ES2940688T3 - Síntesis de halicondrinas - Google Patents

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ES2940688T3
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Takashi Fukuyama
Yoshito Kishi
Yanran Ai
Ning Ye
Qiaoyi Wang
Kenzo Yahata
Kentaro ISO
Santhosh Reddy Naini
Shuji Yamashita
Jihoon Lee
Isao Ohashi
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Eisai R&D Management Co Ltd
Harvard College
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

La presente invención proporciona métodos para la síntesis de cetonas que implican una reacción de acoplamiento mediada por Ni/Zr. Las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr pueden usarse en la síntesis de halicondrinas (p. ej., halicondrina A, B, C; homohalicondrina A, B, C; norhalicondrina A, B, C) y análogos de las mismas. Por lo tanto, la presente invención también proporciona métodos sintéticos útiles para la síntesis de halicondrinas y análogos de las mismas. También se proporcionan aquí compuestos (es decir, intermedios) útiles en la síntesis de halicondrinas y análogos de las mismas. En particular, la presente invención proporciona métodos y compuestos útiles en la síntesis del compuesto de Fórmula (H3-A) (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de halicondrinas
Antecedentes de la invención
Las halicondrinas son productos naturales de poliéter, aislados originalmente del necrófago marino Halichondria okadaipor Uemura, Hirata y colaboradores. Véase, por ejemplo, Uemura, D.; Takahashi, K.; Yamamoto, T.; Katayama, C.; Tanaka, J.; Okumura, Y.; Hirata, Y. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4796; Hirata, Y.; Uemura, D. Pure Appl. Chem.
1986, 58, 701. Varios miembros adicionales, incluyendo la halistatina, se aislaron de diversos necrófagos marinos. Esta clase de productos naturales presenta diversidad estructural interesante, tal como el estado de oxidación de los carbonos del policiclo C8-C14, y la longitud de la cadena principal carbonada. Por tanto, esta clase de productos naturales se subagrupa en la serie de norhalicondrina (por ejemplo, norhalicondrina A, B y C), la serie de halicondrina (por ejemplo, halicondrina A, B, C), y la serie de homohalicondrina (por ejemplo, homohalicondrina A, B, C) (véase la figura 1). Excepto la halicondrina A, todos los miembros se han aislado de fuentes naturales. Debido a su arquitectura estructural intrigante y la extraordinaria actividad antitumoral, las halicondrinas han recibido mucha atención de la comunidad científica.
Jackson et al., Angew Chem. Int. Ed 200948 2346-2350 divulga una síntesis de norhalicondrina B a partir de cuatro componentes básicos, utilizando oxidación de Achmatowicz/hidrogenación iónica y metátesis paralela.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos métodos sintéticos útiles en la síntesis de productos naturales de halicondrina y moléculas relacionadas. Como se describe en este documento, se ha desarrollado una reacción de acoplamiento novedosa mediada por níquel/circonio como etapa clave en la síntesis. Además de métodos sintéticos, la presente invención también proporciona compuestos que son intermedios sintéticos útiles en la síntesis de productos naturales de halicondrina y análogos de los mismos. La presente invención, por lo tanto, se refiere a un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-A), un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-2-I), un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-2-II) y un método de preparación de un compuesto de fórmula (L-2-6): como se expone en las reivindicaciones. La invención se refiere además a un compuesto de fórmula (H3-N3), un compuesto de fórmula (H3-L), un compuesto de fórmula (H3-2-I), un compuesto de fórmula (H3-2-II), un compuesto de fórmula (L-2-6) y un compuesto de fórmula (L-5-7B) como se expone en las reivindicaciones.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en este documento se proporcionan compuestos y métodos útiles en la síntesis de compuesto (1):
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En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar cetonas usando una reacción de acoplamiento mediada por Ni/Zr, como se resume en el esquema 1A. Estas reacciones de acoplamiento pueden aplicarse a la síntesis de halicondrinas (por ejemplo, halicondrina A, B, C; homohalicondrina A, B, C; norhalicondrina A, B, C), y análogos de las mismas.
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La aplicación de reacciones de acoplamiento mediadas por Ni/Zr proporcionada en este documento a la preparación de compuestos de la serie de halicondrina series (por ejemplo, halicondrina A, B, C, y análogos de las mismas) se resumen en el esquema 2A, por ejemplo. Esta estrategia implica un acoplamiento de un componente básico "de la mitad izquierda" con un componente básico "de la mitad derecha" mediante una reacción de cetolización mediada por Ni/Zr descrita en este documento.
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La aplicación de reacciones de acoplamiento mediadas por Ni/Zr proporcionada en este documento a la preparación de compuestos de la serie de homohalicondrina (por ejemplo, homohalicondrina A, B, C, y análogos de las mismas) se resume en el esquema 2B, por ejemplo. Esta estrategia implica un acoplamiento de un componente básico "de la mitad izquierda" con un componente básico "de la mitad derecha" mediante una reacción de cetolización mediada por Ni/Zr descrita en este documento.
Esquema 2B
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La aplicación de reacciones de acoplamiento mediadas por Ni/Zr proporcionada en este documento a la preparación de compuestos de la serie de norhalicondrina (por ejemplo, norhalicondrina A, B, C, y análogos de las mismas) se resume en el esquema 2C, por ejemplo. Esta estrategia implica acoplamiento de un componente básico "de la mitad izquierda" con un componente básico "de la mitad derecha" mediante una reacción de cetolización mediada por Ni/Zr descrita en este documento.
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La aplicación de reacciones de acoplamiento mediadas por Ni/Zr proporcionada en este documento a la preparación de análogos adicionales de halicondrina se resumen en el esquema 2D, por ejemplo. Esta estrategia implica un acoplamiento de un componente básico "de la mitad izquierda" con un componente básico "de la mitad derecha" mediante una reacción de cetolización mediada por Ni/Zr descrita en este documento.
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En general, los métodos proporcionados para la preparación de halicondrinas (por ejemplo, halicondrina A, B, C; homohalicondrina A, B, C; norhalicondrina A, B, C), y análogos de las mismas, implican el acoplamiento de un fragmento "de la mitad izquierda" con un fragmento "de la mitad derecha". En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos útiles en la preparación de dichos componentes básicos "de la mitad derecha" y "de la mitad izquierda".
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son intermedios útiles en el trayecto a las halicondrinas (por ejemplo, halicondrina A, B, C; homohalicondrina A, B, C; norhalicondrina A, B, C), y análogos de las mismas. Por ejemplo, en un aspecto, la presente invención proporciona componentes básicos "de la mitad izquierda" novedosos de halicondrinas y se describen componentes básicos "de la mitad derecha" novedosos de halicondrinas (por ejemplo, halicondrina A, B, C; homohalicondrina A, B, C; norhalicondrina A, B, C), y análogos de los mismos, e intermedios útiles en la preparación de dichos componentes básicos.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos útiles en la preparación de análogos de halicondrina; en particular, la preparación de compuesto (1). La presente invención también proporciona compuestos (es decir, intermedios sintéticos) útiles en la síntesis de compuesto (1).
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar compuesto (1), que implican sustituir el grupo hidroxilo primario de compuesto (2) (-OH; indicado por * en el esquema 1) con un grupo amino (-NH2). La sustitución puede realizarse en una o más etapas. Por ejemplo, la sustitución puede realizarse convirtiendo el grupo hidroxilo primario de compuesto (2) en un grupo saliente (por ejemplo, -OR1), seguido de sustitución del grupo saliente con una amina o precursor de amina (por ejemplo, azida).
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Pueden encontrarse métodos actuales para la síntesis de halicondrinas, por ejemplo, en las publicaciones PCT internacionales WO 2016/176560, publicada el 3 de noviembre de 2016, y WO 2016/003975, publicada el 7 de enero de 2016.
Pueden encontrarse otros métodos actuales para la síntesis de halicondrinas, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 9.938.288, expedida el 10 de abril de 2018; la solicitud de patente provisional de Estados Unidos U.S.S.N.
62/586.416, presentada el 15 de noviembre de 2017; la solicitud internacional n.° PCT/US2018/031765, presentada el 9 de mayo de 2018; la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° US 2018/0155361, publicada el 7 de junio de 2018.
Los detalles de determinadas realizaciones de la invención se exponen en la descripción detallada de determinadas realizaciones, como se describe a continuación. Otros rasgos característicos, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de las definiciones, ejemplos, figuras y reivindicaciones.
Definiciones
A continuación se describen en más detalle definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos en general se definen como se describe en el mismo. Además, los principios generales de química orgánica, así como restos funcionales específicos y reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5.a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3.a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en este documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en diversas formas estereoisoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereoisómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en este documento pueden estar en forma de un enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de mezclas por métodos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o pueden prepararse isómeros preferidos por síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques eta l., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca adicionalmente compuestos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y como alternativa, como mezclas de diversos isómeros.
Salvo que se indique de otro modo, se entiende también que las estructuras representadas en este documento incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el remplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, el remplazo de 19F con 18F, o el remplazo de 12C con 13C o 14C están dentro del alcance de la divulgación. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo "alquilo C1-6" pretende abarcar alquilo C1, C2 , C3 , C4, C5 , C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, 6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
El término "alifático" se refiere a alquilo, alquenilo, alquinilo y grupos carbocíclicos. Asimismo, el término "heteroalifático" se refiere a heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y grupos heterocíclicos.
El término "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3) (por ejemplo, n-propilo, isopropilo), butilo (C4) (por ejemplo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, iso-butilo), pentilo (C5) (por ejemplo, n-pentilo, 3-pentanilo, amilo, neopentilo, 3-metil-2-butanilo, amilo terciario) y hexilo (C6) (por ejemplo, nhexilo). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (C8) y similares. Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo alquilo está independientemente sin sustituir (un "alquilo sin sustituir") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes (por ejemplo, halógeno, tal como F). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 sin sustituir (tal como alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, -CH3 (Me), etilo sin sustituir (Et), propilo sin sustituir (Pr, por ejemplo, n-propilo sin sustituir (n-Pr), isopropilo sin sustituir (i-Pr)), butilo sin sustituir (Bu, por ejemplo, n-butilo sin sustituir (n-Bu), ferc-butilo sin sustituir (ferc-Bu o t-Bu), sec-butilo sin sustituir (sec-Bu), isobutilo sin sustituir (i-Bu)). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 sustituido (tal como alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, -CF3 , Bn).
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo sustituido, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno están independientemente remplazados por un halógeno, por ejemplo, fluoro, bromo, cloro o yodo. En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("haloalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("haloalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("haloalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("haloalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("haloalquilo C1-2"). Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CHF2 , -CH2 F, -CF3 , -CH2CF3 , -CF2CF3 , -CF2CF2CF3 , -CCl3, -CFCl2 , -CF2Cl y similares.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, que incluye además al menos un heteroátomo (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena original. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena original ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C2-6"). Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroalquilo está independientemente sin sustituir (un "heteroalquilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo
C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). El uno o más dobles enlaces carbonocarbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1-butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1-butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo alquenilo está independientemente sin sustituir (un "alquenilo sin sustituir") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-10 sustituido. En un grupo alquenilo, un doble enlace C=C para el que la estereoquímica no está especificada (por ejemplo, -CH=CHCH3 o) puede ser un doble enlace (E) o (Z).
El término "heteroalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, que incluye además al menos un heteroátomo (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena original. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 heteroátomo dentro de la cadena original ("heteroalquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a
6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquenilo
C2-6"). Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroalquenilo está independientemente sin sustituir (un "heteroalquenilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes.
En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces) ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo
C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). El uno o más triples enlaces carbonocarbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1 -butinilo). Ejemplos de grupos alquinilo
C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4) y si Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 mencionados anteriormente, así como pentinilo
(C5), hexinilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo alquinilo está independientemente sin sustituir (un "alquinilo sin sustituir") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 sustituido.
El término "heteroalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, que incluye además al menos un heteroátomo (por ejemplo,
1,2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena original. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un triple
enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 heteroátomo dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquinilo C2-6"). Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroalquinilo está independientemente sin sustituir (un "heteroalquinilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sustituido.
El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-14") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo
C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-7").
En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C4-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-10"). Grupos carbociclilo C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo
(C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Grupos carbociclilo C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclo biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8) y similares. Grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10) y similares. Como los ejemplos anteriores ilustran, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o policíclico (por ejemplo, que contiene un sistema de anillo condensado, unido por puente o espiro, tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") o sistema tricíclico ("carbociclilo tricíclico")) y puede estar saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. "Carbociclilo" también incluye sistemas de anillo, en donde el anillo carbociclilo, como se define anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de fijación está en el anillo carbociclilo, y en dichos casos, el número de carbonos sigue indicando el número de carbonos en el sistema de anillo carbocíclico. Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo carbociclilo está independientemente sin sustituir (un "carbociclilo sin sustituir") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-14 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo
C3-14 sustituido.
En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo saturado monocíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-14"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C4-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-10"). Ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo
(C5). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 mencionado anteriormente, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo cicloalquilo está independientemente sin sustituir (un "cicloalquilo sin sustituir") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-14 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-14 sustituido.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 14 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en conde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 3-14 miembros"). En grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de fijación puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o policíclico (por ejemplo, un sistema de anillo condensado, unido por puente o espiro tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") o sistema tricíclico ("heterociclilo tricíclico")), y puede estar saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. Los sistemas de anillo policíclicos heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo heterociclilo, como se define anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo, en donde el punto de fijación está en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillo en donde el anillo heterociclilo, como se define anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de fijación está en el anillo heterociclilo, y en dichos casos, el número de miembros en el anillo sigue indicando el número de miembros en el anillo en el sistema de anillo heterociclilo. Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de heterociclilo está independientemente sin sustituir (un "heterociclilo sustituir") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-14 miembros sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-14 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 -3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Grupos heterociclilo de 3 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo y tiiranilo. Grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranoílo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contiene 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo. Grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Grupos heterociclilo bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1,8-naftiridinilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, 1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirrolilo, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono en el anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo tal como 1 -naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillo, en donde el anillo arilo, como se define anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el radical o punto de fijación está en el anillo arilo, y en dichos casos, el número de átomos de carbono sigue indicando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo arilo. Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo arilo está independientemente sin sustituir (un "arilo sin sustituir") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático de 5-14 miembros monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico, tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-14 miembros"). En grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de fijación puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permita la valencia. Los sistemas de anillo policíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillo, en donde el anillo heteroarilo, como se define anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el punto de fijación está en el anillo heteroarilo, y en dichos casos, el número de miembros en el anillo sigue indicando el número de miembros en el anillo en el sistema de anillo heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillo, en donde el anillo heteroarilo, como se define anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo, en donde el punto de fijación está en el anillo arilo o heteroarilo, y en dichos casos, el número de miembros en el anillo indica el número de miembros en el anillo en el sistema de anillo policíclico (arilo/heteroarilo) condensado. Grupos heteroarilo policíclicos, en donde un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de fijación puede estar en cualquier anillo, es decir, el anillo que albergue un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Salvo que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente sin sustituir (un "heteroarilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5­ 14 miembros sustituido.
Grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 3 o 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, fenantridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y fenazinilo.
La expresión "enlace insaturado" se refiere a un doble o triple enlace.
La expresión "insaturado" o "parcialmente insaturado" se refiere a un resto que incluye al menos un doble o triple enlace.
El término "saturado" se refiere a un resto que no contiene un doble o triple enlace, es decir, el resto contiene únicamente enlaces sencillos.
Poner el sufijo "-eno" a un grupo indica que el grupo es un resto divalente, por ejemplo, alquileno es el resto divalente de alquilo, alquenileno es el resto divalente de alquenilo, alquinileno es el resto divalente de alquinilo, heteroalquileno es el resto divalente de heteroalquilo, heteroalquenileno es el resto divalente de heteroalquenilo, heteroalquinileno es el resto divalente de heteroalquinilo, carbociclileno es el resto divalente de carbociclilo, heterociclileno es el resto divalente de heterociclilo, arileno es el resto divalente de arilo y heteroarileno es el resto divalente de heteroarilo.
Un grupo está opcionalmente sustituido salvo que se proporcione expresamente de otro modo. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a estar sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos. "Opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo que puede estar sustituido o sin sustituir (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "sin sustituir", alquenilo "sustituido" o "sin sustituir", alquinilo "sustituido" o
"sin sustituir", heteroalquilo "sustituido" o "sin sustituir", heteroalquenilo "sustituido" o "sin sustituir", heteroalquinilo "sustituido" o "sin sustituir", carbociclilo "sustituido" o "sin sustituir", heterociclilo "sustituido" o "sin sustituir", arilo "sustituido" o "sin sustituir" o heteroarilo "sustituido" o "sin sustituir"). En general, el término "sustituido" significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo está remplazado con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución produce un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta espontáneamente transformación, tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación u otra reacción. Salvo que se indique de otro modo, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones substituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es igual o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluye sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, e incluye cualquiera de los sustituyentes descritos en este documento, lo que provoca la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones para llegar a un compuesto estable. Para los propósitos de esta invención, heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en este documento, que satisfaga las valencias de los heteroátomos y provoque la formación de un resto estable. No se pretende que la invención se limite de ninguna manera por los sustituyentes ejemplares descritos en este documento.
Sustituyentes ejemplares de átomos de carbono incluyen, aunque sin limitación, halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2 , -N(Rbb)2 , -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)3, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)3+X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3+X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3+X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2 , -B(ORcc)2 , -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, heteroalquilo C1-10, heteroalquenilo C2-10, heteroalquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo
C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; en donde X- es un contraión;
o dos hidrógenos geminal en un átomo de carbono están remplazados con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2 , =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2 Raa, =NRbb o =NORcc;
cada caso de Raa se selecciona independientemente de alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, heteroalquilo C1-10, heteroalquenilo C2-10, heteroalquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Raa se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rbb se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2 , -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2 , -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2 , -P(=O)(ORcc)2 , -P(=O)(N(Rcc)2)2 , alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, heteroalquilo C1-10, heteroalquenilo C2-10, heteroalquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; en donde X- es un contraión;
cada caso de Rcc se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, heteroalquilo C1-10, heteroalquenilo C2-10, heteroalquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Rcc se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con
0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rdd se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2 , -N3, -SO2 H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2 , -N(Rff)2 , -N(Rff)a+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2 Ree, -OC(=O)Ree, C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORcc)2 , -P(=O)(Ree)2 , -OP(=O)(Ree)2 , -OP(=O)(ORcc)2 , alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S; en donde X- es un contraión;
cada caso de Ree se selecciona independientemente de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un heterociclilo de 3-10 miembros o anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2 , -N(alquilo C1-6)a+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(Oalquil C1-e)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2 , -C(=O)N(alquilo C1-6)2 , -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2 , -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2 , -C(=NH)O(alquilo C1-6), -OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2 , -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -OC(=NH)NH(alquilo C1-6), -OC(=NH)NH2 , -NHC(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -NHC(=NH)NH2 , -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2 , -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2 , -SO2(alquilo C1-6), -SO2O(alquilo C1-6), -OSO2(alquilo C1-6), -SO(alquilo C1-6), -Si(alquilo C ^ 3 , -OSi(alquil C1-6)3-C(=S)N(alquilo C1-6)2 , C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2 , -C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C1-6, -P(=O)(Oalquilo C1-6)2 , -P(=O)(alquilo C1-6)2 , -OP(=O)(alquilo C1-6)2 , -OP(=O)(Oalquilo C1-6)2 , alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S; en donde X- es un contraión.
En determinadas realizaciones, los sustituyentes de átomos de carbono incluyen: halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2 , -N(alquilo C1-6)2 , -N(alquilo C1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(Oalquil C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2 , -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2 , -C(=NH)O(alquilo C1-6), -OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2 , -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -OC(=NH)NH(alquilo C1-6), -OC(=NH)NH2 , -NHC(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -NHC(=NH)NH2 , -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2 , -SO2(alquilo C1-6), -SO2O(alquilo C1-6), -OSO2(alquilo C1-6), -SO(alquilo C1-6), -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquil C1-6)3-C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2 , -C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C1-6, -P(=O)(Oalquilo C1-6)2 , -P(=O)(alquilo C1-6)2 , -OP(=O)(alquilo C1-6)2 , -OP(=O)(Oalquilo C1-6)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S; en donde X- es un contraión.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo, -I).
El término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere al grupo -OH. La expresión "hidroxilo sustituido", por extensión, se refiere a un grupo hidroxilo en donde el átomo de oxígeno directamente fijado a la molécula original está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -ORaa, -ON(Rbb)2 , -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2 Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3+X-, -OP(ORcc)2 , -OP(ORcc)3+X-, -OP(=O)(Raa)2 , -OP(=O)(ORcc)2 , y -OP(=O)(N(Rbb)2)2 , en donde X-, Raa, Rbb y Rcc son como se definen en este documento.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2. La expresión "amino sustituido", por extensión, se refiere a un amino monosustituido, un amino disustituido o un amino trisustituido. En determinadas realizaciones, el "amino sustituido" es un amino monosustituido o un grupo amino disustituido.
La expresión "amino monosustituido" se refiere a un grupo amino en donde el átomo de nitrógeno directamente fijado a la molécula original está sustituido con un hidrógeno y un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2 Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2 , -NHC(=NRbb)N(Rbb)2 , -NHSO2 Raa, -NHP(=O)(ORcc)2 y -NHP(=O)(N(Rbb)2)2 , en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en este documento, y en donde Rbb del grupo -NH(Rbb) no es hidrógeno.
La expresión "amino disustituido" se refiere a un grupo amino en donde el átomo de nitrógeno directamente fijado a la molécula original está sustituido con dos grupos distintos de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2 Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2 , -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2 , -NRbbSO2 Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2 y -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2 , en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en este documento, con la condición de que el átomo de nitrógeno directamente fijado a la molécula original no esté sustituido con hidrógeno.
La expresión "amino trisustituido" se refiere a un grupo amino en donde el átomo de nitrógeno directamente fijado a la molécula original está sustituido con tres grupos, e incluye grupos seleccionados de -N(Rbb)3 y -N(Rbb)3+X-, en donde Rbb y X- son como se definen en este documento.
El término "sulfonilo" se refiere a un grupo seleccionado de -SO2N(Rbb)2 , -SO2 Raa y -SO2ORaa, en donde Raa y Rbb son como se definen en este documento.
El término "sulfinilo" se refiere al grupo -S(=O)Raa, en donde Raa es como se define en este documento.
El término "acilo" se refiere a un grupo que tiene la fórmula general -C(=O)RX1, -C(=O)ORX1, -C(=O)-O-C(=O)RX1, -C(=O)SRX1, -C(=O)N(RX1)2, -C(=S)RX1, -C(=S)N(RX1)2, -C(=S)O(RX1), -C(=S)S(RX1), -C(=NRX1)RX1, -C(=NRX1)ORX1, -C(=NRX1)SRX1 y -C(=NRX1)N(RX1)2 , en donde RX1 es hidrógeno; halógeno; hidroxilo sustituido o sin sustituir; tiol sustituido o sin sustituir; amino sustituido o sin sustituir; acilo sustituido o sin sustituir, grupo alifático cíclico o acíclico sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; grupos heteroalifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; alquilo cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; alquenilo cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; alquinilo sustituido o sin sustituir; arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, mono- o di- alifaticamino, mono- o diheteroalifaticamino, mono- o dialquilamino, mono- o diheteroalquilamino, mono- o diarilamino, o mono- o diheteroarilamino; o dos grupos RX1 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros. Grupos acilo ejemplares incluyen aldehídos (-CHO), ácidos carboxílicos (-CO2H), cetonas, haluros de acilo, ésteres, amidas, iminas, carbonatos, carbamatos y ureas. Sustituyentes acilo incluyen, aunque sin limitación, cualquiera de los sustituyentes descritos en este documento, lo que provoca la formación de un resto estable (por ejemplo, alifático, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalifático, heterocíclico, arilo, heteroarilo, acilo, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxilo, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarilo, arilalquilo, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, aciloxi y similares, de los que cada uno de ellos puede estar sustituido o no adicionalmente).
El término "carbonilo" se refiere a un grupo en donde el carbono directamente fijado a la molécula original está hibridado sp2, y está sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, por ejemplo, un grupo seleccionado de cetonas (por ejemplo, -C(=O)Raa), ácidos carboxílicos (por ejemplo, -CO2H), aldehídos (-CHO), ésteres (por ejemplo, -CO2 Raa, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa), amidas (por ejemplo, -C(=O)N(Rbb)2 , -C(=O)NRbbSO2 Raa, -C(=S)N(Rbb)2) e iminas (por ejemplo, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa), -C(=NRbb)N(Rbb)2), en donde Raa y Rbb son como se definen en este documento.
El término "sililo" se refiere al grupo -Si(Raa)3, en donde Raa es como se define en este documento.
El término "oxo" se refiere al grupo =O, y el término "tiooxo" se refiere al grupo =S.
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o sin sustituir según permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Sustituyentes de átomos de nitrógeno ejemplares incluyen, aunque sin limitación, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2 , -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2 , -CO2 Raa, -SO2 Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2 , -P(=O)(Raa)2 , -P(=O)(N(Rcc)2)2 , alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, heteroalquilo C1-10, heteroalquenilo C2-10, heteroalquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc fijados a un átomo de N se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen anteriormente.
En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en el átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (también denominado en este documento "grupo protector de amino"). Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, aunque sin limitación, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2 , -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2 , -CO2 Raa, -SO2 Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo C1-10 (por ejemplo, aralquilo, heteroaralquilo), alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, heteroalquilo C1-10, heteroalquenilo C2-10, heteroalquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y grupos heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen anteriormente. Los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a edición, John Wiley & Sons, 1999.
Por ejemplo, grupos protectores de nitrógeno tales como grupos amida (por ejemplo, -C(=O)Raa) incluyen, aunque sin limitación, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N'-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(phidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(ofenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.
Grupos protectores de nitrógeno tales como grupos carbamato (por ejemplo, -C(=O)ORaa) incluyen, aunque sin limitación, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1 -metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-BOC), carbamato de 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1 -metiletilo (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de t-butilo (BOC o Boc), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo, carbamato de pbromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluenosulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-bencisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isobornilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1 -metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -fenil etilo, carbamato de 1 -metil-1 -(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.
Grupos protectores de nitrógeno tales como grupos sulfonamida (por ejemplo, -S(=O)2 Raa) incluyen, aunque sin limitación, p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), p-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.
Otros grupos protectores de nitrógeno incluyen, aunque sin limitación, derivado de fenotiazinil-(10)-acilo, derivado de N'-p-toluenosulfonilaminoacilo, derivado de N'-fenilaminotioacilo, derivado de N-benzoilfenilalanilo, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N'-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1-dimetiltiometilenoamina, N-bencilidenoamina, N-p-metoxibencilidenoamina, N-difenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N',N'-dimetilaminometileno)amina, N,N'-isopropilidenodiamina, N-p-nitrobencilidenoamina, N-salicilidenoamina, N-5-clorosalicilidenoamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-ciclohexilidenoamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1 -ciclohexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilbórico, N-[fenil(pentaacilcromo- o tungsteno)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-cinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridinasulfenamida (Npys). En determinadas realizaciones, un grupo protector de nitrógeno es bencilo (Bn), ferc-butiloxicarbonilo (BOC), carbobenciloxi (Cbz), 9-flurenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), trifluoroacetilo, trifenilmetilo, acetilo (Ac), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), pmetoxifenilo (PMP), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc), trifenilmetilo (Tr), tosilo (Ts), brosilo (Bs), nosilo (Ns), mesilo (Ms), triflilo (Tf) o dansilo (Ds).
En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado en este documento "grupo protector de hidroxilo"). Grupos protectores de oxígeno incluyen, aunque sin limitación, -Raa, -N(Rbb)2 , -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2 Raa, -C(=O)N(Rbb)2 , -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3+X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2 y -P(=O)(N(Rbb)2)2 , en donde X-, Raa, Rbb y Rcc son como se definen anteriormente. Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a edición, John Wiley & Sons, 1999.
Grupos protectores de oxígeno ejemplares incluyen, aunque sin limitación, metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BoM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, pclorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, pnitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, pmetoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1, 1 -bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (tBdPs), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), t-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de t-butilo (BOC o Boc), carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de pnitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts). En determinadas realizaciones, un grupo protector de oxígeno es sililo. En determinadas realizaciones, un grupo protector de oxígeno es t-butildifenilsililo (TBDPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), triisoproilsililo (TIPS), trifenilsililo (tPs), trietilsililo (TES), trimetilsililo (TMS), triisopropilsiloximetilo (TOM), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), 2-metioxi-2-propilo (MOP), 2,2,2-tricloroetoxietilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (THF), p-metoxifenilo (PMP), trifenilmetilo (Tr), metoxitritilo (MMT), dimetoxitritilo (DMT), alilo, p-metoxibencilo (PMB, MPM), f-butilo, bencilo (Bn), alilo o pivaloílo (Piv).
En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (también denominado en este documento "grupo protector de tiol"). Grupos protectores de azufre incluyen, aunque sin limitación, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2 Raa, -C(=O)N(Rbb)2 , -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)a+X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3+X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2 y -P(=O)(N(Rbb)2)2 , en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen anteriormente. Los grupos protectores de azufre son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a edición, John Wiley & Sons, 1999. En determinadas realizaciones, un grupo protector de azufre es acetamidometilo, f-butilo, 3-nitro-2-piridina sulfenilo, 2-piridina-sulfenilo o trifenilmetilo.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo cargado positivamente para mantener la neutralidad electrónica. Un contraión aniónico puede ser monovalente (es decir, incluyendo una carga negativa formal). Un contraión aniónico también puede ser multivalente (es decir, incluyendo más de una carga negativa formal), tal como divalente o trivalente. Contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2 PO4-, HCO3-, HSO4-, iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-alcanfor sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etan-1-sulfónico-2-sulfonato y similares), iones carboxilato (por ejemplo, acetato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, gluconato y similares), BF4-, PF4-, PF6-, AsF6-, SbF6-, B[3,5-(Cf3)2C6H3]4]-, B(C6F5)4-, BPhu-, Al(OC(CF3)3)4- y aniones carborano (por ejemplo, CB11H12- o (HCBnMesBm)-). Contraiones ejemplares que pueden ser multivalentes incluyen CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, aniones carboxilato (por ejemplo, tartrato, citrato, fumarato, maleato, malato, malonato, gluconato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azelato, sebacato, salicilato, ftalatos, aspartato, glutamato y similares), y carboranos.
A la expresión "grupo saliente" se le da su significado habitual en la técnica de química orgánica sintética y se refiere a un átomo o un grupo que puede desplazarse por un nucleófilo. Véase, por ejemplo, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6.a ed. (501-502). Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, aunque sin limitación, halógeno (tal como F, Cl, Br o I (yodo)), alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquil-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, ariloxi, metoxi, W,0-dimetilhidroxilamino, pixilo y haloformiatos. En algunos casos, el grupo saliente es un éster sulfónico de ácido, tal como toluenosulfonato (tosilato, -OTs), metanosulfonato (mesilato, -Oms), p-bromobencenosulfoniloxi (brosilato, -OBs), -OS(=O)2(CF2)3CF3 (nonaflato, -ONf) o trifluorometanosulfonato (triflato, -OTf). En algunos casos, el grupo saliente es un brosilato, tal como p-bromobencenosulfoniloxi. En algunos casos, el grupo saliente es un nosilato, tal como 2-nitrobencenosulfoniloxi. El grupo saliente también puede ser un óxido de fosfina (por ejemplo, formado durante una reacción de Mitsunobu) o un grupo saliente interno tal como un epóxido o sulfato cíclico. Otros ejemplos no limitantes de grupos salientes son agua, amoniaco, alcoholes, restos de éter, restos de tioéter, haluros de cinc, restos de magnesio, sales de diazonio y restos de cobre. Grupos salientes ejemplares adicionales incluyen, aunque sin limitación, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo) y grupos hidroxilo sustituidos activados (por ejemplo, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2 Raa, -OC(=O)N(Rbb)2 , -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2 , -OP(=O)2N(Rbb)2 y -OP(=O)(NRbb)2 , en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen anteriormente).
Como se usa en este documento, el uso de la expresión "al menos un caso" se refiere a 1,2, 3, 4 o más casos, pero también abarca un intervalo, por ejemplo, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, de 2 a 4, de 2 a 3 o de 3 a 4 casos, inclusive.
Un "grupos que no es hidrógeno" se refiere a cualquier grupo que se defina por una variable particular que no sea hidrógeno.
Las siguientes definiciones son términos más generales usados en toda la presente solicitud.
Como se usa en este documento, el término "sal" se refiere a todas y cada una de las sales, y abarca sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a esas sales que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Ejemplos de sales de adición de ácido atóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos conocidos en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes atóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
También se entiende que compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros" y los que no son imágenes especulares superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las normas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula rota el plano de luz polarizada y se denomina dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contenga proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
El término "micromolécula" se refiere a moléculas, ya sean de origen natural o creadas artificialmente (por ejemplo, mediante síntesis química) que tienen un peso molecular relativamente bajo. Típicamente, una micromolécula es un compuesto orgánico (es decir, contiene carbono). La micromolécula puede contener múltiples enlaces carbonocarbono, estereocentros y otros grupos funcionales (por ejemplo, aminas, hidroxilo, carbonilos y anillos heterocíclicos, etc.). En determinadas realizaciones, el peso molecular de una micromolécula es de no más de aproximadamente 1000 g/mol, no más de aproximadamente 900 g/mol, no más de aproximadamente 800 g/mol, no más de aproximadamente 700 g/mol, no más de aproximadamente 600 g/mol, no más de aproximadamente 500 g/mol, no más de aproximadamente 400 g/mol, no más de aproximadamente 300 g/mol, no más de aproximadamente 200 g/mol o no más de aproximadamente 100 g/mol. En determinadas realizaciones, el peso molecular de una micromolécula es de al menos aproximadamente 100 g/mol, al menos aproximadamente 200 g/mol, al menos aproximadamente 300 g/mol, al menos aproximadamente 400 g/mol, al menos aproximadamente 500 g/mol, al menos aproximadamente 600 g/mol, al menos aproximadamente 700 g/mol, al menos aproximadamente 800 g/mol o al menos aproximadamente 900 g/mol o al menos aproximadamente 1000 g/mol. También son posibles combinaciones de los intervalos anteriores (por ejemplo, al menos aproximadamente 200 g/mol y no más de aproximadamente 500 g/mol). En determinadas realizaciones, la micromolécula es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (por ejemplo, una molécula aprobada por la Food and Drug Administration estadounidense según se proporciona en el Code of Federal Regulations (C.F.R.)).
El término "catálisis", "catalizar" o "catalítico" se refiere al aumento en la velocidad de una reacción química debido a la participación de una sustancia denominada "catalizador". En determinadas realizaciones, la cantidad y naturaleza de un catalizador permanecen esencialmente inalteradas durante una reacción. En determinadas realizaciones, un catalizador se regenera, o la naturaleza de un catalizador se restablece esencialmente después de una reacción. Un catalizador puede participar en múltiples transformaciones químicas. El efecto de un catalizador puede variar debido a la presencia de otras sustancias conocidas como inhibidores o venenos (que reducen la actividad catalítica) o promotores (que aumentan la actividad). Las reacciones catalizadas tienen menor energía de activación (energía libre de activación limitante de la velocidad) que la correspondiente reacción no catalizada, provocando una mayor velocidad de reacción a la misma temperatura. Los catalizadores pueden afectar al entorno de la reacción favorablemente, unirse a los reactivos para polarizar los enlaces, formar intermedios específicos que no se producen típicamente mediante una reacción no catalizada o provocar la disociación de reactivos para formar formas reactivas.
El término "disolvente" se refiere a una sustancia que disuelve uno o más solutos, produciendo una solución. Un disolvente puede servir como medio para cualquier reacción o transformación descrita en este documento. El disolvente puede disolver uno o más reactantes o reactivos en una mezcla de reacción. El disolvente puede facilitar la mezcla de uno o más reactivos o reactantes en una mezcla de reacción. El disolvente también puede servir para aumentar o disminuir la velocidad de una reacción con respecto a la reacción en un disolvente diferente. Los disolventes pueden ser polares o apolares, próticos o apróticos. Disolventes orgánicos comunes útiles en los métodos descritos en este documento incluyen, aunque sin limitación, acetona, acetonitrilo, benceno, benzonitrilo, 1-butanol, 2-butanona, acetato de butilo, éter terc-butil metílico, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, clorobenceno, 1-clorobutano, cloroformo, ciclohexano, ciclopentano, 1,2-diclorobenceno, 1,2-dicloroetano, diclorometano (DCM), N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinona (DMPU), 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, éter dietílico, éter 2-etoxietílico, acetato de etilo, alcohol etílico, etilenglicol, éter dimetílico, heptano, nhexano, hexanos, hexametilfosforamida (HMPA), 2-metoxietanol, acetato de 2-metoxietilo, alcohol metílico, 2-metilbutano, 4-metil-2-pentanona, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1 -metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido (DMSO), nitrometano, 1-octanol, pentano, 3-pentanona, 1-propanol, 2-propanol, piridina, tetracloroetileno, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, triclorobenceno, 1,1,2-triclorotrifluoroetano, 2,2,4-trimetilpentano, trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, diisopropilamina, agua, o-xileno y p-xileno.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la invención, y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
La figura 1 muestra las estructuras de halicondrina A, B y C; homohalicondrina A, B y C; y norhalicondrina A, B, y C.
La figura 2A muestra un ejemplo de una cetolización mediada por Ni/Zr. La figura 2B muestra un ejemplo de un acoplamiento de cetona catalizador por Ni. La figura 2C muestra estudios de viabilidad en tres variaciones de acoplamiento de cetona en un recipiente mediado por Ni.
La figura 3A muestra ciclos catalíticos propuestos para la cetolización mediada por Ni/Zr proporcionada en este documento. La figura 3B muestra acoplamiento ejemplar con sondas de radicales comunes.
La figura 4 muestra acoplamiento de cetona en un recipiente con nucleófilos que portan un a-OR y otros grupos funcionales. Condiciones de reacción: 1-5 (1,0 equiv.), 1-7 (1,2 equiv.), NiB^(dtbbpy) (5 % molar).
La figura 5A muestra ejemplos de reacción de cetolización por Ni/Zr, y la figura 5B muestra un ejemplo adicional.
La figura 5C muestra los resultados de experimentos de cribado con ligando de níquel. La figura 5D muestra experimentos de comparación de NiBr2 , NiCl2 y NiI2. La figura 5E muestra los resultados de experimentos de cribado de disolvente. La figura 5F muestra los resultados de experimentos de cribado de codisolvente. La figura 5G muestra experimentos de cribado de aditivo. La figura 5H muestra cribado de equivalentes de circonio. La figura 5I muestra estudios con diversos electrófilos. La figura 5J muestra experimentos de cribado de agente reductor. La figura 5K muestra estudios de concentración. La figura 5L muestra experimentos de relación de sustratos.
La figura 6 muestra las posibles vías a halicondrinas y análogos de las mismas.
La figura 7 muestra la cetolización por Ni/Zr proporcionada en este documento aplicada a la síntesis de un análogo de halicondrina. Reactivos y condiciones: (a) 2-5 (1,0 equiv.), 2-6 (1,3 equiv.), NiBr2^(dtbbpy) (30 % molar), Cp2ZrCl2 (3 equiv.), (f-Bu)2(Me)Py (4 equiv.), Zn (6 equiv.) en 5:1 de DMI-EtOAc (C 0,1 M), ta. (b) HF^Py (20 equiv.), ThF, seguido de TBaF (4 equiv.), ácido piválico (2 equiv.), DMF, ta. (c) PPTS (5 equiv.), CH2Cl2 , ~20 °C, 2 h. Abreviaturas: TES = Et3Si-; sPy-2: 2-tiopiridina; DMI: 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio; PPTS: ptoluenosulfonato de piridinio.
La figura 8A muestra mitades derechas e izquierdas ejemplares de halicondrinas, homohalicondrinas y norhalicondrinas. La figura 8B muestra una síntesis ejemplar de halicondrinas. Reactivos y condiciones: Para todos los casos, la etapa n.° 1 fue acoplamiento de cetona en las condiciones especificadas en el esquema 3; la etapa n.° 2 fue TBAF (10 equiv.), ácido piválico (5 equiv.), DMF, ta, 3-8 h; la etapa n.° 3 fue PPTS, CH2Cl2 , ~20 °C, 2-4 horas. La epimerización de C38-ep/'-halicondrinas se hizo con TMSOTf, CH2CI2 , -78 °C. Para la serie de halicondrina-A o -C, estas etapas estuvieron seguidas de PPTS, 2,2-dimetilpropan-1,3-diol, /-PrOH, ta, durante una noche o de Pd(PPh3)4, dimedona, CH2CI2 , ta, 4-8 horas, respectivamente. En la serie de norhalicondrina, el éster metílico en C53 se hidrolizó por tratamiento con LiOH ac., THF, ta, al final de la transformación. Los números después de i y ii indican el rendimiento para acoplamientos de cetona y el rendimiento global después del acoplamiento de cetona, respectivamente.
La figura 9A muestra una síntesis ejemplar del componente básico C27-C37. Reactivos y condiciones: a. 1. LiBH4, Et2O, 0 °C (~ 100 %). 2. TES-Cl, imidazol, CH2Cl2, ta (~ 100 %). 3. Oxidación de Swern (véase, por ejemplo, Rodriguez, A.; Nomen, M.; Spur, B. W.; Godfroid, J. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5161); b. 1. Catalizador de Cr preparado a partir de (S)-4-E (10 % molar), (Me)2 Phen-(OMe)2^NiCl2 (2 % molar), LiCl (2 equiv.), Mn (exceso), Cp2ZrCl2 (1,1 equiv.), 2,6-lutidina (1 equiv.), MeCN (C 0,4 M), ta, 1 hora (93 % para 2 etapas; dr = 19:1). 2. mPmO(=NH)CCI3 La(OTf)3, tolueno, ta, 6 horas. 3. p-TsoH (cat.), MeOH-CH2Cl2 , ta, 4 horas (88 % para 2 etapas). c. 1. K3 PO4 (1 equiv.), 18-corona-6 (3 equiv.), tolueno (79 %). 2. DIBAL, CH2CI2 , -78 °C, 1,5 horas (94 %). Abreviaturas: 18-corona-6 = 1,4,7,10,13,16-hexa-oxaciclooctadecano; DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio; p-TsOH = ácido ptoluenosulfónico. La figura 9B muestra ligandos de sulfonamida ejemplares y complejos de níquel útiles en las reacciones de acoplamiento por Ni/Cr proporcionadas en este documento.
La figura 10A muestra la síntesis ejemplar del componente básico C20-C37. Reactivos y condiciones: a. 1. Catalizador de Cr preparado a partir de (R)-4-F (10 % molar), (Et^Phen^NiCb (2 % molar), LiCl (2 equiv.), Mn (exceso), Cp2ZrCl2 (1 equiv.), MeCN (C 0,3 M), ta, 3 horas. 2. TBAF (2 equiv.), AcOH (0,6 equiv.), THF, 0 °C ^ ta (79 % para 2 etapas). 3. TeS-H (10 equiv.), TEOTf (5 equiv.), CH2CI2 , 0 °C, 3 horas (87 %). 4. 2,2-dimetoxipropano (3 equiv.), acetona, 0 °C ^ta . b. DIBaL, CH2CI2 , -78 °C, 1,5 horas (89 % para 2 etapas). Abreviaturas: MPM = p-MeOC6H4CH2-; TES = Et3Si-. La figura 10B muestra el análisis sobre el ciclo estereoquímico de la ciclación reductora: series deseadas e indeseadas.
La figura 11 muestra la síntesis ejemplar del componente básico C1-C37 en la serie de halicondrina B. Reactivos y condiciones: a. 1. Catalizador de Cr preparado a partir de (S)-4-G (10 % molar), (Et^Phen^NiCL (2 % molar), LiCl (2 equiv.), Mn (exceso), ZrCp2Cl2 (2,5 equiv.), 2,6-di-f-butil-4-metiridina (2,5 equiv.), MeCN (C 0,x M), ta, 2 horas. 2. K2CO3 (10 equiv.), 60 °C, 16 h, después se añade H2O (1/10 del volumen de MeOH), 60 °C, 3 horas. b. anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (6 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (12 equiv.), /-Pr2NEt (6 equiv.), tolueno, 70 °C (bomba de jeringa; 73 % para 3 etapas). c. 1. p-TsOH, MeOH, ta, 1 hora. 2. Tf2O (1,2 equiv.), 2,6-lutidina (5 equiv.), CH2CI2 , -78 °C, 15 min, seguido de la adición de TESOTf (1,5 equiv.), -78 °C ^0 °C, después seguido de la adición de Nal (5 equiv.) en DMF, ta, 2,5 horas (94 % para las etapas). Abreviaturas: TES = Et3Si-; p-TsOH = ácido p-toluenosulfónico.
La figura 12 muestra la estructura por rayos X de C35/C37-diol de 4-10-B.
La figura 13 muestra la síntesis ejemplar del componente básico C1-C37 en la serie de halicondrina A. Reactivos y condiciones: a. 1. Ac2O, py, ta. 2. CsA, CH2Cl2-MeOH, ta. 3. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2CI2 , -78 °C, 1 hora (92 % para 3 etapas). 4. DIBAL, CH2CI2 , -78 °C, 1 hora (88 %). Se sigue la secuencia sintética en las condiciones definidas en la figura 11, excepto que se usó (Me)6 PhenNiCl2 (2 % molar) para el acoplamiento mediado por Ni/Cr. El rendimiento global de bis-TBS-4-8 en 4-12-A fue de un 40,8 %, que fue bueno en comparación con el rendimiento global en la serie de halicondrina B. Abreviaturas: TBS = fBuMe2Si-; CSA = ácido alcanforsulfónico.
La figura 14A muestra una síntesis ejemplar del componente básico C1-C37 en la serie de halicondrina-C. Reactivos y condiciones: a. Se sigue la secuencia sintética en las condiciones definidas en la figura 11. El rendimiento global de 4-8 en 4-12-C fue de un 54,2 %, que fue bueno en comparación con el rendimiento global en la serie de halicondrina B. La figura 14B muestra una estructura por rayos X del producto.
La figura 15 muestra la síntesis de [6,6]-espirocetal estereocontrolada ejemplar. Abreviaturas: MPM = p-MeOCsH4CH2.
La figura 16 muestra la síntesis ejemplar de una mitad izquierda de análogos de halicondrina. Reactivos y condiciones: a. 1. TBSOTf (2,5 equiv.), Et3N (5 equiv.), CH2CL, 0 °C~ta, 3 horas. 2. NH4Cl ac., EtOAc, THF, 50 °C, 3 horas (100 % para 2 etapas). b. 1. DiBaL (1,3 equiv.), CH2CL, -78 °C, 40 minutos. 2. MePPh^Br (4 equiv.), f-BuOK (3 equiv.), THF, 0 °C~ta, 1,5 horas (96 % para 2 etapas). 3. 9-BBN (2,5 equiv.), THF, ta, 1,5 horas después N aB O a^O ac. 4. TEMPO (10 % molar), PhI(OAc)2 (3 equiv.), NaHCO3 (10 equiv.), 4 °C, 15 horas (97 % para 2 etapas). c. 5 (1,4 equiv.), f-BuLi (2,6 equiv.), ThF, -78 °C, 15 min (90 %). d. 1. OsO4 (10 % molar), NMMO (2 equiv.), H2O, acetona, ta, 21 horas. 2. Pb(OAc)4 (1,2 equiv.), K2CO3 (3 equiv.), CH2Cl2 , ta, 1 hora (83 % para 2 etapas). 3. (MeO)2 P(=O)CH2COaBn (4 equiv.), K3 PO4 (3 equiv.), ta, 23 horas. e. LiBr (10 equiv.), DBU (5 equiv.), BnOAc (10 equiv.), MeCN, ta, 12 h, 2. dDq (2 equiv.), CH2CL, tampón de pH 7, ta, 40 min (75 % para 3 etapas). 3. TESCl (2 equiv.), imidazol (4 equiv.), CH2CL, ta, 16 horas. 4. H2 (1 atm), Pd/C, EtOAc, ta, 45 min, 5. (PyS)2 (1,4 equiv.), PPI13 (1,2 equiv.), CH2CL, ta, 17 h (96 % para 3 etapas). Abreviaturas: DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio; 9-BBN = 9-borabiciclononano; TEMPO = 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi; NMMO o NMO = W-óxido de 4-metilmorfolina; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno; DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona.
La figura 17 muestra una síntesis ejemplar de un componente básico izquierdo de halicondrinas. Reactivos y condiciones: a. 10 (1,8 equiv.), n-BuLi (1,75 equiv.), Li(tienilCuCN) (2,0 equiv.), BF3^Et2O (1,6 equiv.), Et2O, -78 °C, 1 hora (81 %). b. 1. Vo(TMHD)2 (5 % molar), fBuOOH (5,5 M en decano, 2 equiv.), tolueno, ta, 5 horas. 2. TESCl (2,0 equiv.), imidazol (4,0 equiv.), CH2CL, 0 °C, 2 h (85 % para 2 etapas). c. f-BuLi (2,6 equiv.), THF, -78 °C, 0,5 horas (85 %). d. 1. (PhO)2 P(=O)OH (5 % molar), tolueno (0,05 M), 0 °C a ta, 12 horas. 2. TeScI (3,0 equiv.), imidazol (6,0 equiv.), CHaCla, ta, 2 horas (85 % para 2 etapas). e. 1. OsO4 (5 % molar), NMMO (2,0 equiv.), acetona/H2O, ta, 12 horas. 2. Pb(OAc)4 (1,5 equiv.), K2CO3 ( 1 0 equiv.), CH2Cl2 , ta, 10 minutos. 3. (MeO)2 P(=O)COOBn (4 equiv.), K3 PO4 (8 equiv.), tolueno, ta, 15 horas (82 % para 3 etapas). 4. (PhO)2 P(=O)OH (5 % molar), THF-H2O (4:1, 0,02 m), ta, 24 horas. 5. TBSCl (1,5 equiv.), imidazol (3,0 equiv.), cH2CI2, ta, 2 horas (80 % para 2 etapas). f. BnOAc (1 equiv.) y LiCl (10 equiv.), DBU (20 equiv.), MeCN (0,05 M), 24 h (86 % en solitario con 8 % de 18), o BnOAc (1 equiv.) y LiCl (10 equiv.), dBu (20 equiv.), M (50 % molar), MeCN (0,05 M), 2 horas; después BnOAc (1 equiv.) y LiCl (10 equiv.), DBU (20 equiv.), MeCN (0,05 M), 24 horas (93 %). g. 1. DDQ (1,6 equiv.), CH2CL, tampón fosfato, 0 °C, 0,5 horas. 2. TeSCI (3 equiv.), imidazol (6 equiv.), CH2CL, ta, 2 horas (90 % para 2 etapas). 3. Pd/C, globo de H2 , EtOAc, ta, 1 hora. 4. (PyS)2 (1,4 equiv.), PPh3 (1,3 equiv.), tolueno, ta, 3 h (91 % para 2 etapas). Abreviaturas: TMHD = tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato).
La figura 18 muestra una síntesis ejemplar de un componente básico de la mitad izquierda en la serie de homohalicondrina. Reactivos y condiciones: a. 1. DIBAL (1,3 equiv.), CH2CL, -78 °C, 15 min. 2. MePPhaBr (4 equiv.), f-BuOK (3 equiv.), THF, 0 °C-ta, 20 minutos. 3. TBSOTf (1,3 equiv.), 2,6-lutidina (2 equiv.), CH2Cl2 , 0 °C-ta, 1 hora. 4. HF^py (aprox. 8 equiv.), piridina, MeCN, -10 °C-ta, 1,5 horas (96 % para 4 etapas). b. 1. Tf2O (1,2 equiv.), 2,6-lutidina (4 equiv.), CH2CL, -78 °C, 10 minutos. 2. NaCN (10 equiv.), DMSO, ta, 1 hora. 3. TBSCl (3 equiv.), piridina (8 equiv.), AgNO3 (3 equiv.), DMF, 0 °C-ta, 18 horas (87 % para 3 etapas). c. 1. DlBAL (1,1 equiv.), CH2CL, hexanos, -78 °C, 30 minutos. 2. (CFsCH2O)2 P(O)cH2CO2Me (1,5 equiv.), 18-corona-6 (8 equiv.), KHMDS (1,5 equiv.), THF, -78 °C, 30 minutos (84 % para 2 etapas). 3. DIBAL (4 equiv.), tHf, -78 °C~0 °C, 30 minutos (99 %). d. 1. (+)-DeT (20 % molar), Ti(OPr-/)4 (15 % molar), TbHP (1,5 equiv.), Ms 4 A, CH2CL, -10 °C, 15 horas (86 % para el isómero deseado, 11 % para el isómero indeseado). 2. TbAF (6 equiv.), MS 4 Á, ThF (96 %). e. 1. TBSCl (1,5 equiv.), Et3N (4 equiv.), CH2CL, ta, 5 horas (99 %). 2. TESCl (1,2 equiv.), imidazol (3 equiv.), CH2CL, 0 °C-ta, 15 minutos. 3. 9-BBN (3 equiv.), THF, 0 °C-ta, 1 hora después N aB O s^O ac. (94 % para 2 etapas). 4. TeMpO (20 % molar), PhI(OAc)2 (3 equiv.), CH2Cl2 , ta, 36 horas (95 %). f. 1.5 (1,3 equiv.), f-BuLi (2,5 equiv.), THF, -78 °C, 30 minutos. 2. OsO4 (10 % molar), NMMO (2 equiv.), H2O, acetona, ta, 4 horas. 3. Pb(OAc)4 (1,5 equiv.), K2CO3 (10 equiv.), CH2Cl2 , ta, 15 minutos (68 % para 3 etapas). 4. (MeO)2 P(=O)CH2CO2Bn (5 equiv.), NaH (4 equiv.), THF, 0 °C, 3 horas (88 %). g. 1. LiBr (10 equiv.), DBU (20 equiv.), MeCN, ta, 11 horas (70 %). h. DDQ (3 equiv.), CH2CL, f-BuOH, tampón de pH 7, ta, 15 minutos (86 %). 2. TESCl (1,5 equiv.), imidazol (3 equiv.), CH2Cl2 , ta, 4 h (97 %). 3. H2 (1 atm), Pd/C, AcOEt, ta, 2 horas (89 %). 4. (PyS)2 (1,2 equiv.), PPhi3 (3 equiv.), tolueno, ta, 12 horas (97 %). Abreviaturas: 18-corona-6 = 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano; KHMDS = bis(trimetilsilil)amida de potasio; 9-BBN = 9-borabiciclononano; DET = tartrato de dietilo; TBHP = hidroperóxido de ferc-butilo; MS = tamices moleculares; TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio.
La figura 19 muestra una síntesis ejemplar de un componente básico C38-C53 izquierdo en la serie de norhalicondrina. Reactivos y condiciones: a. 1. Tf2O (1,2 equiv.), 2,6-lutidina (4 equiv.), CH2CL, -78 °C, 10 minutos. 2. NaCN (10 equiv.), DMSO, ta, 1 hora (87 % para dos etapas). 3. DIBAL (4,5 equiv.), CH2Cl2 , -78 °C, 30 minutos. 4.
NaBH4 (5 equiv.), MeOH, ta, 30 minutos. 5. TBSOTf (3 equiv.), 2,6-lutidina (3,5 equiv.), CH2CI2 , ta, 30 minutos (90 % para 3 etapas). 6. 9-Bb N (2 equiv.), THF, ta, 2 horas, después NaOH, H2O2 , H2O, ta, 3 h (91 %). 7. TEMPO (0,5 equiv.), PhI(OAc)2 (5,0 equiv.), CH3CN, H2O, Th F, ta, 12 horas (90 %). 8. p-TsOH^H2O (1,0 equiv.), H2O (10 equiv.), CH2Cl2 , ta, 24 horas. 9. TESOTf (10 equiv.), 2,6-lutidina (12 equiv.), CH2Cl2 , ta, 1 hora (76 % para 2 etapas). b. 1.5, f-BuLi (2,2 equiv.), tolueno, Et2O, -78 °C, 10 minutos (82 %). 2. OsO4 (5 % molar), NMMO (2 equiv.), H2O, acetona, ta, 12 horas. 3. Pb(OAc)4 (2 equiv.), K2CO3 (10 equiv.), ta, 30 minutos (86 % para 2 etapas). 4. (MeO)2 P(=O)CH2CO2Bn (4 equiv.), K3 PO4 (3 equiv.), ta, 36 horas (93 %). c. LiBr (10 equiv.), DBU (5 equiv.), BnOAc (2 equiv.), CH3CN, ta, 12 horas (82 %). d. 1. TBAF (1,5 equiv.), HOAc (1,0 equiv.), THF, 0 °C, 5 horas (81 %). 2. peryodinano de Dess-Martin (2,0 equiv.), NaHCO3 (10 equiv.), c H2CI2 , ta, 30 min. 3. NaClO2 (3 equiv.), NaH2PO4 (4 equiv.), 2-metil-2-buteno, f-BuOH, H2O, ta, 30 minutos. 4. TMSCH2N2 (3,0 equiv.), benceno, MeOH, ta, 5 minutos (87 % para 3 etapas). e. 1. d Dq (2,0 equiv.), cH 2Cl2 , tampón acuoso de pH 7, ta, 1 hora. 2. TESOTf (2,0 equiv.), 2,6-lutidina (2,5 equiv.), CH2Cl2 , ta, 30 minutos (83 % para 2 etapas). f. 1. Pd/C (10 % en peso), H2 , EtOAc, ta, 3 horas. 2. (SPy)2 (1,4 equiv.), PPh3 (1 , 2 equiv.), tolueno, ta, 12 horas (88 % para 2 etapas). Abreviaturas: p-TsOH = ácido p-toluenosulfónico.
La figura 20 muestra una estructura por rayos X para halicondrina C preparada usando los métodos descritos en este documento. Se obtuvo un solo cristal incoloro de halicondrina C por recristalización en MeOH:CH2Cl2 = 1:1.
La figura 21 muestra un esquema sintético ejemplar para la preparación de un fragmento C33-C43 ejemplar de halicondrinas y análogos de las mismas.
La figura 22 muestra un esquema sintético ejemplar para la preparación de un fragmento C27-C37 ejemplar de halicondrinas y análogos de las mismas.
La figura 23 muestra un esquema sintético ejemplar para la preparación de un fragmento C39-C43 ejemplar de halicondrinas y análogos de las mismas.
Descripción detallada de determinadas realizaciones
En este documento se proporcionan reacciones de acoplamiento mediadas por Ni/Zr útiles en la preparación de compuestos que contienen cetona. Las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr proporcionadas en este documento son particularmente útiles en la síntesis de halicondrinas y análogos de las mismas. Por lo tanto, en este documento también se proporcionan métodos para la preparación de halicondrinas (por ejemplo, halicondrina A, B, C; homohalicondrina A, B, C; norhalicondrina A, B, C) y análogos de las mismas.
En determinadas realizaciones, en este documento se proporcionan métodos útiles en la preparación de compuestos de fórmula (H3-A), incluyendo compuesto (1):
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La presente invención también proporciona y describe compuesto (es decir, intermedios) útiles en los métodos proporcionados en este documento. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento son útiles como intermedios sintéticos en el trayecto a halicondrinas y análogos de las mismas. Además, la presente invención proporciona reactivos y catalizadores útiles en los métodos descritos en este documento.
Reacciones de cefolización mediadas por Ni/Zr
En un aspecto, en este documento se proporcionan reacciones de cetolización mediadas por níquel/circonio ("reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr") que implican un acoplamiento de un tioéster y un haluro de alquilo (por ejemplo, yoduro de alquilo, bromuro de alquilo, cloruro de alquilo, efc.) o grupo saliente de alquilo (por ejemplo, sulfonato de alquilo) (esquema 1A). Las reacciones de cetolización pueden ser intermoleculares o intramoleculares (es decir, en el esquema 1A, RA y RB se unen opcionalmente mediante un conector). En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (A) es un haluro de alquilo primario o secundario (X1 = halógeno), y el compuesto de fórmula (B) es un tioéster alquílico (RB = alquilo opcionalmente sustituido), como se muestra en el esquema 1B.
Figure imgf000021_0001
Como se representa en el esquema 1A, en este documento se proporcionan métodos para preparar un compuesto de fórmula (C):
O
A
ra" ^ r b
(C),
o una sal del mismo, comprendiendo los métodos hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000021_0002
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (B):
O
U
RsS ^ R b
(B ) ,
o una sal del mismo, en presencia de níquel y circonio; en donde:
RA es alquilo opcionalmente sustituido;
RB es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
opcionalmente en donde RA y RB se unen juntos mediante un conector, en donde el conector se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, acileno opcionalmente sustituido y combinaciones de los mismos;
X1 es halógeno o un grupo saliente; y
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, RA es una micromolécula. En determinadas realizaciones, RB es una micromolécula. Las micromoléculas abarcan micromoléculas complejas, tales como productos naturales, agentes farmacéuticos y fragmentos de los mismos, e intermedios para los mismos.
Como se define en general en este documento, un "conector" es un grupo que comprende alquileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, acileno opcionalmente sustituido o cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (A) es de fórmula (A-1):
R '^ X 1
¿A2
(A-1),
o una sal del mismo; el compuesto de fórmula (B) es de fórmula (B-1):
Figure imgf000022_0001
o una sal del mismo; y el compuesto de fórmula (C) es de fórmula (C-1):
Figure imgf000022_0002
o una sal del mismo, en donde:
X1 es halógeno o un grupo saliente;
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RA1, RA2, RB1, y RB2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; opcionalmente en donde RA1 y RB1 se unen juntos mediante un conector.
En determinadas realizaciones, RA1 es una micromolécula. En determinadas realizaciones, RB1 y RB2 son independientemente micromoléculas. Las micromoléculas abarcan micromoléculas complejas, tales como productos naturales, agentes farmacéuticos y fragmentos de los mismos, e intermedios para los mismos.
Las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr proporcionadas en este documento pueden realizarse de una manera intramolecular para producir cetonas cíclicas como se muestra en el esquema 1C.
Esquema 1C
Cetolización mediada
por Ni/Zr
Figure imgf000022_0004
(Intramolecular)
Figure imgf000022_0003
Como se muestra en el esquema 1C, en este documento se proporcionan métodos para preparar un compuesto de fórmula (C-2):
Figure imgf000023_0001
(C-2),
o una sal del mismo, que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A-B):
Figure imgf000023_0002
o una sal del mismo, en presencia de níquel y circonio; en donde:
rA2 y rB2 son alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
X1 es halógeno o un grupo saliente;
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Figure imgf000023_0003
representa un conector.
Las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr proporcionadas en este documento se realizan en presencia de níquel. En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización se realiza en presencia de un complejo de níquel. En la reacción puede usarse cualquier complejo de níquel (por ejemplo, sal de níquel, complejo de níquel, catalizador de níquel o precatalizador de níquel) conocido o disponible en la técnica. En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización se realiza en presencia de níquel (II). En determinada realización, la reacción de cetolización se realiza en presencia de níquel (0). En determinadas realizaciones, el complejo de níquel es de fórmula: NiX2^(ligando), en donde X es halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I o F). En determinadas realizaciones, "ligando" es un ligando bidentado. En determinadas realizaciones, el ligando es un ligando bispiridilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el complejo de níquel es NiX2^(tbbpy), en donde X es halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I o F), y "tbbpy" es 4,4'-bis(terc-butil)-2,2'-bipiridina, que tiene la estructura:
Figure imgf000023_0004
En determinadas realizaciones, el complejo de níquel es NiCl2^(tbbpy). En determinadas realizaciones, el complejo de níquel es NiBr2^(tbbpy).
En determinadas realizaciones, el complejo de níquel se usa después de la formación de complejos de una fuente de níquel y un "ligando" en solución. En determinadas realizaciones, el complejo de níquel es de fórmula: NiX9 ^(ligando); en donde X es halógeno y "ligando" es un ligando bidentado. En determinadas realizaciones, la fuente de níquel es NiCl2 ; el "ligando" es 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (tbbpy); y el complejo de níquel resultante es de fórmula NiCl2^(tbbpy). En determinadas realizaciones, la fuente de níquel es NiBr2 ; y el "ligando" es 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (tbbpy); y el complejo de níquel resultante es de fórmula NiBr2^ (tbbpy).
En determinadas realizaciones, el níquel está presente en una cantidad catalítica. En determinadas realizaciones, el níquel está presente a aproximadamente un 1-5 % molar, 5-10 % molar, 1-10 % molar, 5-20 % molar, 10-20 % molar, 20-30 % molar, 20-40 % molar, 30-40 % molar, 40-50 % molar, 50-60 % molar, 60-70 % molar, 70-80 % molar u 80­ 90 % molar con respecto a un compuesto de fórmula (A) o (B) en la mezcla de reacción. En determinadas realizaciones, el níquel está presente en un 1-50 % molar. En determinadas realizaciones, el níquel está presente en un 1-10 % molar. En determinadas realizaciones, el níquel está presente en aproximadamente un 5 % molar. En determinadas realizaciones, el níquel está presente en aproximadamente un 30 % molar. En determinadas realizaciones, el níquel está presente en una cantidad estequiométrica o en exceso con respecto a un compuesto de fórmula (A) o (B) en la mezcla de reacción. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1 equivalente de níquel (es decir, estequiométrico). En otras realizaciones, está presente más de 1 equivalente de níquel (es decir, en exceso).
Como se describe anteriormente, las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr se realizan en presencia de circonio. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de un complejo de circonio. En la reacción puede usarse cualquier fuente de circonio (por ejemplo, sal, complejo, catalizador o precatalizador de circonio) conocida o disponible en la técnica. En determinadas realizaciones, la fuente de circonio es de fórmula (ligando)nZrX2 ; en donde n es el número de ligandos (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4) y X es halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I o F). En determinadas realizaciones, n es 2, y el ligando es ciclopentadienilo. En determinadas realizaciones, la fuente de circonio es Cp2ZrX2. En determinadas realizaciones, la fuente de circonio es Cp2ZrCl2.
En determinadas realizaciones, el circonio está presente en una cantidad catalítica. En determinadas realizaciones, el circonio está presente entre un 1-5 % molar, 5-10 % molar, 1-10 % molar, 5-20 % molar, 10-20 % molar, 20-30 % molar, 30-40 % molar, 40-50 % molar, 50-60 % molar, 60-70 % molar, 70-80 % molar u 80-90 % molar con respecto a un compuesto de fórmula (A) o (B) en la mezcla de reacción. En determinadas realizaciones, el circonio está presente en una cantidad estequiométrica o en exceso con respecto a un compuesto de fórmula (A) o (B) en la mezcla de reacción. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1 equivalente de circonio (es decir, estequiométrico). En otras realizaciones, está presente más de 1 equivalente de circonio (es decir, en exceso). En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 equivalentes de circonio. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 3 equivalentes de circonio.
En determinadas realizaciones, una reacción de cetolización mediada por Ni/Zr proporcionada en este documento se realiza en presencia de uno o más reactivos o catalizadores adicionales, tal como un metal reductor. En determinadas realizaciones, el metal reductor es cinc. En determinadas realizaciones, el metal reductor es magnesio. En determinadas realizaciones, se usa metal cinc (es decir, cinc (0)). En determinadas realizaciones, se usa metal magnesio (es decir, magnesio (0)). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de polvo de cinc, lámina de cinc, microesferas de cinc o cualquier otra forma de metal cinc. En determinadas realizaciones, se emplea una sal de cinc tal como acetato de cinc, sulfato de cinc, cloruro de cinc, bromuro de cinc, yoduro de cinc, fluoruro de cinc, sulfuro de cinc o fosfato de cinc. El cinc puede estar presente en una cantidad catalítica, estequiométrica o en exceso. En determinadas realizaciones, el cinc está presente en exceso (es decir, más de 1 equivalente) con respecto a un compuesto de fórmula (A) o fórmula (B). En determinadas realizaciones, se usa entre 1 y 10 equivalentes de cinc. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9 o 10 equivalentes de cinc. En determinadas realizaciones, se usan aproximadamente 6 equivalentes de cinc.
En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización se realiza en presencia de uno o más reactivos que ayudan a activar el metal cinc en la reacción (por ejemplo, limpiando la superficie de óxido de cinc). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de un haluro de trialquilsililo (por ejemplo, cloruro de trietilsililo (TESCl)). Este reactivo puede estar presente en una cantidad catalítica, estequiométrica o en exceso. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9 o 10 equivalentes de este reactivo. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1,5 equivalentes de este reactivo.
En determinadas realizaciones, la cetolización mediada por Ni/Zr se realiza en presencia de uno o más reactivos adicionales (es decir, además de níquel, circonio y cinc).
En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización mediada por Ni/Zr se realiza en presencia de una base o aceptador de protones. En determinadas realizaciones, la base es una base de piridina. En determinadas realizaciones, la base es 2,6-di-ferc-butil piridina. En determinadas realizaciones, la base es 2,6-lutidina. En determinadas realizaciones, la base es 2,6-di-ferc-butil-4-metilpiridina. En determinadas realizaciones, la base se usa en una cantidad estequiométrica o en exceso. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1,5, 2, 2.5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9 o 10 equivalentes de la base o aceptador de protones. En determinadas realizaciones, se emplean aproximadamente 4 equivalentes de la base o aceptador de protones.
En determinadas realizaciones, la cetolización mediada por Ni/Zr descrita en este documento se realiza en un disolvente. Puede usarse cualquier disolvente, y el alcance del método no se limita a ningún disolvente o mezcla de disolventes particular. El disolvente puede ser polar o apolar, prótico o aprótico, o una combinación de disolventes (por ejemplo, codisolventes). En este documento se proporcionan ejemplos de disolventes orgánicos útiles. En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización se realiza en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI). En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización se realiza en una mezcla de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI)/tetrahidrofurano (THF). En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización se realiza en una mezcla de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI)/acetato de etilo (EtOAc).
Las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr descritas en este documento pueden realizarse a cualquier concentración en disolvente. Concentración se refiere a la concentración molar (mol/l) de compañeros de acoplamiento (por ejemplo, compuestos de fórmula (A) o (B)) en un disolvente. En determinadas realizaciones, la concentración es aproximadamente 0,1 M. En determinadas realizaciones, la concentración es aproximadamente 0,5 M. En determinadas realizaciones, la concentración es aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 o 0,9 M. En determinadas realizaciones, la concentración es mayor de 1 M. En determinadas realizaciones, la concentración es menor de 0,1 M.
Las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr descritas en este documento pueden realizarse a cualquiera temperatura. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente (es decir, entre 18 y 24 °C). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza por debajo de temperatura ambiente (por ejemplo, entre 0 °C y temperatura ambiente). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza por encima de temperatura ambiente (por ejemplo, entre temperatura ambiente y 100 °C). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C.
En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización mediada por Ni/Zr se realiza en presencia de un complejo de níquel, un complejo de circonio y un metal reductor. En determinadas realizaciones, el complejo de níquel es NiBr2(dtbbpy). En determinadas realizaciones, el complejo de circonio es Cp2ZrCl2. En determinadas realizaciones, el metal reductor es cinc. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2 y metal cinc. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente polar tal como DMI (1,3-dimetil-2-imidazolidinona). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza en las siguientes condiciones: NiBr2(dtbbpy) al 5 % molar, 1,0 equivalente de Cp2ZrCl2 , exceso de metal cinc, en DMI a temperatura ambiente.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2 , metal cinc y una base o aceptador de protones. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2 , metal cinc y (f-Bu)2(Me)Py. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en una mezcla de DMI y EtOAc (acetato de etilo). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza en las siguientes condiciones: 30 % molar de NiBr2(dtbbpy), 3,0 equivalentes de Cp2ZrCl2 , 6,0 equivalentes de metal cinc y 4,0 equivalentes de (f-Bu)2(Me)Py, en DMI-EtOAc a temperatura ambiente.
Síntesis de halicondrinas y análogos
Las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr proporcionadas en este documento pueden aplicarse a la síntesis de halicondrinas (por ejemplo, halicondrina A, B, C; homohalicondrina A, B, C, norhalicondrina A, B, C) y análogos de las mismas. En determinadas realizaciones, los métodos son útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (H3-A), tal como compuesto (1). En determinadas realizaciones, los métodos comprenden las etapas de: (1) acoplar un componente básico "de la mitad izquierda" con un componente básico "de la mitad derecha" mediante una reacción de cetolización mediada por Ni/Zr proporcionada en este documento; seguido de (2) ciclar el producto de acoplamiento resultante (por ejemplo, ciclación mediada por ácido); opcionalmente, seguido de cualquier transformación sintética necesaria para llegar a un producto deseado.
Síntesis de análogos de halicondrina adicionales
En este documento se proporcionan métodos para la preparación de análogos de halicondrina adicionales. Las reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr proporcionadas en este documento pueden aplicarse a la preparación de análogos de halicondrina adicionales. Por ejemplo, como se muestra en el esquema 2D, el acoplamiento de una mitad izquierda de fórmula (L-2-6) con una mitad derecha de fórmula (R-2-I) mediante una cetolización mediada por Ni/Zr produce una cetona de fórmula (H3-2-II), cuya ciclación proporciona un compuesto de fórmula (H3-2-I). El compuesto de fórmula (H3-2-I) puede someterse a transformación sintética adicional para producir un compuesto deseado.
Figure imgf000026_0001
Como se muestra en el esquema 2D, en este documento se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-2-I):
Figure imgf000026_0002
o una sal del mismo, comprendiendo el método ciclar un compuesto de fórmula (H3-2-II):
Figure imgf000026_0003
o una sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000027_0001
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000027_0002
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (H3-2-II) es de fórmula (H3-2-IIA):
Figure imgf000027_0003
o una sal del mismo.
En determinadas realizaciones, el método es un método de preparación de compuesto (2):
Figure imgf000027_0004
o una sal del mismo, comprendiendo el método ciclar un compuesto de fórmula:
Figure imgf000028_0001
o una sal del mismo.
En determinadas realizaciones, la etapa de ciclar un compuesto de fórmula (H3-2-II), compuesto (C) o una sal del mismo, se realiza en presencia de un ácido. El ácido puede ser un ácido de Lewis o un ácido de Bronsted. En determinadas realizaciones, el ácido es un ácido de Bronsted. En determinadas realizaciones, el ácido es un ácido sulfónico. En determinadas realizaciones, el ácido es una sal de un ácido sulfónico. En determinadas realizaciones, el ácido es una sal de piridinio. En determinadas realizaciones, el ácido es p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS). En determinadas realizaciones, el ácido está presente en una cantidad catalítica. En determinadas realizaciones, el ácido está presente en una cantidad estequiométrica (por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente) o en exceso (por ejemplo, mayor de 1 equivalente). En determinadas realizaciones, el ácido está presente en una cantidad en exceso (por ejemplo, aproximadamente 5 equivalentes). En determinadas realizaciones, la etapa se realiza en un disolvente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en diclorometano (DCM). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 20 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 9-11 °C.
En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de PPTS. En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de PPTS en DCM. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en las siguientes condiciones: 5 equivalentes de PPTS en DCM a aproximadamente 20 °C (por ejemplo, durante 2 horas). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en las siguientes condiciones: 5 equivalentes de PPTS en DCM a aproximadamente 9-11 °C (por ejemplo, durante 3 horas).
En determinadas realizaciones, dos RP6 son grupos protectores de oxígeno; y RP4 y RP5 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan para formar:
Figure imgf000028_0002
y RP4 y RP5 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan para formar:
Figure imgf000028_0003
y RP4 y RP5 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada RP6, RP4 y RP5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, uno o más grupos hidroxilo libres del compuesto (C) están sustituidos con un grupo protector de oxígeno (por ejemplo, un grupo protector de sililo).
Como se muestra en el esquema 2D, en este documento se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-2-II):
Figure imgf000029_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método acoplar un compuesto de fórmula (L-2-6):
Figure imgf000029_0002
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (R-2-I):
Figure imgf000029_0003
o una sal del mismo, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X1 es halógeno o un grupo saliente;
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000030_0001
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000030_0002
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el método comprende acoplar un compuesto de fórmula (E-L):
Figure imgf000030_0003
o una sal del mismo, con un compuesto de formula (E-R):
Figure imgf000030_0004
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-1):
Figure imgf000031_0001
o una sal del mismo, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X1 es halógeno o un grupo saliente; y
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se junta con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, la etapa de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula (H3-2-II), (E-1), o una sal del mismo, es una cetolización mediada por Ni/Zr proporcionada en este documento. Puede usarse cualquier reactivo o condición proporcionada en este documento para la cetolización mediada por Ni/Zr en el acoplamiento. Véase, por ejemplo, la sección titulada Reacciones de cetolización mediadas por N i/Zr anterior.
En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización mediada por Ni/Zr se realiza en presencia de complejos de níquel y circonio. En determinadas realizaciones, la reacción de cetolización mediada por Ni/Zr se realiza en presencia de un complejo de níquel, un complejo de circonio y un metal reductor.
En determinadas realizaciones, el níquel es un complejo de níquel. En determinadas realizaciones, el níquel es un complejo de níquel (II) o níquel (0). En determinadas realizaciones, el complejo de níquel es de fórmula: NiX2^(ligando); en donde X es halógeno y "ligando" es un ligando bidentado. En determinadas realizaciones, el complejo de níquel se usa después de la formación de complejos de una fuente de níquel y un "ligando" en solución. En determinadas realizaciones, la fuente de níquel es NiCl2 ; el "ligando" es 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (tbbpy); y el complejo de níquel es de fórmula N iC^(tbbpy). En determinadas realizaciones, la fuente de níquel es NiBr2 ; y el "ligando" es 4,4'-di-tercbutil-2,2'-dipiridilo (tbbpy); y el complejo de níquel es de fórmula NiBr2^(tbbpy).
En determinadas realizaciones, el complejo de circonio es Cp2ZrCl2. En determinadas realizaciones, Cp2ZrCl2 está presente en una cantidad estequiométrica o en exceso (por ejemplo, de 1-4 equivalentes). En determinadas realizaciones, el metal reductor es metal cinc. En determinadas realizaciones, el metal reductor es metal manganeso. En determinadas realizaciones, el metal cinc o manganeso está presente en una cantidad en exceso. La reacción también puede realizarse en presencia de uno o más reactivos adicionales, tal como una base y/o aceptador de protones. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de (t-Bu)2(Me)Py. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de esponja de protones (por ejemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno).
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2 y metal cinc. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de NiBr2 (dtbbpy), Cp2ZrCl2 , y metal manganeso. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de NiBr2(dtbbpy), Cp2ZrCl2 , metal cinc y (t-Bu)2(Me)Py. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de NiBr2 (dtbbpy), Cp2ZrCl2 , metal manganeso y (t-Bu)2(Me)Py.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente polar, tal como DMI (1,3-dimetil-2-imidazolidinona). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en una mezcla de DMI y EtOAc (acetato de etilo). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en una mezcla de DMI y etanol. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 30 °C.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza en las siguientes condiciones: 30 % molar de NiBr2(dtbbpy), 3,0 equivalentes de Cp2ZrCl2 , 6,0 equivalentes de metal cinc y 4,0 equivalentes de (í-Bu)2(Me)Py, en DMI-EtOAc a temperatura ambiente.
En determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza en presencia de NiBr2 (dtbbpy), Cp2ZrCl2 y metal manganeso en DMI. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza en las siguientes condiciones: aproximadamente 75 % molar de NiBr2(dtbbpy), 3,5 equivalentes de Cp2ZrCl2 y 7 equivalentes de metal manganeso en DMI a aproximadamente 30 °C (por ejemplo, durante 4 horas).
En determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (L-2-6), o una sal del mismo, en presencia de un compuesto de fórmula (R-2-I), o una sal del mismo, Cp2ZrCl2 y metal manganeso; seguido de la adición de NiBr2(dtbbpy) a la mezcla de reacción. En determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (L-2-6), o una sal del mismo, en presencia de un compuesto de fórmula (R-2-I), o una sal del mismo, Cp2ZrCl2 y metal manganeso en DMI; seguido de la adición de NiBr2(dtbbpy) en una solución de DMI a la mezcla de reacción.
En determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (E-L), o una sal del mismo, en presencia de un compuesto de fórmula (R-L), o una sal del mismo, Cp2ZrCl2 y metal manganeso; seguido de la adición de NiBr2(dtbbpy) a la mezcla de reacción. En determinadas realizaciones, el acoplamiento se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (E-L), o una sal del mismo, en presencia de un compuesto de fórmula (R-L), o una sal del mismo, Cp2ZrCl2 y metal manganeso en DMI; seguido de la adición de NiBr2(dtbbpy) en una solución de DMI a la mezcla de reacción.
La reacción de acoplamiento para producir un compuesto de fórmula (H3-2-II), (E-1), o una sal del mismo, puede realizarse para producir cualquiera cantidad de producto. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza para producir más de 1 g, 2 g, 5 g, 10 g, 20 g, 30 g, 50 g, 100 g, 200 g, 500 g o 1 kg de producto. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza para producir menos de 1 g de producto. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza para producir de 1 g a 100 g de producto, inclusive. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza para producir aproximadamente 1 g, 2 g, 5 g, 10 g, 20 g, 30 g, 40 g, 50 g, 60 g, 70 g, 80 g, 90 g o 100 g de producto.
En determinadas realizaciones, X1 es un halógeno y RS es piridilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, X1 es -I. En determinadas realizaciones, RS es 2-piridilo. En determinadas realizaciones, X1 es -I; y RS es 2-piridilo.
