JP2015501818A - 3−((2s,5s)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール誘導体およびそれらの有用な中間体を調製する方法 - Google Patents
3−((2s,5s)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール誘導体およびそれらの有用な中間体を調製する方法 Download PDFInfo
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Abstract
式7(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体を調製する方法を開示する。それらの中間体およびそれらの調製方法も開示する。式7の化合物は、エリブリン等のハリコンドリン類似体を調製するのに有用でありうる。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2011年12月16日付けの米国仮特許出願第61/576,649号明細書に利益および優先権を主張するものである。上記特許出願の内容は、引用により、本明細書の詳細な説明に援用されている。
本願は、2011年12月16日付けの米国仮特許出願第61/576,649号明細書に利益および優先権を主張するものである。上記特許出願の内容は、引用により、本明細書の詳細な説明に援用されている。
本発明は、3−((2S,5S)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール誘導体およびそれらの有用な中間体を調製する方法に関する。
ハリコンドリン類似体は、抗癌および抗有糸分裂活性を有するとして開示されている(米国特許第6,214,865号明細書、引用により本明細書に援用する)。具体的には、ハリコンドリンBは、海綿体クロイソカイメン(Halichondria okadai)から最初に単離された効力のある抗癌剤として報告されている(米国特許第6,214,865号明細書、国際公開第2005/118565A1号パンフレット、および国際公開第2009/124237A1号パンフレット、全て引用により本明細書に援用する)。
式7aの化合物のような2,5−二基置換の(2S,5S)−3−メチレン−テトラヒドロフランは、米国特許第6,214,865号明細書および米国特許第5,436,238号明細書(引用により本明細書に援用する)に記載されるように、ハリコンドリン天然物および誘導体を合成するのに重要なビルディングブロックでありうる。
式中、Pivは、(CH3)3C−C(=O)−である。
式中、Pivは、(CH3)3C−C(=O)−である。
式7aの化合物に類似した化合物は、Kishi(Pure Appl.Chem.2003,75,1−17;J.Am.Chem.Soc.2009,131,15642−15646;J.Am.Chem.Soc.2009,131,15636−15641)、Phillips(Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,2346)およびBurke(Org.Lett.2002,4,3411−3414,J.Org.Chem.2003,68,1150−1153)(全て引用により本明細書に援用する)により、記載されてきた。しかしながら、これらの方法は、商業生産には望ましくない可能性がある。例えば、これらの全ての経路は、それらの高度な選択性にかかわらず、エピマーを生じうる不斉反応に依存し、そのことは、その分子の用途が医薬品有効成分の製造においてである場合に特に重大である。さらに、これらの不斉反応の多くは、必ずしも容易に市販されていないキラル配位子を必要とし、それは、大規模な生産にとって障害となりうる。
ハリコンドリン天然物、その誘導体および類似体(例えば、エリブリン、S.Narayanらの最近の刊行物に記載される化合物(Bioorganic and Medicinal Chemistry letters,2011,1630−1633;Bioorganic and Medicinal Chemistry letters,2011,1634−1638,Bioorganic and Medicinal Chemistry letters,2011,1639−1643)、およびエリブリンのC32位に修飾側鎖を有する他のエリブリン類似体等)(これらに限定されない)の調製において使用されることができる、3−((2S,5S)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノール(7a)およびその類似体(7)を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。さらに、市販の出発物質から調製されることができる、3−((2S,5S)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパ−1−イルピバロアート(7a)、およびその類似体(7)を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。さらに、不斉反応(キラル配位子を含む)の使用を回避することができる、3−((2S,5S)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパ−1−イルピバロアート(7a)およびその類似体(7)を調整するための方法に対する要求が当技術分野において存在する。加えて、その方法が拡張可能で、高い立体化学純度を有する生成物をもたらすことができる、3−((2S,5S)−4−メチレン−5−(3−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル)プロパ−1−イルピバロアート(7a)およびその類似体(7)を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。
一態様において、本発明は、式7
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
R1アルコール保護基を除去する条件下で、式5の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式6の化合物を形成するステップと、
(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはR5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)
式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式7の化合物を形成するステップと
を含む。
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
R1アルコール保護基を除去する条件下で、式5の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式6の化合物を形成するステップと、
(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはR5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)
式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式7の化合物を形成するステップと
を含む。
別の一態様において、本発明は、式7
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
式5の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式11の化合物を形成するステップと、
保護されたアルデヒドを脱保護してR1を除去して、式7の化合物を形成するステップと
を含む。
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
式5の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式11の化合物を形成するステップと、
保護されたアルデヒドを脱保護してR1を除去して、式7の化合物を形成するステップと
を含む。
さらに別の一態様において、本発明は、式6
(式中、PG1は、アルコール保護基であり、R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)の化合物を開示する。
(式中、PG1は、アルコール保護基であり、R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)の化合物を開示する。
上記のように、一態様において、本発明は、式7
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
R1アルコール保護基を除去する条件下で、式5の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式6の化合物を形成するステップと、
(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはR5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)
式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式7の化合物を形成するステップと
を含む。
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
R1アルコール保護基を除去する条件下で、式5の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式6の化合物を形成するステップと、
(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはR5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)
式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式7の化合物を形成するステップと
を含む。
さらに、別の一態様において、本発明は、式7
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
式5の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式11の化合物を形成するステップと、
保護されたアルデヒドを脱保護してR1を除去して、式7の化合物を形成するステップと
を含む。
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
式5の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式11の化合物を形成するステップと、
保護されたアルデヒドを脱保護してR1を除去して、式7の化合物を形成するステップと
を含む。
式7の化合物の誘導体は、アルデヒド官能基の官能基化に関する(特に限定されない)。アルデヒド官能基は、他の基(例えば、エステル、アミドまたはハロゲン化アシル等(これらに限定されない))によって置換されることができる。
特定の理論に束縛されるものではないが、式8のアリル−シラン誘導体の求核付加は、式4の化合物の立体化学的特徴を利用すると確信されている。具体的には、1,2−ジオールのイソプロピリデン保護基の位置が、β面から(つまり、頁面の後ろから)求核付加を促進して、トランス配置を有する式5の化合物を形成する。従って、結果として得られた生成物は、高い立体化学純度(ジアステレオマー過剰)を有することができる。
式4の化合物に式8の化合物を求核付加させる反応の条件は、特に限定されず、決定されうる。一実施形態において、例えば、式4の化合物に式8の化合物を求核付加させる反応は、活性化剤の存在下で実施される(これに限定されない)。このような求核付加反応に使用される活性化剤は、同様に特に限定されず、決定されることができる。特定の理論に束縛されるものではないが、一実施形態において、例えば、活性化剤は、式4の化合物の酸素原子と結合でき、式4の化合物のアノマー炭素中心の求電子性を増大させることができるおよび/または求核攻撃の面選択性の向上を助力することができる(これらに限定されない)。一実施形態において、例えば、活性化剤は、ルイス酸(例えば、BF3またはトリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)等)である(これらに限定されない)。
求核付加反応に使用される式8のアリル−シラン誘導体は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、式8のアリル−シラン誘導体において、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である(これらに限定されない)。さらなる一実施形態において、例えば、式8のアリル−シラン誘導体において、R1は、アセチルであり、各々R2、R3およびR4は、独立してメチルである(これらに限定されない)。
アルキル基またはアルカンジイル基の長さ、またはアルキル基、アルカンジイル基もしくはアリール基における原子の数は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばアルキル基は、C1〜6アルキルである(これに限定されない)。適切な場合には、同様な長さのアルカンジイル基も、使用されることが可能である。別の一実施形態において、例えばアリール基は、C6〜14アリールである(これに限定されない)。
本発明に従って用語C1〜6アルキルは、特に限定されず、当業者に公知であるはずである。C1〜6アルキルは、例えば任意の直鎖または分岐のアルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、sec−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、sec−ペンチル、t−ペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシル、1,2−ジメチルプロピル、2−エチルプロピル、1,2−ジメチルブチル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジエチル−2−メチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2−エチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−メチルペンチルまたは3−メチルペンチルであってよい(これらに限定されない)。
本発明に従って用語アリールは、特に限定されず、当業者に公知であるはずである。用語「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリール(ヘテロアリール基としても知られている)およびビアリール基を含み、任意選択によりそれらの全てが置換されてもよい。アリール基は、例えば6〜14個の原子を含むことができる(これらに限定されない)。アリール基の例として、フェニル、ピリジニルまたはナフチルが挙げられうる(これらに限定されない)。
式5または11の化合物を脱保護してR1保護基を除去する条件は、特に限定されず、特定のR1保護基に応じて決まるだろう。一実施形態において、例えば、R1保護基は、アセチルであり(これに限定されない)、脱保護は、例えば、塩基の存在下で実施される(これに限定されない)。脱保護反応に使用される塩基のタイプは、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、使用される塩基は、カーボネートである(これに限定されない)。さらなる一実施形態において、例えば、塩基は、Na2CO3、NaHCO3またはK2CO3である(これらに限定されない)。
式5の化合物の脱保護の際に、アルデヒドが形成され、それが保護されて、式6の化合物を形成することができる。アルデヒドの保護は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、式6の化合物に示されるように、アセタールが形成されて、アルデヒドを保護する(これに限定されない)。アセタールは、アルコールと反応させることによって、形成され得る。使用されるアルコールは、特に限定されず、当業者ならば決定できる。一実施形態において、例えば、アルコールは、ヒドロキシル基を1つ有するか、1,2−ジオールもしくは1,3−ジオールである(これらに限定されない)。式6の化合物において、各々R5およびR6は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい。さらなる一実施形態において、例えば、R5およびR6は、−CH2CH2−を一緒に形成する(これに限定されない)。
上記のように、式6の化合物は、式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換することにより、式7の化合物に変換されることができ(式5の化合物の同様の変換は化合物11をもたらし、その実施形態は、以下のスキーム2において示される)、その後アルデヒドの脱保護により、式7の化合物を形成する。
式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換するステップは、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、ヒドロキシル基は酸化されてケトンを形成し(式5の化合物の同様の変換は化合物10をもたらし、その実施形態は、以下のスキーム2において示される)、その後ケトンはアルケンに変換される(これに限定されない)。