En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan para formar:
Figure imgf000032_0001
y RP4 y RP5 son grupos protectores de sililo. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan para formar:
Figure imgf000032_0002
y RP4 y RP5 son TES.
En determinadas realizaciones, el método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-2-II) comprende además una o más etapas de desprotección de uno o más átomos de oxígeno (por ejemplo, eliminación de los grupos RP4, RP5 y/o RP6) del compuesto de fórmula (H3-2-II) (por ejemplo, para producir un compuesto de fórmula (H3-2-IIA), o una sal del mismo). En determinadas realizaciones, el compuesto resultante, o sal del mismo, entonces puede usarse en la etapa de ciclación para producir un compuesto de fórmula (H3-2-I), o una sal del mismo. Asimismo, el método de preparación de un compuesto de fórmula (E-1) puede comprender además una o más etapas de desprotección de uno o más átomos de oxígeno (por ejemplo, eliminación de los grupos RP4, RP5 y/o RP6) del compuesto de fórmula (E-1) (por ejemplo, para producir compuesto (C), o una sal del mismo). En determinadas realizaciones, el compuesto resultante, o sal del mismo, entonces puede usarse en la etapa de ciclación para producir compuesto (2).
En determinadas realizaciones, se realiza una etapa de desprotección en presencia de una fuente de fluoruro (por ejemplo, cuando RP4, RP5 y/o RP6 son grupos protectores de sililo). En este documento se proporcionan ejemplos de fuentes de fluoruro. En determinadas realizaciones, la fuente de fluoruro es TBAF. En determinadas realizaciones, la etapa de desprotección se realiza en presencia de un clorhidrato de imidazol. En determinadas realizaciones, RP4 y RP5 son TES; y la etapa de desprotección (para eliminar RP4 y RP5) se realiza en presencia de TBAF y clorhidrato de imidazol. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan para formar:
Figure imgf000033_0001
RP4 y RP5 son TES; y la etapa de desprotección (para eliminar RP6, RP4 y RP5) se realiza en presencia de TBAF y clorhidrato de imidazol. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente tal como THF.
Una vez se obtiene un compuesto de fórmula (H3-2-I), (E-1), o sal del mismo, el método puede comprender una o más etapas adicionales (por ejemplo, desprotección, protección, sustitución, adición, eliminación) para producir un compuesto deseado.
Síntesis de análogos amino de halicondrinas
En este documento se proporcionan métodos para preparar análogos amino de halicondrinas, tal como el compuesto de fórmula (H3-A). Por ejemplo, como se muestra a continuación en el esquema 4, los compuestos de fórmula (H3-A) pueden prepararse convirtiendo compuestos de fórmula (H3-OH). El grupo hidroxilo primario (indicado por * en el esquema 4) se convierte en un grupo saliente -ORL por tratamiento de un compuesto de fórmula (H3-A) con un reactivo de fórmula XL-RL. El grupo -ORL entonces puede sustituirse por una amina o precursor de amina. En determinadas realizaciones, el método comprende sustituir el grupo -ORL primario con una azida (-N3) (es decir, para producir un compuesto de fórmula (H3-N3)). El resto de azida entonces puede reducirse en una amina para producir un compuesto de fórmula (H3-A).
Figure imgf000033_0002
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (H3-A) es un compuesto (1), o una sal del mismo. Por lo tanto, en este documento se proporcionan métodos para preparar compuesto (1) y sales de los mismos. Por ejemplo, como se muestra a continuación en el esquema 2, el compuesto (1) puede prepararse convirtiendo compuesto (2) en un compuesto de fórmula (A). En esta etapa, el grupo hidroxilo primario del compuesto (2) (indicado por * en el esquema 2) se convierte en un grupo saliente -ORL por tratamiento del compuesto (2) con un reactivo de fórmula XL-RL. En determinadas realizaciones, el grupo saliente es un sulfonato (es decir, RL es sulfonilo opcionalmente sustituido). El grupo -ORL entonces puede sustituirse por una amina o precursor de amina. En determinadas realizaciones, el método comprende sustituir el grupo -ORL primario con una azida (-N3) (es decir, para producir un compuesto de fórmula (B)). El resto de azida de un compuesto de fórmula (B) entonces puede reducirse en una amina para producir compuesto (1 ).
Figure imgf000034_0001
Como se muestra en el esquema 4 anterior, en este documento se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-A):
Figure imgf000034_0002
o una sal del mismo, comprendiendo el método una etapa de reducir un compuesto de fórmula (H3-N3):
Figure imgf000034_0003
o una sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000035_0001
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000035_0002
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, como se muestra en el esquema 2, el método proporcionado en este documento es un método para preparar compuesto (1):
Figure imgf000035_0003
o una sal del mismo, comprendiendo el método reducir un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000035_0004
o una sal del mismo.
La etapa de reducción para formar un compuesto de fórmula (H3-A), compuesto (1) o una sal del mismo, puede realizarse en presencia de cualquier reactivo o condición que pueda reducir una azida en una amina (véase, por ejemplo, Chem. Rev., 1988, 88 (2), pág. 297-368). En determinadas realizaciones, la etapa de reducción se realiza en presencia de un reactivo de fosfina (es decir, la reacción de Staudinger). En determinadas realizaciones, la fosfina es una trialquilfosfina. En determinadas realizaciones, la fosfina es una triarilfosfina. En determinadas realizaciones, la fosfina es trifenilfosfina (Ph3P). En determinadas realizaciones, el reactivo de fosfina es fosfina unida a polímero. En determinadas realizaciones, el reactivo de fosfina es trifenilfosfina unida a polímero. En determinadas realizaciones, el tratamiento con la va seguido de tratamiento con agua, por ejemplo, un pretratamiento acuoso.
En determinadas realizaciones, se usa aproximadamente 1 equivalente del reactivo de fosfina. En determinadas realizaciones, se usa más de 1 equivalente del reactivo de fosfina. En determinadas realizaciones, se usa aproximadamente 1-10 equivalentes del reactivo de fosfina. En determinadas realizaciones, se usa aproximadamente 1-5 equivalentes del reactivo de fosfina. En determinadas realizaciones, se usa aproximadamente 3 equivalentes de la fosfina. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en THF. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en THF y agua. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, las reacciones se realizan a aproximadamente 25 °C.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de PPh3 unido a polímero en THF y agua. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 3 equivalentes PPh3 unido a polímero en THF y agua a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, durante 70 horas).
En determinadas realizaciones, el producto se purifica y aísla por precipitación. En determinadas realizaciones, el producto se purifica por cromatografía en columna. En determinadas realizaciones, el producto se aísla y se purifica usando una combinación de cromatografía en columna y precipitación.
En determinadas realizaciones, RP6 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de sililo. En determinadas realizaciones, uno o más grupos hidroxilo libres del compuesto (B) y compuesto (1) se sustituyen con un grupo protector de oxígeno (por ejemplo, un grupo protector de sililo).
Pueden usarse otros reactivos y condiciones para convertir la azida del compuesto (B), o un compuesto de fórmula (H3-N3), en una amina. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la etapa de reducción se realiza en presencia de paladio e hidrógeno (por ejemplo, Pd/C y H2). En determinadas realizaciones, la etapa de reducción se realiza en presencia de una fuente de hidruro (es decir, H-).
Como se muestra en el esquema 4, en este documento también se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-N3):
Figure imgf000036_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (H3-L):
Figure imgf000037_0001
o una sal del mismo, en presencia de una azida, para producir un compuesto de fórmula (H3-N3), o una sal del mismo, en donde:
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000037_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000037_0003
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, como se muestra en el esquema 2, el método es un método de preparación de un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000038_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000038_0002
o una sal del mismo, en presencia de una azida, en donde:
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido.
La reacción para formar un compuesto de fórmula (H3-N3), compuesto (B) o una sal del mismo, se realiza en presencia de una azida. En determinadas realizaciones, la azida es una sal de azida. En determinadas realizaciones, la azida es azida de sodio (NaN3) o azida de potasio (KN3). En determinadas realizaciones, la azida es una azida de tetraalquilamonio (es decir, [(alquil)4N]N3). En determinadas realizaciones, la azida es azida de tetrabutilamonio ([n-Bu4N]N3). En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1 equivalente de la azida. En determinadas realizaciones, está presente más de 1 equivalente de la azida. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 1-10 equivalentes de azida. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 5-10 equivalentes. En determinadas realizaciones, está presente aproximadamente 8 equivalentes de azida.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente. En determinadas realizaciones, el disolvente es un disolvente polar. En determinadas realizaciones, el disolvente es un disolvente apolar. En determinadas realizaciones, el disolvente es tolueno. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza por encima de temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a aproximadamente 150 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 100 °C.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de azida de tetrabutilamonio ([n-Bu4N]N3) en tolueno. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de azida de tetrabutilamonio ([n-Bu4N]N3) en tolueno a aproximadamente 100 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 8 equivalentes de azida de tetrabutilamonio ([n-Bu4N]N3) en tolueno a aproximadamente 100 °C (por ejemplo, durante 5 horas).
En determinadas realizaciones, RP6 es hidrógeno y RL es Ts. En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de oxígeno y RL es Ts. En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de sililo y RL es Ts. En determinadas realizaciones, uno o más grupos hidroxilo libres del compuesto (A) y compuesto (B) se sustituyen con un grupo protector de oxígeno (por ejemplo, un grupo protector de sililo).
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (A) es el siguiente:
Figure imgf000039_0001
o una sal del mismo. "Ts" es un grupo tosilo de fórmula:
Figure imgf000039_0002
En este documento también se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-L):
Figure imgf000039_0003
o una sal del mismo, comprendiendo el método una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (H3-OH):
Figure imgf000039_0004
o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de fórmula XL-RL, para producir un compuesto de fórmula (H3-L), o una sal del mismo, en donde:
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;
XL es halógeno o un grupo saliente;
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000040_0001
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000040_0002
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el método es un método de preparación de un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000040_0003
o una sal del mismo, comprendiendo el método hacer reaccionar compuesto (2):
Figure imgf000040_0004
o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de fórmula XL-RL, en donde:
XL es halógeno o un grupo saliente; y
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido.
La reacción para formar un compuesto de fórmula (H3-L), compuesto (A) o una sal del mismo, se realiza en presencia de un reactivo de fórmula XL-RL. La transformación global convierte el grupo hidroxilo primario del material de partida en un grupo saliente (por ejemplo, un grupo saliente de sulfonilo) de fórmula -ORL.
En determinadas realizaciones, el reactivo de fórmula XL-RL es un agente sulfonante. Los reactivos sulfonantes que pueden convertir un grupo hidroxilo libre en un grupo saliente de sulfonato son conocidos en la técnica. En determinadas realizaciones, el reactivo de fórmula XL-RL es un haluro de sulfonilo (es decir, en donde RL es sulfonilo opcionalmente sustituido). En determinadas realizaciones, el reactivo es un haluro de tosilo (es decir, XL-Ts). En determinadas realizaciones, el reactivo es un cloruro de sulfonilo (X1 es cloro y RL es sulfonilo opcionalmente sustituido). En determinadas realizaciones, el reactivo es cloruro de tosilo (TsCI). En determinadas realizaciones, se usa aproximadamente 1 equivalente del reactivo. En determinadas realizaciones, se usa más de 1 equivalente del reactivo. En determinadas realizaciones, se usa aproximadamente 3 equivalentes del reactivo.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de uno o más reactivos adicionales. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de una base. En determinadas realizaciones, la base es una base nitrogenada. En determinadas realizaciones, la base es una base de amina. En determinadas realizaciones, la base es una base de trialquilamina. Ejemplos de bases de amina incluyen, aunque sin limitación, trietilamina (TEA) y diisopropiletilamina (DIPEA). En determinadas realizaciones, la base es trietilamina (TEA). En determinadas realizaciones, la base es una base heterocíclica. Ejemplos de bases heterocíclicas incluyen, aunque sin limitación, bases de piridina e imidazol. En determinadas realizaciones, se usa aproximadamente 1 equivalente de la base. En determinadas realizaciones, se usa más de 1 equivalente de la base. En determinadas realizaciones, se usa un exceso (por ejemplo, aproximadamente 6 equivalentes) de la base.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de un ácido de Lewis. En determinadas realizaciones, el ácido de Lewis es óxido de dibutilestaño. En determinadas realizaciones, el ácido de Lewis está presente en 1 equivalente o menos (por ejemplo, 0,5 equivalentes).
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente. En determinadas realizaciones, el disolvente es diclorometano (DCM). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 25 °C.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de TsCl, TEA y un ácido de Lewis. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de TsCl, TEA y óxido de dibutilestaño. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de TsCl, TEA y óxido de dibutilestaño en DCM. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de TsCl, TEA y óxido de dibutilestaño en DCM a aproximadamente 25 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 3 equivalentes de TsCl, exceso de TEA (por ejemplo, aproximadamente 6 equivalentes) y menos de 1 equivalente de óxido de dibutilestaño (por ejemplo, 0,6 equivalentes) en DCM a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, durante 3 horas).
En determinadas realizaciones, RP6 es hidrógeno y RL es Ts. En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de oxígeno y RL es Ts. En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de sililo y RL es Ts. En determinadas realizaciones, uno o más grupos hidroxilo libres del compuesto (A) y compuesto (2) se sustituyen con un grupo protector de oxígeno (por ejemplo, un grupo protector de sililo).
En este documento se proporcionan método para preparar los materiales de partida (es decir, compuestos de fórmula (H3-OH), compuesto (2) y sales de los mismo), por ejemplo, en la subsección titulada Síntesis de análogos de halicondrina adicionales.
Preparación de componentes básicos "de la mitad derecha”
En este documento también se proporcionan métodos útiles en la preparación de componentes básicos "de la mitad derecha" de halicondrinas (por ejemplo, halicondrina A, B, C; homohalicondrina A, B, C, norhalicondrina A, B, C, y análogos de las mismas). Por ejemplo, como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (R-2-I) son útiles como componentes básicos de la mitad derecha. Como se muestra a continuación en el esquema 3A, un compuesto de fórmula (R-2-I) puede prepararse por sustitución de un compuesto de fórmula (R-4-11B) (es decir, sustitución del grupo -ORP7 con el grupo -X1). Un compuesto de fórmula (R-4-11B) puede prepararse desprotegiendo y volviendo a proteger uno o más átomos de oxígeno de un compuesto de fórmula (R-4-11A), convirtiendo de ese modo una manifestación del grupo -ORP5 en el grupo -ORP7. También como se muestra en el esquema 3A, un compuesto de fórmula (R-4-11) puede prepararse ciclando un compuesto de fórmula (R-4-10). Además, un compuesto de fórmula (R-4-10) puede obtenerse acoplando un compuesto de fórmula (R-4-8) con un compuesto de fórmula (R-4-9).
Esquema 3 A
Figure imgf000042_0001
Como se muestra en el esquema 3A, en este documento se proporciona un método de preparación un compuesto de fórmula (R-2-I):
Figure imgf000042_0002
o una sal del mismo, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (R-4-11B):
Figure imgf000043_0001
o una sal del mismo, en presencia de un nucleófilo, sustituyendo de ese modo el grupos -ORP7 con el grupo -X1; en donde:
X1 es halógeno o un grupo saliente;
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000043_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000043_0003
RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RP5 y RP7 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el método es un método de preparación de un compuesto de fórmula (E-R):
Figure imgf000044_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (E-R-1):
Figure imgf000044_0002
o una sal del mismo, en presencia de un nucleófilo, sustituyendo de ese modo el grupos -ORP7 con el grupo -X1; en donde:
X1 es halógeno o un grupo saliente;
RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RP5 y RP7 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
Como se describe anteriormente, el método de preparación de un compuesto de fórmula (R-2-I), (E-R), o una sal del mismo, comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (R-4-11B), o una sal del mismo, en presencia de un nucleófilo, sustituyendo de ese modo el grupo saliente -ORP7 con el grupo -X1. En determinadas realizaciones, el nucleófilo es un anión haluro (por ejemplo, Cl-, Br-, I-, F-). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de una sal de haluro. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de una sal de yoduro (por ejemplo, NaI, KI), sustituyendo de ese modo el grupo saliente -ORP7 con el grupo -I. En determinadas realizaciones, la sal de yoduro es yoduro de sodio (NaI). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de Nal. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente polar (por ejemplo, DMF o DMI). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de NaI en DMI a aproximadamente temperatura ambiente. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 5 equivalentes de NaI en DMF a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 2-5 horas). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 5 equivalentes de NaI en DMI a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 2-5 horas).
En determinadas realizaciones, el grupo -ORP7 es un grupo saliente. En determinadas realizaciones, el grupo -ORP7 es -O-sulfonilo. En determinadas realizaciones, el grupo -ORP7 es -OMs. En determinadas realizaciones, el grupo ORP7 es -OTs. En determinadas realizaciones, el grupo -ORP7 es -OTf. En determinadas realizaciones, el grupo -ORP7 es -O-acilo. En determinadas realizaciones, el grupo -ORP7 es -O-fosforilo. En determinadas realizaciones, RP5 es un grupo protector de sililo. En determinadas realizaciones, RP5 es TES. En determinadas realizaciones, -ORP7 es -OTf y RP5 es TES.
Como se muestra en el esquema 3A, un compuesto de fórmula (R-4-11B) puede prepararse desprotegiendo y volviendo a proteger uno o más átomos de oxígeno de un compuesto de fórmula (R-4-11A), convirtiendo de ese modo una manifestación del grupo -ORP5 en el grupo -ORP7.
Por ejemplo, en este documento se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-11B), o una sal del mismo, comprendiendo el método:
(a) una etapa de desprotección de un compuesto de fórmula (R-4-11A):
Figure imgf000045_0001
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-11C):
Figure imgf000045_0002
o una sal del mismo, seguida de (b) una o más etapas de reprotección del compuesto de fórmula (R-4-11C), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-11B), o una sal del mismo.
El método puede comprender:
(a) una etapa de desprotección de un compuesto de fórmula (E-R-2):
Figure imgf000046_0001
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula:
Figure imgf000046_0002
o una sal del mismo; y
(b) una o más etapas de reprotección del producto de la etapa (a) para producir un compuesto de fórmula (E-R-1):
Figure imgf000046_0003
o una sal del mismo, en donde:
RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RP5 y RP7 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
Como se muestra anteriormente, los compuestos de fórmula (R-4-11A) y (E-R-2) pueden desprotegerse para eliminar los grupos RP5 (es decir, etapa (a)). Los grupos RP5 pueden ser grupos protectores de sililo; y la etapa (a) se realiza en presencia de una fuente de fluoruro. La fuente de fluoruro puede ser fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000047_0001
y la etapa (a) se realiza en presencia de un ácido. Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000047_0002
y la etapa (a) se realiza en presencia de un ácido. El ácido puede ser ácido p-toluenosulfónico (TsOH). El ácido puede ser ácido p-toluenosulfónico monohidrato (TsOH^H2O). El ácido puede estar presente en una cantidad catalítica.
La etapa de desprotección puede realizarse en DCM y un alcohol (por ejemplo, ROH). La desprotección puede realizarse en DCM y MeOH. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. La desprotección puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente. La desprotección puede realizarse a aproximadamente 25 °C.
Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000047_0003
y la desprotección se realiza en presencia de TsOH^H2O en DCM y un alcohol. La desprotección puede realizarse en las siguientes condiciones: TsOH^H2O catalítico (por ejemplo, 0,02 equiv.) en DCM y MeOH a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, durante 4 horas).
En el compuesto de fórmula (R-4-11B) o (E-R-1), -ORP7 puede ser un grupo saliente de sulfonato y RP5 es un grupo protector de sililo; y la etapa (b) se realiza en presencia de un agente sulfonante y una base (colocando de ese modo RP7 como un grupo sulfonilo), seguido de un reactivo sililante y una base (colocando de ese modo RP5 como un grupo sililo). El reactivo sulfonante puede ser un agente triflante. El reactivo sulfonante puede ser Tf2O. El reactivo sililante puede ser TESOTf. La base puede ser una base de amina o piridina. La base puede ser 2,4,6-colidina.
Las etapas de protección pueden realizarse en un disolvente. El disolvente puede ser DCM. Las etapas de protección pueden realizarse por debajo de temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente -78 °C a -40 °C; de aproximadamente -78 °C a 0 °C; de aproximadamente -78 °C a temperatura ambiente).
-ORP7 puede ser -OTf y RP5 puede ser TES; y la etapa (b) se realiza en presencia de Tf2O y una base, seguido de TESOTf y una base. La reacción puede realizarse en presencia de Tf2O y 2,4,6-colidina en DCM, seguido de la adición de TESOTf. La reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: aproximadamente 1,4 equivalentes de Tf2O y 5 equivalentes de 2,4,6-colidina en DCM a aproximadamente -78 °C, seguido de la adición de 1,4 equivalentes de TESOTf y calentamiento hasta aproximadamente -40 °C.
Como se muestra en el esquema 3A, en este documento también se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-11A):
Figure imgf000048_0001
o una sal del mismo, en donde:
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000048_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000048_0003
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente, en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido;
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
El método puede comprender ciclar un compuesto de fórmula (E-R-3):
Figure imgf000049_0001
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-2):
Figure imgf000049_0002
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente, en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
La etapa de ciclar un compuesto de fórmula (R-4-10), (E-R-3), o una sal del mismo, puede realizarse en presencia de un reactivo anhídrido. El reactivo anhídrido puede ser un anhídrido benzoico. El reactivo puede ser un anhídrido nitrobenzoico. El anhídrido puede ser anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA). El reactivo anhídrido puede estar presente en una cantidad catalítica, estequiométrica o en exceso. El reactivo anhídrido puede estar presente en exceso (es decir, más de 1 equivalente) con respecto a un compuesto de fórmula (R-4-10) o (E-R-3). El anhídrido puede estar presente en aproximadamente 3 equivalentes.
La reacción puede realizarse en presencia de un reactivo nucleófilo que puede activar el grupo carboxilo -CO2 R8 o -CO2H. El reactivo nucleófilo puede ser una piridina. El reactivo nucleófilo puede ser 4-dimetilaminopiridina (DMAP). El reactivo nucleófilo puede estar presente en exceso (es decir, más de 1 equivalente) con respecto a un compuesto de fórmula (R-4-10) o (E-R-3). El reactivo puede estar presente en aproximadamente 6 equivalentes.
La etapa de ciclación puede realizarse en presencia de una base. La base puede ser una base nitrogenada. La base puede ser una base de amina. La base puede ser una base de trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina). La base puede ser una base de heteroarilo (por ejemplo, una base de piridina, una base de imidazol). La base puede ser diisopropiletilamina (DIPEA). La base puede estar presente en exceso (es decir, más de 1 equivalente) con respecto a un compuesto de fórmula (R-4-10). La base puede estar presente en aproximadamente 6 equivalentes.
La etapa de ciclación puede realizarse en un disolvente (por ejemplo, tolueno). La reacción puede realizarse por encima de temperatura ambiente. La desprotección puede realizarse en DCM y MeOH. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. La reacción puede realizarse a aproximadamente 70 °C o 80 °C.
La etapa de ciclación puede realizarse en presencia de un reactivo anhídrido, un reactivo nucleófilo y una base. El reactivo anhídrido puede ser anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico. El reactivo nucleófilo puede ser DMAP. La base puede ser una base de trialquilamina tal como DIPEA. La etapa puede realizarse en presencia de anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y diisopropiletilamina (DIPEA).
Por ejemplo, la etapa de ciclación puede realizarse en las siguientes condiciones: 6 equivalentes de MNBA, 12 equivalentes de DMAP y 6 equivalentes de DIPEA, en tolueno a aproximadamente 70 °C. Por ejemplo, la etapa de ciclación puede realizarse en las siguientes condiciones: 3 equivalentes de MNBA, 6 equivalentes de DMAP y 6 equivalentes de DIPEA, en tolueno a aproximadamente 80 °C (por ejemplo, durante 6 horas). En determinadas realizaciones, la reacción implica adición lenta (es decir, adición gota a gota) del compuesto de fórmula (R-4-10) o (E-R-3), o sal del mismo, a la mezcla de reacción.
El compuesto de fórmula (R-4-10) puede ser de fórmula (R-4-10A):
Figure imgf000050_0001
o una sal del mismo.
Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000050_0002
y R8 es hidrógeno. Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000050_0003
y R8 es hidrógeno.
En este documento también se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-10):
Figure imgf000051_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método las etapas de:
(a) acoplar un compuesto de fórmula (R-4-8):
Figure imgf000051_0002
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (R-4-9):
Figure imgf000051_0003
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-10B):
Figure imgf000051_0004
o una sal del mismo, seguido de
(b) ciclar un compuesto de fórmula (R-4-10B), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-10), o una sal del mismo, en donde:
X3 y X2 cada uno es independientemente halógeno o un grupo saliente;
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000052_0001
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000052_0002
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido;
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
El método puede comprender:
(a) una etapa de acoplar un compuesto de fórmula (E-R-4):
Figure imgf000052_0003
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (E-R-5):
Figure imgf000053_0001
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-6):
Figure imgf000053_0002
o una sal del mismo, seguido de
(b) una etapa de ciclar un compuesto de fórmula (E-R-6), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-7):
Figure imgf000053_0003
o una sal del mismo, o una sal del mismo, en donde:
X3 y X2 cada uno es independientemente halógeno o un grupo saliente;
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
La etapa (a) anterior (para preparar un compuesto de fórmula (R-4-10B), (E-R-6), o una sal del mismo) puede ser una reacción de acoplamiento reductor mediada por Ni/Cr; y la etapa (b) anterior (para preparar un compuesto de fórmula (R-4-10), (E-R-7), o una sal del mismo) puede ser una ciclación de furano intramolecular promovida por ácido o promovida por base. Pueden encontrarse reactivos y condiciones para las etapas (a) y (b) en, por ejemplo, las publicaciones de solicitud PCT internacionales WO 2016/176560, publicada el 3 de noviembre de 2016, y WO 2016/003975, publicada el 7 de enero de 2016.
El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr (es decir, la etapa (a)) se realiza en presencia de níquel y cromo. El níquel puede ser un complejo de níquel. Ejemplos de complejos de níquel incluyen, aunque sin limitación, los mostrados en la figura 9B. El complejo de níquel puede ser (Et)2Phen^NiCl2. El complejo de níquel puede ser el siguiente:
Figure imgf000054_0001
El cromo puede ser un complejo de cromo. El complejo de cromo puede prepararse a partir de una sal de cromo y un ligando quiral. La sal de cromo puede ser C1-Cl2 o C1-Cl3. El ligando quiral puede ser una sulfonamida quiral. Ejemplos de ligandos quirales incluyen, aunque sin limitación, los mostrados en la figura 9B. El ligando quiral puede ser (S)-4-G. El ligando de sulfonamida quiral puede ser uno de los siguientes:
Figure imgf000054_0002
o una sal del mismo. El complejo de cromo puede estar presente en una cantidad catalítica.
El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr puede realizarse en presencia de uno o más reactivos adicionales. El acoplamiento puede realizarse en presencia de una sal de litio (por ejemplo, LiCl o LiBr). El acoplamiento puede realizarse en presencia de un metal reductor tal como cinc o manganeso (por ejemplo, metal cinc o manganeso). El acoplamiento puede realizarse en presencia de circonio (por ejemplo, ZrCp2Cl2). El metal reductor puede ser metal cinc. El metal puede ser metal manganeso. El acoplamiento puede realizarse en presencia de una base o aceptador de protones (por ejemplo, 2,6-di-te/-c-butil-4-metilpiridina). El acoplamiento puede realizarse en presencia de esponja de protones (por ejemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno).
La reacción puede realizarse en un disolvente. El disolvente puede ser acetonitrilo (MeCN). La desprotección puede realizarse en DCM y MeOH. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. La reacción puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a aproximadamente 30 °C.
El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr puede realizarse en presencia de un complejo de níquel, una sal de cromo, un ligando de sulfonamida, una sal de litio, un complejo de circonio, un metal reductor y una base o aceptador de protones. La etapa de acoplamiento puede realizarse en presencia de (Et)2PhemNiCl2 , C1-Cl2 , (S)-4-G, LiCl, ZrCp2Cl2 , metal manganeso y una base o aceptador de protones (por ejemplo, 2,6-di-íerc-butil-4-metilpiridina). Por ejemplo, la reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: 2 % molar de (Et)2PhemNiCl2 , 10 % molar de C1-Cl2, 10 % molar de ligando (S)-4-G, 2 equivalentes de LiCl, 2,5 equivalentes de ZrCp2Cl2 , exceso de metal manganeso y 2,5 equivalentes de 2,6-di-íerc-butil-4-metilpiridina, en MeCN a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 2 horas). El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr puede realizarse en presencia de un complejo de níquel, una sal de cromo, un ligando de sulfonamida, un complejo de circonio, un metal reductor y una base o aceptador de protones. El acoplamiento puede realizarse en presencia de: un complejo de níquel de fórmula:
Figure imgf000054_0003
C1-Cl3, un ligando de sulfonamida de fórmula:
Figure imgf000055_0001
Cp2ZrCl2 , metal manganeso y una base o aceptador de protones (por ejemplo, 2,6-di-íe/'c-butil-4-metilpiridina y/o esponja de protones (por ejemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno)). La reacción puede realizarse en MeCN. La reacción puede realizarse a aproximadamente 30 °C. Por ejemplo, el acoplamiento puede realizarse en las siguientes condiciones: 3 % molar de un complejo de níquel de fórmula:
Figure imgf000055_0002
20 % molar de C1-Cl3, 20 % molar de un ligando de sulfonamida de fórmula:
Figure imgf000055_0003
2,6 equivalentes de Cp2ZrCl2 , 2 equivalentes de metal manganeso y 2 equivalentes de 2,6-di-íerc-butil-4-metilpiridina, y esponja de protones en MeCN a aproximadamente 30 °C.
La etapa (b) (para preparar un compuesto de fórmula (R-4-10), (E-R-7), o una sal del mismo) puede realizarse en presencia de un ácido de Lewis. El ácido de Lewis puede ser AgOTf. El ácido de Lewis puede ser Ag2Ü. El ácido de Lewis puede ser SrCÜ3. El ácido de Lewis puede estar presente en una cantidad catalítica, estequiométrica o en exceso. La etapa (b) puede realizarse en presencia de una base. La base puede ser una sal de carbonato. La base puede ser carbonato de potasio (K2CO3).
La reacción puede realizarse en un disolvente. El disolvente puede ser MeOH. El disolvente puede ser MeCN. La reacción puede realizarse en MeOH y agua. La reacción puede realizarse por encima de temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. La reacción puede realizarse a 50-60 °C. La reacción puede realizarse a aproximadamente 60 °C. La reacción puede realizarse a aproximadamente 55 °C.
Además de afectar a la ciclación de furano, las condiciones de reacción pueden ser suficientes para hidrolizar el éster -CO2 R8 (en donde R8 es hidrógeno en el producto (E-R-7) o (R-4-10)).
Por ejemplo, la reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: 10 equivalentes de K2CO3 en MeCN a 60 °C (por ejemplo, durante 3 horas). La reacción puede realizarse en presencia de K2CO3, en MeOH y agua, a aproximadamente 55 °C. Como otro ejemplo, la reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: 10 equivalentes de K2CO3 en MeOH y agua a aproximadamente 55 °C (por ejemplo, durante 23 horas).
Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000055_0004
RP8 es hidrógeno; y R8 es alquilo opcionalmente sustituido o hidrógeno. Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000056_0001
RP8 es hidrógeno; y R8 es metilo. En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000056_0002
RP8 es hidrógeno; y R8 es hidrógeno.
Como se muestra en el esquema 3B, un compuesto de fórmula (R-4-8) puede prepararse reduciendo el resto de éster (-CO2 R8) de un compuesto de fórmula (R-4-7) en un resto de aldehído. Un compuesto de fórmula (R-4-7) puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula (R-4-5B) con un compuesto de fórmula (R-4-6), seguido de la formación de un anillo de pirano mediante ciclación del aducto, o una forma desprotegida del aducto. A su vez, un compuesto de fórmula (R-4-5B) puede prepararse reduciendo el resto de éster (-CO2 R8) de un compuesto de fórmula (R-4-5A) en un resto de aldehído. Un compuesto de fórmula (R-4-5A) puede prepararse por ciclación de un compuesto de fórmula (R-4-4), que puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula (R-4-2) con una olefina de fórmula (R-4-3). Como se muestra en el esquema 3B, un compuesto de fórmula (R-4-2) puede prepararse reduciendo la lactona de un compuesto de fórmula (R-4-1).
Esquema 3B
Figure imgf000056_0003
Como se muestra en el esquema 3B, en este documento se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-8):
Figure imgf000057_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método reducir un compuesto de fórmula (R-4-7):
Figure imgf000057_0002
o una sal del mismo, en donde:
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000057_0003
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El método puede comprender una etapa de reducir un compuesto de fórmula (E-R-8):
Figure imgf000057_0004
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-4):
Figure imgf000058_0001
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
La etapa de reducir un compuesto de fórmula (R-4-7), (E-R-8), o una sal del mismo, convierte el grupo éster -CO2R8 en un grupo aldehído. La etapa de reducción puede realizarse en presencia de una fuente de hidruro (es decir, H-). Puede usarse cualquier fuente de hidruro conocida en la técnica en esta transformación. Ejemplos de fuentes de hidruro incluyen, aunque sin limitación, hidruro de litio y aluminio (LAH), borohidruro de sodio (NaBH4), borohidruro de litio e hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). La fuente de hidruro puede ser hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). La fuente de hidruro puede estar presente en una cantidad estequiométrica o en exceso.
La etapa de reducción puede comprender opcionalmente reducir el resto de -CO2R8 en un alcohol, seguido de oxidación del alcohol resultante en un aldehído para producir un compuesto de fórmula (R-4-7), (E-R-8), o una sal del mismo.
La etapa de reducción puede realizarse en presencia de DIBAL. La reacción puede realizarse en un disolvente. El disolvente puede ser DCM. La reacción puede realizarse por debajo de temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C. La reacción puede realizarse a aproximadamente -78 °C. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: DIBAL en DCM a aproximadamente -78 °C. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: aproximadamente 2,3 equivalentes de DIBAL en DCM a aproximadamente -78 °C (por ejemplo, durante 1-2 horas).
Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000058_0002
RP8 es hidrógeno; y R8 es alquilo opcionalmente sustituido. Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000058_0003
RP8 es hidrógeno y R8 es etilo. Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000059_0001
RP8 es hidrógeno y R8 es metilo.
Como se muestra en el esquema 3B, en este documento también se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-7):
Figure imgf000059_0002
o una sal del mismo, comprendiendo el método las etapas de:
(a) acoplar un compuesto de fórmula (R-4-5B):
Figure imgf000059_0003
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (R-4-6):
Figure imgf000059_0004
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-7A):
Figure imgf000059_0005
o una sal del mismo; y
(a-i) desproteger y ciclar un compuesto de fórmula (R-4-7A), o una sal del mismo, para dar un compuesto de fórmula (R-4-7), o una sal del mismo; en donde:
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000060_0001
cada caso de RP5, RP8 y RP9 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y opcionalmente, en donde dos grupos RP9 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
Después de la etapa de acoplar los compuestos de fórmulas (R-4-5B) y (R-4-6) (es decir, etapa (a)), el método puede comprender:
(b) una etapa de desproteger un compuesto de fórmula (R-4-7A), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-7B):
Figure imgf000060_0002
o una sal del mismo;
(c) una etapa de ciclación para producir un compuesto de fórmula (R-4-7C):
Figure imgf000060_0003
o una sal del mismo; y opcionalmente
(d) una etapa de volver a proteger el compuesto de fórmula (R-4-7C), o una sal del mismo, en uno o más átomos de oxígeno para producir un compuesto de fórmula (R-4-7B):
Figure imgf000061_0001
o una sal del mismo.
El método puede comprender:
(a) una etapa de acoplar un compuesto de fórmula (E-R-9):
Figure imgf000061_0002
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (E-R-10):
Figure imgf000061_0003
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-11):
Figure imgf000061_0004
o una sal del mismo;
(b) una etapa de desproteger un compuesto de fórmula (E-R-11), o una sal del mismo, en condiciones suficientes para retirar los grupos RP5 y RP8, para producir un compuesto de fórmula (E-R-12):
Figure imgf000062_0001
o una sal del mismo; y
(c) una etapa de desproteger y ciclar el compuesto de fórmula (E-R-12), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-13):
Figure imgf000062_0002
o una sal del mismo;
(d) una etapa de proteger el compuesto de fórmula (E-R-13), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-14):
Figure imgf000062_0003
o una sal del mismo, o una sal del mismo; en donde:
cada caso de RP5, RP8 y RP9 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y opcionalmente en donde dos grupos RP9 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
La etapa (a) anterior (para formar un compuesto de fórmula (R-4-7A), (E-R-11), o una sal del mismo) puede ser una reacción de acoplamiento reductor mediada por Ni/Cr; y la etapa (a-i) o (c) (para formar un compuesto de fórmula (R-4-7), (E-R-13), o una sal del mismo) puede ser una desprotección de cetal y una ciclación de pirano intramolecular promovida por ácido. Los reactivos y condiciones para las etapas (a), (a-i) y/o (c) anteriores pueden encontrarse en, por ejemplo, las publicaciones PCT internacionales WO 2016/176560, publicada el 3 de noviembre de 2016, y WO 2016/003975, publicada el 7 de enero de 2016.
El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr (es decir, la etapa (a)) se realiza en presencia de níquel y cromo. El níquel puede ser un complejo de níquel. Ejemplos de complejos de níquel incluyen, aunque sin limitación, los mostrados en la figura 9B. El complejo de níquel puede ser (Et)2Phen^NiCl2. El complejo de níquel puede ser el siguiente:
Figure imgf000063_0001
El complejo de níquel puede estar presente en una cantidad catalítica.
El cromo puede ser un complejo de cromo. El complejo de cromo puede prepararse a partir de una sal de cromo y un ligando quiral. La sal de cromo puede ser C1-Cl2 o C1-Cl3. El ligando quiral puede ser una sulfonamida quiral. Ejemplos de ligandos quirales incluyen, aunque sin limitación, los mostrados en la figura 9B. El ligando quiral puede ser (S)-4-G. El ligando de sulfonamida puede ser uno de los siguientes:
Figure imgf000063_0002
o una sal del mismo. El complejo de cromo puede estar presente en una cantidad catalítica.
El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr puede realizarse en presencia de uno o más reactivos adicionales. El acoplamiento puede realizarse en presencia de una sal de litio (por ejemplo, LiCl). El acoplamiento puede realizarse en presencia de un metal reductor tal como cinc o manganeso (por ejemplo, metal cinc o manganeso). El metal reductor puede ser metal cinc. El metal reductor puede ser metal manganeso. El acoplamiento puede realizarse en presencia de circonio (por ejemplo, ZrCp2Cl2). El acoplamiento puede realizarse en presencia de una base o aceptador de protones (por ejemplo, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina). El acoplamiento puede realizarse en presencia de una esponja de protones (por ejemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno).
La reacción puede realizarse en un disolvente. El disolvente puede ser MeCN. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. La reacción puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a aproximadamente 40 °C.
El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr puede realizarse en presencia de un complejo de níquel, una sal de cromo, un ligando de sulfonamida, una sal de litio, un complejo de circonio, un metal reductor y una base o aceptador de protones. La etapa de acoplamiento puede realizarse en presencia de (Et)2Phen^NiCl2, C1-Cl2 , (S)-4-F, LiCl, metal manganeso y ZrCp2Cl2. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: 2 % molar de (Et)2Phen^NiCl2, 10 % molar de C1-Cl2 , 10 % molar de ligando (S)-4-F, 2 equivalentes de LiCl, exceso de metal manganeso, 2,5 equivalentes de ZrCp2Cl2 , en MeCN a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 3 horas).
El acoplamiento puede realizarse en presencia de: un complejo de níquel de fórmula:
Figure imgf000063_0003
C1-Cl2 , un ligando de sulfonamida de fórmula:
Figure imgf000064_0001
Cp2ZrCl2 , metal manganeso y una base o aceptador de protones (por ejemplo, 2,6-di-íe/'c-butil-4-metilpiridina y/o esponja de protones (por ejemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno)). La reacción puede realizarse en MeCN a aproximadamente 40 °C. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: 0,5 % molar o más de un complejo de níquel de fórmula:
Figure imgf000064_0002
20 % molar de C1-Cl2 , 20 % molar de un ligando de sulfonamida de fórmula:
Figure imgf000064_0003
1,1 equivalente de Cp2ZrCl2 , 4 equivalentes de metal manganeso y esponja de protones en MeCN a aproximadamente 40 °C (por ejemplo, durante 19 horas).
r P5 y r P8 pueden ser grupos protectores de sililo; y la desprotección en la etapa (b) se realiza en presencia de una fuente de fluoruro. La fuente de fluoruro puede ser fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000064_0004
dos RP9 se juntan juntos para formar:
Figure imgf000064_0005
RP8 es bencilo opcionalmente sustituido o grupo protector de sililo opcionalmente sustituido; y R8 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000064_0006
dos RP9 se juntan juntos para formar
Figure imgf000065_0001
RP8 es MPM; R8 es etilo. En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000065_0002
dos RP9 se juntan juntos para formar
Figure imgf000065_0003
RP8 es TBS; y R8 es metilo.
La desprotección de cetal y la ciclación de pirano intramolecular promovida por ácido en las etapas (a-i) y (c) (para formar un compuesto de fórmula (R-4-7), (E-R-13), o una sal del mismo) implican desproteger el cetal del material de partida, seguido de una reacción de ciclación para proporcionar el nuevo anillo de seis miembros del compuesto de fórmula (R-4-7) o (E-R-13). La desprotección y ciclación pueden hacerse en la misma etapa, o en etapas separadas, y en cualquier orden. La etapa de desprotección y ciclación puede realizarse en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido de Lewis o ácido de Bronsted). El ácido puede ser un ácido de Lewis. La etapa de desprotección y ciclación puede realizarse en presencia de una fuente de hidruro.
La etapa de desprotección y ciclación puede realizarse en presencia de un sulfonato de trialquilsililo o haluro de trialquilsililo. La etapa de desprotección y ciclación puede realizarse en presencia de trifluorometilsulfonato de trietilsililo (TESOTf). La etapa de desprotección y ciclación puede realizarse en presencia de trifluorometilsulfonato de trimetilsililo (TMSOTf). El TESOTf o TMSOTf pueden estar presentes en una cantidad estequiométrica o en exceso.
La etapa de desprotección y ciclación puede realizarse en presencia de un trialquilsilano. La etapa de desprotección y ciclación puede realizarse en presencia de trietilsilano (Et3SiH). El Et3SiH puede estar presente en una cantidad estequiométrica o en exceso.
La reacción puede realizarse en un disolvente (por ejemplo, CH2G 2). La reacción puede realizarse por debajo de temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a aproximadamente 0 °C. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente temperatura ambiente.
La etapa de desprotección y ciclación puede realizarse en presencia de un ácido de Lewis y una fuente de hidruro. La reacción puede realizarse en presencia de TESOTf y trietilsilano. La reacción puede realizarse en presencia de TESOTf y trietilsilano en DCM a aproximadamente 0 °C. La reacción puede realizarse en presencia de TMSOTf y trietilsilano. La reacción puede realizarse en presencia de TMSOTf y trietilsilano en DCM a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C. La reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: 10 equivalentes de trietilsilano, 5 equivalentes de TESOTf, en DCM a aproximadamente 0 °C (por ejemplo, durante 3 horas). Como otro ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 5 equivalentes de trietilsilano, 5 equivalentes de TMSOTf, en DCM a temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C (por ejemplo, durante 1 hora).
La etapa de volver a proteger un compuesto de fórmula (R-4-7C), (E-R-13), o una sal del mismo (es decir, etapa (d)), puede realizarse para colocar los grupos RP5. Los grupos RP5 resultantes pueden juntarse juntos para formar la siguiente fórmula:
Figure imgf000066_0001
Los grupos RP5 pueden ser de la siguiente fórmula:
Figure imgf000066_0002
La reacción puede realizarse en presencia de un cetal o cetona; y un ácido. El cetal puede ser de fórmula:
Figure imgf000066_0003
(2,2-dimetoxipropano). El ácido puede ser p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS). La reacción puede realizarse en presencia de 2,2-dimetoxipropano y PPTS. La reacción puede realizarse en un disolvente (por ejemplo, THF). La reacción puede realizarse en presencia de 2,2-dimetoxipropano y PPTS en THF a aproximadamente 40 °C. La protección puede realizarse en las siguientes condiciones: 4 equivalentes de 2,2-dimetoxipropano y 5 % molar de PPTS en THF a aproximadamente 40 °C (por ejemplo, durante 4-5 horas).
El compuesto de fórmula (E-R-14), (E-R-8), (R-4-7) o (R-4-7B), o una sal del mismo, puede purificarse por cualquier combinación de cromatografía en columna sobre gel de sílice, cromatografía en columna de ODS (octadecilsililo) y recristalización.
Como también se muestra en el esquema 3B, en este documento se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-5B):
Figure imgf000066_0004
o una sal del mismo, comprendiendo el método reducir un compuesto de fórmula (R-4-5A):
Figure imgf000066_0005
o una sal del mismo, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El método puede comprender reducir un compuesto de fórmula (E-R-15):
Figure imgf000067_0001
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-9):
Figure imgf000067_0002
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
La etapa de reducir un compuesto (R-4-5A), (E-R-15), o una sal del mismo, convierte el resto -CO2 R8 en un aldehído. La etapa de reducción puede realizarse en presencia de una fuente de hidruro (es decir, H-). Puede usarse cualquier fuente de hidruro conocida en la técnica en esta transformación. En este documento se proporcionan ejemplos de fuentes de hidruro. En determinadas realizaciones, la fuente de hidruro es hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). En determinadas realizaciones, se usa una cantidad estequiométrica o en exceso de DIBAL en la reacción.
La etapa de reducción puede comprender opcionalmente reducir el resto de -CO2R8 en un alcohol, seguido de oxidación del alcohol resultante en un aldehído para producir un compuesto de fórmula (R-4-5B) o (E-R-9), o una sal del mismo.
La etapa de reducción puede realizarse en presencia de DIBAL. La reacción puede realizarse en un disolvente (por ejemplo, DCM). La reacción puede realizarse por debajo de temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a aproximadamente -78 °C. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -70 °C a aproximadamente -78 °C. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente temperatura ambiente. Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: DIBAL en DCM a -78 °C (por ejemplo, durante 1-2 horas). Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 2,3 equivalentes de DIBAL en DCM a -70 °C a -78 °C (por ejemplo, durante 1-2 horas).
Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000067_0003
RP8 es bencilo opcionalmente sustituido o grupo protector de sililo opcionalmente sustituido; y R8 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000067_0004
RP8 es MPM; y R8 es metilo. Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000068_0001
RP8 es TBS; y R8 es metilo.
En este documento también se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-5A):
Figure imgf000068_0002
o una sal del mismo, comprendiendo el método ciclar un compuesto de fórmula (R-4-4):
Figure imgf000068_0003
o una sal del mismo, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP5, RP8 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los áromos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El método puede comprender una etapa de ciclar un compuesto de fórmula (E-R-16):
Figure imgf000068_0004
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-15):
Figure imgf000068_0005
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
La etapa de ciclar un compuesto de fórmula (R-4-4) o (E-R-16), o una sal del mismo, puede realizarse en presencia de una base. Cualquier base puede usarse en esta reacción de ciclación. La base puede ser una sal de fosfato. La base puede ser fosfato de potasio (K3PO4). La base puede estar presente en 1 equivalente o menos. La base puede estar presente en cantidad en exceso.
La etapa de ciclación puede realizarse en presencia de uno o más reactivos adicionales, tal como un quelante de metales. La reacción puede realizarse en presencia de un éter de corona (por ejemplo, 18-corona-6). La reacción puede realizarse en presencia de 18-corona-6. Puede usarse 1 equivalente o menos de 18-corona-6.
La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser tolueno y/o MeOAc. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. La reacción puede realizarse de 0 °C a temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente. La etapa de ciclación puede realizarse en presencia de una base y un éter de corona. La reacción puede realizarse en presencia de K3 PO4 y 18-corona-6. Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 1 equivalente de K3PO4 , 3 equivalentes de 18-corona-6, en tolueno a temperatura ambiente. Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 0,3 equivalentes de K3PO4 , 0,9 equivalentes de 18-corona-6, en tolueno y MeOAc a aproximadamente 3 °C (por ejemplo, durante 1-2 horas).
El compuesto de fórmula (R-4-4) puede ser un compuesto de fórmula (R-4-4A):
Figure imgf000069_0001
o una sal del mismo.
Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000069_0002
RP8 es bencilo opcionalmente sustituido o grupo protector de sililo opcionalmente sustituido; y R8 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000069_0003
RP8 es MPM; y R8 es metilo. Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000069_0004
RP8 es TBS; y R8 es metilo.
El compuesto de fórmula (R-4-5A) o (E-R-15), o una sal del mismo, puede purificarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice y/o recristalización.
En este documento también se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-4):
Figure imgf000070_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método acoplar un compuesto de fórmula (R-4-2):
Figure imgf000070_0002
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (R-4-3):
Figure imgf000070_0003
(R-4-3),
o una sal del mismo, en donde:
X4 es halógeno o un grupo saliente;
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (R-4-2) y un compuesto de fórmula (R-4-3) puede producir un compuesto de fórmula (R-4-4A):
Figure imgf000070_0004
o una sal del mismo, y el método de preparación de un compuesto (R-4-4), o una sal del mismo, puede comprender proteger un átomo de oxígeno de un compuesto de fórmula (R-4-4A), o una sal del mismo (por ejemplo, para introducir el grupo RP8). El método puede comprender además una etapa de desproteger el compuesto para retirar el grupo protector RP10.
El método puede comprender acoplar un compuesto de fórmula (E-R-17):
Figure imgf000071_0001
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (R-4-3):
Figure imgf000071_0002
(R-4-3),
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-18):
Figure imgf000071_0003
o una sal del mismo, en donde:
X4 es halógeno o un grupo saliente;
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El método puede comprender además las etapas de (a) proteger el grupo hidroxilo libre del compuesto de fórmula (E-R-18), o una sal del mismo; y (b) desproteger el compuesto resultante para retirar el grupo RP10.
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (R-4-2) y un compuesto de fórmula (R-4-3) para producir un compuesto de fórmula (R-4-4) (o el acoplamiento de un compuesto de fórmula (E-R-17) y un compuesto de fórmula (R-4-3) para producir un compuesto de fórmula (E-R-18)) puede ser un acoplamiento mediado por Ni/Cr. El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr se realiza en presencia de níquel y cromo. El níquel puede ser un complejo de níquel. Ejemplos de complejos de níquel incluyen, aunque sin limitación, los mostrados en la figura 9B. El complejo de níquel puede ser (Me)2Phen(OMe)2^NiCl2. El complejo de níquel puede estar presente en una cantidad catalítica. El complejo de níquel puede ser el siguiente:
Figure imgf000071_0004
El cromo puede ser un complejo de cromo. El complejo de cromo puede prepararse a partir de una sal de cromo y un ligando quiral. La sal de cromo puede ser C1-Cl3 o C1-Cl2. El ligando quiral puede ser una sulfonamida quiral. Ejemplos de ligandos quirales incluyen, aunque sin limitación, los mostrados en la figura 9B. El ligando quiral puede ser (R)-4-E. El complejo de cromo puede estar presente en una cantidad catalítica. El ligando de sulfonamida puede ser uno de los siguientes:
Figure imgf000072_0001
o una sal del mismo.
El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr puede realizarse en presencia de uno o más reactivos adicionales. El acoplamiento puede realizarse en presencia de una sal de litio (por ejemplo, LiCl). El acoplamiento puede realizarse en presencia de un metal reductor tal como cinc o manganeso (por ejemplo, metal cinc o manganeso). El acoplamiento puede realizarse en presencia de circonio (por ejemplo, ZrCp2Cl2). El acoplamiento puede realizarse en presencia de una base o aceptador de protones (por ejemplo, 2,6-di-íerc-butil-4-metilpiridina o 2,6-lutidina). El acoplamiento puede realizarse en presencia de esponja de protones (por ejemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno).
La reacción puede realizarse en un disolvente (por ejemplo, MeCN). La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. La reacción puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a aproximadamente 30 °C.
El acoplamiento reductor mediado por Ni/Cr puede realizarse en presencia de un complejo de níquel, una sal de cromo, un ligando de sulfonamida, una sal de litio, un complejo de circonio, un metal reductor y una base o aceptador de protones. La etapa de acoplamiento puede realizarse en presencia de (Me)2Phen(OMe)2^NiCl2 , C1-Cl2 , ligando (S)-4-E, LiCl, metal manganeso, 2,6-lutidina y ZrCp2Cl2. La reacción puede realizarse en un disolvente (por ejemplo, MeCN). La reacción puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: 2 % molar de (Me)2Phen(OMe)2^NiCl2 , 10 % molar de C1-Cl2 , 10 % molar de ligando (S)-4-E, 2 equivalentes de LiCl, 1,1 equivalentes de Cp2ZrCl2, 1 equivalente de 2,6-lutidina y exceso de manganeso en MeCN a temperatura ambiente.
El acoplamiento puede realizarse en presencia de: un complejo de níquel de fórmula:
Figure imgf000072_0002
C1-Cl2 , un ligando de sulfonamida de fórmula:
Figure imgf000072_0003
Cp2ZrCl2 , metal manganeso y una base o aceptador de protones (por ejemplo, 2,6-lutidina y/o esponja de protones (por ejemplo, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno)). Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 0,5 % molar de un complejo de níquel de fórmula:
Figure imgf000073_0001
20 % molar de C1-Cl2 , 20 % molar de un ligando de sulfonamida de fórmula:
Figure imgf000073_0002
1,1 equivalentes de Cp2ZrCl2, 4 equivalentes de metal manganeso, 2 equivalentes de 2,6-lutidina y esponja de protones en MeCN a aproximadamente 30 °C (por ejemplo, durante 2-3 horas).
Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
« T r *
R_Rf'c /y * ;
RP8 es bencilo opcionalmente sustituido o grupo protector de sililo opcionalmente sustituido; R8 es alquilo opcionalmente sustituido; y RP10 es un grupo protector de sililo. En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000073_0003
RP8 es MPM; R8 es metilo; y RP10 es TES. Dos RP5 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000073_0004
RP8 es TBS; R8 es metilo; y RP10 es TES.
En este documento se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-2):
Figure imgf000073_0005
o una sal del mismo, comprendiendo el método reducir un compuesto de fórmula (R-4-1):
Figure imgf000074_0001
o una sal del mismo, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
El método de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-2), o una sal del mismo, puede comprender las etapas de:
(a) reducir un compuesto de fórmula (R-4-1):
Figure imgf000074_0002
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-1A):
Figure imgf000074_0003
o una sal del mismo;
(b) proteger un compuesto de fórmula (R-4-1), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-1B):
Figure imgf000074_0004
o una sal del mismo; y
(c) oxidar el compuesto de fórmula (R-4-1B), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-2), o una sal del mismo.
La etapa de reducir un compuesto (R-4-2), o una sal del mismo, reduce la lactona del compuesto. La etapa de reducción puede realizarse en presencia de una fuente de hidruro (es decir, H-). Puede usarse cualquier fuente de hidruro conocida en la técnica en esta transformación. En este documento se proporcionan ejemplos de fuentes de hidruro. La fuente de hidruro puede ser borohidruro de litio (UBH4). La etapa de oxidación (es decir, etapa (c)) puede implicar oxidación de Swern.
La etapa de reducción puede realizarse en presencia de LiBH4. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como éter dietílico. La reacción puede realizarse a aproximadamente 0 °C. Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: LiBH4 en éter dietílico a 0 °C.
Dos RP5 se junta con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000075_0001
y RP10 es un grupo protector de sililo. Dos RP5 se junta con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000075_0002
y RP10 es TES.
En este documento también se describe un método alternativo de preparación de un compuesto de fórmula (R-4-2), o una sal del mismo, que comprende:
(a) una etapa de reducir un compuesto de fórmula (R-4-1):
Figure imgf000075_0003
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-2):
Figure imgf000075_0004
o una sal del mismo;
(b) una etapa de olefinar un compuesto de fórmula (R-4-2A), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-2B):
Figure imgf000075_0005
o una sal del mismo;
(c) una etapa de proteger el compuesto de fórmula (R-4-2B), o sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-2C):
Figure imgf000076_0001
o una sal del mismo; y
(d) una etapa de oxidar un compuesto de fórmula (R-4-2C), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (R-4-2):
Figure imgf000076_0002
o una sal del mismo, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
El método puede comprender:
(a) una etapa de reducir un compuesto de fórmula (E-R-19):
Figure imgf000076_0003
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-20):
Figure imgf000076_0004
o una sal del mismo;
(b) una etapa de olefinar el compuesto de fórmula (E-R-20), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-21):
Figure imgf000076_0005
o una sal del mismo;
(c) una etapa de proteger el compuesto de fórmula (E-R-21), o sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-22):
Figure imgf000077_0001
o una sal del mismo; y
(d) una etapa de oxidar un compuesto de fórmula (E-R-22), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-R-17):
Figure imgf000077_0002
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
La etapa de reducir un compuesto de fórmula (R-4-1), (E-R-19), o una sal del mismo (es decir, etapa (a)), puede realizarse en presencia de una fuente de hidruro. En este documento se proporcionan ejemplos de fuentes de hidruro. La fuente de hidruro puede ser borohidruro de litio (LiBH4). La fuente de hidruro puede ser hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). La reacción puede realizarse en un disolvente (por ejemplo, tolueno). La reacción puede realizarse en presencia de DIBAL en tolueno. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C. La reacción puede realizarse en las siguientes condiciones: aproximadamente 1,3 equivalentes de DIBAL en tolueno a -78 a -60 °C (por ejemplo, durante menos de 1 hora).
La etapa de olefinar un compuesto de fórmula (R-4-2A), (E-R-20), o una sal del mismo (es decir, etapa (b)), puede realizarse en presencia de un reactivo olefinante y una base. ~El reactivo olefinante puede ser Ph3PCH3Br. La base puede ser un alcóxido. La base puede ser t-BuOK. La etapa de olefinación puede realizarse en presencia de Ph3PCH3Br y t-BuOK. La reacción puede realizarse en un disolvente (por ejemplo, THF). La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente. La etapa de olefinación puede realizarse en las siguientes condiciones: 4 equivalentes de Ph3PCH3Br, 3 equivalentes de t-BuOK, en THF a 0 a 10 °C (por ejemplo, durante menos de 1 hora).
RP10 puede ser un grupo protector de sililo; y la etapa (c) de protección se realiza en presencia de un reactivo sililante y una base de amina. RP10 puede ser TES; y el reactivo sililante es TESOTf. La base de amina puede ser trietilamina (TEA). La etapa de protección puede realizarse en presencia de TESOTf y TEA. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente. La etapa de protección puede realizarse en presencia de TESOTf y TEA en THF a 0 a 10 °C (por ejemplo, durante menos de 1 hora).
la etapa de oxidar un compuesto de fórmula (R-4-2C), (E-R-22), o una sal del mismo, puede ser una escisión oxidativa de Johnson-Lemieux. Por ejemplo, la reacción se realiza en presencia de tetróxido de osmio (OSO4) o K2OsO4; y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO). La reacción puede realizarse en presencia de peryodato de sodio (NaIO4) o acetato de plomo Pb(OAc)4. La reacción puede realizarse en presencia de tetróxido de osmio (OSO4) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), seguido de peryodato de sodio (NaIO4). La etapa de oxidación puede realizarse en presencia de THF, acetona y/o agua. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. Por ejemplo, la etapa de oxidación se realiza en las siguientes condiciones: 25 equivalentes de OsO4 y 3 equivalentes de NMO en THF/acetona/agua a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 19 horas), seguido de la adición de 3 equivalentes de NaIO4 a temperatura ambiente (por ejemplo, durante menos de 1 hora).
Preparación de mitades izquierdas
Como se describe en este documento, la preparación de productos naturales de halicondrina y análogos de los mismos puede comprender un acoplamiento de un fragmento "de la mitad izquierda" con un fragmento "de la mitad derecha". Anteriormente se describen métodos útiles en la preparación de componentes básicos de la mitad derecha. En otro aspecto, la presente invención proporciona componentes básicos "de la mitad izquierda", y métodos útiles en su preparación.
Preparación de mitades izquierdas de análogos de halicondrina
En este documento se proporcionan métodos útiles en la preparación de componentes básicos "de la mitad izquierda" de otros análogos de halicondrina (por ejemplo, compuestos de fórmula (H3-2-1)). Por ejemplo, como se muestra en el esquema 4D, los componentes básicos de la mitad izquierda de fórmula (L-2-6) pueden prepararse convirtiendo el grupo éster (es decir, -CO2 R8) de un compuesto de fórmula (L-5-7B) en un resto tioéster (es decir, -C(O)SRS). Un compuesto de fórmula (L-5-7B) puede prepararse ciclando un compuesto de fórmula (L-5-7A), que puede prepararse por escisión oxidativa y olefinación de un compuesto de fórmula (L-5-6A). Un compuesto de fórmula (L-5-6A) puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula (L-5-4) con un compuesto de fórmula (L-5-5). También como se muestra en el esquema 4D, un compuesto de fórmula (L-5-4) puede prepararse mediante homologación de una lactona de fórmula (L-5-3).
Esquema 4u
Figure imgf000078_0002
(L-5-7B) (L-2-6)
Como se muestra en el esquema 4D, en este documento se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (L-2-6):
Figure imgf000078_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (L-5-7B):
Figure imgf000079_0001
o una sal del mismo, en presencia de un agente tiolante; en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En determinadas realizaciones, el método es un método de preparación de un compuesto de fórmula (E-L):
Figure imgf000079_0002
o una sal del mismo, comprendiendo el método una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (E-L-1):
Figure imgf000079_0003
o una sal del mismo, en presencia de un agente tiolante; en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
Como se describe en este documento, la etapa de formar un compuesto de fórmula (L-2-6), (E-L), o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (L-5-7B), (E-L-1), o una sal del mismo, en presencia de un agente tiolante. Para este fin puede usarse cualquier agente tiolante conocido en la técnica. En determinadas realizaciones, al agente tiolante es un disulfuro. En determinadas realizaciones, al agente tiolante es de fórmula (RsS)2. En determinadas realizaciones, el agente tiolante es de fórmula (piridina-S)2. En determinadas realizaciones, el agente tiolante es:
Figure imgf000080_0001
(sulfuro de 2,2'-dipiridilo). En determinadas realizaciones, el reactivo tiolante está presente en cantidades estequiométricas o en exceso (por ejemplo, 1-2 equivalentes).
En determinadas realizaciones, la etapa de tiolación se realiza en presencia de uno o más reactivos adicionales. En determinadas realizaciones, la etapa de tiolación se realiza en presencia de un reactivo de fosfina. En determinadas realizaciones, la fosfina es una trialquilfosfina. En determinadas realizaciones, la fosfina es una triarilfosfina. En determinadas realizaciones, la fosfina es PPh3. En determinadas realizaciones, la fosfina es PPh3 unida a polímero. En determinadas realizaciones, la fosfina está presente en cantidades estequiométricas o en exceso (por ejemplo, 1­ 3 equivalentes).
En determinadas realizaciones, la etapa de tiolación se realiza en presencia de un disulfuro y una fosfina. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de sulfuro de 2,2'-dipiridilo y Ph3P. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente. En determinadas realizaciones, el disolvente es DCM. En determinadas realizaciones, el disolvente es acetonitrilo. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a 0 °C a temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de sulfuro de 2,2'-dipiridilo y Ph3P en MeCN a 0 °C a temperatura ambiente.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la etapa de tiolación se realiza en las siguientes condiciones: 1,4 equivalentes de sulfuro de 2,2'-dipiridilo, 1,2 equivalentes de Ph3P, en DCM a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 10-20 horas). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la etapa de tiolación se realiza en las siguientes condiciones: 1,2 equivalentes de sulfuro de 2,2'-dipiridilo, 2,3 equivalentes de Ph3P, en MeCN a 0 °C a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 10-20 horas).
En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000080_0002
y RP4 es un grupo protector de sililo. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000080_0003
y RP4 es TES.
En determinadas realizaciones, el método de tiolar un compuesto de fórmula (L-5-7B), o una sal del mismo, comprende:
(a) una etapa de desproteger un compuesto de fórmula (L-5-7B), o una sal del mismo, en condiciones suficientes para retirar los grupos RP4 y R8, para producir un compuesto de fórmula (L-5-7C):
Figure imgf000081_0001
o una sal del mismo; y
(b) una etapa de proteger un compuesto de fórmula (L-5-7C), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (L-5-7D):
Figure imgf000081_0002
o una sal del mismo.
En determinadas realizaciones, el método comprende:
(a) una etapa de desproteger un compuesto de fórmula (E-L-1), o una sal del mismo, en condiciones suficientes para retirar los grupos RP4 y R8, para producir un compuesto de fórmula (E-L-3):
Figure imgf000081_0003
o una sal del mismo; y
(b) una etapa de proteger un compuesto de fórmula (E-L-3), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-L-4):
Figure imgf000081_0004
o una sal del mismo.
En determinadas realizaciones, con respecto a los compuestos de fórmula (L-5-7B), (E-L-1), o una sal del mismo, RP4 y R8 son grupos protectores de bencilo opcionalmente sustituidos; y la etapa de desprotección (es decir, etapa (a)) se realiza en presencia de H2 y Pd/C. En determinadas realizaciones, RP4 es MPM y R8 es bencilo (Bn); y la etapa de desprotección se realiza en presencia de H2 y Pd/C. En determinadas realizaciones, la etapa de desprotección se realiza en presencia de H2 y Pd/C en /-PrOAc.
En determinadas realizaciones, con respecto al compuesto de fórmula (E-L-4), (L-5-7D), o sal del mismo, RP4 es un grupo protector de sililo; y la etapa de protección (es decir, etapa (b)) se realiza en presencia de un agente sililante y base. En determinadas realizaciones, RP4 es TES; y el reactivo sililante es TESCl. En determinadas realizaciones, la base es imidazol. En determinadas realizaciones, la etapa de protección se realiza en presencia de TESCl e imidazol. En determinadas realizaciones, la etapa de protección se realiza en presencia de TESCl e imidazol en DMF.
En determinadas realizaciones, los compuestos de fórmulas (E-L-4), (L-5-7D), o sales de los mismos, se purifican por cromatografía sobre gel de sílice y/o purificación.
También como se muestra en el esquema 4D, en este documento se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (L-5-7B):
Figure imgf000082_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método ciclar un compuesto de fórmula (L-5-7A):
Figure imgf000082_0002
o una sal del mismo; en donde:
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En determinadas realizaciones, el método comprende ciclar un compuesto de fórmula (EL-2):
Figure imgf000082_0003
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-L-1):
Figure imgf000082_0004
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En determinadas realizaciones, la etapa de ciclar un compuesto de fórmula (7-5-7A), (EL-2), o una sal del mismo, se realiza en presencia de una base. En determinadas realizaciones, la base es una base nitrogenada. En determinadas realizaciones, la base es una base de amidina, guanidina. En determinadas realizaciones, la base es una base de amina o amida. En determinadas realizaciones, la base es una base de amidina (por ejemplo, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU)). En determinadas realizaciones, la base es DBU. En determinadas realizaciones, la base se usa en una cantidad en exceso.
En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de un ácido. En determinadas realizaciones, el ácido es un ácido de Lewis.
En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de una sal de litio (por ejemplo, LiBr, LiCl). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de LiBr. En determinadas realizaciones, la base se usa en una cantidad en exceso.
La etapa de ciclación puede realizarse en presencia de uno o más reactivos adicionales. En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de un reactivo de fórmula: R8OAc. En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de BnOAc. En determinadas realizaciones, el reactivo está presente en una cantidad en exceso.
En determinadas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente. En determinadas realizaciones, el disolvente es MeCN. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a aproximadamente 30 °C.
En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de una sal de litio y una base. En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de LiBr y DBU. En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de LiBr, DBU y R8OAc. En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de LiBr, DBU y BnOAc. En determinadas realizaciones, la etapa de ciclación se realiza en presencia de LiBr, DBU y BnOAc en MeCN de temperatura ambiente a aproximadamente 30 °C.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 10 equivalentes de LiBr, 5 equivalentes de DBU y 10 equivalentes de BnOAc en MeCN a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 10­ 20 horas). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 10 equivalentes de LiBr, 5 equivalentes de DBU y 5 equivalentes de BnOAc en MeCN a temperatura ambiente a aproximadamente 30 °C (por ejemplo, durante aproximadamente 24 horas).
En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000083_0001
y RP4 y RP8 son grupos bencilo opcionalmente sustituidos. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000083_0002
RP4 es MPM; y RP8 es bencilo.
El compuesto de fórmula (L-5-7B), o una sal del mismo, puede desprotegerse para retirar el grupo RP4 y producir un compuesto de fórmula (L-5-7D):
Figure imgf000084_0001
o una sal del mismo; y opcionalmente volver a protegerlo (es decir, para cambiar el grupo RP4 de, por ejemplo, un grupo protector de bencilo (por ejemplo, MPM) a un grupo protector de sililo (por ejemplo, trialquilsililo tal como trietilsililo)).
En este documento también se describe un método para preparar un compuesto de fórmula (L-5-7A):
Figure imgf000084_0002
o una sal del mismo, comprendiendo el método una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (L-5-6A):
Figure imgf000084_0003
o una sal del mismo, en presencia de una olefina y un catalizador de metátesis de olefina; en donde:
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
La olefina puede ser de fórmula:
Figure imgf000084_0004
Además, puede usarse cualquier metátesis de olefina conocida en la técnica en la reacción de metátesis para formar un compuesto de fórmula (L-5-7A).
En este docum ento tam bién se describe un m étodo alternativo de preparación de un com puesto de fórm ula (L-5-7A):
Figure imgf000085_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método las etapas de:
(a) oxidar un compuesto de fórmula (L-5-6A):
Figure imgf000085_0002
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (L-5-6B) y/o (L-5-6BB):
Figure imgf000085_0003
o una sal del mismo; y
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (L-5-6B) y/o (L-5-6BB), o una sal del mismo, en presencia de una reacción de olefinación, para producir un compuesto de fórmula (L-5-7A), o una sal del mismo.
El método puede comprender las etapas de:
(a) oxidar un compuesto de fórmula (E-L-5):
Figure imgf000085_0004
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-L-6):
Figure imgf000085_0005
o una sal del mismo; y
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (E-L-6), o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de olefinación, para producir un compuesto de fórmula (E-L-2):
Figure imgf000086_0001
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
La oxidación de un compuesto de fórmula (L-5-6A), (E-L-5), o una sal del mismo (es decir, etapa (a)) anterior es una escisión oxidativa. La escisión oxidativa puede realizarse mediante ozonólisis (por ejemplo, en presencia de O3). La escisión oxidativa puede ser una escisión oxidativa de Johnson-Lemieux. Por ejemplo, la escisión se realiza en presencia de reactivos que pueden dihidroxilar un doble enlace (por ejemplo, tetróxido de osmio (OSO4) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO); u osmiato de potasio (VI) deshidratado (K2OsO4) y NMO), seguido de un metal de transición (por ejemplo, un complejo de plomo tal como Pb(OAc)4). La escisión puede realizarse en presencia de reactivos que pueden dihidroxilar un doble enlace (por ejemplo, tetróxido de osmio (OSO4) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO); u osmiato de potasio (VI) deshidratado (K2OsO4) y NMO), seguido de peryodato de sodio (NaIO4).
El doble enlace puede dihidroxilarse por tratamiento con OsO4, NMO y agua. La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente tal como acetona. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente. Por ejemplo, el doble enlace se dihidroxila en las siguientes condiciones: 10 % molar de OsO4, 2 equivalentes de NMO y agua, en acetona a temperatura ambiente (por ejemplo, durante 20-25 horas). El compuesto resultante entonces puede tratarse, con Pb(OAc)4 y K2CO3 para producir el aldehido y/o hemiacetal. Por ejemplo, esta etapa se realiza en las siguientes condiciones: 1,2 equivalentes de Pb(OAc)4, 3 equivalentes de K2CO3 , en CH2G 2 a temperatura ambiente (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora).
La etapa de oxidación puede realizarse en presencia de tetróxido de osmio (OSO4) u osmiato de potasio (VI) deshidratado (K2OsO4) y NMO; seguido de NaIO4. La etapa de oxidación puede realizarse en presencia de osmiato de potasio (Vi) deshidratado (K2OsO4) y NMO, seguido de NaIO4. La reacción puede realizarse en un disolvente. La reacción puede realizarse en acetona y agua. ~La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. La reacción puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción puede realizarse en presencia de K2OsO4 y NMO, seguido de NaIO4, en acetona y agua, a aproximadamente temperatura ambiente. Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: K2OsO4^2H2O y NMO, seguido de NaIO4, en acetona y agua, a aproximadamente temperatura ambiente.
La olefinación en la etapa (b) puede realizarse en presencia de un reactivo de Wittig o Horner-Wadsworth Emmons. La olefinación puede realizarse en presencia de un reactivo de fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2R8. El reactivo puede ser de fórmula: (MeO)2P(O)CH2CO2R8 (por ejemplo, (MeO)2P(O)CH2CO2Bn). La olefinación puede realizarse en presencia de una base (por ejemplo, una sal de fosfato tal como K3PO4).
La olefinación puede realizarse en presencia de un reactivo de olefinación de fórmula: (RO)2P(O)CH2CO2R8 y una base. La olefinación puede realizarse en presencia de (MeO)2P(O)CH2CO2Bn y K3PO4. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como tolueno. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a aproximadamente 30 °C. La olefinación puede realizarse en presencia de (MeO)2 P(O)CH2CO2Bn y K3PO4 , en tolueno a aproximadamente 30 °C. Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 4 equivalentes de (MeO)2 P(O)CH2CO2Bn, 3 equivalentes de K3PO4 a temperatura ambiente (por ejemplo, durante aproximadamente 20-25 horas). Por ejemplo, la reacción se realiza en las siguientes condiciones: 5 equivalentes de (MeO)2P(O)CH2CO2Bn, 4 equivalentes de K3 PO4 a aproximadamente 30 °C (por ejemplo, durante aproximadamente 1-3 días).
Dos RP6 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000087_0001
y RP4 y RP8 son grupos bencilo opcionalmente sustituidos. Dos RP6 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000087_0002
RP4 es MPM; y RP8 es bencilo.
En este documento también se describe un método para preparar un compuesto de fórmula (L-5-6A):
Figure imgf000087_0003
o una sal del mismo, comprendiendo el método una etapa de acoplar un compuesto de fórmula (L-5-4):
Figure imgf000087_0004
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (L-5-5):
Figure imgf000087_0005
o una sal del mismo, en donde:
X4 es halógeno o un grupo saliente;
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido.
El m étodo puede com prender una etapa de acoplar un com puesto de fórm ula (E-L-7):
Figure imgf000088_0001
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (E-L-8):
Figure imgf000088_0002
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-L-5):
Figure imgf000088_0003
o una sal del mismo; en donde:
X4 es halógeno o un grupo saliente; y
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido.
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (L-5-4) con un compuesto de fórmula (L-5-5) (o un compuesto de fórmula (E-L-7) y (E-L-8)) puede realizarse en presencia de un reactivo organometálico (por ejemplo, para convertir X4 en un metal para su adición al compuesto de fórmula (L-5-4) o (E-L-7)). El reactivo organometálico puede ser un reactivo de litio (por ejemplo, para convertir el compuesto de fórmula (L-5-5) en un compuesto de fórmula:
Figure imgf000088_0004
para su adición al compuesto de fórmula (L-5-4); por ejemplo, para convertir el compuesto de fórmula (E-L-8) en un compuesto de fórmula:
Figure imgf000088_0005
para su adición al compuesto de fórmula (E-L-7)). El reactivo de litio puede ser un organolitio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, sec-butil-litio). El reactivo de litio puede ser LiHMDS o LDA. El reactivo de litio puede ser sec-butil-litio. La reacción puede realizarse en presencia de terc-butil-litio. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como THF. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C. Por ejemplo, la reacción se realiza con 2,6 equivalentes de terc-butil-litio en THF de -78 °C a temperatura ambiente (por ejemplo, durante menor de 1 hora).
La reacción puede realizarse en presencia de sec-butil-litio. La reacción puede realizarse en THF. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C. La reacción puede realizarse con sec-butil-litio en THF a aproximadamente -78 °C a temperatura ambiente. Por ejemplo, la reacción se realiza con aproximadamente 2 equivalentes de sec-butil-litio en THF de -78 °C a temperatura ambiente (por ejemplo, durante menos de 1 hora).
Dos RP6 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000089_0001
y RP4 es bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000089_0002
y RP4 es
Como se muestra en el esquema 4D, en este documento se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (L-5-4) a partir de un compuesto de fórmula (L-5-3). El método puede comprender las etapas de:
(a) reducir un compuesto de fórmula (L-5-3):
Figure imgf000089_0003
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (L-5-3A):
Figure imgf000089_0004
o una sal del mismo;
(b) olefinar un compuesto de fórmula (L-5-3A), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (L-5-3B):
Figure imgf000089_0005
o una sal del mismo;
(c) h idratar un com puesto de fórm ula (L-5-3B), o una sal del m ismo, para producir un com puesto de fórm ula (L-5-3C):
Figure imgf000090_0001
o una sal del mismo; y
(d) oxidar y ciclar un compuesto de fórmula (L-5-3C), o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (L-5-4):
Figure imgf000090_0002
o una sal del mismo.
La etapa de reducción en la etapa (a) anterior puede realizarse en presencia de una fuente de hidruro. La fuente de hidruro puede ser DIBAL. La etapa de olefinación en la etapa (b) anterior puede realizarse en presencia de un reactivo de olefinación (por ejemplo, MePPh3Br). La etapa de olefinación puede realizarse en presencia de una base (por ejemplo, un alcóxido tal como t-BuOK). La etapa de hidratación en la etapa (c) anterior puede ser una reacción de hidroboración. La etapa de hidroboración puede implicar tratamiento con 9-BBN seguido de N a B O ^O . Las etapas de oxidación y ciclación en la etapa (d) anterior pueden realizarse en la misma etapa o etapas posteriores. La etapa de oxidación puede realizarse en presencia de cualquier agente oxidante. La etapa de oxidación puede realizarse en presencia de TEMPO y PhI(OAc)2. La etapa de oxidación puede realizarse en presencia de NaHCO3.
Dos RP6 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000090_0003
Dos RP6 pueden juntarse con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000090_0004
Parámetros generales de reacción
Las siguientes realizaciones se aplican a todos los métodos sintéticos descritos anteriormente y en este documento. Las reacciones proporcionadas y descritas en este documento pueden implicar uno o más reactivos. En determinadas realizaciones, un reactivo puede estar presente en una cantidad catalítica. En determinadas realizaciones, una cantidad catalítica es de un 0-1 % molar, 0-5 % molar, 0-10 % molar, 1-5 % molar, 1-10 % molar, 5-10 % molar, 10­ 20 % molar, 20-30 % molar, 30-40 % molar, 40-50 % molar, 50-60 % molar, 60-70 % molar, 70-80 % molar, 80-90 % molar o 90-99 % molar. En determinadas realizaciones, un reactivo puede estar presente en una cantidad estequiométrica (es decir, aproximadamente 1 equivalente). En determinadas realizaciones, un reactivo puede estar presente en cantidad en exceso (es decir, mayor de 1 equivalente). En determinadas realizaciones, la cantidad en exceso es aproximadamente 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 15 o 20 equivalentes. En determinadas realizaciones, la cantidad en exceso es de aproximadamente 1,1-2, 2­ 3, 3-4, 4-5, 1,1-5, 5-10, 10-15, 15-20 o 10-20 equivalentes. En determinadas realizaciones, la cantidad en exceso es mayor de 20 equivalentes.
Una reacción descrita en este documento puede realizarse a cualquier temperatura. En determinadas realizaciones, una reacción se realiza a o aproximadamente a temperatura ambiente (ta) (21 °C o 70 °F). En determinadas realizaciones, una reacción se realiza por debajo de temperatura ambiente (por ejemplo, de -100 °C a 21 °C). En determinadas realizaciones, una reacción se realiza a o aproximadamente a -78 °C. En determinadas realizaciones, una reacción se realiza a o aproximadamente a -10 °C. En determinadas realizaciones, una reacción se realiza a aproximadamente 0 °C. En determinadas realizaciones, una reacción se realiza por encima de temperatura ambiente. En determinada realización, una reacción se realiza a 30, 40, 50, 60, 70, 80, 110, 120, 130, 140 o 150 °C. En determinadas realizaciones, una reacción se realiza por encima de 150 °C.