式5または6の化合物におけるアルコールの酸化は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、酸化は、クロムをベースとする試薬(例、コリンズ試薬、二クロム酸ピリジニウム(PDC)またはクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)等)、活性化ジメチルスルホキシド(DMSO)(例、スワーン酸化、モファット酸化またはデーリング酸化等)、或いは超原子価ヨウ素化合物(例、デス−マーチンパーヨージナンまたは2−ヨードキシ安息香酸等)を用いて、実施される(これらに限定されない)。さらなる一実施形態において、例えば、酸化は、デーリング酸化(DMSOと三酸化硫黄−ピリジン錯体を使用する)によって、実施される(これに限定されない)。
式6の化合物のアルコールをケトンに酸化した後、一実施形態において、例えば、ケトン官能基は、アルケンに変換されることが可能である(これに限定されない)(式10の化合物の同様な変換は、化合物11をもたらし、その実施形態は以下のスキーム2において示される)。ケトンをアルケンに変換させる反応は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、ケトンは、テッベ試薬(式(C5H5)2TiCH2ClAl(CH3)2を有する)を用いて、アルケンに変換される(これに限定されない)。別の実施形態において、例えば、ケトンは、ピーターソンオレフィン化、ウィッティヒ反応等を用いて、アルケンに変換されることができる(これらに限定されない)。
化合物7の調製方法に使用される保護基PG1は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、保護基PG1は、エステル、エーテルを形成する、或いはシリル保護基である(これらに限定されない)。さらなる一実施形態において、例えば、形成されるエステルは、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)またはピバロイル(Piv)である(これらに限定されない)。別の実施形態において、例えば、形成されるエーテル保護基は、ベンジル(Bn)、β−メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、トリチル(Tr)、ジメトキシトリチル(DMT)、メトキシメチルエーテル(MOM)等である(これらに限定されない)。尚さらなる一実施形態において、例えば、形成されるシリル保護基は、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル(TOM)、またはトリイソプロピルシリル(TIPS)である(これらに限定されない)。特定の一実施形態において、例えば、保護基PG1は、Pivである(これに限定されない)。
一実施形態において、説明に従って、式4の化合物は、1,2:5,6−ジイソプロピリデングルコース(式1の化合物)から獲得されることができる。式1の化合物は、天然の糖類に由来するので、容易に入手でき、調製されることができる。さらに、式1の化合物は、単一の立体異性体として存在することができる。加えて、本発明に開示されるように実施される反応は、式1の化合物の立体化学的特徴を利用して、単一の立体異性体を形成することができ、結果として、高い立体化学純度を有する生成物となる。
一実施形態において、例えば、式1の化合物のヒドロキシル基は、脱離基(LG)に変換された後、5,6−イソプロピリデン保護基が加水分解され、ジオールを酸化開裂して、式2のアルデヒドを形成する(これに限定されない)。
本明細書に開示される脱離基は、結合開裂工程において分子から離脱されることができる分子断片または安定化学種である。脱離基は、本明細書に従って、特に限定されず、当業者に公知であるはずであり、或いは決定されることができる。脱離基の脱離能は、共役酸のpKaに関連し、pKaが小さいほど、より良好な脱離能に関連する。脱離基の例として、ハロゲン化物またはスルホナートが挙げられる(これらに限定されない)。ハロゲン化物には、例えば、Cl、BrまたはIが含まれうる。スルホナートの例として、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートが挙げられうる(これらに限定されない)。一実施形態において、例えば、脱離基はメシラートである(これに限定されない)。
5,6−イソプロピリデン保護基を加水分解する条件は、特に限定されず、当業者に公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、5,6−イソプロピリデン保護基は、酸を用いて除去され、ジオールをもたらす(これに限定されない)。ジオールは、酸化開裂されてアルデヒドを形成することができる。ジオールを酸化開裂する方法は、特に限定されず、当業者に公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、酸化開裂は、過ヨウ素酸酸化を用いて、実施される(これに限定されない)。さらなる一実施形態において、例えば、使用される過ヨウ素酸塩は、NaIO4である(これに限定されない)。式1の化合物を式2の化合物に変換させる方法は、Synthesis,1982,28−29(引用により本明細書に援用する)に記載される通りに実施されることができる。
式2の化合物は、塩基の存在下で脱離反応を経て、脱離基が除去されて、アルケンを形成することができる。得られたアルケンは、次に、Ph3P=CHCO2Me(9)、またはそれらの類似体と反応させることにより、ウィッティヒまたはホーナー・ワズワース・エモンズ反応を経て、式3の化合物を形成することができる。脱離反応に使用される塩基は、特に限定されず、本明細書で上に記載されている。式9の化合物の類似体は、特に限定されない。一実施形態において、例えば、ホスホネート試薬(EtO)2P(=O)−CH2CO2Meが使用される(これに限定されない)。別の実施形態において、例えば、エステル官能基のうちのメチル基(これに限定されない)は、代わりのアルキル基(例えば、エチル、プロピルまたはブチル等(これらに限定されない))により置換されている。
式3の化合物は、次に、アルケンの水素化を経た後に、エステル官能基をアルコールに還元し、次に生成したアルコールを保護して、式4の化合物を形成することができる。
水素化反応の条件は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、水素化反応は、水素化触媒(例えば、炭素上のパラジウム(Pd/C)等を用いて、実施している(これに限定されない)。水素化反応においてまた、特定の理論に束縛されるものではないが、1,2−イソプロピリデン基の存在が、β面(つまり紙面の下)から水素化を誘導することができ、それが、ジアステレオマー過剰(d.e.)が高い所望の立体化学性を有する立体異性体を導くことができる。
エステルをアルコールに還元する反応は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、還元は、水素化物源を用いることにより、実施される(これに限定されない)。使用される水素化物源は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、水素化物源は、リチウムアルミニウムヒドリド(LAH)、リチウムトリエチルボロヒドリド(LiEt3BH)、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBALH)または水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)である(これらに限定されない)。
上記のように、本発明に開示される方法を用いて、ジアステレオ純度が高い化合物を獲得することができる。一実施形態において、例えば式2〜7の化合物の何れか1つのキラル純度は、約99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%d.e.またはその間の任意の値である(これらに限定されない)。
実施形態
1.式7
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
R1保護基を除去する条件下で、式5の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式6の化合物を形成するステップと、
(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはR5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)
式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式7の化合物を形成するステップと
を含む方法。
1.式7
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
R1保護基を除去する条件下で、式5の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式6の化合物を形成するステップと、
(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはR5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)
式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式7の化合物を形成するステップと
を含む方法。
2.実施形態1に記載の方法において、PG1、それが結合する酸素、およびプロパノール誘導体が、一緒にエステルを形成する方法。
3.実施形態1に記載の方法において、PG1が、ピバロイル基である方法。
4.実施形態1乃至3の何れか1つに記載の方法において、R1、それが結合する酸素、およびアリル−シラン誘導体が、一緒にエステルを形成する方法。
5.実施形態1乃至3の何れか1つに記載の方法において、R1が、アセチル基である方法。
6.実施形態1乃至5の何れか1つに記載の方法において、各々R2、R3およびR4が独立して、C1〜6アルキル、C6〜14アリールまたはC5〜14ヘテロ−アリール基である方法。
7.実施形態1乃至5の何れか1つに記載の方法において、各々R2、R3およびR4が独立して、メチル基である方法。
8.実施形態1乃至7の何れか1つに記載の方法において、求核付加反応が、活性化剤の存在下で実施される方法。
9.実施形態8に記載の方法において、活性化剤が、三フッ化ホウ素である方法。
10.実施形態1乃至9の何れか1つに記載の方法において、式5の化合物の加水分解が、塩基を用いて実施される方法。
11.実施形態10に記載の方法において、塩基が、K2CO3である方法。
12.実施形態1乃至11の何れか1つに記載の方法において、各々R5およびR6が、一緒にアルカンジイル基を形成する方法。
13.実施形態1乃至11の何れか1つに記載の方法において、各々R5およびR6が、一緒に−CH2CH2−を形成する方法。
14.実施形態1乃至13の何れか1つに記載の方法において、アルコールをケトンに酸化した後に酸素をメチレン基で置換することにより、式6の化合物が、式7の化合物に変換される方法。
15.実施形態14に記載の方法において、酸化が、デーリング酸化反応によって実施される方法。
16.実施形態14または15に記載の方法において、置換反応が、テッベ試薬の使用によって実施される方法。
17.実施形態1乃至16の何れか1つに記載の方法において、保護されたアルデヒドを脱保護して式7の化合物を形成するステップが、酸を用いて実施される方法。
18.実施形態14に記載の方法において、緩酸が、ピリジニウムパラ−トルエンスルホナート(PPTS)である方法。
20.実施形態19に記載の方法において、式4の化合物が、
式1の化合物のヒドロキシル基を脱離基(LG)に変換させ、5,6−イソプロピリデン保護基を加水分解し、ジオールを酸化開裂して、式2
のアルデヒドを形成するステップと、
式2の化合物を塩基と反応させて脱離基(LG)を脱離した後、生成したアルケンをPh3P=CHCO2Me(9)、またはそれらの類似体と反応させて、式3
の化合物を形成するステップと、
アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元し、生成したアルコールを保護して、式4の化合物を形成するステップと
によって得られる方法。
式1の化合物のヒドロキシル基を脱離基(LG)に変換させ、5,6−イソプロピリデン保護基を加水分解し、ジオールを酸化開裂して、式2
のアルデヒドを形成するステップと、
式2の化合物を塩基と反応させて脱離基(LG)を脱離した後、生成したアルケンをPh3P=CHCO2Me(9)、またはそれらの類似体と反応させて、式3
の化合物を形成するステップと、
アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元し、生成したアルコールを保護して、式4の化合物を形成するステップと
によって得られる方法。
21.実施形態20に記載の方法において、形成された脱離基が、スルホナートをベースとする脱離基である方法。
22.実施形態20に記載の方法において、形成された脱離基が、メシラートである方法。
23.実施形態20乃至22の何れか1つに記載の方法において、式1の化合物の5,6−イソプロピリデン保護基の加水分解が、酸を用いて実施される方法。
24.実施形態20乃至23の何れか1つに記載の方法において、式1の化合物から得られるジオールの酸化開裂が、過ヨウ素酸酸化によって、実施される方法。
25.実施形態20乃至23の何れか1つに記載の方法において、式1の化合物から得られるジオールの酸化開裂が、過ヨウ素酸ナトリウムによって、実施される方法。
26.実施形態20乃至25の何れか1つに記載の方法において、脱離反応の塩基が、NaHCO3である方法。
27.実施形態20乃至26の何れか1つに記載の方法において、式3の化合物の水素化が、炭素上のパラジウム触媒および水素ガスを用いて実施される方法。
28.実施形態20乃至26の何れか1つに記載の方法において、エステル官能基の還元が、水素化物源を用いて実施される方法。
29.実施形態28に記載の方法において、水素化物源が、リチウムアルミニウムヒドリドである方法。
30.実施形態20乃至29の何れか1つに記載の方法において、式4の化合物を形成するアルコール基の保護が、塩化ピバロイルを用いて実施される方法。
33.式6
(式中、PG1は、アルコール保護基であり、R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)の化合物。
(式中、PG1は、アルコール保護基であり、R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)の化合物。
34.式4
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物の調製方法において、
その方法は、
式1の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換させて、5,6−イソプロピリデン保護基を加水分解して、ジオールを酸化開裂して、式2のアルデヒドを形成するステップと、
式2の化合物を塩基と反応させて、脱離基(LG)を脱離した後、生成したアルケンをPh3P=CHCO2Me(9)またはそれらの類似体と反応させて、式3
の化合物を形成するステップと、
アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元して、生成したアルコールを保護して、式4の化合物を形成するステップと
を含む方法。
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物の調製方法において、
その方法は、
式1の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換させて、5,6−イソプロピリデン保護基を加水分解して、ジオールを酸化開裂して、式2のアルデヒドを形成するステップと、
式2の化合物を塩基と反応させて、脱離基(LG)を脱離した後、生成したアルケンをPh3P=CHCO2Me(9)またはそれらの類似体と反応させて、式3
の化合物を形成するステップと、
アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元して、生成したアルコールを保護して、式4の化合物を形成するステップと
を含む方法。
35.式5
(PG1およびR1は、アルコール保護基である)の化合物の調製方法において、
その方法は、
実施形態34において定義した方法と、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
を含む方法。
(PG1およびR1は、アルコール保護基である)の化合物の調製方法において、
その方法は、
実施形態34において定義した方法と、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
を含む方法。
36.式6
の化合物の調製方法において、
実施形態35において定義した方法と、
R1保護基を除去する条件下で式5の化合物を加水分解して、生成したアルデヒドを保護して式6(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)の化合物を形成するステップと
を含む方法。