Una reacción descrita en este documento puede realizarse en un disolvente, o una mezcla de disolventes (es decir, codisolventes). Los disolventes pueden ser polares o apolares, próticos o apróticos. Puede usarse cualquier disolvente en las reacciones descritas en este documento, y las reacciones no se limitan a disolventes o combinaciones de disolventes particulares. Disolventes orgánicos comunes útiles en los métodos descritos en este documento incluyen, aunque sin limitación, acetona, acetonitrilo, benceno, benzonitrilo, 1-butanol, 2-butanona, acetato de butil, éter tercbutil metílico, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, clorobenceno, 1-clorobutano, cloroformo, ciclohexano, ciclopentano, 1,2-diclorobenceno, 1,2-dicloroetano, diclorometano (DCM), N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinona (DMPU), 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, éter dietílico, éter 2-etoxietílico, acetato de etilo, alcohol etílico, etilenglicol, éter dimetílico, heptano, n-hexano, hexanos, hexametilfosforamida (HMPA), 2-metoxietanol, acetato de 2-metoxietilo, alcohol metílico, 2-metilbutano, 4-metil-2-pentanona, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1 -metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido (DMSO), nitrometano, 1-octanol, pentano, 3-pentanona, 1-propanol, 2-propanol, piridina, tetracloroetileno, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, triclorobenceno, 1,1,2-triclorotrifluoroetano, 2,2,4-trimetilpentano, trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, diisopropilamina, agua, o-xileno, p-xileno.
Una reacción descrita en este documento puede realizarse durante cualquier cantidad de tiempo. En determinadas realizaciones, se deja que una reacción discurra durante segundos, minutos, horas o días.
Los métodos descritos en este documento pueden usarse para preparar compuestos en cualquier rendimiento químicos. En determinadas realizaciones, un compuesto se produce en rendimiento de un 1-10 %, 10-20 %, 20-30 %, 30-40 %, 40-50 %, 50-60 %, 60-70 %, 70-80 %, 80-90 % o 90-100 %. En determinadas realizaciones, el rendimiento es el rendimiento porcentual después de una etapa sintética. En determinadas realizaciones, el rendimiento es el rendimiento porcentual después de más de una etapa sintética (por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 etapas sintéticas).
Los métodos descritos en este documento pueden comprender además una o más etapas de purificación. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un compuesto producido por un método descrito en este documento puede purificarse por cromatografía, extracción, filtración, precipitación, cristalización o cualquier otro método conocido en la técnica. En determinadas realizaciones, un compuesto o mezcla se lleva a la siguiente etapa sintética sin purificación (es decir, en bruto).
El método sintético proporcionado en este documento puede realizarse a cualquier escala (es decir, para producir cualquier cantidad de producto). En determinadas realizaciones, los métodos son aplicables a síntesis a pequeña escala o fabricación en proceso a mayor escala. En determinadas realizaciones, una reacción proporcionada en este documento se realiza para producir menos de 1 g de producto. En determinadas realizaciones, una reacción proporcionada en este documento se realiza para producir más de 1 g, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g, 20 g, 25 g, 30 g, 40 g, 50 g, 100 g, 200 g, 500 g o 1 kg de producto.
Compuestos
La presente invención también proporciona compuestos novedosos. Los compuestos son útiles en la preparación de halicondrinas, análogos de las mismas e intermedios de las mismas. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento son útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (H3-A), tal como compuesto (1), o intermedios del mismo.
En este documento se proporcionan compuestos de fórmula (H3-N3):
Figure imgf000092_0001
y sales de los mismos, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000092_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000092_0003
RP6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto es de la siguiente fórmula:
Figure imgf000092_0004
o una sal del mismo.
En este documento se proporcionan compuestos de fórmula (H3-L):
Figure imgf000093_0001
y sales de los mismos, en donde:
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000093_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000093_0003
RP6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula:
Figure imgf000093_0004
o una sal del mismo, en donde:
R1 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido.
En este documento se proporcionan compuestos de fórmula (R-2-I):
Figure imgf000094_0001
y sales de los mismos, en donde:
X1 es halógeno o un grupo saliente;
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000094_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000094_0003
RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RX es hidrógeno u -ORXA, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto es de fórmula (E-R):
Figure imgf000095_0001
o una sal del mismo, en donde:
X1 es halógeno o un grupo saliente; y
RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En este documento se proporcionan compuestos de fórmula (H3-2-I):
Figure imgf000095_0002
y sales de los mismos, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000095_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000095_0004
cada caso de RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula:
Figure imgf000096_0001
o una sal del mismo.
En este documento se proporcionan compuestos de fórmula (H3-2-II):
Figure imgf000096_0002
y sales de los mismos, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000096_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000096_0004
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXA, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto es de fórmula (E-1):
Figure imgf000097_0001
o una sal del mismo, en donde:
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se junta con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula:
Figure imgf000097_0002
o una sal del mismo.
En este documento se proporcionan compuestos de fórmula (L-2-6):
Figure imgf000098_0001
y sales de los mismos, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
RP4 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto es de fórmula (E-L):
Figure imgf000098_0002
o una sal del mismo, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula:
Figure imgf000098_0003
o una sal del mismo.
En este documento se proporcionan compuestos de fórmula (R-4-11B):
Figure imgf000099_0001
y sales de los mismos,
Figure imgf000099_0002
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000099_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000099_0004
RP5 y RP7 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RP5 y RP7 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto es de fórmula (E-R-1):
Figure imgf000100_0001
o una sal del mismo, en donde:
RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
opcionalmente en donde RP5 y RP7 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-11A):
Figure imgf000100_0002
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000100_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000100_0004
cada caso de RP5 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXA, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-2):
Figure imgf000101_0001
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-10):
Figure imgf000101_0002
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000101_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000101_0004
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido;
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RX es hidrógeno u -ORXA, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-7):
Figure imgf000102_0001
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente, en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-8):
Figure imgf000102_0002
y sales de los mismos, en donde:
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000103_0001
y
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-4):
Figure imgf000103_0002
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-9):
Figure imgf000103_0003
y sales de los mismos, en donde:
X3 y X2 cada uno es independientemente halógeno o un grupo saliente;
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RX es hidrógeno u -ORXA, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-10B):
Figure imgf000104_0001
X3 es halógeno o un grupo saliente;
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000104_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000104_0003
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido;
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
RX es hidrógeno u -ORXA, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-6):
Figure imgf000105_0001
o una sal del mismo, en donde:
X3 es halógeno o un grupo saliente;
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-7):
Figure imgf000105_0002
y sales de los mismos, en donde:
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000105_0003
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El com puesto puede ser de fórm ula (E-R-8):
Figure imgf000106_0001
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-5B):
Figure imgf000106_0002
y sales de los mismos, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-9):
Figure imgf000106_0003
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este docum ento se describen com puestos de fórm ula (R-4-7A):
Figure imgf000107_0001
y sales de los mismos; en donde:
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000107_0002
cada caso de RP5, RP8 y RP9 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y opcionalmente en donde dos grupos RP9 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-11):
Figure imgf000107_0003
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5, RP8 y RP9 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; opcionalmente donde dos grupos RP9 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-5A):
Figure imgf000108_0001
y sales de los mismos, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-15):
Figure imgf000108_0002
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-4):
Figure imgf000108_0003
y sales de los mismos, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP5, RP8 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los áromos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El com puesto puede ser de fórm ula (E -R -16):
Figure imgf000109_0001
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-2):
Figure imgf000109_0002
y sales de los mismos, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-17):
Figure imgf000109_0003
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento se describen compuestos de fórmula (R-4-1):
Figure imgf000109_0004
y sales de los mismos, en donde:
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
RP5 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo hete rociclilo opcionalmente sustituido.
El compuesto puede ser de fórmula (E-R-19):
Figure imgf000110_0001
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento se describen compuestos del compuesto de fórmula (E-R-22):
Figure imgf000110_0002
y sales de los mismos, en donde:
cada caso de RP5 y RP10 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos grupos RP5 se juntan junto con los átomos intermedios para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento se proporcionan compuestos de fórmula (L-5-7B):
Figure imgf000110_0003
y sales de los mismos; en donde:
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En determ inadas realizaciones, el com puesto es de fórm ula (E-L-1):
Figure imgf000111_0001
o una sal del mismo, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En este documento también se describen compuestos de fórmula (L-5-7A):
Figure imgf000111_0002
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
El compuesto puede ser de fórmula (E-L-2):
Figure imgf000111_0003
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En este documento se describen compuestos de fórmula (E-L-6):
Figure imgf000112_0001
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
En este documento se describen compuestos de fórmula (L-5-6A):
Figure imgf000112_0002
y sales de los mismos; en donde:
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
El compuesto puede ser de fórmula (E-L-5):
Figure imgf000112_0003
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En este documento también se describen compuestos de fórmula (L-5-4):
Figure imgf000113_0001
y sales de los mismos, en donde:
R1 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
cada RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el compuesto es de fórmula (E-L-7):
Figure imgf000113_0002
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido.
Grupo RL, XL
En determinadas realizaciones, RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es sulfonilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es sulfinilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es fosforilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RL es -SO2-alquilo. En determinadas realizaciones, RL es mesilo (-SO2CH3 ; "Ms"). En determinadas realizaciones, RL es -SO2-arilo. En determinadas realizaciones, RL es -SO2Ph. En determinadas realizaciones, RL es p-toluenosulfonilo (-SO2C6H4P-CH3 ; "tosilo" o "Ts"). En determinadas realizaciones, RL es trifluorometanosulfonilo (-SO2CF3 ; "triflilo" o "Tf"). En determinadas realizaciones, RL es pbromobencenosulfonilo (-SO2C6 H4p-Br; "brosilo" o "Bs"). En determinadas realizaciones, RL es nonafluorobutanosulfonilo (-OSO2(CF2)3CF3; "Nf"). En determinadas realizaciones, RL es 2- o 4-nitrobencenosulfonilo (-SO2C6 H4P-NO2 o -SO2C6H40 -NO2 ; "nosilo" o "Ns"). En determinadas realizaciones, RL es 2,2,2-trifluoroetil-1 -sulfonilo. En determinadas realizaciones, RL es 5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonilo ("dansilo" o "Ds").
Como se define en este documento, XL es halógeno o un grupo saliente. Como se define en este documento, en determinadas realizaciones, XL es halógeno. En determinadas realizaciones, XL es -Cl. En determinadas realizaciones, XL es -Br. En determinadas realizaciones, XL es -I.
Grupo R3
Como se define en este documento, RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RS se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RS es carbociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es heteroarilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1,2 o 3 átomos de nitrógeno. En determinadas realizaciones, RS es piridilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es piridilo sin sustituir (Py). En determinadas realizaciones, RS es 2-piridilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RS es 2-piridilo sin sustituir (2-Py). En determinadas realizaciones, RS se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000114_0001
En determinadas realizaciones, RS es
Figure imgf000114_0002
(abreviado en este documento como "2-Py" o "Py").
Grupos X 1, X2, X3 y X4
Como se define en este documento, X1 es halógeno o un grupo saliente. En determinadas realizaciones, X1 es un halógeno. En determinadas realizaciones, X1 es -Cl (es decir, cloruro). En determinadas realizaciones, X1 es -Br (es decir, bromuro). En determinadas realizaciones, X1 es -I (es decir, yoduro). En determinadas realizaciones, X1 es -F (es decir, fluoruro). En determinadas realizaciones, X1 es un grupo saliente.
Como se define en este documento, X2 es halógeno o un grupo saliente. En determinadas realizaciones, X2 es un halógeno. En determinadas realizaciones, X2 es -Cl. En determinadas realizaciones, X2 es -Br. En determinadas realizaciones, X2 es -I. En determinadas realizaciones, X2 es -F. En determinadas realizaciones, X2 es un grupo saliente.
Como se define en este documento, X3 es halógeno o un grupo saliente. En determinadas realizaciones, X3 es un halógeno. En determinadas realizaciones, X3 es -Cl. En determinadas realizaciones, X3 es -Br. En determinadas realizaciones, X3 es -I. En determinadas realizaciones, X3 es -F. En determinadas realizaciones, X3 es un grupo saliente.
Como se define en este documento, X4 es halógeno o un grupo saliente. En determinadas realizaciones, X4 es un halógeno. En determinadas realizaciones, X4 es -Cl. En determinadas realizaciones, X4 es -Br. En determinadas realizaciones, X4 es -I. En determinadas realizaciones, X4 es -F. En determinadas realizaciones, X4 es un grupo saliente.
Grupos R1, R2, R3, R4, R5 y R6
Como se define en este documento, R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R1 es halógeno. En determinadas realizaciones, R1 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R1 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, R1 es metilo.
Como se define en este documento, R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es halógeno. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, R2 es metilo.
Como se define en este documento, R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es halógeno. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, R3 es metilo.
Como se define en este documento, cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y opcionalmente dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000115_0001
En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es halógeno. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, secbutilo y ferc-butilo. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000115_0002
Como se define en este documento, R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R5 es halógeno. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y ferc-butilo. En determinadas realizaciones, R5 es metilo.
Como se define en este documento, cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y opcionalmente dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000115_0003
En determinadas realizaciones, R6 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6 es halógeno. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y ferc-butilo. En determinadas realizaciones, R6 es metilo. En determinadas realizaciones, dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000115_0004
Grupos R7 y R8
Como se define en este documento, R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, R7 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R7 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. En determinadas realizaciones, R7 es metilo. En determinadas realizaciones, R7 es etilo. En determinadas realizaciones, R7 es carbociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, R7 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es bencilo (-CH2 Ph; "Bn").
Como se define en este documento, R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, R8 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y tere-butilo. En determinadas realizaciones, R8 es metilo. En determinadas realizaciones, R8 es etilo. En determinadas realizaciones, R8 es carbociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, R8 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es bencilo (-CH2Ph; "Bn").
Grupos RX y RY
Como se define en este documento, RX es hidrógeno u -ORXa. En determinadas realizaciones, RX es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RX es -ORXa.
Como se define en general en este documento, RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RXa es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RXa es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RXa es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RXa es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RXa es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RXa es
Figure imgf000116_0001
(alilo).
Como se define en este documento, RY es hidrógeno u -ORYa. En determinadas realizaciones, RY es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RY es -ORYa.
Como se define en general en este documento, RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RYa es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RYa es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RYa es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RYa es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RYa es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RYa es
Figure imgf000116_0002
(alilo).
En determinadas realizaciones, RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar un anillo 1,3-dioxolano opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar lo siguiente:
Figure imgf000116_0003
En determinadas realizaciones, RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar lo siguiente:
Figure imgf000116_0004
Grupos RP1, RP2, RP3, RP4, RP5, RP6, RP7, RP8, RP9 y RP10
Como se define en este documento, RP1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP1 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP1 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP1 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP1 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP1 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP1 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP1 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP1 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP1 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP1 es alilo. En determinadas realizaciones, RP1 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP1 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP1 es trietilsililo (-SiEt3; "TES"). En determinadas realizaciones, RP1 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP1 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP1 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP1 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP1 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP1 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP1 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000117_0001
("MPM" o "PMB").
En determinadas realizaciones, RP1 y RP2 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
Como se define en este documento, RP2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP2 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP2 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP2 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP2 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP2 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP2 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP2 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP2 es alilo. En determinadas realizaciones, RP2 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP2 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP2 es trietilsililo (-SiEt3; "TES"). En determinadas realizaciones, RP2 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP2 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP2 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP2 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP2 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP2 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP2 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000117_0002
("MPM" o "PMB").
En determinadas realizaciones, RP3 y RP3 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
Como se define en este documento, RP3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP3 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP3 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP3 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP3 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP3 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP3 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP3 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP3 es alilo. En determinadas realizaciones, RP3 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP3 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP3 es trietilsililo (-SiEfe; "TES"). En determinadas realizaciones, RP3 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP3 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP3 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP3 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP3 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP3 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP3 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000118_0001
("MPM" o "PMB").
Como se define en este documento, RP4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP4 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP4 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP4 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP4 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP4 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP4 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP4 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP4 es alilo. En determinadas realizaciones, RP4 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP4 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP4 es trietilsililo (-SiEt3; "TES"). En determinadas realizaciones, RP4 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP4 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP4 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP4 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP4 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP4 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP4 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000118_0002
("MPM" o "PMB").
Como se define en este documento, RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP5 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP5 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP5 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /sopropilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP5 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP5 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP5 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP5 es alilo. En determinadas realizaciones, RP5 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP5 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP5 es trietilsililo (-SiEfe; "TES"). En determinadas realizaciones, RP5 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP5 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP5 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP5 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP5 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP5 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP5 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000118_0003
("MPM" o "PMB"). En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo de seis miembros opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000118_0004
En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000119_0001
En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000119_0002
En determinadas realizaciones, dos RP5 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000119_0003
Como se define en este documento, RP6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP6 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP6 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP6 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP6 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP6 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP6 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP6 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP6 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP6 es alilo. En determinadas realizaciones, RP6 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP6 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP6 es trietilsililo (-SiEfe; "TES"). En determinadas realizaciones, RP6 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP6 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP6 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP6 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP6 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP6 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000119_0004
("MPM" o "PMB"). En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo de seis miembros opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000119_0005
En determinadas realizaciones, dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000119_0006
Como se define en este documento, en determinadas realizaciones, RP7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En otras realizaciones, RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es mesilo (-SO2CH3 ; "Ms"). En determinadas realizaciones, RP7 es tosilo (CSO2C6 H4P-CH3 ; "Ts"). En determinadas realizaciones, RP7 es triflilo (-SO2CF3 ; "Tf"). En determinadas realizaciones, RP7 es sulfinilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es fosforilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es acilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, RP7 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP7 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP7 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP7 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP7 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP7 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es alilo. En determinadas realizaciones, RP7 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP7 es trietilsililo (-SiEt3; "TES"). En determinadas realizaciones, RP7 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP7 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP7 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP7 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP7 es bencilo (-CH2 Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP7 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP7 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000120_0001
("MPM" o "PMB").
Como se define en este documento, RP8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP8 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP8 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP8 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP8 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP8 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP8 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP8 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP8 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP8 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP8 es alilo. En determinadas realizaciones, RP8 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP8 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP8 es trietilsililo (-SiEfe; "TES"). En determinadas realizaciones, RP8 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP8 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP8 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP8 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP8 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP8 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP8 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000120_0002
("MPM" o "PMB").
Como se define en este documento, RP9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP9 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP9 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP9 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP9 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP9 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP9 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP9 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP9 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP9 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP9 es alilo. En determinadas realizaciones, RP9 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP9 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP9 es trietilsililo (-SiEfe; "TES"). En determinadas realizaciones, RP9 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP9 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP9 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP9 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP9 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP9 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP9 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000120_0003
("MPM" o "PMB"). En determinadas realizaciones, dos RP9 se juntan junto con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, dos RP9 se juntan juntos para formar
Figure imgf000121_0001
En determinadas realizaciones, dos RP9 se juntan juntos para formar
Figure imgf000121_0002
Como se define en este documento, RP10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP10 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RP10 es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP10 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP10 es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP10 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP10 es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, RP10 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, RP10 es acilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP10 es un grupo protector de oxígeno. En determinadas realizaciones, RP10 es alilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP10 es alilo. En determinadas realizaciones, RP10 es sililo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP10 es trialquilsililo. En determinadas realizaciones, RP10 es trietilsililo (-SiEt3; "TES"). En determinadas realizaciones, RP10 es trimetilsililo (-SiMe3; "TMS"). En determinadas realizaciones, RP10 es terc-butil dimetilsililo (-Sit-BuMe2 ; "TBS"). En determinadas realizaciones, RP10 es terc-butil difenilsililo (-Sit-BuPh2 ; "TBDPS"). En determinadas realizaciones, RP10 es un grupo protector de bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, RP10 es bencilo (-CH2Ph; "Bn"). En determinadas realizaciones, RP10 es un grupo protector de metoxibencilo. En determinadas realizaciones, RP10 es para-metoxibencilo:
Figure imgf000121_0003
("MPM" o "PMB").
Grupo R
Como se define en general en este documento, R es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R es alquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R es alquilo C1-6 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R es alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
Ejemplos
Reacciones de cetolización mediadas por Zr/Ni
La estructura (S,S)-1-C puede prepararse directamente mediante un acoplamiento de (S)-1-A con (S)-1-B (figura 2A). Aunque es atractiva, la secuencia presenta retos. Por ejemplo, la síntesis de cetona basada en anión podría ser problemática, a causa de la presencia de un grupo O-R en las posiciones p y P'. El concento "de inversión de la polaridad", representado por química de ditiano, es la solución histórica para este tipo de problema (véase, por ejemplo, para una revisión, por ejemplo, véase: Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1979, 18, 239; Corey, E. J.; Seeback, D. Angew. Chem. Int. Ed, 1965, 4, 1077; Seebach, D.; Corey, E. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 231). De hecho, la síntesis de cetona basada en ditiano se ha aplicado satisfactoriamente a una síntesis de productos naturales complejos (para una revisión, véase, por ejemplo, Yus, M.; Najera, C.; Foubelo, F. Tetrahedron, 2003, 59, 6147; Smith, III. A. S.; Adams, C. M.; Acc. Chem. Rev. 2004, 37, 365). No obstante, se desarrolló una síntesis de cetona directa que puede usarse en la síntesis de cetonas, incluyendo moléculas complejas. La mejor oportunidad de conseguir este objetivo sería una síntesis de cetona basada en radicales, preferiblemente en un recipiente. Se presentó una síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zn/Pd relacionada (véase, por ejemplo, Lee, J. H.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc.
2016, 138, 7178).
Recientemente, Weix, Gong, Reisman, y otros estudiaron extensivamente la síntesis de cetona en un recipiente mediada por Ni, iniciada por Mukaiyama en 1981 (véase, por ejemplo, Onaka, M.; Matsuoka, Y.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1981, 531; Wotal, A. C.; Weix, D. J. Org. Lett. 2012, 14, 1476; Wotal, A. C.; Ribson, R. D.; Weix, D. J. Organometallics 2014, 33, 5874; Wu, F.; Lu, W.; Qian, Q.; Ren, Q.; Gong, H. Org. Lett. 2012, 14, 3044; Zhao, C.; Jia, X.; Wang, X.; Gong, H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17645 y referencias citadas en ese documento; Cherney, A. H.; Kadunce, N. T.; Reisman, S. E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7442). Entre una amplia gama de sustratos presentados, un ejemplo específico dado por Gong y colaboradores sugirió una posibilidad de que la síntesis de cetona en un recipiente mediada por Ni pudiera cumplir nuestra necesidad (figura 2B). Los sustratos mostrados en la figura 2C se eligieron arbitrariamente para este estudio. Los sustratos elegidos arbitrariamente se ensayaron en estas tres condiciones, demostrando de ese modo la viabilidad del acoplamiento propuesto, por ejemplo, mediante protocolos de Weix y Reisman. Al mismo tiempo, llegó a ser evidente que se requerían mejoras importantes satisfactoriamente para usar la síntesis de cetona en un recipiente mediada por Ni en un acoplamiento de fase tardía en una síntesis convergente de moléculas complejas.
En primer lugar, se ensayaron más de 15 ligandos para solubilizar NiCl2 , mostrando de ese modo que 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-bipirina (dtbbpy) da el mejor resultado. Notablemente, el complejo N iB ^dtbbpy) dio una mejor eficacia de acoplamiento que el complejo NiC^(dtbbpy) (véase, por ejemplo, Lu, Z.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6676; Serrano, E.; Martin, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11207; Zhang, X.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13862).
Entre las formas activadas de ácido carboxílico estudiadas, se descubrió que el éster de 2-tiopiridina, originalmente presentado por Mukaiyama, era el más eficaz para el acoplamiento. Se usó originalmente éster de 2-tiopiridina para su trabajo fundamental de macrolactonización por Corey y Nicolaou (véase, por ejemplo, Corey, E. J.; Nicolaou, K. C. J. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614) y por Nicolaou Gerlack y Thalmann (véase, por ejemplo, Gerlach, H.; Thalmann, A. Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2661). Se descubrió que Mn (en polvo) y Zn (en polvo) eran metales reductores eficaces.
Entre muchos sistemas disolventes ensayados, el mejor encontrado fue 1,3-dimetil-2-imidazolidiona (DMI). Una mezcla 5:1 de DMI y EtOAc fue un buen sistema disolvente, cuando uno o más sustratos mostraban una mala solubilidad en DMI. Como se esperaba, se obtuvieron mejores rendimientos de acoplamiento a mayor concentración, estando la concentración típica en el intervalo de C = 0,1 ~0,5 M. Aunque se estudiaban efectos aditivos, se descubrió que la adición de un equivalente de Cp2ZrCl2 potenciaba drásticamente la velocidad de acoplamiento; el acoplamiento se completó en minutos a horas con Cp2ZrCl2 , en comparación con una noche a días sin Cp2ZrCl2. Además, se eliminó o suprimió la formación de subproducto por desplazamiento (I^SPy) mediante la adición de Cp2ZrCl2.
La drástica aceleración de la velocidad observada indicó que Cp2ZrCl2 estaba implicado en la etapa limitante de la velocidad de la reacción catalítica. Se habían propuesto dos ciclos catalíticos diferentes para la síntesis de cetona en un recipiente mediada por Ni, es decir, (1) el ciclo catalítico que implica un intermedio (L)Ni(alquilo)2 y (2) el ciclo catalítico de reducción secuencial. Sin embargo, para explicar los resultados observados, se propone un nuevo mecanismo, que consiste en ciclo catalítico de Ni, ciclo catalítico de Zr y transmetalación de Zr ^ Ni (figura 3A). El ciclo catalítico de Ni empieza con reducción Ni (II) ^ Ni (0) mediante Zn, seguida de su adición oxidativa a éster de 2-tiopiridina, es decir, 2-D ^ 2-E ^ 2-F. A causa del fuerte enlace Zr-SR, es posible que Cp2ZrCl2 y/o una sal de Zr pudiera acelerar la etapa de 2-F a 2-G, provocando de ese modo la drástica aceleración de la velocidad. Por otro lado, un segundo ciclo catalítico que implique Cp2ZrCl2 ; reducción con Zn de Cp2ZrCl2 para formar una especie Zr de baja valencia podría ser funcional. De acuerdo con el trabajo fundamental de Schwartz, dicha especie de Zr de baja valencia activa fácilmente un yoduro de alquilo, es decir, Cp2ZrCl2 ^ Cp2Zr ^ Cp2Zr-R (véase, por ejemplo, Williams, G. M.; Gell, K. I.; Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3660; Williams, G. M.; Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1122). Entonces, los ciclos catalíticos de Ni y Zr se acoplan con transmetalación de Zr/Ni, para producir 2-H (para la transmetalación de alquenil-Zr ^ alquenil-Ni, véase, por ejemplo, Negishi, E., Van Horn, D. E. J. Am. Chem. Soc.
1977, 99, 3168; Loots, M. J., Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8045). Globalmente, Cp2ZrCl2 desempeña funciones dobles cruciales en este esquema. Para diferenciar el método mediado por Ni previo, esta transformación es síntesis de cetona mediada por Zr/Ni.
Con respecto al mecanismo propuesto, se ensayaron varios aceptadores de tiol comúnmente conocidos, observando solamente un efecto significativo sobre la aceleración de la velocidad de acoplamiento, apoyando de ese modo las funciones dobles propuestas de Cp2ZrCl2. Como se indica, la drástica aceleración de la velocidad de acoplamiento mediante la adición de Cp2ZrCl2 indicó su implicación en la etapa limitante de la velocidad. Aunque no hay respaldo experimental, es posible que la etapa limitante de la velocidad sea probablemente 1-F ^ 1-G. Por tanto, el yoduro de alquilo participa únicamente después de la etapa limitante de la velocidad, lo que podría explicar la razón por la que la síntesis de cetona mediada por Zr/Ni es diferente de forma única de las síntesis de cetona mediadas por Zn/Pd y Fe/Cu. Como se observa, la aceleración de la velocidad de acoplamiento mediante la adición de Cp2ZrCl2 indica su implicación en la etapa limitante de la velocidad. Por lo tanto, la etapa limitante de la velocidad es probablemente 1 -E ^ 1-F. Por tanto, el yoduro de alquilo participa únicamente después de la etapa limitante de la velocidad, lo que podría explicar la razón por la que la síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni es diferente de forma única de otras síntesis de cetona mediadas por Zn/Pd y Fe/Cu.
Se ensayó el comportamiento de sondas de radicales comunes (figura 3B). La observación sobre 4e mostró la naturaleza de radical de la reacción de acoplamiento. Por otro lado, 4a~d dio las cetonas normales, sugiriendo de ese modo que un intermedio radical estaba implicado solamente a una escala de tiempo muy corta (para la reactividad y estabilidad-inestabilidad de especies de p-alcoxialquil-Zr (IV), véase, por ejemplo, Buchwald, S. L.; Nielsen, R. B.; Dewan, J. C. Organometallics 1988, 7, 2324; Wipf, P.; Smitrovich, J. H. J. Org. Chem. 1991,56, 6494).
Para establecer condiciones óptimas ejemplares, se estudió el efecto de la relación molar de 1-1 (X = I) y 1-2 (Y = SPy) sobre la eficacia de acoplamiento en la condición de NiBr2(dtbbpy) (5 % molar), Cp2ZrCl2 (1,0 equiv.), Zn (en exceso) en DMI (C: 0,5 M) a ta, para dar los siguientes resultados: 89 % de rendimiento aislado para 1 -1:1 -2 = 1,5:1,0, 89 % para 1 -1:1 -2 = 1,2:1,0, 85 % para 1-1:1-2 = 1,1:1,0, 83 % para 1-1:1-2 = 1,0:1,0, 75 % para 1 -1:1 -2 = 0,8:1,0. Considerando todas estas observaciones, se eligieron las condiciones como: NiBr2(dtbbpy) (5 % molar), Cp2ZrCl2 (1 equiv.), Mn o Zn (en exceso) en DMI o 5:1 DMI-EtOAc (C: 0,5~0,1 M) a ~20 °C, con relación molar (1,2:1,0) de nucleófilo y electrófilo para estudios adicionales. Sin embargo, en función del tamaño molecular y la complejidad de los compañeros de acoplamiento, la relación molar podría ajustarse en consecuencia sin ningún inconveniente apreciable. La figura 4 resumen los sustratos que portan un grupo OR o grupo pertinente en la posición a. El nuevo método dio los productos esperados en rendimientos excelentes.
La figura 5A resume ejemplos adicionales. Los grupos protectores comunes se toleraron bien (a, figura 5A). El acoplamiento fue eficaz para sustratos mono- y dimetilados en la posición p, así como sustrato monometilado en la posición a, pero no fue eficaz para sustrato dimetilado en la posición a o sustrato de admantilo (b, figura 5A). Este método permite activar selectivamente, y acoplar, un yoduro de alquilo sobre un bromuro o cloruro de alquilo, así como un bromuro de arilo (c, figura 5A). Como se menciona, esta reacción mostró una naturaleza de radical, sugiriendo de ese modo la posibilidad de que pudiera ser eficaz para sustratos que portan un grupo libre hidroxilo y/o ácido. De hecho, el acoplamiento con estos sustratos dio los productos deseados, pero se requerían obviamente mejoras adicionales para usos prácticos (d, figura 5A).
Finalmente, para demostrar la aplicabilidad de la síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni al motivo estructura dado en la figura 2, se estudió el acoplamiento de (S)-1-11 con (S)-1-12 y (R)-1-12 y los productos esperados obtenidos (S,S)-1-13 y (S,R)-1-13, respectivamente (figura 5B). Durante el acoplamiento, la pureza estereoquímica de los productos, así como los materiales de partida, podría perderse, por ejemplo, mediante proceso de retro-oxi-Michael/oxi-Michael. Experimentalmente, se descubrió que (S,S)-1-13 y (S,R)-1-13 dieron espectros de RMN de 1H casi idénticos, pero mostraron espectros de RMN de 13C muy similares pero claramente diferentes. Con el uso de espectros de RMN de 13C, se estudió la pureza estereoquímica de (S,S)-1-13 y (S,R)-1-13, demostrando de ese modo que no tenía lugar mezclado estereoquímico en el acoplamiento de cetona.
Se presentó una nueva síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni, donde Cp2ZrCl2 aceleraba drásticamente la velocidad de acoplamiento y, al mismo tiempo, suprimía la formación de subproducto por desplazamiento (I— SPy). A diferencia de las síntesis de cetona en un recipiente mediadas por Zn/Pd y Fe/Cu, se descubrió que el nuevo método era eficaz para los nucleófilos que portan un grupo OR o grupo pertinente en posición a. Se propuso un mecanismo, que consiste en ciclo catalítico de Ni, ciclo catalítico de Zr y transmatelación de Zr— ►Ni, donde se sugirió que Cp2ZrCl2 desempeña funciones dobles cruciales. El método mediado por Zr/Ni recién desarrollado da una esperanza realista de incorporar cetona en un recipiente en la fase tardía en una síntesis convergente de moléculas complejas.
Procedimientos experimentales para reacciones de cetolización mediadas por Ni/Zr
Los disolventes y reactivos son de calidad comercial y se usaron según se suministraron, salvo que se indique de otro modo. Se realizaron reacciones que implican reactivos o intermedios sensibles al aire o la humedad en una atmósfera inerte de nitrógeno o argón en material de vidrio que se secó al horno. Se realizó cromatografía en capa fina (CCF) analítica con placas de CCF prerrecubiertas E. Merck, gel de sílice 60F-254, grosor de capa de 0,25 mm. Las placas de CCF se visualizaron por tinción con AMCAN (molibdato de amonio/nitrato de cerio y amonio), permanganato de potasio o p-anisaldehído. Se realizaron separaciones por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice E. Merck 60 (40­ 63 gm), gel de sílice Kanto Chemical 60N (esférico, neutro, 40-50 gm), o Wako Pure Chemical Industry Wakogel 50NH2 (38-63 gm). Se realizó cromatografía en columna a presión media con YAMAZEN Smart Flash. Los espectros de RMN se registraron en un Varian Inova 600 MHz o Varian Inova 500 MHz. Los desplazamientos químicos se presentaron en partes por millón (ppm). El pico de disolvente residual se usó como referencia interna (para espectros de RMN de 1H: 7,26 ppm en CDCl3, 7,16 ppm en C6D6, 3,31 ppm en CD3OD y 5,33 en CD2CL; para RMN de 13C 77,0 ppm en CDCl3, 128,0 ppm en C6D6, 49,0 ppm en CD3OD y 53,8 ppm en CD2CL). Las constantes de acoplamiento (J) se presentan en Hz y las abreviaturas de desintegración usadas son: s para singulete, d para doblete, t para triplete, c para cuadruplete, m para multiplete, y a para ancho. Las rotaciones ópticas se midieron a 20 °C usando polarímetro Perkin-Elmer 241. Los espectros de IR se registraron en espectrómetro Bruker Alpha FT-IR. Se realizaron experimentos de ionización por electronebulización en espectrómetros de masas de ionización a presión atmosférica, plataforma II, Micromass Inc.
Un procedimiento general para reacciones de acoplamiento mediadas por Ni/Zr
Figure imgf000124_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 1-1 (29,1 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) y tioéster 1 -2 (27,3 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DMI (0,2 ml, Sigma-aldrich, 99,5 %) se le añadieron Cp2ZrCl2 (29,3 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv. Sigma-aldrich, 98 %), Zn en polvo (19,6 mg, 0,3 mmol, 3,0 equiv. Sigma-aldrich, usado sin ninguna activación) y N iB^dtbbpy (4,8 mg, 0,01 mmol, 10 % molar, véase preparación de página 8) a temperatura ambiente. Después de agitarse a la misma temperatura durante min a h (controlada por CCF), la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 1 -3 como un aceite incoloro.
Procedimientos experimentales para las reacciones resumidas en la figura 3B
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 4a-e (0,24 mmol, 1,2 equiv.) y tioéster 1-5 (54,6 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en DMI (0,4 ml, sigma aldrich, 99,5 %) o DMI/EtOAc (0,334 ml/0,066 ml) se le añadieron Cp2ZrCl2 (58,5 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv. Sigma-aldrich, 98 %), Zn en polvo (39,2 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv. Sigma-aldrich, usado sin ninguna activación) y N iB^dtbbpy (9,7 mg, 0,02 mmol, 10 % molar, véase preparación de página 8) a temperatura ambiente. Después de agitarse a la misma temperatura durante 10 min a 1 h (controlada por CCF), la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 4a-d, S1 como aceites incoloros. Nota: Se usó DMI o DMI/EtOAc como disolvente dependiendo de las solubilidades f de los sustratos.
1 -(4-metoxifenil)non-8-en-3-ona (6a)
Figure imgf000124_0002
42,1 mg (0,171 mmol, 86 %); IR (película) 2930, 2856, 1712, 1612, 1513, 1463, 1300, 1246, 1178, 1109, 1037, 910, 831 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,81-5,74 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 17,4, 1,7 Hz, 1 H), 4,94 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 (c, J =7,2 Hz, 2H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,38-1,32 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 210,5, 158,1, 138,6, 133,3, 129,4, 114,8, 114,0, 55,4, 44,7, 43,0, 33,6, 29,1,28,6, 23,4; HRMS (ESI) m/z calculado para C16H23O2 [M+H]+ 247,1708; encontrado 247,1693.
(Z)-1 -(4-metoxifenil)-9-fenilnon-8-en-3-ona (6b)
Figure imgf000124_0003
59,8 mg, (0,186 mmol, 93 %); IR (película) 2931,2859, 1712, 1612, 1513, 1594, 1463, 1447, 1408, 1373, 1300, 1246, 1178, 1101, 1036, 826, 771, 700 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,42 (d, 7=11,4 Hz, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (t, J =8,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,32 (qd, J = 7,2 Hz, 2,0 Hz, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 210,4, 158,1, 137,8, 133,3, 132,6, 129,4, 129,3, 128,9, 128,3, 126,6, 114,0, 55,4, 44,7, 42,9, 29,5, 29,1, 28,4, 23,5; HRMS (ESI) m/z calculado para C22H26NaO2 [M+Na]+ 345,1825; encontrado 345,1830.
1 -(4-metoxifenil)-6-(1 -(4-metoxifenil)etoxi)hexan-3-ona (6c)
Figure imgf000125_0001
61,6 mg, (0,173 mmol, 87 %); IR (película) 2953, 2932, 2836, 1712, 1612, 1512, 1464, 1442, 1369, 1301,1287, 1245, 1177, 1099, 1035, 832 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,29 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,83­ 2,78 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 210,1, 159,0, 158,0, 136,1, 133,3, 129,3, 127,5, 114,0, 113,9, 77,5, 67,4, 55,4, 44,7, 39,9, 29,0, 24,2, 24,1; HRMS (ESI) m/z calculado para C22H2sNaO4 [M+Na]+ 379,1880; encontrado 379,1885.
2-metoxi-9-(4-metoxifenil)-7-oxononanonitrilo (6d)
Figure imgf000125_0002
52,3 mg (0,180 mmol, 90 %); IR (película) 2937, 2868, 2834, 1711,1612, 1513, 1463, 1410, 1372, 1300, 1246, 1179, 1113, 1073, 1035, 829 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,02 (t, J =7,2 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,81 (c, J =7,2 Hz, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 209,8, 158,1, 133,2, 129,4, 118,1, 114,0, 70,5, 58,1, 55,4, 44,7, 42,7, 33,3, 29,1, 24,4, 23,0; HRMS (ESI) m/z calculado para C17H24NO3 [M+H]+ 290,1751; encontrado 290,1760.
1-(4-metoxifenil)hept-6-en-3-ona (S1, el producto de 4e)
Figure imgf000125_0003
33,8 mg (0,155 mmol, 77 %) IR (película) 2926, 1753, 1612, 1513, 1442, 1365, 1301, 1246, 1178, 1109, 1036, 911, 829 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 = 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,83-5,73 (m, 1H), 5,01 (dd, J = 17,5 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 4,97 (dd, J = 10,0 Hz, 1,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,84 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,31 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 13C RMN (126 MHz, C6D6) 5 = 207,1, 158,6, 137,6, 133,6, 129,6, 115,0, 114,2, 54,7, 44,5, 41,8, 29,1, 28,0; HRMS (ESI) m/z calculado para C14H19O2 [M+H]+ 219,1380; encontrado 219,1374.
Detalles experimentales para las reacciones resumidas en la figura 4
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 7a-m (0,24 mmol, 1,2 equiv.) y tioéster 1-5 (54,6 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en DMI (0,4 ml, sigma aldrich, 99,5 %) o DMI/EtOAc (0,334 ml/0,066 ml) se le añadieron Cp2ZrCl2 (58,5 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv. Sigma-aldrich, 98 %), Zn en polvo (39,2 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv. Sigma-aldrich, usado sin ninguna activación) y N iB^dtbbpy (9,7 mg, 0,02 mmol, 10 % molar, véase preparación de página 8) a temperatura ambiente. Después de agitarse a la misma temperatura durante 10 min a 2 h (controlada por CCF), la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 8a-m como aceites incoloros o sólidos amorfos blancos. Nota 1: Se usó DMI o DMI/EtOAc como disolvente dependiendo de las solubilidades de los sustratos. Nota 2: Se añadió 2,0 equiv. de lutidina antes de la adición de Cp2ZrCl2 para las síntesis de 8d y 8e.
1 -(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-4-(4-metoxifenil)butan-2-ona (8a)
Figure imgf000125_0004
51,7 mg (0,186 mmol, 93 %); IR (película) 3035, 2988, 2935, 1711,1612, 1513, 1478, 1370, 1246, 1178, 1058, 1036, 829, 669 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCL3) 5 = 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,44 (quin, J = 6,0 H, 1H), 4,15 (dd, J = 8,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 8,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 2,88-2,80 (m, 3H), 2,76-2,71 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 16,5 Hz, 7,0 Hz, 1H) 1,38 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 207,8, 158,0, 132,8, 129,2, 113,9, 108,8, 71,7, 69,4, 55,2, 47,2, 45,2, 28,7, 26,9, 25,5; HRMS (ESI) m /zcalculado para C16H22NaO4 [M+Na]+ 301,1410; encontrado 301,1425.
1-((4S,5S)-5-(((te/-c-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-4-(4-metoxifenil)butan-2-ona (8b)
Figure imgf000126_0001
102,3 mg (0,187 mg, 94 %); [a]22D = -8,9 (c 1,8, CHCta); IR (película) 2985, 2955, 2932, 2898, 2858, 1716, 1612, 1513, 1472, 1463, 1428, 1379, 1370, 1301, 1247, 1177, 1112, 1981, 1037, 998, 823, 787, 742, 704, 603, 505, 490 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCL3) 5 = 7,69-7,64 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77-2,73 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,06 (s, 9H); 13C RMN (126 MHz, CDCta) 5 = 207,4, 158,2, 135,8, 133,3, 133,2, 130,0, 129,5, 128,0, 114,1, 109,4, 80,6, 74,8, 64,3, 55,5, 46,7, 45,5, 28,8, 27,4, 27,1, 27,0, 19,4; HRMS (ESI) m/z calculado para C33H43O5Si [M+H]+ 547,2874; encontrado 547,2869.
4-(4-metoxifenil)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)butan-2-ona (8c)
Figure imgf000126_0002
49,1 mg (0,188 mg, 94 %); IR (película) 2934, 2849, 1712, 1612, 1513, 1441, 1300, 1246, 1178, 1087, 1043, 828 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 (d, J =11,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,41 (t, J =10,8 Hz, 1H), 2,83 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,74 (c, J = 5,4 Hz, 2H), 2,64 (dd, J =15,6 Hz, 7,8 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 15,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,58 (d, J =12,6 Hz, 1H), 1,53-1,46 (m, 3H), 1,29-1,21 (m, 1H); 13C RMN (126 MHz, CDCta) 5 = 210,2, 158,1, 135,7, 133,9, 133,3, 129,8, 129,3, 127,8, 114,0, 63,1, 55,4, 44,7, 39,5, 29,1, 27,0, 26,7, 19,3; HRMS (ESI) m/z calculado para C16H23O3 [M+H]+ 263,1642; encontrado 263,1649.
4-(4-metoxifenil)-1-((2R,3fi)-3-((trietilsilil)oxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)butan-2-ona (8d)
Figure imgf000126_0003
73,4 mg (0,187 mg, 94 %); [a]22D = -11,8 (c 1,0, CHCta); IR (película) 2953, 2915, 2875, 1714, 1612, 1513, 1463, 1300, 1246, 1178, 1098, 1071,1023, 828, 743 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCL3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,81 (ddd, J = 7,8, 7,5, 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,43 (td, J = 14,4, 2,5 Hz, 1 H), 2,85-2,67 (m, 5H), 2,44 (dd, J = 19,8, 6,6 Hz, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,32 (d, J =15,5 Hz, 1 H), 0,95 (t, J = 9,6 Hz, 9H), 0,59 (c, J = 9,6 Hz, 6H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 208,9, 158,0, 133,3, 129,4, 114,1, 76,2, 67,9, 67,5, 55,4, 45,8, 45,2, 31,3, 28,8, 20,6, 7,1, 5,1; HRMS (ESI) m/z calculado para C22H37O4Si [M+H]+ 393,2461; encontrado .393,2449
4-(4-metoxifenil)-1-((2R,3fi)-3-((trimetilsilil)oxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)butan-2-ona (8e)
Figure imgf000126_0004
61,9 mg (0,177 mg, 89 %); [a]22D = -15,8 (c 1,0, CHCta); IR (película) 2952, 2852, 2839 1713, 1612, 1513, 1441, 1409, 1300, 1247, 1178, 1137, 1098, 1071, 1023, 840, 763 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CeDe) 5 = 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,77 (ddd, J = 6,0, 5,8, 1,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J =10,2 Hz, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,16 (ddd, J = 11,2, 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,26 (dd, J = 15,0, 5,1 Hz, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,53 (d, J =12,6 Hz, 1H), 1,26 (m, 1H), 0,87 (d, J =12,6 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H); 13C RMN (126 MHz, C6D6) 5207,3, 158,6, 133,5, 129,7, 114,3, 76,3, 67,7, 67,5, 54,7, 45,8, 45,4, 31,3, 29,0, 20,6, 0,2; HRMS (eS i) m/z calculado para C19H31O4Si [M+H]+ 351,1992; encontrado 351,1978.
4-(4-metoxifenil)-1-((3afi,5fi,5aS,8aS,8bfi)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-5H-bis([1,3]dioxolo)[4,5-¿>:4',5'-a]piran-5-il)butan-2-ona (8f)
Figure imgf000127_0001
75,7 mg (0,186 mmol, 93 %); [a]22D = -10,7 (c 1,0, CHCh); IR (película) 2987, 2935, 1713, 1612, 1513, 1465, 1382, 1456, 1382, 1372, 1246, 1211, 1178, 1099, 1066, 1037, 1000, 861, 547 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 = 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,46 (d J =4,7 Hz, 1H), 4,60 (dd J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 4,33-4,28 (m, 2H), 4,18 (d J = 7,2 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 6,4, 6,0 Hz, 2H), 2,82-2,73 (m, 3H), 2,65 (dd, J = 17,2, 5,0 Hz, 1 H), 1,58 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,33 (s, 6H); 13C RMN (151 MHz, CDCh) 5 = 207,8, 158,1, 133,2, 129,4, 114,1, 109,3, 108,9, 96,5, 72,6, 70,9, 70,5, 64,2, 55,4, 45,4, 43,6, 28,7, 26,2, 25,2, 24,6; HRMS (ESI) m/z calculado para C22H31O7 [M+H]+ 407,2064; encontrado 407,2050.
5-((te/'c-butildimetilsilil)oxi)-7-((te/'c-butildifenilsilil)oxi)-1-(4-metoxifenil)heptan-3-ona (8g)
Figure imgf000127_0002
103,4 mg, (0,171 mmol, 86 %); IR (película) 2955, 2930, 2893, 2856, 1716, 1513, 1472, 1428, 1361,1248, 1178, 1111, 1084, 1038, 836, 776, 739, 702, 615, 505 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,68-7,65 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (t, J =6,0 Hz, 2H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 15,6 Hz, 6,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 15,6 Hz, 4,8 Hz, 1H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,06 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,01 (s, 3H); 13C RMN (151 MHz, CDCL3) 5 = 209,0, 158,0, 135,72, 135,69, 133,87, 133,84, 133,3, 129,75, 129,73, 129,3, 127,8, 114,0, 66,7, 60,5, 55,4, 50,5, 46,5, 40,3, 28,7, 27,0, 26,0, 19,3, 19,1, -4,5, -4,6; HRMS (ESI) m/z calculado para C36H53O4Si2 [M+H]+ 605,3477; encontrado 605,3464.
7-((te/'c-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-1-(4-metoxifenil)heptan-3-ona (8h)
Figure imgf000127_0003
94,8 mg (0,188 mmol, 94 %); IR (película) 2931,2896, 2835, 1715, 1612, 1513, 1471,1464, 1428, 1362, 1300, 1247, 1178, 1111, 1087, 1037, 823, 738, 703, 688, 622, 615, 505, 490, 429 cm-1; 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5 = 7,81 -7,77 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 6H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,82 (t, J =8,0 Hz, 2H), 2,44-2,36 (m, 3H), 2,13 (dd, J = 15,5 Hz, 4,8 Hz, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,18 (s, 9H); 13C RMN (126 MHz, C6D6) 5 = 207,3, 159,0, 136,4, 134,6, 134,0, 130,4, 130,0, 128,5, 114,0, 75,0, 61,1,57,2, 55,1,48,1,46,1,37,5, 29,4, 27,5, 17,8; HRMS (ESI) m/z calculado para C31H40NaO4Si [M+Na]+ 527,2588; encontrado 527,2593.
acetato de 1-((íerc-butildifenilsilil)oxi)-7-(4-metoxifenil)-5-oxoheptan-3-ilo (8i)
Figure imgf000127_0004
90,0 mg (0,169 mmol, 85 %); IR (película) 2956, 2931,2857, 1738, 1716, 1513, 1428, 1363, 1244, 1179, 1111, 1036, 824, 739, 704, 614, 505 cm-1; 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5 = 7,79-7,74 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 6H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,67-5,62 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,79 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 16,2 Hz, 6,6 Hz, 1 H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 16,2 Hz, 6,6 Hz, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,78­ 1,72 (m, 1 H), 1,62 (s, 3H), 1,18 (s, 9H); 13C RMN (126 MHz, C6D6) 5= 205,8, 170,0, 159,0, 136,4, 134,4, 133,8, 130,4, 130,0, 128,5, 114,6, 68,4, 60,8, 55,2, 47,7, 45,4, 37,4, 29,4, 27,4, 21,0, 19,8; HRMS (ESI) m/z calculado para C32H40NaO5Si [M+Na]+ 555,2537; encontrado 555,2533.
((S)-7-((te/-c-butildimetilsilil)oxi)-5-cloro-1-(4-metoxifenil)heptan-3-ona (8j)
Figure imgf000128_0001
28,4 mg (0,074 mmol, 37 %); [a]22D = -11,6 (c 0,5, CHCh) IR (película) 2954, 2928, 2856, 1738, 1716, 1612, 1513, 1463, 1300, 1247, 1178, 1123, 1038, 838, 779 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 6,10 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 10,2, 5,1 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 1 H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); 13C RMN (126 MHz, CeDe) 5 = 209,3, 158,2, 133,1, 129,4, 114,1,67,4, 62,2, 55,4, 44,8, 39,5, 29,1,28,3, 26,0, 18,5, -5,9, -5,3; HRMS (ESI) m/z calculado para C20H34ClO3Si [M+H]+ 385,1960; encontrado 385,1943.
('R)-(5-(4-metoxifenil)-3-oxo-1 -fenilpentil)carbamato (8k)
Figure imgf000128_0002
69,6 mg (0,182 mmol, 91 %); [a]22D = 14,7 (c 0,3, CHCh); IR (película) 3376, 2979, 2932, 1707, 1612, 1513, 1455, 1366, 1247, 1175, 1037, 819, 701 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,33-7,29 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,46 (s a, 1 H), 5,07 (s a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (s a, 1 H), 2,85 (dd, J = 17,4 Hz, 4,3 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 208,5, 158,1, 155,3, 141,7, 132,9, 129,3, 128,8, 127,5, 126,4, 114,0, 79,9, 55,4, 51,3, 48,8, 45,4, 28,7, 28,5; HRMS (ESI) m/z calculado para C23H29NNaO4 [M+Na]+ 406,1989; encontrado 406,1980.
(R)-2-((íerc-butoxicarbonil)amino)-6-(4-metoxifenil)-4-oxohexanoato de metilo (8l)
Figure imgf000128_0003
62,8 mg (0,172 mmol, 86 %); [a]22D = 19,0 (c 0,8, CHCh); IR (película) 3383, 2974, 2953, 2932, 1749, 1713, 1612, 1513, 1454, 1439, 1367, 1342, 1299, 1247, 1165, 1110, 1088, 1034, 830 cm-1; 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5 = 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,63 (s a, 1 H), 4,62 (s a, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,70 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 2,61 (c, J =6,6 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 19,2 Hz, 1H) 2,16-2,06 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); 13C RMN (126 MHz, C6D6) 5 = 207,7, 172,2, 159,0, 156,0, 133,4, 129,9, 114,6, 79,9, 55,1, 52,4, 50,4, 44,9, 44,7, 29,2, 28,7; HRMS (ESI) m/z calculado para C19H27NNaO6 [M+Na]+ 388,1731; encontrado 388,1740.
(S)-(6-(4-metoxifenil)-4-oxo-1-fenilhexan-2-il)carbamato de terc-butilo (8m)
Figure imgf000128_0004
71,9 mg (0,181 mmol, 91 %); [a]22D = -5,7 (c 1,1, CHCh); IR (película) 3360, 2977, 2931, 1708, 1612, 1513, 1455, 1391, 1366, 1301, 1247, 1174, 1109, 1077, 1037, 824, 778, 702 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,29-7,25 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,04 (s a, 1 H), 4,11 (s a, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,91 (s a, 1H), 2,84-2,75 (m, 3H), 2,71-2,58 (m, 2H), 2,54 (d, J=4,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); 13C RMN (126 MHz, CDCis) 5 = 209,5, 158,1, 155,4, 138,2, 132,9, 129,4, 129,3, 128,7, 126,7, 114,1,79,5, 55,4, 48,9, 45,6, 45,1,40,4, 28,8, 28,5; HRMS (ESI) m/z calculado para C24H32NO4 [M+h ]+ 398,2331; encontrado 398,2326.
Procedimientos experimentales para las reacciones resumidas en la figura 5A
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 9a-u (0,24 mmol, 1,2 equiv.) y tioéster 1-5 (54,6 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en DMI (0,4 ml, sigma aldrich, 99,5 %) o DMI/EtOAc (0,334 ml/0,066 ml) se le añadieron Cp2ZrCl2 (58,5 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv. Sigma-aldrich, 98 %), Zn en polvo (39,2 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv.
Sigma-aldrich, usado sin ninguna activación) y NiBr2^dtbbpy (9,7 mg, 0,02 mmol, 10 % molar, véase preparación de página 8) a temperatura ambiente. Después de agitarse a la misma temperatura durante 10 min a 3 h (controlada por CCF), la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 10a-u como aceites incoloros o sólidos amorfos blancos. Nota 1:
Se usó DMI o DMI/EtOAc como disolvente dependiendo de las solubilidades de los sustratos. Nota 2: Se añadió 2,0 equiv. de lutidina antes de la adición de Cp2ZrCl2 para las síntesis de 10c. Nota 3: Se usaron 1,5 equiv. de yoduro 9pu, y 1,5 equiv. de Cp2ZrCl2 durante las síntesis de 10p-u.
6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1 -(4-metoxifenil)hexan-3-ona (10a)
Figure imgf000129_0001
87,9 mg (0,191 mmol, 96 %); IR (película) 2952, 2931,2834, 1714, 1513, 1247, 1036, 975, 823, 688, 613, 487 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,66-7,64 (m, 4H), 7,44-7,36 (m, 6H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (t, J =5,9 Hz, 2H), 2,83 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (t, J =7,2 Hz, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,05 (s, 9H); 13C RMN (151 MHz, CDCL3) 5 = 210,2, 158,1, 135,7, 133,9, 133,3, 129,8, 129,3, 127,8, 114,0, 63,1,55,4, 44,7, 39,5, 29,1,27,0, 26,7, 19,3; HRm S (ESI) m/z calculado para C29H37O3Si [M+H]+ 461,2506; encontrado 461,2508.
-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1 -(4-metoxifenil)hexan-3-ona (10b)
Figure imgf000129_0002
63,8 mg (0,190 mmol, 95 %); IR (película) 2954, 2929, 2857, 1715, 1513, 1247, 1097, 1038, 835, 776 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (t, J =6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 246 (t, J =7,2 Hz, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); 13C RMN (151 MHz, CDCl3) 5 = 210,3, 158,1, 133,3, 129,4, 114,0, 62,3, 55,4, 44,8, 39,5, 29,1, 26,9, 26,1, 18,4, -5,2; HRMS (ESI) m/z calculado para C19H33O3Si [M+H]+ 337,2193; encontrado 337,2186.
1 -(4-metoxifenil)-6-((trietilsilil)oxi)hexan-3-ona (10c)
Figure imgf000129_0003
61,5 mg (0,183 mmol, 92 %); IR (película) 2953, 2876, 2835, 1715, 1612, 1513, 1464, 1247, 1178, 1095, 1038, 1005, 826, 808, 743 cm-1; 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5 = 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,31 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 0,99 (t, J =7,2 Hz, 9H), 0,58 (c, J = 7,2 Hz, 6H); 13C RMN (151 MHz, CeDe) 5 = 208,3, 159,0, 134,0, 130,0, 114,6, 62,4, 55,1, 44,9, 39,5, 29,6, 27,6, 7,5, 5,2; HRMS (ESI) m/z calculado para C19H33O3Si [M+H]+ 337,2193; encontrado 337,2186.
6-((4-metoxibencil)oxi)-1 -(4-metoxifenil)hexan-3-ona (10d)
Figure imgf000130_0001
64,9 mg (0,190 mmol, 95 %); IR (película) 2932, 2855, 2835, 1711, 1612, 1585, 1512, 1464, 1441, 1363, 1301,1245, 1177, 1095, 1034, 819 cm-1; 1H RMN 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,43 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J =7,2 Hz, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 210,1, 159,3, 158,1, 133,3, 130,6 , 129,39, 129,36, 114,0, 113,9, 72,6, 69,1, 55,40, 55,39, 44,7, 39,8, 29,0, 24,0; HRMS (ESI) m/z calculado para C21Hz6NaÜ4 [M+Na]+ 365,1723; encontrado 365,1724.
-(4-metoxifenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexan-3-ona (10e)
Figure imgf000130_0002
55,4 mg (0,181 mmol, 91 %); IR (película) 2940, 2870, 1712, 1612, 1513, 1442, 1331, 1246, 1179, 1076, 1034, 991, 15 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,82 (t, J =9,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (c, J =6,0 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,38 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,54-2,44 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,80 (d, J =8,4 Hz, 1H), 1,71 -1,65 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 4H); 13C RMN (151 MHz, CDCL3) 5 = 209,9, 157,9, 133,2, 129,2, 113,9, 76,8, 66,5, 62,4, 55,2, 44,6, 39,8, 30,7, 28,9, 25,4, 23,9, 19,7; HRMS (ESI) m/z calculado para C1sH26NaÜ4 [M+Na]+ 329,1723; encontrado 329,1722.
acetato de 6-(4-metoxifenil)-4-oxohexilo (10f)
Figure imgf000130_0003
49,9 mg (0,189 mmol, 95 %); IR (película) 2959, 2935, 1734, 1711,1512, 1364, 1238, 1177, 1109, 1034, 761 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 = 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,03 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,84 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J =7,2 Hz, 2H) , 2,45 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H); 13C RMN (151 MHz, CDCL3) 5 = 209,2, 171,2, 158,1, 133,1, 129,4, 114,0, 63,7, 55,4, 44,7, 39,3, 29,0, 22,7, 21,0; HRMS (ESI) m/z calculado para C15H21O4 [m +H]+ 265,1434; encontrado 265,1433.
6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1 -(4-metoxifenil)-5-metilhexan-3-ona (10g)
Figure imgf000130_0004
85,4 mg (0,180 mmol, 90 %); IR (película) 2959, 2931,2857, 1713, 1513, 1463, 1442, 1247, 1178, 1111, 1037, 824, 741,702, 614, 506 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,66-7,63 (m, 4H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 9,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,2 Hz, 6,6 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,68 (td, J = 7,8 Hz, 2,0 Hz, 2H), 2,63 (dd, J = 16,2 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,18 (dd, J = 16,2 Hz, 16,0 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 209,9, 157,9, 135,6, 133,7, 133,2, 129,6, 129,2, 127,7, 113,9, 68,3, 55,3, 46,8, 45,1, 32,0, 28,9, 26,9, 19,3, 16,8; HRMS (ESI) m/z calculado para C30H39Ü3Si [M+H]+ 475,2663; encontrado 475,2654.
6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1 -(4-metoxifenil)-5,5-dimetilhexan-3-ona (10h)
Figure imgf000130_0005
88,4 mg (0,181 mmol, 91 %); IR (película) 2958, 2858, 1711,1512, 1264, 1178, 907, 825, 731,703, 650, 436 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,64-7,62 (m, 4H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 4H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,06 (s, 9H), 0,97 (s, 6H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 210,2, 158,0, 135,8, 133,8, 133,4, 129,8, 129,4, 127,8, 114,0, 72,2, 55,4, 50,2, 46,9, 36,3, 29,0, 27,1, 24,5, 19,6; HRMS (ESI) m/z calculado para C31H41O3SÍ [M+H]+ 489,2819; encontrado 489,2832.
6-((te/r-butildifenilsilil)oxi)-1 -(4-metoxifenil)-4-metilhexan-3-ona (10i)
Figure imgf000131_0001
90,1 mg (0,190 mmol, 95 %); IR (película) 2959, 2931,2857, 1710, 1612, 1513, 1463, 1247, 1178, 1111, 1038, 823, 740, 703, 614, 519 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,66-7,64 (m, 4H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,40=7,37 (m, 4H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (t, J =6,6 Hz, 2H), 2,84-2,70 (m, 5H), 1,97-1,90 (m, 1 H), 1,53-1,47 (m, 1 H), 1,06 (s, 9H), 1,02 (d, J =7,2 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 213,6, 157,9, 135,6, 133,7, 133,4, 129,7, 129,3, 127,7, 113,9, 61,6, 55,3, 43,1,42,9, 35,3, 28,9, 26,9, 19,2, 16,2; HRMS (ESI) m/z calculado para C30H39O3Si [M+H]+ 475,2663; encontrado 475,2657.
6-cloro-1 -(4-metoxifenil)hexan-3-ona (101)
Figure imgf000131_0002
46,0 mg (0,192 mmol, 96 %); IR (película) 2932, 2836, 1712, 1612, 1513, 1442, 1374, 1300, 1245, 1178, 1091, 1034, 829, 546 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,55 (t, J =6,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 209,1, 158,2, 133,0, 129,4, 114,1,55,4, 44,8, 44,6, 29,7, 29,1,26,4; HRMS (ESI) m/z calculado para C13H18GO 2 [M+H]+ 241,0990; encontrado 241,0998.
6-bromo-1 -(4-metoxifenil)hexan-3-ona (10m)
Figure imgf000131_0003
54,3 mg (0,191 mmol, 96 %); IR (película) 2933, 2835, 1712, 1611, 1512, 1441, 1409, 1372, 1300, 1245, 1178, 1035, 828, 555 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (t, J =6,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5 = 209,0, 158,1, 133,0, 129,4, 114,1,55,4, 44,8, 40,9, 33,4, 29,1,26,4; HRMS (ESI) m/z calculado para C13H1sBrO2 [M+H]+ 285,0485; encontrado 285,0476.
6-(4-metoxifenil)-4-oxohexil 4-metilbencenosulfonato (10n)
Figure imgf000131_0004
61,7 mg (0,164 mmol, 82 %); IR (película) 2960, 2936, 1714, 1612, 1513, 1465, 1455, 1443, 1416, 1359, 1302, 1246, 1189, 1175, 1098, 1037, 1037, 1019, 963, 931,921,903, 830, 814, 795, 664, 543 cm-1; 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5 = 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,70 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85 (t, J =6,6 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,59-1,54 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CeDe) 5 = 207,4, 159,0, 144,6, 134,7, 133,8, 130,2, 129,9, 114,6, 70,0, 55,2, 55,1,44,7, 38,3, 29,5, 23,5, 21,5; HRMS (ESI) m/z calculado para C20H24NaO5S [M+Na]+ 399,1237; encontrado 399,1221.
6-(4-bromofenil)-1 -(4-metoxifenil)hexan-3-ona (10o)
Figure imgf000132_0001
57,6 mg (0,160 mmol, 82 %); IR (película) 2934, 1712, 1612, 1512, 1488, 1454, 1404, 1370, 1300, 1246, 1178, 1109, 1035, 1011, 824, 518 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J =8,4 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J =7,2 Hz, 2H), 1,88-1,82 (m, 2H); 13C RMN (151 MHz, CDCL3) 5 = 209,9, 158,1, 140,7, 133,2, 131,5, 130,3, 129,4, 119,8, 114,0, 55,4, 44,7, 42,1, 34,5, 29,0, 25,0; HRMS (ESI) m /zcalculado para C19H21BrNaO2 [M+Na]+ 383,0617; encontrado 383,0608.
6-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)hexan-3-ona (10p)
Figure imgf000132_0002
27,3 mg (0,123 mmol, 62 %); IR (películas) 3523-3306 (a), 2918, 1708, 1612, 1513, 1299, 1246, 1179, 1107, 1066, 848 cm-1; 1HNMR (600 MHz, CDCh) 5 = 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (t, J =6,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J =6,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J =6,6 Hz, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 210,9, 158,1, 133,1, 129,3, 114,1, 62,5, 55,4, 44,8, 39,9, 29,1, 26,5; HRMS (ESI) m/z calculado para C13H17O2 [M+H-H2O]+ 205,1223; encontrado 205,1223. Nota: Existe como una mezcla de cetona y hemiacetal (30:1).
6-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)heptan-3-ona (10q)
Figure imgf000132_0003
30,9 mg (0,131 mmol, 66 %); IR (película) 3513-3300 (a), 2916, 1705, 1610, 1513, 1299, 1246, 1179, 1107, 1100, 1087, 845 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 = 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,78­ 3,76 (m, 1 H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,18 (d, J =5,2 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 211,1, 158,0, 133,4, 129,3, 114,1, 67,6, 55,4, 44,8, 39,5, 32,7 29,1, 23,9; HRMS (ESI) m/z calculado para C14H20O3 [M+H]+ 237,1491; encontrado 237,1485. Nota: Existe como una mezcla de cetona y hemiacetal (20:1).
6-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)-6-metilheptan-3-ona (10r)
Figure imgf000132_0004
24,8 mg (0,099 mmol, 50 %); IR (película) 3550-3450 (a), 2966, 2928, 1708, 1611, 1512, 1464, 1366, 1300, 1244, 1177, 1138, 1035, 822 cm-1; 1H RMN (500 MHz, CDCL3) (se muestran solamente picos de la cetona en la mezcla) 5 = 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,84 (t, J =9,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J =9,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J =9,6 Hz, 2H), 1,74 (t J =9,6 Hz, 2H), 1,19 (s, 6H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) (all peaks of the mixture are shown) 5 = 210,9, 133,0, 129,2, 129,1, 113,9, 113,8, 70,1,55,3, 44,8, 43,2, 38,0, 37,2, 36,6, 36,2, 30,4, 30,0, 29,4, 29,0 HRMS (ESI) m/z calculado para C15H23O3 [M+H]+ 251,1647; encontrado 251,1639. Nota: Existe como una mezcla de cetona y hemiacetal (2,5:1).
1 -((2R,3R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4-metoxifenil)butan-2-ona (10s)
Figure imgf000133_0001
25,3 mg (0,091 mmol); la RMN de 1H muestra mezclas complejas que se consideran una mezcla de la cetona y dos isómeros hemiacetales. La RMN de 1H de 10s se muestra en la parte 8 de esta información de respaldo. Para confirmar la estructura, 10s se sometió a TESOTf (1,2 equiv.) y 2,6-lutidina (1,5 equiv.) en diclorometano. El 8e esperado se aisló como el producto principal para un 87 % de rendimiento.
7-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)heptan-3-ona (10t)
Figure imgf000133_0002
40,7 mg (0,083 mmol, 42 %); IR (película) 3489 (a), 2930, 2857, 1711, 1612, 1513, 1471, 1428, 1301, 1247, 1178, 1111, 1038, 823, 739, 703, 689, 617, 504 cm-1; 1H RMN (600 MHz, C6D6) ó = 7,80-7,75 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 6H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,33-4,27 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1 H), 3,80-3,76 (m, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,28 (d, J =2,9 Hz, 1H), 2,77-2,73 (m, 2H), 2,27 (t, J =7,8 Hz, 2H), 2,19 (dd, J = 16,8 Hz, 9,0 Hz, 1 H), 2,02 (dd, J = 16,8 Hz, 3,4 Hz, 2H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,52-1,46 (m, 1H), 1,16 (s, 9H); 13C RMN (126 MHz, C6D6) 5 = 209,7, 159,0, 136,4, 134,3, 133,8, 130,4, 130,0, 114,6, 110,8, 110,7, 66,6, 62,5, 55,2, 50,1, 45,7, 39,6, 29,3, 27,5, 19,7; HRMS (ESI) m/z calculado para C30H39O4Si [M+H]+ 491,2612; encontrado 491,2604.
ácido 3-(((6-(4-metoxifenil)-4-oxohexil)oxi)carbonil)benzoico (10u)
Figure imgf000133_0003
42,9 mg (0,116 mmol, 58 %); IR (película) 2951,2905, 2834, 1721,1610, 1508, 1483, 14691, 1280, 1170, 1105, 1087, 845, 721 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5= 8,73 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), ), 7,59 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,35 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 209,2, 170,8, 165,8, 158,4, 134,8, 134,5, 133,0, 131,4, 131,0, 129,8, 129,4, 128,9, 114,0, 64,8, 55,4, 44,8, 39,4, 29,3, 22,9; HRMS (ESI) m/z calculado para C21H22NaO6 [M+Na]+ 393,1314; encontrado 393,1303.
Procedimientos experimentales para las reacciones resumidas en la figura 5B
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 1-12 (27,1 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) y tioéster 1 -11 (23,7 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DMI (0,2 ml, Sigma-aldrich, 99,5 %) se le añadieron Cp2ZrCl2 (29,3 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv. Sigma-aldrich, 98 %), Zn en polvo (19,6 mg, 0,3 mmol, 3,0 equiv. Sigma-aldrich, usado sin ninguna activación) y N iB^dtbbpy (4,8 mg, 0,01 mmol, 10 % molar, véase preparación de página 8) a temperatura ambiente. Después de agitarse a la misma temperatura durante 40 min (controlada por CCF), la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 1-13 como un aceite incoloro.
1,3-bis(tetrahidro-2H-piran-2-il)propan-2-ona (1:1 mezcla-1 -13)
Figure imgf000133_0004
133
19,4 mg (0,086 mmol, 86 %); IR (película) 2933, 2487, 1713, 1440, 1378, 1356, 1203, 1175, 1088 cm-1; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 = 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,58 (m, 3H), 1,52-1,46 (m, 5H), 1,30-1,21 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 50,4, 31,9, 25,9, 23,5 HRMS (ESI) m /zcalculado para C13H22NaO3 [M+Na]+ 249,1467; encontrado 249,1460.
1,3-bis((S)-tetrahidro-2H-piran-2-il)propan-2-ona [(S)-1 -13]
Figure imgf000134_0001
20,2 mg (0,089 mmol, 89 %); [a]22D = -7,3 (c 0,74, CHCh); 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,58 (m, 3H), 1,52-1,46 (m, 5H), 1,30-1,21 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5 = 207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 31,9, 25,9, 23,5 ppm; HRMS (ESI) m/z calculado para C13H22NaO3 [M+Na]+ 249,1467; encontrado 249,1463.
1-((R)-tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-((S)-tetrahidro-2H-piran-2-il)propan-2-ona[(S,R)-1-13]
Figure imgf000134_0002
19,2 mg (0,085 mmol, 85 %) a partir de (S)-1 -11; 19,4 mg (0,086 mmol, 86 %) a partir de (R)-1 -11. 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 5 = 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,58 (m, 3H), 1,52-1,46 (m, 5H), 1,30-1,21 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5 = 207,7, 74,1, 68,7, 50,4, 31,9, 25,9, 23,5 ppm; HRMS (ESI) m/z calculado para C13H22NaO3 [M+Na]+ 249,1467; encontrado 249,1463.
1,3-bis((R)-tetrahidro-2H-piran-2-il)propan-2-ona [(fi)-1-13]
1 ^ 0 O 0
19,0 mg (0,084 mmol, 84 %); [a]22D = 7,6 (cL 0,77, CHChU); 1HU ^ 1
RMN (600 MHz, CDCh) 5 = 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,58 (m, 3H), 1,52-1,46 (m, 5H), 1,30-1,21 (m, 2H); 13C RMN (126 MHz, CDCL3) 5 = 207,7, 74,1, 68,7, 50,6, 31,9, 25,9, 23,5 ppm; HRMS (ESI) m/z calculado para C13H22NaO3 [M+Na]+ 249,1467; encontrado 249,1455.
Síntesis de halicondrinas y análogos
Se ha desarrollado una síntesis unificada, eficaz y que se puede cambiar de escala de halicondrinas, con el uso de síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni como reacción de acoplamiento final. En una síntesis previa, el intermedio clave para la construcción de los espirocetales [6,6] y [5,5] fue la enona 2-3, que se sintetizó mediante un acoplamiento mediado por Ni/Cr de 2-1 con 2-2 en un rendimiento global excelente (figura 7). La mejor combinación de grupos protectores en C35, C41 y C48 se identificó recientemente como TES, TBS y TES, respectivamente. Durante esta transformación, se introdujeron tres centros quirales en C38, C40 y C44, véase, 2-3 ^ 2-A ^ 2-B ^ 2-4. En función del trabajo sintético de calcimicina, la estereoquímica deseada debe formarse preferentemente en condiciones básicas (véase, por ejemplo, Negri, D. P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1063). De hecho, esta estrategia funcionó bien para una síntesis de halicondrinas A-C. Sin embargo, se deseaba una ruta alternativa para la transformación final.
La cetona 2-B está disponible mediante una ruta bien definida alternativa. La síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni mostró la posibilidad de cumplir estas necesidades; específicamente, este método demostró ser eficaz para el acoplamiento de (S)-2-C+(S)-2-D ^ d,Z)-2-E. La cetona 2-B necesaria podía sintetizarse a partir de yoduro 2-5 y éster de 2-tiopiridina 2-6. La cetona 2-B también podía obtenerse mediante acoplamiento en el enlace C38-C39, pero nos centramos en la ruta anterior a causa de la eficacia sintética global de 2-5. La viabilidad de esta desconexión se demostró con el uso de la combinación de CH2 I en C40 con C(=O)SPy en C38. Py = 2-piridilo.
Alentados con el acoplamiento exitoso de ((S)-2-C (S)-2-D ^ (Z,Z)-2-E), comenzó el estudio de viabilidad para la síntesis propuesta. Para este estudio, se eligió la mitad derecha 2-5 de halicondrina Bs. El grupo protector de C35 se seleccionó por dos razones, es decir, (1) la velocidad de acoplamiento de cetona con 2-5 fue significativamente más rápido que con el correspondiente sustrato C35-TBS y (2) la desprotección del grupo C35-TES en la siguiente etapa fue notablemente más rápida que la del correspondiente sustrato C35-TBS. Por otro lado, se eligió la mitad izquierda 2-6, a causa de su disponibilidad en una mayor cantidad en el momento del estudio preliminar. El grupo protector de C41 se eligió principalmente por la facilidad de desprotección.
El producto deseado 2-7 se obtuvo en el primer intento en las condiciones usadas para el acoplamiento de ((S)-2-C (S)-2-D ^ d ,I)-2 -E ). Entonces las condiciones se optimizaron para este caso. En primer lugar, Cp2ZrCl2 fue importante para acelerar el acoplamiento de cetona y, al mismo tiempo, suprimir la formación de subproducto por desplazamiento (I^SPy) en C37. En segundo lugar, se descubrió que una mezcla 5:1 de DMI y EtOAc era el mejor disolvente. En tercer lugar, el acoplamiento prosiguió bien a concentración 0,1 M, aunque fue mejor una mayor concentración, por ejemplo, 0,4 M. En cuarto lugar, fueron eficaces ambos metales Zn y Mn. En quinto lugar, se usó 2,6-di-ferc-butil-4-metilpiridina para evitar la desprotección parcial de los grupos TES durante la reacción y/o el pretratamiento. Finalmente, como se esperaba, la eficacia de acoplamiento dependió de la relación molar de 2-5 y 2­ 6, por ejemplo, un 84 % de rendimiento con 2-5:2-6 = 1,0:1,3; 62 % con 1,0:1,0; 71 % con 1,0:1,2.
Considerando todos estos factores, la condición de acoplamiento especificada en la figura 7 se muestra como un procedimiento de ejemplo. Para todos los acoplamientos, se usó la relación molar de 2-5:2-6 = 1,0:1,3, considerando el tamaño molecular y la complejidad de 2-5 frente a 2-6. En esta condición, el acoplamiento de cetona se realizó en escalas de 0,5-1,0 g, para formar el producto deseado 2-7 en un 80-90 % de rendimientos.
En este acoplamiento, se aislaron tres subproductos en cantidades muy pequeñas (~3 % de rendimientos). El análisis espectroscópico (RMN de 1H, EM) sugirió que estos subproductos son 2-8, 2-9 y 2-10, respectivamente. Los dos primeros subproductos se obtuvieron de 2-5, cuya formación no fue sorprendente en vista de los resultados analizados en el trabajo de desarrollo del método. El tercer subproducto 2-10 se obtuvo obviamente de 2-6, que se formó, según se especulaba, mediante una descarbonilación mediada por Ni, con la transformación representada en la figura 7.
La cetona 2-7 también sirvió para un estudio modelo en la segunda fase de síntesis, es decir, desprotección de los grupos sililo, seguido de formación de [5,5]-espirocetal catalizada por ácido. Como se esperaba, el grupo C50/C52-dioxasilinano en 2-7 se retiró fácilmente en un tratamiento con HF^Py, para dar el correspondiente diol. Un tratamiento del C49/C52-diol resultante con TBAF (4 equiv.) tamponado con ácido piválico (2 equiv.) dio el producto completamente desprotegido en 6 horas, confirmando de ese modo la facilidad de desprotección de los dos grupos TES en C35 y C41. Esta transformación también se hizo en una etapa, es decir, tratamiento directamente con TBAF, tamponado con ácido piválico.
El producto completamente desililado se trató con un ácido, para formar 2-11; concretamente, PPTS en CH2Cl2 a temperatura ambiente dio una mezcla ~5:1 de 2-11 y su C38-epi-11, que se separaron por cromatografía en columna a presión media, en fase inversa, para formar 2-11 (67 % de rendimiento global a partir de 2-5) y C38-ep/-2-11 (13 % de rendimiento global a partir de 2-5). Con el método previamente presentado, C38-ep/-2-11 se isomerizó para dar 2­ 11 adicional (9 % de rendimiento aislado), haciendo de ese modo que el rendimiento global de 2-11 a partir de 5 fuera de un 76 %. La estructura de 2-11 se concluyó a partir del análisis espectroscópico; se encontró que los espectros de RMN de 1H y 13C correspondían perfectamente con los de norhalicondrina B.
Los resultados dados en la sección previa crearon argumentos convincentes de que la síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni debe dar lugar al desarrollo de una síntesis unificada de la clase de halicondrina de productos naturales, y análogos de los mismos. Para demostrarlo experimentalmente, se prepararon tres tipos de mitades derechas e izquierdas, respectivamente (figura 8A). Las combinaciones de estas mitades derechas e izquierdas deben dar las nueve halicondrinas (figura 8B).
La primera fase en esta estrategia fue aplicar síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni para cada combinación. El acoplamiento de cetona se realizó en la condición definida previamente, para formar los productos esperados en un 80-90 % de rendimientos aislados. Todas las cetonas se aislaron por cromatografía en columna a presión media (gel de sílice neutro) y se caracterizaron completamente. Los resultados fueron casi idénticos a los encontrados para 2-5 2-6 ^ 2-7, incluyendo las velocidades de acoplamiento, los rendimientos aislados y los subproductos detectados. Por ejemplo, el acoplamiento (2-5 2-14) se realizó en una escala de 200 mg de 2-5, para dar la cetona deseada esperada en un 88 % de rendimiento aislado, junto con tres subproductos 2-8, 2-9, y uno correspondiente a 2-11 en pequeñas cantidades (~3 %). De forma destacable, el grupo alilo C12 de halicondrinas-C se encontró intacto en la escala de tiempo de la síntesis de cetona.
La segunda fase fue desprotección de los grupos protectores de sililo, seguida de formación de [5,5]-espirocetal en condiciones ácidas. En primer lugar, se estudió la síntesis de halicondrina-B, donde la desprotección de los grupos sililo y la formación del [5,5]-espirocetal se lograron con TBAF tamponado con ácido piválico en DMF y después PPTS en CH2Cl2 , para dar una mezcla ~5:1 de halicondrina B y sus C38-epímero. Se adoptó cromatografía en columna a presión media en fase inversa para la separación/aislamiento, para formar halicondrina B y C38-epímero en un rendimiento global excelente; por ejemplo, 200 mg de 2-5 dieron 133 mg (68 %) y 25 mg (13 %) de halicondrina B y C38-ep/-halicondrina B, respectivamente. Con el método presentado previamente, se isomerizó C38-ep/-halicondrina B para dar 17 mg adicionales de halicondrina B (9 % de rendimiento aislado). Por tanto, el rendimiento global de halicondrina B fue de un 77 % a partir de 2-5. La comparación espectroscópica (EM-AR, RMN de 1H y 13C) confirmó que la halicondrina B era idéntica a la muestra auténtica. La reproducibilidad de la transformación global fue excelente y no se apreciaron posibles problemas para cambio de escala.