の化合物の調製方法において、
実施形態35において定義した方法と、
R1保護基を除去する条件下で式5の化合物を加水分解して、生成したアルデヒドを保護して式6(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)の化合物を形成するステップと
を含む方法。
37.式5
(PG1およびR1は、アルコール保護基である)の化合物の調製方法において、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップ
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
を含む方法。
(PG1およびR1は、アルコール保護基である)の化合物の調製方法において、
その方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップ
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
を含む方法。
38.式6
の化合物の調製方法において、
その方法は、
R1保護基を除去する条件下で式5の化合物を加水分解して、生成したアルデヒドを保護して式6(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)の化合物を形成するステップを含む方法。
の化合物の調製方法において、
その方法は、
R1保護基を除去する条件下で式5の化合物を加水分解して、生成したアルデヒドを保護して式6(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、R5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)の化合物を形成するステップを含む方法。
39.式7
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
その方法が、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
式5の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式11の化合物を形成するステップと、
保護されたアルデヒドを脱保護してR1を除去し、式7の化合物を形成するステップと
を含む方法。
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
その方法が、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
式5の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式11の化合物を形成するステップと、
保護されたアルデヒドを脱保護してR1を除去し、式7の化合物を形成するステップと
を含む方法。
40.実施形態39に記載の方法において、PG1、それが結合する酸素、およびプロパノール誘導体が、一緒にエステルを形成する方法。
41.実施形態39に記載の方法において、PG1が、ピバロイル基である方法。
42.実施形態39乃至41の何れか1つに記載の方法において、R1、それが結合する酸素、およびアリル−シラン誘導体が、一緒にエステルを形成する方法。
43.実施形態39乃至41の何れか1つに記載の方法において、R1が、アセチル基である方法。
44.実施形態39乃至43の何れか1つに記載の方法において、各々R2、R3およびR4が独立して、C1〜6アルキル、C6〜14アリールまたはC5〜14ヘテロ−アリール基である方法。
45.実施形態39乃至43の何れか1つに記載の方法において、各々R2、R3およびR4が独立して、メチル基である方法。
46.実施形態39乃至45の何れか1つに記載の方法において、求核付加反応が、活性化剤の存在下で実施される方法。
47.実施形態46に記載の方法において、活性化剤が、三フッ化ホウ素である方法。
48.実施形態39乃至47の何れか1つに記載の方法において、式5の化合物が、アルコールをケトンに酸化した後、酸素をメチレン基に置換することにより、式11の化合物に変換される方法。
49.実施形態48に記載の方法において、酸化が、デーリング酸化反応によって実施される方法。
50.実施形態48または49に記載の方法において、置換反応が、テッベ試薬の使用によって実施される方法。
54.実施形態53に記載の方法において、式5の化合物が、実施形態35乃至37に定義される方法に従って、得られる方法。
55.式11の化合物の調製方法において、PG1およびR1が、互いに独立してアルコール保護基であり、その方法が、式10の化合物においてケトンをメチレン基と置換して、式11の化合物を形成するステップを含む方法。
56.実施形態55に記載の方法において、式10の化合物が、実施形態53または54に定義される方法に従って得られる方法。
57.ハリコンドリン類似体を調製する方法において、実施形態1乃至30および実施形態34乃至56の何れか1つに定義される方法を含む方法。
58.エリブリンを調製する方法において、実施形態1乃至30および実施形態34乃至56の何れか1つに定義される方法を含む方法。
以下の実施例は、例証となり、非限定であって、本発明の特定な実施形態を表す。
式2aの化合物は、Synthesis 1982,28−29(引用により本明細書に援用する)に記載されるように調製されることができる。
実施例1:式3aの化合物の調製
化合物2a(1重量部)をメタノール(4.6体積部)と水(1.8体積部)の混合液に溶解させた。NaHCO3(0.6重量部)を加え、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応が完了するまで、混合液を加熱還流した。混合物を周囲まで冷却し、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセタート(1.14重量部)を加えた。0.5時間撹拌した後、反応混合物を水で急冷して、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)で2回抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をメチルt−ブチルエーテル(3.6体積部)で粉砕し、濾過し、メチルt−ブチルエーテルで濯いだ。濾液を濃縮して、シス/トランス異性体の混合物として化合物3a(1.2重量部)を得た。
化合物2a(1重量部)をメタノール(4.6体積部)と水(1.8体積部)の混合液に溶解させた。NaHCO3(0.6重量部)を加え、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応が完了するまで、混合液を加熱還流した。混合物を周囲まで冷却し、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセタート(1.14重量部)を加えた。0.5時間撹拌した後、反応混合物を水で急冷して、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)で2回抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をメチルt−ブチルエーテル(3.6体積部)で粉砕し、濾過し、メチルt−ブチルエーテルで濯いだ。濾液を濃縮して、シス/トランス異性体の混合物として化合物3a(1.2重量部)を得た。
実施例2:式4aの化合物の調製
i−PrOH(20体積部)に化合物3a(1重量部)を溶解させた溶液をParr水素化用フラスコ内の10wt/wt%の炭素上パラジウム(Pd/C)(0.4重量部)に加えた。反応容器を水素で40psiまで加圧し、20時間撹拌しながら、この圧力を維持した。その後、反応混合物を、セライトプラグを介して濾過した後、メタノール(MeOH)(25体積部)で濯いだ。一緒にした濾液とMeOHリンス液を減圧下で濃縮して、粘性オイルを得た。次に、この未精製の生成物をジエチルエーテル(Et2O)(40体積部)に溶解させて、撹拌を設定して、氷浴内で冷却した。次に、LiAlH4(2当量、0.34重量部)を一滴ずつ加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を3時間かけて室温まで温めた。次に、水(0.34体積部)、1NのNaOH水溶液(0.34体積部)をゆっくり添加した後、さらに水(1.02体積部)を加えることにより、スラリーを急冷した後、20分間撹拌した。Na2SO4を加えて、過剰の水を除去した。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じる未精製のオイルをピリジン(18体積部)に溶解させ、撹拌を設定し、窒素(N2(g))雰囲気下氷浴内で冷却した。混合物に塩化ピバロイル(PivCl)(1.7当量、0.9重量部)を加え、反応を放置して、20時間かけて周囲温度まで温めた。この後、反応フラスコの内容物を水(40体積部)に注ぎ、1時間撹拌した。次に、この混合物をCH2Cl2(3回、20体積部)で抽出した。一緒にした抽出物をNaHCO3で、その後塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して、減圧下で濃縮した後、未精製のオイルをカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離剤:1:1のヘプタン:EtOAc)にかけて、無色のオイルとして化合物4a(0.4当量)を得た。
i−PrOH(20体積部)に化合物3a(1重量部)を溶解させた溶液をParr水素化用フラスコ内の10wt/wt%の炭素上パラジウム(Pd/C)(0.4重量部)に加えた。反応容器を水素で40psiまで加圧し、20時間撹拌しながら、この圧力を維持した。その後、反応混合物を、セライトプラグを介して濾過した後、メタノール(MeOH)(25体積部)で濯いだ。一緒にした濾液とMeOHリンス液を減圧下で濃縮して、粘性オイルを得た。次に、この未精製の生成物をジエチルエーテル(Et2O)(40体積部)に溶解させて、撹拌を設定して、氷浴内で冷却した。次に、LiAlH4(2当量、0.34重量部)を一滴ずつ加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を3時間かけて室温まで温めた。次に、水(0.34体積部)、1NのNaOH水溶液(0.34体積部)をゆっくり添加した後、さらに水(1.02体積部)を加えることにより、スラリーを急冷した後、20分間撹拌した。Na2SO4を加えて、過剰の水を除去した。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じる未精製のオイルをピリジン(18体積部)に溶解させ、撹拌を設定し、窒素(N2(g))雰囲気下氷浴内で冷却した。混合物に塩化ピバロイル(PivCl)(1.7当量、0.9重量部)を加え、反応を放置して、20時間かけて周囲温度まで温めた。この後、反応フラスコの内容物を水(40体積部)に注ぎ、1時間撹拌した。次に、この混合物をCH2Cl2(3回、20体積部)で抽出した。一緒にした抽出物をNaHCO3で、その後塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して、減圧下で濃縮した後、未精製のオイルをカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離剤:1:1のヘプタン:EtOAc)にかけて、無色のオイルとして化合物4a(0.4当量)を得た。
実施例3:式6aの化合物の調製
化合物4a(1重量部)と1−(アセチルオキシ)−1−(トリメチルシリル)−2−プロペン(3.0当量、1.8重量部)を無水ジクロロエタン(DCE)(4体積部)に窒素(N2(g))下で溶解させた。氷水浴内で反応容器を冷却しながら、BF3OEt2(4.6当量、2.3重量部)を一滴ずつ添加した。次に、反応混合物を放置して、20時間かけて室温まで温めた。この後、反応混合物をエチルアセテート(EtOAc)(120体積部)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮した。次に、残渣をMeOH(4体積部)に溶解させた。水(4体積部)にK2CO3(0.6当量、0.3重量部)を溶解させた溶液を加え、結果としての混合液を30分間勢いよく撹拌した。EtOAc(120体積部)で希釈した後、洗液が中性(pH試験紙でpH7)になるまで塩水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、0.3重量部のエチレングリコール(1.5当量)と0.06重量部のピリジニウムパラ−トルエンスルホナート(PPTS)(0.07当量))のトルエン(10体積部)溶液で、1時間還流下で処理した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮することにより得られた未精製の残渣をシリカゲルカラムの上部に直接加え、エチルアセテート(EtOAc)で溶出した。生成物を含有する画分を収集して、濃縮し、乾燥させて、黄色オイルとして化合物6a(0.24当量)を得た。
化合物4a(1重量部)と1−(アセチルオキシ)−1−(トリメチルシリル)−2−プロペン(3.0当量、1.8重量部)を無水ジクロロエタン(DCE)(4体積部)に窒素(N2(g))下で溶解させた。氷水浴内で反応容器を冷却しながら、BF3OEt2(4.6当量、2.3重量部)を一滴ずつ添加した。次に、反応混合物を放置して、20時間かけて室温まで温めた。この後、反応混合物をエチルアセテート(EtOAc)(120体積部)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮した。次に、残渣をMeOH(4体積部)に溶解させた。水(4体積部)にK2CO3(0.6当量、0.3重量部)を溶解させた溶液を加え、結果としての混合液を30分間勢いよく撹拌した。EtOAc(120体積部)で希釈した後、洗液が中性(pH試験紙でpH7)になるまで塩水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、0.3重量部のエチレングリコール(1.5当量)と0.06重量部のピリジニウムパラ−トルエンスルホナート(PPTS)(0.07当量))のトルエン(10体積部)溶液で、1時間還流下で処理した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮することにより得られた未精製の残渣をシリカゲルカラムの上部に直接加え、エチルアセテート(EtOAc)で溶出した。生成物を含有する画分を収集して、濃縮し、乾燥させて、黄色オイルとして化合物6a(0.24当量)を得た。
実施例4:式6bの化合物の調製
化合物4a(1当量)と1−(アセチルオキシ)−1−(トリメチルシリル)−2−プロペン(3.0当量)を無水ジクロロエタン(DCE)(12体積部)に窒素(N2(g))下で溶解させた。この溶液の内部温度を0℃に維持して、BF3OEt2(4.6当量)を一滴ずつ加えた。0℃で6時間撹拌を続けた。この後で、重炭酸ナトリウム水溶液(40体積部)を0℃でゆっくり加えて、反応を急冷した後、室温まで温めた。気体の発生が止まると直ちに、層を分離して、水性相をエチルアセテート(3回、40体積部)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離剤:1:1のヘプタン:EtOAc)を介して未精製の残渣を精製して、淡黄色オイルとして化合物6b(0.5重量部、収率44%)を得た。
化合物4a(1当量)と1−(アセチルオキシ)−1−(トリメチルシリル)−2−プロペン(3.0当量)を無水ジクロロエタン(DCE)(12体積部)に窒素(N2(g))下で溶解させた。この溶液の内部温度を0℃に維持して、BF3OEt2(4.6当量)を一滴ずつ加えた。0℃で6時間撹拌を続けた。この後で、重炭酸ナトリウム水溶液(40体積部)を0℃でゆっくり加えて、反応を急冷した後、室温まで温めた。気体の発生が止まると直ちに、層を分離して、水性相をエチルアセテート(3回、40体積部)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離剤:1:1のヘプタン:EtOAc)を介して未精製の残渣を精製して、淡黄色オイルとして化合物6b(0.5重量部、収率44%)を得た。
実施例5:式10aの化合物の調製
化合物6b(1当量)をジクロロメタン(DCM)(15体積)に溶解させた。次に、この溶液にデス−マーチンパーヨージナン試薬(1.5当量)を加えた。周囲温度で20時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。生成した残渣をメチルt−ブチルエーテル(MTBE)で粉砕し、濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。未精製の生成物をシリカプラグに通過させ1:1のヘプタン:EtOAcで溶出してさらなる精製を行った。これにより、ケトン10a(0.87重量部、収率87%)を生成した。
化合物6b(1当量)をジクロロメタン(DCM)(15体積)に溶解させた。次に、この溶液にデス−マーチンパーヨージナン試薬(1.5当量)を加えた。周囲温度で20時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。生成した残渣をメチルt−ブチルエーテル(MTBE)で粉砕し、濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。未精製の生成物をシリカプラグに通過させ1:1のヘプタン:EtOAcで溶出してさらなる精製を行った。これにより、ケトン10a(0.87重量部、収率87%)を生成した。