Asimismo, se realizó la síntesis de halicondrina A (2-12 2-14 ^ 2-20). En esta serie, se requirió una etapa adicional para retirar el anisilideno C12/C13, es decir, tratamiento con PPTS en una mezcla de isopropanol y 2,2-dimetil-1,3-propanodiol. Durante el tratamiento con ácido, la relación de halicondrina A y su C38-epímero cambió de ~5:1 a ~3:1. Como anteriormente, se isomerizó el C38-epímero, aportando halicondrina A en un 61 % de rendimiento total a partir de 2-12. La comparación espectroscópica confirmó que la halicondrina A era idéntica a la muestra auténtica.
También se realizó la síntesis de halicondrina C (2-13 2-14 ^ 2-23). En esta serie, se requirió una etapa adicional para retirar el grupo alilo en C12, que se consiguió sin problemas con el método usado en la síntesis previa. Se aislaron la halicondrina C y C38-epímero sintéticos en un 55 % y 11 % de rendimientos, respectivamente. La comparación espectroscópica confirmó que la halicondrina C era idéntica a la muestra auténtica. De forma destacable, la isomerización inducida por TMSOTf intentada en CH2CL no dio halicondrina C. Este fenómeno se observó para todos los miembros del subgrupo de halicondrina-C, pero no para cualquier miembro de otros subgrupos, indicando de ese modo que la razón para la isomerización insatisfactoria se debió a la propiedad química del policiclo de halicondrina-C. El análisis espectroscópico de un producto formado durante la reacción intentada sugirió un reordenamiento del policiclo de halicondrina-C en un cetal C12.
La síntesis en la serie de norhalicondrina prosiguió igual de bien, aunque se requirió una etapa adicional para hidrolizar el éster metílico en C53, que se consiguió en la condición usada en el trabajo previo. Debe apreciarse que, para la síntesis de norhalicondrina C, la hidrólisis inducida por base del éster metílico se hizo antes de la desprotección del grupo alilo, a causa de la inestabilidad en base del policiclo de halicondrina-C. La comparación espectroscópica estableció que las norhalicondrinas A-C obtenidas de este modo eran idénticas a las muestras auténticas.
Finalmente, la ruta de la cetona se aplicó a la serie de homohalicondrina. Es destacable que la ruta de enona previa no fuera eficaz para una síntesis de homohalicondrinas; fue satisfactoria solamente para homohalicondrina A, pero con una eficacia muy baja (5 % de rendimiento aislado). Para nuestra alegría, se encontró que la nueva ruta sintética era eficaz para una síntesis total de todas las homohalicondrinas; la eficacia global en la serie de homohalicondrina fue comparable con la de las series de halicondrina y norhalicondrina. Por ejemplo, 100 mg de 2-5 aportaron 72 mg de homohalicondrina B (75 % de rendimiento global). La comparación espectroscópica (EM-AR, RMN de 1H y 13C) confirmó que las homohalicondrinas A-C eran idénticas a las muestras auténticas. La reproducibilidad de la transformación global fue excelente y no se apreciaron posibles problemas para cambio de escala.
En resumen, se completó una síntesis unificada, eficaz y que puede cambiarse de escala de la clase de halicondrina de productos naturales. La síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni recién desarrollada se usó para acoplar mitades derechas con mitades izquierdas, donde se encontró que Cp2ZrCl2 era crucial para acelerar la velocidad de acoplamiento y, al mismo tiempo, suprimir la formación de subproducto. Se obtuvieron halicondrinas de estas cetonas básicamente en dos operaciones, es decir, desililación y después formación de [5,5]-espirocetal. De forma destacable, la nueva ruta sintética se aplicó satisfactoriamente para una síntesis total de todas las homohalicondrinas. Todas las halicondrinas sintetizadas de este modo se aislaron como sólidos cristalinos. Tuvimos éxito en hacer crecer un cristal individual de un análisis por rayos X para algunas de ellas; hasta ahora, se completó el análisis para halicondrina C, que fue el primer análisis por rayos X satisfactorio de halicondrina intacta. Para demostrar la capacidad de cambio de escala, se eligió halicondrina B, donde se obtuvieron 150 mg de halicondrina B (77 % de rendimiento) a partir de 200 mg de la mitad derecha 2-5.
Procedimientos experimentales para la síntesis de halicondrinas y análogos
Figure imgf000137_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una mezcla de 2-5 (41,6 mg, 0,0424 mmol, 1 equiv.), 2-6 (39 mg, 0,0551 mol, 1,3 equiv.), DTBMP (21,8 mg, 0,106 mmol, 2,5 equiv.), Zn (16,6 mg, 0,254 mmol, 6 equiv.) y Cp2ZrCl2 (24,8 mg, 0,0848 mmol, 2 equiv.) se le añadieron mezcla 5:1 de DMI-EtOAc (0,2 ml) y NiBr2 -dtbbpy (7,2 mg, 0,0148 mmol, 35 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con gel de sílice neutro para dar 2-7 (51,7 mg, 0,0356 mmol, 84 %) como un sólido amorfo incoloro. (2-7): [a]20D -59,7 (c 1,0, CHCh). 1H Rm N (600 MHz, C6D6) 5: 5,20 (1H, s), 5,10 (1H, s), 4,92 (1 H, s), 4,84-4,74 (3H, m), 4,68 (1H, d, J= 10,6 Hz), 4,52 (1H, ddd, J = 10,0, 10,0, 4,1 Hz), 4,35 (1 H, m), 4,27 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,17-4,06 (4H, m), 4,03-3,94 (4H, m), 3,89 (1H, dd, J= 6,5, 4,7 Hz), 3,84-3,70 (3H, m), 3,64 (1H, dd, J= 6,5, 4,1 Hz), 3,45 (1H, ddd, J = 4,7, 4,7, 4,7 Hz), 3,33 (1H, s), 3,19 (1 H, dd, J = 16,4, 10,0 Hz), 3,14 (1H, dd, J= 5,3, 4,1 Hz), 3,07-2,95 (3H, m), 2,84-2,72 (3H, m), 2,61 (1H, dd, J= 9,4, 1,8 Hz), 2,45-2,02 (15H, m), 2,02-1,90 (2H, m), 1,83 (1H, m), 1,79-1,66 (6H, m), 1,59 (1H, ddd, J= 14,1, 4.7, 4,7 Hz), 1,56-1,37 (6H, m), 1,37-1,27 (10H, m), 1,17 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,13 (9H, s), 1,10-1,02 (22H, m), 1,00 (3H, d, J= 6,5 Hz), 0,96 (3H, d, J= 6,5 Hz), 0,72-0,62 (12H, m) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 206,9, 171,3, 153,0, 152.7, 110,0, 15,0, 103,7, 97,2, 82,4, 81,0, 78,3, 78,0, 77,8, 77,7, 77,6, 76,9, 76,2, 75,5, 74,8, 74,7 (x2), 74,2, 74,0, 73,8, 73,2, 70,4, 69,3, 68,6, 68,5, 67,3, 66,0, 64,7, 63,8, 48,6, 46,7, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,2, 38,5, 37,7, 36,8, 36,6, 36,3, 35,5, 35,3, 32,5, 31,1,30,7, 30,6, 30,4, 29,5, 29,1,27,9, 27,7, 23,4, 21,0, 18,6, 18,1, 17,4, 16,4, 7,5, 7,3, 6,0, 5,3 ppm. IR (película): 2955, 2933, 2875, 1723, 1371, 1133, 1097, 1084, 1017 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C78H12sNaO19Si3, 1475,8250; encontrado, 1475,8251.
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A una solución agitada de 2-7 (108 mg, 0,0743 mmol, 1 equiv.) en THF seco (7,5 ml, 0,01 M) en un tubo de plástico se le añadió solución de fluorhidrato de piridinio tamponado con piridina (0,16 ml, 20 equiv.; recién preparada a partir de 0,20 ml de fluorhidrato de piridinio disponible en Aldrich, 0,60 ml de piridina) a 0 °C. Después de agitarse durante 2 horas a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. hasta que se detuvo la producción de gas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada de diol en bruto (calculada como 0,0743 mmol, 1 equiv.) en DMF (3,7 ml, 0,02 M) se le añadió la solución de TBAF tamponada (0,37 ml, 5 equiv., recién preparada mediante 0,74 ml de solución de TBAF (1 M en THF) y 38 mg de PivOH) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h a la misma temperatura, se añadieron CaCÜ3 (2,0 g) y DOWEX 50WX8-400 (2,0 g). Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un tetraol en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del tetraol en bruto (calculada como 0,0743 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (3,7 ml, 0,02 M) se le añadió PPTS (93,3 mg, 0,371 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (100 % de EtOAc, después 9 % de MeOH en EtOAc) para dar un 2-11 en bruto con su C38-epímero. La mezcla se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar 2-11 (53,1 mg, 0,0498 mmol, 67 % para 3 etapas) como un sólido blanco y C38-epi-2-11 (10,2 mg, 0,0096 mmol, 13 % para 3 etapas) como un sólido blanco. (2-11): [a]20D -62,0 (c 0,30, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,06 (1H, s), 5,02 (1H, s), 4,88 (1H, s), 4,81 (1H, s), 4,70 (1H, dd, J= 4,5, 4,5 Hz), 4,63 (1H, dd, J= 7,8, 4,8 Hz), 4,60 (1H, dd, J= 4,2, 4,2 Hz), 4,45 (1H, d, J= 12,6 Hz), 4,33 (1H, ddd, J= 9,6, 9,6, 4,2 Hz), 4,30 (1 H, m), 4,25-4,23 (1 H, m), 4,18 (1H, dd, J= 6,6, 4,8 Hz), 4,13-4,06 (4H, m), 3,99 (1H, d, J= 2,4 Hz), 3,90­ 3,86 (2H, m), 3,81 (1H, s), 3,72-3,69 (3H, m), 3,61 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,41 (1H, dd, J= 6,0, 6,6 Hz), 3,22 (1H, ddd, J= 6,6, 4,8, 4,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J= 10,4, 1,5 Hz), 2,82-2,79 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J= 17,4, 3,6 Hz), 2,45 (1H, dd, J= 17,4, 1,8 Hz), 2,40 (1H, dd, J= 13,2, 6,0 Hz), 2,38-2,25 (6H, m), 2,22-2,16 (3H, m), 2,11 -1,97 (9H, m), 1,94-1,90 (3H, m), 1,86-1,80 (3H, m), 1,74-1,67 (3H, m), 1,60 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0, 6,0 Hz), 1,51-1,29 (9H, m), 1,11 (3H, d, J = 7,8 Hz), 1,06 (3H, d, J = 7,8 Hz), 1,05-0,99 (1H, m), 0,95 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,8, 153,3, 153,2, 114,8, 111,2, 105,7, 104,7, 98,6, 83,8, 82,4, 81,4, 80,6, 79,1, 78,0, 78,0, 77,9, 77,3, 77,3, 77,2, 76,3, 76,1,75,8, 75,3, 75,0, 75,0, 74,9, 73,8, 72,7, 69,6, 68,5, 66,3, 65,7, 63,2, 49,4, 45,5, 44,9, 44,8, 41,2, 39,7, 38,2, 38,1,37,8, 37,4, 37,2, 35,8, 35,4, 33,0, 31,8, 31,2, 31,0, 30,8, 30,1,29,4, 27,3, 18,4, 18,1, 17,4, 15,8 ppm. FTIR (película): 3476, 2956, 2918, 2850, 1733, 1668, 1589, 1433, 1207, 1134, 1097, 1021 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C5sH82O1sNa, 1089,5393; encontrado, 1089,5378.
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C38-epi-2-11: [a]20D -68,3 (c 0,20, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1 H, s), 5,00 (1 H, s), 4,87 (1H, s), 4,80 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 12,0, 7,2 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 6,0, 5,4 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 5,4, 5,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,36 (1 H, ddd, J = 12,0, 12,0, 4,8 Hz), 4,27 (1H, m), 4,18-4,05 (6H, m), 4,10 (1H, dd, J = 5,4, 1,8 Hz), 3,91 -3,84 (3H, m), 3,78 (1H, s), 3,70-3,60 (4H, m), 3,57 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 7,8, 6,6 Hz), 3,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,32-3,31 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J = 10,6, 7,6 Hz),2,99 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,84-2,79 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J = 20,7, 10,5 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 20,7, 2,4 Hz), 2,35-1,90 (20H, m), 1,86-1,70 (3H, m), 1,74-1,51 (5H, m), 1,51 -1,29 (9H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,8 Hz), 1,03 (3H, d, J = 8,4 Hz), 1,05-0,99 (1H, m), 1,01 (3H, d, J = 7,8 Hz), 1,00 (3H, d, J= 7,8 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,8, 153,3, 152,8, 115,6, 111,3, 105,1, 104,7, 98,4, 83,8, 82,4, 81,5, 79,8, 79,2, 79,0, 78,9, 78,4, 77,9, 77,9, 77,0, 76,5, 76,1,76,1,76,0, 75,2, 75,2, 75,0, 74,7, 73,2, 73,2, 69,5, 68,5, 68,3, 66,3, 63,2, 49,5, 45,5, 45,0, 44,8, 41,2, 39,6, 38,7, 38,2, 38,2, 37,5, 37,4, 37,2, 35,4, 35,3, 34,6, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,7, 30,1, 29,2, 27,0, 18,4, 18,3, 17,4, 15,2 ppm. FTIR (película): 3465, 2960, 2918, 2850, 1735, 1668, 1590, 1433, 1210, 1134, 1097, 1022 cm-1. HRMS (ESl) m/z: [M+Na]+ calculado para C58Hs2O1sNa, 1089,5393; encontrado, 1089,5367. C38-ep/'-2-11 se epimerizó en 2-11 mediante el siguiente procedimiento:
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A una solución de C38-ep/-2-11 (10,1 mg, 0,0095 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (4,7 ml) se le añadió TMSOTf (95 gl, 0,525 mmol, en exceso) a -78 °C. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. Después de agitarse durante 1 h a 0 °C, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar 2-11 (6,9 mg, 0,0065 mmol, 68 %) como un sólido blanco.
A continuación en el esquema 3 se muestra una secuencia de reacción ejemplar que convierte compuesto (2) en compuesto (1). A continuación se proporcionan procedimientos experimentales ejemplares.
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Ejem plo de referencia de halicondrina B (17)
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En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-5 (200 mg, 0,203 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-14 (252,5 mg, 0,264 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (1,7 ml) y EtOAc (0,34 ml) se le añadieron DTBMP (167 mg, 0,816 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (80,0 mg, 1,22 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (178,4 mg, 0,612 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (29,7 mg, 0,062 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por sistema de purificación YAMAZEN sobre gel de sílice neutro para dar cetona 2-S-1 (303 mg, 0,178 mmol, 88 %) como un sólido blanco amorfo. (2-S-1): [a]20D -58,3 (c 1,20, CHCla). 1H RMN (600 MHz, CaDa) 5: 5,21 (1H, s), 5,11 (1H, s), 4,94 (1H, s), 4,85 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,81 -4,78 (2H, m), 4,69 (1H, d, J= 10,2 Hz), 4,54-4,51 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,27 (1H, s), 4,24 (1H, m), 4,18-4,13 (2H, m), 4,10-4,07 (2H, m), 3,93-3,88 (2H, m), 3,83-3,81 (3H, m), 3,78-3,75 (2H, m), 3,63 (1H, dd, J= 6,0, 4,2 Hz), 3,44 (2H, m), 3,33 (1H, s), 3,19 (1H, dd, J = 16,2, 10,2 Hz), 3,16 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,11-3,02 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J= 16,8, 7,2 Hz), 2,60 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,49-2,43 (1H, m), 2,41-2,31 (5H, m), 2,28­ 2,24 (3H, m), 2,19-1,96 (10H, m), 1,93 (1H, d, J= 13,2 Hz), 1,87-1,64 (7H, m), 1,61 (1H, ddd, J= 15,0, 4,8, 4,8 Hz), 1,56-1,43 (7H, m), 1,40 (1H, dd, J= 13,2, 4,8 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 9,6, 9,6 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,12-1,04 (27H, m), 1,10 (9H, s), 1,04 (9H, s), 1,00 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J= 6,0 Hz), 0,78 (6H, c, J= 8,0 Hz), 0,69-0,65 (12H, m), 0,28 (6H, s), 0,150 (3H, s), 0,148 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 206,8, 171,3, 153,0, 152,7, 110,0, 104,9, 103,8, 97,0, 82,4, 81,5, 81,0, 80,4, 78,4, 78,1, 77,6, 76,9, 75,5, 74,9, 74,7, 74,1, 74,0, 73,8, 72,9, 72,0, 71,8, 71,5, 70,5, 69,9, 68,4, 68,3, 65,9, 64,6, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,5, 38,2, 37,8, 36,4, 35,5, 35,4, 35,3, 32,5, 31,3, 30,7, 30,6, 29,0, 26,6, 26,3(x6), 26,3(x6), 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,1, 16,4, 7,4(x6), 7,4(x6), 7,3(x6), 6,0(x3), 5,7(x3), 5,3(x3), -4,0, -4,2, -5,1, -5,2 ppm. FTIR (película): 3450, 2936, 2864, 1734, 1642, 1547, 1147, 1112, 1055, 1021,997 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para Cg0H158O20Si5Na, 1722,0085; encontrado, 1722,0061.
Figure imgf000140_0001
Se preparó una solución de TBAF tamponada mezclando solución de TBAF (TCI #T1125; 3,52 ml de 1 M en THF, 3,52 mmol, 10 equiv.) y PivOH (180 mg, 1,76 mmol, 5 equiv.). A una solución agitada de 2-S-1 (303 mg, 0,178 mmol, 1 equiv.) en DMF (8,8 ml) se le añadió la solución de TBAF tamponada a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h a la misma temperatura, se añadieron CaCO3 (6,0 g) y DOWEX 50WX8-400 (6,0 g). Después de agitarse durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un material en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del material en bruto (calculada como 0,178 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (17,6 ml) se le añadió PPTS (221,8 mg, 0,882 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (100 % de EtOAc, después 9 % de MeOH en EtOAc) para dar un 2-17 en bruto con su C38-epímero. La mezcla se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MecN en H2O a 100 % de MeCN) para dar halicondrina B 17 (133,0 mg, 0,120 mmol, 68 % para 2 etapas) como un sólido cristalino blanco y C38-ep/'-17 (25,0 mg, 0,0225 mmol, 13 % para 2 etapas) como un sólido blanco. Halicondrina B (17): [a]20D -62,3 (c 1,00, MeOH). pF: 164-166 °C (recristalizada en hexanos-CHaCla). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,07 (1H, d, J= 1,8 Hz), 5,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,89 (1H, s), 4,81 (1H, s), 4,70 (1H, dd, J= 4,8, 3,6 Hz), 4,63 (1H, dd, J= 7,2, 4,8 Hz), 4,60 (1H, dd, J= 4,2, 4,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,33 (1H, ddd, J= 9,6, 9,6, 4,2 Hz), 4,30 (1H, m), 4,25-4,23 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J= 6,6, 4,2 Hz), 4,13-4,05 (6H, m), 3,99 (1H, ddd, J= 9,6, 4,8, 4,8 Hz), 3,90-3,85 (3H, m), 3,71 (1H, dd, J = 10,2, 10,2 Hz), 3,70 (1H, m), 3,61 (1H, d, J= 7,6 Hz), 3,56 (1 H,s), 3,53 (1H, dd, J= 10,4, 4,2 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 10,8, 6,0 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 9,6, 2,4 Hz), 2,82-2,78 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J= 17,4, 9,6 Hz), 2,45 (1H, dd, J= 17,4, 2,4 Hz), 2,39 (1H, dd, J= 13,8, 5,7 Hz), 2,38-2,22 (7H, m), 2,22-2,16 (2H, m), 2,09-1,97 (7H, m), 1,86-1,81 (3H, m), 1,77-1,67 (4H, m), 1,62-1,58 (2H, m), 1,57-1,29 (9H, m), 1,10 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,05-0,99 (1H, m), 1,02 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,97 (3H, d, J= 6,6 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,8, 153,3, 153,2, 114,8, 111,3, 105,7, 104,8, 98,4, 83,8, 82,4, 81,3, 81,3, 80,7, 79,1,78,1,77,9, 77,9, 77,4, 77,2, 76,3, 76,1,75,8, 75,4, 75,0, 75,0, 74,9, 73,7, 73,3, 73,1,73,0, 71,6, 69,6, 67,2, 65,7, 49,4, 45,5, 44,9, 44,9, 41,2, 39,7, 37,9, 37,9, 37,8, 37,5, 37,5, 37,2, 36,3, 35,8, 33,0, 31,8, 31,3, 31,0, 30,8, 29,4, 27,1, 27,1, 18,4, 18,3, 18,1, 15,8 ppm. FTIR (película): 3460, 2936, 2864, 1736, 1642, 1557, 1167, 1122, 1105, 1054, 1041, 1021, 997 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para CaoH8aO19Na, 1133,5656; encontrado, 1133,5651.
Figure imgf000141_0001
C38-epi-halicondrina B: [a]20D -66,0 (c 1,00, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1H, s), 5,00 (1H, s), 4,87 (1 H, s), 4,81 (1H, s), 4,72 (1H, dd, J= 10,2, 6,6 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 4,2, 4,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 4,8, 4,8 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,37 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0, 4,8 Hz), 4,27 (1H, m), 4,19-4,06 (8H, m), 3,99 (1H, ddd, J= 9,6, 5,4, 4,2 Hz), 3,91 -3,82 (4H, m), 3,78 (1H, ddd, J = 14,44,8, 4,2 Hz), 3,64-3,56 (3H, m), 3,53 (1H, dd, J= 11,4, 4,5 Hz), 3,46 (1 H, dd, J= 11,4, 6,0 Hz), 3,34 (2H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 8,7, 6,3 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,84-2,79 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J = 16,8, 8,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 16,8, 2,4 Hz), 2,35-1,93 (20H, m), 1,86-1,82 (2H, m), 1,79-1,70 (5H, m), 1,67-1,33 (12H, m), 1,10 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,04 (3H, d, J= 8,4 Hz), 1,05-0,99 (1H, m), 1,02 (3H, d, J= 7,8 Hz), 1,00 (3H, d, J= 6,6 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,8, 153,3, 152,8, 115,5, 111,3, 105,1, 104,7, 98,2, 83,8, 82,4, 81,3, 81,1,79,9, 79,2, 78,9, 78,9, 78,4, 77,9, 77,9, 76,5, 76,1,76,1,76,0, 75,2, 75,2, 74,7, 73,5, 73,3, 73,1, 73,0, 71,7, 69,5, 68,2, 67,1,49,9, 45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 39,6, 38,3, 38,2, 38,1,37,5, 37,5, 37,2, 36,2, 35,4, 33,3, 31,8, 31,3, 30,9, 30,5, 30,2, 29,3, 27,1,26,8, 18,4, 18,3, 15,2 ppm. FTIR (película): 3460, 2936, 2864, 1736, 1642, 1557, 1167, 1122, 1105, 1054, 1041, 1021, 997 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C60H86O19Na, 1133,5656; encontrado, 1133,5651. C38-epi-17 se epimerizó en halicondrina B (17) mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000141_0002
A una solución de C38-epi-17 (25,0 mg, 0,0225 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (11,2 ml) se le añadió TMSOTf (0,225 ml, 0,719 mmol, en exceso) a -78 °C. Después de agitarse durante 15 min, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. Después de agitarse durante 1 h a 0 °C, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar halicondrina B (17) (17,1 mg, 0,0154 mmol, 68 %) como un sólido incoloro.
Ejem plo de referencia de norhalicondrina B (18)
Figure imgf000142_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-5 (100 mg, 0,102 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-16 (95,5 mg, 0,132 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (0,85 ml) y EtOAc (0,17 ml) se le añadieron DTBMP (83,8 mg, 0,408 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (40,0 mg, 0,612 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (89,4 mg, 0,306 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (14,9 mg, 0,0306 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con Et2O y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 15 %, 25 % de EtOAc en hexanos) para dar cetona 2-S-2 (125,7 mg, 0,0856 mmol, 84 %) como un sólido amorfo incoloro. (2-S-2): [a]20D -68,4 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 5,21 (1H, s), 5,11 (1H, s), 4,94 (1 H, s), 4,85 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,81 -4,77 (2H, m), 4,69 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,52 (1H, ddd, J= 9,8, 9,8, 4,2 Hz), 4,36 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,27 (1H, s), 4,14 (1H, dd, J= 4,2, 4,2 Hz), 4,11-4,06 (2H, m), 4,03-3,97 (3H, m), 3,89 (1H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 3,84-3,72 (4H, m), 3,78-3,68 (5H, m), 3,64 (1H, dd, J= 6,3, 3,9 Hz), 3,59 (1H, s a), 3,45 (1H, c, J= 4,0 Hz), 3,38 (3H, s), 3,37 (1H, s), 3,20-3,14 (2H, m), 3,13 (1H, s), 3,07 (1H, dd, J= 17,8, 6,0 Hz), 2,99 (1H, dd, J= 17,8, 6,0 Hz), 2,84 (1H, dd, J= 14,4, 7,8 Hz), 2,81-2,75 (2H, m), 2,61 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 14,8, 5,4 Hz), 2,42-2,21 (7H, m), 2,21-2,06 (5H, m), 1,99 (1H, dd, J= 12,6, 12,6 Hz), 1,93 (1 H, d, J= 13,2 Hz), 1,89-1,82 (1H, m), 1,79-1,64 (3H, m), 1,62-1,30 (9H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,12-1,04 (31H, m), 1,01 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,98 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,70-0,61 (18H, m) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 206,9, 171,7, 171,3, 153,0, 152,6, 110,0, 104,9, 103,7, 96,9, 82,4, 81,0, 78,3, 78,0, 77,7, 77,2, 76,9, 76,5, 76,1, 75,5, 74,8, 74,70, 74,67, 74,1, 74,0, 73,8, 73,0, 70,3, 69,6, 68,4, 65,9, 65,7, 64,6, 64,5, 50,9, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,6, 37,5, 36,3, 35,5, 35,4, 32,5, 31,1,31,0, 30,7, 30,6, 29,2, 29,0, 26,2, 18,6, 18,1, 17,2, 16,4, 7,4, 7,28, 7,25, 6,0, 5,4, 5,3 ppm; FTIR (película): 2954, 2921,2876, 1737, 1458, 1436, 1372, 1287, 1262, 1239, 1207, 1187, 1154, 1073, 740, 728 cm-1. HRMS (ESl) m/z: [M+Na]+ calculado para C78H12sO20Si3Na, 1491,8204; encontrado, 1491,8181.
Figure imgf000142_0002
Se preparó una solución de TBAF tamponada mezclando solución de TBAF (TCI #T1125; 0,86 ml de 1 M en THF, 0,86 mmol, 10 equiv.) y PivOH (43,9 mg, 0,430 mmol, 5 equiv.). A una solución agitada de cetona 2-S-2 (125,7 mg, 0,0856 mmol, 1 equiv.) en DMF (4,3 ml) se le añadió la solución de TBAF tamponada a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 6 h a la misma temperatura, se añadieron CaCO3 (2,4 g) y DOWEX 50WX8-400 (2,4 g) después de diluir con 10 ml de EtOAc. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un tetraol en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del tetraol en bruto (calculada como 0,0856 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (8,5 ml) se le añadió PPTS (86,4 mg, 0,344 mmol, 4 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2Cl2 después 25 %, 50 %, 75 %, después 100 % de EtOAc en hexanos después 2 % de MeOH en EtOAc) para dar un éster metílico de norhalicondrina B en bruto con su C38-epímero. El compuesto se usó en la siguiente etapa después de concentración sin purificación adicional.
A una solución agitada del éster metílico en bruto (calculada como 0,0856 mmol, 1 equiv.) en THF (10 ml) se le añadió LiOH ac. 1 M (3,3 ml) a temperatura ambiente.3 Después de agitarse durante 2 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se diluyó con 6,6 ml de agua. El THF entonces se retiró de la mezcla mediante evaporador. Después de enfriar la reacción hasta 0 °C, se añadió HCl ac. 1 M (3,3 ml) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 min adicionales. La mezcla resultante se extrajo mediante EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar norhalicondrina B (18) (62,4 mg, 0,0570 mmol, 67 % para 3 etapas) como un sólido incoloro y 38-epi-norhalicondrina B (C38-epi-18) (8,4 mg, 0,0077 mmol, 9 % para 3 etapas) como un sólido incoloro. Norhalicondrina B (18): [a]20D -54,6 (c 1,00, MeOH). 1HNMR (600 MHz, CD3OD) 5: 5,06 (1H, d, J = 1,5 Hz ), 5,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,88 (1H, s), 4,81 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,70 (1H, t, J = 4,0 Hz ), 4,63 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 4,60 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,32 (1H, td, J = 10,2, 4,6 Hz), 4,31-4,29 (1H, m), 4,24 (1H, ddd, J= 11,2, 4,2, 1,8 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 4,14-4,09 (3H, m), 4,07 (1 H, dd, J = 9,6, 9,3 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 5,8, 2,4 Hz), 3,91 -3,85 (2H, m), 3,82-3,78 (2H, m), 3,74-3,69 (2H, m), 3,61 (1 H, d, J= 10,4 Hz), 3,59-3,56 (1H, m), 3,30 (1 H, m), 3,22 (1H, dd, J= 6,6, 5,1 Hz), 2,98 (1H, dd, J= 9,6, 1,8 Hz), 2,81 (1 H, ddd, J= 16,0, 8,0, 2,1 Hz), 2,59 (1H, dd, J= 15,0, 7,8 Hz), 2,57-2,52 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J= 17,6, 1,8 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 13,2, 6,2 Hz), 2,34-2,32 (2H, m), 2,32-2,24 (4H, m), 2,21-2,15 (3H, m), 2,13-1,93 (8H, m), 1,87-1,79 (2H, m), 1,76-1,71 (3H, m), 1,70-1,66 (1H, m), 1,64-1,57 (1H, m), 1,56-1,47 (4H, m), 1,46-1,29 (5H, m), 1,10 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,06 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,02 (1H, d, J =12,0 Hz), 0,98 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,95 (3H, d, J= 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, CD3OD) 5: 172,8 (2C), 153,3, 153,2, 114,7, 111,2, 105,6, 104,8, 98,5, 83,8, 82,4, 80,6, 79,0, 78,1,77,90, 77,85, 77,76, 77,4, 77,23, 77,18, 76,3, 76,1, 75,8, 75,4, 75,02, 74,98, 74,9, 73,7, 72,7, 69,6, 68,0, 67,8, 65,8, 49,4, 45,4, 44,9, 44,7, 41,2, 39,8, 38,22, 38,20, 38,0, 37,8, 37,5, 37,2, 35,7, 35,5, 33,0, 31,8, 31,3, 31,0, 30,8, 30,0, 29,4, 27,3, 18,4, 18,1,17,3, 15,8 ppm. FTIR (película): 3480, 2926, 2873, 2853, 1736, 1676, 1565, 1395, 1334, 1265, 1207, 1188, 1152, 1134, 1118, 1086, 1072, 1045, 1020, 996 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C59Hs2O19Na, 117,5348; encontrado 1117,5292.
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38-epi-norhalicondrina B (C38-epi-18): [a]20D -69,7 (c 0,400, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1H, d, J= 1,5 Hz), 4,96 (1 H, d, J= 1,5 Hz), 4,87 (1H, d, J= 1,5 Hz), 4,80 (1 H, s), 4,74-4,68 (2H, m), 4,60 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,43 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,37 (1H, td, J = 10,2, 4,6 Hz), 4,30-4,25 (1 H, m), 4,20-4,04 (4H, m), 4,01 (1H, dd, J = 5,8, 2,4 Hz), 3,91 -3,83 (2H, m), 3,80 (1H, t, J= 7,8 Hz), 3,75 (1 H, s a), 3,65-3,55 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J= 6,6, 5,0 Hz), 2,99 (1 H, dd, J= 9,6, 1,8 Hz), 2,82 (1H, ddd, J= 16,0, 8,0, 2,1 Hz), 2,63-2,51 (2H, m), 2,48 (1H, dd, J = 15,0, 7,8 Hz), 2,36­ 2,24 (4H, m), 2,23-2,13 (4H, m), 2,13-1,92 (5H, m), 2,47 (1H, dd, J = 17,6, 1,8 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 13,2, 6,2 Hz), 2,34-2,32 (2H, m), 2,32-2,24 (4H, m), 2,21-2,15 (2H, m), 2,13-1,93 (6H, m), 1,82 (1H, td, J = 12,0, 2,0 Hz), 1,77 (1H, d, J = 12,0 Hz), 1,72 (1H, d, J = 12,0 Hz), 1,69-1,60 (2H, m), 1,59-1,47 (3H, m), 1,47-1,34 (4H, m), 1,10 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,06 (1 H, d, J= 12,0 Hz), 1,04 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,00 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,97 (3H, d, J= 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, CD3OD) 5: 172,9 (2C), 153,3, 152,9, 115,6, 111,4, 105,1, 104,7, 98,4, 83,8, 82,4, 79,9, 79,2, 79,0, 78,4, 78,0, 77,9, 77,1,76,5, 76,1,76,0, 75,2, 74,8, 73,3, 73,2, 69,5, 68,3, 68,0, 67,9, 45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 38,9, 38,7, 38,3, 38,2, 37,5, 37,2, 35,5, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,2, 30,0, 29,3, 27,0, 18,4, 18,3,17,4, 15,2 ppm. FTIR (película): HRMS (ESl) m/z: [M+Na]+ calculado para C59Hs2O19Na, 117,5348; encontrado 1117,5292. C38-ep/-18 se epimerizó en norhalicondrina B (18) mediante el siguiente procedimiento:
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A una solución de C38-ep/-18 (8,4 mg, 0,0077 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (3 ml) se le añadió TMSOTf (0,07 ml, 0,385 mmol, en exceso) a -78 °C. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. Después de agitarse durante 1 h a 0 °C, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar norhalicondrina B (18) (5,0 mg, 0,0046 mmol, 60 %) como un sólido incoloro.
H om ohalicondrina B (19) - E jem plo de referencia
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En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-5 (103 mg, 0,105 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-16 (113 mg, 0,132 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (0,85 ml) y EtOAc (0,17 ml) se le añadieron DTBMP (83,8 mg, 0,408 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (40,0 mg, 0,612 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (89,4 mg, 0,306 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (14,9 mg, 0,0306 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con Et2O y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 9 %, 17 % de EtOAc en hexanos) para dar cetona 2-S-3 (137 mg, 0,0857 mmol, 82 %) como un sólido amorfo incoloro. En un estudio preliminar, la reacción de acoplamiento de yoduro 5 (25,0 mg, 0,0254 mmol) y tioéster 16 (30,0 mg, 0,0352 mmol) dio la cetona deseada (35,7 mg 0,0223 mmol) en un 88 % de rendimiento. (2-S-3): [a]20D -50,8 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 5,21 (1H, s), 5,11 (1H, s), 4,93 (1 H, s), 4,85-4,78 (3H, m), 4,69 (1 H, d, J= 10,2 Hz), 4,52 (1H, ddd, J = 9,8, 9,8, 4,2 Hz), 4,47 (1 H, ddd, J= 10,4, 5,3, 5,3 Hz), 4,34 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,27 (1H, s), 4,14 (1H, dd, J= 4,2, 4,2 Hz), 4,11 -4,07 (2H, m), 4,02-4,00 (3H, m), 3,89 (1 H, dd, J= 5,7, 5,7 Hz), 3,84-3,80 (3H, m), 3,78-3,68 (5H, m), 3,64 (1 H, dd, J= 6,3, 3,9 Hz), 3,45 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 3,29 (1 H, s), 3,20-3,16 (2H, m), 3,06 (1H, dd, J = 17,6, 5,7 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 17,6, 6,9 Hz), 2,93 (1H, s), 2,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,77 (1H, d, J = 7,2 Hz), 2,61 (1H, d, J = 10,2 Hz ), 2,46 (1H, d, J= 15,0 Hz), 2,39-2,22 (9H, m), 2,20­ 2,05 (6H, m), 1,98 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 1,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,87-1,84 (2H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,62­ 1,30 (11H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,12-1,04 (30H, m), 1,04-1,03 (12H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,77 (6H, c, J= 8,0 Hz), 0,69-0,64 (12H, m), 0,14 (3H, s), 0,13 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 206,7, 171,3, 153,0, 152,6, 110,0, 104,9, 103,7, 96,9, 82,4, 81,0, 79,1,78,3, 78,0, 77,9, 77,7, 76,9, 76,8, 76,1,75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,1, 74.0, 73,8, 73,6, 73,0, 70,4, 69,3, 68,4, 66,1,65,9, 64,7, 63,7, 48,6, 46,8, 46,3, 43,9, 41,3, 39,5, 39,3, 38,6, 37,7, 37,6, 36,5, 36,3, 35,5, 35,3, 32,5, 31,6, 31,1,30,7, 30,65, 30,60, 29,5, 29,0, 26,2, 18,7, 18,6, 18,1, 17,6, 16,4, 7,5, 7,34, 7,28, 6.0, 5,7, 5,3, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2927, 2875, 1720, 1459, 1086, 1015, 834, 725 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para Cs5H144O20Si4Na, 1619,9220; encontrado, 1619,9298.
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Se preparó una solución de TBAF tamponada mezclando solución de TBAF (TCI #T1125; 0,86 ml de 1 M en THF, 0,86 mmol, 10 equiv.) y PivOH (43,9 mg, 0,430 mmol, 5 equiv.). A una solución agitada de cetona 2-S-3 (137 mg, 0,0857 mmol, 1 equiv.) en DMF (4,3 ml) se le añadió la solución de TBAF tamponada a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 7 h a la misma temperatura, se añadieron CaCO3 (2,4 g) y DOWEX 50WX8-400 (2,4 g). Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un tetraol en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del tetraol en bruto (calculada como 0,0857 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (8 , 6 ml) se le añadió PPTS (108 mg, 0,430 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2Cl2 después 25 %, 50 %, 75 %, después 100 % de EtOAc en hexanos después 2 % de MeOH en EtOAc) para dar una homohalicondrina B en bruto con su C38-epímero. La mezcla se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar homohalicondrina B (19) (63,8 mg, 0,0568 mmol, 6 6 % para 2 etapas) como un sólido incoloro y 38-ep/-homohalicondrina B (C38-ep/-19) (14,4 mg, 0,0,0128 mmol, 15 % para 2 etapas) como un sólido incoloro. Homohalicondrina B (19): [a]20D -43,7 (c 1,02, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5 , 0 6 (1 H, s), 5,01 (1 H, s), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,70 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 4,63 (1H, dd, J= 7,8, 4,8 Hz), 4,60 (1H, dd, J= 4,5, 4,5 Hz), 4,45 (1H, d, J= 10,8 Hz), 4,33 (1H, ddd, J= 9,6, 9,6, 4,2 Hz), 4,30 (1 H, s), 4,25-4,21 (2H, m), 4,18 (1 H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 4,06-4,13 (4H, m), 4,02 (1H, s), 3,95 (1H, s), 3,87-3,88 (3H, m), 3,71 (1H, dd, J = 10,2, 10,2 Hz), 3,66 (1 H, s), 3,61 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,55-3,60 (3H, m), 3,50 (1H, ddd, J = 5,4, 5,4, 5,4 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 5.7, 5,7 Hz), 3,12 (1H, s), 2,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 9,0, 6 , 6 Hz), 2,56 (1 H, dd, J = 17,4, 9,6 Hz), 2,45 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 2,39 (1H, dd, J= 13,2, 5,4 Hz), 2,38-2,24 (6 H, m), 2,22-2,13 (4H, m), 2,09-1,97 (9H, m), 1,90 (1H, ddd, J= 15,6, 4,2, 4,2 Hz), 1,80-1,84 (2H, m), 1,74-1,67 (3H, m), 1,60 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0, 6,0 Hz), 1,51-1,29 (9H, m), 1,10 (3H, d, J = 6 , 6 Hz), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,05-0,99 (1 H, m), 0,95 (3H, d, J= 6 , 6 Hz), 0,94 (3H, d, J= 5,4 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5: 171,2, 151,8, 151,6, 112,4, 110,1, 104,4, 104,1,96,6, 82,2, 81,1,79,8, 78,4, 77.7, 77,6, 76,6, 76,29, 76,25, 75,4, 75,3, 75,1, 74,9, 74,8, 74,4, 73,9, 73,7, 73,5, 72,8, 71,9, 71,2, 70,8, 68,2, 66,7, 65.7, 63,7, 48,4, 43,4, 42,5, 40,4, 38,7, 37,3, 37,0, 36,92, 36,87, 36,6, 36,0, 34,4, 32,1,31,4, 30,7, 30,1,29,4, 29,0, 28,9, 28,2, 25,8, 18,0, 17,8, 17,1, 15,0 ppm. FTIR (película): 3460, 2926, 2874, 1736, 1652, 1567, 1187, 1132, 1105, 1074, 1041, 1021, 997 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C61Hs6O19Na, 1145,5656; encontrado, 1145,5770.
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38-ep/-homohalicondrina B (C38-ep/-19): [a]20D -86,6 (c 0,860, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1H, d, J= 1,8 Hz), 4,96 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 4,87 (1 H, s), 4,80 (1 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 4,70 (1 H, dd, J = 4,2, 4,2 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 4,44 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,37 (1H, ddd, J = 10,2, 10,2, 4,2 Hz), 4,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 4,23 (1H, ddd, J = 9,6, 4,8, 4,8 Hz), 4,19-4,05 (6H, m), 4,02 (1H, s), 3,98 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 3,91-3,85 (3H, m), 3,81 (1H, s), 3,63 (1H, dd, J= 10,5, 10,5 Hz), 3,59-3,56 (3H, m), 3,54 (1H, d, J= 2,4 Hz), 3,51-3,47 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J= 8,4, 6,0 Hz), 3,15 (1 H, s), 2,99 (1 H, dd, J = 9,6, 1,2 Hz), 2,83-2,79 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 17,0, 8,7 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 17,0, 2,4 Hz), 2,35-1,93 (21H, m), 1,91 (1H, ddd, J = 15,6, 4,5, 4,5 Hz), 1,83 (1H, ddd, J = 11,1, 11,1,2,4 Hz), 1,77 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,71 (1H, dd, 13,2, 2,4 Hz), 1,68-1,60 (2H, m), 1,58-1,54 (1H, m), 1,50-1,33 (7H, m), 1,29 (1 H, dd, J = 12,6, 4,2 Hz), 1,10 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,05-0,98 (1 H, m), 1,004 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,995 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 111,3, 105,1, 104,7, 98,0, 83,8, 82,4, 80,2, 79,8, 79,2, 78,9, 78,5, 78,4, 77,9, 77,8, 76,5, 76,12, 76,09, 76,0, 75,7, 75,2, 75,1, 74,8, 74,4, 73,2, 72,9, 69,5, 68,3, 65,3, 65,1,45,6, 45,0, 44,7, 41,2, 39,6, 38,6, 38,2, 38,1,37,5, 37,2, 35,4, 33,3, 31,9, 31,8, 31,3, 30,9, 30,19, 30,16, 29,3, 26,8, 18,4, 17,7, 15,2 pm. FTIR (película): 3487, 2925, 2872, 1737, 1188, 1119, 1074, 1019, 996, 896, 735 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C61Hs6O19Na, 1145,5656; encontrado, 1145,5631. C38-ep/-19 se epimerizó en homohalicondrina B (19) mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000146_0002
A una solución de C38-ep/-19 (14,4 mg, 0,0128 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (6,4 ml) se le añadió TMSOTf (0,13 ml, 0,719 mmol, en exceso) a -78 °C. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. Después de agitarse durante 1 h a 0 °C, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida.
El material en bruto se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar homohalicondrina B (19) (8,9 mg, 0,00792 mmol, 62 %) como un sólido incoloro.
H alicondrina A (20) - Ejem plo de referencia
Figure imgf000147_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-12 (100,0 mg, 0,0883 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-14 (109,5 mg, 0,115 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (0,75 ml) y EtOAc (0,15 ml) se le añadieron DTBMP (72,5 mg, 0,353 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (34,6 mg, 0,529 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (77,4 mg, 0,265 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (12,9 mg, 0,027 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por sistema de purificación YAMAZEN sobre gel de sílice neutro (0 %, 9 %, después 20 % de EtOAc en hexanos) para dar cetona 2-S-4 (140,0 mg, 0,0756 mmol, 86 %) como un sólido amorfo incoloro. (2-S-4): [a]20D -64,8 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,07 (1 H, s), 5,19 (1 H, s), 5,08 (1H, s), 4,94 (1H, s), 4,84-4,79 (3H, m), 4,66 (1H, d, J= 10,8 Hz), 4,51 -4,46 (2H, m), 4,39 (1H, s a), 4,35 (1H, dd, J = 5,4, 1,2 Hz), 4,33 (1 H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 4,23-4,21 (1 H, m), 4,14-4,11 (1 H, m), 3,83-3,80 (3H, m), 4,05 (1 H, s), 4,03-3,95 (4H, m), 3,91 -3,87 (1 H, m), 3,82-3,79 (3H, m), 3,76-3,71 (3H, m), 3,46 (1 H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 3,41 (1 H, s), 3,31 (1 H, s), 3,24 (3H, s), 3,18-3,13 (2H, m), 3,07-2,99 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 16,8, 4,8 Hz), 2,74-2,70 (1H, m), 2,52 (1H, d, J= 9,6 Hz), 2,47-2,41 (1 H, m), 2,37-2,29 (6H, m), 2,27-2,18 (5H, m), 2,13-1,92 (11H, m), 1,83-1,46 (12H, m), 1,38-1,27 (1H, m), 1,18 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,09 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,08 (9H, s), 1,07-1,03 (21H, m), 1,02 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,76 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,69-0,64 (12H, m), 0,26 (6H, s), 0,13 (3H, s), 0,13 (3H, s) ppm. 13C RMN(125 MHz, C6D6) 5206,7, 171,1, 161,4, 152,9, 152,7, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,0, 103,8, 97,0, 90,2, 83,8, 81,5, 80,3, 78,4, 78,1,77,9, 76,0, 76,0, 75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,0, 73,6, 72,9, 72,0, 71,8, 71,5, 70,1,69,8, 68,3, 68,3, 65,9, 64,6, 54,8, 46,8, 46,2, 44,0, 41,3, 39,5, 38,7, 38,2, 37,7, 36,4, 35,4, 35,4, 32,4, 31,0, 30,9, 30,7, 30,3, 27,6, 26,6, 26,3(x6), 26,3(x6), 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,1, 16,4, 7,4(x6), 7,3(x6), 7,3(x3), 7,3(x3), 6,0(x6), 5,7(x6), 5,3(x6) ppm. FTIR (película): 2955, 2917, 2876, 1736, 1648, 1519, 1253, 1096, 1032, 1009, 851 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C9sH164O23Si5Na, 1849,0510; encontrado, 1849,0490.
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A una solución agitada de 2-S-5 (138 mg, 0,0735 mmol, 1 equiv.) en DMF (3,7 ml, 0,02 M) se le añadió la solución de TBAF tamponada (0,74 ml, 10 equiv., recién preparada mediante 1,48 ml de solución de TBAF (1 M en THF) y 75 mg de PivOH) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 3 h a la misma temperatura, se añadieron CaCO3 (3,0 g) y DOWEX 50WX8-400 (3,0 g).1 Después de agitarse durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un material en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del material en bruto (calculada como 0,0735 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (3,7 ml, 0,02 M) se le añadió PPTS (184,6 mg, 0,735 mmol, 10 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, el análisis de CCF indicó la desaparición del material de partida. Se añadieron /PrOH (1,2 ml) y PPTS adicional (184,6 mg, 0,735 mmol, 10 equiv.) a la solución resultante a la misma temperatura. Después de agitarse durante 20 h, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2Cl2 después 100 % de EtOAc después 16 % de MeOH en EtOAc) para dar una halicondrina A en bruto con su C38-epímero. La mezcla se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 50 % de MeCN en H2O) para dar halicondrina A (20) (40,0 mg, 0,035 mmol, 48 % para 3 etapas) como un sólido cristalino blanco y 38-ep/-halicondrina A (C38-ep/-20) (13,5 mg, 0,0118 mmol, 16 % para 3 etapas) como un sólido blanco. Halicondrina A (20): [a]20D -73,2 (c 0,11, MeOH). PF: 168-170 °C (recristalizada en hexanos-CH2G 2) 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,08 (1H, s), 5,03 (1H, s), 4,88 (1H, s), 4,82 (1H, s), 4,62 (1H, dd, J= 7,2, 4,2 Hz), 4,45 (1H, d, J =11,2 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 4,8, 3,0 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 10,0, 10,0, 4,2 Hz), 4,32-4,28 (2H, m), 4,25 (1H, ddd, J = 11,2, 4,4, 2,4 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 3,2, 2,1 Hz), 4,14-4,07 (4H, m), 4,05 (1H, ddd, J = 2,4, 2,4, 2,4 Hz), 3,99 (1 H, ddd, J = 9,6, 4,8, 4,2 Hz), 3,91 -3,84 (3H, m), 3,78 (1H, ddd, J = 8,8, 4,8, 4,4 Hz), 3,75-3,70 (1 H, m), 3,69 (1 H, dd, J= 2,3, 2,3 Hz,), 3,61 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 2,3, 1,8 Hz), 3,53 (1H, s), 3,53 (1H, dd, J = 11,2, 4,7, Hz), 3,47 (1H, dd, J = 11,2, 6,5 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 6,5, 4,7 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 10,0, 2,3 Hz), 2,82 (1H, dddd, J = 15,8, 7,6, 4,7, 2,9 Hz), 2,57 (1 H, dd, J = 17,9, 9,7 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 17,9, 1,8 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 13,2, 6,2 Hz), 2,36-2,24 (8H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,10-1,97 (6H, m), 1,92-1,79 (4H, m), 1,78-1,67 (4H, m), 1,60 (1H, ddd, J= 14,2, 8,4, 8,4 Hz), 1,56-1,42 (4H, m), 1,42-1,28 (5H, m), 1,10 (3H, d, J= 6,5 Hz), 1,06 (3H, d, J= 7,6 Hz), 1,02 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,04-0,98 (1H, m), 0,97 (3H, d, J= 7,0 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, 12CD3OD) 5 172,8, 153,3, 153,1, 114,8, 113,4, 112,9, 105,7, 104,8, 98,4, 85,5, 82,3, 81,3, 81,2, 80,8, 79,0, 78,0, 77,9, 77,6, 77,4, 76,3, 76,0, 75.8, 75,5, 75,2, 75,1,75,1,73,8, 73,7, 73,3, 73,1,73,0, 71,6, 69,6, 67,2, 65,6, 45,6, 45,0, 44,9, 41,1,39,8, 37,9, 37,9, 37.8, 37,5, 37,5, 37,2, 36,3, 33,0, 31,8, 31,3, 31,3, 30,9, 30,8, 28,4, 27,1, 27,1, 18,4, 18,3, 18,1, 15,9 ppm. FTIR (película): 3429, 2925, 2872, 1736, 1454, 1372, 1269, 1191, 1129, 1109, 1073, 1020, 753 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C60H87O21, 1143,5734; encontrado, 1143,5720.
Figure imgf000148_0001
38-ep/-halicondrina A (C38-ep/-20): [a]20D -74,3 (c 0,50, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1H, s), 4,96 (1H, s), 4,87 (1H, s), 4,81 (1 H, s), 4,72 (1H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 4,43 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,38-4,31 (4H, m), 4,37 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0, 4,8 Hz), 4,20 (1H, m), 4,18-4,06 (7H, m), 3,99 (1H, ddd, J = 9,6, 5,4, 4,2 Hz), 3,91-3,83 (4H, m), 3,78 (1 H, ddd, J= 14,4 4,8, 4,2 Hz), 3,64 (1H, d, J= 9,6 Hz), 3,59-3,56 (2H, m), 3,53 (1H, dd, J = 10,8, 4,5 Hz), 3,47 (1 H, dd, J= 11,4, 6,0 Hz), 3,17 (1H, dd, J= 9,0, 6,6 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,86-2,80 (1 H, m), 2,56 (1H, dd, J= 17,4, 9,6 Hz), 2,47 (1 H, dd, J= 17,4, 2,4 Hz), 2,36-2,18 (9H, m), 2,12-2,07 (3H, m), 2,04-1,96 (4H, m), 1,88-1,81 (3H, m), 1,77-1,73 (2H, m), 1,69-1,65 (2H, m), 1,62-1,34 (10H, m), 1,09 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,04 (3H, d, J= 8,4 Hz), 1,05-0,99 (1H, m), 1,02 (3H, d, J= 7,8 Hz), 1,00 (3H, d, J= 6,6 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 113,3, 113,0, 105,1, 104,7, 98,3, 85,5, 82,4, 81,3, 81,1, 80,0, 79,1, 78,9, 78,9, 78,5, 77,9, 76,7, 76,1, 76.0, 75,9, 75,5, 75,3, 74,8, 73,9, 73,5, 73,3, 73,2, 73,2, 71,7, 69,5, 68,3, 67,2, 45,6, 44,9, 44,8, 41,2, 39,7, 38,3, 38,3, 38.1, 37,5, 37,5, 37,2, 36,2, 33,3, 31,8, 31,3, 31,0, 30,9, 29,9, 28,3, 27,1, 26,8, 18,4, 18,3, 18,3, 15,2 ppm. FTIR (película): 3439, 2925, 2872, 1736, 1454, 1372, 1279, 1192, 1119, 1073, 1020, 753 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C60H87O21, 1143,5734; encontrado, 1143,5721. C38-ep/-20 se epimerizó en halicondrina A (20) mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000148_0002
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A una solución agitada de C38-epi-20 (13,0 mg, 0,0114 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (5,7 ml) se le añadió TMSOTf (0,114 ml, 0,631 mmol, en exceso) a -78 °C. Después de agitarse durante 15 min, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. Después de agitarse durante 1 h a 0 °C, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 50 % de MeCN en H2O) para dar halicondrina A (20) (11,3 mg, 0,00988 mmol, 86 %) como un sólido blanco.
N orhalicondrina A (21) - E jem plo de referencia
Figure imgf000149_0002
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-5 (55 mg, 0,0487 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-16 (45,9 mg, 0,0634 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (0,4 ml) y EtOAc (0,08 ml) se le añadieron DTBMP (40 mg, 0,195 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (19,0 mg, 0,292 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (42,7 mg, 0,146 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (7,1 mg, 0,0146 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con Et2O y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 15 %, 25 % de EtOAc en hexanos) para dar cetona 2-S-5 (68,4 mg, 0,0423 mmol, 87 %) como un sólido amorfo incoloro. 2-S-5: [a]20D -61,5 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 7,36 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,73 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,08 (1 H, s), 5,22 (1H, s), 5,11 (1 H, s), 4,96 (1 H, s), 4,84-4,80 (3H, m), 4,69 (1H, d, J= 10,2 Hz), 4,50 (1H, ddd, J= 9,6, 9,3, 2,0 Hz), 4,41 (1 H, s), 4,39-4,34 (2H, m), 4,06 (1 H, s), 4,05­ 3,96 (4H, m), 3,84-3,77 (2H, m), 3,77-3,70 (3H, m), 3,58 (1H, s), 3,45 (1H, dd, J= 8,4, 4,2 Hz), 3,37 (3H, s), 3,35 (1H, s), 3,22 (3H, s), 3,20-3,14 (1H, m), 3,11 (1H, s), 3,07 (1H, dd, J = 17,4, 5,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 17,4, 6,9 Hz), 2,84 (1 H, dd, J= 14,4, 7,2 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 14,8, 7,2 Hz), 2,76-2,70 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J =15,0, 5,4 Hz), 2,53 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,43-2,20 (10H, m), 2,16-2,06 (5H, m), 2,06-2,01 (1H, m), 1,98 (1H, dd, J= 12,0, 12,0 Hz), 1,87-1,80 (1 H, m), 1,78-1,63 (4H, m), 1,62-1,44 (7H, m), 1,38-1,30 (3H, m), 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,13-1,02 (34H, m), 0,98 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,71-0,60 (18H, m) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 206,9, 171,8, 171,2, 161,4, 153,0, 152,6, 128.8, 128,7, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,1, 103,8, 96,9, 90,2, 83,8, 78,3, 78,1,78,0, 77,2, 76,5, 76,1,76,0, 75,5, 74.8, 74,7, 74,2, 74,0, 73,8, 73,6, 73,0, 70,1,69,5, 68,4, 65,9, 65,7, 64,6, 64,5, 54,8, 50,9, 46,9, 46,3, 44,0, 41,3, 39,50, 38,7, 37,5, 37,2, 36,4, 36,3, 35,5, 32,4, 31,1,31,0, 30,9, 30,3, 30,2, 29,2, 27,6, 18,6, 18,2, 17,3, 16,5, 7,5, 7,3, 7,2, 6,0, 5,4, 5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2934, 2876, 2104, 1738, 1518, 1458, 1373, 1304, 1154, 1090, 1033, 1014, 855, 830, 740 cm-1. HRm S (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para Cs6H134O23Si3Na, 1641,8521; encontrado, 1641,8591.
Figure imgf000150_0001
Se preparó una solución de TBAF tamponada mezclando solución de TBAF (TCI #T1125; 0,37 ml de 1 M en THF, 0,37 mmol, 10 equiv.) y PivOH (18,5 mg, 0,182 mmol, 5 equiv.). A una solución agitada de cetona 2-S-5 (59 mg, 0,0364 mmol, 1 equiv.) en DMF (2,0 ml) se le añadió la solución de TBAF tamponada a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 6 h a la misma temperatura, se añadieron CaCO3 (1,0 g) y DOWEX 50WX8-400 (1,0 g) después de diluir con 5 ml de EtOAc. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un tetraol en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del tetraol en bruto (calculada como 0,0364 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (8,5 ml) se le añadió PPTS (36,8 mg, 0,146 mmol, 4 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 1 h, el análisis por CCF indicó la desaparición del material de partida. Se añadieron iPrOH (0,4 ml) y PPTS adicional (46,0 mg, 0,183 mmol, 5 equiv.) a la solución resultante a la misma temperatura. Después de agitarse durante 12 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2Cl2 después 25 %, 50 %, 75 %, después 100 % de EtOAc en hexanos después 2 % de MeOH en EtOAc) para dar un éster metílico de norhalicondrina A en bruto con su C38-epímero. El compuesto se usó en la siguiente etapa después de concentración sin purificación adicional. A una solución agitada del éster metílico en bruto (calculada como 0,0364 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml) se le añadió LiOH ac. 1 M (1,5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml). El THF entonces se retiró de la mezcla mediante evaporador. Después de enfriar la reacción hasta 0 °C, se añadió HCl ac. 1 M (1,5 ml) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 min adicionales. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar norhalicondrina A (21) (20,2 mg, 0,0179 mmol, 49 % para 3 etapas) como un sólido incoloro y 38-ep/-norhalicondrina A (C38-ep/-21) (9,8 mg, 0,0087 mmol, 24 % para 3 etapas) como un sólido incoloro. Norhalicondrina A (21) [a]20D -70,3 (c 0,37, MeOH) 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,06 (1H, s), 5,02 (1H, s), 4,88 (1H, s), 4,81 (1H, s), 4,62 (1H, dd, J= 7,3, 4,7 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 4,39-4,35 (1 H, m), 4,35-4,29 (3H, m), 4,25 (1 H, ddd, J = 11,2, 4,2, 1,8 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 3,2, 2,4 Hz), 4,13-4,07 (3H, m), 3,98 (1H, d, J= 2,1 Hz), 3,91-3,86 (2H, m), 3,82-3,76 (2H, m), 3,74-3,69 (2H, m), 3,63-3,58 (2H, m), 3,53 (1 H, s), 3,33-3,28 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J= 6,6, 4,7 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,83 (1H, ddd, J = 16,0, 8,0, 2,1 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 16,2, 9,6 Hz), 2,53-2,47 (2H, s a), 2,44 (1H, dd, J= 17,6, 1,8 Hz), 2,39 (1H, dd, J= 13,2, 6,2 Hz), 2,36-2,23 (6H, m), 2,20-2,12 (2H, m), 2,11-1,99 (6H, m), 1,94 (1H, ddd, J = 14,8, 3,0, 3,0 Hz), 1,90-1,79 (2H, m), 1,76-1,66 (3H, m), 1,57-1,47 (4H, m), 1,43-1,31 (7H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,04-1,03 (1 H, m), 0,98 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, CD3OD) 5: 172,8 (2C), 153,3, 153,2, 114,8, 113,4, 112,9, 105,7, 104,8, 98,5, 85,5, 82,3, 80,7, 79,0, 78,8, 78,0 (2C), 77,6, 77,4, 77,3, 76,3, 76,0, 75,8, 75,5, 75,3, 75,1 (2C), 73,8, 73,7, 72,7, 69,6, 68,1,68,0, 65,7, 45,5, 44,9 (2C), 41,1,39,8, 38,2, 38,1,37,8, 37,5, 37,1,35,7, 33,0, 31,8, 31,34, 31,30, 30,8 (2C), 30,7, 30,1,28,4, 27,3, 18,4, 18,1,17,4, 15,8 ppm. FTIR (película): 3458, 2927, 2873, 1750, 1579, 1410, 1269, 1195, 1074, 1019, 991, 967 cm-1. HRMS (ESI) m/z:
[M+Na]+ calculado para C59H82O21 Na, 1149,5246; encontrado, 1149,5189.
Figure imgf000151_0001
38-ep/-norhalicondrina A (C38-ep/-21): [a]20D -83,8 (c 0,277, MeOH) 5: 5,05 (1H, s), 4,96 (1H, s), 4,87 (1H, s), 4,80 (1 H, s), 4,62 (1H, dd, J= 9,6, 6,6 Hz), 4,43 (1 H, d, J= 9,6 Hz), 4,39-4,33 (2H, m), 4,32-4,29 (2H, m), 4,20 (1H, t, J = 3,2 Hz), 4,17-4,05 (4H, m), 4,00 (1H, dd, J = 5,4, 2,1 Hz), 3,93-3,83 (4H, m), 3,79 (1H, t, J = 6,4 Hz), 3,75-3,73 (1H, m), 3,67-3,56 (2H, m), 3,52 (1H, s), 3,34-3,32 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 9,6, 6,0 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,83 (1 H, ddd, J = 16,0, 8,0, 2,1 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 16,2, 9,6 Hz), 2,53-2,47 (2H, s a), 2,47 (1H, dd, J = 17,6, 1,8 Hz), 2,35 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,33-2,17 (6H, m), 2,14-2,06 (4H, m), 2,05-1,95 (4H, m), 1,92-1,80 (m, 3H), 1,77-1,64 (3H, m), 1,59-1,46 (4H, m), 1,43-1,31 (7H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 -0,99 (1H, m), 0,99 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,98 (3H, d, J = 7,2 Hz). RMN de 13C (125 MHz, CD3OD) 172,9 (2C), 153,4, 152,7, 115,6, 113,4, 113,0, 105,2, 104,7, 98,4, 85,5, 82,4, 79,9, 79,1, 79,0, 78,9, 78,8, 78,6, 78,0, 77,0, 76,7, 76,1, 75,9, 75,8, 75,6, 75,3, 74.8, 74,0, 73,3, 73,2, 69,5, 68,4, 68,2, 68,0, 65,9, 45,5, 44,9, 44,8, 41,2, 39,7, 38,6, 38,2, 38,1,37,5, 37,2, 35,7, 33,2, 31.8, 31,3, 31,0, 30,9, 30,1,29,9, 27,0, 18,4, 18,3, 17,5,15,1 ppm. FTIR (película): 3500 (a), 2927, 2873, 1736, 1579, 1191, 1075, 1020, 1009, 882, 756 cm-1. EMAR (IEN) m/z: [M+Na]+ calculado para C59Hs2O21Na, 1149,5246; encontrado, 1149,5156. C38-ep/-21 se epimerizó en norhalicondrina A (21) mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000151_0002
A una solución de C38-ep/-21 (9,8 mg, 0,0087 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (3,5 ml) se le añadió TMSOTf (0,11 ml, 0,435 mmol, en exceso) a -78 °C. Después de agitarse durante 15 min, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. Después de agitarse durante 1 h a 0 °C, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar norhalicondrina B (21) (6,2 mg, 0,0055 mmol, 63 %) como un sólido incoloro.
Ejem plo de referencia de hom ohalicondrina A (22)
Figure imgf000152_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-12 (57,0 mg, 0,0503 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-16 (55,7 mg, 0,0653 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (0,42 ml) y EtOAc (80 gl) se le añadieron DTBMP (41,3 mg, 0,201 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (19,7 mg, 0,301 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (44,1 mg, 0,151 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (7,3 mg, 0,0150 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con Et2O y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 9 %, después 16 % de EtOAc en hexanos) para dar cetona 2-S-6 (74,8 mg, 0,0428 mmol, 85 %) como un sólido amorfo incoloro. 2-S-6: [a]20D -73,0 (c 1,07, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 7,36 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,73 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,08 (1H, s), 5,22 (1H, s), 5,11 (1H, s), 4,96 (1H, s), 4,84-4,80 (3H, m), 4,69 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,52-4,46 (2H, m), 4,41 (1H, s), 4,37 (1H, dd, J= 4,8, 1,2 Hz), 4,35 (1H, d, J= 10,2 Hz), 4,06-3,97 (5H, m), 3,83-3,80 (3H, m), 3,78-3,69 (69H, m), 3,67 (1H, s), 3,47 (1H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 3,28 (1 H, s), 3,22 (3H, s), 3,19-3,15 (2H, m), 3,06 (1H, dd, J = 17,4, 5,7 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 17,4, 6,9 Hz), 2,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 17,1, 7,5 Hz), 2,77-2,73 (1H, m), 2,53 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,47 (1H, d, J= 15,6 Hz), 2,42-2,21 (10H, m), 2,15-2,03 (6H, m), 1,98 (1H, dd, J = 12,0, 12,0 Hz), 1,87-1,82 (2H, m), 1,76-1,67 (4H, m), 1,61­ 1,47 (6H, m), 1,38-1,27 (3H, m), 1,20 (3H, d, J= 7,8 Hz), 1,11 (9H, t, J = 8,1 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,06-1,04 (21H, m), 1,00 (9H, s), 0,96 (3H, d, J= 6,0 Hz), 0,77 (6H, c, J= 7,8 Hz), 0,70-0,65 (12H, m), 0,14 (3H, s), 0,13 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 206,7, 171,1, 161,4, 153,0, 152,7, 128,73, 128,69, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105.1, 103,8, 96,9, 90,2, 83,8, 79,1,78,4, 78,1,77,99, 77,96, 76,8, 76,1,76,0, 75,5, 74,8, 74,7, 74,2, 74,0, 73,8, 73,6, 73.1, 70,1, 69,3, 68,4, 66,2, 65,9, 64,6, 63,8, 54,8, 46,9, 46,3, 44,0, 41,3, 39,50, 39,45, 38,7, 37,7, 37,6, 36,5, 36,4, 35,5, 32,4, 31,6, 31,1,30,9, 30,7, 30,3, 30,2, 29,6, 27,7, 26,2, 18,7, 18,6, 18,2, 17,6, 16,5, 7,5, 7,4, 7,3, 6,0, 5,7, 5,3, -5.1, -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2927, 2875, 2104, 1724, 1615, 1518, 1459, 1373, 1306, 1251,1092, 1032, 1010, 833, 742 cm-1. HRm S (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C93H150O23Si4Na, 1769,9537; encontrado, 1769,9316.
Figure imgf000152_0002
Se preparó una solución de TBAF tamponada mezclando solución de TBAF (TCI #T1125; 0,43 ml de 1 M en THF, 0,43 mmol, 10 equiv.) y PivOH (22,0 mg, 0,215 mmol, 5 equiv.). A una solución de cetona S-6 (74,8 mg, 0,0428 mmol, 1 equiv.) en DMF (2,1 ml) se le añadió la solución de TBAF tamponada a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 7 h a la misma temperatura, se añadieron CaCO3 (1,5 g) y DOWEX 50WX8-400 (1,5 g). Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un tetraol en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada de tetraol anterior (calculada como 0,0428 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (2,1 ml) se le añadió PPTS (53,8 mg, 0,214 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 1 h, el análisis por Cc f indicó la desaparición del material de partida. Se añadieron iPrOH (0,43 ml) y PPTS adicional (53,8 mg, 0,214 mmol, 5 equiv.) a la solución resultante a la misma temperatura. Después de agitarse durante 18 h, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2G 2 después 25 %, 50 %, 75 %, después 100 % de EtOAc en hexanos después 4 % de MeOH en EtOAc) para dar una homohalicondrina A en bruto con su C38-epímero. La mezcla se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar homohalicondrina A (22) (27,2 mg, 0,0235 mmol, 55 % para 2 etapas) como un sólido incoloro y 38-epi-homohalicondrina A (C38-epi-22) (10,7 mg, 0,00926 mmol, 22 % para 2 etapas) como un sólido incoloro. Homohalicondrina A (22): [a]20D -80,3 (c 1,22, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,07 (1 H, s), 5,01 (1H, s), 4,88 (1 H, s), 4,81 (1H, s), 4,63 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 4,44 (1H, d, J= 4,8 Hz), 4,37 (1H, s), 4,34-4,31 (3H, m), 4,25-4,22 (2H, m), 4,21 (1H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 4,11­ 4,08 (3H, m), 4,03 (1H, s), 3,95 (1H, s), 3,89-3,87 (3H, m), 3,71 (1H, dd, J= 10,2, 10,2 Hz), 3,66 (1 H, s), 3,61 -3,57 (4H, m), 3,53 (1 H, s), 3,50 (1H, dd, J = 9,6, 4,8 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 6,0, 6,0 Hz), 3,12 (1H, s), 2,94 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 15,9, 5,7 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 17,3, 9,3 Hz), 2,45 (1H, d, J = 17,3 Hz), 2,39 (1H, dd, J= 13,5, 5,7 Hz), 2,38-2,24 (6H, m), 2,20-2,14 (3H, m), 2,09-1,98 (8H, m), 1,91-1,81 (4H, m), 1,74-1,68 (3H, m), 1,51-1,32 (9H, m), 1,10 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,05-0,99 (1H, m), 0,95 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J= 6,0 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, 12CD3OD) 5: 172,8, 153,2, 153,0, 114,7, 113,3, 112,9, 105,7, 104,8, 98,1,85,5, 82,3, 81,0, 79,8, 79,0, 78,4, 78,1,77,9, 77,5, 76,3, 75,9, 75,8, 75,7, 75,5, 75,3, 74,5, 73,8, 73,7, 72,3, 69,6, 65,8, 65,2, 65,1,49,9, 45,5, 44,9, 44,8, 41,1, 39,8, 38,1,38,0, 37,8, 37,4, 37,23, 37,15, 33,0, 32,0, 31,8, 31,3, 30,8, 30,7, 30,1,28,4, 27,1, 18,4, 18,2, 17,7 ppm. FTIR (película): 3398, 2927, 2873, 1736, 1372, 1269, 1187, 1129, 1074, 1020, 902, 753 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+NH4]+ calculado para C61H90NO21, 1172,6000; encontrado, 1172,5982.
Figure imgf000153_0001
38-epi-homohalicondrina A (C38-ep/-22): [a]20D -92,3 (c 0,573, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1H, d, J= 1,8 Hz), 4,96 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 4,87 (1H, s), 4,80 (1H, s), 4,72 (1H, dd, J= 10,5, 6,6 Hz), 4,43 (1H, d, J= 10,2 Hz), 4,37 (1H, ddd, J= 9,6, 9,6, 4,2 Hz), 4,34 (1 H, s), 4,32-4,30 (2H, m), 4,23 (1 H, ddd, J = 10,2, 5,7, 4,5 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 4,16-4,06 (4H, m), 4,02 (1 H, s), 3,98 (1H, dd, J = 4,5, 2,1 Hz), 3,91-3,84 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 10,2, 10,2 Hz), 3,60-3,56 (3H, m), 3,54 (1H, d, J= 3,0 Hz), 3,52 (1H, s), 3,51-3,47 (1H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 8,4, 6,0 Hz), 3,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,85-2,81 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 17,1, 9,0 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 17,1,2,4 Hz), 2,36-1,97 (19H, m), 1,91 (1H, ddd, J = 15,9, 4,8, 4,8 Hz), 1,88­ 1,81 (2H, m), 1,79-1,65 (3H, m), 1,57-1,52 (1H, m), 1,47 (1H, dd, J = 12,9, 12,9 Hz), 1,42-1,35 (6H, m), 1,29 (1H, dd, J= 12,6, 4,8 Hz), 1,09 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,06-0,99 (1H, m), 1,003 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,997 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J= 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,9, 153,3, 152,7, 115,6, 113,3, 113,0, 105,1, 104,7, 97,9, 85,5, 82,4, 80,2, 79,8, 79,1,78,88, 78,86, 78,5, 78,4, 77,8, 76,7, 76,1,75,9, 75,83, 75,76, 75,5, 75,3, 75,1,74,8, 74,4, 73,9, 73,2, 72,9, 69,5, 68,3, 65,3, 65,1,45,6, 45,0, 44,8, 41,2, 39,7, 38,6, 38,3, 38,1,37,5, 37,2, 33,3, 31,9, 31,7, 31,3, 31,0, 30,9, 30,1, 29,9, 28,3, 26,8, 18,4, 17,7, 15,2 ppm. FTIR (película): 3445, 2926, 2873, 1737, 1435, 1373, 1267, 1193, 1108, 1075, 1018, 897, 736 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C61H86O21Na, 1177,5536; encontrado, 1177,5554. C38-epi-22 se epimerizó en homohalicondrina A (22) mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
A una solución de C38-epi-22 (9,7 mg, 0,00840 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (4,2 ml) se le añadió TMSOTf (0,084 ml, 0,465 mmol, en exceso) a -78 °C. Después de agitarse durante 15 min, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. Después de agitarse durante 1 h a 0 °C, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar homohalicondrina A (22) (7,0 mg, 0,00606 mmol, 72 %) como un sólido incoloro.
Ejem plo de referencia de halicondrina C (23)
Figure imgf000154_0002
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-13 (100 mg, 0,0962 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-14 (119 mg, 0,1246 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (0,80 ml) y EtOAc (0,16 ml) se le añadieron DTBMP (79 mg, 0,385 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (37,7 mg, 0,576 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (84,4 mg, 0,289 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (14,0 mg, 0,0288 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por sistema de purificación YAMAZEN sobre gel de sílice neutro (0 %, 9 %, después 15 % de EtOAc en hexanos) para dar cetona S-7 (143,2 mg, 0,0818 mmol, 85 %) como un sólido amorfo blanco. 2-S-8: [a]20D -59,4 (c 1,25, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 5,75 (1H, dddd, J = 17,3, 10,5, 5,1,5,1 Hz), 5,21 (1H, s), 5,15 (1H, ddd, J = 17,3, 1,8, 1,8 Hz), 5,12 (1H, s), 4,97 (1 H, ddd, J = 10,5, 1,8, 1,8 Hz), 4,94 (1H, s), 4,85 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 4,81-4,79 (2H, m), 4,67 (1H, d, J= 10,2 Hz), 4,54-4,50 (2H, m), 4,37-4,36 (2H, m), 4,32 (1H, d, J= 4,2 Hz), 4,26-4,23 (1H, m), 4,17-4,14 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J= 6,6, 4,8 Hz), 4,06-3,99 (3H, m), 3,93-3,88 (2H, m), 3,84-3,74 (7H, m), 3,70 (1H, dd, J= 13,2, 6,0 Hz), 3,44-3,43 (2H, m), 3,33 (1H, s), 3,19 (1H, dd, J = 17,6, 6,3 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 17,6, 6,6 Hz), 3,11-3,02 (2H, m), 2,77 (1 H, dd, J= 10,8, 2,4 Hz), 2,57 (1H, d, J= 9,6 Hz), 2,49-2,44 (1 H, m), 2,40-2,23 (9H, m), 2,18-2,02 (9H, m), 1,96 (1H, dd, J = 13,8, 6,0 Hz), 1,86-1,66 (7H, m), 1,61 (1H, ddd, J = 15,0, 4,8, 4,8 Hz), 1,55-1,47 (5H, m), 1,36-1,32 (3H, m), 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (9H, t, J = 8,0 Hz), 1,10 (9H, s), 1,09 (9H, t, J= 8,4 Hz), 1,07 (9H, t, J= 8,4 Hz), 1,04 (9H, s), 1,01 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,77 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,70-0,65 (12H, m), 0,28 (6H, s), 0,15 (6H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 206,8, 171,3, 152,9, 152,6, 134,6, 116,6, 116,2, 109,3, 104,9, 103,8, 97,0, 83,3, 81,5, 80,4, 78,4, 77,9, 77,6, 75,9, 75,4, 75,1, 75,0, 75,0, 74,9, 74,7, 74,1,74,0, 73,8, 72.8, 72,0, 71,8, 71,5, 70,4, 69,9, 68,4, 68,3, 65,9, 64,6, 51,7, 46,8, 46,3, 43,9, 41,2, 39,4, 39,3, 38,5, 38,2, 37,8, 36,4, 35.9, 35,4, 35,3, 32,5, 31,1,30,7, 30,6, 30,5, 28,5, 26,6, 26,3(x6), 26,3(x6), 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,1, 16,4, 7,4(x6), 7,4(x6), 7,3(x6), 6,0(x3), 5,7(x3), 5,3(x3), -4,0, -4,2, -5,1, -5,2 ppm. FTIR (película): 2953, 2928, 2876, 1732, 1461, 1410, 1372, 1253, 1079, 1034, 1006, 834, 740 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C93H162O21Si5Na, 1778,0347; encontrado, 1778,0332.
Figure imgf000155_0001
A una solución agitada de 2-S-8 (141 mg, 0,0803 mmol, 1 equiv.) en DMF (4,0 ml, 0,02 M) se le añadió la solución de TBAF tamponada (0,80 ml, 10 equiv., recién preparada mediante 1,60 ml de solución de TBAF (1 M en THF) y 81,6 mg de PivOH) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 3 h a la misma temperatura, se añadieron CaCO3 (3,0 g) y DOWEX 50WX8-400 (3,0 g).1 Después de agitarse durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un material en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada de tetraol anterior (calculada como 0,0803 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (8 ml) se le añadió PPTS (100 mg, 0,402 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 3 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2Cl2 después 50 %, 75 %, después 100 % de EtOAc en hexanos después 9 % de MeOH en EtOAc) para dar un espirocetal en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una mezcla del espirocetal en bruto anterior (calculada como 0,0803 mmol, 1 equiv.), dimedona (22,5 mg, 0,160 mmol, 2 equiv.) y Pd(PPh3)4 (9,3 mg, 0,00803 mmol, 10 % molar) se le añadió CH2Cl2 desgasificado (8 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h a la misma temperatura, la solución resultante se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2Cl2 después 50 %, 100 % de EtOAc en hexanos después 9 % de MeOH en EtOAc) para dar una halicondrina C en bruto con su C38-epímero. La mezcla se purificó por sistema de purificación YAm Az EN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar halicondrina C (23) (48,1 mg, 0,0427 mmol, 55 % para 3 etapas) como un sólido cristalino blanco y 38-ep/-halicondrina C (C38-ep/-23) (9,5 mg, 0,00843 mmol, 11 % para 3 etapas) como un sólido incoloro. Halicondrina C (23): [a]20D -66,8 (c 0,25, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,07 (1H, s), 5,01 (1H, s), 4,88 (1H, s), 4,81 (1H, s), 4,62 (1H, dd, J = 7,2, 4,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,42-4,38 (1 H, m), 4,34-4,27 (3H, m), 4,24 (1 H, ddd, J = 11,2, 4,4, 2,0 Hz), 4,17 (1H, dd, J= 3,8, 1,0 Hz), 4,14-4,06 (4H, m), 4,05 (1 H, ddd, J = 2,0, 2,0, 2,0 Hz), 3,99 (1 H, ddd, J= 9,4, 4,3, 4,3 Hz), 3,92-3,82 (3H, m), 3,77 (1H, ddd, J = 8,4, 4,4, 4,2 Hz), 3,74-3,66 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,58-3,55 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J = 11,2, 4,4 Hz), 3,46 (1H, dd, J= 11,2, 6,4 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 6,4, 4,8 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 9,8, 2,0 Hz), 2,84-2,75 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J= 17,6, 9,2 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 17,6, 2,4 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 13,2, 6,3 Hz), 2,36-2,21 (9H, m), 2,20­ 2,02 (5H, m), 2,01-1,94 (2H, m), 1,89-1,78 (3H, m), 1,78-1,56 (6H, m), 1,56-1,20 (11H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,05-0,99 (1H, m), 1,02 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,97 (3H, d, J= 6,8 Hz). 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,8, 153,3, 153,1, 114,8, 114,2, 110,4, 105,7, 104,7, 98,4, 86,2, 81,3, 81,2, 80,8, 79,0, 78,0, 78,0, 77,4, 77.2, 76,4, 76,3, 76,1,75,8, 75,3, 75,0, 74,9, 74,7, 73,8, 73,3, 73,1,73,0, 71,6, 69,5, 67,2, 65,7, 53,7, 45,5, 44,9, 44,9, 41.2, 39,7, 38,0, 37,9, 37,8, 37,5, 37,5, 37,2, 36,3, 36,2, 33,0, 31,8, 31,2, 31,0,30,8, 29,0, 27,1,27,0, 18,4, 18,3, 18,1, 15,8. FTIR (película): 3422, 2926, 2873, 1736, 1436, 1310, 1186, 1117, 1074, 1021, 995, 910, 755 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C60Hs6O20Na, 1149,5605; encontrado, 1149,5614.
Figure imgf000156_0001
38-epi-halicondrina C (C38-ep/-23): [a]20D -69,6 (c 0,46, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,03 (1 H, s), 4,95 (1H, s), 4,87 (1H, s), 4,81 (1 H, s), 4,72 (1H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 4,41 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,38-4,32 (2H, m), 4,32-4,28 (2H, m), 4,17-4,06 (6H, m), 3,99 (1 H, ddd, J = 9,6, 5,4, 4,2 Hz), 3,90-3,83 (4H, m), 3,78 (1 H, ddd, J = 14,44,8, 4,2 Hz), 3,63-3,56 (3H, m), 3,53 (1H, dd, J = 11,6, 4,5 Hz), 3,47 (1H, dd, J= 10,8, 6,0 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,86-2,80 (1 H, m), 2,54 (1H, dd, J = 16,8, 8,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 16,8, 2,4 Hz), 2,34-2,08 (12H, m), 2,12-2,07 (3H, m), 2,04-1,96 (4H, m), 1,88-1,81 (2H, m), 1,79-1,29 (15H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,04 (3H, d, J = 8,4 Hz), 1,05-0,99 (1H, m), 1,02 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,00 (3H, d, J= 6,6 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 114,2, 110,5, 105,1, 104,7, 98,3, 86,2, 81,3, 81,1,80,0, 79,2, 78,9, 78,9, 78,4, 77,9, 76,6, 76,4, 76,1,76,0, 75,9, 75,2, 74,9, 74,8, 73,6, 73,3, 73,2, 73,1,71,7, 69,4, 68,3, 67,2, 53,7, 45,6, 44,9, 44,7, 41.2, 39,6, 38,3, 38,3, 38,1,37,5, 37,5, 37,2, 36,2, 36,0, 33,3, 31,7, 31,2, 30,9, 30,2, 28,9, 27,1,26,8, 18,4, 18,3, 18,3, 15.2. ppm. FTIR (película): 3427, 2925, 2872, 1736, 1662, 1553, 1436, 1311, 1188, 1117, 1075, 1023, 996, 898, 735 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C60Hs6O20Na, 1149,5605; encontrado, 1149,5618.
N orhalicondrina C (24) - E jem plo de referencia
Figure imgf000156_0002
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-13 (50 mg, 0,0482 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-15 (45,4 mg, 0,0627 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (0,4 ml) y EtOAc (0,08 ml) se le añadieron DTBMP (39,5 mg, 0,193 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (18,8 mg, 0,289 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (42,2 mg, 0,144 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (7,0 mg, 0,0144 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con Et2O y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 15 %, 25 % de EtOAc en hexanos) para dar cetona 2-S-8 (62,4 mg, 0,0409 mmol, 85 %) como un sólido amorfo incoloro. (S-8): [a]20D -64,8 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 5,75 (1H, dddd, J = 17,3, 10,5, 5,1, 5,1 Hz), 5,21 (1H, s), 5,15 (1H, ddd, J = 17,3, 1,8, 1,8 Hz), 5,11 (1H, s), 4,97 (1 H, ddd, J= 10,5, 1,8, 1,8 Hz), 4,94 (1H, s), 4,87-4,82 (1H, m), 4,82-4,77 (2H, m), 4,67 (1H, d, J= 10,8 Hz), 4,52 (1H, ddd, J= 10,2, 10,2, 4,8 Hz), 4,38-4,33 (2H, m), 4,32 (1H, J = 4,6 Hz), 4,11 (1 H, dd, J = 6,9, 5,1 Hz), 4,07-3,97 (4H, m), 3,84-3,78 (4H, m), 3,77-3,68 (3H, m), 3,58 (1H, d, J= 1,2 Hz), 3,43 (1H, ddd, J= 4,5, 4,5, 4,5 Hz), 3,37 (4H, s), 3,36 (1 H, s), 3,21 -3,11 (3H, m), 2,86-2,81 (1 H, m), 2,80-2,74 (2H, m), 2,59-2,54 (2H, m), 2,42-2,35 (3H, m), 2,34-2,22 (8H, m), 2,20-2,04 (7H, m), 1,97 (1H, dd, J = 13,8, 13,5 Hz, ), 1,87-1,80 (1H, m), 1,78-1,63 (4H, m), 1,62-1,44 (7H, m), 1,38­ 1,30 (2H, m), 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,13-1,02 (31H, m), 1,01 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,71-0,60 (18H, m) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 206,9, 171,8, 171,3, 152,9, 152,6, 134,6, 116,6, 116,2, 109,3, 105,0, 103,8, 96,9, 83,3, 78,3, 77,9, 77,7, 77,2, 76,5, 76,0, 75,4, 75,1,75,0, 74,9, 74,6, 74,1,74,0, 73,8, 73,0, 70,4, 69,6, 68,4, 66.0, 65,9, 64,6, 64,551,7, 50,9, 46,8, 46,3, 43,9, 41,2, 39,5, 39,3, 38,6, 37,7, 37,2, 36,4, 36,3, 35,9, 35,4, 32,5, 31,1, 31.0, 30,7, 30,5, 29,2, 28,5, 18,6, 18,2, 17,3, 16,5, 7,5, 7,3, 7,2, 6,0, 5,4, 5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2913, 2876, 1737, 1458, 1372, 1337, 1312, 1280, 1208, 1186, 1155, 1119, 1085, 1072, 1035, 1012, 823, 736 cm-1. HRMS (ESI) miz: [M+Na]+ calculado para C8iHi32Ü2iSÍ3Na, 1547,8467; encontrado, 1547,8524.
Figure imgf000157_0001
Se preparó una solución de TBAF tamponada mezclando solución de TBAF (TCI #T1125; 0,33 ml de 1 M en THF, 0,33 mmol, 10 equiv.) y PivÜH (16,7 mg, 0,164 mmol, 5 equiv.). A una solución agitada de cetona 2-S-8 (50 mg, 0,0328 mmol, 1 equiv.) en DMF (2,0 ml) se le añadió la solución de TBAF tamponada a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 6 h a la misma temperatura, se añadieron CaCÜ3 (1,0 g) y DÜWEX 50WX8-400 (1,0 g) después de diluir con 5 ml de EtOAc. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un tetraol en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del tetraol en bruto (calculada como 0,0328 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (8,5 ml) se le añadió PPTS (33,1 mg, 0,132 mmol, 4 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 1 h, el análisis por CCF indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2G 2 después 25 %, 50 %, 75 %, después 100 % de EtOAc en hexanos después 2 % de MeÜH en EtÜAc) para dar un éster metílico de norhalicondrina C protegido con alilo con su C38-epímero. El compuesto se usó en la siguiente etapa después de concentración sin purificación adicional. A una solución agitada del éster metílico en bruto (calculada como 0,0328 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml), se le añadió 1,3 ml de LiOH acuoso 1 M a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se diluyó mediante 3 ml de agua. El THF entonces se retiró de la mezcla mediante evaporador. Después de enfriar la reacción hasta 0 °C, se añadieron 1,5 ml de HCl acuoso 1 M inmediatamente seguido de 10 ml de solución de tampón acuoso a pH 7. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla resultante se movió a la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una mezcla del ácido en bruto anterior (calculada como 0,0328 mmol, 1 equiv.), dimedona (9,2 mg, 0,0656 mmol, 2 equiv.) y Pd(PPh3)4 (5,7 mg, 0,00492 mmol, 15 % molar) se le añadió CH2G 2 (4,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 3 h a la misma temperatura, la solución resultante se diluyó con DMF (3 ml). Después de retirar DCM mediante evaporador, la mezcla se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar norhalicondrina C (24) (21,0 mg, 0,019 mmol, 58 % para 4 etapas) como un sólido incoloro. La 38-ep/-homohalicondrina C (C38-ep/-24) se descompuso mientras se concentraba con residuo de reactivo inseparable después de la columna ODS. Norhalicondrina C (24): [a]20D -61,2 (c 0,300, MeOH) 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,06 (1H, s), 5,01 (1H, s), 4,88 (1H, s), 4,81 (1H, s), 4,62 (1H, dd, J = 7.2, 4,8 Hz), 4,43 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,42-4,39 (1 H, m), 4,34-4,27 (3H, m), 4,24 (1 H, ddd, J = 11,2, 4,2, 1,8 Hz), 4,17 (1 H, dd, J= 4,2 Hz), 4,11 (2H, s a), 4,09-4,05 (1 H, m), 3,98 (1H, s a), 3,91 -3,85 (2H, m), 3,82-3,76 (2H, m), 3,73-3,67 (2H, m), 3,62-3,57 (2H, m), 3,53 (1H, s), 3,31 (1 H, m), 3,21 (1H, dd, J= 6,6, 4,7 Hz), 2,94 (1H, d, J= 9,6 Hz), 2,81 (1H, dd, J= 15,0, 6,6 Hz), 2,55 (1H, dd, J= 16,2, 9,6 Hz), 2,52-2,48 (2H, s a), 2,45 (1H, d, J= 17,6), 2,39 (1H, dd, J= 13,2, 6,2 Hz), 2,33 (2H, s a), 2,31-2,23 (5H, m), 2,19-1,99 (6H, m), 1,99-1,94 (2H, m), 1,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,90-1,79 (2H, m), 1,76-1,63 (3H, m), 1,54-1,46 (4H, m), 1,46-1,26 (7H, m), 1,10 (3H, d, J= 6,0 Hz), 1,06 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,02 (1 H, d, J= 12,0 Hz), 0,98 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz). 13C RMN (150 MHz, CD3OD) 5: 172,8 (2C), 153,3, 153.2, 114,8, 114,2, 110,4, 105,7, 104,8, 98,5, 86,2, 80,7, 80,6, 79,1,79,0, 78,0 (2C), 77,2 (2C), 76,3 (2C), 76,0, 75,8, 75,3, 75,0, 74,9, 74,7, 73,8, 73,7, 72,7 (2C), 69,5, 68,1,68,0, 65,7, 53,6, 45,5, 44,9, 41,1,39,7, 38,2, 38,1,37,8, 37,5, 37,1,36,7, 35,7, 33,0, 31,8, 31,2, 32,0, 30,8, 30,0, 29,0, 27,3, 18,4, 18,1,17,4, 15,8. FTIR (película): 3480, 2953, 2932, 2923, 1733, 1317, 1189, 1119, 1073, 1011, 995, 964, 914, 555 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C59H82Ü2oNa, 1113,5297; encontrado, 1133,5248.
H om ohalicondrina C (25) - E jem plo de referencia
Figure imgf000158_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una solución de yoduro 2-13 (52,1 mg, 0,0501 mmol, 1 equiv.) y tioéster 2-16 (55,5 mg, 0,0651 mmol, 1,3 equiv.) en DMI (0,40 ml) y EtOAc (80 pl) se le añadieron DTBMP (39,5 mg, 0,192 mmol, 4 equiv.), Zn en polvo (18,9 mg, 0,289 mmol, 6 equiv.), Cp2ZrCl2 (42,2 mg, 0,144 mmol, 3 equiv.) y NiBr2-dtbbpy (7,0 mg, 0,0144 mmol, 30 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con Et2Ü y NaHCÜ3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2Ü. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0%, 9 %, 13 %, después 17 % de EtÜAc en hexanos) para dar cetona 2-S-9 (70,5 mg, 0,0426 mmol, 85 %) como un sólido amorfo incoloro. 2-S-9: [a]20D -64,0 (c 0,800, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 5,75 (1 H, dddd, J = 17,3, 10,5, 5,1,5,1 Hz), 5,21 (1H, s), 5,15 (1H, ddd, J = 17,3, 1,8, 1,8 Hz), 5,12 (1 H, s), 4,97 (1H, ddd, J = 10,5, 1,8, 1,8 Hz), 4,94 (1H, s), 4,86-4,79 (3H, m), 4,67 (1H, d, J= 10,8 Hz), 4,52 (1H, ddd, J= 10,2, 10,2, 4,8 Hz), 4,48 (1H, ddd, J= 10,2, 5,4, 5,4 Hz), 4,37 (1 H, dd, J = 3,9, 3,0 Hz), 4,35 (1 H, dd, J = 10,2, 1,8 Hz), 4,32 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 6,9, 5,1 Hz), 4,06-3,98 (4H, m), 3,84-3,79 (5H, m), 3,78-3,75 (2H, m), 3,73-3,67 (4H, m), 3,45 (1H, ddd, J= 4,5, 4,5, 4,5 Hz), 3,28 (1H, s), 3,21-3,16 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J= 17,6, 6,3 Hz), 3,01 (1H, dd, J= 17,6, 6,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,80-2,76 (2H, m), 2,57 (1H, dd, J= 9,9, 2,1 Hz), 2,47 (1 H, d, J= 16,2 Hz), 2,40-2,23 (9H, m), 2,23-2,05 (6H, m), 1,98 (1H, dddd, J = 14,1, 11,7, 4,0, 4,0 Hz), 1,89-1,82 (2H, m), 1,77-1,68 (4H, m), 1,61 (1H, ddd, J = 14,4, 4,8, 4,8 Hz), 1,58 (1H, dd, J = 12,9, 3,9 Hz), 1,55-1,47 (5H, m), 1,36-1,32 (3H, m), 1,19 (3H, d, J = 7,8Hz), 1,11 (9H, t, J = 8,0Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (9H, t, J= 8,4 Hz), 1,05 (9H, t, J= 8,4 Hz), 1,02-1,01 (12H, m), 0,96 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,77 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,69-0,65 (12H, m), 0,14 (3H, s), 0,13 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 206,8, 171,3, 153,0, 152,6, 134,6, 116,6, 116,2, 109,3, 104,39, 103,8, 96,9, 83,3, 79,1,78,4, 78,0, 77,9, 77,7, 76,8, 76,0, 75,5, 75,1, 75,0, 74,9, 74,7, 74,22, 74,16, 74,1, 73,8, 73,6, 73,0, 70.4, 69,4, 68,4, 66,2, 65,9, 64,6, 63,8, 51,7, 46,8, 46,3, 43,9, 41,2, 39,5, 39,3, 38,6, 37,7, 37,6, 36,5, 36,4, 35,9, 35,3, 32.5, 31,6, 31,1,30,72, 30,67, 30,5, 29,6, 28,6, 26,2, 18,7, 18,6, 18,1, 17,6, 16,4, 7,5, 7,4, 7,3, 6,0, 5,7, 5,3, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2928, 2875, 1730, 1554, 1459, 1372, 1310, 1238, 1185, 1155, 1077, 1034, 1012, 834, 740 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para Cs8H149Ü21SÍ4, 1653,9663; encontrado, 1653,9702.
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000159_0001
Se preparó una solución de TBAF tamponada mezclando solución de TBAF (TCI #T1125; 0,43 ml de 1 M en THF, 0,43 mmol, 10 equiv.) y PivOH (22,0 mg, 0,215 mmol, 5 equiv.). A una solución agitada de cetona 2-S-9 (70,5 mg, 0,0426 mmol) en DMF (2,1 ml) se le añadió la solución de TBAF tamponada a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 8 h a la misma temperatura, se añadieron CaCO3 (1,5 g) y DOWEX 50WX8-400 (1,5 g). Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un tetraol en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada de tetraol anterior (calculada como 0,0426 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (4,3 ml) se le añadió PPTS (53,5 mg, 0,213 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2G 2 después 25 %, 50 %, 75 %, después 100 % de EtOAc en hexanos después 2 % de MeOH en EtOAc) para dar un espirocetal en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una mezcla del espirocetal en bruto anterior (calculada como 0,0426 mmol, 1 equiv.), dimedona (11,9 mg, 0,0849 mmol, 2 equiv.) y Pd(PPh3)4 (4,9 mg, 0,00424 mmol, 10 % molar) se le añadió CH2G 2 (4,3 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 8 h a la misma temperatura, la solución resultante se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (CH2G 2 después 25 %, 50 %, 77 %, después 100 % de EtOAc en hexanos después 3 % de MeOH en EtOAc) para dar una homohalicondrina C en bruto con su C38-epímero. La mezcla se purificó por sistema de purificación YAMAZEN con columna ODS (gradiente Rf: 10 % de MeCN en H2O a 100 % de MeCN) para dar homohalicondrina C (25) (31,7 mg, 0,0278 mmol, 65 % para 3 etapas) como un sólido incoloro y 38-ep/-homohalicondrina C (C38-ep/-25) (5,1 mg, 0,00448 mmol, 11 % para 3 etapas) como un sólido incoloro. Homohalicondrina C (25): [a]20D -57,9 (c 0,53, CH2G 2). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,06 (1H, d, J= 1,8 Hz), 5,01 (1H, s), 4,88 (1H, s), 4,81 (1 H, d, J= 1,2 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 4,43 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,40 (1H, s), 4,34-4,28 (3H, m), 4,25-4,22 (2H, m), 4,17 (1 H, d, J= 4,2 Hz), 4,13-4,09 (2H, m), 4,07 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,02 (1 H, s), 3,95 (1 H, s), 3,90-3,86 (3H, m), 3,70 (1H, dd, J = 10,5, 10,5 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 3,60 (1H, d, J= 11,4 Hz), 3,59-3,57 (3H, m), 3,50 (1H, dd, J = 10,5, 5,1 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 7,2, 4,8 Hz), 3,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,95 (1 H, d, J = 10,2, 1,8 Hz), 2,82-2,79 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J = 17,9, 9,3 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 17,9, 2,4 Hz), 2,39 (1 H, dd, J = 13,2, 6,0 Hz), 2,37-2,24 (8H, m), 2,20-1,96 (11H, m), 1,90 (1H, ddd, J = 15,6, 4,8, 4,8 Hz), 1,84-1,80 (2H, m), 1,74 (1H, s), 1,72 (1H, s), 1,68-1,64 (2H, m), 1,51 -1,29 (9H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,04-0,99 (1 H, m), 0,95 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCta) 5: 171,2, 151,7, 151,4, 113,2, 112,4, 109,3, 104,5, 104,2, 96,6, 84,4, 79,8, 79,4, 77,6, 77,1,76,3, 76,2, 75,3, 75,1, 74,8, 74,7, 74,4, 73,8, 73,7, 73,5, 72,8, 72,0, 71,2, 70,8, 68,1, 66,1, 65,3, 63,6, 52,4, 43,4, 42,5, 40,4, 38,7, 37,2, 36,94, 36,89, 36,8, 36,5, 36,0, 34,9, 32,0, 31,3, 30,6, 30,0, 29,4, 29,0, 28,9, 27,7, 25,8, 18,0, 17,7, 17,1, 15,0 ppm. FTIR (película): 3422, 2926, 2873, 1736, 1436, 1310, 1186, 1117, 1074, 1021,995, 910, 755 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C61 Hs6O20Na, 1161,5605; encontrado, 1161,5587.
Figure imgf000159_0002
38-ep/-homohalicondrina C (C38-ep/-25): [a]20D -88,2 (c 0,34, CH2G 2). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,04 (1H, d, J= 1,8 Hz), 4,95 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 4,87 (1 H, s), 4,81 (1 H, s), 4,72 (1H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,38 (1 H, s), 4,36 (1H, ddd, J = 10,4, 10,4, 4,5 Hz), 4,32-4,28 (2H, m), 4,23 (1H, ddd, J = 10,1,5,9, 4,2 Hz), 4,17­ 4,09 (4H, m), 4,08-4,05 (1H, m), 4,03 (1H, s), 3,98 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 3,89-3,84 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 3,63-3,56 (4H, m), 3,54 (1H, d, J= 3,0 Hz), 3,50 (1H, dd, J= 10,2, 5,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 9,0, 6,6 Hz), 3,15 (1 H, s), 2,96 (1 H, dd, J= 9,9, 2,1 Hz), 2,83-2,79 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J = 17,4, 8,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 17,4, 2,7 Hz), 2,36-1,89 (23H, m), 1,83 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0, 2,4 Hz), 1,78-1,75 (1H, m), 1,72-1,67 (2H, m), 1,64 (1H, ddd, J= 12,0, 3,0, 3,0 Hz), 1,58-1,53 (1H, m), 1,49-1,28 (8H, m), 1,10 (3H, d, J= 6,0 Hz), 1,05-0,98 (1H, m), 1,00 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,998 (3H. d. J= 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 172,9, 153,3, 152,8, 115,6, 114,2, 110,5, 105,1, 104,7, 98,0, 86,2, 80,3, 79,8, 79,2, 78,9, 78,5, 78,4, 77,8, 76,6, 76,4, 76,1, 76,0, 75,9, 75,8, 75,2, 75,1,74,9, 74,8, 74,4, 73,2, 72,9, 69,4, 68,4, 65,3, 65,1,53,7, 45,6, 45,0, 44,8, 41,2, 39,6, 38,6, 38,3, 38,2, 37,5, 37,2, 36,0, 33,3, 31,9, 31,7, 31,2, 30,9, 30,2, 28,9, 26,8, 18,4, 17,7, 15,2 ppm. FTIR (película): 34,7, 2925, 2872, 1736, 1662, 1553, 1436, 1311,1188, 1117, 1075, 1023, 996, 898, 735 cm-1. HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ calculado para C61H86O2üNa, 1161,5605; encontrado, 1161,5618.
Síntesis de mitades derechas
La síntesis del componente básico C27-C37 se resume en la figura 9A. En primer lugar, se usó una reacción mediada por Ni/Cr asimétrica, catalítica para acoplar aldehido 4-2 con p-yodoacrilato de metilo (4-3) en presencia del catalizador de Cr (10 % molar) preparado a partir de (R)-4-E (figura 9B), para formar el alcohol alílico en un 93 % de rendimiento con estereoselectividad 19:1 (véase, por ejemplo, Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2004, 6, 5031; Guo, H.; Dong, C.-G.; Kim, D.-S.; Urabe, D.; Wang, J.; Kim, J. T.; Liu, X.; Sasaki, T.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15387). En segundo lugar, se usó una reacción de oxi-Michael para construir el anillo de tetrahidropirano con la estereoquímica deseada en C29. El trabajo previo sugirió que este proceso podría conseguirse de una manera altamente estereoselectiva; de hecho, en el tratamiento de 4-4 con K3PO4/18-corona-6/tolueno, tuvo lugar suavemente la ciclación de oxi-Michael, para formar el estereoisómero deseado exclusivamente (véase, por ejemplo, Aicher, T. D.; Buszek, K. R.; Fang, F. G.; Forsyth, C. J.; Jung, S. H.; Kishi, Y.; Scola, P. M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1549). El éster metílico entonces se redujo con DIBAL, para dar aldehído 5, el sustrato para la siguiente reacción de acoplamiento mediada por Ni/Cr asimétrica, catalítica para formar el enlace C19-C20.
La figura 10A resume la síntesis del componente básico C20-C37 a partir de 4-5. La transformación crucial en esta secuencia fue el acoplamiento mediado por Ni/Cr asimétrico, catalítico para introducir el centro quiral en C27, seguido de ciclación reductora para introducir el centro quiral en C23. La estereoquímica global resultante de la transformación propuesta merece un comentario. La estereoquímica en C27 se introdujo bajo la influencia de un catalizador de Cr quiral a partir de una sulfonamida quiral. Mediante la estrategia de recuadro de herramientas, (S)-4-F se identificó como el mejor ligando para los sustratos estrechamente relacionados con 4-6 (véase, por ejemplo, Guo, H.; Dong, C.-G.; Kim, D.-S.; Urabe, D.; Wang, J.; Kim, J. T.; Liu, X.; Sasaki, T.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15387). Se encontró que el mismo catalizador de Cr era igual de eficaz para el presente caso; el acoplamiento de (4-5 ^ 4-6) se realizó en presencia de un 10 % molar de catalizador de Cr y un 2 % molar de (Et)2 Phen(H)2^NiCl2 , para formar el alcohol alílico esperado con estereoselectividad >40:1 (1H RMN). Para facilitar el análisis por RMN de 1H, la muestra auténtica de alcohol alílico no deseado se preparó con el catalizador de Cr preparado a partir de (R)-sulfonamida.
Se esperaba que la siguiente ciclación reductora produjera estereoselectivamente el producto deseado, como se demuestra en los sustratos estrechamente relacionados (véase, por ejemplo, Lewis, M. D.; Cha, J. K.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4976; Dong, C.-G.; Henderson, J. A.; Kaburagi, Y.; Sasaki, T.; Kim, D.-S.; Kim, J. T.; Urabe, D.; Guo, H.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15642). No obstante, no hubo preocupación sobre la transformación propuesta, a causa de la presencia de grupo dioxasilinano. Experimentalmente, se descubrió que la ciclación reductora daba el producto deseado como producto principal, pero acompañado con subproductos aparentemente obtenidos a través de reacciones sobre el grupo dioxasilinano. Para evitar la complicación debido a la reacción o reacciones secundarias indeseadas, en primer lugar, se desprotegió el grupo dioxasilinano con tratamiento con TBAF-AcOH y después se sometió a ciclación reductora, para formar prácticamente el producto individual. El alcohol alílico indeseado se preparó mediante el acoplamiento de 4-5 con 4-6 en presencia del catalizador de Cr derivado de (S)-4-A. El producto en esta fase era un triol, ya que el grupo C30 MPM se eliminó por escisión durante el proceso. Con un procedimiento convencional, los alcoholes en C35 y C37 se protegieron selectivamente, para dar acetonida de seis miembros 4-7.
La estereoquímica resultante observada se explicó mediante un efecto estereoelectrónico, acoplado con análisis conformacional. Debido al efecto estereoelectrónico, el reactivo reductor se aproximó al ion oxonio preferentemente desde la dirección resultante en una relación trans-diaxial entre el enlace recién formado y un par solitario de electrones de oxígeno, el ion oxonio 4-A (figura 10B). Por motivos de claridad, el carbono olefínico C27 se remplaza con un carbono saturado en los iones oxonio 4-A-C, y el ion oxonio 4-C se muestra como su antípoda. Asimismo, la aproximación desde abajo también cumple con el efecto estereoelectrónico. Sin embargo, la aproximación desde arriba se favoreció sobre la aproximación desde abajo, puesto que la primera aproximación dio lugar directamente al producto en conformación de silla, mientras que la última aproximación dio lugar al producto en conformación de bote. Aparentemente, no hubo impedimento estérico importante para que el reactivo se aproximara desde la cara superior. La ciclación reductora del alcohol alílico indeseado dio una mezcla 2:1 de tetrahidropiranos. El resultado observado se explicó de nuevo por un efecto estereoelectrónico, análisis conformacional acoplado, véase, iones oxonio 4-B y 4-C en la figura 10B. Dos modos de reducción representados en 4-B y 4-C dieron lugar directamente a un producto en conformación de silla, pero ambas aproximaciones experimentan la interacción similar a 1,3-diaxial con grupo C25-Me o C29-CH2. Este análisis explicó la mala estereoselectividad en la ciclación reductora en la serie de alcohol alílico indeseado. A causa de la mala selectividad observada en la ciclación reductora de alcohol alílico indeseado, la estereoselectividad global de 4-5 4-6 ^ 4-7 se hizo mayor que la estereoselectividad conseguida mediante el acoplamiento mediado por Ni/Cr asimétrico, catalítico. Finalmente, el éster etílico en 4-7 se redujo con DIBAL, para formar aldehído 4-8, el intermedio sintético para la siguiente reacción de acoplamiento mediada por Ni/Cr para formar el enlace C19-C20 de halicondrinas A-C. De forma destacable, sin protección del grupo hidroxilo C30, la reducción con DIBAL prosiguió suave y limpiamente para dar el 4-8 deseado en un 89 % de rendimiento, junto con ~5 % del alcohol primario sobrerreducido.
Se formó el enlace C19-C20 con un acoplamiento mediado por Ni/Cr asimétrico, catalítico de 4-8 con 4-9-B (figura 11) (véase, por ejemplo, Yan, W.; Li, Z.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6219; Li, Z.; Yan, W.; Kishi, Y. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6226). Debe apreciarse que el aldehido 4-8 porta un grupo hidroxilo libre en C30. No había precedentes para demostrar que el ciclo catalítico de la reacción mediada por Ni/Cr pudiera funcionar con un sustrato con un grupo hidroxilo libre. No obstante, se persiguió esta posibilidad, puesto que dos etapas sintéticas, es decir, protección y desprotección del gripo hidroxilo C30, podrían evitarse de esta manera. A este respecto, debe apreciarse que el acoplamiento mediado por Ni/Cr asimétrico, catalítico usa Cp2ZrCl2 como agente que disocia un producto de un complejo de Cr (véase, por ejemplo, Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2004, 6, 5031) sugiriendo de ese modo una posibilidad de utilizar Cp2ZrCl2 como agente enmascarante para el gripo hidroxilo libre in situ. Esta posibilidad se ensayó experimentalmente; el acoplamiento asimétrico, catalítico de 4-8 con 4-9-B prosiguió suavemente al añadir Cp2ZrCl2 (2,5 equiv.) y 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (2,5 equiv.), para formar el producto deseado en un rendimiento excelente.
Alentados con el acoplamiento satisfactorio de 4-8 que porta un grupo hidroxilo libre, se ensayó un acoplamiento con el yoduro de vinil que porta un ácido carboxílico libre en C1. Sorprendentemente, el acoplamiento mediado por Ni/Cr asimétrico, catalítico de 4-8 dio el producto deseado en ~50 % de rendimiento. El acoplamiento con 4-9-B se usó para estudios adicionales.
Adoptando la estrategia de recuadro de herramientas, se identificó un ligando de sulfonamida satisfactorio. El cribado de ligandos se realizó en presencia de catalizador de Cr, preparado a partir de C1-Cl2 (10 % molar), sulfonamida (13 % molar), aceptador de protones (12 % molar) y (Me)6 PhemNiCl2 en MeCN a temperatura ambiente. A través de este cribado, surgieron tres sulfonamidas ejemplares, es decir, (S)-4-I (dr = 19:1), (S)-4-G (dr = 29:1), y (Sj-4-H (dr = 24:1). El rendimiento de acoplamiento con estos tres ligandos se estimó entonces a partir del rendimiento global de 4-8 ^ 4-11-B, es decir, un 73 % con (S)-4-I, un 65 % con (S)-4-G y un 67 % con (S)-4-H. Estos rendimientos globales se basaban en los experimentos que parten con 1,65 g, 250 mg y 250 mg de 7 con (S)-4-I, (S)-4-G y (S)-4-H, respectivamente. En función de este resultado, se usó sulfonamida (S)-4-I con fines preparativos. Es destacable que, a diferencia del primer y segundo acoplamiento, este acoplamiento mediado por Ni/Cr utilizó el nucleófilo estructuralmente complejo. De forma notable, la eficacia de acoplamiento fue excelente incluso con el uso de la relación molar de 4-7:4-8 = 1,0:1,1.
La siguiente tarea fue una ciclación Sn2 del alcohol C20 en el cloruro C17 para formar el anillo de metilenotetrahidrofurano. Diversas bases consiguieron limpiamente esta ciclación que forma anillo de cinco miembros, salvo que hubiera uno o más grupos funcionales inestables en base en el sustrato (véase, por ejemplo, Lee, J. H.; Li, Z.; Osawa, A.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16248). Después de la ciclación inducida por base, el éster metílico en Cl se hidrolizó con base acuosa, para formar secoácido 4-10-B. Por ejemplo, en la síntesis de halicondrina-A, esta transformación se consiguió en 2 etapas separadas, es decir, AgOTf/Ag2O en THF y LiOH en MeOH acuoso. En este trabajo, esta transformación se realizó en un recipiente. El secoácido obtenido de este modo se sometió a macrolactonización con reactivo de Shiina, para formar macrolactona acetonida C1-C37 cristalina 4-11-B en un rendimiento excelente (véase, por ejemplo, Shiina, I.; Kubota, M.; Ibuka, R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7535; Shiina, I.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1994, 677; Shiina, I. Bull Chem. Soc. Jpn. 2014, 87 196). La estructura de 4-11-B se confirmó mediante un análisis por rayos X de su C35/C37-diol, es decir, el producto de la etapa c-1 (figura 12).
Para el propósito preparativo, la transformación de 4-8 4-9-B ^ 4-10-B ^ 11-B se realizó sin purificación/aislamiento de los intermedios. La macrolactona 4-11 -B se aisló por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gel de sílice neutro) en un 73 % de rendimiento global a partir de 4-8 en escalas de múltiples gramos.
Un análisis por RMN de 1H indicó que 4-11-B obtenido de este modo estaba contaminado con ~5 % de su C20-epímero, mostrando de ese modo que la estereoselectividad global para esta transformación era ~20:1. El material siguió adelante con esta pureza; concretamente, 4-11-B se transformó en yoduro 4-12-B con procedimiento de 4 etapas/2 recipientes, es decir, (1) p-TsOH/MeOH-CH2Cl2 , (2) Tf2O/lutidina/ CH2Cl2 , seguido de la adición de TESOTf y después NaI en DMF. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gel de sílice neutro), para formar 4-12-B en un 92 % de rendimiento global. El análisis por RMN de 1H indicó que 4-12-B obtenido de ese modo estaba contaminado con ~5 % del C20-epímero. Aunque 4-12-B era cristalino, de nuevo fue difícil para retirar el estereoisómero minoritario por recristalización. Por lo tanto, el diastereoisómero C20 minoritario se retiró por HPLC preparativa (ZORBAX SIL; 300~500 mg de inyección), para formar 4-12-B (pf: 158~ 160 °C), que se usó para la síntesis de halicondrinas de la serie B.
La figura 13 resume la síntesis de la mitad derecha en la serie de halicondrina-A. La síntesis siguió la ruta sintética desarrollada en la serie de halicondrina B, con dos modificaciones. En primer lugar, se usó 4-9-A, en lugar de 4-9-B. En segundo lugar, el grupo protector de C35/C37 en 8 se cambió al correspondiente bis-TBS antes de la reacción de acoplamiento mediada por Ni/Cr, porque el grupo de anisilideno en 4-9-A era inestable en ácido y no podía sobrevivir en las condiciones ácidas acuosas; etapa c-1 en la figura 11. Otra vez más, el estereoisómero minoritario que se originó del acoplamiento mediado por Ni/Cr se retiró por HPLC preparativa.
La figura 14 resume la síntesis de la mitad derecha en la serie de halicondrina-C. La síntesis siguió la ruta sintética desarrollada en la serie de halicondrina B, excepto una; se usó 4-9-C, en lugar de 4-9-B, para el acoplamiento mediado por Ni/Cr. La síntesis prosiguió sin ninguna dificultad inesperada, para formar la mitad derecha 4-12-C (pf: 84-6 °C) en la eficacia global muy similar a la de la serie de halicondrina B. Otra vez más, el estereoisómero minoritario que se originó del acoplamiento mediado por Ni/Cr se retiró por HPLC preparativa.
En las síntesis presentadas, se introdujeron siete centros quirales en C17, C20, C23, C25, C27, C29 y C30. La disponibilidad de la muestra auténtica del uno o más estereoisómeros indeseados debe facilitar el análisis de la pureza y la estereoselectividad para una etapa dada. Entre ellos, los centros quirales en C20, C27 y C30 se introdujeron bajo la influencia de catalizadores de Cr quirales derivados de (R)-4-E, (R)-4-F y (S)-4-I. Por lo tanto, la muestra auténtica de estereoisómeros minoritarios indeseados formados en cada acoplamiento mediado por Ni/Cr asimétrico, catalítico se preparó fácilmente mediante el acoplamiento en presencia de (S)-4-E, (S)-4-F y (R)-4-I. En la práctica, la antípoda se preparó con el uso del catalizador de Cr preparado a partir de (S)-E o (fí)-E para cada acoplamiento. Los centros quirales en C17 y C25 se originaron a partir de los centros quirales presentes en los componentes básicos C1-C19 y C20-C26. Por tanto, el uso del componente básico C17-epi-C1 -C19 dio el estereoisómero en C17, mientras que el uso de la antípoda de componente básico C20-C26 dio los estereoisómeros minoritarios en C25. El análisis de la estereoquímica se realizó en referencia a estas muestras auténticas.
Las mitades derechas de halicondrinas A-C se sintetizaron por acoplamiento del componente básico C20-C37 común 4-8 con los componentes básicos C1-C194-9-A, 4-9-B y 4-9-C, respectivamente. Se usó acoplamiento mediado por Ni/Cr asimétrico, catalítico para tres formaciones de enlace C-C. Para todos los casos, la estereoquímica se introdujo bajo la influencia de catalizadores de Cr preparados a partir de sulfonamidas quirales, identificadas mediante la estrategia de recuadro de herramientas. Para acoplamientos de (4-2 4-3), (4-5 4-6) y (4-7 4-8), se consiguió la estereoselectividad de 19:1, >40:1 y ~20:1 mediante los catalizadores de Cr preparados a partir de (R)-4-E, (R)-4-F y (S)-4-I, respectivamente. A diferencia del primer y segundo acoplamiento, el tercer acoplamiento utilizó el nucleófilo estructuralmente complejo. Se demostró que la eficacia de acoplamiento fue excelente incluso con el uso de la relación molar de 4-8:4-9A~C = 1,0:1,1. Además, el tercer acoplamiento se consiguió con el sustrato que porta un grupo hidroxilo libre. Los productos obtenidos en los acoplamientos mediados por Ni/Cr se convirtieron en las mitades derechas de halicondrinas A-C en rendimientos globales excelentes. Las mitades derechas de halicondrinas A-C (4-12A a 4-12C) se sintetizaron en 28, 24 y 24 etapas a partir de D-galactal comercial en un 13,4 %, 21,1 % y 16,7 % de rendimientos globales, respectivamente.
Procedimientos experimentales para la síntesis de mitades derechas
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A una solución agitada de 4-1 (4,0 g, 11,7 mmol, 1 equiv.) en Et2O (100 ml) se le añadió borohidruro de litio (510 mg, 23,4 mmol, 2 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 8 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió cuidadosamente con NH4Cl ac. sat. a 0 °C y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (33 % después 100 % de EtOAc en hexanos) para dar diol (4,1 g, 11,8 mmol, cuantitativo) como un sólido blanco. Los datos espectroscópicos obtenidos son coherentes con los presentados previamente en nuestras publicaciones. Véase, por ejemplo, Chen, C.-L.; Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2009, 11,409-412.
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A una solución agitada de diol (4,1 g, calculada como 11,7 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (57 ml) se le añadieron imidazol (4,8 g, 70,2 mmol, 6 equiv.) y TESCl (5,9 ml, 35,1 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 12 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. a 0 °C y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con hexanos/EtOAc (1:1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 % después 3 % de EtOAc en hexanos) para dar bis-TES 4-S2 (6,8 g, 11,8 mmol, cuantitativo) como un aceite incoloro. 4-S2: [a]20D 1,1 (c 1,0, CHCL). 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5: 4,23 (1 H, m), 4,21 (1H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,6, 1,8 Hz), 3,77 (1H, ddd, J = 4,2, 2,4, 1,8 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz), 3,20 (1H, s a), 2,16 (1H, ddd, J = 14,4, 2,4, 2,4 Hz), 1,99 (1H, qdt, J = 7,2, 6,6, 5,4 Hz), 1,74 (1H, ddd, J= 14,4, 4,2, 4,2 Hz), 1,05 (9H, s), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,02 (9H, s), 0,98 (9H, t, J = 8,4 Hz), 0,94 (9H, t, J = 8,4 Hz), 0,70-0,55 (12H, m) ppm. 13C RMN (150 MHz, CDCL) 5: 81,1, 77,1, 68,2, 67,8, 65,5, 64,9, 38,8, 37,4, 27,8, 27,2, 23,3, 20,6, 13,2, 7,0, 6,8, 5,1, 4,4 ppm. FTIR (película): 2954, 2875, 1465, 1239, 1168, 1104, 1082, 1036, 1007, 927, 826, 772, 723, 649, 442 cm-1. HRMS (ESI) m/z:
[M+Na]+ calculado para C29H62Ü5Si3Na, 597,3797; encontrado, 597,3807.
Figure imgf000163_0001
A una solución agitada de (COCl)2 (7,5 ml, 88,6 mmol, 5 equiv.) en CH2G 2 (250 ml) se le añadió una solución de DMSÜ (12,4 ml, 174 mmol, 10 equiv.) en CH2G 2 (10 ml) a -78 °C. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, se introdujo una solución de 4-S2 (10,0 g, 17,4 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (30 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitarse durante 2 h a -60 °C, a la mezcla se le añadió Et3N (42 ml, 305 mmol, 17 equiv.) a -78 °C y se calentó hasta 0 °C durante 30 min. Después de agitarse durante 15 min a 0 °C, la mezcla se inactivó con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de gel de sílice (hexanos/EtÜAc = 1:1) para dar un aldehido 4-2 en bruto como un aceite amarillo pálido. El material en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000163_0002
A una mezcla de C1-Cl2 (257 mg, 2,1 mmol, 12 % molar), ligando de (S)-sulfonamida [/-Pr, PhCl2 , ÜMe] (1,08 g, 2,4 mmol, 14 % molar) y aceptador de protones (522 mg, 2,4 mmol, 14 % molar) en una cámara de bioseguridad con guantes se le añadió MeCN (44 ml) y la solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. En un matraz separado, el 4-2 en bruto anterior (calculado como 17,4 mmol, 1 equiv.), 3-yodoacrilato de metilo (3,7 g, 17,4 mmol, 1 equiv.), NiCl2 -DMP(ÜMe)2 (138 mg, 0,348 mmol, 2 % molar), LiCl (1,48 mg, 34,8 mmol, 2 equiv.), Mn (3,8 g, 70 mmol, 4 equiv.), Cp2ZrCl2 (5,6 g, 19,1 mmol, 1,1 equiv.) y 2,6-lutidina (4,1 ml, 34,8 mmol, 2 equiv.) se mezclaron juntos y la solución de complejo de Cr (26 ml) se transfirió al matraz. Se añadió 3-yodoacrilato de metilo adicional (1 , 8 g, 8,7 mmol, 0,5 equiv.) y solución de complejo de Cr (11 ml) después de 30 min. Después de agitarse durante 45 min, a la mezcla se le añadió la solución de complejo de Cr restante (7 ml). Después de agitarse durante 15 min, la mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtÜAc. Después de añadir Florisil, la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una capa corta de gel de sílice (EtÜAc). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3 % después 25 % de EtÜAc en hexanos) para dar alcohol alílico 4-S3 (8,8 g, 16,2 mmol, 93 % para 2 etapas, dr. 16:1 basado en la relación de integración de 1H RMN) como un aceite amarillo pálido. 4-S3: [a]20D -1,3 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 7,18 (1H, dd, J = 15,6, 3,6 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 15,6, 2,4 Hz), 4,39 (1H, s a), 4,15 (1H, dd, J = 12,6, 1,2 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 3,89 (1H, s a), 3,66 (1H, ddd, J = 4,2, 2,4, 1,2 Hz), 3,43 (3H, s,), 3,18 (1H, dd, J = 6,6, 1,2 Hz), 2,66 (1H, s a), 2,13 (1H, qdd, J = 6,6, 6,6, 1,8 Hz), 2,02 (1 H, ddd, J = 15,0, 2,4, 2,4 Hz), 1,99 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,29 (1H, m), 1,28 (9H, s), 1,12 (9H, s), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,06-1,00 (9H, m), 0,74-0,61 (6H, m) ppm. 13C RMN (150 MHz, CDCL) 5: 166,6, 150,2, 128,3, 120,5, 82,2, 77,4, 72,1,68,2, 67,7, 65,6, 51,1,40,3, 38,7, 28,0, 27,6, 23,5, 20,9, 9,8, 7,3, 5,4 ppm. IR (película): 3501,2952, 2876, 1725, 1706, 1659, 1474, 1167 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C27H52O7Si2Na, 567,3144; encontrado, 567,3157.
Figure imgf000164_0001
A una suspensión agitada de alcohol alílico 4-S3 (5,65 g, 10,4 mmol, 1 equiv.) y La(OTf)3 (640 mg, 1,1 mmol, 10 % molar) en tolueno (21 ml) se le añadió MPMOC(NH)CCh (6,0 g, 21 mmol, 2 equiv.) mediante una bomba de jeringa durante 5,5 h. Después de agitarse durante 30 min adicionales, la mezcla se inactivó con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3 % después 17 % de EtOAc en hexanos) para dar éter de MPM S-3 como una mezcla parcialmente separable con residuos de reactivo. 4-S4: [a]20D 20,9 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5: 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 6,87 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,03 (1 H, dd, J= 16,2, 1,2 Hz), 4,56 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,20 (1 H, d, J= 11,4 Hz), 4,19 (1H, s a), 4,18 (1H, dd, J= 12,0, 2,4 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 12,0, 1,2 Hz), 3,96 (1H, ddd, J= 6,0, 2,4, 1,2 Hz), 3,80 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,45 (1 H, ddd, J = 4,2, 2,4, 1,2 Hz), 3,27 (1 H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 3,14 (1H, s a), 2,10 (1 H, dqd, J = 7,2, 6,6, 2,4 Hz), 2,08 (1H, ddd, J = 14,4, 2,4, 2,4 Hz), 1,61 (1H, ddd, J = 14,4, 4,2, 4,2 Hz), 1,03 (9H, s), 1,01 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (9H, s), 0,98-0,94 (9H, m), 0,65-0,50 (6H, m) ppm. 13C RMN (150 MHz, CDCh) 5: 166,7, 159,3, 147,7, 130,2, 129,3, 121,4, 113,7, 80,6, 77,9, 76,9, 70,5, 68,0, 67,5, 64,9, 55,2, 51,6, 38,6, 27,7, 27,2, 23,2, 20,5, 10,3, 7,0, 5,1 ppm. IR (película): 2950, 2875, 1726, 1659, 1612, 1513, 1168 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C35H60OsSi2Na, 687,3719; encontrado, 687,3706.
Figure imgf000164_0002
Esta desprotección selectiva de éter de TES pudo conseguirse siguiendo dos procedimientos diferentes. Desprotección selectiva con T s O H ^ O : A una solución agitada del anterior éter de MPM 4-S4 (calculada como 10,4 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (20 ml) y MeOH (10 ml) se le añadió TsOH-H2O (10 mg, 0,0525 mmol, 0,5 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, se añadió TsOH-H2O adicional (20 x 3 mg, 0,450 mmol, 3 % molar) cada 30 min, y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3 % después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar alcohol secundario 4-4 (5,04 g, 9,15 mmol, 88 % para 2 etapas) como un aceite incoloro, que está contaminado con una pequeña cantidad de residuo de reactivo. Desprotección selectiva con HFIP: Una solución del anterior éter de MPM 4-S4 (~6 g) en 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (40 ml) y H2O (4 ml) se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3 % después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar alcohol secundario 4-4 (4,2 g, 7,63 mmol, aprox. 79 % en 2 etapas) como un aceite incoloro. 4-4: [a]20D 18,8 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5: 7,20 (2H, d, J = 12,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 16,2, 4,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 12,0 Hz), 6,07 (1H, dd, J = 16,2, 1,2 Hz), 4,54 (1H, d, J= 12,0 Hz), 4,35 (1H, dd, J= 3,0, 3,0 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12,6, 3,0 Hz), 4,19 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,18 (1 H, m), 4,16 (1H, dd, J = 12,6, 1,2 Hz), 3,80 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,45 (1H, ddd, J = 10,8, 3,0, 3,0 Hz), 3,27 (1H, s a), 3,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,19 (1H, ddd, J = 14,4, 3,0, 3,0 Hz), 2,14 (1H, dqd, J = 8,4, 6,6, 2,4 Hz), 1,57 (1H, ddd, J = 14,4, 3,0, 3,0 Hz), 1,03 (9H, s), 1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (9H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, CDCh) 5: 166,7, 159,3, 148,1, 130,2, 129,4, 121,6, 113,8, 82,1, 77,1, 76,6, 70,6, 69,3, 68,6, 64,4, 55,3, 51,6, 38,3, 36,7, 27,7, 27,2, 23,1,20,3, 10,9 ppm. IR (película): 3538, 2938, 2859, 1725, 1658, 1612, 1514, 1251 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C29H46OsSiNa, 573,2854; encontrado, 573,2846.
Figure imgf000165_0001
A una solución agitada de 4-4 (2,80 g, 5,08 mmol, 1 equiv.) en tolueno (340 ml) se le añadieron 18-corona-6 (2,69 g, 10,2 mmol, 2 equiv.) y K3PO4 (21,6 g, 102 mmol, 20 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 14 h a la misma temperatura, se añadió 18-corona-6 adicional (671 mg, 2,54 mmol, 0,5 equiv.). Después de agitarse durante 5 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar 4-S5 (2,64 g, 4,79 mmol, 94 %) como un aceite incoloro. 4-S5: [a]20D -25,8 (c 1,0, CHCta). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) ó: 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d J = 8,4 Hz), 4,56 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,29 (1 H, ddd, J = 7,8, 4,2, 4,2 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 12,0, 6,0 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 12,0, 3,0 Hz), 3,98 (1H, ddd, J = 9,6, 7,8, 3,6 Hz), 3,82­ 3,77 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,60 (1 H, ddd, J = 6,0, 4,2, 3,0 Hz), 3,40 (1 H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 3,14 (1 H, dd, J = 9,6, 9,6 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 15,6, 3,6 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 2,11 (1H, ddd, J = 13,2, 7,8, 7,8 Hz), 2,00-1,92 (2H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,03 (9H, s), 1,01 (9H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, CDCh) ó: 171,6, 159,4, 129,9, 129,7, 113,9, 80,4, 78,6, 73,7, 73,0, 72,4, 68,9, 66,9, 65,1, 55,3, 51,6, 39,5, 37,8, 31,9, 27,4, 27,1,22,2, 20,8, 16,1 ppm. IR (película): 2934, 2858, 1740, 1612, 1514, 1250 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C29H46OsSiNa, 573,2854; encontrado, 573,2847.
Figure imgf000165_0002
A una solución agitada de 4-S5 (5,0 g, 9,07 mmol, 1 equiv.) en tolueno (100 ml) se le añadió solución de DIBAL (11,3 ml de 1 M en hexanos, 11,3 mmol, 1,2 equiv.) gota a gota a -78 °C. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con acetona (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió sal de Rochelle ac. sat. Después de agitarse durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (5 %, 20 % después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar 4-5 (4,37 g, 8,49 mmol, 94 %) como un sólido amorfo incoloro. 4-5: [a]20D -37,3(c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) ó: 9,51 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,21 (2H, m), 6,82 (2H, m), 4,33 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,17 (1H, dd, J= 12,3, 3,5 Hz), 4,11 (1 H, m), 3,99-3,91 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,26 (1H, m), 3,0 (1H, dd, J = 7,0, 4,1 Hz), 2,91 (1H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 10,6, 9,4 Hz), 2,40 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,18-2,08 (2H, m), 1,54 (1H, dt, J = 14,1,5,3 Hz), 1,24 (9H, s), 1,18 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,13 (9H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) ó: 200,1, 160,6, 131,2, 130,4, 114,7, 81,4, 80,8, 74,5, 74,4, 73,3, 69,1, 68,2, 66,0, 55,4, 47,9, 40,9, 34,2, 28,4, 28,1, 23,6, 21,6, 17,3 ppm. IR (película): 2933, 2857, 1725, 1514, 1250, 1078 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C2sH44O7SiNa, 543,7272; encontrado, 543,2750.
Figure imgf000165_0003
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una mezcla de C1-Cl2 (104 mg, 0,849 mmol, 10 % molar), ligando de (S)-sulfonamida (465 mg, 0,934 mmol, 11 % molar) y aceptador de protones (200 mg, 0,934 mmol, 11 % molar) se le añadió MeCN (28 ml) y la solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. En un matraz separado, se mezclaron juntos 4-5 (4,37 g, 8,49 mmol, 1 equiv.), 4-6 (5,22 g, 12,7 mmol, 1,5 equiv.), LiCl (720 mg, 17,0 mmol, 2 equiv.), Mn (932 mg, 17,0 mmol, 2 equiv.), Cp2ZrCl2 (2,48 g, 8,49 mmol, 1 equiv.) y NiCl2 -DEP (331 mg, 0,849 mmol, 10 % molar). La solución de complejo de Cr se transfirió al matraz, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc (100 ml). Se añadieron serinato de potasio acuoso (0,5 M, 100 ml) y NaHCÜ3 ac. sat. (100 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un alcohol alílico en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se preparó una solución de TBAF tamponada mezclando solución de TBAF (21 ml de 1 M en THF, 21,0 mmol, 2,5 equiv.) y AcOH (0,608 ml, 10,6 mmol, 1,25 equiv.) a temperatura ambiente. A una solución agitada del alcohol en bruto (calculada como 8,49 mmol) en THF (100 ml) se le añadió la solución de TBAF-AcOH a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a la misma temperatura, y después se inactivó con NH4Cl ac. sat. La mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (20 %, 50 % después 100 % de EtOAc en hexanos) para dar 4-S6 (4,45 g, 6,69 mmol, 79 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. 4-S6: [a]20D -23,9 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,29 (2H, m), 6,86 (2H, m), 5,45 (1H, s), 5,01 (1H, s), 4,52 (1H, brd, J= 5,9 Hz), 4,47 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,43 (1H, m), 4,38 (1H, d, J =11,2 Hz), 4,02-3,95 (3H, m), 3,87 (2H, m), 3,57 (1 H, s a), 3,43 (1H, s a), 3,37-3,30 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,07 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J = 7,6, 6,5 Hz), 2,93 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,29 (1H, m), 2,24-2,14 (2H, m), 2,12 (1H, ddd, J = 14,2, 3,2, 3,2 Hz), 2,02 (2H, m), 2,07-1,98 (2H, m), 1,90-1,80 (3H, m), 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,18 (1H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,74 (3H, s), 0,69 (3H, s) ppm, 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 173,7, 159,8, 159,3, 131,1, 129,5, 114,1, 107,9, 100,0, 81,0, 80,1,79,5, 75,7, 74,5, 72,2, 70,12, 70,11,64,8, 64,4, 63,5, 60,2, 54,8, 41,5, 38,9, 38,8, 35,2, 31,3, 30,5, 29,4, 28,9, 22,9, 22,8, 22,7, 17,8, 14,3 ppm. IR (película): 3470, 2956, 2871, 1732, 1514, 1248, 1081, 1035 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C36H56OnNa, 687,3715; encontrado, 687,3715.
Figure imgf000166_0001
A una solución agitada de 4-S6 (4,45 g, 6,69 mmol, 1 equiv.) y TESH (10,7 ml, 66,9 mmol, 10 equiv.) en CH2Cl2 (90 ml) se le añadió TESOTf (7,58 ml, 33,5 mmol, 5 equiv.) gota a gota a 0 °C. Después de agitarse durante 3 h, la mezcla se vertió en NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtrado y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (10 %, 50 % después 100 % de EtOAc en hexanos) para dar 4-S7 (2,57 g, 5,81 mmol, 87 %) como un aceite incoloro 4-S7: [a]20D -29,1 (c 1,0, MeOH). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 4,77 (1H, s), 4,75 (1H, d, J= 1,8 Hz), 4,39 (1 H, m), 4,27-4,14 (2H, m), 4,03 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,88 (1H, ddd, J = 11,9, 7,8, 4,4 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 3,57 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,46 (1H, ddd, J = 7,5, 3,6, 3,6 Hz), 3,41 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J = 5,0 Hz), 2,91 (1H, s a), 2,88 (1H, s a), 2,44 (2H, m), 2,25 (1H. m), 2,07-1,85 (4H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,31 (1H, ddd, J = 12,8, 4,3, 1,8 Hz), 1,16 (1H, ddd, J = 15,0, 3,1,3,1 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,95-0,87 (4H, m), 0,85 (3H, d, J = 7,6 Hz) (se pierde un protón OH) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 173,5, 151,2, 104,6, 80,9, 78,6, 77,2, 76,7, 76,5, 71,0, 65,5, 63,5, 62,6, 60,3, 42,7, 38,7, 35,9, 35,0, 32,4, 31,3, 30,7, 18,0, 16,2, 14,3 ppm. IR (película): 3435, 2928, 1729, 1420, 1253, 1165, 1092, 1048, 639 cm-1. HRMS (ESl) m/z: [M+Na]+ calculado para C23H38OsNa, 465,2459; encontrado, 465,2460.
Figure imgf000167_0001
A una solución agitada de 4-S7 (1,83 g, 4,14 mmol, 1 equiv.) y 2,2-dimetoxipropano (37,6 ml, 306 mmol, 30 equiv.) en acetona (100 ml) se le añadió CSA (236 mg, 1,02 mmol, 10 % molar) a 0 °C. Después de agitarse durante 30 min, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se interrumpió con Et3N (2 ml), se diluyó con EtOAc y se agitó durante 30 min. Entonces la mezcla se vertió en NaHCÜ3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtrado y se concentró a presión reducida. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice (EtOAc) para dar una acetonida 4-7 en bruto como un aceite incoloro. El material en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. La acetonida 4-7 pura (239 mg, 0,495 mmol) se aisló en un 91 % de rendimiento a partir de diol (241 mg, 0,545 mmol). El producto se obtuvo como un aceite incoloro. 4-7: [a]20D -19,0 (c 1,05, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) ó: 4,91 (1H, s), 4,72 (1H, s), 4,39-4,36 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J = 7,2, 4,2 Hz), 4,01-3,98 (2H, m), 3,75 (1 H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 7,8, 4,5 Hz), 3,63 (1H, dd, J= 12,3, 2,7 Hz), 3,52 (1H, s), 3,45­ 3,40 (2H, m), 3,37 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 3,6, 3,6 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,4, 3,0 Hz), 2,47-2,44 (2H, m), 2,28-2,13 (4H, m), 1,96-1,92 (1H, m), 1,74-1,66 (2H, m), 1,48 (3H, s), 1,41 (1H, ddd, J = 14,4, 4,5, 4,5 Hz), 1,32-1,30 (1 H, m), 1,21 (3H, s), 1,17 (3H, d, J= 7,2 Hz), 1,00 (3H, t, J= 6,9 Hz), 0,94-0,87 (1H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 173,2, 151,3, 104,7, 98,4, 78,3, 76,7, 75,8, 73,9, 70,2, 64,1,63,7, 62,9, 60,0, 42,9, 40,6, 36,0, 34,5, 32,8, 31,2, 30,6, 28,8, 19,7, 18,0, 16,5, 14,3 ppm. FTIR (película): 3502, 2957, 2926, 2874, 1733, 1457, 1373, 1250, 1181,1084, 1057, 1039, 977, 906, 836 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+NH4]+ calculado para C26H46NO8 , 500,3218; encontrado, 500,3248.
Figure imgf000167_0002
A una solución agitada de 4-7 (calculada como 10,2 mmol) en CH2G 2 (200 ml) se le añadió DIBAL (22 ml, 22,4 mmol, 2,2 equiv.) gota a gota a -78 °C. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con acetona (0,30 ml) y se agitó durante 15 min a -78 °C. Entonces se añadió sal de Rochelle ac. sat. y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante 3 h, la mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtrado y se concentró a presión reducida. El residuo se combinó con otro material en bruto (aprox. 400 mg) y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (5 %, 20 % después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar aldehido 4-8 (4,1 g, 82-90 % para 2 etapas) como un sólido amorfo incoloro. Reacción en un lote: A una solución de 4-7 (206 mg, 0,427 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (8,5 ml) se le añadió DIBAL (0,94 ml de 1,0 M en hexanos, 0,939 mmol, 2,2 equiv.) gota a gota a -78 °C. Después de agitarse durante 50 min a la mima temperatura, la reacción se interrumpió con acetona (0,30 ml) y MeOH (0,30 ml). Entonces se añadió un 20 % de sal de Rochelle ac. y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtrado y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (5 %, 20 % después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar 4-8 (167 mg, 0,381 mmol, 89 %) como un sólido amorfo incoloro. 4-8: [a]20D -17,3 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 9,46 (1H, t, J = 1,5 Hz), 4,92 (1 H, s), 4,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 5,9 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 7,6, 4,7 Hz), 3,74 (1H, dd, J= 12,3, 2,9 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 7,6, 4,1 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 12,3, 3,5 Hz), 3,48 (1 H, m), 3,39 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 3,27 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 3,5, 3,5 Hz), 2,64 (1H, m), 2,34-2,11 (6H, m), 1,91 (1H, m), 1,53-1,45 (4H, m), 1,38 (1H, ddd, J= 14,1,4,7, 4,7 Hz), 1,24 (1H, ddd, J = 12,6, 4,4, 2,3 Hz), 1,19 (3H, s), 1,11 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,86 (1 H, dd, J = 24,6, 12,3 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 201,0, 151,2, 104,8, 98,4, 78,2, 76,6, 75,9, 74,2, 73,8, 70,2, 63,9, 63,2, 63,0, 42,9, 40,38, 40,36, 36,0, 34,5, 33,0, 29,0, 28,4, 19,5, 18,0, 16,4 ppm. IR (película): 3506, 2923, 2852, 1723, 1374, 1112, 1086, 908 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C24H38Ü7Na, 461,2510; encontrado, 461,2512.
Figure imgf000168_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una mezcla de C1-Cl2 (46,2 mg, 0,376 mmol, 10 % molar), ligando de (R)-sulfonamida (264 mg, 0,491 mmol, 13 % molar) y aceptador de protones (97 mg, 0,453 mmol, 12 % molar) se le añadió MeCN (9,4 ml) y la solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. En un matraz separado, se mezclaron 4-8 (1,65 g, 3,76 mmol, 1 equiv.), 4-9-B (2,30 g, 4,14 mmol, 1,1 equiv.), DTBMP (1,93 g, 9,40 mmol, 2,5 equiv.), LiCl (319 mg, 7,52 mmol, 2 equiv.), Mn (826 mg, 15,0 mmol, 4 equiv.), Cp2ZrCl2 (2,75 g, 9,40 mmol, 2,5 equiv.) y NiCbDEP (27,5 mg, 0,0752 mmol, 2 % molar) y después la solución de complejo de Cr se transfirió a este matraz. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc (15 ml). Se añadieron serinato de potasio ac. (0,5 M, 15 ml) y NaHCÜ3 ac. sat. (15 ml). Después de agitarse durante 1 h, la suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un diol en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución agitada del diol en bruto (calculada como 3,76 mmol, 1 equiv.) en MeOH (75 ml) se le añadió K2CO3 (5,2 g, 37,6 mmol, 10 equiv.). La reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 15 h. Después se añadió H2O (7,5 ml). Después de agitarse durante 3 h adicionales a la misma temperatura, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron EtOAc, NH4Cl ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un secoácido 10-B en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. La macrolactonización se usó en condiciones de Shiina y condiciones de Yamaguchi. Macrolactonización de Shiina: A una solución agitada de MNBA (7,8 g, 22,6 mmol, 6 equiv.) en tolueno (2,5 l) se le añadió DMAP (5,5 g, 45,1 mmol, 12 equiv.) a 70 °C. Una solución del 4-10-B en bruto (calculada como 3,76 mmol, 1 equiv.) y DIPEA (3,9 ml, 22,6 mmol, 6 equiv.) en tolueno (200 ml) se añadió a la solución de MNBA mediante una bomba de jeringa durante 15 h. Después de completarse la adición, la jeringa se aclaró con tolueno (40 ml). Después de agitarse durante 30 min adicionales, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con HCl 0,5 M y NaHCO3 ac. sat., sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (13 %, 25 %, 33 %, 50 %, 67 %, después 100 % de EtOAc en hexanos) para dar 4-11-B (2,19 g, 2,74 mmol, 73 % para 3 etapas) como un sólido incoloro. El producto obtenido era una mezcla de diastereoisómero en el estereocentro C-20 (dr = 19:1, determinado por RMN de 1H) Macrolactonización de Yamaguchi: A una solución agitada del 4-10-B en bruto (calculada como 0,456 mmol) en THF (4,6 ml) se le añadieron NEt3 (0,159 ml, 1,14 mmol, 2,5 equiv.) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (139 mg, 0,57 mmol, 1,25 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h, y después se filtró a través de una capa de Celite, que se lavó con tolueno (35,4 ml). En un matraz separado, se disolvió DMAP (334 mg, 2,74 mmol, 6 equiv.) en tolueno (290 ml, 1,6 mM) a 80 °C. La solución de anhídrido mixto se transfirió a solución de DMAP mediante una bomba de jeringa durante 13 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (13 %, 25 %, 33 %, 50 %, 67 %, después 100 % de EtOAc en hexanos) para dar 4-11-B (124 mg, 0,155 mmol, 34 % para 3 etapas) como un sólido incoloro. 4-11-B: [a]20D -72,5 (c 1,09, CHCI3). PF: 188-189 °C (recristalizado en CH2CI2-EtOAc). 1H RMN (600 MHz, CaDa) 5: 5,22 (1H, s a), 5,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,00 (1H, ddd, J = 10,6, 7,6, 2,9 Hz), 4,94 (1H, s), 4,82 (1H, dd, J = 7,6, 5,3 Hz), 4,76 (1H, s a), 4,68 (1H, brd, J = 10,0 Hz), 4,55 (1H, ddd, J = 10,3, 10,3, 4,1 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,1, 1,8 Hz), 4,17-4,07 (3H, m), 3,98 (1H, m), 3,90 (1H, dd, J = 6,5, 4,7 Hz), 3,85 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 11,7, 4,1 Hz), 3,73 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,0, 3,8 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 6,5, 4,1 Hz), 3,58-3,50 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J =3,3, 3,3 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 16,4, 7,0 Hz), 2,76 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 9,4, 1,8 Hz), 2,50-2,36 (3H, m), 2,34-2,22 (3H, m), 2,22-2,03 (5H, m), 1,97-1,85 (3H, m), 1,72 (1H, dddd, J = 9,8, 9,8, 9,8, 4,7 Hz), 1,62-1,27 (11H, m), 1,26-1,21 (6H, m), 1,06 (1H, dd, J = 23,5, 12,3 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CsDs) 5: 171,3, 152,9, 152,7, 110,0, 105,0, 103,8, 98,7, 82,3, 81,0, 78,2, 78,1, 77,3, 76,9, 76.4, 76,1,75,1,74,7, 74,3 (x2), 74,0, 70,4, 69,9, 68,5, 64,1,63,9, 62,4, 48,5, 43,8, 41,5, 39,4, 39,3, 38,8, 36,3, 35,6, 32.5, 32,4, 31,11, 31,09, 30,62, 29,3, 28,5, 20,3, 18,1, 16,4 ppm. IR (película): 2923, 2869, 1725, 1188, 1118, 1086, 755 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C44H62O13Na, 821,4083; encontrado, 821,4084.
Figure imgf000169_0001
El acoplamiento mediado por Ni/Cr de 4-8 con 4-9-B en presencia de catalizador de Cr preparado a partir de (R)-4-G y (R)-4-H se realizó como sigue: En una cámara de bioseguridad con guantes, a una mezcla de C1-Cl2 (7,0 mg, 10 % molar), sulfonamida (R)-G (43,2 mg, 13 % molar), aceptador de protones (14,7 mg, 12 % molar) y LiCl (24,1 mg, 0,57 mmol, 1,0 equiv.) se le añadió MeCN (1,4 ml, 0,4 M) y se agitó durante 1 h a t.a. En un matraz separado, se mezclaron 4-8 (250 mg, 0,57 mmol, 1,0 equiv.), 4-9-B (350 mg, 0,63 mmol, 1,1 equiv.), DTBMP (290 mg, 1,43 mmol, 2,5 equiv.), Mn (125 mg, 2,28 mmol, 4,0 equiv.) y Cp2ZrCl2 (0,42 g, 1,43 mmol, 2,5 equiv.), y la solución de complejo de Cr entonces se transfirió a este matraz. Después de agitarse durante 1 min, se añadió HMP^NiCh (2,2 mg, 1 % molar; dopado en LiCl). Se añadió HMP^NiCl2 adicional (2,2 mg, 1 % molar; dopado en LiCl) después de 1 y 2 h, respectivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h en total a t.a. La reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc (10 ml). Se añadieron serinato de potasio acuoso (0,5 M, 3 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (3 ml). Después de agitarse durante 1 h, la suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con NaCl sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Con el uso del procedimiento dado para el acoplamiento con sulfonamida (R)-4-G, el producto en bruto se convirtió en macrolactona 4-11-B; por tanto, se obtuvieron 296 mg 4-11-B de (65 % de rendimiento global; dr = 29:1) a partir de 250 mg de 4-8.
El acoplamiento mediado por Ni/Cr con el catalizador de Cr preparado a partir de (R)-4-H se realizó con el uso del mismo procedimiento; se obtuvieron 305 mg de 4-11-B (67 % de rendimiento global; dr = 24:1) a partir de 250 mg de 4-8.
Se sintetizaron sulfonamidas (R)-4-G, (R)-4-H y (R)-4-I mediante el esquema general mostrado a continuación. Como un ejemplo, la síntesis de (R)-4-G se da a continuación.
Figure imgf000169_0002
Etapa 1: A una suspensión de NaH (5,56 g, 60 % en aceite de vaselina, 140 mmol, 3,0 equiv.) en THF anhidro (100 ml) se le añadió 5,8-dimetilnaftol (8,00 g, 46,5 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C con agitación durante 1 h. Después se disolvió 3-fluoro-2-nitrobenzonitrilo (8,50 g, 51,2 mmol, 1,1 equiv.) en THF (50 ml) añadido mediante una jeringa. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente antes de interrumpirla con agua a 0 °C. El disolvente orgánico (THF) se retiró al vacío y la suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío para producir 16,1 g de producto en bruto que se purificó con cromatografía en columna usando EtOAc:hexanos (10:90) para producir un sólido rojo puro (12,20 g, 38,4 mmol, 82 %). 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5: 7,96 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz), 7,46-7,40 (2H, m), 7,30-7,24 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,5, 1,1 Hz), 6,97-6,91 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,66 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5: 151.6, 151,5, 142,3, 135,6, 132,7, 130,9, 129,7, 127,7, 126,7, 126,5, 125,3, 123,5, 122,8, 117,6, 113,6, 108,0, 23,6, 20.1 ppm. IR (neto) v 2963, 2929, 2242, 1599, 1573, 1442, 1357, 1263, 1135, 997, 908, 824, 793, 750, 729 cm-1. HRMS (ESI) calculado. for C1gHuN2O3Na [M Na]+: 341,0897, encontrado 341,0903.
Etapa 2: A una solución del aducto anterior (12,20 g, 38,4 mmol, 1,0 equiv.) en EtOAc anhidro (150 ml) se le añadió AcOH (17,5 ml, 307 mmol, 8,0 equiv.) seguido de Pd/C (0,61 g, 5,8 mmol, 0,015 equiv.). Se fijo un globo de hidrógeno. Después de agitar la reacción durante 4 h, la suspensión se filtró a través de Celite y se añadió una mezcla de salmuera y NaHCO3 sat. (1:1) al filtrado, se extrajo cuidadosamente con EtOAc (2 x 50 ml) y el disolvente orgánico se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc:hexanos (5:95) para producir un sólido amarillo puro (9,69 g, 33,6 mmol, 88 % de rendimiento). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5: 7,85 (1H, dd, J = 8,5, 1,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 7,5 Hz), 7,28-7,23 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,1, 1,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,6, 1,1 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,74 (1H, s), 2,75 (3H, s), 2,68 (3H, s). 13C RMN (125 MHz, CDCla) 5: 153,3, 145,5, 141,7, 135,6, 132,5, 131,7, 129,1, 127,4, 126,6, 126,0, 125,4, 121,7, 120.9, 117,8, 117,3, 115,9, 96,7, 23,9, 20,1. IR (neto) v 3477, 3366, 2963, 2930, 2218, 1621, 1481, 1232, 1140, 969, 824, 750, 731 cm-1.
Etapa 3: A una solución del producto anterior (9,60 g, 33,3 mmol, 1,0 equiv.) en clorobenceno anhidro (80 ml) se le añadió ZnCl2 (9,09 g, 66,7 mmol, 2,0 equiv.) y (R)-valinol (6,9 g, 66,7, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 30 h y se inactivó con agua. La suspensión se trató con NH4OH (50 ml) con agitación durante 30 min y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc:hexanos (15:85) para producir un sólido amarillo claro puro (10,43 g, 27,9 mmol, 84 %). [a]D20 -22,9 (c = 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5: 7,78 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8.1, 1,5 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,1,0,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,2, 1,1 Hz), 6,97 - 6,92 (1H, m), 6,72 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,56 (2H, t, J = 7,9 Hz), 6,51 (1H, s), 4,38 (1H, dd, J = 9,5, 8,2 Hz), 4,15 (1H, ddd, J = 9,5, 8,1,6,8 Hz), 4,05 (1H, t, J = 8,1 Hz), 2,87 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,89-1,78 (1H, m, J = 6,6 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5: 163,6, 154,8, 144,8, 140,9, 135,5, 132,4, 132,2, 128.7, 127,2, 126,5, 125,5, 124,2, 120,5, 120,1, 115,1, 114,4, 110,2, 73,1, 69,0, 33,3, 24,5, 20,2, 19,1, 18,7 ppm. IR (neto) v 3478, 3282, 2958, 1634, 1592, 1551, 1472, 1362, 1228, 1192, 1075, 981, 823, 734 cm-1. HRMS (ESI) calculado.for C24H26Cl2N2O2 [M+H]+: 375,2067, encontrado 375,2051;.
Etapa 4: A una solución del producto anterior (10,41 g, 27,8 mmol, 1,0 equiv.) en piridina anhidra (70 ml) se le añadió cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo (10,26 g, 41,8 mmol, 1,5 equiv.) y DMAP (36 mg, 0,3 mmol, 0,01 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivarla con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (3 x 50 ml) y salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se retiró al vacío para producir el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc:hexanos (15:85) para producir un sólido blanco puro (R)-4-G (12,82 g, 22,0 mmol, 83 %). La recristalización en EtOAc/hexanos dio 10,31 g de cristales blancos. (R)-4-G: [a]D20 -12.1 (c = 1,0, CHCl3). p.f. = 138-140 °C. 1H RMN (600MHz, CDCh) 5: 12,71 (1H, s), 7,78 (2H, s), 7,56 (4H, s a,), 7,45­ 7,42 (2H, m), 7,19-7,14 (3H, m,), 7,02 (4H, s), 7,01-6,97 (4H, m), 6,90 (2H, s a), 6,85 (2H, s), 6,80 (2H, s), 4,48 (1H, dd, J = 9,6, 8,3 Hz), 4,25 (1H, s a), 4,17 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,64 (1,3H, s), 2,37 (1,7H, s), 2,18 (3H, s), 1,92 (1H, m), 1,15 (3H, s), 1,04 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5: 163,4, 152,1, 150,7, 145,0, 135,4, 134,7, 132,2, 131,3, 130.9, 128,7, 127,0, 126,5, 125,2, 124,8, 124,6, 123,6, 123,1, 122,3, 121,7, 121,0, 118,3, 116,9, 115,9, 72,7, 70,1, 33.3, 23,2, 20,1, 18,8 ppm. IR (neto) v 3078, 2959, 2929, 1639, 1571, 1464, 1339, 1265, 1164, 1134, 989, 923, 801, 746, 669, 576 cm-1. HRMS (ESI) calculado. for C30H2eCl2N2O4S [M+H]+: 583,1220, encontrado 583,1233;
Usando el mismo procedimiento, se sintetizaron sulfonamidas (R)-4-H y (R)-4-I. (R)-4-H: [a]D20 -9,1 (c = 1,0, CHCh). p.f. = 117-119 °C. 1H RMN (500MHz, CDCh) 5: 12,77 (1H, s), 7,85 - 7,78 (1H, m), 7,67 - 7,59 (2H, m), 7,59 - 7,55 (2H, m), 7,47 (1H, ddd, J = 8,2, 6,9, 1,3 Hz), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,89 - 6,82 (3H, m), 4,49 (1H, dd, J = 9,6, 8,3 Hz,), 4,25 (1H, ddd, J = 9,6, 8,1,6,8 Hz), 4,17 (1H, t, J = 8,3 Hz), 1,97 - 1,86 (1H, m, J = 6,8 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,7 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 163,5, 150,9, 150,2, 145,3, 134,9, 131.1, 127,7, 126,8, 126,6, 126,1, 125,7, 124,8, 124,7, 124,6, 124,3, 123,9, 121,8, 121,5, 118,4, 114,1, 72,8, 70,3, 33.4, 18,9 ppm. IR (neto) v 3076, 2959, 2929, 1639, 1571, 1465, 1389, 1339, 1268, 1165, 1134, 1078, 980, 800, 739, 580 cm-1. HRMS (ESI) calculado. for C2sH25Cl2N2O4S [M+H]+: 555,0907, encontrado 555,0915. (R)-4-I: [a]D20 13,4 (c = 1,0, CHCh). PF = 96-98 °C. 1HNMR (600 MHz, CDCh) 5: 12,27 (1H, s a), 7,86-7,94 (2H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,8, Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,40-4,48 (1H, m), 4,06-4,20 (3H, m), 1,83-1,91 (1H, m), 1,79 (1H, brd, J = 12,2 Hz), 1,71 (1H, a d, J = 12,2 Hz,), 1,55 (1H, m), 1,31-1,43 (2H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,40 (1H, c, J = 12,0 Hz), 0,25 (1H, c, J = 12,0 Hz), 0,20 (1H, c, J = 12,0 Hz); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5: 163,4, 150,5, 146,3, 135,3, 131,5, 128,9, 125,2, 124,8, 120,8, 119,1, 117,2, 76,7, 72,6, 69,8, 42,9, 39,1,39,0, 33,1,30,4, 30,4,22,0, 18,7, 18,6. IR (neto) v 3079, 2951,2926, 2869, 1638, 1571,1467, 1337, 1269, 1165, 1014, 940, 801,744, 606, 577 cm-1. HRMS (ESI) m/z 539,1556 [(M+H)]+; calculado. for C2sH33Cl2N2O4S: 539,1533].
5,8-Dimetil-1 -naftol
Figure imgf000171_0001
Etapa 1: Una solución agitada de tosilato de bromo (véase, por ejemplo, Velder, J.; Robert, T.; Weidner, I.; Neudgrfl, J. M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1309) (20,0 g, 56,5 mmol, 1,0 equiv.) y furano recién destilado (34 ml, 452 mmol, 8,0 equiv.) en 150 ml de THF se enfrió en atmósfera de nitrógeno hasta -78 °C, y se añadió n-BuLi (34 ml, 84,7 mmol, 2,5 M, 1,5 equiv.) gota a gota. La agitación se continuó durante 10 h, tiempo durante el que la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Véase, por ejemplo, Jung, K. Y.; Koreeda, M. J. Org. Chem. 1989, 54, 5667. La reacción se interrumpió mediante la adición de unas pocas gotas de solución de cloruro de amonio acuoso saturado. El disolvente se evaporó, y el residuo pardusco resultante se recogió en 200 ml de éter dietílico. La solución de éter se lavó con salmuera (100 ml) y agua (100 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida, seguida de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:9) como eluyente, dio el aducto como un sólido amarillo claro (8,64 g, 50,2 mmol, 88 %). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5: 7,03 (2H, dd, J = 1,0, 1,0 Hz), 6,72 (2H, s), 5,8 (2H, dd, J =1,0,1,0Hz), 2,3 (6H, s) ppm.
Etapa 2: A una solución de Cu(OTf)2 (0,358 g, 0,99 mmol) en DCE anhidro (10 ml) a 4 °C, se le añadió el aducto anterior (3,41 g, 19,8 mmol) en DCE (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a t.a. hasta que la reacción estuvo completa (control mediante CCF). Después, la mezcla se inactivó mediante la adición de H2O (20 ml), se extrajo con CH2Cl2 (50 ml) y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexanos (2:3) como eluyente, para dar el 5,8-dimetil-1 -naftol como un sólido cristalino blanco (2,67 g, 15,5 mmol, 77 %). p.f. = 76-78 °C; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5: 7,55 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,33-7,23 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 7,1, 1,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,1, 1,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 7,4, 1,1 Hz), 5,19 (1H, s), 2,92 (3H, s), 2,61 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCl3) 5: 154,3, 135,5, 132,9, 131,8, 127,7, 126,9, 125,4, 123,8, 117,6, 110,2, 24,8, 20,2 ppm. IR (neto) v 3322, 3032, 2930, 2898, 1589, 1461, 1413, 1277, 1240, 1138, 897, 737 cm-1.
syn,syn,syn-3,5-dimetilciclohexan-1 -ol
Figure imgf000171_0002
Etapa 1: Se añadió Pd/C (húmedo Degussa, 5 % en peso; 1,2 g, 8,46 mmol, 0,05 equiv.) a la solución of 3,5-dimetilciclohexanona (21,0 g, 169 mmol, 1,0 equiv.) en isopropanol (210 ml). La atmósfera interna se remplazó con H2 (globo). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se diluyó con 100 ml de agua. La cetona se extrajo con pentano (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida, para dar 21,3 g de producto en bruto (relación de syn:anti = 33:1 por análisis por RMN de 1H). El producto en bruto 2 se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: A una solución de 3,5-dimetilciclohexanona (~21,0 g, 0,17 mol, 1,0 equiv.) en hexanos anhidros (315 ml) se le añadió isopropanol anhidro (129 ml, 1,70 mol, 10 equiv.), seguido de metal sodio (24,4 g, 102 mmol, 6,00 equiv.), que se añadieron en atmósfera de N2 a 10 °C. La solución resultante se agitó vigorosamente a esta temperatura, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otras 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl acuoso (100 ml, 3,0 M) a 0 °C, se diluyó con Et2O (100 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo mediante Et2O (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar 19,1 g de producto en bruto (la relación diastereoisomérica fue >45:1 por RMN de 1H). El producto obtenido de este modo se purificó por recristalización de su feniluretano.