実施例6:式7aの化合物の調製
適切なサイズの反応容器内で、ピリジン−三酸化硫黄錯体(3.1当量、1.5重量部)を無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(5.9体積部)に窒素(N2)下で溶解させた。10分間撹拌した後、トリエチルアミン(NEt3)(3.9当量、1.2重量部)を加えた後、無水DMSO(8.7体積部)に6a(1重量部)を溶解させた溶液を30分かけて滴下した。反応混合液を放置して1時間撹拌した後、ジエチルエーテル(Et2O)(440体積部)で希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して濃縮して黄色オイルを得て、それを1:1のヘプタン:EtOAcで溶出して、シリカプラグを通過させた。次に、窒素(N2(g))パージした適切なサイズのフラスコ内で無水テトラヒドロフラン(THF)(5.9体積部)に、生成した無色のオイルを溶解させて、撹拌を設定した。この溶液に、トルエン(0.85当量、5.0体積部)にテッベ試薬を溶解させた0.5M溶液を加えた。暗赤色の反応混合物を放置し、30分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(Et2O)(60体積部)で希釈し、0.1NのNaOHを10滴加えた後、Na2SO4を加え、スラリーをさらに20分間撹拌した。セライトを介して濾過して、固体を除去した後、1:1のヘプタン:EtOAcで溶出して、シリカプラグを通過させ、減圧下で濃縮して、オイルを得て、それを次のステップで直接使用した。アセトン(26体積部)と水(2.9体積部)にピリジニウムパラ−トルエンスルホナート(PPTS)(0.4当量、0.3重量部)を溶解させた溶液を未精製の残渣に加えた後、20時間の加熱還流をした。反応混合物をEtOAc(440体積部)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液そして次に塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離剤:1:1のヘプタン:EtOAc)によって精製して、無色のオイルとして化合物7a(0.034当量)を得た。
適切なサイズの反応容器内で、ピリジン−三酸化硫黄錯体(3.1当量、1.5重量部)を無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(5.9体積部)に窒素(N2)下で溶解させた。10分間撹拌した後、トリエチルアミン(NEt3)(3.9当量、1.2重量部)を加えた後、無水DMSO(8.7体積部)に6a(1重量部)を溶解させた溶液を30分かけて滴下した。反応混合液を放置して1時間撹拌した後、ジエチルエーテル(Et2O)(440体積部)で希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して濃縮して黄色オイルを得て、それを1:1のヘプタン:EtOAcで溶出して、シリカプラグを通過させた。次に、窒素(N2(g))パージした適切なサイズのフラスコ内で無水テトラヒドロフラン(THF)(5.9体積部)に、生成した無色のオイルを溶解させて、撹拌を設定した。この溶液に、トルエン(0.85当量、5.0体積部)にテッベ試薬を溶解させた0.5M溶液を加えた。暗赤色の反応混合物を放置し、30分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(Et2O)(60体積部)で希釈し、0.1NのNaOHを10滴加えた後、Na2SO4を加え、スラリーをさらに20分間撹拌した。セライトを介して濾過して、固体を除去した後、1:1のヘプタン:EtOAcで溶出して、シリカプラグを通過させ、減圧下で濃縮して、オイルを得て、それを次のステップで直接使用した。アセトン(26体積部)と水(2.9体積部)にピリジニウムパラ−トルエンスルホナート(PPTS)(0.4当量、0.3重量部)を溶解させた溶液を未精製の残渣に加えた後、20時間の加熱還流をした。反応混合物をEtOAc(440体積部)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液そして次に塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離剤:1:1のヘプタン:EtOAc)によって精製して、無色のオイルとして化合物7a(0.034当量)を得た。
実施例7:10aから式7aの化合物の調製
無水THF(8体積部)に化合物10a(1当量)を溶解させた溶液を0℃まで冷却した。この混合物に、テッベ試薬(1.3当量、0.5Mトルエン溶液)を、カニューレを用いてゆっくり加えた。生成した暗赤色の溶液を0℃で45分間撹拌した。出発物質の完全な消失がTLCによって確認されると直ぐに、反応物をMTBE(20体積部)で希釈し、0.1NのNaOH水溶液(2.5体積部)を0℃でゆっくり加えて急冷した後、約1時間以内に室温まで温めた。茶色/オレンジ色の懸濁液を、シリカプラグを介して濾過し、減圧下で濃縮し、ペンタンで粉砕して、使い捨てのフリットを通して濾過させた後、再び濃縮した。MeOH(6.5体積部)を加え、続いてK2CO3飽和水溶液(6.5体積部)を加え、生成した二相スラリーを20分間素早く撹拌した。TLC分析は、この時点でアセタートエノールエーテルの完全な加水分解を示唆した。ビニルエノールエーテル(テッベ試薬とエノールアセタートのカルボニル基との反応により形成される)を加水分解するために、濃縮したHCl(4体積部)をゆっくり加えながら、氷浴内で反応フラスコを冷却した。エノールアセタートとビニルエノールエーテルの両方が完全に加水分解した後、アルデヒドおよびメトキシ−ヘミアセタール無含有の混合物を最初の体積のおよそ半分までロータリーエバポレータで濃縮した。テトラヒドロフラン(THF)(13体積部)を加え、混合物を再び濃縮した。これをさらに2回繰り返した。生じた酸性水溶液をNaHCO3水溶液で中和して、EtOAc(3回、8体積部)で抽出した。有機抽出物を一緒にして、塩水で濯ぎ、Na2SO4で乾燥させて、濾過し減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離剤:7:3のヘプタン:EtOAc)で精製して、淡黄色オイルとして化合物7a(0.23重量部、収率25%)を得た。
無水THF(8体積部)に化合物10a(1当量)を溶解させた溶液を0℃まで冷却した。この混合物に、テッベ試薬(1.3当量、0.5Mトルエン溶液)を、カニューレを用いてゆっくり加えた。生成した暗赤色の溶液を0℃で45分間撹拌した。出発物質の完全な消失がTLCによって確認されると直ぐに、反応物をMTBE(20体積部)で希釈し、0.1NのNaOH水溶液(2.5体積部)を0℃でゆっくり加えて急冷した後、約1時間以内に室温まで温めた。茶色/オレンジ色の懸濁液を、シリカプラグを介して濾過し、減圧下で濃縮し、ペンタンで粉砕して、使い捨てのフリットを通して濾過させた後、再び濃縮した。MeOH(6.5体積部)を加え、続いてK2CO3飽和水溶液(6.5体積部)を加え、生成した二相スラリーを20分間素早く撹拌した。TLC分析は、この時点でアセタートエノールエーテルの完全な加水分解を示唆した。ビニルエノールエーテル(テッベ試薬とエノールアセタートのカルボニル基との反応により形成される)を加水分解するために、濃縮したHCl(4体積部)をゆっくり加えながら、氷浴内で反応フラスコを冷却した。エノールアセタートとビニルエノールエーテルの両方が完全に加水分解した後、アルデヒドおよびメトキシ−ヘミアセタール無含有の混合物を最初の体積のおよそ半分までロータリーエバポレータで濃縮した。テトラヒドロフラン(THF)(13体積部)を加え、混合物を再び濃縮した。これをさらに2回繰り返した。生じた酸性水溶液をNaHCO3水溶液で中和して、EtOAc(3回、8体積部)で抽出した。有機抽出物を一緒にして、塩水で濯ぎ、Na2SO4で乾燥させて、濾過し減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離剤:7:3のヘプタン:EtOAc)で精製して、淡黄色オイルとして化合物7a(0.23重量部、収率25%)を得た。
記載した実施形態の特定の改作および変法は、作製されることができる。従って、上の考察した実施形態は、例示であって、限定しないとみなされる。
Claims (58)
- 式7
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
前記方法は、
式8のアリル−シラン誘導体を式4の化合物に求核付加させて、式5の化合物を形成するステップと、
(式中、R1は、アルコール保護基であり、各々R2、R3およびR4は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である)