Etapa 3: A la solución de alcohol en bruto (19,1 g, 149 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (200 ml) se le añadió isocianato de fenilo (19,4 ml, 179 mmol, 1,2 equiv.) seguido de DMAP (0,98 g, 7,46 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de completarse la reacción (por CCF), la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en EtOAc y se diluyó con un gran exceso de hexanos. La solución se dejó reposar durante una noche a 0 °C y precipitaron cristales blancos. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con hexanos fríos para dar uretano (31,22 g; 75 % de rendimiento global a partir de 3,5-dimetilciclohexanona; dr = aprox. 200:1). p. f. 95-97 °C (ref. 106-107 °C)6.1H RMN (500 MHz, CDCh) 5: 7,38-7,34 (2H, m), 7,28 (2H, t, J = 15 Hz), 7,05 (1H, t, J = 15 Hz) 6,52 (1H, a), 4,7 (1H, m), 2,04 (1 H, dd, J = 3,4Hz, 3,2Hz), 1,63 (1H, dt, J i = 14 Hz, J2 = 1,2 Hz), 1,57-1,52 (2H, m), 0,96 (2H, m), 0,94 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,56 (1 H, c, J = 12 Hz,). 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5: 153,3, 138,1, 128,9, 123,2, 118,5, 73,9, 42,9, 40,2, 30,6, 22,1. IR (neto) v 3313, 2949, 2925, 1702, 1598, 1539, 1442, 1312, 1221, 1052, 751, 691 cm-1. HRMS (ESI) m/z: (M+Na)+ calculado para C15H21NO2Na, 270,1484; encontrado, 270,1464.
Etapa 4: Una solución de uretano (31,2 g, 126,2 mmol) en un 10 % de NaOH/MeOH (320 ml) se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 18 h a esta temperatura. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó mediante EtOAc/hexanos (1:1) y se lavó con H2O, HCl 1 N (3 x 100 ml) y salmuera, se secó y se concentró. La destilación del producto en bruto dio syn,syn,syn-3,5-dimetilciclohaxan-1-ol puro (14,42 g; líquido incoloro; 90 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5: 3,60 (1 H, m), 1,92 (2H ,m), 1,58 (1 H m), 1,49-1,42 (3H, m), 0,92 (1H, d, J = 7,8Hz), 0,82 (2H, c, J = 15 Hz), 0,51(1H, c, J = 15 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5: 70,3, 44,0, 43,1,30,7, 22,2 ppm.
Figure imgf000172_0001
A una solución agitada de 4-11 -B (1,42 g, 1,78 mmol, 1 equiv., dr = ~20:1) en CH2G 2 (8,9 ml) y MeOH (8,9 ml, 0,2 M) se le añadió TsOH-H2O (16,9 mg, 0,089 mmol, 5 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h, la reacción se interrumpió con EhN (0,1 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un diol 4-S9 en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Para el propósito analítico, se obtuvo un solo cristal del 4-S9 mediante método de difusión de vapor (CH2Ch-EhO) (véase la figura 14B). 4-S9: [a]20D -69,5 (c 1,02, CHCh). PF: 239-241 °C (recristalizado en CH2Ch-Et2O). 1H RMN (600 MHz, CD2G 2) 5: 5,03 (1H, s), 4,95 (1 H, s), 4,84 (1H, s), 4,81 (1 H, s), 4,66 (1 H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 3,9, 3,9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,33 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,29 (1 H,s), 4,23 (1 H, ddd, J = 9,9, 9,9, 4,2 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 4,09 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 6,3, 3,9 Hz), 3,87 (1H, s), 3,84-3,79 (2H, m), 3,71 -3,62 (4H, m), 3,50-3,43 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 6,6, 4,2 Hz), 3,32 (1H, s), 2,89 (1H, dd, J = 9,3, 1,5 Hz), 2,81 -2,77 (1 H, m), 2,51 (1H, dd, J = 17,1, 9,9 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 17,1,2,1 Hz), 2,35-2,32 (2H, m), 2,26 (1H, d, J = 15,0 Hz), 2,23-2,07 (4H, m), 2,05­ 2,03 (1 H, m), 1,96-1,91 (2H, m), 1,88-1,78 (3H, m), 1,72-1,65 (2H, m), 1,56 (1 H, ddd, J = 12,3, 12,3, 4,8 Hz), 1,51 -1,31 (5H, m), 1,17-1,13 (1 H, m), 1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,10-1,03 (1H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD2G 2) 5: 171,2, 153,2, 152,4, 110,3, 104,7, 104,4, 82,9, 81,7, 80,2, 78,1, 77,6, 77,5, 77,1, 75,9, 75,5, 74,7, 74,5, 74,4, 74,3, 73,9, 73,8, 68,9, 66,1,64,4, 63,9, 48,8, 44,2, 41,0, 39,2, 37,1,36,4, 35,9, 35,3, 35,2, 31,9, 31,7, 31,3, 30,8, 29,1, 18,3, 16,9 ppm. FTIR (película): 3502, 2926, 2854, 1734, 1189, 1135, 1071, 1020, 995, 753 cm-1. HRMS (ESl) m/z: [M+NH4]+ calculado para C41H62NO13, 776,4216; encontrado, 776,4230.
Figure imgf000172_0002
A una solución agitada de 4-S9 (en bruto, calculada como 1,78 mmol) en CH2Ch (17,8 ml) se le añadió 2,6-lutidina (1,04 ml, 8,93 mmol, 5 equiv.). La mezcla se enfrió hasta -78 °C, y después se añadió Tf2Ü (0,36 ml, 2,14 mmol, 1,2 equiv.). Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, se añadió TESOTf (0,60 ml, 2,65 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se calentó hasta 0 °C con baño de hielo. Después de agitarse durante 20 min adicionales, a la reacción se le añadieron DMF (35,6 ml) y NaI (1,33 g, 8,87 mmol, 5 equiv.). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Entonces la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con TBME. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (9 %, 13 %, 17 %, después 25 % de EtOAc en hexanos) para dar yoduro 4-12-B (1,64 g, 1,67 mmol, 94 % para 2 etapas), que fue una mezcla de C20-epímero (dr = ~25:1), como un sólido incoloro. El C20-epímero se separó por purificación por HPLC (columna: DuPont Instruments ZOr Ba L SIL 21,2 mm x 25 cm (880952-101), disolvente: 10 % de /'PrOH en hexanos, caudal: 10,0 ml/min, detección: UV a 254 nm y 220 nm, tR(deseado) = 19 min. tR(C20-epímero) = 25 min). 4-12-B: [a]20D -33,2 (c 1,0, c Hc I3). PF: 158-160 °C (recristalizado en hexanos-/PrOH). 1H RMN (600 MHz, CsDa) 5: 5,17 (1H, s), 5,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,92 (1Hm s), 4,78 (3H, m), 4,67 (1H, brd, J = 10,0 Hz), 4,53 (1H, ddd, J = 10,0, 10,0, 4,1 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 3,5, 1,8 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 4,7, 4,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 4,7, 4,7 Hz), 4,06 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,89 (1H, dd, J = 6,5, 4,7 Hz), 3,79 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,75-3,67 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 6,5, 4,1 Hz), 3,36-3,28 (3H, m), 3,20 (1H, ddd, J = 6,7, 6,7, 1,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 4,7, 3,5 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 16,7, 7,3 Hz), 2,71 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J = 9,7, 2,1 Hz), 2,41-2,23 (5H, m), 2,23-1,90 (8H, m), 1,84 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,58-1,27 (8H, m), 1,17 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,08 (1H, dd, J = 24,1, 12,3 Hz), 1,02 (9H, t, J = 7,9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,67 (6H, c, J = 8,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CsDa) 5: 171,4, 153,0, 152,6, 110,0, 105,0, 103,6, 82.4, 81,0, 80,0, 78,7, 78,0, 77,7, 76,9, 76,1, 75,6, 74,8, 74,7, 74,08, 74,06, 73,9, 70,1, 68,5, 64,9, 64,0, 48,6, 43,9, 41.4, 39,4, 39,3, 39,0, 36,3, 36,2, 35,5, 32,5, 31,1,30,7, 30,6, 29,0, 18,1 16,6, 73,2, 5,7, 5,4 ppm. IR (película): 2951, 2874, 1726, 1087, 1016, 996, 907, 753 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C4/H/1IO12SiNa, 1005,3652; encontrado, 1005,3649.
Figure imgf000173_0001
A una solución agitada de alcohol (1,30 g, 2,77 mmol) en CH2CI2 (26 ml) se le añadió piridina (1,35 ml, 16,6 mmol), anhídrido acético (0,79 ml, 8,3 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió MeOH a 0 °C, y se agitó adicionalmente durante 5 h a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 ac. sat. a la reacción y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar acetato (1,35 g, 2,64 mmol, 96 %) como un aceite pálido.
A una solución agitada de acetato (1,35 g, 2,64 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (26 ml) y MeOH (26 ml) se le añadió CSA (30,7 mg, 0,089 mmol, 5 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 3 h, la reacción se interrumpió con Et3N (0,2 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Este producto en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una mezcla de alcohol (2,644 mmol, 1 equiv.) y 2,6-lutidina (2,2 ml, 18,7 mmol) en CH2CI2 (30 ml) se le añadió TBSOTf (2,15 ml, 9,3 mmol) gota a gota a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura antes de la adición de NaHCO3 ac. sat. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 dos veces y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presión reducida. El material en bruto se conectó a una bomba de alto vacío para retirar la 2,6-lutidina restante. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10 % después 20 % de EtOAc en hexanos) para dar éter de TBS (1,83 g, 99 % para 2 etapas) como un aceite pálido.
A una solución de éter de bis-TBS (1,40 g, 2,0 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (20 ml) se le añadió DIBAL (5 ml de 1,0 M en hexanos, 5 mmol, 2,5 equiv.) gota a gota a -78 °C. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con acetona (0,30 ml) y MeOH (0,30 ml). Entonces se añadió un 20 % de sal de Rochelle ac. y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtrado y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (5 %, 20 % después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar bis-TBS-4-8 (1,105 g, 1,76 mmol, 88 %) como un sólido amorfo incoloro. bis-TBS-4-8: [a]20D -22,4 (c = 1,0, CDCI3). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 9,40 (1H, s a), 4,89 (1H, s a), 4,73 (1H, a d, J = 1,9 Hz), 4,29 (1H, c, J = 5,6 Hz), 3,88 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,83 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,68 (1H, td, J = 3,5, 1,6 Hz), 3,60 (1H, td, J = 3,7, 2,1 Hz), 3,59-3,50 (1H, m), 3,36 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,26 (1H, td, J = 6,2, 1,7 Hz), 3,24-3,18 (1H, m), 3,05 (1H, t, J = 2,4 Hz), 2,32-2,25 (1H, m), 2,17- 2,05 (4H, m), 2,00 (1H, dt, J = 14,6, 3,4 Hz,), 1,94-1,83 (1H, m), 1,48­ 1,34 (2H, m), 1,27 (1H, dt, J = 14,5, 3,9 Hz), 1,22-1,17 (1H, m), 1,01 (9H, s), 1,0 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,97 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,84-0,76 (1H, m), 0,11 (3H, s), 0,10 (6H, s), 0,05 (3H, s). 13C RMN(125 MHz, CaDa) 5: 200,2, 150,8, 128,2, 104,4, 80,9, 78,9, 76,4, 75,7, 74,4, 72,1,64,2, 63,4, 62,6, 42,4, 39,8, 39,4, 35,6, 35,4, 32,6, 27,9, 25,8, 25,7, 18,2, 18,1, 17,7, 16,2, -4,3, -5,2, -5,3, -5,4. IR (neto) v 3518, 2955, 2928, 2855, 1726, 1471, 1462, 1372, 1252, 1092, 836, 755 cm-1. HRMS (ESI) calculado. for Cas^aO/S^ [M+H]+ : 627,4107, encontrado 627,4108.
Figure imgf000174_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una mezcla de C1-Cl2 (3,9 mg, 10 % molar), ligando de sulfonamida (R)-I (24,1 mg, 13 % molar), aceptador de protones (8,2 mg, 12 % molar) y LiCl (13,2 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) se le añadió MeCN (0,8 ml, 0,4 M) y se agitó durante 1 h a t.a. En un matraz separado, se transfirió bis-TBS-4-8 (0,20 g, 0,32 mmol, 1,0 equiv.), 4-9-A (0,23 g, 0,35 mmol, 1,1 equiv.), DTBMP (0 , 1 6 g, 0,79 mmol, 2,5 equiv.), Mn (70,1 mg, 1,28 mmol, 4,0 equiv.) y Cp2ZrCl2 (0,23 g, 0,79 mmol, 2,5 equiv.) y la solución de complejo de Cr anterior, y la mezcla se agitó durante 1 min, después se añadió NiCh^HMP (1,3 mg, 2 % molar, 0,02 equiv., dopado en LiCl). Se añadió NiCh^HMP adicional (1,3 mg cada uno, 2 % molar, 0,01 equiv., dos veces, dopado en LiCl) después 1 y 2 h respectivamente. En total, la mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h a t.a. La reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc (10 ml). Se añadieron serinato de potasio acuoso (0,5 M, 2 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (2 ml). Después de agitarse durante 1 h, la suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con NaCl sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Sin purificación adicional, el producto en bruto se usó en la siguiente reacción.
A una solución de 4-S9 (estimada como 0,32 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (8 ml) se le añadió K2CO3 (0,44 g, 3,2 mmol, 10.0 equiv.). La reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 15 h. Después se añadió H2O (0,4 ml). Después de agitarse durante 3 h adicionales a la misma temperatura, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, NH4Cl sat. y NaCl sat. La mezcla se extrajo cinco veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Sin purificación adicional, el producto en bruto se usó en la siguiente reacción.
A una solución de MNBA3 (reactivo de Shiina, 0,658 g, 1,91 mmol, 6,0 equiv.) en tolueno caliente (200 ml) a 70 °C se le añadió DMAP (0,47 g, 3,83 mmol, 12,0 equiv.). Una solución de ácido carboxílico S10 (estimada como 0,32 mmol, 1.0 equiv.) y DIPEA (0,66 ml, 3,83 mmol, 12,0 equiv.) en tolueno (20 ml) se le añadió a la mezcla de reacción mediante una bomba de jeringa durante 15 h. Después de completarse la adición, la jeringa se lavó con tolueno (20 ml) y se agitó durante 30 min adicionales. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con HCl 0,5 M, NaHCO3 sat. sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO2 neutro, hexanos/EtOAc = 40/1, 20/1,5/1 después 4/1 dio un sólido cristalino blanco 4-11 -A (211 mg, 0,19 mmol, 54 % para 3 etapas). La estereoselectividad global (dr = 25:1) se estimó a partir del espectro de RMN de 1H de 4-11 -A obtenido de este modo.
En las condiciones dadas en la página S18, se realizó el acoplamiento mediado por Ni/Cr de bis-TBS-4-8 con 4-9-A en presencia de catalizador de Cr preparado a partir de (R)-4-G y (R)-4-H. Siguiendo el procedimiento dado anteriormente, el producto de acoplamiento en bruto se convirtió en la macrolactona acetonida, para determinar el rendimiento global y la estereoselectividad; la sulfonamida (R)-4-H dio un 58 % de rendimiento global a partir de bis-TBS-4-8 (escala de 200 mg) y dr = 28:1, mientras que la sulfonamida (R)-4-G dio un 58 % de rendimiento global a partir de bis-TBS-4-8 (escala de 200 mg) y dr = 27:1. 11-A: [a]20D -54,8 (c = 1,0, CDCI3). p.f. = 88-89 °C. 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,03 (1H, s), 5,11 (1H, s a), 5,02 (1H, s a), 4,89 (1H, s a), 4,76-4,71 (3H, m), 4,61 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,44 (1H, td, J = 10,5, 10,0, 4,3 Hz), 4,36 (1H, s a), 4,32 (1H, dt, J = 5,3, 0,9 Hz), 3,4 (1H, c, J = 3,9 Hz), 3,26 (1H, td, J = 6,2, 1,9 Hz), 3,19 (3H, s), 3,09 (1H, dd, J = 4,7, 3,1 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 16,8, 7,7 Hz), 2,62 (1H, ddt, J = 15,5, 7,7, 2,4 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 9,5, 1,8 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 16,8, 4,4 Hz), 2,32-2,18 (6H, m),1,97 (1H, dt, J = 11,6, 3,9 Hz), 1,88 (1H, ddt, J = 14,2, 11,4, 3,1 Hz), 1,77 (1H , tt, J = 13,6, 3,7 Hz), 1,70-1,62 (1H, m), 1,49 (1H, dddd, J = 11,9, 7,3, 5,6, 2,5 Hz), 1,43 (2H, dt, J = 12,5, 2,8 Hz), 1,37 (1H, dt, J = 14.6, 4,5 Hz), 1,33-1,19 (3H, m), 1,16 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,14-1,0 (2H, M), 0,99 (9H, s), 0,98 (9H, s), 0,14 (3H, s), 0,12 (6H, s), 0,09 (3H, s) ppm. 13C RMN(125 MHz, CaDa) 5: 170,7, 161,0, 152,6, 152,4, 128,4, 128,3, 118,6, 113,7, 108,9, 108.6, 104,6, 103,4, 89,8, 83,4, 79,7, 78,0, 77,8, 77,4, 75,8, 75,6, 75,4, 74,4, 73,9, 73,6, 73,5, 73,4, 69,7, 68,0, 64,13, 64,09, 63,3, 54,4, 43,7, 40,9, 39,2, 39,0, 38,2, 36,0, 35,3, 31,9, 30,9, 30,5, 29,97, 29,9, 27,3, 26,0, 25,9, 25,8, 18,3, 17,8, 16,4, -4,3, -5,0, -5,3, -5,4 ppm. IR (neto) v 2952, 2927, 2855, 1732, 1615, 1518, 1251,1092, 1010, 834, 775, 756 cm-1. HRMS (ESI) calculado. for Ca1Hg2NaO1aSi2 [M+Na]+ : 1159,7774, encontrado 1159,7816.
Figure imgf000175_0001
A una solución de 4-11 -A (720 mg, 0,633 mmol) en THF (12,7 ml) se le añadió solución de TBAF (0,95 M en THF, tamponada con 0,5 equiv. de clorhidrato de imidazol, 3,2 ml, 3,17 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 40 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró mediante una corriente de gas nitrógeno y se volvió a disolvente en EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc cuatro veces y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Sin purificación adicional, el producto en bruto se usó en la siguiente reacción.
A una solución agitada de diol en bruto (estimada como 0,633 mmol) en CH2Cl2 (6,3 ml) se le añadió 2,6-lutidina (0,733 ml, 6,33 mmol, 10 equiv.). La mezcla se enfrió hasta -78 °C, y después se añadió Tf2O (0,13 ml, 0,760 mmol, 1,2 equiv.). Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, se añadió TESOTf (0,23 ml, 1,01 mmol, 1,6 equiv.). La reacción se calentó hasta 0 °C con baño de hielo. Después de agitarse durante 20 min adicionales, a la reacción se le añadieron DMF (12,6 ml) y Nal (0,475 g, 3,17 mmol, 5 equiv.). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Entonces la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con TBME. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (9 %, 20 %, 30 %, después 40 % de EtOAc en hexanos) para dar yoduro 4-12-A (595 mg, 0525 mmol, 83 % para 2 etapas), que fue una mezcla de C20-epímero (dr = ~20:1), como un sólido incoloro. El C20-epímero se separó por purificación por HPLC (columna: DuPont Instruments ZORBAL SIL 21,2 mm x 25 cm (880952-101), disolvente: 3 % de /'PrOH en hexanos, caudal: 10,0 ml/min, detección: UV a 254 nm y 220 nm, tR(deseado) = 17 min. tR(C20-epímero) = 21 min). 4-12-A: sólido blanco, [a]20D -50,0 (c 0,65, CHCh). PF: 115-117 °C (recristalizado en H2O-/PrOH). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,09 (1H, s), 5,17 (1H, s), 5,11 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,94 (1H, s), 4,80-4,77 (3H, m), 4,66 (1H, brd, J = 11,2 Hz), 4,49 (1H, ddd, J = 11,2, 11,2, 4,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 5,4, 1,2 Hz), 4,06 (1H, s), 4,01 (1H, dd, J = 6,0, 6,0 Hz), 4,00-3,96 (2H, m), 3,79 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,73-3,68 (3H, m), 3,36-3,28 (3H, m), 3,22 (3H, s), 3,20 (1H, ddd, J = 6,6, 6,6, 1,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 4,2, 3,0 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,2, 7,8 Hz), 2,66-2,62 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J = 9,9, 1,5 Hz), 2,39-2,24 (6H, m), 2,19-1,94 (7H, m), 1,85-1,82 (1H, m), 1,76-1,71 (1H, m), 1,55-1,27 (6H, m), 1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,08 (1H, dd, J = 12,6, 11,4 Hz), 1,03 (9H, t, J = 7,9 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,70 (6H, c, J = 8,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 171,2, 161,4, 153,0, 152,6, 119,0, 114,1, 109,3, 109,0, 105,1, 103,7, 90,3, 83,8, 79,8, 78,7, 78,1, 77,9, 76,0, 75,6, 74,7, 74,1, 74,0, 73,8, 73,7, 69,9, 68,4, 64,8, 64,0, 54,8, 44,0, 41,4, 39,4, 39,4, 39,0, 36,4, 36,3, 32,4, 31,1, 30,9, 30,3, 30,2, 27,6, 18,2, 16,6, 7,3(x3), 5,7, 5,3(x3) ppm. IR (película): 2953, 2935, 2875, 1731, 1615, 1518, 1251, 1092, 1011, 907, 831 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C55H77IO15SiNa, 1155,3969; encontrado, 1155,3987.
Figure imgf000176_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, a una mezcla de C1-Cl2 (7,0 mg, 10 % molar), ligando de sulfonamida (R)-4-I (43,2 mg, 13 % molar), aceptador de protones (14,7 mg, 12 % molar) y LiCl (24,1 mg, 0,57 mmol, 1,0 equiv.) se le añadió MeCN (1,4 ml, 0,4 M) y se agitó durante 1 h a t.a. En un matraz separado, se transfirió 4-8 (0,25 g, 0,57 mmol, 1,0 equiv.), 4-9-C (0,35 g, 0,63 mmol, 1,1 equiv.), DTBMP (0,29 g, 1,43 mmol, 2,5 equiv.), Mn (125 mg, 2,28 mmol, 4,0 equiv.) y Cp2ZrCl2 (0,42 g, 1,43 mmol, 2,5 equiv.) y la solución de complejo de Cr anterior, y la mezcla se agitó durante 1 min, después se añadió NiCh^DEP (2,2 mg, 1 % molar, 0,01 equiv., dopado en LiCl). Se añadió NiCh^DEP adicional (2,2 mg cada uno, 1 % molar, 0,01 equiv., dos veces, dopado en LiCl) después de 1 y 2 h respectivamente. En total, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a t.a. La reacción se retiró de la cámara de bioseguridad con guantes y se diluyó con EtOAc (10 ml). Se añadieron serinato de potasio acuoso (0,5 M, 3 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (3 ml). Después de agitarse durante 1 h, la suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con NaCl sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Sin purificación adicional, el producto en bruto se usó en la siguiente reacción.
A una solución de 4-S11 (estimada como 0,57 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,79 g, 5,71 mmol, 10,0 equiv.). La reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 15 h. Después se añadió H2O (0,6 ml). Después de agitarse durante 3 h adicionales a la misma temperatura, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, NH4Cl sat. y NaCl sat. (ajustar pH = ~7 añadiendo unas pocas gotas de HCl 1 N). La mezcla se extrajo cinco veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Sin purificación adicional, el producto en bruto se usó en la siguiente reacción.
A una solución de MNBA (1,18 g, 3,43 mmol, 6,0 equiv.) en tolueno caliente (380 ml) a 70 °C se le añadió DMAP (0,84 g, 6,85 mmol, 12,0 equiv.). Una solución de ácido carboxílico 4-S12 (estimada como 0,57 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (1,2 ml, 6,85 mmol, 12,0 equiv.) en tolueno (27 ml) se le añadió a la mezcla de reacción mediante una bomba de jeringa durante 15 h. Después de completarse la adición, la jeringa se lavó con tolueno (20 ml) y se agitó durante 30 min adicionales. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con HCl 0,5 M, NaHCO3 sat. sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO2 neutro, hexanos/EtOAc = 7/1,5/1,3/1, 1/1, 1/2 después 1/3 dio un sólido cristalino blanco 4-11 -C (307 mg, 0,36 mmol, 61 % para 3 etapas). La estereoselectividad global (dr = 17:1) se estimó a partir del espectro de RMN de 1H de 4-11 -C obtenido de este modo. 4-11-C: [a]20D -52,2 (c = 1,0, CDCl3). PF = 157-158 °C. 1H RMN (600 MHz, CaDa) 5: 5,71 (1H, ddt, J = 17,3, 10,6, 5,3 Hz), 5,18 (1H, s a), 5,11 (1H, dq, J = 17,3, 1,7 Hz), 5,05 (1H, c, J = 2,2 Hz), 5,02 - 4,91 (2H, m), 4,90 (1H, s), 4,77 (1H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz), 4,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,62 (1H, dt, J = 10,3, 2,4 Hz), 4,54 - 4,47 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J = 4,2, 2,0 Hz), 4,30 - 4,26 (1H, m), 4,11 - 4,00 (2H, m), 3,94 (1H, m), 3,83 - 3,73 (3H, m), 3,72 - 3,62 (m, 3H), 3,53 - 3,45 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J = 5,1, 4,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 16,5, 7,2 Hz), 2,73 - 2,63 (2H, m), 2,53 (1H, dd, J = 9,6, 2,1 Hz), 2,46 - 2,37 (2H ,m), 2,29 (2H, dtdt, J = 19,4, 7,2, 4,9, 2,1 Hz), 2,25 - 2,09 (4H, m), 2,09 - 1,98 (4H, m), 1,92 - 1,80 (2H, m), 1,75 - 1,62 (1H, m), 1,56 - 1,40 (4H, m), 1,40 - 1,23 (3H, m), 1,19 (5H, d, J = 6,9 Hz), 1,02 (1H, td, J = 12,4, 11,0 Hz), 0,93 (2H, d, J = 6,4 Hz) ppm. 13C RMN(125 MHz, C6D6) 5: 170,9, 152,5, 152,3, 134,3, 116,3, 115,9, 108,9, 104,6, 103,4, 98,4, 82,9, 77,9, 77,6, 76,9, 75,9, 75,7, 74,7, 74,7, 73,9, 73,7, 73,6, 70,0, 69,5, 68,1,65,6, 63,7, 63,5, 62,1,51,3, 43,4, 41,1,39,0, 38,9, 38,4, 35,9, 35,6, 32,2, 31,9, 30,7, 30,7, 30,1, 28,5, 28,1, 19,8, 17,8, 16,1 ppm. IR (neto) v 2925, 2867, 1729, 1373, 1311, 1186, 1118, 1073, 995, 911,832, 756 cm-1. HRMS (ESI) calculado. for C47H66NaO14 [M+Na]+ : 877,4345, encontrado 821,4353.
En las condiciones dadas en la página S18, se realizó el acoplamiento mediado por Ni/Cr de 4-8 con 4-9-C en presencia de catalizador de Cr preparado a partir de (R)-4-G y (R)-4-H. Siguiendo el procedimiento dado anteriormente, el producto de acoplamiento en bruto se convirtió en la macrolactona acetonida, para determinar el rendimiento global y estereoselectividad; la sulfonamida (R)-4-H dio un 63 % de rendimiento global a partir de 8 (escala de 250 mg) y dr = 20:1, mientras que la sulfonamida (R)-4-G dio un 63 % de rendimiento global a partir de 4-8 (escala de 250 mg) y dr = 21:1.
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A una solución agitada de 4-11 -C (700 g, 0,819 mmol, 1 equiv., dr = ~20:1) en CH2Cl2 (8,2 ml) y MeOH (8,2 ml) se le añadió p-TsOH-H2O (3,1 mg, 0,016 mmol, 2 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h, la reacción se interrumpió con Et3N (0,1 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un diol en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución agitada de diol en bruto (estimada como 0,819 mmol) en CH2Cl2 (8,2 ml) se le añadió 2,6-lutidina (0,57 ml, 4,91 mmol, 6 equiv.). La mezcla se enfrió hasta -78 °C, y después se añadió Tf2O (0,18 ml, 1,1 mmol, 1,2 equiv.). Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, se añadió TESOTf (0,30 ml, 1,31 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se calentó hasta 0 °C con baño de hielo. Después de agitarse durante 20 min adicionales, a la reacción se le añadieron DMF (16,4 ml) y Nal (650 g, 4,43 mmol, 5 equiv.). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Entonces la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con TBME. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (9 %, 13 %, 20 %, después 30 % de EtOAc en hexanos) para dar yoduro 4-12-C (689 mg, 0,663 mmol, 81 % para 2 etapas), que fue una mezcla de C20-epímero (dr = ~20:1), como un sólido incoloro. El C20-epímero se separó por purificación por HPLC (columna: DuPont Instruments ZORBAL SIL 21,2 mm x 25 cm (880952-101), disolvente: 2 % de /'PrOH en hexanos, caudal: 10,0 ml/min, detección: UV a 254 nm y 220 nm, tR(deseado) = 22,8 min. tR(C20-epímero) = 28,0 min). 4-12-C: sólido incoloro, [a]20D -46,8 (c 1,0, CHCL). PF: 84-86 °C (recristalizado en H2O -/PrOH). 1H RMN (600 MHz, CaDa) 5: 5,75 (1H, dddd, J = 17,3, 10,5, 5,1, 5,1 Hz), 5,15 (1H, ddd, J = 17,4, 1,8, 1,8 Hz), 5,14 (1H, s), 5,11 (1H, s), 4,97 (1H, ddd, J = 10,2, 1,8, 1,8 Hz), 4,90 (1H, s), 4,77-4,72 (3H, m), 4,62 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,49 (1H, ddd, J = 10,2, 10,2, 4,4 Hz), 4,35 (1H, ddd, J = 1,8, 1,8, 1,8 Hz), 4,31 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 4,0-3,97 (1H, m), 3,83-3,80 (1H, m), 3,74 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,72 (1H, ddd, J = 5,4, 1,8, 1,8 Hz), 3,70-3,67 (2H, m), 3,32-3,27 (3H, m), 3,19 (1H, ddd, J = 6,6, 6,6, 1,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 4,8, 3,6 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,4, 7,8 Hz), 2,71-2,67 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 16,8, 4,2 Hz), 2,29-2,20 (5H, m), 2,23-1,97 (8H, m), 1,93-1,89 (1H, m), 1,72-1,66 (1H, m), 1,53-1,28 (8H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,05 (1H, dd, J = 12,6, 10,8 Hz), 1,00 (9H, t, J = 8,4 Hz), 0,98 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,66 (6H, c, J = 7,8 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 171,4, 153,0, 152,6, 134,6, 128,3, 116,6, 116,2, 109,3, 105,0, 103,7, 83,3, 79,8, 78,6, 77,9, 77,7, 76,0, 75,6, 75,1, 75,0, 74,7, 74,1, 73,9, 70,0, 68,4, 65,9, 64,9, 63,9, 51,7, 43,9, 41,3, 39,4, 39,3, 38,9, 36,3, 36,2, 35,9, 32,5, 31,1, 30,7, 30,5, 28,5, 18,1, 16,6, 7,3(x3), 5,7, 5,3(x3) ppm. IR (película): 2952, 2948, 2875, 1733, 1457, 1338, 1218, 1138, 1073, 831 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C5üH75lO13SiNa, 1061,3914; encontrado, 1061,3919.
Síntes/s de m/tades /zqu/erdas
Una de las cuestiones centrales fue el modo de construir el [6,6]-espirocetal de manera estereoselectiva. En función de los precedentes, se usó el proceso de oxi-Michael de E ^ F en las condiciones básicas (figura 15). El primer precedente se encontró en el trabajo sintético sobre el poliéter antibiótico (-)-A23187 (calcimicina) (véase, por ejemplo, Negri, D. P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1063); en tratamiento con una cantidad catalítica de NaOMe, G se transfirió exclusivamente a H, cuya estereoquímica relativa correspondía a la de F.
El segundo precedente se encontró en las síntesis de halicondrina. Como estudio de modelo para la ruta de enona original, se estudió la reacción de oxi-Michael en I; en tratamiento con DBU y LiCl en CH2CL, I dio selectivamente J, que isomerizó en K en tratamiento con DBU y LiCl en MeCN o DBU y LiBr en CH2CL. Como alternativa, K se obtuvo directamente de I en tratamiento con base de Hunig, LiBr en CH2Cl2 MeCN. Estos resultados indicaron que J era como el producto cinéticamente controlado, mientras que K era como el producto termodinámicamente controlado. La estereoquímica de J y K se redujo a partir de experimentos de NOE; en particular, se observó un fuerte pico cruzado entre C39-H y C48-H de J-a, mientras que se detectó un fuerte pico cruzado entre C40-H y C48-H de K-a, véanse las flechas rojas de doble cabeza.
Se hizo una estimación rudimentaria sobre la estabilidad relativa de J y K, en función de los datos conocidos por la bibliografía sobre valores de A de ciclohexano y tetrahidropirano, energía de desestabilización debida a interacción I , 3-diaxial, y energía de desestabilización debida a conformación de bote. Se asumió que la conformación preferida de K era K-a, mientras que la J era J-a, J-b o confórmero de semibote (no mostrado). Por motivos de simplicidad de análisis, se usaron los confórmeros K-a, J-a y J-b. Alrededor de la estructura indicada por un recuadro de puntos, todos ellos tenían la misma disposición estructural, incluyendo la doble estabilización estereoelectrónica. Por lo tanto, este resto estructural se excluyó del análisis. Se informó que un valor de A para el grupo Me en la posición 2 de tetrahidropirano era de 2,86 kcal/mol, que era casi 1,6 veces el valor de A para el grupo Me de ciclohexano (véase, por ejemplo, Eliel, E. L.; Hargrave, K. D.; Pietrusiewicz, K. M.; Manoharan, M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3635). Era conocida la interacción de 1,3-diaxial de CH2R/OMe en ciclohexano de aproximadamente 1,9 kcal/mol, que correspondería a ~3 kcal/mol (1,6 x 1,9 kcal/mol) en tetrahidropirano (véase, por ejemplo, Corey, E. J.; Feiner, N. F. J. Org. Chem. 1980, 45, 765 y referencias citadas en ese documento). Además, se estimó que un confórmero de bote de ciclohexano y tetrahidropirano se desestabilizaba por 5,5 y 3,9 kcal/mol, respectivamente, con respecto al confórmero de silla correspondiente. Por tanto, se supondría que la desestabilización debida a la conformación de bote en J-b estaría en el intervalo de 3,9-5,5 kcal/mol (véase, por ejemplo, Eliel, E. L.; Allinger, N. L. Angyal, S. J.; Morrison, G. A. Conformational Analysis; John Wiley: Nueva York, 1965, pág. 244). Contando estos factores, K se estimó toscamente favorecido energéticamente sobre J en 3~4 kcal/mol.
Para ensayar la viabilidad del plan sintético propuesto anteriormente, en primer lugar, se estudió la síntesis de tioéster de 2-piridilo 8 por dos razones. En primer lugar, la Y-lactona 3 estaba fácilmente disponible a partir de 2, que fue el material de partida para la síntesis del componente básico C27-C37 y disponible a partir de D-galactal (1) en una gran cantidad (véase, por ejemplo, Chen, C.-L.; Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2009, 11,409). En segundo lugar, el tioéster de 2-piridilo 8 debe ser un buen sustrato modelo para estudiar la siguiente síntesis de cetona en un recipiente mediada por Zr/Ni.
La figura 16 resume la síntesis de 8 a partir de Y-lactona 3. Por tanto, la Y-lactona 3 se transformó directamente en 5-lactona 4 en un excelente rendimiento global. El acoplamiento de 4 y 5-5 se consiguió mediante adición lenta de t-BuLi en una mezcla de los dos sustratos en THF. El grupo éster bencílico insaturado se incorporó en 6 en 3 etapas, es decir, (1) dihidroxilación de la olefina terminal, (2) escisión oxidativa y (3) reacción de Horner-Emmons, para formar 7 en un excelente rendimiento global. Como alternativa, la transformación de 6 en 7 se logró en una etapa con metátesis (véase, por ejemplo, Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18; Schrock, R. R. Adv. Syn. Catal. 2007, 349, 41; Hoveyda, A. H.; Zhugralin, A. R. Nature 2007, 450, 243; Araki, M.; Sakata, S.; Takei, H.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 1777). Debido a la rentabilidad, el primer procedimiento de tres etapas se eligió con propósito preparativo.
El comportamiento de 7 en el proceso de oxi-Michael fue similar al caso de I en K. En tratamiento con DBU y LiBr en MeCN a temperatura ambiente, 7 inicialmente dio una mezcla 2:1 de productos controlados cinética y termodinámicamente, que se equilibró casi exclusivamente en el producto controlado termodinámicamente a temperatura ambiente durante 12 horas. En esta transformación, el éster bencílico se hidrolizó parcialmente, pero se descubrió que la hidrólisis de éster de bencilo se suprimía completamente mediante la adición de BnOAc. De forma preparativa, en tratamiento con DBU (5 equiv.)/LiBr (10 equiv.)/BnOAc (10 equiv.), 7 dio el producto controlado termodinámicamente deseado con un excelente rendimiento global. La estereoquímica del producto de oxi-Michael se confirmó por experimentos de NOE; se observó un fuerte pico cruzado entre C40-H y C48-H. Finalmente, el ajuste del grupo funcional necesario se hizo en cuatro etapas, es decir, (1) desprotección del gripo C41 MPM, (2) protección del alcohol resultante con TES, (3) desbencilación y (4) formación de tioéster. El tioéster de 2-piridilo 8 obtenido de este modo se caracterizó completamente y se encontró estable para almacenamiento a -20 °C en la oscuridad. El rendimiento global de 8 a partir de 3 fue >50 % en una preparación a escala de 5 g.
La figura 17 resume la síntesis de la mitad izquierda en la serie de halicondrina. Esta síntesis se diseñó en función del conocimiento obtenido en la síntesis del componente básico C38-C52 analizado en la sección precedente, acoplada con la síntesis original de la mitad izquierda de halicondrina B. Se sintetizó epoxi Y-lactona 9 partir de L-gulono-Y-lactona mediante el método presentado en 1992 (véase, por ejemplo, Buszek, K. R.; Fang, F. G.; Forsyth, C. J.; Jung, S. H.; Kishi, Y.; Scola, P. M.; Yoon, S. K. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1553), mientras que se preparó yoduro de cisvinilo 5-10 a partir de (S)-glicidol disponible en el mercado en 4 etapas. Entonces, 9 y 10 se acoplaron con el uso de química mediada por Cu convencional. Con el uso de 1,8 equivalentes de 10, se aisló Y-lactona 11 en un 81 % de rendimiento. El alcohol homoalílico en 11 se epoxidó con el método de Sharpless mediado por VO(TMHD)2 , seguido de protección con TES del alcohol C48, para dar epoxi-Y-lactona 12 en un 85 % de rendimiento global a partir de 11, con estereoselectividad >50:1 (véase, por ejemplo, Sharpless, K. B.; Michaelson, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6136). El siguiente acoplamiento de 12 con 5 se consiguió mejor mediante adición lenta de t-BuLi en una mezcla de los dos sustratos en THF, para dar 13 en un 85 % de rendimiento, que existía como una mezcla de cetol (principal) y ceto/alcohol (minoritario). Entre los ácidos ensayados, se descubrió que (PhO)2 P(=O)OH era el más eficaz en facilitar una abertura de anillo de epóxido intramolecular mediante el alcohol enmascarado en C47. Con modificaciones minoritarias en la transformación resumida en la figura 16, 14 se transformó en la mitad izquierda 17. Por tanto, la olefina terminal de 14 se convirtió en éster bencílico insaturado 16. En esta serie, fue necesario desenmascarar el grupo protector del alcohol C48; en tratamiento con (PhO)2 P(=O)OH, dos grupos TES en 14 se retiraron selectivamente, para formar 15.
El éster bencílico insaturado 15 se sometió a reacción de oxi-Michael en condiciones optimizadas con 7 (figura 16), para formar el producto deseado 16 en un 86 % de rendimiento. Se descubrió que el comportamiento estereoquímico de 16 en la reacción de oxi-Michael era muy similar al de 7, incluyendo la estereoselectividad global y el equilibrado del producto controlado cinéticamente en el producto controlado termodinámicamente. En esta serie, sin embargo, se aisló un subproducto minoritario en ~8 % de rendimiento. El análisis espectroscópico (EMAR, RMN de 1H y 13C, IR) sugirió que este producto minoritario era 18, que probablemente surgía mediante el ataque carbaniónico al éster bencílico insaturado, véase la fecha roja en L. La información estructural de 18 inmediatamente sugirió una posibilidad de eliminar o suprimir la formación de subproducto con el uso de organocatalizadores recientemente presentados por Asano, Matsubara y colaboradores (véase, por ejemplo, Yoneda, N.; Fukata, Y.; Asano, K.; Matsubara, S. Angew. Chem. Int. Ed, 2015, 54, 15497). De hecho, una adición de tiourea no quiral M tuvo un efecto esperado, para dar una mezcla 2:1 de dos diastereoisómeros, libre de 18. En principio, una tiourea quiral debe forzar preferentemente la formación de uno de los dos diastereoisómeros. En la práctica, sin embargo, la inducción asimétrica fue únicamente moderada con organocatalizadores quirales. Por tanto, la mezcla 2:1 se sometió a la condición de equilibrado, para formar casi exclusivamente 16 en un 93 % de rendimiento global a partir de 15. Obviamente, el equilibrado tuvo lugar mediante el proceso de retro-oxi-Michael/oxi-Michael. Curiosamente, sin embargo, no hubo cantidad detectable de 18 formado en la etapa de equilibrado. Estructuralmente, en comparación con 7, 15 tenía un grupo hidroxilo libre adicional en C51. El grupo hidroxilo libre adicional podría afectar al resultado global en la reacción de oxi-Michael, porque se realizó en condiciones básicas. Sin embargo, se demostró que el sustrato con el C51-alcohol protegido con TBS presentaba perfiles de reactividad casi idénticos a 15. Finalmente, la mitad izquierda 17 en la serie de halicondrina se obtuvo sin problemas a partir de 16 en un 82 % de rendimiento global.
La figura 18 resumen la síntesis de la mitad izquierda en la serie de homohalicondrina. Otra vez más, esta síntesis se basó en el conocimiento obtenido a través del trabajo previo (véase, por ejemplo, Fang, F. G.; Kishi, Y.; Matelich, M. C.; Scola, P. M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1557). La síntesis comenzó con Y-lactona 3, que se transformó en 21 mediante 20 mediante operaciones sintéticas convencionales. Se usó epoxidación asimétrica de Sharpless (véase, por ejemplo, Katsuki, T.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974) estereoselectivamente para colocar el resto C53-C55. Concretamente, la epoxidación asimétrica del alcohol alílico de 21, seguido de tratamiento ácido, dio triol 22 en un excelente rendimiento global. En función de la estereoquímica absoluta del epóxido introducido por epoxidación asimétrica de Sharpless, la estereoquímica de 22 se asignó según se indica, que se confirmó por análisis por rayos X de su mono-3,5-dinitrobenzoato C55. Este experimento demostró la estereoquímica de C53/C54 previamente propuesta para las homohalicondrinas a partir de análisis por RMN. El triol 22 se transfirió a 5-lactona 23 y después a éster bencílico insaturado 24 en un buen rendimiento global. El comportamiento global de 24 en la reacción de oxi-Michael intramolecular para construir el [6,6]-espirocetal fue similar al observado en 15. Finalmente, el tioéster de 2-piridilo 26 se garantizó a partir de 25 como anteriormente.
La figura 19 resumen la síntesis de la mitad izquierda en la serie de norhalicondrina. Con dos modificaciones, esta síntesis se realizó como los casos previos. En primer lugar, el C53 terminal en la serie de norhalicondrina era un ácido carboxílico, que se introdujo mediante oxidación del alcohol primario preparado selectivamente a partir de 29. En segundo lugar, se eligió el grupo TES para proteger el alcohol en C50. De forma destacable, se descubrió que el comportamiento del éster bencílico insaturado 28 en la transformación de oxi-Michael era casi idéntico al de 7. El éster de 2-tiopiridina 32 sintetizado de este modo se aisló mediante cromatografía en gel de sílice neutro y se caracterizó completamente.
Procedimientos experimentales para la síntesis de mitades izquierdas
Análogos de halicondrina
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A una solución agitada de lactona 2 (10,0 g, 29,2 mmol, 1 equiv.) y Et3N (20,0 ml, 143 mmol, 5,0 equiv.) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadió TBSOTf (17,0 ml, 74,0 mmol, 2,5 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 3 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
El éter de silil enol en bruto (calculado como 29,2 mmol, 1 equiv.) se disolvió en una mezcla de EtOAc (200 ml), THF (30 ml) y NH4Cl ac. sat. (300 ml). Después de agitarse durante 3 h a 50 °C, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La lactona en bruto se recristalizó en CH2Cl2/hexanos para dar lactona 3 (9,68 g a partir de la 1.s recristalización y 300 mg a partir de la 2.a recristalización: total 9,98 g, 29,1 mmol, 100 % para 2 etapas) como un cristal incoloro. Los datos espectroscópicos obtenidos son coherentes con los presentados previamente en la bibliografía.
Figure imgf000180_0001
A una solución agitada de 3 (4,3 g, 12,6 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (63 ml) a -78 °C se le añadió solución de DIBAL (16,4 ml de 1,0 M en hexanos, 16,4 mmol, 1,3 equiv.). Después de agitarse durante 40 min, la reacción se interrumpió con MeOH a la misma temperatura. Después se añadió un 10 % de sal de Rochelle ac. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente para dar una mezcla bifásica transparente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un lactol en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. A una suspensión de Ph3PCH3Br (18,0 g, 50,4 mmol, 4 equiv.) en THF (50 ml) se le añadió t-BuOK (4,24 g, 37,8 mmol, 3 equiv.) a 0 °C. Una solución del lactol en bruto (calculada como 12,6 mmol) en THF (13 ml) se añadió en la mezcla de reacción, y después el baño de hielo se retiró. Después de agitarse durante 1,5 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en hexanos-EtOAc (10:1) y se pasó a través de una capa de gel de sílice (9 % de EtOAc en hexanos) para dar S-1 (4,15 g, 12,1 mmol, 96 % para 2 etapas) como un sólido incoloro. S-1: [a]20D -36,8 (c 1,14, CHCh). PF: 90-93 °C (recristalizado en hexanos). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 6,19 (1H, ddd, J =17,3, 10,6, 6,7 Hz), 5,20-5,11 (2H, m), 4,13 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,93 (1 H, dd, J = 2,9, 2,9 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 12,3, 2,9 Hz), 3,71 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,58 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,74 (1H, d, J =9,4 Hz), 2,64 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,18 (1H, ddd, J = 14,7, 2,9, 2,9 Hz), 1,18 (9H, s), 1,15 (1H, ddd, J = 14,7, 3,2, 3,2 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,05 (9H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 142,6, 113,5, 85,5, 76,5, 69,7, 68,6, 64,2, 38,6, 36,9, 27,9, 27,5, 23,3, 20,6, 15,0 ppm. FTIR (película): 3503, 2960, 2933, 2858, 1474, 1132, 1091, 1022, 950, 908, 844, 825, 766, 651 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C1sH34O4SiNa, 365,2119; encontrado, 365,2116.
Figure imgf000180_0002
S-1 (4,66 g, 13,6 mmol, 1 equiv.) se disolvió en solución de 9-BBN (68 ml de 0,5 M en THF, 34 mmol, 2,5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1,5 h a la misma temperatura, se añadieron H2O (68 ml) y NaBC3-H2O (20,4 g, 204 mmol, 15 equiv.). Después de agitarse durante 2 h a la misma temperatura, la reacción se filtró a través de un papel de filtro. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (9 %, 25 %, después 50 % de EtOAc en hexanos) para dar S-2 (4,94 g, 13,7 mmol, cuantitativo) como un sólido amorfo incoloro. S-2: [a]20D -7,6 (c 1,01, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5 4,33 (1 H, m), 4,16 (1H, dd, J = 12,3, 2,4 Hz), 4,11 (1H, m), 3,67 (1H, s a), 3,63 (1H, dt, J = 10,7, 6,4, 6,4 Hz), 3,59­ 3,45 (2H, m), 3,27 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 9,4 Hz), 2,26 (1H, dt, J = 14,7, 2,9 Hz), 2,02 (1H, m), 1,93 (1H, a), 1,70 (1 H, dddd, J = 13,6, 6,6, 6,6, 6,6 Hz), 1,65 (1H, dt, J = 14,7, 2,9, 2,9 Hz), 1,51 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,94 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 7,0 Hz). 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 86,3, 76,6, 69,7, 68,5, 64,3, 61,1,38,3, 36,9, 32,2, 27,9, 27,4, 23,3, 20,5, 16,6 ppm. FTIR (película): 3525, 2933, 2859, 1473, 1145, 1091, 1053, 1023, 954, 869, 839, 826, 764, 651,447 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C1sH37OsSí, 361,2405; encontrado, 361,2415.
Figure imgf000181_0001
A una solución agitada de S-2 (calculada como 13,6 mmol) en CH2CI2 (136 ml) se le añadió NaHCÜ3 (11,4 g, 136 mmol, 10 equiv.). La mezcla se enfrió hasta 4 °C, después se añadieron PhI(OAc)2 (13,1 g, 40,8 mmol, 3 equiv.) y TEMPÜ (213 mg, 1,36 mmol, 10 urante 15 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con un 10 % de Na2S2Ü3 ac. y NaHCÜ3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 9 %, 17 %, después 33 % de EtÜAc en hexanos) para dar 4 (4,68 g, 13,1 mmol, 97 % en 2 etapas) como un sólido incoloro. 4: [a]20D -12,7 (c 2,29, CHCh). PF: 147-150 °C (recristalizado en hexanos-EtÜAc). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 54,11 (1H, dd, J = 12,9, 1,2 Hz), 3,96 (1 H, dd, J = 12,6, 3,2 Hz), 3,89 (1H, m), 3,43 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J = 17,0, 13,5 Hz), 2,28-2,20 (2H, m), 1,29 (1H, m), 1,21 (9H, s), 1,13-1,07 (10H, m), 0,76 (3H, d, J = 6,5 Hz). 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 169,0, 77,1,75,0, 73,3, 68,0, 66,5, 35,9, 33,9, 31,3, 28,1,27,2, 23,4, 20,4, 16,7 ppm. FTIR (película): 2933, 2857, 1727, 1474, 1364, 1180, 1136, 1109, 1045, 976, 829, 770, 645, 443 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C18H32NaÜ5Si, 379,1911; encontrado, 379,1912.
Figure imgf000181_0002
Una solución de 4 (1,0 g, 2,80 mmol) y 5 (1,36 g, 3,93 mmol, 1,4 equiv.) en THF se desgasificó por burbujeo con Ar. A la solución se le añadió solución de f-BuLi (4,23 ml de 1,7 M en pentano, 7,29 mmol, 2,6 equiv.) gota a gota a -78 °C durante 10 min. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtÜAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10 % después 30 % de EtÜAc en hexanos) para dar 6 (1,46 g, 2,53 mmol, 90 %) como un aceite incoloro. 6 se obtuvo como una mezcla en equilibrio de forma cetona y forma cetal (aprox. relación 4:1 en C6D6). Aquí se muestran los datos espectrales para la forma de cetona principalmente. 6: [a]20D -17,4 (c 1,44, CHCl3). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,63 (1H, ddd, J = 17,1, 10,8, 7,8 Hz), 5,14-5,09 (2H, m), 4,53 (1H, d, J= 11,4 Hz), 4,21 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,10 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,93 (1 H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 12,6, 3,0 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,57 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,34 (3H, s), 2,81-2,68 (4H, m), 2,64 (1H, s), 2,50-2,46 (1H, m), 2,28 (1H, dd, J = 15,3, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,5, 8,7 Hz), 2,15 (1H, ddd, J = 14,4, 2,7, 2,7 Hz), 1,16 (9H, s), 1,16-1,13 (1H, m), 1,04 (9H, s), 1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 209,1, 159,6, 137,8, 131,3, 129,5, 118,1, 114,0, 84,9, 84,2, 76,5, 70,2, 69,7, 68,5, 64,1,54,8, 47,3, 46,2, 37,0, 34,1,31,4, 27,9, 27,5, 23,3, 20,5, 16,5, 16,1 ppm. FTIR (película): 3527, 2933, 2858, 1708, 1613, 1513, 1473, 1247, 1146, 1091, 1022, 956, 652, 447 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C32H52NaÜ7Si, 599,3375; encontrado, 599,3376.
Figure imgf000181_0003
A una solución agitada de 6 (1,0 g, 1,73 mmol, 1 equiv.) en acetona (17,4 ml) se le añadieron NMMÜ (405 mg, 3,46 mmol, 2 equiv.) y solución de ÜsÜ4 (8,8 ml de 0,02 M en H2Ü, 0,173 mmol, 10 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 21 h a la misma temperatura, la mezcla se diluyó con agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtÜAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice (EtÜAc) y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución agitada de diol (calculada como 1,73 mmol) en CH2G 2 (17,3 ml) se le añadió K2CÜ3 (717 mg, 5,19 mmol, 3 equiv.) y Pb(ÜAc)4 (920 mg, 2,08 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se pasó a través de una capa de gel de sílice (EtOAc). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 9 %, 17 %, después 25 % de EtOAc en hexanos) para dar S-3 (826 mg, 1,43 mmol, 83 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. S-3 se obtuvo como una mezcla en equilibrio de hemiacetal (aprox. relación 4:1 en CaDa). S-3: [a]20D -39,3 (c 1,01, CHCta). 1H RMN (600 MHz, CaDa) 5: 7,19-7,16 (2H, m), 6,78-6,75 (2H, m), 5,41 (0,2H, dd, 11,1, 1,5 Hz), 4,93 (0,8H, dd, J = 13,2, 1,8 Hz), 4,54 (0,8H, d, J = 10,8 Hz), 4,44 (0,2H, d, J = 11,4 Hz), 4,31 (0,8H, d, J = 10,8 Hz), 4,26 (0,2H, d, J = 11,4 Hz), 4,21-4,17 (1,2H, m), 3,99 (0,8H, dd, J = 12,3, 2,7 Hz), 3,98 (0,2H, dd, J = 12,6, 3,6 Hz), 3,90-3,89 (0,8H, m), 3,87-3,86 (0,2H, m), 3,69 (0,2H, d, J = 10,8 Hz), 3,62 (0,8H, d, J = 4,2 Hz), 3,36 (0,8H, d, J = 12,6 Hz), 3,62 (0,8H, d, 4,2 Hz), 3,36 (0,8H, d, J = 12,6 Hz), 3,29 (0,6H, s), 3,28 (2,4H, s), 3,19 (0,8H, s), 2,81 (0,2H, d, J = 30 Hz), 2,77 (0,8H, d, J = 2,4 Hz), 2,63 (0,8H, dd, J = 1,5, 1,5 Hz), 2,61 (0,2H, dd, J = 1,8, 1,8 Hz), 2,47-2,42 (0,2H, m), 2,34-2,25 (1,8H, m), 2,09 (0,8H, ddd, J = 15,0, 1,8, 1,8 Hz), 2,00 (0,2H, ddd, J = 15,0, 1,8, 1,8 Hz), 1,91-1,88 (0,4H, m), 1,74-1,61 (2,8H, m), 1,53-1,49 (1H, m), 1,42 (0,2H, ddd, J = 15,6, 4,2, 4,2 Hz), 1,36 (0,8H, ddd, J = 15,0, 4,5, 4,5 Hz), 1,29 (7,2H, s), 1,27 (1,8H, s), 1,14 (7,2H, s), 1,13 (1,8H, s), 1,07 (0,6H, d, J = 6,6Hz), 1,03 (2,4H, d, J = 7,2 Hz), 1,01 (2,4H, d, J = 7,2 Hz), 1,00 (0,6H, d, J = 6,6 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 159,9, 159,7, 131,2, 129,6, 129,5, 128,5, 114,3, 114,0, 99,0, 98,4, 93,9, 91,2, 80,2, 78,6, 77,5, 77,4, 76,0, 72,2, 68,6, 68,5, 67,2, 67,0, 64,7, 64,0, 54,7, 38,5, 37,5, 37,4, 36,9, 36,4, 36,3, 29,5, 29,0, 27,8, 27,6, 23,41, 23,38, 23,1, 20,9, 17,9, 17,5, 17,2 ppm. FTIR (película): 3512, 2931, 2856, 1612, 1514, 1474, 1246, 1195, 1127, 1094, 1043, 1014, 966, 942, 828, 769, 735, 651, 441 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C31H5üNaO8Si, 601,3167; encontrado, 601,3168.
Figure imgf000182_0001
A una solución agitada de S-3 (208 mg, 0,359 mmol, 1 equiv.) en tolueno (3,6 ml) se le añadieron dimetilfosfonoacetato de bencilo (0,30 ml, 1,44 mmol, 4 equiv.) y K3 PO4 (232 mg, 1,08 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 23 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se pasó a través de una capa de gel de sílice (50 % de EtOAc en hexanos) para dar éster insaturado en bruto (7) (como una mezcla ~3:1 de isómeros E/Z). El material en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución agitada del 7 en bruto (calculada como 0,359 mmol, 1 equiv.), BnOAc (541 mg, 3,6 mmol, 10 equiv.), y LiBr (313 mg, 3,6 mmol, 10 equiv.) en MeCN (3,6 ml) se le añadió DBU (0,269 pl, 1,80 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 12 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para dar un espiroacetal en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución agitada del espiroacetal en bruto (calculada como 0,359 mmol) en CH2Cl2 (3,6 ml) y tampón fosfato (pH = 7, 0,7 ml) se le añadió DDQ (163 mg, 0,72 mmol, 2 equiv.). Después de agitarse durante 40 min, la reacción se interrumpió con un 10 % de Na2S2O3 ac. y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 9 %, 13 %, después 17 % de EtOAc en hexanos) para dar alcohol S-4 (160 mg, 0,271 mmol, 75 % para 3 etapas) como un aceite incoloro. S-4: [a]20D -51,3 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C3 D3) 5: 7,24-7,01 (5H, m), 5,07 (1H, d, J= 12,3 Hz), 4,98 (1H, d, J= 12,3 Hz), 4,30 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 10,0, 2,9 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 12,6, 2,6Hz), 3,93 (1H, m), 3,87 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 2,92-2,84 (2H, m), 2,71 (1H, s a), 2,32 (1H, dd, J = 16,1, 3,2 Hz), 2,28 (1H, d, J = 15,3 Hz), 2,18 (1H, m), 2,11 (1H, m), 1,74 (1H, dd, J = 13,5, 4,1 Hz), 1,66 (1H, dd, J = 12,9, 12,9 Hz), 1,55 (1H, ddd, J = 15,4, 4,5, 4,5 Hz), 1,36-1,20 (11H, m), 1,13 (9H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 171,6, 136,7, 128,7, 128,5, 126,9, 92,3, 77,52, 77,48, 70,5, 69,4, 68,6, 67,2, 66,1, 63,7, 37,42, 37,38, 36,5, 36,4, 29,8, 29,1, 27,8, 27,6, 23,4, 20,9, 17,6, 17,4 ppm. IR (película): 3473, 2957, 2931, 2857, 1736, 1131, 1017, 974 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C32H50NaO8Si, 613,3167; encontrado, 613,3169.
Figure imgf000182_0002
A una solución agitada de S-4 (141 mg, 0,239 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (2,4 ml, 0,1 M) se le añadieron imidazol (65 mg, 0,96 mmol, 4 equiv.) y TESCl (80,2 gl, 0,48 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 16 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con MeOH. La mezcla se concentró y se pasó a través de una capa de gel de sílice (25 % de EtOAc en hexanos), y se concentró a presión reducida para dar un éter de TES en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución agitada del éter de TES en bruto (calculada como 0,239 mmol) en EtOAc (3,5 ml) se le añadió un 10 % de Pd húmedo/C (15 mg). La reacción se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó y se llenó con N2 , se pasó a través de una capa de gel de sílice (EtOAc), y se concentró a presión reducida para dar un ácido en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución agitada del ácido en bruto (calculada como 0,239 mmol) en CH2CL (2,4 ml, 0,1 M) se le añadieron PPh3 (94 mg, 0,389 mmol, 1,2 equiv.) y (PyS)2 (73,7 mg, 0,335 mmol, 1,4 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 17 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 9 %, después 17 % de EtOAc en hexanos) para dar tioéster 8 (162 mg, 0,229 mmol, 96 % para 3 etapas), que contenía un 2 % de (PyS)2. La impureza de disulfuro puede retirarse mediante cromatografía en columna adicional ( 0 %, 1 %, 2 %, 3 %, después 9 % de EtOAc en CH2Cl2) o HPLC (columna: DuPont Instruments ZORBAL SIL 21,2 mm x 25 cm (880952-101), disolvente: 3 % de /PrOH en hexanos, caudal: 10,0 ml/min, detección: UV a 254 nm y 220 nm, tR = 15 min. El producto se obtuvo como una espuma amarilla pálida. 8: [a]20D -74,3 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (500 MHz, C6D6) ó: 8,33 (1H, m), 7,52 (1H, m), 6,94 (1 H, m), 6,47 (1 H, m), 4,25-4,16 (2H, m), 3,99 (1H, dd, J = 12,4, 2,7 Hz), 3,97-3,91 (2H, m), 3,27 (1H, m), 3,19 (1H, s a), 2,91 (1 H, m), 2,72 (1 H, s a), 2,59 (1H, dd, J = 14,9, 2,2 Hz), 2,34 (2H, d, J = 14,6 Hz), 2,24 (1H, m), 1,77-1,60 (4H, m), 1,52 (1 H, m), 1,31 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,04-0,96 (12H, m), 0,93 (3H, m), 0,59 (6H, c, J = 7,8 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 194,7, 152,7, 150,6, 136,5, 128,5, 123,1,97,4, 77,7, 77,5, 72,5, 70,0, 68,6, 67,3, 63,9, 47,8, 37,5, 36,7, 36,5, 30,5, 29,1, 27,8, 27,7, 23,4, 21,0, 18,5, 17,3, 7,4, 5,9 ppm. IR (película): 2955, 2931,2874, 2857, 1708, 1132, 1035, 974 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C36H62O7SSi2, 708,3780; encontrado, 708,3779.
M itades izquierdas de halicondrina - E jem plo de referencia
TBSCI,
Figure imgf000183_0001
S6 S7
A una solución de (S)-glicidol S6 (6,70 g, 90,0 mmol; AK Scientific) en diclorometano (250 ml) se le añadió imidazol (7,40 g, 108 mmol) y TBSCl (14,9 g, 99,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente antes de interrumpirla con agua (200 ml), y las dos capas resultantes se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró, se concentró a presión reducida para dar un aceite en bruto. La purificación sobre SiO2 (hexanos/acetato de etilo = 50/1) dio S7 como un aceite transparente (16,2 g, 95 %). S7: [a]22D = -2,2 (c 1,0, CHCh); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5: 3,85 (1 H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 11,9, 5,0 Hz), 3,09 (1H, ddd, J = 7,5, 4,4, 3,0 Hz), 2,77 (1 H, dd, J = 5,1,4,5 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 5,2, 2,6 Hz), 0,9 (9H, s), 0,09 (3H, s), 0,08 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5: 63,7, 52,4, 44,4, 25,8, 18,3, -5,3, -5,4 ppm. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C9H21 O2Si 189,1305; encontrado 189,1299.
Figure imgf000183_0002
Una solución de trimetilsilil acetileno (23,8 ml, 167 mmol; Oakwood) en THF seco (76,0 ml) se enfrió hasta -78 °C en atmósfera de Ar y se trató con n-BuLi (2,50 M en hexano, 61,3 ml, 159 mmol). Después de 30 min, se añadió BF3^OEt2 (18,9 ml, 159 mmol) gota a gota seguido de adición lenta de una solución de epóxido S7 (15,0 g, 79,7 mmol) en THF (30,0 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a la misma temperatura antes de la adición de NaHCO3 sat. (100 ml) y éter dietílico (300 ml). La solución bifásica resultante se calentó hasta ta, y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite en bruto. La purificación sobre SiO2 (hexanos/acetato de etilo =10/1) dio S8 como un aceite transparente (20,5 g, 90 %). S8:
[a]22D = -15,6 (c 1,0, CHCh); 1H RMN (500 MHz, CDCh): 53,82-3,78 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J= 10,0, 4,5 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 9,5, 5,5 Hz), 2,52-2,44 (2H, m), 0,92 (9H, s), 0,16 (9H, s), 0,10 (6H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCh): 5 102,8, 87,0, 70,1, 65,4, 25,9, 24,5, 18,3, 0,02, -5,4, -5,4 ppm. HRm S (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C14H30NaO2Si2309,1677; encontrado 309,1677.
Figure imgf000184_0001
A una solución de alcohol S8 (20,5 g, 71,5 mmol) e imidazol (7,3 g, 107 mmol) en diclorometano (300 ml) se le añadió TBSCI (14,0 g, 92,9 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 6 h a ta antes de la adición de agua (100 ml). La mezcla se extrajo con hexanos (200 ml), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto S9 en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de S9 en metanol (240 ml) se trató con carbonato de potasio (11,9 g, 85,8 mmol) a ta. Después de 6 h, la reacción se diluyó con hexanos (200 ml) y se filtró a través de una capa de Celite®. La concentración a presión reducida dio un aceite en bruto, que se sometió a purificación sobre SiO2 (hexanos/acetato de etilo = 50/1) para dar S10 como un aceite transparente (21,2 g, 90 % para 2 etapas). S10: [a]22D = 6,0 (c 1,0, CHCta). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5: 3,81 (1H, quint, J = 5,5 Hz), 3,53-3,52 (2H, m), 2,46 (1H, ddd, J = 14,0, 5,5, 2,5 Hz), 2,29 (1H, ddd, J = 14,0, 6,0, 2,5 Hz), 1,94 (1H, t, J = 2,5), 0,89 (18H, s), 0,12 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,05 (3H, s). 13C RMN(125 MHz, CDCla) 5: 81,7, 71,8, 69,6, 66,4, 25,9, 25,8, 24,3, 18,3, 18,1, -4,5, -4,7, -5,4, -5,4 ppm. FTIR (película): 2955, 2929, 2886, 2857, 2124, 1472, 1361, 1253, 1116, 1078, 832, 773, 637 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C17H37O2Si2329,2327; encontrado 329,2328.
Figure imgf000184_0002
S10 10
Se puso tricloruro de indio anhidro (16,4 g, 74,0 mmol; Alfa Aesar 99,99 %) en un matraz y se calentó con pistola caliente al vacío durante 3 min.3 La sal de indio se disolvió con THF (220 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón. La solución se convirtió en una suspensión blanca tras enfriamiento hasta -78 °C. Entonces se añadió DIBAL (1,0 M en hexano, 71,3 ml, 71,3 mmol) gota a gota a la suspensión a -78 °C. La mezcla se agitó durante 2,5 h para preparar hidruro de dicloroindio. Se añadieron S10 (18,1 g, 54,8 mmol) y trietilborano (solución en hexano 1,0 M, 11,0 ml, 11,0 mmol; Aldrich) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 4,5 h a -78 °C. Se añadió yodo (41,8 g, 164 mmol) en THF (80,0 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitarse durante 20 min a -78 °C, la reacción se vertió en solución de NaHCO3 saturado. Se añadió solución de Na2S2O3 para consumir el exceso de yodo. Entonces se añadió solución de tartrato de sodio y potasio saturada y se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla se extrajo con hexano y acetato de etilo (4:1, 1000 ml) dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite en bruto. La purificación sobre SiO2 (hexanos/acetato de etilo =100/1) dio 10 como un aceite transparente (21,3 g, 85 %, Z/E > 99:1 )2. 10: aceite incoloro. [a]22D = 3,0 (c 0,9, CHCta). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5: 6,29-6,24 (2H, m), 3,77 (1H, quint, J = 5,4 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 0,88 (9H, s), 0,86 (9H, s), 0,05 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,03 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CDCl3) 5: 138,0, 83,7, 71,9, 67,0, 39,8, 26,0, 25,9, 18,4, 18,1, - 4,4, -4,7, -5,3, -5,3 ppm. FTIP (película): 2954, 2928, 2885, 2857, 1610, 1471, 1389, 1306, 1113, 1081,831,772 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C17H38lO2Si2457,1450; encontrado 457,1455.
Figure imgf000184_0003
A una solución de yoduro de vinilo 10 (5,79 g, 12,7 mmol, 1,8 equiv.) en Et2O anhidro (64 ml) se le añadió n-BuLi (2,52 M en hexano, 4,8 ml, 1,75 equiv.; Aldrich) gota a gota a -78 °C en atmósfera de Ar, y la mezcla transparente se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Se añadió 2-tienilcianocuprato de Li (0,25 M en THF, 53,4 ml, 2,0 equiv.; Aldrich) lentamente durante 10 min a -78 °C, que se agitó durante 30 min antes de la adición de BF3^Et2O (0,87 ml, 7,04 mmol, 1,6 equiv.). Después de 20 min, se añadió una solución de epóxido 9 (1000 mg, 7,04 mmol, 1,0 equiv.) en Et2O anhidro (5,0 ml) gota a gota a -78 °C, y la mezcla de reacción amarilla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La reacción se interrumpió mediante adición lenta de una mezcla de NH4Cl ac. sat. (90 ml) y un 30 % de NH4OH ac. (10 ml) a 0 °C y se agitó 2 h a ta. La mezcla bifásica se diluyó con Et2O (200 ml), y las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (25 % de EtOAc en hexanos) para producir 11 como un aceite (2,69 g, 81 %). 11: [a]22D = 13,0 (c 1,0, CDCI3). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 5,74 (1H, dd, J = 10,8, 8,4 Hz,), 5,47 (1 H, dd, J = 10,8, 7,8 Hz), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,63 (1H, dd, J = 9,9, 5,1 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 10,2, 6,6 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 6,0, 2,4 Hz), 3,25-3,24 (1H, m), 2,50-2,35 (3H, m), 2,37 (1H, dd, J = 16,8, 9,0 Hz), 2,23-2,14 (2H, m), 1,95 (1H, d, J = 6,0 Hz), 1,59 (1H, dd, J = 17,1, 8,1 Hz), 1,00 (9H, s), 0,99 (9H, s), 0,53 (3H, d, J = 7,2 Hz,), 0,13 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,09 (3H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 175,5, 129,6, 127,1,87,8, 73,3, 70,9, 67,3, 36,8, 32,8, 32,5, 31,3, 26,1 (x3), 26,2 (x3), 18,6, 18,4, 18,1, -4,2, -4,4, -5,1, -5,2 ppm. FTIP (película): 3450, 2958, 2930, 2858, 1778, 1472, 1428, 1389, 1361, 1252, 1113, 835, 776, 738, 703 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C24H48O5NaSÍ2+ 495,2932; encontrado 495,2940.
Figure imgf000185_0001
A una solución de alqueno 11 (490 mg, 1,04 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (10 ml) se le añadió VO(TMHD)2 (23 mg, 5 % molar) y peróxido de terc-butilhidrógeno (TBHP) (5,5 M en decano, 380 gl, 2,0 equiv.; Aldrich) para formar una solución rojiza. La mezcla de reacción se agitó durante 5,5 h a ta antes de inactivarla con solución de Na2S2O3 sat./NaHCO3 (v:v = 1:1). La mezcla bifásica resultante se diluyó con Et2O (10 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (33 % de EtOAc en hexanos) para producir S11 como un aceite incoloro (450 g, 89 %, dr >50:1). S11:
[a]22D = 26,0 (c 1,0, CHCl3). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 3,92 (1 H, quint, J = 5,4 Hz,), 3,70 (1 H, dd, J = 10,2, 5,1 Hz), 3,66-3,62 (2H, m), 3,76 (1H, dd, J = 9,9, 6,3 Hz), 3,14-3,11 (2H, m), 2,97 (1H, dt, J = 14,4, 4,2 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 18,0, 9,6 Hz), 2,31 -2,24 (1 H, m), 1,84 (1H, dt, J = 14,4, 4,8 Hz), 1,77-1,62 (4H, m), 0,97 (9H, s), 0,96 (9H, s), 0,67 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,12 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,07 (3H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 176,1,88,3, 72,2, 70,5, 67,5, 53,7, 53,4, 36,8, 33,2, 31,9, 31,2, 26,2 (x3), 26,1 (x3), 18,6, 18,5, 18,4, -4,2, -4,6, -5,2, -5,2 ppm. FTIP (película): 3450, 2955, 2929, 2857, 1779, 1472, 1463, 1388, 1361, 1253, 1115, 835, 776, 738 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C24H4sO6NaSi2+ 511,2882; encontrado 511,2877.
Figure imgf000185_0002
A una solución de S11 (450 mg, 0,92 mmol, 1,0 equiv.) e imidazol (251 mg) en diclorometano (9,2 ml) se le añadió TESCl (308 gl) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C antes de interrumpirla con NaHCO3 sat. La mezcla bifásica se diluyó con diclorometano, y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite en bruto. La purificación sobre SiO2 (9 % de EtOAc en hexanos) produjo 12 como un aceite transparente (528 mg, 95 %). 12: [a]22D = 26,9 (c 1,0, CHCl3). 1H RMN (500 MHz, C6D6) 5: 3,97 (1 H, quint, J = 5,4 Hz,), 3,94 (1H, dd, J = 5,0, 3,5 Hz), 3,89-3,85 (1 H, m), 3,76 (1H, dd, J = 10,0, 5,5 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 10,5, 6,0 Hz), 3,15 (1H, dt, J = 7,5, 4,0 Hz), 2,92 (1H, dt, J = 9,0, 4,0 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 17,2, 9,2 Hz), 2,13-2,09 (1H, m), 2,04 (1H, ddd, J = 14,0, 7,5, 3,5 Hz), 1,95 (1H, ddd, J = 14,5, 5,5, 4,5 Hz), 1,71-1,64 (2H, m), 1,59 (1H, ddd, J = 13,5, 8,0, 4,5 Hz), 1,00 (9H, s), 0,98 (9H, s), 0,97 (9H, t, J = 8,5 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,5 Hz,), 0,58 (6H, c, J = 8,0 Hz,), 0,14 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,09 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 175,3, 86,9, 72,2, 71,7, 67,7, 53,7, 52,4, 36,8, 33,5, 32,4, 31,2, 26,2 (x3), 26,1 (x3), 19,2, 18,6, 18,3, 7,1,7,0, 6,3, 5,3, -4,2, -4,7, -5,2, -5,2 ppm. FTIP (película): 2955, 2929, 2878, 2857, 1781, 1472, 1463, 1388, 1361, 1250, 1097, 1005, 832, 774, 735 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C30H62O6NaSi3+ 625,3746; encontrado 625,3748.
Figure imgf000185_0003
Una solución de 12 (193 mg, 0,32 mmol) y 5 (155 mg, 0,45 mmol, 1,4 equiv.) en THF se desgasificó por burbujeo con Ar. A la solución se le añadió solución de f-BuLi (0,49 ml de 1,7 M en pentano, 14,6 mmol, 2,6 equiv.) gota a gota a -78 °C durante 10 min. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10 % después 30 % de EtOAc en hexanos) para dar 13 (225 mg, 0,27 mmol, 85 %) como un aceite incoloro. 13 se obtuvo como una mezcla en equilibrio de forma cetona y forma cetal (aprox. relación 1:1).
Figure imgf000186_0001
A una solución de 13 (500 mg, 0,607 mmol) en 10,1 ml de tolueno, se le añadió (PhO)2 P(=O)OH (15,2 mg en 2 ml de tolueno) a 0 °C La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h antes de inactivarla mediante 5 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se retiró, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante entonces se disolvió en 6 ml de diclorometano antes de la adición de imidazol (413 mg, 6,07 mmol) y TESCl (509 gl, 3,04 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de inactivarla mediante 5 ml de NH4Cl acuoso saturado. La capa orgánica se retiró, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (9 % de EtOAc en hexanos), produjo 14 como un aceite transparente (484 mg, 85 % para 2 etapas). 14: [a]22D = -5,8 (c 1,1, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,63 (1H, ddd, J = 17,4, 10,8, 7,8 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,54 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,27-4,24 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,06-4,03 (1H, m), 4,00-3,98 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 10,5, 3,3 Hz), 3,76 (1H, c, J = 4,8 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 10,2, 6,0 Hz), 3,49 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,33 (3H, s), 3,12 (1H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 16,8, 3,0 Hz), 2,77-2,71 (2H, m), 2,59-2,53 (1H, m), 2,36 (1H, dd, J = 16,2, 10,2 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 16,8, 9,0 Hz), 2,00-1,91 (2H, m), 1,76 (1H, ddd, J = 12,6, 7,8, 3,6 Hz), 1,59 (1H, ddd, J = 12,6, 7,2, 2,4 Hz), 1,14 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,08 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,01 (3H, d, J = 5,4 Hz), 0,99 (1H, t, J = 8,4 Hz), 0,82 (3H, c, J = 7,8 Hz), 0,81 (3H, c, J = 7,8 Hz), 0,57 (6H, c, J = 7,8 Hz,), 0,28 (3H, s), 0,28 (3H, s), 0,15 (6H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, CaDa) 5: 208,4, 159,7, 137,8, 131,4, 129,5, 118,1, 114,0, 87,4, 84,1, 81,3, 72,7, 72,2, 71,3, 70,3, 68,2, 54,8, 47,6, 46,4, 39,1,39,0, 33,9, 28,9, 26,3 (x6), 18,7, 18,5, 17,4, 16,6, 7,9, 7,2, 5,8, 5,3, -3,9, -4,2, -5,0, -5,1 ppm. FTIP (película): 2956, 2932, 2880, 2855, 1713, 1615, 1514, 1463, 1381, 1361, 1249, 1079, 1039, 944, 833, 775, 736 cm-1. HRm S (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C5oHgaO8NaSi4+ 959,6074; encontrado 959,6070.
Figure imgf000186_0002
A una solución de 14 (1,80 g, 1,92 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (19,2 ml) se le añadió NMMO (449 mg, 3,84 mmol, 2,0 equiv.) y solución acuosa de OsO4 (4,88 ml, 0,096 mmol, 5 mg/ml de H2O, 5 % molar). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h, y después se inactivó con Na2SO3 ac. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se pasó a través de una capa de SiO2 con EtOAc y se concentró. Sin purificación adicional, el material en bruto se usó en la siguiente reacción.
A una solución de diol (estimada como 1,92 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (19,2 ml) se le añadió K2CO3 (2,66 g, 19,2 mmol, 10 equiv.) y Pb(OAc)4 (1,36 g, 3,07 mmol, 1,6 equiv.). Después de agitarse durante 1 h, la mezcla de reacción se pasó a través de una capa de SiO2 con EtOAc y se concentró. Sin purificación adicional, el material en bruto se usó en la siguiente reacción.
A una solución de aldehido (estimada como 1,92 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (19,2 ml) a temperatura ambiente se le añadió (MeO)2 P(=O)CH2CO2 Bn (2,0 ml, 9,6 mmol, 5,0 equiv.) y K3 PO4 (4,08 g, 19,2 mmol, 10 equiv.). Después de agitarse durante 12 h adicionales, la mezcla de reacción se pasó a través de una capa de SiO2 con EtOAc/hexanos (1/1), y se concentró para dar S12 (1,65 g, 1,51 mmol, 82 % para 3 etapas, mezcla ~8:1 de isómeros E/Z). S12: [a]22D = -7,0 (c 0,9, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,24 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 7,05 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 15,5, 6,3 Hz), 6,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,13 (1 H, d, J = 15,5 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,30 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,27-4,24 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,00-3,97 (1H, m), 3,97-3,94 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 10,6, 3,8 Hz), 3,71 (1H, c, J = 7,8 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 16.8, 6,6 Hz), 3,55 (1H, t, J= 6,9 Hz), 3,27 (3H, s), 3,05 (1H, dd, J= 12,6, 4,2 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 16,8, 3,0 Hz), 2,66­ 2,61 (1H, m), 2,50-2,44 (2H, m), 2,21 (1H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 2,19 (1H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 2,00-1,88 (2H, m), 1,70 (1 H, ddd, J = 12,6, 7,8, 3,6 Hz), 1,55 (1H, ddd, J = 12,6, 7,2, 2,4 Hz), 1,08 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,03 (9H, s), 0,98 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 5,4 Hz), 0,93 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 0,88 (3H, c, J = 7,8 Hz), 0,76 (3H, c, J = 7,8 Hz), 0,52 (6H, c, J = 7,8 Hz,), 0,23 (6H, s), 0,20 (6H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, CeDe) 8: 207,8, 165,5, 159,8, 147,7, 136,6, 130,6, 129,6, 128,69, 128,66, 128,3, 123,3, 114,0, 87,3, 81,6, 81,2, 72,6, 72,1,71,2, 68,2, 66,4, 54,7, 47,6, 45,7, 39,0, 38,96, 33,5, 28.8, 26,2 (x6), 18,6, 18,4, 17,2, 16,5, 7,4, 7,2, 5,8, 5,2, -4,0, -4,3, -5,1, -5,2 ppm. FTIP (película): 2954, 2929, 2876, 2856, 1720, 1655, 1612, 1514, 1462, 1381, 1301, 1249, 1158, 1079, 1005, 835, 776, 740 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C50H96Ü8NaSÍ4+ 959,6074; encontrado 959,6070.
Figure imgf000187_0001
A una solución en THF-H2O (4:1,0,05 M) de S12 (1,65 g, 1,51 mmol, 1 equiv.), se le añadió (PhO)2P(=O)OH (113 mg, 0,45 mmol, 0,3 equiv.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h antes de inactivarla mediante 5 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se retiró, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante entonces se disolvió en 6 ml de diclorometano antes de la adición de imidazol (414 mg, 7,55 mol, 5 equiv.) y TBSCl (274 mg, 1,81 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de inactivarla mediante 5 ml de NH4Cl acuoso saturado. La capa orgánica se retiró, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación sobre SiO2 (30 % de EtOAc en hexanos) produjo 15 como un aceite transparente (1,02 g, 1,21 mmol, 80 % para 2 etapas). 15 se obtuvo como una mezcla en equilibrio de forma cetona y forma cetal (aprox. relación 1:1 en C6D6) en solitario con mezcla ~8:1 de isómeros E/Z.
Figure imgf000187_0002
A una solución de 15 (600 mg, 0,711 mmol, 1 equiv.), BnOAc (122 pl, 0,711 mmol, 1 equiv.) y LiCl (302 mg, 7,11 mmol, 10 equiv.) en MeCN (14,2 ml, 0,05 M) se le añadió DBU (2,13 ml, 14,2 mmol, 20 equiv.). Después de agitarse durante 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cargó en una capa de SiO2 y se lavó mediante EtOAc. La mezcla se concentró y se purificó sobre SiO2 (25 % de EtOAc en hexanos) para producir 16 (516 mg, 0,612 mmol, 86 %, dr = 22:1) junto con subproducto 18 (48 mg, 0,057 mmol, 8 %). 16: [a]22D = -29,3 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,23 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 7,5, 7,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,5, 7.5 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,27-4,21 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3,95-3,77 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J = 6,3, 3,6 Hz), 3,26 (1 H, dd, J = 10,2, 2,4 Hz), 3,25 (3H, s), 2,89 (1H, dd, J = 15,0, 10,2 Hz), 2,77 (1H, s), 2,19 (1H, dd, J = 16,2, 3,0 Hz), 2,18-2,09 (1H, m), 2,08-2,02 (1H, m), 1,93-1,84 (2H, m), 1,57 (1H, t, J = 12,9 Hz), 1,49 (1H, t, J = 12,9 Hz), 1,38 (1H, dd, J = 12,0, 3,0 Hz), 1,31 (1H, dd, J = 12,8, 3,0 Hz), 1,14 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,08 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,01 (3H, d, J = 5,4 Hz), 0,88 (1H, t, J = 8,4 Hz), 0,82 (3H, c, J = 7,8 Hz), 0,81 (3H, c, J = 7,8 Hz), 0,57 (6H, c, J = 7,8 Hz,), 0,28 (3H, s), 0,28 (3H, s), 0,15 (6H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 171,5, 159,8, 136,6, 131,0, 129,7, 128,8, 128,7, 128,4, 114,0, 97,4, 80,5, 79,8, 78,1, 75,4, 72,2, 71,9, 70,7, 70,2, 67,9, 66,2, 54,7, 39,0, 37,9, 37,5, 37,0, 35,7, 30,5, 26,3 (x6), 18,7, 18,5, 18,2, 18,0, 7,2, 4,9, -4,0, -4,4, -5,1, -5,1 ppm. FTIP (película): 3545, 2956, 2927, 2856, 1736, 1613, 1514, 1462, 1381, 1303, 1249, 1096, 1038, 944, 835, 777 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C46H74O10NaSi2+ 865,4713; encontrado 865,4723. 18 (producto de C-Michael): [a]22D = -10,0 (c 0,95, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,18-4,15 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 3,95-3,92 (1H, m), 3,83-3,78 (1 H, m), 3,77-3,71 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,06 (1 H, dd, J = 3,0, 2,4 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 4,8, 2,4 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 3,0, 3,0 Hz), 2,21 (1H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 2,17 (1H, dd, J = 19,2, 8,4 Hz), 2,02 (1H, dd, J = 8,1,3,3 Hz), 1,90-1,83 (3H, m), 1,80-1,74 (2H, m), 1,70 (1H, ddd, J = 14,4, 9,6, 4,8 Hz), 1,56-1,52 (1H, m), 1,35-1,30 (2H, m), 1,03 (9H, s), 0,99 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,78 (1H, d, J = 6,0 Hz), 0,16 (6H, s), 0,11 (3H, s), 0,10 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6): 5169,1, 159,8, 131,0, 129,3, 129,3, 114,1, 114,1, 103,9, 81,1,80,5, 79,7, 72,9, 71,8, 71,1, 70,8, 67,7, 54,8, 40,7, 38,2, 35,1, 33,0, 30,6, 29,5, 29,2, 27,4, 26,2 (x6), 16,8, 14,4, -4,2, -4,5, -5,1, -5,2 ppm. FTIP (película): 3507, 2954, 2929, 2879, 2856, 1732, 1612, 1513, 1462, 1382, 1363, 1210, 1158, 1068, 1004, 944, 834, 777 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C46H74O10NaSÍ2+ 865,4713; encontrado 865,4721.
Figure imgf000188_0001
A una solución de 15 (60 mg, 0,071 mmol, 1 equiv.), catalizador de tiourea M (12,7 mg, 0,036 mmol, 0,5 equiv.), BnOAc (12 pl, 0,0710 mmol, 1 equiv.) y LiCl (30,2 mg, 0,711 mmol, 10 equiv.) en MeCN (1,4 ml, 0,05 M) se le añadió DBU (0,21 ml, 1,42 mmol, 20 equiv.). Después de agitarse durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cargó en una capa de SiO2 y se lavó mediante un 33 % de EtOAc en hexanos. La mezcla se concentró y se disolvió en 1,4 ml de diclorometano antes de la adición de BnOAc (12 pl, 0,0710 mmol, 1 equiv.), LiCl (30,2 mg, 0,711 mmol, 10 equiv.) y DBU (0,21 ml, 1,42 mmol, 20 equiv.). Después de agitarse durante 24 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cargó en una capa de SiO2 y se lavó mediante EtOAc. La mezcla se concentró y se purificó sobre SiO2 (25 % de EtOAc en hexanos) para producir 16 (55,8 mg, 0,066 mmol, 93 %, dr >25:1).
Figure imgf000188_0002
A una solución de 16 (650 mg, 0,77 mmol) en diclorometano (15 ml) y tampón fosfato (pH = 7, 2,5 ml) se le añadió DDQ (437 mg, 1,93 mmol). Después de agitarse durante 40 min, la reacción se interrumpió con un 10 % de Na2S2O3 acuoso y NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (33 % de EtOAc en hexanos) para producir S13 (518 mg, 0,72 mmol, 93 %) como un aceite incoloro. S13: [a]22D = -31,2 (c 4,0, CHCh). 1H RMN(600 MHz, C6D6) 5: 7,23 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 7,5, 7,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J= 7,5, 7,5 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 5,00 (1H, d, J= 12,0 Hz), 4,22-4,18 (2H, m), 4,02 (1H, ddd, J = 6,6, 3,6, 1,2 Hz), 3,95­ 3,74 (4H, m), 3,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,22 (1H, dd, J= 2,4, 2,4 Hz), 2,87 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 2,78 (1H, dd, J= 15,9, 10,9 Hz), 2,21 (1H, dd, J = 14,6, 3,0 Hz), 2,11-2,06 (1H, m), 2,00-1,92 (3H, m), 1,85-1,78 (1H, m), 1,49 (1H, t, J = 12,9 Hz), 1,30 (1H, dd, J = 14,4, 4,8 Hz), 1,17 (1H, dd, J = 14,4, 4,8 Hz), 1,15 (1H, d, J = 4,0 Hz), 1,11 (1H, d, J = 12,6 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (9H, s), 0,96 (9H, s), 0,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,15 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,07 (3H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 171,4, 128,8, 128,7, 128,4, 97,2, 80,5, 79,6, 72,1, 71,9, 70,7, 70,1, 69,9, 67,8, 66,2, 38,9, 37,3, 37,0, 37,0, 35,6, 30,0, 26,3 (x6), 18,6, 18,4, 18,2, 17,5, -4,1, -4,5, -5,1, -5,1 ppm. FTIP (película): 3560, 2955, 2928, 2856, 1737, 1471, 1376, 1361, 1252, 1099, 1016, 835, 777 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C3sH66O9NaSi2+ 745,4138; encontrado 745,4143.
Figure imgf000188_0003
A una solución de S13 (495 mg, 0,685 mmol) en diclorometano (7 ml) se le añadió imidazol (233 mg, 3,43 mmol) y TESCl (0,35 ml, 2,06 mmol). Después de estar durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con MeOH. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (10 % de EtOAc en hexanos) para dar S14 (632 mg, 0,66 mmol, 96 %) como un aceite incoloro. S14: [a]22D = -44,3 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,23 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 7,5, 7,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 5,7, 2,1 Hz), 4,20-4,16 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 9,6, 2,4 Hz), 4,08 (1H, ddd, J = 9,6, 7,2, 3,0 Hz), 3,83 (1 H, ddd, J = 8,4, 5,4, 5,4 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 10,2, 3,0 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,21 (1H, s), 3,19 (1H, d, J = 3,0 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 15,6, 10,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 15,0, 3,6 Hz), 2,22-2,16 (1H, m), 2,15-2,11 (1H, m), 1,96 (1H, ddd, J = 13,8, 8,4, 3,0 Hz), 1,88 (1H, ddd, J = 13,6, 9,6, 6,0 Hz), 1,83 (1H, dd, J = 13,8, 6,0 Hz), 1,73 (1H, ddd, J = 13,8, 9,0, 4,2 Hz), 1,59 (1H, t, J = 13,2 Hz), 1,52 (1 H, t, J = 13,2 Hz), 1,40 (1H, t, J = 4,2 Hz), 1,37 (1H, t, J = 4,2 Hz), 1,06 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,04 (9H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (9H, s), 0,92 (1H, t, J = 8,4 Hz), 0,87 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,74 (6H, t, J = 8,4 Hz), 0,53 (6H, t, J = 8,8 Hz), 0,22 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,09 (6H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 171,4, 136,7, 128,9, 128,7, 128,4, 97,0, 81,4, 80,3, 72,2, 72,1,71,7, 71,5, 70,3, 68,3, 66,3, 38,3, 38,2, 37,6, 37,6, 35,4, 30,7, 26,3 (x6), 18,6, 18,4, 18,2, 18,2, 7,4, 7,3, 5,8, 5,7, - 4,1, -4,2, -5,1, -5,2 ppm. FTIP (película): 2954, 2928, 2877, 2857, 1740, 1471, 1388, 1361, 1211, 1160, 1099, 1081, 1039, 944, 834 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C50H96O8NaSÍ4+ 959,6074; encontrado 959,6070.
Figure imgf000189_0001
A una solución de S14 (330 mg, 0,347 mmol) en EtOAc (3,5 ml) se le añadió Pd/C (33 mg, 10 % en peso). El matraz de reacción se llenó con H2 con globo de laboratorio y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla se pasó a través de una capa de SiO2 con EtOAc, y se concentró. Sin purificación adicional, el ácido S15 en bruto se usó en la siguiente reacción.
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A una solución de ácido S15 en bruto (estimada como 0,347 mmol) en tolueno (3,5 ml) se le añadió PPh3 (118 mg, 0,45 mmol, 1,3 equiv.) y (PyS)2 (107 mg, 0,49 mmol, 1,4 equiv.).2 Después de agitarse durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida del residuo (SiO2 neutro, hexanos/EtOAc = 1/0, 10/1,5/1) dio 17 (297 mg, 0,312 mmol, 90 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. 17: [a]22D = -75,7 (c 0,4, CHCl3). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 8,32 (1H, dd, J = 4,2, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 7,8, 7,8, 1,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J =7,8, 4,2 Hz), 4,34 (1H, dd, J= 6,0, 1,8 Hz), 4,24-4,21 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 10,2, 2,4 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 9,0, 6,6, 3,0 Hz), 3,85 (1H, dt, J = 9,0, 6,0 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 10,8, 3,0 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 10,8, 4,0 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 14,7, 9,6 Hz), 3,15 (1H, s), 2,59-2,55 (1 H, m), 2,53 (1 H, dd, J = 14,4, 3,0 Hz), 2,16-2,11 (1H, m), 2,00 (1H, ddd, J = 13,8, 9,0, 3,0 Hz), 1,94 (1H, ddd, J = 13,8, 9,0, 5,4 Hz), 1,88 (1H, dd, J = 13,8, 6,0 Hz), 1,77 (1H, ddd, J = 13,2, 8,4, 4,2 Hz), 1,65 (1H, dd, J = 13,2, 12,6 Hz), 1,60 (1H, dd, J = 13,2, 12,6 Hz), 1,52 (1H, dd, J = 13,2, 4,8 Hz), 1,44 (1H, dd, J = 12,9, 3,4 Hz), 1,10 (9H, t, J = 8,4 Hz), 1,09 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,03 (9H, s), 0,99 (9H, t, J = 7,8 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,77 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,57 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,27 (6H, s), 0,137 (3H, s), 0,136 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 194,7, 152,6, 150,6, 136,5, 129,8, 123,2, 97,2, 81,4, 80,4, 72,3, 72,0, 71,9, 71,5, 70,5, 68,3, 47,6, 38,2, 37,7, 37,6, 35,3, 30,7, 26,3(x3), 26,3(x3), 18,6, 18,5, 18,5, 18,3, 7,4(x6), 5,8(x2), 5,7(x6), -4,0, -4,2, -5,1, -5,2 ppm. FTIR (película): 2956, 2926, 2877, 1716, 1573, 1471, 1251, 837 775, 775, 728 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C48H92NO8SSi4, 954,5615; encontrado, 954,5612.
M itades izquierdas de hom ohalicondrina - Ejem plo de referencia
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A una solución agitada de lactona 3 (5,01 g, 14,6 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (70 ml) se le añadió solución de DIBAL (19,0 ml de 1 M en hexanos, 19,0 mmol, 1,3 equiv.) a -78 °C durante 15 min. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, se añadieron MeOH (2,0 ml), sal de Rochelle ac. sat. (70 ml) y EtOAc (70 ml) secuencialmente. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente para dar una solución bifásica transparente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un lactol en bruto como un sólido incoloro, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una suspensión agitada de MePPh3Br (21,0 g, 58,8 mmol, 4 equiv.) en THF (50 ml) se le añadió tBuOK (4,9 g, 43,7 mmol, 3 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la solución amarilla se volvió a enfriar hasta 0 °C. A esta solución de iluro se le añadió una solución del lactol en bruto (calculada como 14,6 mmol, 1 equiv.) en THF (25 ml). Después de agitarse durante 20 min a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. (50 ml) y H2O (20 ml). Después de añadir Et2O (100 ml), la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se disolvió en cantidad mínima de CH2Cl2 (aprox. 5 ml) y se pasó a través de una capa de gel de sílice (20 % de EtOAc en hexanos). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un alcohol en bruto como un sólido incoloro, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución agitada del alcohol en bruto (calculada como 14,6 mmol, 1 equiv.) y 2,6-lutidina (3,4 ml, 29,2 mmol, 2 equiv.) en CH2CL (70 ml) se le añadió TBSOTf (4,4 ml, 19,2 mmol 1,3 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 30 min a 0 °C, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con salmuera y se diluyó con Et2O (200 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 ac. sat. y salmuera, secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un éter de TBS en bruto como un aceite amarillo pálido, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se preparó una solución de HF Py tamponada añadiendo HFPy (3,0 ml de ~70 % de HF en piridina, aprox. 114 mmol, aprox. 8 equiv.) a una mezcla de piridina (15 ml) y MeCN (20 ml) a 0 °C. A una solución agitada del éter de TBS en bruto (calculada como 14,6 mmol, 1 equiv.) en MeCN (50 ml) y CH2Cl2 (30 ml) se le añadió la solución de HFPy tamponada a -10 °C durante 15 min. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con NaHCO3 ac. sat. cuidadosamente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (25 % después 50 % de EtOAc en hexanos) para dar diol 19 (4,43 g, 14,0 mmol, 96 % para 4 etapas) como un sólido amorfo incoloro. 19: [a]20D -36,7 (c 1,06, CHCl3). 1H RMN (600 MHz, CaDa) 5: 6,01 (1H, ddd, J = 16,9, 10,5, 6,2 Hz), 5,10 (1H, d, J = 16,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,04 (1H, ddd, J = 11,1, 7,8, 3,0 Hz), 3,77 (1H, ddd, J = 11,1, 9,2, 4,4 Hz), 3,57 (1H, s a), 3,51-3,46 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J= 7,5, 4,5 Hz), 2,68-2,66 (2H, m), 2,01 (1H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 1,95 (1H, ddd, J = 14,6, 2,7, 2,7 Hz), 1,12 (1H, ddd, J = 14,6, 2,7, 2,7 Hz), 0,90 (9H, S), 0,82 (3H, d, J = 5,4 Hz), 0,07 (3H, s), -0,06 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 141,9, 114,0, 84,2, 81,7, 66,9, 65,7, 63,4, 38,1,37,1,25,9, 18,2, 15,7, -3,8, -5,1 ppm. FTIR (película): 3527, 3259, 2960, 2929, 2858, 1256, 1090, 1056, 879, 776 cm-1. HRMS (ESI) miz: [M+H]+ calculado para C^H33O4Si, 317,2143; encontrado, 317,2145.
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A una solución agitada de diol 19 (7,30 g, 23,1 mmol, 1 equiv.) y 2,6-lutidina (10,8 ml, 92,7 mmol, 4 equiv.) en CH2CI2 (150 ml) se le añadió Tf2O (4,7 ml, 27,9 mmol, 1,2 equiv.) a -78 °C. Después de agitarse durante 10 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con MeOH (1,0 ml) y salmuera (100 ml). Después de añadir Et2O (500 ml), la capa orgánica se separó de la capa acuosa y se lavó con HCl 1 N y salmuera secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un triflato en bruto como un aceite de color rojo vino, que se disolvió en DMSO (150 ml) inmediatamente sin purificación adicional.
A la solución en DMSO de triflato en bruto (calculada como 23,1 mmol, 1 equiv.) se le añadió NaCN (11,3 g, 230 mmol, 10 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se filtró a través de un papel y la torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice (20 % de EtOAc en hexanos) para dar un nitrilo en bruto como un aceite rosa, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada del nitrilo en bruto (calculada como 23,1 mmol, 1 equiv.) y piridina (15,0 ml, 186 mmol, 8 equiv.) en DMF (80 ml) se le añadieron TBSCl (10,4 g, 69,0 mmol, 3 equiv.) y AgNOs (11,8 g, 69,5 mmol, 3 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 30 min a 0 °C, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (100 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. La torta de filtro se lavó minuciosamente con Et2O. El filtrado se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 % después 10 % de EtOAc en hexanos) para dar bis-TBS 20 (8,87 g, 20,2 mmol, 87 % para 3 etapas) como un sólido incoloro. 20: [a]20D -6,7 (c 1,07, CHCl3). PF: 65-67 °C (recristalizado en Et2O). 1H RMN (600 MHz, CaDa) 5: 6,31 (1H, ddd, J = 17,4, 10,8, 6,6 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,15 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,52 (1H, s a), 3,23-3,22 (1H, m), 3,11 (1H, ddd, J = 8,0, 5,9, 2,0 Hz), 2,82-2,77 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 16,8, 7,8 Hz), 2,07 (1H, dd, J = 16,8, 5,4 Hz), 1,80 (1H, ddd, J = 15,4, 2,7, 2,7 Hz), 1,32 (1H, ddd, J = 15,4, 4,7, 4,7 Hz), 0,98 (9H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (9H, s), 0,10 (3H, s), 0,01 (3H, s), - 0,01 (3H, s), -0,07 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 141,7, 117,9, 113,9, 85,2, 77,1, 65,0, 64,4, 38,3, 37,2, 26,4, 20,6, 18,4, 18,3, 15,9, -2,5, -3,5, -5,00, -5,03 ppm. FTIR (película): 2955, 2930, 2886, 2857, 1473, 1388, 1254, 1139, 1099, 1022, 835, cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C23H45NO3Si2Na, 462,2830; encontrado, 462,2831.
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A una solución agitada de bis-TBS 20 (8,77 g, 19,9 mmol, 1 equiv.) en hexanos (150 ml) y CH2Cl2 (50 ml) se le añadió solución de DIBAL (22,0 ml de 1 M en hexanos, 22,0 mmol, 1,1 equiv.) a -78 °C. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con MeOH (1,0 ml) y sal de Rochelle ac. sat. (200 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente para dar una mezcla bifásica transparente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se pasó a través de una capa de gel de sílice (20 % de EtOAc en hexanos) para dar un aldehído en bruto como un aceite incoloro, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución agitada de bis(2,2,2-trifluoroetil) fosfonoacetato de metilo (6,3 ml, 29,8 mmol, 1,5 equiv.) y éter de 18-corona-6 (42,0 g, 159 mmol, 8 equiv.) en THF (400 ml) se le añadió solución de KHMDS (60 ml de 0,5 M en tolueno, 30 mmol, 1,5 equiv.) a -78 °C. Después de agitarse durante 30 min a -78 °C, la mezcla resultante se añadió a una solución del aldehído en bruto (calculada como 19,9 mmol, 1 equiv.) en THF (100 ml) y se agitó durante 30 min a la misma temperatura. La reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. y se diluyó con hexanos (400 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O/hexanos (1:1). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 % después 2 % de EtOAc en hexanos) para dar éster a,p-insaturado S16 (8,37 g, 16,8 mmol, 84 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. Solamente se obtuvo isómero Z exclusivamente. S16: [a]20D 42,0 (c 1,03, CHCls). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 6,67-6,63 (1H, m), 6,16 (1H, ddd, J = 17,6, 10,2, 6,6 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 11,1, 1,5 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 17,6, 1,5 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz). 3,60 (1H, d, 1,8 Hz), 3,454-3,447 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,34-3,30 (1H, m), 3,13 (1H, d, 10,8 Hz), 3,03-2,97 (1H, m), 2,89-2,83 (1H, m), 2,68 (1H, d, 9,0 Hz), 1,92 (1H, d, 14,6 Hz), 1,45 (1H, ddd, 14,6, 4,5, 4,5 Hz), 1,03 (9H, s), 1,01 (9H, s), 0,93 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,19 (3H, s), 0,16 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,04 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 166,6, 149,3, 142,6, 119,9, 113,4, 85,3, 81,0, 66,7, 64,7, 50,5, 39,0, 37,6, 32,5, 26,7, 26,4, 18,6, 18,5, 15,9, -2,3, -3,6, -4,6, -5,0 ppm. FTIR (película): 2951, 2929, 2857, 1723, 1644, 1253, 1091, 951, 836, 771 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C26H50O5SÍ2Na, 521,3089; encontrado, 521,3087.
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A una solución agitada de éster S16 (8,30 g, 16,6 mmol, 1 equiv.) en THF (200 ml) se le añadió solución de DIBAL ( 6 6 ml de 1 M en hexanos, 66,0 mmol, 4 equiv.) a -78 °C. Después de agitarse durante 10 min a la misma temperatura, la mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 30 min adicionales. La reacción se interrumpió con acetona (5,0 ml) y sal de Rochelle ac. sat. (200 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente para dar una solución bifásica transparente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (11 % de EtOAc en hexanos) para dar alcohol alílico 21 (7,72 g, 16,4 mmol, 99 %) como un sólido incoloro. 21: [a]20D -16,6 (c 1,00, CHCh). PF: 60-62 °C (recristalizado en Et2O). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 6,24 (1H, ddd, J = 17,4, 10,5, 6,9 Hz), 5,83-5,81 (1H, m), 5,77­ 5,74 (1 H, m), 5,18-5,14 (2H, m), 4,23-4,20 (1H, m), 4,14-4,10 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,349-3,345 (1H, m), 3,05 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 2,89-2,80 (2H, m), 2,72 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 1,96 (1 H, dd, J = 14,4, 6 , 6 Hz), 1,91 (1H, ddd, J = 14.6, 2,4, 2,4 Hz), 1,78-1,77 (1H, m), 1,49 (1H, ddd, J = 14,6, 4,7, 4,7 Hz), 1,01 (18H, s), 0,95 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,15 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,004 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 142,4, 131,4, 129,2, 113,6, 85,1, 8 0.6 , 66,7, 65,0, 58,8, 39,1,37,5, 30,5, 26,5, 26,4, 18,53, 18,50, 16,0, -2,3, -3,5, -4,7, -5,0 ppm. FTIR (película): 2952, 2929, 2855, 1463, 1252, 1138, 1003, 833, 768 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C25H50O4Si2Na, 493,3140; encontrado, 493,3142.
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A una suspensión agitada de tamiz molecular 4A (1 ,5 g, polvo activado) en CH2G 2 (50 ml) se le añadieron Ti(OiPr)4 (0,72 ml, 2,43 mmol, 15 % molar) y una solución de (+)-DET (0,55 ml, 3,21 mmol, 20 % molar) en CH2G 2 (5,0 ml) a -20 °C. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, a la mezcla de reacción se le añadió solución de TBHP (4,5 ml de ~5,5 M en decano sobre tamiz molecular 4A, aprox. 24,8 mmol, aprox. 1,5 equiv.) y se agitó durante 30 min. En un matraz separado, una solución de alcohol alílico 21 (7,65 g, 16,2 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (80 ml) se enfrió hasta -78 °C. A esta solución de alcohol alílico enfriada se le añadió la solución de catalizador anterior mediante una cánula y se aclaró con CH2Cl2 (30 ml). Después de agitarse durante 10 min a -78 °C, la mezcla de reacción se calentó hasta -10 °C y se agitó durante 15 h. El matraz de reacción se retiró del baño de refrigeración, y se añadió Et2O (200 ml) a la mezcla de reacción fría con agitación, seguido de la adición de Na2SO4 ac. sat. (2,5 ml). Después de agitarse durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, y la torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 5 %, 10 %, 11 %, después 20 % de EtOAc en hexanos) para dar epoxi alcohol S17 (6,81 g, 14,0 mmol, 8 6 %) como un sólido incoloro y su diastereoisómero indeseado S18 (862 mg, 1,77 mmol, 11 %) como un sólido incoloro. S17: [a]20D -26,0 (c 1,08, CHCh). PF: 78-79 °C (recristalizado en hexanos/EtOAc). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 6,09-6,03 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 18,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,92-3,88 (1 H, m), 3,65 (1 H, ddd, J = 11,4, 7,8, 3,0 Hz), 3,58 (1H, s), 3,239-3,235 (1H, m), 3,17-3,12 (2H, m), 3,08 (1H, J = 4,1,4,1,4,1 Hz), 2,78-2,71 (2H, m), 2,64 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,13 (1H, ddd, J = 14,1, 11,4, 8,4 Hz), 1,84 (1H, ddd, J = 15,0, 2,4, 2,4 Hz), 1,57-1,53 (1H, m), 1,41 (1H, ddd, J = 15,0, 4,2, 4,2 Hz), 1,01 (9H, s), 0,98 (9H, s), 0,90 (3H, d, J= 6 , 6 Hz), 0,13 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,02 (3H, s), -0,06 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 142,1, 114,1,85,35, 85,33, 78,8, 66,2, 64,5, 60,9, 56,1,54,7, 38,8, 37,6, 30,3, 26,5, 26,3, 18,4, 16,0, -2,3, -3,7, -4,8, -5,1 ppm. FTIR (película): 2952, 2929, 2856, 1252, 1011, 833, 768 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+NH4]+ calculado para C25H54NO5Si2, 504,3535; encontrado, 504,3527. Diastereoisómero S18: [a]20D 11,9 (c 1,00, CHCh). PF: 89-91 °C (recristalizado en Et2O). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 6,19 (1H, ddd, J = 17.4, 10,7, 6,9 Hz), 5,17 (1 H, ddd, J = 17,4, 1,8 , 1,8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,70-3,68 (1H, m), 3,65 (1H, ddd, J = 11.4, 6,0, 6,0 Hz), 3,59 (1H, ddd, J = 11,4, 5,4, 5,4 Hz), 3,49 (1 H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 3,44 (1 H, ddd, J = 7,8, 4,2, 4,2 Hz), 3,41 (1H, ddd, J = 8,4, 3,6, 3,6 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 10,8, 5,4 Hz), 2,89-2,83 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 10,2, 2,4 Hz), 2,44 (1 H, ddd, J = 13,8, 8,4, 5,1 Hz), 1,95 (1H, ddd, J = 14,4, 4,8, 3,6 Hz), 1,65 (1H, ddd, J = 14,4, 4,8, 4,8 Hz), 1,57 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 3,6 Hz), 1,59-1,50 (1H, m), 1,04 (9H, s), 0,98-0,97 (12H, m), 0,16 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,00 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 142,3, 113,7, 84,4, 79,2, 66,5, 65,3, 60,7, 56,0, 54,5, 39,1, 37.4, 30,9, 26,4, 26,3, 18,5, 18,4, 15,9, -2,5, -3,8, -4,8, -5,0 ppm. FTIR (película): 3448, 2953, 2929, 2857, 1463, 1253, 1128, 1088, 1005, 902, 833, 770, 735 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C25H50Ü5SÍ2Na, 509,3089; encontrado, 509,3088.
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A una solución agitada de epoxi alcohol S17 (6,73 g, 13,8 mmol, 1 equiv.) en THF (20,0 ml) se le añadieron tamices moleculares 4A (4,0 g, gránulo activado) y solución de TBAF (80,0 ml de 1 M en THF, 80,0 mmol, 5,8 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 12 h a la misma temperatura, se añadieron CaCÜ3 (20,0 g), DÜWEX 50WX8-400 (60,0 g), MeÜH (10 ml) y THF (100 ml) secuencialmente. Después de agitarse durante 1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se lavó con EtOAc minuciosamente. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Cl2 después EtOAc) para dar triol 22 (3,73 g, 13,3 mmol, 96 %) como un sólido amorfo incoloro. 22: [a]20D -64,8 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,96 (1H, ddd, J = 17,5, 10,5, 7,1 Hz), 5,03 (1H, ddd, 17,5, 1,6, 1,6 Hz), 4,97 (1 H, ddd, J = 10,5, 1,6, 1,5 Hz), 4,35 (1H, ddd, 9,5, 6,9, 4,1 Hz), 4,05 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,93 (1H, s), 3,73 (1H, dd, J = 3,0, 3,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 11,1,5,7 Hz), 3,57 (1 H, dd, 11,1,5,7 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 6,0, 6,0, 4,2 Hz), 3,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,50-2,44 (1 H, m), 2,31 (1H, ddd, J = 15.5, 2,4, 2,4 Hz), 2,09 (1H, ddd, 13,2, 9,2, 3,8 Hz), 2,04 (1H, dd, J = 13,2, 6,6 Hz), 1,89 (1H, ddd, J = 15,5, 3,8, 3,8 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 143,5, 113,8, 82,8, 79,3, 79,0, 77,4, 74,9, 64,8, 64.6, 39,4, 36,6, 33,1, 15,6 ppm. FTIR (película): 3387, 2935, 2886, 1638, 1415, 1093, 1032, 838 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C^H22O5Na, 281,1359; encontrado, 281,1359. La estereoquímica del triol 22 se confirmó por análisis cristalográfico por rayos X sobre su derivado de 3,5-dinitrobenzoato S19.
Figure imgf000193_0002
A una solución agitada de triol 22 (16,4 mg, 0,0635 mmol) en piridina (0,50 ml) se le añadió cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo (20,0 mg, 0,0867 mmol, 1,4 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 5 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 ac. sat. y salmuera secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por CCFP (EtOAc) para dar dinitrobenzoato S19 (14,7 mg, 0,0325 mmol, 51 %) como un sólido incoloro. La recristalización en hexanos/EtOAc dio un solo cristal adecuado para estudios de difracción por rayos X. S19: [a]20D -51,3 (c 0,735, CHCh). PF: 127-129 °C (recristalizado en hexanos/EtOAc). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 8,70 (2H, d, J = 2,1 Hz), 8,48 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,13 (1H, ddd, J = 16,5, 10,3, 6,9 Hz), 5,18 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,14 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 11,4, 7,2 Hz), 4,00-3,95 (2H, m), 3,55 (1H, ddd, J = 10,2, 3,0, 3,0 Hz), 3,48 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,38 (1H, s), 3,29-3,26 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,86-2,82 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,22 (1 H, d, J = 15,3 Hz), 2,01-1,96 (1H, m), 1,86 (1H, dd, J = 12,8, 6,9 Hz), 1,68 (1H, ddd, J = 12,8, 9,6, 3,6 Hz), 1,20 (1H, ddd, J = 15,3, 3,3, 3,3 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 162,7, 148,3, 142,5, 133,0, 128,8, 122,1, 113,8, 82,1,78,0, 77,6, 77,2, 71,4, 68,4, 63,5, 38,7, 36,1,32,3, 15,3 ppm. FTIR (película): 3489, 3423, 3100, 2919, 1733, 1545, 1345, 1282, 1170, 1095, 921, 721 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+NH4]+ calculado para C20H28N3O10, 470,1769; encontrado, 470,1779.
Figure imgf000193_0003
A una solución agitada de triol 22 (480 mg, 1,71 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (9,0 ml) se le añadieron Et3N (0,95 ml, 6,82 m ml, 4 equiv.) y TBSCl (385 mg, 2,55 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 5 h, a la mezcla de reacción se le añadió TBSCI (200 mg, 1,33 mmol, 0,8 equiv.) y se agitó durante 15 h adicionales. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (17 % después 25 % de EtOAc en hexanos) para dar éter de TBS S20 (633 mg, 1,70 mmol, 99 %) como un sólido incoloro. S20: [a]20D -41,6 (c 1,00, CHCh). PF: 55-58 °C (recristalizado en EtsO). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 5,97 (1H,ddd, J = 17,4, 10,5, 7,5 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,98 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,41-4,38 (1H, m), 4,05 (1H, s), 3,93 (1H, s), 3,73 (1H, s), 3,72­ 3,66 (2H, m), 3,45 (1H, dd, 9,3, 5,7 Hz), 3,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,50-2,44 (1H, m), 2,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 2,13 (1 H, ddd, J = 13,1,9,6, 3,4 Hz), 2,04 (1H, dd, J = 13,1,7,2 Hz), 1,89 (1H, ddd, J = 15,2, 3,3, 3,3 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,92 (9H, s), 0,09 (6H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 143,4, 113,9, 82,8, 79,3, 78,6, 77,6, 74,8, 65,7, 65,0, 39,5, 36,5, 33,0, 26,4, 19,2, 15,6, -5,2, -5,3 ppm. FTIR (película): 3504, 2953, 2930, 2886, 2857, 1255, 1095, 837, 755 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C19H36O5SiNa, 395,2224; encontrado, 395,2225.
Figure imgf000194_0001
A una solución agitada de éter de TBS S20 (540 mg, 1,45 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadieron imidazol (300 mg, 4,41 mmol, 3 equiv.) y TESCl (0,29 ml, 1,73 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 15 min a 0 °C, la reacción se interrumpió con salmuera. Después de separación de la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en hexanos y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (20 % de EtOAc en hexanos) para dar un éter de TES en bruto como un aceite amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El éter de TES en bruto (calculado como 1,45 mmol, 1 equiv.) se enfrió hasta 0 °C y se disolvió en solución de 9-BBN preenfriada (9,0 ml de 0,5 M en THF, 4,50 mmol, 3 equiv., aprox. 5 °C). Después de agitarse durante 5 min a 0 °C, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con H2O (10 ml). Después de añadir NaBO3^H2O (2,60 g, 26,0 mmol, 18 equiv.) a la misma temperatura, la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con salmuera (10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (CH2Cl2 después 0 %, 9 %, 17 %, 20 %, 25 %, después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar diol S21 (689 mg, 1,36 mmol, 94 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. S21: [a]20D 3,27 (c 1,04, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5: 4,36 (1H, ddd, J = 8,1,8,1, 3,6 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 3,90 (1H, s), 3,73 (1H, s), 3,70 (1H, dd, J = 9,9, 6,3 Hz), 3,68-3,59 (4H, m), 2,96 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,29 (1H, d, J = 15,0 Hz), 2,09 (1H, ddd, J = 13,2, 9,0, 4,2 Hz), 2,04 (1H, dd, J = 13,2, 6,6 Hz), 2,03­ 1,98 (1H, m), 1,91-1,87 (2H, m), 1,40-1,34 (1H, m), 0,98 (9H, t, J = 7,8 Hz), 0,92-0,90 (12H, m), 0,65 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,084 (3H, s), 0,079 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5: 83,3, 78,4, 79,2, 77,5, 76,8, 66,2, 65,1, 61,5, 37,4, 36,5, 33,0, 32,3, 26,44, 26,38, 19,2, 15,7, 7,3, 6,0, -5,2 ppm. FTIR (película): 3518, 2952, 2931, 2876, 1252, 1092, 835, 777, 741 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C25H52OeSi2Na, 527,3195; encontrado, 527,3194.
Figure imgf000194_0002
A una solución agitada de diol S21 (202 mg, 0,400 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) se le añadieron TEMPO (12,5 mg, 20 % molar) y PIDA (390 mg, 3 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 36 h, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y Na2S2O3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 9 %, 20 %, 25 %, después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar lactona 23 (191 mg, 0,381 mmol, 95 %) como un aceite incoloro. 23: [a]20D -30,0 (c 1,02, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 4,44-4,41 (1H, m), 3,95-3,92 (1 H, m), 3,85-3,82 (1H, m), 3,70-3,66 (2H, m), 3,54 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 3,46 (1H, s a), 2,52 (1H, s), 2,36-2,31 (2H, m), 2,16 (1H, dd, J = 18,0, 6,0 Hz), 2,05-2,00 (1 H, m), 1,90 (1 H, dd, J = 12,9, 6,6 Hz), 1,34-1,30 (1H, m), 1,17 (1H, ddd, J = 15,8, 3,9, 3,9 Hz), 1,04 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,00 (9H, s), 0,76 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,18 (3H, s), 0,15 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 168,4, 78,2, 77,9, 75,8, 73,8, 73,0, 71,4, 65,8, 35,6, 33,0, 31,3, 30,9, 26,2, 18,6, 16,7, 7,2, 5,6, -5,2 -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2929, 2877, 1730, 1461, 1246, 1117, 1085, 1002, 856, 776, 741, 668 cm-1. HRMS (ESI) m/z:
[M+H]+ calculado para C25H49O6SÍ2, 501,3062; encontrado, 501,3063.
Figure imgf000195_0001
A una solución agitada de lactona 23 (467 mg, 0,932 mmol) y yoduro (420 mg, 1,3 equiv.) en THF (6,0 ml) se le añadió solución de tBuLi (1,3 ml de 1,7 M en pentano, 2,21 mmol, 2,5 equiv.) durante 20 min a -78 °C. Después de agitarse durante 30 min, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, 7 %, después 17 % de EtOAc en hexanos) para dar cetona, que contenía una pequeña cantidad de impureza. El compuesto puro, que existe como una mezcla en equilibrio de cetona y hemiacetal (aprox. relación 10:1 en C6D6) se obtuvo con propósito analítico por CCFP (hexanos/EtOAc = 2:1). Aquí se muestra los datos espectrales solamente para la forma cetona principal de S22. S22: [a]20D -1,4 (c 1,13, CHCl3). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,64 (1H, ddd, J = 16,8, 9,0, 7,5 Hz), 5,13 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 5,11 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,49 (1H, ddd, J = 6,3, 6,3, 3,3 Hz), 4,23 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 9,9, 6,3 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 10,8, 6,0 Hz), 3,74 (1H, s), 3,63 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 3,60-3,55 (2H, m), 3,47 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 3,37 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,33 (3H, s), 2,79 (1H, dd, J = 16,8, 4,2 Hz), 2,77-2,69 (3H, m), 2,52-2,50 (1H, m), 2,30 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 7,5 Hz), 2,20 (1H, dd, J = 16,8, 8,7 Hz), 2,04 (1H, dd, J = 12,9, 6,9 Hz), 1,96 (1H, ddd, J = 12,6, 9,0, 4,2 Hz), 1,24 (1H, ddd, J = 15,3, 3,0, 3,0 Hz), 1,12 (1H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 1,01 (9H, t, J = 7,8 Hz), 10,1-0,95 (6H, m), 0,95 (9H, s), 0,63 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,09 (3H, s), 0,08 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 208,7, 159,6, 137,9, 131,3, 129,5, 119,0, 114,0, 84,1, 82,0, 78,2, 78,1,76,7, 75,8, 70,2, 65,5, 63,7, 54,8, 47,8, 46,0, 35,6, 34,0, 32,4, 31,4, 26,1, 18,5, 16,6, 16,3, 7,2, 5,5, -5,3 ppm. FTIR (película): 3518, 2953, 2932, 2876, 1709, 1613, 1514, 1463, 1413, 1248, 1092, 1037, 835, 778, 741 cm-1. HRMS (ESl) m/z: [M+Na]+ calculado para C39H68OsSi2Na, 743,4345; encontrado, 743,4414.
Figure imgf000195_0002
A una solución agitada de la cetona en bruto (calculada como 0,932 mmol, 1 equiv.) en acetona (5,0 ml) se le añadieron solución de OsO4 (5,0 ml de 0,02 M en H2O, 0,100 mmol, 10 % molar) y Nm O (220 mg, 1,89 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con Na2SO3 (1,5 g) y se diluyó con salmuera. Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un diol en bruto como un aceite pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del diol en bruto (calculada como 0,932 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (19 ml) se le añadieron K2CO3 (1,3 g, 9,41 mmol, 10 equiv.) y Pb(OAc)4 (620 mg, 1,40 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, la reacción se diluyó con hexanos/EtOAc (2:1) y se filtró a través de una capa de SiO2 (33 % de EtOAc en hexanos). Después de la evaporación del disolvente orgánico, el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, 9 %, 13 %, después 17 % de EtOAc en hexanos) para dar hemiacetal S23 (461 mg, 0,638 mmol, 68 % para 3 etapas) como un aceite pardo pálido. El producto se obtuvo como una mezcla en equilibrio de hemiacetal (aprox. relación 3:7 en C6D6). S23: [a]20D -35,8 (c 1,04, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,17-7,15 (2H, m), 6,80-6,74 (2H, m), 5,44 (0,3H, dd, J = 11,7, 1,5 Hz), 4,92 (0,7H, dd, J = 12,6, 1,5 Hz), 4,52 (0,7H, d, J = 11,1 Hz), 4,45-4,39 (1,3H, m), 4,32 (0,7H, d, J = 11,1 Hz), 4,23 (0,3H, d, J = 11,4 Hz), 4,09 (0,3H, d, J = 3,0 Hz), 3,95 (0,3H, d, J = 10,8 Hz), 3,83-3,80 (1H, m), 3,77-3,74 (1H, m), 3,69-3,60 (3H, m), 3,56 (0,7H, d, J = 4,2 Hz), 3,33 (0,3H, s), 3,29-3,27 (4H, m), 3,16 (0,7H, s), 2,74-2,72 (1 H, m), 2,622,56 (0,3H. m), 2,35-2,25 (1,7H, m), 2,18 (0,7H, d, J = 15,0 Hz), 2,10-2,00 (1,3H, m), 1,92-1,80 (1,3H, m), 1,72-1,59 (1,7H, m), 1,54 (0,7H, dd, J = 12,6, 4,2 Hz), 1,51-1,48 (1H, m), 1,45-1,38 (1H, m), 1,11-1,07 (9,9H, m), 1,04-0,98 (14,1 H, m), 0,77-0,72 (6H, m), 0,121-0,09 (6H, m) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 159,9, 159,7, 131,2, 129,7, 129,5, 114,2, 114,0, 98,9, 98,2, 93,8, 91,3, 80,1, 79,1, 79,0, 78,5, 77,8, 77,7, 76,8, 76,0, 74,1, 73,9, 73,4, 73,1, 72,2, 66,1, 64,8, 64,0, 54,7, 38,4, 38,2, 37,7, 37,3, 36,4, 31,5, 31,3, 29,7, 29,2, 26,2, 26,1, 23,2, 18,6, 17,8, 17,5, 17,44, 17,39, 7,3, 7,2, 5,7, 5,5, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 3507, 2953, 2928, 2874, 1514, 1462, 1248, 1090, 1035, 1013, 835, 776, 742 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+NH4]+ calculado para C38H70NO9SÍ2 , 740,4584; encontrado, 740,4608.
Figure imgf000196_0001
A una solución agitada de hemiacetal S23 (461 mg, 0,638 mmol, 1 equiv.) y dimetilfosfonoacetato de bencilo (0,67 ml, 3,19 mmol, 5 equiv.) en THF (26,0 ml) se le añadió NaH (100 mg de un 60 % en aceite de vaselina, 2,50 mmol, 4 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 3 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con hexanos/EtOAc (1:1). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, 9 %, 13 %, después 17 % de EtOAc en hexanos) para dar éster insaturado 24 (479 mg, 0,560 mmol, 88 %) como un aceite incoloro. 24: [a]20D -21,7 (c 1,00, CHCl3). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 7,24 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 7,05 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 15,5, 6,3 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,20 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,10 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,48 (1 H, ddd, J = 8,1,8,1,3,4 Hz), 4,38 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 9,9, 6,3 Hz), 3,77-3,74 (2H, m), 3,63-3,59 (3H, m), 3,55 (1H, ddd, J = 10,8, 3,0, 3,0 Hz), 3,35-3,32 (4H, m), 2,70-2,64 (3H, m), 2,54 (1H, dd, J = 16,8, 4,8 Hz), 2,47-2,43 (1H, m), 2,29 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,15-2,08 (2H, m), 2,04-1,95 (2H, m), 1,25 (1H, ddd, J = 15,0, 3,6, 3,6 Hz), 1,10 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 1,01 (9H, t, J = 8,1 Hz), 0,95 (9H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,64 (6H, c, J = 8,1 Hz), 0,08 (3H, s), 0,07 (3H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 208,2, 165,6, 159,8, 147,8, 136,6, 130,6, 129,7, 128,70, 128,66, 128,3, 123,3, 114,1, 81,9, 81,5, 78,2, 78,1, 76,7, 75,9, 71,1, 66,4, 65,5, 63,7, 54,7, 47,6, 45,5, 35,6, 33,6, 32,4, 31,4, 26,1, 18,5, 16,4, 16,3, 7,2, 5,5, -5,3 ppm. FTIR (película): 3526, 2953, 2933, 2876, 1719, 1612, 1513, 1462, 1249, 1160, 1093, 1036, 836, 778, 741,697 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C47H74O10Si2Na, 877,4713; encontrado, 877,4713.
Figure imgf000196_0002
A una solución agitada de éster insaturado 24 (132 mg, 0,154 mmol, 1 equiv.) en MeCN (3,0 ml) se le añadieron LiBr (134 mg, 1,54 mmol, 10 equiv.) y DBU (0,46 ml, 3,08 mmol, 20 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 11 h a la misma temperatura, se añadieron hexanos (3,0 ml) y H2O (3,0 ml) a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con hexanos. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, 6 %, después 9 % de EtOAc en hexanos) para dar espirocetal 25 (92,1 mg, 0,108 mmol, 70 %) como un aceite incoloro y producto de adición de C-Michael S24 (6,7 mg, 0,00897 mmol, 6 %) como un aceite incoloro. 25: [a]20D -32,5 (c 1,00, CHCb). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,23 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 7,5, 7,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,09 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = 10,2, 4,8, 4,8 Hz), 4,31 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,23­ 4,21 (2H, m), 3,83-3,79 (2H, m), 3,75 (dd, J = 10,2, 6,0 Hz), 3,72-3,68 (3H, m), 3,30 (3H, s), 2,96 (1H, dd, J = 15,6, 9,6 Hz), 2,85 (1 H, s), 2,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,38-2,35 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 15,6, 3,6 Hz), 2,17-2,13 (1H, m), 2,05 (1 H, dd, J = 12,3, 6,3 Hz), 1,85 (1H, ddd, J = 13,2, 9,6, 4,2 Hz), 1,70-1,62 (2H, m), 1,59-1,55 (2H, m), 1,43 (1 H, dd, J = 13,2, 4,2 Hz), 1,11 (9H, t, J = 8,1 Hz), 1,01 (3H, d, J = 4,2 Hz), 1,00-0,99 (12H, m), 0,76 (6H, c, J = 8,1 Hz), 0,120 (3H, s), 0,116 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 171,6, 159,7, 136,8, 131,3, 129,7, 128,72, 128,66, 114,0, 97,0, 79,1, 78,5, 77,9, 76,8, 75,3, 74,2, 73,5, 69,6, 66,15, 66,06, 63,7, 54,7, 38,2, 37,7, 37,3, 36,5, 31,5, 30,6, 29,3, 26,2, 18,6, 18,2, 17,6, 7,4, 5,7, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 2954, 2928, 2874, 1737, 1514, 1462, 1249, 1088, 1018, 836, 742 cm-1. HRMS (eS i) m/z: [M+Na]+ calculado para C47H74O10Si2Na, 877,4713; encontrado, 877,4712. Producto de C-Michael S25: [a]20D -79,5 (c 0,855, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 9,6, 6,2, 3,5 Hz), 4,20 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,11 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 10,2, 6,0 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,69-3,66 (3H, m), 3,61 (1 H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 3,32 (3H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 3.3, 3,3 Hz), 2,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 12,6, 3,0 Hz), 2,30 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 19,2, 7.8 Hz), 2,05 (1H, ddd, J = 13,6, 3,6, 3,6 Hz), 1,99-1,89 (4H, m), 1,81 (1H, d, J = 19,2 Hz), 1,63-1,58 (1H, m), 1,30­ 1,25 (2H, m), 1,06 (9H, t, J = 7,8 Hz), 0,98 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,70 (6H, c, J = 7.8 Hz), 0,114 (3H, s), 0,112 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CaDa) 5: 169,7, 159,7, 131,1, 129,4, 114,0, 104,9, 80,6, 78,7, 78,2, 76,1,74,0, 73,7, 71,1,65,9, 65,2, 54,7, 40,8, 36,0, 33,1,30,9, 30,7, 30,5, 29,5, 29,4, 26,2, 18,6, 16,9, 13,9, 7.3, 5,6, -5,1, -5,2 ppm. FTIR (película): 2954, 2931, 2876, 1729, 1612, 1514, 1462, 1302, 1247, 1205, 1157, 1133, 1090,1038, 992, 937, 835, 777, 742 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C4oHaaO9S¡2Na, 769,4138; encontrado, 769,4146.
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A una solución agitada de éter de MPM 25 (248 mg, 0,290 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (6,0 ml), tampón fosfato (0,60 ml, pH 7) y tBuOH (0,60 ml) se le añadió DDQ (200 mg, 0,881 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CL. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 7 %, después 9 % de EtOAc en hexanos) para dar alcohol S25 (183 mg, 0,249 mmol, 86 %) como un aceite incoloro. S25: [a]20D -45,6 (c 1,01, CHCla). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,21 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,43 (1H, ddd, J = 10,2, 5,3, 5,3 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 9,6, 3,0 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 3,77-3,74 (2H, m), 3,70-3,67 (3H, m), 2,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,86 (1H, dd, J= 15,6, 10,2 Hz), 2,77 (1H, d, J= 1,8 Hz), 2,33-2,28 (2H, m), 2,22-2,17 (1H, m), 2,12-2,04 (2H, m), 1,86 (1H, ddd, J = 12,8, 10,2, 4,2 Hz), 1,61 (1H, dd, J = 12,9, 12,9 Hz), 1,09 (9H, t, J = 7,9 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (9H, s), 0,93 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,75 (6H, c, J = 7,9 Hz), 0,12 (3H, s), 0,12 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 171,5, 136,7, 128,64, 128,57, 97,0, 79,0, 77,9, 76,8, 74,1, 73,3, 70,5, 69,3, 66,09, 66,06, 63,7, 37,4, 37,31,37,27, 36,4, 30,2, 29,2, 26,2, 18,6, 17,65, 17,62, 7,3, 5,7, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 3469, 2953, 2928, 2874, 1736, 1498, 1251, 1128, 1017, 835, 776, 740 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C3gHaaOgSi2Na, 757,4138; encontrado, 757,4135.
Figure imgf000197_0002
A una solución agitada de alcohol S25 (183 mg, 0,249 mmol, 1 equiv.) en CH2CL (3,0 ml) se le añadieron imidazol (50,0 mg, 0734 mmol, 3 equiv.) y TESCl (60 gl, 0,357 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 3 %, después 5 % de EtOAc en hexanos) para dar éter de TES S26 (205 mg, 0,241 mmol, 97 %) como un aceite incoloro. S26: [a]20D -49,1 (c 1,00, CHCla). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,26 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,02 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,46 (1H, ddd, J = 9.8, 5,1,5,1 Hz), 4,17 (1H, dd, J= 10,2, 3,0 Hz), 3,84-3,80 (2H, m), 3,77 (1H, dd, J = 10,2, 5,4 Hz), 3,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,71-3,69 (2H, m), 3,22 (1H, s), 2,92 (1H, dd, J = 15,3, 9,1 Hz), 2,80 (1H, s), 2,38 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,30-2,27 (2H, m), 2,16-2,11 (1H, m), 2,06 (1H, dd, J = 12,9, 6,3 Hz), 1,87 (1H, ddd, J = 13,2, 9,6, 4,2 Hz), 1,69-1,61 (2H, m), 1,59 (1H, ddd, J = 15,2, 4,7, 4,7 Hz), 1,53 (1H, dd, J = 12,6, 3,6 Hz), 1,46 (1H, dd, J = 12,3, 3,9 Hz), 1,11 (9H, t, J = 7,9 Hz), 1,00 (9H, s), 1,00-0,95 (12H, m), 0,93 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,76 (6H, c, J = 7,9 Hz), 0,56 (6H, c, J = 7,9 Hz), 0,131 (3H, s), 0,127 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 171,6, 136,8, 128,75, 128,67, 128,3, 96,9, 79,0, 77,9, 76.8, 74,2, 73,6, 72,4, 69,9, 66,2, 66,1, 63,6, 38,3, 37,5, 37,4, 36,4, 31,5, 30,7, 29,3, 26,2, 18,6, 17,5, 7,4, 5,8, 5,7, -5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2928, 2875, 1738, 1498, 1240, 1033, 1001, 974, 834, 737, 677 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [m H]+ calculado para C45Hs1OgSi3, 849,5183; encontrado, 849,5184.
Figure imgf000198_0001
A una solución agitada de éster bencílico S26 (230 mg, 0,271 mmol, 1 equiv.) en EtOAc (10,0 ml) se le añadió un 10 % de Pd húmedo/C (23 mg, 10 %p/p) a temperatura ambiente. La reacción se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite (EtOAc). El disolvente orgánico se retiró a presión reducida para dar una mezcla en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, después 33 % de EtOAc en hexanos) para dar ácido carboxílico S27 (183 mg, 0,241 mmol, 89 %) como un aceite incoloro. S27: [a]20D -54,8 (c 1,06, CHCI3). 1H RMN (500 MHz, C6Ü6) ó: 4,45 (1H, ddd, J = 10,0, 5,0, 5.0 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 9,8, 2,8 Hz), 3,89 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 11,0, 5,0 Hz), 3,76-3,73 (2H, m), 3,70­ 3,67 (2H, m), 3,24 (1H, s), 2,89 (1H, d, J = 1,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 16,0, 3,0 Hz), 2,40 (1 H, d, J = 15,5 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 16,0, 3,0 Hz), 2,32-2,21 (2H, m), 2,04 (1H, dd, J = 12,8, 5,8 Hz), 1,87 (1H, ddd, J = 13,5, 9,5, 4,0 Hz), 1,70­ 1,62 (3H, m), 1,53 (1H, dd, J = 12,5, 4,0 Hz), 1,47 (1H, dd, J = 13,0, 4,0 Hz), 1,09 (9H, t, J = 8,0 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0,99 (9H, s), 0,97 (9H, t, J = 8,0 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,75 (6H, c, J = 8,0 Hz), 0,57 (6H, c, J = 8,0 Hz), 0,120 (3H, s), 0,115 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, CeDe) 5: 178,1, 97,1, 79,0, 77,9, 76,7, 74,3, 73,6, 72,3, 69,6, 66,1,63,8, 38,0, 37,5, 37,4, 36,4, 31,5, 30,7, 29,4, 26,2, 18,6, 17,5, 7,3, 5,8, 5,7, - 5,1, -5,3 ppm. FTIR (película): 3120, 2953, 2928, 2875, 1731, 1713, 1461, 1415, 1309, 1078, 1033, 1004, 833, 776, 724 cm-1. HRMS (ESI) m/z:
[M+H]+ calculado para C3sH75O9Si3, 759,4713; encontrado, 759,4724.
Figure imgf000198_0002
A una solución agitada de ácido carboxílico S27 (183 mg, 0,241 mmol, 1 equiv.) en tolueno (1,2 ml) se le añadieron PPh3 (190 mg, 0,724 mmol, 3 equiv.) y (PyS)2 (64,0 mg, 0,290 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 12 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción resultante se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (0 %, 3 %, 5 %, después 6 % de EtOAc en hexanos) para dar éster de piridinatiol 26 (199 mg, 0,233 mmol, 97 %) como un aceite amarillo pálido. 26: [a]20D -65,7 (c 1,00, Ch CI3). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 8,33 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,1,7,6, 1,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J =7,6, 5,0 Hz), 4,45 (1H, ddd, J = 9,8, 5,1,5,1 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 10,2, 2,4 Hz), 3,88 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 10,5, 5,1 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 10,5, 5,7 Hz), 3,71-3,65 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J = 15,0, 10,2 Hz), 3,10 (1 H, s), 2,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 2,53 (1 H, dd, J = 15,0, 2,4 Hz), 2,39-2,34 (2H, m), 2,27-2,23 (1H, m), 2,04 (1 H, dd, J= 12,9, 5,7 Hz), 1,85 (1 H, ddd, J= 13,4, 9,8, 3,8 Hz), 1,70-1,60 (3H, m), 1,54-1,50 (2H, m), 1,10 (9H, t, J= 7,8 Hz), 0,99-0,97 (21H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,75 (6H, c, J= 8,0 Hz), 0,56 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,121 (3H, s), 0,119 (3H, s) ppm. 13C RMN (125 MHz, C6D6) 5: 194,6, 152,8, 150,6, 136,5, 129,8, 123,1,97,1,79,0, 77,9, 76,8, 74,2, 73,6, 72,5, 69,9, 66,1,63,8, 47,8, 37,5, 37,4, 36,4, 31,4, 30,7, 29,3, 26,2, 18,6, 18,5, 17,5, 7,4, 7,3, 5,9, 5,7, -5,1, - 5,3 ppm. FTIR (película): 2953, 2928, 2875, 1708, 1572, 1420, 1250, 1033, 1001, 834, 775, 736, 723 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C43H77NOsSSi3Na, 874,4570; encontrado, 874,4573.
M itades izquierdas de norhalicondrina - Ejem plo de referencia
Figure imgf000198_0003
A una solución agitada de diol 19 (3,65 g, 11,6 mmol, 1 equiv.) y 2,6-lutidina (5,4 ml, 46,4 mmol, 4 equiv.) en CH2CI2 (75 ml) se le añadió Tf2O (2,4 ml, 27,9 mmol, 1,2 equiv.) a -78 °C. Después de agitarse durante 10 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con MeOH (0,5 ml) y salmuera (50 ml). Después de añadirse Et2O (250 ml), la capa orgánica se separó de la capa acuosa y se lavó con HCl 1 N y salmuera secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un triflato en bruto como un aceite de color rojo vino, que se disolvió en DMSO (75 ml) inmediatamente sin purificación adicional.
A la solución en DMSO de triflato en bruto (estimada como 11,6 mmol, 1 equiv.) se le añadió NaCN (5,7 g, 115 mmol, 10 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se filtró a través de un papel y la torta de filtro se lavó con EtOAc minuciosamente. El filtrado se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 5 %, 10 %, después 25 % de EtOAc en hexanos) para dar S15 (3,26 g, 10,1 mmol, 87 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. S15: [a]20D -24,0 (c 1,00, CHCta). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 6,18 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,11 (1H, d, J= 15,4 Hz), 3,48 (1H, s), 3,39 (1H, d, J= 11,4 Hz), 3,21 (1H, d, J= 11,4 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 6,6, 6,4 Hz), 2,61 -2,55 (2H, m), 2,33 (1H, dd, J = 16,2, 8,4 Hz), 2,09 (1H, dd, J = 15,0, 7,8 Hz), 1,88 (1H, d, J = 15,2 Hz), 0,99 (1H, d, J = 12,6 Hz), 0,88 (9H, s), 0,80 (3H, d, J = 5,8 Hz), 0,03 (3H, s), -0,09 (3H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, CaDa) 5: 141,2, 117,6, 114,1,84,7, 76,9, 66,4, 65,8, 37,5, 36,3, 25,8, 20,4, 18,1, 15,3, -4,0, -5,1 ppm. FTIR (película): 3515, 2956, 2930, 2897, 2858, 1473, 1433, 1365, 1255, 1168, 1122, 1082, 1046, 995, 978, 940, 834, 775, 736, 688, 474 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C17H31NO3SiNa, 348,1965; encontrado, 348,1969.
Figure imgf000199_0001
A una solución agitada de S15 (3,25 g, 10,0 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (150 ml) se le añadieron solución de DIBAL (45 ml de 1 M en hexanos, 45,0 mmol, 4,5 equiv.) a -78 °C en atmósfera de Ar. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, se añadieron 150 ml de sal de Rochelle ac. sat. y se dejó que la temperatura aumentara hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aldehido en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución agitada del aldehido en bruto (calculada como 10,0 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (150 ml) se le añadió NaBH4 (1,89 g, 50,0 mmol, 5 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con AcOH (2,8 ml) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice (5 % de MeOH en CH2Cl2) para dar un alcohol en bruto, que se usó en la siguiente reacción después de concentración sin purificación adicional.
A una solución agitada del alcohol en bruto (calculada como 10,0 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadieron 2,6-lutidina (3,75 g, 35,0 mmol, 3,5 equiv.) y TESOTf (7,93 g, 30,0 mmol, 3 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió MeOH (1 ml) y la mezcla resultante se diluyó con 200 ml de CH2Cl2. La mezcla resultante se lavó con HCl 1 N y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 5 %, 10 %, después 15 % de EtOAc en hexanos) para dar S28 (5,03 g, 9,00 mmol, 90 % para 3 etapas) como un aceite incoloro. S28: [a]20D 3,4 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 6,27 (1H, m), 5,17 (1H, ddd, J = 17,4, 1.8, 1,6 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 10,8, 1,8 Hz), 4,00 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,67 (1H, quin, J = 2,0 Hz), 3,49 (1H, ddd, J = 10.8, 1,8, 1,6 Hz), 2,89 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J= 9,0, 1,8 Hz), 2,18 (1H, m), 1,94 (1H, ddd, J = 15,8, 2,3, 2,0 Hz), 1,65 (1H, m), 1,54 (1H, dt, J = 15,6, 4,4 Hz), 1,03 (9H, s), 1,022 (9H, s), 1,020 (9H, s), 0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,17 (3H, s), 0,15 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,02 (3H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 143,0, 113,4, 85,1,77,4, 66,3, 65,0, 60,3, 39,3, 37,8, 36,1, 18,6, 18,5, 16,1, -2,2, -3,4, -4,7, -5,00, -5,02, -5,10 ppm. FTIR (película): 2953, 2928, 2844, 2856, 1472, 1462, 1387, 1251, 1020, 958, 938, 886, 808, 768, 705, 674, 662 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C29H63O4S¡3, 559,4034; encontrado, 559,4063.
Figure imgf000199_0002
A una solución agitada de S28 (4,9 g, 8,78 mmol, 1 equiv.) en THF (16 ml) se le añadió solución de 9-BBN (17,6 ml de 0,5 M en THF, 8,8 mmol, 2 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió NaOH ac. 2 N (21 ml), seguido de H2O2 ac. 9 M muy lentamente a 0 °C. Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla resultante se inactivó con Na2S2O3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 5 %, 10 %, después 20 % de EtOAc en hexanos) para dar S29 (4,61 g, 7,99 mmol, 91 %) como un sólido blanco.
Figure imgf000200_0001
A una solución agitada de alcohol S29 (1,6 g, 2,81 mmol, 1 equiv.) en THF/CH3CN/H2O (3,5 ml/13 ml/13 ml) se le añadieron TEMPO (220 mg, 1,41 mmol, 0,5 equiv.) y PhI(OAc)2 (4,53 g, 14,1 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 5 h a la misma temperatura, la mezcla resultante se inactivó con Na2S2O3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 5 %, 10 %, después 25 % de EtOAc en hexanos) para dar ácido S30 (1,49 g, 2,53 mmol, 90 %) como un sólido amorfo. S30: [a]20D 34,0 (c 1,00, CHCla). 1H RMN (600 MHz, CaDa) 5: 3,90 (1H, td, J= 9,6, 4,2 Hz), 3,79 (1H, m), 3,61 (1H, s), 3,46 (1H, d, J= 10,8 Hz), 3,40 (1H, s), 3,01 (1H, dd, J= 16,2, 4,2 Hz), 2,82 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,66 (1H, m), 2,35 (1H, dd, J = 16,2, 7,2 Hz), 2,15 (1H, m), 1,89 (1H, d, J = 14,4 Hz), 1,65 (1H, m), 1,49 (1H, dt, J = 14,4, 4,9 Hz), 1,04 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,02 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,15 (3H, s), 0,14 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,01 (3H, s) ppm. 13C RMN (150 MHz, CsDs) 5: 180,2, 84,1,77,6, 67,3, 64,9, 60,6, 39,4, 37,8, 36,0, 30,8, 26,7, 26,5, 26,3, 18,6, 18,5, 18,4, 16,8, -2,6, -3,4, -4,8, -5,0, -5,1, -5,2 ppm. FTIR (película): 2953, 2929, 2885, 2857, 1708, 1472, 1463, 1386, 1253, 1098, 1020, 938, 886, 772 cm-1. HRMS (ESI) m/z:
[M+H]+ calculado para C29H63O6Si3, 591,3927; encontrado, 591,3921.
Figure imgf000200_0002
A una solución agitada de ácido S30 (2,50 g, 4,23 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (40 ml) se le añadieron p -T sO H ^O (805 mg, 4,23 mmol, 1 equiv.) y H2O (0,76 ml, 42,3 mmol, 10 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 24 h a la misma temperatura, la mezcla resultante se concentró directamente a presión reducida para dar una lactona en bruto. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
A una solución agitada de la lactona en bruto (calculada como 4,23 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadieron 2,6-lutidina (5,43 g, 50,8 mmol, 12 equiv.) y TESOTf (11,2 g, 42,3 mmol, 10 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió MeOH (3 ml) y la mezcla resultante se diluyó con 200 ml de CH2Cl2. La mezcla resultante se lavó con NH4Cl ac. sat. y NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 5 %, 10 %, después 15 % de EtOAc en hexanos) para dar bis-TES 27 (1,46 g, 3,20 mmol, 76 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. 27: [a]20D 25,5 (c 1,00, CHCla). 1H RMN (600 MHz, CsDs) 5: 3,80 (1H, td, J = 9,6, 4,4 Hz), 3,70 (1H, m), 3,61 (1H, s), 3,37 (1H, dd, J = 10,2, 3,0 Hz), 3,33 (1H, s), 2,82 (1H, s), 2,46 (1H, dd, J = 17,2, 12,0 Hz), 2,13 (1H, dd, J = 17,2, 4,6 Hz), 2,09-2,02 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,20 (1H, dt, J = 14,4, 4,5 Hz), 1,09-1,01 (18H, m), 0,79 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,75-0,61 (12H, m) ppm. 13C RMN (150 MHz, CeDe) 5: 168,5, 75,6, 74,3, 73,4, 66,2, 59,2, 36,3, 36,0, 33,0, 31,4, 26,2, 16,6, 7,2, 5,3, 4,8 ppm. FTIR (película): 2954, 2934, 2911,2876, 1734, 1459, 1414, 1376, 1239, 1197, 1097, 1032, 938, 780, 726 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para Caa^/OaSia, 459,2957; encontrado, 459,2946.
Figure imgf000201_0001
A una solución agitada del yoduro 5 (1,21 g, 3,50 mmol, 1,3 equiv.) en Et2Ü (30 ml, burbujeada con gas Ar) se le añadieron solución de f-BuLi (3,5 ml de 1,7 M en pentano, 5,92 mmol, 2,2 equiv.) a -78 °C en atmósfera de Ar. Después de agitarse durante 5 min a la misma temperatura, la mezcla resultante se transfirió mediante una cánula a una solución agitada de la lactona 27 (1,23 g, 2,69 mmol, 1 equiv.) en tolueno (30 ml, burbujeado con gas Ar) a -78 °C en atmósfera de Ar. Después de agitarse durante 10 min a la misma temperatura, la mezcla resultante se inactivó con NaHCÜ3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, 10 %, después 15 % de EtOAc en hexanos) para dar mezcla de cetona/hemicetal S31 (1,48 g, 2,19 mmol, 82 %) como un aceite incoloro. S31: [a]20D 2,8 (c 1,00, CHCl3). 1H RMN (500 MHz, CsDa) 5: 7,27 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,6 Hz), 5,64 (1H, m), 5,16-5,05 (2H, m), 4,55 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4,23 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,94-3,87 (1H, m), 3,84-3,78 (1H, m), 3,70-3,61 (2H, m), 3,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,44 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,40 (1H, s), 3,34 (3H, s), 2,98 (1H, dd, J= 18,0, 3,6 Hz), 2,91 -2,85 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 18,0, 3,6 Hz), 2,55-2,48 (1H, m), 2,30-2,18 (2H, m), 2,13-2,05 (1H, m), 2,02 (1H, dt, J = 17.4, 2,0 Hz), 1,68-1,60 (1H, m), 1,28 (1H, dt, J = 17,4, 2,0 Hz), 1,08 (9H, t, J= 8,4 Hz), 0,99 (3H, d, J= 7,8 Hz), 0,97 (3H, d, J= 7,8 Hz), 0,93 (9H, t, J= 8,4 Hz), 0,70 (6H, c, J = 8,4 Hz), 0,51 (6H, c, J = 8,4 Hz) ppm. 13C RMN (125 MHz, CsDa) 5: 208,9, 159,7, 137,9, 131,4, 129,5, 117,9, 114,0, 84,6, 84,0, 77,0, 70,2, 69,7, 65,0, 59,7, 54,8, 47,9, 46,0, 37,7, 36.5, 34,0, 31,3, 16,5, 16,2, 7,2, 7,0, 5,0, 4,9 ppm. FTIR (película): 3523, 2955, 2935, 2912, 2876, 1711, 1613, 1514, 1459, 1413, 1376, 1301, 1247, 1085, 1003, 819, 743 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C37H66OySi2Na, 701,4245; encontrado, 701,4268.
Figure imgf000201_0002
A una solución agitada de S31 (1,17 g, 1,73 mmol, 1 equiv.) en acetona (17,3 ml) se le añadieron NMMO (405 mg, 3,46 mmol, 2 equiv.) y solución de OsO4 (4,4 ml de 0,02 M en H2O, 0,088 mmol, 5 % molar) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 12 h a la misma temperatura, la mezcla se diluyó con agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice (EtOAc) y se concentró a presión reducida para dar un diol en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución agitada de diol (calculada como 1,73 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (17,3 ml) se le añadió K2CO3 (2,39 g, 17,3 mmol, 10 equiv.) y Pb(OAc)4 (1,53 g, 3,46 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se pasó a través de una capa de gel de sílice (EtOAc). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0 %, 9 %, 17 %, después 25 % de EtOAc en hexanos) para dar S32 (1,0 g, 1,48 mmol, 86 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. S32 se obtuvo como una mezcla en equilibrio de hemiacetal. S32: [a]20D -20,0 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CeDe) 5: 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,44 (0,28H, d, J = 9,6 Hz), 4,91 (0,72H, d, J = 9,6 Hz), 4,54 (0,72H, d, J = 9,6 Hz), 4,46 (0,28H, d, J = 9,6 Hz), 4,36 (0,72H, d, J = 9,6 Hz), 4,26 (0,28H, d, J = 9,6 Hz), 4,11 (0,28H, s), 3,98-3,86 (1,28H, m), 3,85-3,76 (1H, m), 3,60 (0,78H, s), 3,46-3,36 (2H, m), 3,30 (0,84H, s), 3,29 (2,16H, s), 3,22 (0,28H, s), 3,20 (0,72H, s), 2,99 (0,28H, s), 2,96 (0,72H, s), 2,64 (0,28H, m), 2,34 (1,72H, m), 2,23­ 2,11 (1H, m), 1,92-1,76 (1,28H, m), 1,76-1,60 (3,27H, m), 1,54 (1H, m), 1,50-1,40 (2H, m), 1,15-0,98 (24H, m), 0,74­ 0,54 (12H, m) ppm. 13C RMN (125 MHz, CsDs) 5: 159,9, 131,2, 129,7, 129,6, 114,3, 114,0, 99,0, 98,2, 93,9, 91,3, 80,1, 78,5, 76,4, 76,3, 76,0, 75,9, 75,8, 72,1,67,0, 66,9, 66,0, 65,2, 59,6, 59,5, 54,7, 38,5, 38,4, 37,8, 37,7, 36,6, 36,4, 30,1, 29,0, 23,5, 17,8, 17,5, 17,3, 7,3, 7,2, 5,5, 5,4, 4,8 ppm. FTIR (película): 2953, 2931, 2910, 2874, 1514, 1459, 1247, 1208, 1192, 1166, 1134, 1095, 1029, 1007, 967, 819, 742, 726 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C36H64O8Si2Na, 703,4037; encontrado, 703,4047.
Figure imgf000202_0002
S32
A una solución agitada de S32 (700 mg, 1,029 mmol, 1 equiv.) en tolueno (10 ml) se le añadieron dimetilfosfonoacetato de bencilo (0,86 ml, 4,116 mmol, 4 equiv.) y K3 PO4 (660 mg, 3,087 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 36 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción se pasó a través de una capa de gel de sílice (50 % de EtOAc en hexanos) para dar 28 en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, 6 %, después 9 % de EtOAc en hexanos) para dar una mezcla ~8:1 de isómeros E/Z 28 (776 mg, 0,956 mmol, 93 %) como un aceite incoloro. Algo del isómero E puro se aisló con propósito de caracterización por cromatografía adicional. La mezcla de isómero E/Z se usó directamente en la siguiente etapa. 28: [a]20D -2,2 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) ó: 7,24 (2H, d, J= 7,8 Hz), 7,15 (2H, d, J= 7,8 Hz), 7,11 (2H, t, J= 7,8 Hz), 7,05 (1H, m), 6,79 (2H, d, J= 7,8 Hz), 6,19 (1H, d, J= 15,6 Hz), 5,12 (2H, c, J= 12,0 Hz), 4,37 (1 H, d, J= 12,0 Hz), 4,11 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 3,83-3,78 (1 H, m), 3,68-3,57 (3H, m), 3,46-3,41 (2H, m), 3,33 (3H, s), 2,91 (1 H, dd, J= 15,0, 2,0 Hz), 2,85-2,78 (2H, m), 2,52 (1 H, dd, J = 17,4, 4,5 Hz), 2,49-2,44 (1H, m), 2,21-2,10 (2H, m), 2,08 (1H, td, J = 10,2, 6,0 Hz), 2,03 (1H, d, J = 14,4 Hz), 1,68-1,61 (1H, m), 1,29 (1H, d, J = 14,4 Hz), 1,07 (9H, t, J = 8,4 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7,8 Hz), 0,93 (9H, t, J = 8,4 Hz), 0,86 (3H, d, J = 7,8 Hz), 0,69 (6H, c, J = 8,4 Hz), 0,52 (6H, c, J = 8,4 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, CeDe) 5: 208,3, 165,6, 159,8, 147,8, 136,7, 130,7, 129.7, 128,7, 128,6, 128,3, 123,3, 114,0, 84,5, 81,6, 76,9, 71,2, 69,6, 66,4, 65,0, 59,6, 54,8, 47,8, 45,6, 37,8, 36,5, 33.7, 31,2, 16,3, 16,2 7,2, 7,0, 5,1,4,9 ppm. FTIR (película): 3511,2954, 2912, 2876, 1720, 1514, 1458, 1413, 1376, 1248, 1165, 1085, 1004, 820, 743, 729, 698 cm-1. HRMS (ESl) m/z: [M+Na]+ calculado para C45H72O9Si2Na, 835,4613; encontrado, 835,4622.
Figure imgf000202_0001
A una solución agitada de éster insaturado 28 (800 mg, 0,985 mmol, 1 equiv.) en MeCN (3,0 ml) se le añadieron BnOAc (296 mg, 1,97 mmol, 2 equiv.), LiBr (857 mg, 9,85 mmol, 10 equiv.) y DBU (0,74 ml, 4,93 mmol, 5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 12 h a la misma temperatura, se añadieron hexanos (3,0 ml) y H2O (3,0 ml) a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con hexanos. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, 6 %, después 9 % de EtOAc en hexanos) para dar espirocetal 29 (658 mg, 0,810 mmol, 82 %) como un aceite incoloro. 29: [a]20D -28,1 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,24 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1 H, c, J = 7,8 Hz), 6,77 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,33 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,28-4,21 (2H, m), 3,94 (1H, m), 3,88-3,78 (2H, m), 3,48 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,42 (1 H, m), 3,30 (3H, s), 3,04 (1H, s), 2,97 (1H, dd, J= 14,4, 10,8 Hz), 2,90 (1H, s), 2,38 (1H, m), 2,31 (1H, dd, J = 17,0, 2,5 Hz), 2,26-2,16 (2H, m), 2,04 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 1,77-1,64 (3H, m), 1,61-1,55 (2H, m), 1,42 (1H, dd, J = 12,6, 3,1 Hz), 1,12-1,04 (21H, m), 1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,67 (12H, c, J = 8,4 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 171,7, 159,7, 136,8, 131,3, 129,7, 128,8, 128,6, 128,3, 114,0, 97,0, 78,6, 76,4, 76,2, 75,3, 69,8, 67,2, 66,1,64,9, 59,6, 54,7, 38,2, 37,7, 37,4, 36,7, 36,4, 30,9, 29,2, 18,2, 17,4, 7,3, 7,2, 5,5, 4,9 ppm. FTIR (película): 2953, 2978, 2911,2874, 1736, 1613, 1514, 1458, 1414, 1396, 1371, 1303, 1246, 11246, 1207, 1190, 1165, 1128, 1095, 1032, 1010, 974, 822, 741,727, 698, 671 cm-1. HRMS (ESl) m/z: [M+Na]+ calculado para C45H72O9Si2Na, 835,4613; encontrado, 835,4598.
Figure imgf000203_0001
A una solución agitada de éter de TES 29 (600 mg 0,738 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (5 ml) se le añadió TBAF (1,107 ml, solución 1 M en THF, 1,107 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. Después de agitarse durante 5 h a la misma temperatura, sin concentración, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 5 %, después 10 % de EtOAc en hexanos) para dar éster S33 (418 mg, 0,598 mmol, 81 %) como un aceite incoloro. S33: [a]20D -46,0 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,24 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1 H, c, J = 7,8 Hz), 6,77 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,33 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,28-4,21 (2H, m), 3,85-3,79 (2H, m), 3,77-3,72 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,21 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 2,99-2,93 (2H, m), 2,88 (1H, s), 2,36 (1H, s), 2,28 (1H, dd, J = 16,2, 3,0 Hz), 2,24 (1H, m), 2,16-2,08 (2H, m), 2,01 (1H, d, J = 13,8 Hz), 1,69-1,54 (3H, m), 1,50 (1H, dt, J = 13,8, 2,1 Hz), 1,36 (2H, dd, J = 12,6, 3,0 Hz), 1,08 (9H, t, J = 8,4 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,65 (6H, c, J = 8,4 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, CeDe) 5: 171,7, 159,8, 136,8, 131,2, 129,7, 128,7, 128,6, 128,3, 114,0, 97,0, 80,1,78,5, 76,6, 75,3, 69,8, 66,9, 66,1, 64,6, 61,3, 54,8, 38,1, 37,7, 37,3, 36,4, 35,1, 30,9, 28,9, 18,2, 17,6, 7,3, 5,5 ppm. FTIR (película): 2954, 2928, 2911,2874, 1736, 1612, 1514, 1457, 1420, 1304, 1247, 1208, 1163, 1086, 1064, 1038, 1010, 821, 740, 699 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calculado para C39H59O9Si, 699,3923; encontrado, 699,3937.