R1保護基を除去する条件下で、前記式5の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式6の化合物を形成するステップと、
(式中、各々R5およびR6は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはR5およびR6は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により1個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい)
前記式6の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、前記保護されたアルデヒドを脱保護して前記式7の化合物を形成するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、PG1、それが結合する酸素、およびプロパノール誘導体が、一緒にエステルを形成することを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、PG1が、ピバロイル基であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の方法において、R1、それが結合する酸素、および前記アリル−シラン誘導体が、一緒にエステルを形成することを特徴とする方法。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の方法において、R1が、アセチル基であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の方法において、各々R2、R3およびR4が独立して、C1〜6アルキル、C6〜14アリールまたはC5〜14ヘテロ−アリール基であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の方法において、各々R2、R3およびR4が独立して、メチル基であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載の方法において、前記求核付加反応が、活性化剤の存在下で実施されることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載の方法において、前記活性化剤が、三フッ化ホウ素であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至9の何れか1項に記載の方法において、前記式5の化合物の加水分解が、塩基を用いて実施されることを特徴とする方法。
- 請求項10に記載の方法において、前記塩基が、K2CO3であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至11の何れか1項に記載の方法において、各々R5およびR6が、一緒にアルカンジイル基を形成することを特徴とする方法。
- 請求項1乃至11の何れか1項に記載の方法において、各々R5およびR6が、一緒に−CH2CH2−を形成することを特徴とする方法。
- 請求項1乃至13の何れか1項に記載の方法において、前記式6の化合物が、前記化合物のアルコールをケトンに酸化した後に、酸素をメチレン基で置換することにより、前記式7の化合物に変換されることを特徴とする方法。
- 請求項14に記載の方法において、前記酸化が、デーリング酸化反応によって実施されることを特徴とする方法。
- 請求項14または15に記載の方法において、前記置換反応が、テッベ試薬の使用によって実施されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至16の何れか1項に記載の方法において、前記保護されたアルデヒドを脱保護して前記式7の化合物を形成するステップが、酸を用いて実施されることを特徴とする方法。
- 請求項14に記載の方法において、前記緩酸が、ピリジニウムパラ−トルエンスルホナート(PPTS)であることを特徴とする方法。
- 請求項20に記載の方法において、形成された前記脱離基(LG)が、スルホナートをベースとする脱離基であることを特徴とする方法。
- 請求項20に記載の方法において、形成された前記脱離基(LG)が、メシラートであることを特徴とする方法。
- 請求項20乃至22の何れか1項に記載の方法において、前記式1の化合物の前記5,6−イソプロピリデン保護基の加水分解が、酸を用いて実施されることを特徴とする方法。
- 請求項20乃至23の何れか1項に記載の方法において、前記式1の化合物から得られる前記ジオールの前記酸化開裂が、過ヨウ素酸酸化によって、実施されることを特徴とする方法。
- 請求項20乃至23の何れか1項に記載の方法において、前記式1の化合物から得られる前記ジオールの前記酸化開裂が、過ヨウ素酸ナトリウムによって、実施されることを特徴とする方法。
- 請求項20乃至25の何れか1項に記載の方法において、前記脱離反応の前記塩基が、NaHCO3であることを特徴とする方法。
- 請求項20乃至26の何れか1項に記載の方法において、前記式3の化合物の前記水素化が、炭素上のパラジウム触媒および水素ガスを用いて実施されることを特徴とする方法。
- 請求項20乃至26の何れか1項に記載の方法において、前記エステル官能基の前記還元が、水素化物源を用いて実施されることを特徴とする方法。
- 請求項28に記載の方法において、前記水素化物源が、リチウムアルミニウムヒドリドであることを特徴とする方法。
- 請求項20乃至29の何れか1項に記載の方法において、前記式4の化合物を形成する前記アルコール基の前記保護が、塩化ピバロイルを用いて実施されることを特徴とする方法。
- 式4
(式中、PG1は、アルコール保護基である)の化合物の調製方法において、
前記方法は、
式1の化合物のヒドロキシル基を脱離基(LG)に変換させて、5,6−イソプロピリデン保護基を加水分解して、ジオールを酸化開裂して、式2のアルデヒドを形成するステップと、
前記式2の化合物を塩基と反応させて、前記脱離基(LG)を脱離した後、生成したアルケンをPh3P=CHCO2Me(9)またはそれらの類似体と反応させて、前記式3
の化合物を形成するステップと、
前記アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元して、前記の生成したアルコールを保護して、前記式4の化合物を形成するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項39に記載の方法において、PG1、それが結合する酸素、およびプロパノール誘導体が、一緒にエステルを形成することを特徴とする方法。
- 請求項39に記載の方法において、PG1が、ピバロイル基であることを特徴とする方法。
- 請求項39乃至41の何れか1項に記載の方法において、R1、それが結合する酸素、および前記アリル−シラン誘導体が、一緒にエステルを形成することを特徴とする方法。
- 請求項39乃至41の何れか1項に記載の方法において、R1が、アセチル基であることを特徴とする方法。
- 請求項39乃至43の何れか1項に記載の方法において、各々R2、R3およびR4が独立して、C1〜6アルキル、C6〜14アリールまたはC5〜14ヘテロ−アリール基であることを特徴とする方法。
- 請求項39乃至43の何れか1項に記載の方法において、各々R2、R3およびR4が、独立してメチル基であることを特徴とする方法。
- 請求項39乃至45の何れか1項に記載の方法において、前記求核付加反応が、活性化剤の存在下で実施されることを特徴とする方法。
- 請求項46に記載の方法において、前記活性化剤が、三フッ化ホウ素であることを特徴とする方法。
- 請求項39乃至47の何れか1項に記載の方法において、前記式5の化合物が、前記アルコールをケトンに酸化した後、前記酸素をメチレン基に置換することにより、前記式11の化合物に変換されることを特徴とする方法。
- 請求項48に記載の方法において、前記酸化が、デーリング酸化反応によって実施されることを特徴とする方法。
- 請求項48または49に記載の方法において、前記置換反応が、テッベ試薬の使用によって実施されることを特徴とする方法。
- 請求項53に記載の方法において、前記式5の化合物が、請求項35乃至37に定義される方法に従って、得られることを特徴とする方法。
- 請求項55に記載の方法において、前記式10の化合物が、請求項53または54に定義される方法に従って得られることを特徴とする方法。
- ハリコンドリン類似体を調製する方法において、請求項1乃至30および請求項34乃至56の何れか1項に定義される方法を含むことを特徴とする方法。
- エリブリンを調製する方法において、請求項1乃至30および請求項34乃至56の何れか1項に定義される方法を含むことを特徴とする方法。
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