Figure imgf000203_0002
A una solución agitada de alcohol S33 (400 mg, 0,573 mmol, 1 equiv.) en CH2G 2 (10 ml) se le añadieron NaHCO3 (480 mg, 5,73 mmol, 10 equiv.) y peryodinano de Dess-Martin (486 mg, 1,146 mmol, 2 equiv.) posteriormente a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se pasó a través de SiO2 para dar el aldehido en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del aldehido en bruto (estimada como 0,573 mmol, 1 equiv.) en un disolvente mixto (9 ml de í-BuOH, 2 ml de agua y 2 ml de 2-metil-2-buteno) se le añadieron NaH2PO3.H2O (316 mg, 2,292 mmol, 4 equiv.) y NaClO2 (156 mg, 1,719 mmol, 3 equiv.) posteriormente a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El ácido en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada del ácido en bruto (estimada como 0,573 mmol, 1 equiv.) en un disolvente mixto (15 ml de benceno y 3 ml de MeOH) se le añadió solución de TMSCH2N2 (0,81 ml de 2 M en Et2O, 1,72 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 5 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con HOAc (0,1 ml) a 0 °C. Después de concentración, el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 3 %, después 5 % de EtOAc en hexanos) para dar éster 30 (362 mg, 0,499 mmol, 87 % para 3 etapas) como un aceite incoloro. 30: [a]20D -35,6 (c 1,00, CHCl3). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,24 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1 H, c, J = 7,8 Hz), 6,77 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,33 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,28-4,21 (2H, m), 3,78 (1H, s), 3,74 (1H, d, J= 8,4 Hz), 3,59 (1H, s), 3,38 (3H, s), 3,30 (3H, s), 2,99 (1 H, s), 2,95 (1 H, dd, J = 12,2, 10,8 Hz), 2,91 (1H, s), 2,83 (1H, dd, J = 16,2, 7,2 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,36 (1H, s), 2,31 (1 H, dd, J = 16,2, 3,2 Hz), 2,13 (1H, s), 2,01 (1H, d, J = 15,0 Hz), 1,66 (2H, td, J = 12,6, 2,0 Hz), 1,58-1,51 (2H, m), 1,38 (1H, dd, J = 12,6, 3,2 Hz), 1,06 (9H, t, J = 8,4 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,64 (6H, c, J = 8,4 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, C6D6) 5: 171,8, 171,7, 159,7, 136,7, 131,3, 129,7, 128,8, 128,7, 128,3, 114,0, 97,0, 78,5, 77,1, 76,4, 75,3, 69,8, 66,1, 65,7, 64,4, 54,8, 50,9, 38,0, 37,7, 37,3, 37,2, 36,2, 30,9, 28,9, 18,2, 17,6, 7,3, 5,4 ppm. FTIR (película): 2952, 2924, 2874, 2854, 1737, 1613, 1514, 1457, 1436, 1397, 1371, 1302, 1246, 1207, 1163, 1085, 1038, 944, 738, 698 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C40H5sO10SiNa, 749,3697; encontrado, 749,3720.
Figure imgf000204_0002
30 31
A una solución agitada de éter de MPM 30 (350 mg, 0,482 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (10 ml), tampón fosfato (3 ml, pH 7) se le añadió DDQ (219 mg, 0,964 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se pasó a través de SiO2 para dar el alcohol en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada del alcohol en bruto (calculada como 0,482 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (5,0 ml) se le añadieron 2,6-lutidina (129 mg, 1,205 mmol, 2,5 equiv.) y TESOTf (255 mg, 0,964 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente mantenida con un baño de agua. Después de agitarse durante 30 min a la misma temperatura, la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice neutro (0 %, 3 %, después 5 % de EtOAc en hexanos) para dar éter de TES 31 (288 mg, 0,400 mmol, 97 %) como un aceite incoloro. 31: [a]20D -52,1 (c 1,00, CHCh). 1H RMN (600 MHz, C6D6) 5: 7,26 (2H, d, J= 7,8 Hz), 7,11 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, c, J = 7,8 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 10,2, 4,0 Hz), 3,80 (1H, s), 3,74 (1H, td, J = 6,6, 1,5 Hz), 3,61 (1H, s), 3,38 (3H, s), 3,29 (1H, s), 2,98 (1H, s), 2,91 (1H, dd, J = 13,8, 12,0 Hz), 2,84 (1H, dd, J= 15,0, 8,4 Hz), 2,60 (1H, dd, J= 15,0, 5,5 Hz), 2,35-2,29 (2H, m), 2,15-2,07 (1H, m), 2,03 (1H, dd, J = 15,0, 3,0 Hz), 1,68 (1H, t, J= 13,8 Hz), 1,64 (1H, t, J= 13,8 Hz), 1,58-1,51 (2H, m), 1,40 (1H, dd, J = 13,2, 4,3 Hz), 1,07 (9H, t, J = 8,4 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,95 (9H, t, J = 8,4 Hz), 0,65 (6H, c, J = 8,4 Hz), 0,56 (6H, c, J = 8,4 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, CsDa) 5: 171,8, 171,6, 136,7, 128,8, 128,7, 128,3, 96,9, 77,2, 76,4, 72,5, 70,1,66,2, 65,6, 64,4, 38,3, 37,5, 37,4, 37,2, 36,3, 31,0, 28,9, 18,5, 17,1, 7,3, 7,2, 5,8, 5,4 ppm. FTIR (película): 2955, 2925, 2876, 1739, 1457, 1372, 1304, 1266, 1240, 1208, 1160, 1130, 1086, 1063, 1036, 947, 856, 740, 697 cm-1. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calculado para C38H64O9Si2Na, 743,3987; encontrado, 743,4003.
Figure imgf000204_0001
A una solución agitada de éster bencílico 31 (250 mg, 0,347 mmol, 1 equiv.) en EtOAc (10,0 ml) se le añadió un 10 % de Pd húmedo/C (25 mg, 10 %p/p) a temperatura ambiente. La reacción se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 h a la misma temperatura. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite (EtOAc). El disolvente orgánico se retiró a presión reducida para dar un ácido en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada del ácido carboxílico en bruto (calculada como 0,347 mmol, 1 equiv.) en tolueno (1,2 ml) se le añadieron PPh3 (110 mg, 0,416 mmol, 1,2 equiv.) y (PyS)2 (107 mg, 0,486 mmol, 1,4 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 12 h a la misma temperatura, la mezcla de reacción resultante se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (0 %, 3 %, 5 %, después 6 % de EtOAc en hexanos) para dar éster de piridinatiol 5-32 (221 mg, 0,306 mmol, 88 % para 2 etapas) como un aceite incoloro. 5-32: [a]20D -62,1 (c 1,0, CHCh). 1H RMN (600 MHz, CsDa) 5: 8,32 (1H, dd, J= 4,5, 1,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1H, td, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,48 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 9,6, 2,8 Hz), 3,88 (1H, t, J = 1,6 Hz), 3,72 (1H, m), 3,58 (1H, t, J = 1,6 Hz), 3,37 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J = 13,8, 10,2 Hz), 3,17 (1H, s a), 3,04 (1H, J =2,4 Hz, 1H), 2,82 (1H, dd, J =13,8, 7,2 Hz), 2,59­ 2,53 (2H, m), 2,41-2,34 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,03 (1H, dt, J = 14,4, 2,4 Hz), 1,70 (1H, t, J = 13,2 Hz), 1,63 (1H, t, J = 13,2 Hz), 1,59 (1H, dt, J =15,0, 3,5 Hz), 1,53 (1H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 1,45 (1H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 1,06 (9H, t, J = 8,4 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,98 (9H, t, J = 8,4 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,64 (6H, c, J = 8,4, 1,1 Hz), 0,56 (6H, c, J = 8,4 Hz) ppm. 13C RMN (150 MHz, CeDe) 5: 194,7, 152,7, 150,6, 136,5, 128,5, 123,1,97,4, 77,7, 77,5, 72,5, 70,0, 68,6, 67,3, 63,9, 47,8, 37,5, 36,7, 36,5, 30,5, 29,1,27,8, 27,7, 23,4, 21,0, 18,5, 17,3, 7,4, 5,9 ppm. IR (película): 2955, 2931, 2874, 2857, 1708, 1132, 1035, 974 cm-1. HRMS (ESI) miz: [M+Na]+ calculado para CasHa^OeSSiaNa, 746,3554; encontrado, 746,3578.
Procedimientos experimentales adicionales para preparar compuesto (1) y otros compuestos
/1-BuLÍ (1,1 equiv.)
THF
0 °C, 50 min;
Figure imgf000205_0005
DMF (3,0 equiv.)
Figure imgf000205_0001
- 78 °C a ta , 2 h
87%
A una solución agitada de (trietilsilil)acetileno (25,7 g, 183 mmol) en THF (250 ml) se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 80,0 ml, 201 mmol) gota a gota durante 20 min a 0 °C. Después de agitar durante 50 min, se añadió DMF (42,0 ml, 549 mmol) a una mezcla a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con HCl 3 M (185 ml) a 0 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc (260 ml), se lavó con H2O (190 ml) cuatro veces y salmuera una vez. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Finalmente, el aceite en bruto se purificó por destilación (~63 °C) para producir aldehido deseado (26,9 g, 160 mmol, 87 %) como un aceite incoloro; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 9,18 (s, 1H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 9H), 0,69 (c, J = 7,6 Hz, 6H); 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 176,8, 103,5, 101,6, 7,2, 3,7; IR (neto) 2958, 2877, 2151, 1667, 995, 723, 677.
propanal (2 equiv.) diarilprolinol (10% molar)
Figure imgf000205_0002
aprox. 80% dr. antilsyn = aprox. 1 0 /1
Figure imgf000205_0003
A una mezcla agitada de aldehido de alquinilo (25,4 g, 151 mmol), propanal (21,7 ml, 302 mmol) y agua (8,20 ml, 453 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) se le añadió diarilprolinol A (7,90 g, 15,1 mmol; Hayashim Y; Itoh, T.; Aratake, S.; Ishikawa, H. Angew, Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2082). Después de agitar durante 36 h a temperatura ambiente, se añadió NaBH4 (11,4 g, 302 mmol) a una mezcla a 0 °C. Después de agitar durante 1 h a 0 °C, la reacción se interrumpió con H2O (54 ml) y salmuera (320 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc cinco veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se filtró a través de una capa de gel de sílice (450 g) y se lavó con una mezcla de hexanosiEtOAc = 1011, después 111. El filtrado se concentró de nuevo a presión reducida. El residuo (27,7 g, aprox. 121 mmol, aprox. 80 %) se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000205_0004
A una solución agitada del diol en bruto (27,7 g, aprox. 121 mmol) en MeOH (400 ml) se le añadió K2CO3 (25,2 g, 182 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 12 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite resultante se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de una capa de gel de sílice (130 g) para retirar K2CO3. El precipitado se lavó con CHaCblMeOH = 1011 y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se filtró a través de una capa de gel de sílice (160 g) de nuevo y se lavó con una mezcla de hexanosiEtOAc = 511, después 112. El filtrado se concentró de nuevo a presión reducida. El residuo (11,7 g, aprox. 103 mmol, aprox. 85 %) se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000206_0001
A una mezcla agitada del diol en bruto (11,7 g, aprox. 103 mmol) y p-metoxibencilidenodimetilacetal (22,0 ml, 124 mmol) en MeCN (180 ml) se le añadió una cantidad catalítica de CSA (0,96 g, 4,12 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con Et3 N (2,9 ml, 20,6 mmol), se filtró a través de una capa de gel de sílice (70 g), se lavó con CH2Cl2 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cristalización en hexanos/CH2Cl2 para producir compuesto anti deseado (15,5 g, 66,8 mmol, 44 % sobre 4 etapas a partir de alquinil aldehído) como un cristal puro blanco; [a]D20 3,00 (c 1,0, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,21 -4,15 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 11,2, 11,2 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,19-2,17 (m, 1H), 0,95 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 160,1, 130,2, 127,6, 113,6, 101,5, 80,7, 74,3, 73,7, 72,7, 55,3, 35,1, 12,5; IR (neto) 3263, 2963, 2838, 1614, 1519, 1247, 1024, 997, 834.
Figure imgf000206_0002
A una solución agitada de alquino (15,5 g, 66,8 mmol) en una mezcla de acetona (480 ml) y ciclohexeno (160 ml) se le añadió quinolina (7,90 ml, 66,8 mmol) y un 5 % en peso de Pd/CaCO3 envenenado con Pb (0,775 g, 5 % en peso) a temperatura ambiente. El matraz que contenía una mezcla se cargó con gas hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente, se agitó vigorosamente durante 1,5 h y se filtró a través de una capa de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de gel de sílice (230 g) y se lavó con una mezcla de hexanos/EtOAc = 20/1. El filtrado se concentró de nuevo a presión reducida para producir alqueno puro (15,6 g, 66,7 mmol, cuant.); un sólido blanco; [a]D20 65,4 (c 1,0, CHCh); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,94-5,85 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 11,4, 4,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (dd, J = 11,6, 11,4 Hz, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5159,9, 136,0, 131,0, 127,5, 118,0, 113,6, 101,0, 84,7, 73,0, 55,3, 33,9, 12,3; IR (neto) 2965, 1612, 1516, 1248, 1140, 1034, 815.
Figure imgf000206_0003
A una solución agitada del material de partida (445 g, 1,885 mol) en diclorometano (750 ml) en atmósfera de N2 se le añadió Et3N (790 ml, 5,656 mol) a temperatura ambiente. A esta mezcla, se añadió una solución de cloruro de pbromobencenosulfonilo (730 g, 2,828 mol) en diclorometano (600 ml) gota a gota por debajo de 41 °C. Después de agitarse durante 2 h at 35-40 °C, la mezcla se vertió en una mezcla de n-heptano (2 l) y agua (1,5 l) y se agitó durante 5 min para dar una mezcla bifásica. La capa acuosa separada se extrajo con una mezcla de n-heptano/EtOAc = 2/1 (v/v) dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1 M ac. y NaHCO3 ac. saturado. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar un material en bruto como un sólido. A este sólido se le añadió MTBE (870 ml) y n-heptano (2,6 l) y se calentó hasta 49 °C para disolver el sólido. La mezcla se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después de agitarse adicionalmente por debajo de 3 °C durante 1 h, la suspensión resultante se filtró y se aclaró con n-heptano/MTBE frío = 9/1 (v/v). Los cristales se secaron a presión reducida a 30 °C para dar el compuesto deseado (740,6 g, 1,626 mol, 86 %). 1H-Rm N (500MHz, CDCh) 5 ppm 7,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,67 (2H, d, J=8,5Hz), 7,14 (2H, d, J=8,5Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5Hz), 5,60-5,67 (1H, m), 5,33 (1H, dd, J=10,5, 2,0Hz), 5,23 (1H, d, J=17,5Hz), 4,46 (1H, d, J=11,0Hz), 4,14 (1H, d, J=11,0Hz), 4,14 (1H, dd, J=9,0, 4,0Hz), 4,10 (1H, dd, J=9,0, 4,0Hz), 3,82 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 1,92-2,00 (1H, m), 0,90 (3H, d, J=7,0Hz).
Figure imgf000207_0001
A una solución agitada del material de partida (730,6 g, 1,604 mol) en acetona (2,2 l) se le añadió Nal (721 g, 4,813 mol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2 y se calentó hasta 45 °C. Después de agitarse durante 2,5 h, la mezcla se enfrió por debajo de 30 °C seguido de la adición de n-heptano (2,2 l) y agua (2,2 l) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de n-heptano/EtOAc = 4/1 (v/v) dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con una mezcla de solución acuosa que contenía un 6 % de NaHCO3 y un 3 % de Na2S2O3 ac. La capa orgánica se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con n-heptano. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (10 kg, eluyente: 0 %, 2 % después 5 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el producto deseado (551 g, 1,591 mol, 99 %). 1H-RMN (500MHz, CDCls) 5 ppm 7,28 (2H, d, J=9,0Hz), 6,88 (2H, d, J=9,0Hz), 5,69-5,76 (1H, m), 5,35 (1H, dd, J=10,0, 1,5Hz), 5,29 (1H, d, J=17,5Hz), 4,51 (1H, d, J=11,0Hz), 4,28 (1H, d, 11,0Hz), 3,82 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 3,46 (1H, dd, J=9,0, 6,0Hz), 3,34 (1H, dd, J=9,0, 3,5Hz), 1,51-1,59 (1H, m), 0,94 (3H, d, J=7,0Hz).
Figure imgf000207_0002
A una solución agitada de lactona (500 g, 1,46 mol) en tolueno (5 l) se le añadió solución de DIBAL (1,83 l de 1 M en tolueno, 1,83 mol) a -71 ~ -62 °C en atmósfera de N2. Después de agitarse durante 15 min, la reacción se interrumpió con EtOAc (500 ml) a -69 ~ -65 °C. Después la mezcla se calentó hasta -23 °C y se añadió un 30 % de sal de Rochelle ac. (5 l) a -23 ~ 8 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con agua y un 5 % de NaCl ac. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se destilaron azeotrópicamente con tolueno dos veces a presión reducida para dar un lactol en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una suspensión de Ph^PC^Br (2086 g, 5,84 mol) en THF (4 l) se le añadió f-BuOK (491,5 g, 4,38 mol) a 3 °C en atmósfera de N2. Una solución del lactol en bruto (calculada como 1,46 mol) en THF (1 l) se añadió a la mezcla de reacción a 1~9 °C. Después de agitarse durante 20 min a 3~7 °C, la reacción se interrumpió con agua (125 ml) por debajo de 14 °C. Después se añadieron iPrOAc (5 l) y agua (2,4 l) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y se lavó con un 5 % de NaCl ac. La capa orgánica se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno (1 l) y n-heptano (1 l) y se agitó durante 16 h a 0 °C. El sólido precipitado se retiró por filtración y la solución filtrada se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (3,0 kg, eluyente: 0 %, 5 %, 7 %, 9 % después 12 % de EtOAc en n-heptano) para dar el compuesto deseado (440 g, 1,28 mol, 88 % en 2 etapas). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 5: 5,70-5,77 (1H, ddd, J= 17, 10,5, 8,0Hz), 5,18 (1H, ddd, J= 17, 1,5, 1,5Hz), 5,05 (1H, dd, J= 10,5, 1,5Hz), 4,42 (1H, dd, J= 3,0, 3,0Hz), 4,27 (1H, dd, J= 15, 2,5Hz), 4,23 (1H, dd, J= 15, 1,5Hz), 3,70-3,74 (1H, m), 3,62 (1H, d, J= 10,5Hz), 3,32 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J= 9,5, 1,3Hz), 2,72-2,80 (1H, m), 2,33 (1H, ddd, J= 15,0, 3,0, 3,0Hz), 1,67 (1H, ddd, 15,0, 3,0, 3,0Hz), 1,12 (3H, d, J= 6,5Hz), 1,07 (9H, s), 1,06 (9H, s)
Figure imgf000207_0003
A una solución agitada del material de partida (440 g, 1,28 mol) en THF (3,7 l) se le añadió trietilamina (367 ml, 2,63 mol) a 20 °C en atmósfera de N2 y se enfrió hasta 3 °C. A esta mezcla, se le añadió TESOTf (354 ml, 1,54 mol) gota a gota por debajo de 7 °C y se agitó durante 8 min a la misma temperatura. La reacción se interrumpió con un 3,5 % de NaHcO3 (4,4 l) ac. por debajo de 18 °C seguido de la adición de EtOAc (2,2 l) y n-heptano (2,2 l) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y se lavó con un 5 % de NaCl ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un material en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una solución del producto en bruto (calculada como 1,28 mol) en THF (2,1 l) y acetona (2,1 l) se le añadió NMO (464 g, 3,96 mol) seguido de la adición de agua (0,5 l) a temperatura ambiente. A esta mezcla, se le añadió un 4 % de OsO4 ac. (194 ml, 32 mmol) y se agitó durante 19 h a temperatura ambiente. Después se añadieron agua (2,1 l) y NaIO4 (847 g, 3,96 mol) a esta mezcla y se agitó adicionalmente durante 70 min a temperatura ambiente. A esta mezcla, se le añadieron n-heptano (2,9 l) y agua (1,2 l) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con n-heptano. Las capas orgánicas combinadas se añadieron a un 20 % de Na2SO3 ac. y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con un 10 % de Na2SO3 ac., agua, un 5 % de NaCl ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (5,9 kg, eluyente: 0 %, 5 %, después 10 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron y el aldehído resultante se solidificó enfriando con baño de agua helada para dar el aldehido (502,8 g, 1,10 mol, 86 % en 2 etapas). 1H-RMN (500MHz, CDCh) ó: 9,84 (1H, s), 4,29-4,31 (1H, m), 4,28 (1 H, dd, J=12,5, 3,0Hz), 4,21 (1H, dd, J=12,5, 1,5Hz), 3,86-3,88 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J=7,5, 2,5Hz), 3,29-3,32 (1 H, m), 2,80-2,86 (1H, dq, J=7,5Hz, 7,5Hz), 2,21 -2,25 (1 H, ddd, J=15,0, 2,5, 2,5Hz), 1,77-1,81 (1 H, ddd, J= 15,0, 4,0, 4,0Hz), 1,16 (3H, d, J= 7,5Hz), 1,07 (9H, s), 1,04 (9H, s), 0,96-1,00 (9H, m), 0,58-0,67 (6H, m).
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En una cámara de bioseguridad con guantes, se añadieron C1-Cl2 (22 mg, 0,18 mmol), esponja de protones (42 mg, 0,20 mmol), ligando de sulfonamida (88 mg, 0,20 mmol) en un matraz de fondo redondo bien seco y se añadió MeCN anhidro (3,0 ml). La mezcla se agitó en la cámara de bioseguridad con guantes a temperatura ambiente.
En otro matraz, se añadió aldehido (500 mg, 0,90 mmol) a tolueno. Después de la eliminación azeótropa del tolueno, el matraz se llevó a la cámara de bioseguridad con guantes seguido de la adición de yoduro de vinilo (477 mg, 2,25 mmol), Mn (198 mg, 3,60 mmol), LiCl (76 mg, 1,80 mmol), Cp2ZrCl2 (289 mg, 0,99 mmol) y 2,6-lutidina (0,21 ml, 1,80 mmol). A este matraz, se le añadió la solución de Cr preparada anteriormente seguida de la adición de catalizador de Ni (3,0 mg, 4,5 pmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 145 min a 30 °C. El matraz se cogió de la cámara de bioseguridad con guantes y se añadió Florisil® (1 g) a esta mezcla a temperatura ambiente. Después de dilución con n-heptano/EtOAc = 1/1 (v/v) (5 ml), la suspensión se agitó vigorosamente durante 35 min a temperatura ambiente y se pasó a través de una capa de gel de sílice neutro (5 g). El producto deseado se eluyó con EtOAc y la solución recogida se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (10 g, eluyente; 0 %, 10 %, 20 %, 33 % después 50 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el producto deseado (462 mg, 0,85 mmol, 94 %).
Figure imgf000208_0002
A una solución agitada del material de partida (636,6 g, 0,957 mol) en hexafluoroisopropanol (HFIP) (1,6 l) y agua (160 ml) se le añadieron AcOH (55 ml, 0,957 mol) a 5 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 30 min por debajo de 5 °C y 3 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con un 5 % de NaHCO3 ac. (5 l) seguido de la adición de n-heptano (5 l). Después de la separación de la capa orgánica, la capa acuosa y de HFIP se combinaron y se extrajeron con n-heptano dos veces. Tres capas orgánicas se combinaron y se lavaron con un 5 % de NaCl ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (8,5 kg, eluyente: 0 %, 9,1 %, 11 % después 17 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el alcohol deseado (480 g, 0,871 mol, 91 %).
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El material de partida (480,0 g, 0,872 mol) se destiló azeotrópicamente con tolueno (1,4 l) dos veces y se añadió tolueno (4,8 l). Después de la adición de MeOAc (480 ml), la mezcla se enfrió hasta 1 °C y se mantuvo en atmósfera de N2 hasta que se usó. En otro matraz se añadió K3PO4 (92,5 g, 0,436 mol), 18-corona-6 (345,5 g, 1,307 mol) y MeÜH (480 ml). Esta mezcla se sonicó durante 20 min y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se destiló azeotrópicamente con tolueno (480 ml) tres veces y se añadió tolueno (2,4 l) a la mezcla y se filtró. La solución filtrada se añadió gota a gota a la solución del material de partida preparada anteriormente por debajo de 4 °C. Después de agitarse durante 16 min por debajo de 5 °C, la mezcla se vertió en agua helada (2,4 l) seguido de la adición de iPrOAc (2,4 l), agua (2,4 l) y NaCl (100 g) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica separada se lavó con un 5 % de NaCl ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (8,6 kg, eluyente: 0 %, 9,1 %, 17 %, 25 % después 33 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones puras se concentraron para dar el producto de oxi-Michael (293 g, 0,531 mol, 61 % en 2 etapas).
Figure imgf000209_0002
A una solución agitada del material de partida (41,3 g, 75,8 mmol) en diclorometano (206 ml) se le añadió Et3N (25,4 ml, 181,9 mmol) a 1 °C en atmósfera de N2. A esta mezcla, se le añadió TBSOTf (20,9 ml, 91,0 mmol) gota a gota por debajo de 10 °C. Después de agitarse durante 30 min a 0 °C, la reacción se interrumpió con un 10 % de NaHCO3 ac. (206 ml) por debajo de 17 °C. La mezcla se extrajo con n-heptano y la fase orgánica resultante se lavó con agua y un 5 % de NaCl ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A este material en bruto (calculado como 75,8 mmol) se le añadieron HFIP (124 ml) y agua (12,5 ml). Después de enfriar hasta 4 °C, se añadió AcOH (4,4 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y otras 1,5 h a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La mezcla se inactivó con un 5 % de NaHCO3 ac. (400 ml) seguido de la adición de n-heptano (400 ml) para dar una mezcla bifásica. La fase orgánica se separó y se lavó con un 5 % de NaCl ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (750 g, eluyente: 0 %, 4,8 %, 9,1 % después 11 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el producto deseado (40,5 g, 74,2 mmol, 98 %). 1H-RMN (500MHz, CDCh) 5: 7,01 (1H, dd, J=16,0, 5,0Hz), 5,98 (1H, dd, J=16,0, 2,5Hz), 4,43-4,45 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J=2,5, 2,5Hz), 4,23 (1H, dd, J=13,0, 3,0Hz), 4,16 (1H, dd, J=13,0, 1,0Hz), 3,75 (3H, s), 3,73-3,76 (1H, m), 3,59 (1H, d, J=11,0Hz), 3,28-3,29 (2H, m), 2,33 (1H, ddd, J=14,5, 2,5, 2,5Hz), 2,10-2,18 (1H, m), 1,73 (1H, ddd, J=15,0, 3,5, 3,5Hz), 1,04-1,06 (21 H, m), 0,90 (9H, s), 0,03 (3H, s), 0,02 (3H, s).
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En atmósfera de N2 , se añadieron K3 PO4 (0,624 g, 2,94 mmol), 18-corona-6 (2,33 g, 8,82 mmol) y MeOH (15 ml) en un matraz y se sonicaron durante 6 min. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, la mezcla se destiló azeotrópicamente con tolueno (20 ml) tres veces. Al residuo se le añadió tolueno (15 ml) y se mantuvo en atmósfera de N2 a temperatura ambiente.
En otro matraz, el material de partida (5,34 g, 9,80 mmol) se destiló azeotrópicamente con tolueno (53 ml) dos veces y al residuo se le añadió tolueno (53 ml) seguido de MeOAc (5,3 ml). Después de enfriar la mezcla por debajo de 3 °C, la solución que contenía K3 PO4 preparada anteriormente se añadió gota a gota a la solución del material de partida por debajo de 3 °C durante 40 min. La mezcla se vertió en una mezcla de EtOAc/agua fría = 1/1 (v/v) (106 ml) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y un 5 % de NaCI ac. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (80 g, eluyente: 0 %, 5 %, 7 %, 10 % después 15 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el producto deseado (4,35 g, 7,98 mmol, 81 %). 1H-RMN (500MHz, CDCh) 5: 4,30 (1H, ddd, J=8,0, 3,5, 3,5Hz), 4,13 (1H, dd, J=12,5, 5,5Hz), 4,09 (1H, dd, J=12,5, 3,0Hz) 3,87 (1H, ddd, J=9,0. 9,0, 3,0Hz), 3,79 (1H, ddd, J=7,5, 4,5, 4,5Hz), 3,70 (3H, s), 3,60 (1H, ddd, J=5,5, 3,5, 3,5Hz), 3,34 (1H, dd, J=8,0, 5,0Hz), 3,30 (1H, dd, J=10,0, 8,5Hz), 2,71 (1H, dd, J=14,5, 3,0Hz), 2,41 (1H, dd, J=14,5, 10,0Hz), 2,11 (1H, ddd, J=13,5, 8,0, 8,0Hz), 1,98 (1H, ddd, J=13,5, 4,5, 4,5Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 1,10 (3H, d, J=6,5Hz), 1,06 (9H, s), 1,02 (9H, s), 0,90 (9H, s), 0,09 (3H, s), 0,06 (3H, s).
Figure imgf000210_0001
En atmósfera de N2 , se añadieron K3 PO4 (4,73 g, 22,27 mmol), 18-corona-6 (17,66 g, 66,81 mmol) y MeOH (120 ml) en un matraz y se sonicaron durante 8 min. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, la mezcla se destiló azeotrópicamente con tolueno (120 ml) tres veces. Al residuo se le añadió tolueno (150 ml) y se mantuvo en atmósfera de N2 a temperatura ambiente hasta que se usó.
En otro matraz, el material de partida (40,45 g, 74,24 mmol) se destiló azeotrópicamente con tolueno (120 ml) dos veces y al residuo se le añadió tolueno (400 ml) seguido de MeOAc (40 ml). Después de enfriar la mezcla por debajo de 3 °C, la solución que contenía K3 PO4 preparada anteriormente se añadió gota a gota a la solución del material de partida por debajo de 3 °C durante 90 min. La mezcla se vertió en una mezcla de EtOAc/agua fría = 1/1 (v/v) (800 ml) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con un 5 % en peso de NaCl ac. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (600 g, eluyente: 0 %, 9 %, 11 %, después 14 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el producto deseado (23,36 g, 42,9 mmol) como un aceite incoloro. Entonces, las fracciones inseparables se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se volvió a purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (300 g, eluyente: 0 %, 9 %, 11 %, después 14 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el producto deseado (9,90 g, 18,17 mmol) como un aceite incoloro. Ambos compuestos deseados se combinaron para dar el producto deseado (33,26 g, 61,04 mmol, 82 %).
Al producto deseado (6,13 g, 11,25 mmol) se le añadió MeOH (50 ml) y la mezcla se destiló azeotrópicamente a presión reducida a 40 °C. Al sólido residual se le añadió MeOH (36,8 ml) y la suspensión se calentó hasta 50 °C. Después de que la suspensión se convirtiera en una solución transparente, la solución se enfrió hasta 35 °C y se añadió inóculo. Después de que la solución se volviera turbia, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió agua (7,4 ml) a la mezcla. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h, el cristal generado se recogió por succión y se lavó con MeOH/agua fría = 5/1 (v/v) (40 ml). El cristal se secó a 40 °C a presión reducida durante 2 h para dar el producto deseado (5,48 g, 10,06 mmol, 89 %). 1H-RMN (500MHz, CDCL) 5: 4,30 (1H, ddd, J=8,0, 3,5, 3,5Hz), 4,13 (1H, dd, J=12,5, 5,5Hz), 4,09 (1H, dd, J=12,5, 3,0Hz) 3,87 (1H, ddd, J=9,0. 9,0, 3,0Hz), 3,79 (1H, ddd, J=7,5, 4,5, 4,5Hz), 3,70 (3H, s), 3,60 (1H, ddd, J=5,5, 3,5, 3,5Hz), 3,34 (1H, dd, J=8,0, 5,0Hz), 3,30 (1H, dd, J=10,0, 8,5Hz), 2,71 (1H, dd, J=14,5, 3,0Hz), 2,41 (1H, dd, J=14,5, 10,0Hz), 2,11 (1H, ddd, J=13,5, 8,0, 8,0Hz), 1,98 (1H, ddd, J=13,5, 4,5, 4,5Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 1,10 (3H, d, J=6,5Hz), 1,06 (9H, s), 1,02 (9H, s), 0,90 (9H, s), 0,09 (3H, s), 0,06 (3H, s).
Figure imgf000210_0002
El material de partida (12 g, 22,02 mmol) se destiló azeotrópicamente con tolueno (36 ml) dos veces y al residuo se le añadió tolueno (240 ml). Después de enfriar la mezcla por debajo de -70 °C, se añadió solución de DIBAL (26,4 ml de 1 M en tolueno, 26,43 mmol) a la mezcla a -73 ~ -71 °C en atmósfera de N2. Después de agitarse durante 32 min, la reacción se interrumpió con acetona (12 ml) a -75 ~ -74 °C. Después la mezcla se calentó hasta -30 °C y se añadió un 30 % en peso de sal de Rochelle ac. (180 ml) a -29 ~ 4 °C. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y se lavó con un 5 % en peso de NaCl ac. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aldehído en bruto (14,18 g), que se usó como un 100 % de rendimiento en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000211_0001
En una cámara de bioseguridad con guantes, se añadieron C1-Cl2 (541 mg, 4,41 mmol), esponja de protones (1,04 g, 4,85 mmol), ligando de sulfonamida (2,15 g, 4,85 mmol) en un matraz de fondo redondo bien seco. Después de coger el matraz de la cámara de bioseguridad con guantes, se añadió MeCN anhidro (90,7 ml) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se usó.
En otro matraz, al aldehído (11,34 g, 22,03 mmol) y yoduro de vinilo (10,47 g, 26,43 mmol) se les añadieron tolueno. Después de la eliminación azeótropa de tolueno (dos veces), a las mezclas residuales se les añadieron Mn (4,84 g, 88,10 mmol), LiCl (1,87 g, 44,05 mmol) y Cp2ZrCl2 (7,08 g, 24,23 mmol) y después el matraz se purgó mediante gas N2. A este matraz, se le añadió solución de Cr preparada anteriormente. Después de calentar la mezcla hasta 40 °C, se añadió solución de catalizador de Ni (730 ul (preparado como 100 mg/ml de MeCN por anticipado), 0,11 mmol). Durante la agitación vigorosamente durante 19 h a 40 °C, se añadió catalizador de Ni adicional (Y. Kishi et al., Journal of the American Chemical Society (2015), 137(19), 6219-6225) (365 ul, 0,06 mmol) 6 veces para completar la reacción. A la mezcla se le añadió iPrOAc (120 ml) seguido de una mezcla de un 5 % en peso de NaHCO3 y un 5 % en peso de solución acuosa de D,L-serina (120 ml) a 40 °C. Después de agitar durante 4 h a 40 °C, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se pasó a través de Celite (25 g) con lavado con iPrOAc (600 ml) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y la capa orgánica se lavó con un 5 % en peso de NaHCO3 ac., agua y un 5 % de NaCl ac. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto deseado en bruto (25,26 g), que se usó como un 100 % de rendimiento en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000211_0002
A una solución agitada del material de partida (17,3 g, 22,03 mmol) en THF (52 ml) se le añadió TBAF (88 ml de 1 M en THF, 88,13 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 15 h a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadió EtOAc (180 ml) seguido de un 10 % en peso de NH4Cl ac. (180 ml) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (180 ml) dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con NaCl ac. saturado. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de NH-sílice (120 g, eluyente: 0 %, 20 %, 50 %, 100 % de EtOAc en n-heptano y después 5 % de MeOH en EtOAc). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el producto deseado (17,46 g, incluyendo impurezas), que se usó como un 100 % de rendimiento en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000212_0001
El material de partida (11,69 g, 22,03 mmol) se destiló azeotrópicamente con tolueno (35 ml) dos veces y al residuo se le añadió CH2Cl2 (117 ml) seguido de Et3SiH (17,6 ml, 110,14 mmol) a ta. Después de enfriar la mezcla por debajo de -70 °C, se añadió TMSOTf (16,0 ml, 88,11 mmol) a la mezcla a -72 ~ -70 °C en atmósfera de N2. Después de agitarse durante 30 min, la mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C. Después de agitarse durante 27 min a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó con agua (117 ml) por debajo de 14 °C y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 25 min, se añadió NaHCO3 ac. saturado (58 ml) y la mezcla se agitó durante 25 min a temperatura ambiente para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2 (117 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto deseado en bruto (18,95 g), que se usó como un 100 % de rendimiento en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000212_0002
El material de partida (9,44 g, 22,03 mmol) se destiló azeotrópicamente con tolueno (30 ml) dos veces y al residuo se le añadió THF (94 ml), 2,2-dimetoxipropano (10,84 ml, 88,13 mmol) y PPTS (277 mg, 1,10 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a 40 °C en atmósfera de N2 durante 4,5 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) seguido de NaHCO3 ac. saturado (100 ml). Después de agitarse durante 15 min, se obtuvo una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaCl ac. saturado. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto deseado en bruto (18,95 g)
Un producto deseado en bruto (18,95 g) se purificó por cromatografía en columna de ODS sobre YMC-GEL (100 g, eluyente: 3 %, 40 % de MeCN en agua). Las fracciones recogidas se extrajeron mediante CH2G 2 (500 ml 250 ml) y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (12,00 g, incluyendo impurezas).
Un producto deseado en bruto (12,00 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (150 g, eluyente: 0 %, 20 %, 33 %, 50 % y 66 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar un producto deseado en bruto (4,56 g, incluyendo impurezas).
A un producto deseado en bruto (4,56 g) se le añadió una mezcla de n-hexano/EtOAc = 9/1 (v/v) (45 ml) y la suspensión se calentó hasta 60 °C. Después de que la suspensión se convirtiera en una solución transparente, la solución se enfrió hasta 45 °C y se añadió inóculo. Después de que una solución se volviera turbia, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 min y después la mezcla se agitó a 0 °C durante 65 min y después se agitó a -10 °C durante 17,5 h. El cristal generado se recogió por succión y se lavó con n-hexano frío (13,5 ml). El cristal se secó a 40 °C a presión reducida para dar el producto deseado (3,57 g, 7,62 mmol, 35 % en 5 etapas). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) 5: 4,88 (1H, s), 4,82 (1H, d, J=2,0Hz), 4,18 (1 H, c, J=5,5Hz), 4,03 (1H, dd, J=12,5, 3,0Hz), 4,00-3,95 (2H, m), 3,88 (1H, dd, J=6,0, 4,0Hz), 3,86 (1 H, dd, J=12,0, 2,5Hz), 3,67 (3H, s), 3,64-3,57 (1H, m), 3,55 (1H, d, J=8,5Hz), 3,42 (1 H, t, J=3,0Hz), 3,36 (1H, dt, J=8,0, 5,5Hz), 3,26 (1H, c, J=2,5Hz), 2,54-2,40 (2H, m), 2,33-2,23 (1H, m), 2,19-2,11 (2H, m), 2,10-2,00 (2H, m), 1,86-1,68 (4H, m), 1,44 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,16 (3H, d, J=8,0Hz), 1,15-1,09 (1H, m), 1,08 (3H, d, J=6,0Hz).
Figure imgf000213_0001
A una solución agitada de material de partida (52,0 g, 0,11 mol) en diclorometano (1,04 l) se le añadió solución de DIBAL (253 ml de 1 M en tolueno, 0,255 mol) a -74,3 ~ -71,5 °C en atmósfera de N2. Después de agitarse durante 76 min, la reacción se interrumpió con acetona (24,5 ml) a -75,2 ~ -73,8 °C. Después de agitarse durante 9 min adicionales, se añadió MeOH (27,0 ml) a la reacción a -74,2 ~ -73,5 °C, seguido de la adición de BHT (52,0 mg). Entonces la mezcla se calentó hasta -20 °C y se añadió a un 40 % en peso de sal de Rochelle ac. (1,04 kg), después se añadió EtOAc (936 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 85 min a temperatura ambiente para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y se volvió a extraer con EtOAc (520 ml). La capa orgánica combinada se lavó con un 20 % en peso de NaCl ac. (520 g). Después de la adición de BHT (52,0 mg), la capa orgánica se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno (208 ml) y MeCN (156 ml) a presión reducida para dar un aldehido en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (supuesta en un 90 % de rendimiento, 0,1 mol).
Figure imgf000213_0002
A un reactor, se cargaron C1-Ch (3,16 g, 20 mmol), esponja de protones (4,71 g, 22 mmol), ligando de sulfonamida (9,74 g, 22 mmol), Mn (11,0 g, 200 mmol) y Cp2ZrCl2 (75,9 g, 260 mmol), después el reactor se purgó con argón. Al reactor, se le añadió MeCN anhidro (263 ml) y se agitó durante 70 min a 30 °C. A una reacción, se le añadió complejo de Ni (662 mg, 1,0 mmol) en MeCN anhidro (6,6 ml). Entonces, se añadió una mezcla del aldehido (43,8 g, 100 mmol), yoduro de vinilo (63,2 g, 114 mmol) y 2,6-di-te/"c-butil-2-metil piridina (41,0 g, 200 mmol) en MeCN anhidro (131 ml), que se destiló azeotrópicamente con MeCN (219 ml) por anticipado. Después de la adición de los sustratos, se añadió complejo de Ni (661 mg, 1,0 mmol) en MeCN anhidro (6,57 ml) dos veces para completar la reacción. A la reacción, se le añadió tolueno (876 ml), después se enfrió hasta 0 °C. A la mezcla, se le añadió agua (788 ml) y un 20 % en peso de ácido cítrico ac. (87,5 g) a aproximadamente 14 °C durante 20 min. Después de retirar la capa acuosa, la capa orgánica se pasó a través de Hyflo Super-cel (35,0 g), después se lavó con tolueno (876 ml). La capa orgánica combinada se lavó con un 33 % de MeCN ac. (876 ml) seguido de una mezcla de una solución acuosa de un 5 % en peso de NaHCO3-10 % en peso de Na2SO4 (438 g). La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1900 g, eluyente; 10 %, 25 %, 50 %, 67 % después 100 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el producto deseado (79,4 g, 92 mmol, 82 % en dos etapas). 1H-RMN (500MHz, CDCh) ó: 5,16 (1H, s), 4,97 (1H, s), 4,87 (1H, s), 4,82 (1H, s), 4,70 (1H, t, J= 4,7Hz), 4,63 (1H, t, J= 4,5Hz), 4,43 (1H, d, J= 1,8Hz), 4,18-4,33 (4H, m), 3,93-4,10 (5H, m), 3,78-3,92 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,59 (1H, d, J= 3,0Hz), 3,19-3,48 (3H, m), 2,85-2,98 (2H, m), 2,56-2,71 (2H, m), 2,48 (1 H, dd, 15,1,6,0Hz), 2,41 (1 H, dd, J= 15,6, 5,8Hz), 1,93-2,33 (11H, m), 1,51-1,92 (10H, m), 1,36-1,50 (8H, m), 1,14 (3H, d, J= 7,5Hz), 1,08 (3H, d, J= 6,3Hz).
Figure imgf000214_0001
A una solución agitada del material de partida (79,3 g, 91,4 mmol) en MeOH (793 ml) se le añadió K2CO3 (63,2 g, 0,457 mol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después de calentarse hasta 55 °C, la mezcla se agitó durante 3 h, después se añadió agua (24,7 ml, 1,37 mol) a la misma temperatura. Después de agitarse durante 20 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se añadió tolueno (1,59 l) y agua (1,59 l). La capa acuosa se lavó con tolueno (1,59 l) dos veces. A la capa acuosa resultante, se le añadieron diclorometano (1,59 l) y un 25 % en peso de NH4Cl ac. (2,38 kg). Después de la separación de dos capas, la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2,38 l). La capa orgánica combinada se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno (397 ml) para dar un secoácido en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000214_0002
A una solución agitada de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 67,0 g, 549 mmol) en tolueno (5,60 l) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 95,6 ml, 549 mmol) y anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA, 94,4 g, 274 mmol) a 25 °C en atmósfera de N2 , después calentó hasta 80 °C. A la mezcla, se le añadió material de partida (74,7 g, 91,4 mmol) en tolueno (1,49 l) gota a gota durante 6 h. Después de enfriarse hasta 25 °C, la mezcla se lavó con un 50 % en volumen de DMF ac. (1,49 l) dos veces. La segunda capa acuosa de un 50 % de DMF se volvió a extraer con tolueno (500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con un 20 % en peso de NH4Cl ac. (1,49 kg) dos veces, cada capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (750 ml). La capa orgánica combinada se lavó con un 20 % en peso de NaCl ac. (374 g) y se volvió a extraer con EtOAc (750 ml). La capa orgánica combinada se concentró y se destiló azeotrópicamente con MeCN (200 ml). El residuo se disolvió en diclorometano (448 ml) y se concentró. La solución de diclorometano altamente concentrada resultante se añadió a MeCN (1,05 l) a 0 °C en atmósfera de N2. La precipitación resultante se filtró y se lavó con MeCN (224 ml) seguido de secado a 40 °C que dio una macrolactona deseada (41,5 g, 51,9 mmol, 56,8 % en dos etapas).
Figure imgf000214_0003
A una solución agitada de material de partida (40,5 g, 50,7 mmol) en diclorometano (312 ml) y MeOH (579 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (194 mg, 1,01 mmol) a 25 °C en atmósfera de N2 durante 4 h. La reacción se pasó a través de gel de NH-sílice (40,5 g), después se aclaró con una mezcla de diclorometano (1,01 l) y MeOH (1,01 l). El filtrado combinado se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno (81 ml) dos veces para dar un diol deseado, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000215_0001
A una solución de material de partida (238 mg, 0,313 mmol) y 2,4,6-colidina (207 d , 1,57 mmol) en diclorometano anhidro (2,38 ml) se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O, 73,7 pl, 0,438 mmol) a -78 °C en atmósfera de N2. Después de agitarse durante 10 min, se añadió trifluorometanosulfonato de trietilsililo (TESOTf, 99 pl, 0,438 mmol) a la reacción, después se calentó hasta -40 °C. Después de agitarse durante 70 min, se añadió Nal (235 mg, 1,57 mmol) y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI, 4,75 ml), después se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h, se añadió tolueno (7,13 ml) y agua fría (4,75 ml) a la reacción. Después de separar la capa acuosa, la capa orgánica se lavó con agua (4,75 ml), un 5 % en peso de ácido cítrico ac. (2,38 ml) seguido de una mezcla de una solución acuosa de un 5 % en peso de NaHCO3-10 % en peso de Na2SO4 (1,19 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice ( 6 g, eluyente; 10 %, 20 %, después 30 % de EtOAc en n-heptano). Las fracciones recogidas se concentraron. El residuo se cristalizó en diclorometano (0,24 ml) y 1-propanol (4,75 ml) a 0 °C. La precipitación resultante se filtró y se lavó con 1-propanol para dar yoduro deseado (250 mg, 0,254 mmol).
Figure imgf000215_0002
A una mezcla de lactona (55 g, 154 mmol) y yoduro (58,75 g, 170 mmol) se le añadió THF (550 ml) y la mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo seco-EtOH. Se añadió sec-BuLi (solución 1,03 M en ciclohexano, 315 ml, 324 mmol) gradualmente a -73,2 ~ -58,5 °C durante 33 min y se agitó durante 30 min. Después de la adición de NH4G sat. (550 ml) a -74,2 ~ -11,2 °C durante 3 min, se retiró el baño de hielo seco. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (550 ml) y agua (220 ml) y se agitó en baño de agua durante 40 min. Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con NaCl sat. (165 ml) y la capa orgánica separada se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con n-heptano (110 ml x 3). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (1 ,1 kg, eluyente: 0 %, 5 %, 1 0 %, 15 % después 25 % de EtOAc en n-heptano) para dar compuesto deseado (71,82 g, 125 mmol, 81 %).
Figure imgf000215_0003
A una solución de material de partida (71,72 g, 124 mmol) en acetona (215 ml) y agua (29 ml) se le añadió NMO (29,1 g, 249 mmol) y K2OsO4 • 2 H2O (aprox. 50 % de contenido, 0,182 g, 0,247 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 24,5 h. La mezcla de reacción se agitó en baño de agua y se diluyó con acetona (143 ml) y agua (103 ml), después se añadió NaIO4 (53,2 g, 249 mmol) y agua (40 ml para aclarar) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (215 ml), n-heptano (215 ml) y agua (430 ml). El material insoluble resultante se retiró por decantación seguido de filtración a través de un lecho de algodón. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con n-heptano/AcOEt = 1/1 (v/v) (286 ml). La capa orgánica combinada se lavó dos veces con Na2S2O3 sat. (215 ml) y se lavó con NaCl sat. (143 ml) y se concentró al vacío. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice neutro (143 g, eluyente: 66 % de EtOAc en n-heptano) para dar compuesto deseado (71,3 g, 123 mmol, 99 %).
Figure imgf000216_0001
A una mezcla de material de partida (71,23 g, 123 mmol) y K3PO4 (78,4 g, 369 mmol) y tolueno (214 ml) se le añadió fosfonato de dimetil(benciloxicarbonil)metilo (127,1 g, 492 mmol). La mezcla de reacción se purgó mediante N2 (globo) y se agitó a 30 °C durante 48 h. Se añadieron K3PO4 adicional (26,13 g, 123 mmol) y fosfonato de dimetil(benciloxicarbonil)metilo (26,1 ml, 123 mmol) y se agitó a 30 °C durante 26 h. La mezcla de reacción se enfrió en baño de agua y se diluyó con MTBE (712 ml) y se inactivó con NH4Cl sat. (50 ml) a 21~36 °C. La mezcla de reacción se enfrió en baño de agua helada y se añadieron NH4Cl sat. (662 ml) y agua (214 ml) sucesivamente. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE (712 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaCl sat. (356 ml) y se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (178 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (1,1 kg, eluyente: 0 %, 8 %, 15 % después 25 % de EtOAc en n-heptano) para dar compuesto deseado (72,63 g, 102 mmol, 83 %, una mezcla de isómeros E/Z). 1H-RMN (500MHz, CDCh) ó: 7,30-7,44 (5H, m), 7,23 (2H, d, J=8,6Hz), 6,84-6,92 (3H, m), 6,06 (1H, dd, J=15,9, 1,2Hz), 5,18­ 5,24 (2H, m), 4,50 (1H, d, J=11,6Hz), 4,39 (1H, t, J=2,8Hz), 4,27 (1H, d, J=11Hz), 4,18-4,24 (1H, m), 4,10-4,16 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,72-3,79 (2H, m), 3,60 (1H, d, J=10,4Hz), 3,26 (1H, m), 3,01-3,06 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J= 15,0, 4,6Hz), 2,44-2,59 (2H, m), 2,21 -2,39 (4H, m), 1,72 (1H, dt, J=14,7, 3,1 Hz), 1,05 (18H, s), 0,91 (6H, dd, J=14,7, 6,7Hz).
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Una solución del material de partida (72,5 g, 102 mmol) y AcOBn (72,9 ml, 510 mmol) en MeCN (1087 ml) se enfrió en balo de agua helada. Se añadió LiBr (88,5 g, 1019 mmol) a 10,1 ~16,5 °C durante 3 min y se añadió DBU (76,1 ml, 510 mmol) a 11,8~15,4 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces, la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 23 h. La mezcla de reacción se enfrió en baño de agua helada y se diluyó con MTBE (362 ml) y se inactivó con NH4Cl sat. (362 ml) a 7,4~13,7 °C y agua (145 ml). Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con NaCl sat. (254 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (1,1 kg, eluyente: 0 %, 3 %, 10 %, 20 % después 35 % de MTBE en n-heptano) para dar un compuesto deseado (64,07 g, 90 mmol, 88 %). 1H-RMN (500MHz, CDCh ) 5: 7,31-7,40 (5H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 6,86 (2H, d, J=8,6Hz), 5,01-5,18 (2H, m), 4,41 -4,57 (2H, m), 4,24-4,33 (1 H, m), 4,16-4,22 (2H, m), 4,08 (1H, ddd, J=9,3, 4,7, 1,2Hz), 3,80 (3H, s), 3,51 -3,54 (1H, m), 3,25 (1H, s a), 3,15-3,20 (1H, m), 2,97 (1H, d, J=2,5Hz), 2,72 (1H, dd, J=15,6, 9,5Hz), 2,28-2,42 (2H, m), 2,07 (1H, dt, J=15,3, 1,8Hz), 1,87-2,00 (1 H, m), 1,69 (1H, dt, J=15,3, 4,6Hz), 1,45-1,58 (3H, m), 1,36-1,42 (1H, m), 1,05 (9H, s), 1,03 (9H, s), 0,95 (3H, d, J=6,7Hz), 0,89 (3H, d, J=6,7Hz).
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El material de partida (64 g, 90 mmol) se disolvió en iPrOAc (1280 ml) y se purgó mediante N2 (globo). Se añadió un 10 % de Pd/C (AD, Kawaken Fine Chemicals, 6,4 g) y se purgó mediante H2 (globo) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se filtró a través de Hyflo Supercel (64 g) y se lavó con iPrOAc (1280 ml). El filtrado se concentró hasta aprox. la mitad del volumen. Se añadió iPrOAc (1280 ml) y se concentró hasta aprox. la mutad del volumen. Se añadió iPrOAc (1280 ml) de nuevo y se concentró hasta aprox. la mitad del volumen. Se añadió DMF (500 ml) a la solución residual y se concentró en al vacío durante 1 h hasta la retirada de PrOAc para dar secoácido deseado como solución en DMF (aprox. 500 ml). Esta solución del secoácido (calculada como 90 mmol) se diluyó con DMF (140 ml) y se añadió imidazol (36,77 g, 540 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en baño de agua helada y se añadió TESCl (45,3 ml, 270 mmol) lentamente a 2,1~4,2 °C durante 13 min, después se agitó en baño de agua durante 80 min. La mezcla de reacción se enfrió en baño de agua helada y se inactivó con NaHCO3 sat. (384 ml) a 4,8~13,8 °C durante 24 min y se agitó en baño de agua durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con n-heptano (640 ml) y agua (768 ml) y las capas resultantes se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NH4Cl sat. (384 ml), agua (640 ml), un 10 % de NaCl (384 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutro (640 g, eluyente: 0 %, después 67 % de MTBE en n-heptano) para dar el compuesto deseado (61,55 g). A este compuesto se le añadió éter ciclopentil metílico (32 ml) y MeCN (94 ml) y se calentó a 50 °C para disolver el sólido. A esta solución se le añadió lentamente MeCN (514 ml) durante 1 h. La mezcla se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después se agitó adicionalmente a 0 °C durante 1 h, seguido de -20 °C durante 14 h. La suspensión resultante se filtró y se aclaró con MeCN frío (aprox. -20 °C) (92 ml). Los cristales se secaron a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto deseado (47,68 g, 78 mmol, 86 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (500MHz, CDCta) ó: 4,13-4,31 (3H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 3,49-3,65 (2H, m), 3,12-3,24 (2H, m), 2,69 (1H, dd, J=15,8, 10,0Hz), 2,39 (1H, dd, J=15,8, 3,7Hz), 2,20-2,31 (1H, m), 2,08-2,15 (1H, m), 1,98-2,07 (1 H, m), 1,81 (1 H, dt, J=15,2, 4,4Hz), 1,47-1,57 (3H, m), 1,39-1,45 (1H, m), 1,03 (9H, s), 1,02 (9H, s), 0,94­ 0,99 (12H, m), 0,86 (3H, d, J=6,9Hz), 0,59-0,66 (6H, m).
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A una solución de material de partida (35,1 g, 57,1 mmol) y trifenilfosfina (35,8 g, 136 mmol) en acetonitrilo deshidratado (350 ml) se le añadió disulfuro de 2,2'-dipiridilo (15,1 g, 68,5 mmol) a 0 °C (baño) en atmósfera de nitrógeno. Después de calentarse hasta 25 °C, la mezcla se agitó durante 17,5 h y la reacción se interrumpió con nheptano (1050 ml) y agua (350 ml) para dar una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó y se lavó 5 veces con un 75 % en volumen de solución acuosa de acetonitrilo (351 ml) y una vez con solución de cloruro de sodio saturado acuoso (175 ml). Entonces, la capa orgánica se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1900 g, eluyente: 0 %, 10 % de acetato de etilo en n-heptano) para dar compuesto deseado (38,6 g, 54,5 mmol, 96 %).
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Preparación de solución de catalizador de níquel. Una solución de bromuro de níquel (II) (5,00 g, 22,9 mmol) y 4,4'-diterc-butil-2,2'-dipiridilo (6,15 g, 22,9 mmol) en etanol deshidratado (100 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h en atmósfera de argón. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se secó al vacío a 150 °C (baño) durante 70 h. Entonces, se añadió DMI deshidratado (62 ml) para dar solución de catalizador de níquel (usada como 0,37 mol/l). Véase, por ejemplo, Dr. Daniel J. Weix et al., Chem. Eur. J. 2016, 22, 11564-11567)
Reacción de acoplamiento. A una solución de yoduro (30,1 g, 30,6 mmol), tioéster (30,4 g, 42,9 mmol), dicloruro de bis(ciclopentadienil)circonio (IV) (31,3 g, 107 mmol) y manganeso (11,7 g, 214 mmol) en DMI deshidratado (270 ml) se le añadió solución de catalizador de níquel (30 ml, 0,37 mol/l en DMI, 11,1 mmol) preparada anteriormente en atmósfera de argón. Después de agitarse a 30 °C (baño) durante 4 h en atmósfera de argón, la reacción se interrumpió con heptano (600 ml), solución de un 10 % en peso de ácido cítrico acuoso (600 ml) por debajo de 22 °C (baño de 0 °C). Entonces se añadió Celite®545 (15,0 g) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Entonces la mezcla se pasó a través de una corta capa de Celite®545 (60,0 g) y la capa de Celite®545 se lavó con heptano (1500 ml) para dar una mezcla bifásica. La capa acuosa se separó y se extrajo con heptano (90 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una mezcla de solución acuosa de un 5 % en peso de bicarbonato de sodio y un 10 % en peso de sulfato de sodio (150 ml) y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1500 g, eluyente: 10 %, después 30 % de acetato de etilo en heptano) para dar compuesto deseado (36,6 g, 25,2 mmol, 82 %).
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A una solución de material de partida (35,5 g, 24,4 mmol) en THF (365 ml) se le añadió una mezcla de clorhidrato de imidazol (12,9 g, 123 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (244 ml, 1,0 mol/l en THF, 244 mmol) a 25 °C (baño) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse a 25 °C durante 19 h, la reacción se interrumpió con tolueno (710 ml) y solución de un 10 % en peso de cloruro de sodio acuoso (710 ml) para dar una mezcla bifásica. La capa acuosa se separó y se extrajo con tolueno (178 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (71 ml) y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1500 g, eluyente: 10 % a 100 % de acetato de etilo en heptano, después, 10 % de metanol en acetato de etilo) para dar compuesto deseado (25,5 g, 23,5 mmol, 96 %).
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A una solución de compuesto deseado (25,4 g, 23,4 mmol) en diclorometano (765 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (29,5 g, 117 mmol) a 10 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse a 9-11 °C durante 3 h, la reacción se interrumpió con agua (508 ml) para dar una mezcla bifásica. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (508 ml) seguida de una mezcla de una solución acuosa de un 5 % en peso de bicarbonato de sodio y un 10 % en peso de sulfato de sodio (127 ml). Entonces, la capa orgánica se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1500 g, eluyente: 10 %, 95 %, 100 % de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto deseado (23,8 g). Este compuesto se purificó de nuevo por cromatografía en columna en ODS (950 g, eluyente: 30 %, 65 %, 100 % de acetonitrilo en agua). Las fracciones que contenían compuesto deseado se combinaron y se retiró el acetonitrilo en algún grado a presión reducida. La solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (1524 ml 762 ml) y la capa orgánica combinada se concentró a sequedad para dar compuesto deseado (18,1 g, 17,0 mmol, 73 %).
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A una solución de material de partida (15,2 g, 14,2 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió trietilamina (12,3 ml, 88,5 mmol), óxido de dibutilestaño (2,13 g, 8,56 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (8,16 g, 42,8 mmol) sucesivamente a 25 °C. Después de agitarse a 25 °C durante 3 h, la mezcla de reacción se pasó a través de filtro de vidrio. El filtrado se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (750 g, eluyente: 10 %, 30 %, 50 %, 70 %, 85 % de acetato de etilo en heptano) para dar compuesto deseado (17,4 g, 14,2 mmol, cuant.). 1H RMN (600 MHz, BENCENO-de) 5 ppm 0,86 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 0,95 (d, J =6,8 Hz, 3 H) 1,00 - 1,05 (m, 4 H) 1,07 - 1,17 (m, 4 H) 1,19 (a td, J =14,7, 3,0 Hz, 1 H) 1,26 - 1,49 (m, 8 H) 1,54 (t, J =13,0 Hz, 1 H) 1,61 - 1,67 (m, 2 H) 1,75 - 2,39 (m, 25 H) 2,62 - 2,75 (m, 5 H) 3,25 (s a, 1 H) 3,27 (s a, 1 H) 3,35 (t, J =6,0 Hz, 1 H) 3,39 (dt, J =10,8, 5,6 Hz, 1 H) 3,44 (a d, J =11,0 Hz, 1 H) 3,50 (d, J =11,3 Hz, 1 H) 3,55 (s a, 1 H) 3,62 (dd, J =6,2, 4,3 Hz, 1 H) 3,78 (a t, J =9,6 Hz, 1 H) 3,83 (a t, J =6,0 Hz, 1 H) 3,86 - 3,96 (m, 3 H) 3,99 - 4,11 (m, 3 H) 4,14 (m, 1 H) 4,27 (s a, 1 H) 4,36 - 4,44 (m, 2 H) 4,49 (m, 1 H) 4,55 - 4,61 (m, 2 H) 4,80 (s, 1 H) 4,86 - 4,91 (m, 2 H) 4,95 (s a, 1 H) 5,02 (s a, 1 H) 6,65 (d, J =7,9 Hz, 2 H) 7,80 (d, J =7,9 Hz, 2 H).
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Figure imgf000220_0001
A una solución de material de partida (17,3 g, 14,2 mmol) en tolueno (121 ml) se le añadió azida de tetrabutilamonio (32,2 g, 113 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse a 100 °C (baño) durante 5 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió tetrahidrofurano (52 ml) para dar una solución homogénea. La solución se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (750 g, eluyente: 10 %, 50 %, 70 %, 80 % de acetato de etilo en heptano) para dar compuesto deseado (15,5 g, 14,2 mmol, cuant.). 1H RMN (600 MHz, BENCENO-d6) 5 ppm 0,97 - 1,05 (m, 9 H) 1,08 - 1,37 (m, 8 H) 1,39 - 1,55 (m, 5 H) 1,58 -1,71 (m, 3 H) 1,78 - 1,88 (m, 2 H) 1,91 - 2,08 (m, 8 H) 2,09 - 2,40 (m, 13 H) 2,62 - 2,75 (m, 4 H) 2,78 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 2,97 (dd, J=13,0, 4,0 Hz, 1 H) 3,09 (dd, J=8,3, 3,8 Hz, 1 H) 3,26 (a d, J=11,3 Hz, 1 H) 3,30 (t, J=2,6 Hz, 1 H) 3,32 (s a, 1 H) 3,40 (dt, J=10,8, 5,6 Hz, 1 H) 3,56 (d, J=11,0 Hz, 1 H) 3,58 - 3,65 (m, 3 H) 3,78 (a dd, J=10,8, 8,9 Hz, 1 H) 3,83 (a dd, J=7,2, 5,7 Hz, 1 H) 3,86 - 3,99 (m, 3 H) 4,01 - 4,11 (m, 3 H) 4,14 (t, J=4,5 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J=3,8, 1,5 Hz, 1 H) 4,50 (m, 1 H) 4,56 - 4,62 (m, 2 H) 4,80 (s a, 1 H) 4,86 - 4,92 (m, 2 H) 4,96 (a d, J=1,9 Hz, 1 H) 5,02 (a d, J=1,5 Hz, 1 H).
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Figure imgf000220_0002
A una solución de material de partida (15,4 g, 14,1 mmol) en una mezcla de THF (92 ml) y agua (10 ml) se le añadió trifenilfosfina unida a polímero (20,4 g, 2,07 mmol/g, 42,2 mmol) a 25 °C. Después de agitarse a 25 °C durante 70 h, la mezcla de reacción se pasó a través de filtro de vidrio. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de NH-sílice (900 g, eluyente: 50 %, 100 % de MTBE en heptano, después 3 %, 10 % de metanol MTBE) para dar compuesto deseado (14,1 g, 13,2 mmol, 94 %) como un sólido blanco. El compuesto deseado se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en ODS (400 g, eluyente: 1 %, 70 %, 100 % de un 0,05 % en volumen de ácido acético/acetonitrilo en un 0,05 % en volumen de ácido acético/agua). Las fracciones que contenían compuesto deseado se combinaron y se añadieron diclorometano (3304 ml), solución de un 20 % en peso cloruro de sodio acuoso (661 ml) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1322 ml) para dar una mezcla bifásica. Entonces, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (830 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (165 ml) y se concentró a sequedad para dar compuesto deseado (12,4 g, 11,6 mmol, 88 %). Después de disolver el compuesto en diclorometano (25 ml) y pentano (25 ml), la mitad de la solución se añadió a pentano (984 ml) a 0 °C con agitación para precipitar el compuesto deseado. Después de retirar aproximadamente 271 ml de disolvente a presión ligeramente reducida, se añadió pentano (246 ml). Después de retirar aproximadamente 246 ml de disolvente a presión ligeramente reducida, se añadió pentano (246 ml). A esta mezcla se le añadió la mitad restante de la solución de compuesto deseado a 0 °C con agitación para precipitar adicionalmente el compuesto deseado. Después de retirar aproximadamente 271 ml de disolvente a presión ligeramente reducida, se añadió pentano (246 ml). Después de retirar aproximadamente 246 ml de disolvente a presión ligeramente reducida, se añadió pentano (246 ml). La suspensión resultante se filtró, se secó a 40 °C, que dio el compuesto deseado (11,5 g, 93 %).
1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 0,98 (d, J=7,2 Hz, 3 H) 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,02 (m, 1 H) 1,05 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,09 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,28 - 1,45 (m, 5 H) 1,46 - 1,59 (m, 4 H) 1,57 - 1,63 (m, 1 H) 1,65 - 1,71 (m, 1 H) 1,70 - 1,75 (m, 2 H) 1,79 - 1,86 (m, 2 H) 1,91 (dt, J=14,9, 3,1 Hz, 1 H) 1,94 - 2,11 (m, 8 H) 2,14 - 2,34 (m, 9 H) 2,39 (dd, J=13,2, 6,0 Hz, 1 H) 2,44 (dd, J=17,4, 1,9 Hz, 1 H) 2,56 (dd, J=17,6, 9,6 Hz, 1 H) 2,69 (dd, J=13,2, 4,2 Hz, 1 H) 2.79 (ddq, J=15,9, 7,6, 2,0 Hz, 1 H) 2,92 (dd, J=13,2, 8,3 Hz, 1 H) 2,97 (dd, J=9,6, 1,7 Hz, 1 H) 3,21 (dd, J=6,4, 4,9 Hz, 1 H) 3,29 (m, 1 H) 3,34 (dd, J=8,3, 4,15 Hz, 1 H) 3,58 (s a., 1 H) 3,60 (a.d, J=11,3 Hz, 1 H) 3,68 - 3,73 (m, 2 H) 3.80 (s a., 1 H) 3,84 - 3,90 (m, 2 H) 3,98 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 4,03 - 4,13 (m, 4 H) 4,17 (dd, J=6,4, 4,9 Hz, 1 H) 4,24 (ddd, J=11,3, 4,5, 1,5 Hz, 1 H) 4,29 (dd, J=4,0, 1,9 Hz, 1 H) 4,32 (td, J=10,2, 4,2 Hz, 1 H) 4,44 (a. d, J=11,0 Hz, 1 H) 4,59 (t, J=4,5 Hz, 1 H) 4,62 (dd, J=7,4, 4,7 Hz, 1 H) 4,69 (t, J=4,7 Hz, 1 H) 4,80 (s a., 1 H) 4,87 (s, 1 H) 5,00 (s a., 1 H) 5,05 (a.d, J=1,1 Hz, 1 H).
Equivalentes y alcance
En las reivindicaciones, artículos tales como "un/o", "una" y "el/la" pueden significar uno/a o más de uno/a salvo que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en o son pertinentes de otro modo para un producto o proceso dado salvo que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo por el contexto. La invención incluye realizaciones en que exactamente un miembro del grupo está presente en, se emplea en o es pertinente de otro modo para un producto o proceso dado. La invención incluye realizaciones en que más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en o son pertinente de otro modo para un producto o proceso dado.
Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en que se introduce en otra reivindicación una o más limitaciones, elementos, apartados y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas. Por ejemplo, cualquier reivindicación que sea dependiente de otro reivindicación, puede modificarse para que incluya una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación de base. Cuando se presentan elementos como listas, por ejemplo, en formato de grupo de Markush, cada subgrupo de los elementes también está divulgado, y cualquier elemento o elementos pueden eliminarse del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando la invención, o aspectos de la invención, se mencionan comprendiendo elementos y/o rasgos característicos particulares, determinadas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente en, dichos elementos y/o rasgos característicos. Por motivos de simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente in haec verba en este documento.
También se aprecia que las expresiones "que comprende" y "que contiene" pretenden ser abiertas y permiten la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se dan intervalos, se incluyen los valores extremos. Además, salvo que se indique de otro modo o sea evidente de otro modo por el contexto y la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden admitir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos indicados en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima de la unidad del límite inferior del intervalo, salvo que el contexto indique claramente otra cosa.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-A):
Figure imgf000222_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método reducir un compuesto de fórmula (H3-N3):
Figure imgf000222_0002
o una sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000222_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000222_0004
RP6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
2. El método de la reivindicación 1, que comprende además una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (H3-L):
Figure imgf000223_0001
o una sal del mismo, en presencia de una azida, para producir un compuesto de fórmula (H3-N3):
Figure imgf000223_0002
o una sal del mismo, en donde:
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000223_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000223_0004
RP6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
3. El método de la reivindicación 2, que comprende además una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (H3-OH):
Figure imgf000224_0001
o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de fórmula XL-RL, para producir un compuesto de fórmula (H3-L):
Figure imgf000224_0002
o una sal del mismo, en donde:
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;
XL es halógeno o un grupo saliente;
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000224_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000224_0004
RP6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
4. Un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-2-I):
Figure imgf000225_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el método ciclar un compuesto de fórmula (H3-2-II):
Figure imgf000225_0002
o una sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000225_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000225_0004
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
5. Un método de preparación de un compuesto de fórmula (H3-2-II):
Figure imgf000226_0001
o una sal del mismo, que comprende acoplar un compuesto de fórmula (L-2-6):
Figure imgf000226_0002
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (R-2-I):
Figure imgf000226_0003
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (H3-2-II), o una sal del mismo, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X1 es halógeno o un grupo saliente;
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000227_0001
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000227_0002
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
6. El método de la reivindicación 5, que comprende además una etapa de desproteger uno o más átomos de oxígeno del compuesto de fórmula (H3-2-II), o una sal del mismo.
7. El método de la reivindicación 5, que comprende además una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (R-4-11B):
Figure imgf000227_0003
o una sal del mismo, en presencia de un nucleófilo, sustituyendo de ese modo el grupo -ORP7 con el grupo -X1, para formar un compuesto de fórmula (R-2-I):
Figure imgf000228_0001
o una sal del mismo; en donde:
X1 es halógeno o un grupo saliente;
R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000228_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000228_0003
RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RP5 y RP7 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
8. Un método de preparación de un compuesto de fórmula (L-2-6):
Figure imgf000228_0004
o una sal del mismo, com prendiendo el m étodo hacer reaccionar un com puesto de fórm ula (L-5-7B):
Figure imgf000229_0001
o una sal del mismo, en presencia de un agente tiolante; en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
9. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (H3-A) es compuesto (1):
Figure imgf000229_0002
o una sal del mismo, y el método comprende reducir el compuesto (B):
Figure imgf000229_0003
o una sal del mismo.
10. El método de la reivindicación 1 o 9, en donde la etapa de reducción se realiza en presencia de un reactivo de fosfina, preferiblemente en donde el reactivo de fosfina es trifenilfosfina (Ph3P) o trifenilfosfina unida a polímero; preferiblemente
en donde está presente al menos un equivalente del reactivo de fosfina; y opcionalmente
en donde la etapa de reducción se realiza en presencia de THF y agua.
11. El método de la reivindicación 9 o 10, que comprende además una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000230_0001
o una sal del mismo, en presencia de una azida, para producir compuesto (B):
Figure imgf000230_0002
o una sal del mismo, en donde:
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido.
12. El método de la reivindicación 2 u 11, en donde la azida es azida de sodio, azida de potasio o una sal de azida de tetraalquilamonio, preferiblemente en donde la azida es una azida de tetraalquilamonio, más preferiblemente en donde la azida es azida de tetrabutilamonio ([n-Bu4N]N3); opcionalmente
en donde la etapa de reacción se realiza en tolueno.
13. El método de la reivindicación 11 o 12, que comprende además una etapa de hacer reaccionar el compuesto (2):
Figure imgf000230_0003
o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de fórm ula XL-R L, para producir un com puesto de fórm ula (A):
Figure imgf000231_0001
o una sal del mismo, en donde:
XL es halógeno o un grupo saliente; y
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; preferiblemente
en donde el compuesto de fórmula (A) es el siguiente:
Figure imgf000231_0002
o una sal del mismo.
14. El método de la reivindicación 3 o 13, en donde el reactivo de fórmula XL-RL es un haluro de sulfonilo; RL es sulfonilo opcionalmente sustituido; y XL es halógeno, preferiblemente en donde el reactivo de fórmula XL-RL es un cloruro de sulfonilo; y RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente en donde el reactivo de fórmula XL-RL es cloruro de tosilo (TsCI).
15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 13 o 14, en donde la etapa de reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente en donde la base es una base de trialquilamina, una base de piridina o una base de imidazol, más preferiblemente en donde la base es una base de trialquilamina, y más preferiblemente en donde la base es trietilamina (TEA); opcionalmente
en donde la etapa de reacción se realiza en presencia de un ácido de Lewis, preferiblemente en donde la etapa de reacción se realiza en presencia de óxido de dibutilestaño; preferiblemente
en donde la etapa de reacción se realiza en presencia de TsCl, TEA y óxido de dibutilestaño; y opcionalmente en donde la etapa de reacción se realiza en diclorometano (DCM).
16. El método de la reivindicación 13, que comprende además preparar el compuesto (2):
Figure imgf000232_0001
o una sal del mismo, mediante una etapa de ciclar el compuesto (C):
Figure imgf000232_0002
o una sal del mismo, para producir compuesto (2), o una sal del mismo; opcionalmente
en donde uno o más grupos hidroxilo libres se sustituyen con uno o más grupos protectores de oxígeno, preferiblemente en donde el uno o más grupos protectores de oxígeno son grupos protectores de sililo.
17. El método de la reivindicación 4 o 16, en donde la etapa de ciclación se realiza en presencia de un ácido, preferiblemente en donde el ácido es una sal de piridinio, más preferiblemente en donde el ácido es p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS); opcionalmente
en donde la etapa de ciclación se realiza en diclorometano (DCM).
18. El método de la reivindicación 16 o 17, que comprende además preparar un compuesto de fórmula (E-1):
Figure imgf000232_0003
o una sal del mismo, acoplando un com puesto de fórm ula (E-L):
Figure imgf000233_0001
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (E-R):
Figure imgf000233_0002
o una sal del mismo, para producir un compuesto de fórmula (E-1), o una sal del mismo, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X1 es halógeno o un grupo saliente; y
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido; preferiblemente
en donde el compuesto de fórmula (E-1) es el siguiente:
Figure imgf000233_0003
o una sal del mismo; y/o
en donde el compuesto de fórmula (E-R) es el siguiente:
Figure imgf000234_0001
o una sal del mismo; y/o
en donde el compuesto de fórmula (E-L) es el siguiente:
Figure imgf000234_0002
o una sal del mismo.
19. El método de la reivindicación 5 o 18, en donde la etapa de acoplamiento se realiza en presencia de níquel y circonio, preferiblemente en donde el níquel es un complejo de níquel, y el circonio es un complejo de circonio; preferiblemente
en donde el complejo de níquel es un complejo de níquel (II) o níquel (0), más preferiblemente en donde el complejo de níquel es de fórmula: NiX2^(ligando); en donde X es halógeno, y "ligando" es un ligando bidentado; preferiblemente en donde el complejo de níquel se usa después de formar complejos de una fuente de níquel y un "ligando" en solución, preferiblemente en donde la fuente de níquel es NiCl2 ; el "ligando" es 4,4'-di-te/-c-butil-2,2'-dipiridilo (tbbpy); y el complejo de níquel es NiC^(tbbpy), o en donde la fuente de níquel es NiBr2 ; y el "ligando" es 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (tbbpy); y el complejo de níquel es NiB^(tbbpy); preferiblemente
en donde el níquel está presente en una cantidad catalítica, preferiblemente en donde el níquel está presente en un 1-50 % molar, más preferiblemente en donde el níquel está presente en un 1-10 % molar; y preferiblemente en donde el complejo de circonio es de fórmula: (ligando)nZrX2 ; en donde n 0, 1, 2, 3 o 4; y X es halógeno, más preferiblemente en donde el complejo de circonio es Cp2ZrCl2 ; preferiblemente
en donde el circonio está presente en cantidad estequiométrica o en exceso, preferiblemente en donde el circonio está presente en aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes; opcionalmente
en donde la etapa de acoplamiento se realiza en presencia de cinc o manganeso, preferiblemente en donde la etapa de acoplamiento se realiza en presencia de metal manganeso; preferiblemente
en donde el manganeso está presente en una cantidad en exceso; opcionalmente
en donde la etapa de acoplamiento se realiza en presencia de cloruro de trietilsililo (TESCl); y opcionalmente en donde la etapa de acoplamiento se realiza en presencia de una base o aceptador de protones.
20. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5, 18 y 19, en donde la etapa de acoplamiento se realiza en presencia de NiB^(tbbpy), Cp2ZrCl2 y metal manganeso; preferiblemente
en donde la etapa de acoplamiento se realiza mezclando un compuesto de fórmula (L-2-6), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (R-2-I), o una sal del mismo, Cp2ZrCl2 , y metal manganeso en solución; seguido de la adición de NiB^(tbbpy), o en donde la etapa de acoplamiento se realiza mezclando un compuesto de fórmula (E-L), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (E-R), o una sal del mismo, Cp2ZrCl2 , y metal manganeso en solución; seguido de la adición de NiB^(tbbpy); opcionalmente
en donde la etapa de acoplam iento se realiza en uno o más disolventes, preferib lem ente en donde la e tapa de acoplamiento se realiza en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); opcionalmente
en donde la etapa de acoplamiento se realiza a o aproximadamente a temperatura ambiente o por encima de temperatura ambiente, preferiblemente en donde la etapa de acoplamiento se realiza a aproximadamente 30 °C; opcionalmente
en donde la etapa de acoplamiento se realiza para producir más de 1 g de producto o más de 30 g de producto.
21. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 18-20, que comprende además una etapa de desproteger un compuesto de fórmula (E-1), o una sal del mismo, para producir compuesto (C):
Figure imgf000235_0001
o una sal del mismo.
22. El método de la reivindicación 21, en donde RP6, RP5 y RP4 son grupos protectores de sililo; y la etapa de desprotección se realiza en presencia de una fuente de fluoruro, preferiblemente en donde la fuente de fluoruro es fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF); opcionalmente
en donde la etapa de desprotección se realiza en presencia de clorhidrato de imidazol; y opcionalmente
en donde la etapa de desprotección se realiza en THF.
23. El método de la reivindicación 7, en donde el compuesto de fórmula (R-2-II) es un compuesto de fórmula (E-R):
Figure imgf000235_0002
o una sal del mismo, y el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (E-R-1):
Figure imgf000236_0001
o una sal del mismo, en presencia de un nucleófilo, sustituyendo de ese modo el grupos -ORP7 con el grupo -X1; en donde:
X1 es halógeno o un grupo saliente;
RP5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y RP7 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RP5 y RP7 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido.
24. El método de la reivindicación 7 o 23, en donde X1 es -I; y la etapa de reacción se realiza en presencia de una sal de yoduro, preferiblemente en donde la sal de yoduro es yoduro de sodio (NaI); opcionalmente
en donde la etapa de reacción se realiza en DMI.
25. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto de fórmula (L-2-6) es un compuesto de fórmula (E-L):
Figure imgf000236_0002
o una sal del mismo, y el método comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (E-L-1):
Figure imgf000236_0003
o una sal del mismo, en presencia de un agente tiolante; en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno.
26. El método de la reivindicación 8 o 25, en donde el agente tiolante es de fórmula (RsS)2 , preferiblemente en donde el agente tiolante es de fórmula (piridina-S)2 , más preferiblemente en donde el agente tiolante es:
Figure imgf000237_0001
opcionalmente
en donde la etapa de tiolación se realiza en presencia de un reactivo de fosfina, preferiblemente en donde la fosfina es trifenilfosfina (Ph3P); preferiblemente
en donde la reacción se realiza en presencia del agente tiolante:
Figure imgf000237_0002
y PPh3; opcionalmente
en donde la reacción se realiza en presencia de acetonitrilo (MeCN).
27. Un compuesto de fórmula (H3-N3):
Figure imgf000237_0003
o una sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000237_0004
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000237_0005
RP6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; Rx es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), pmetoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiran i lo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1 -[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(pmetoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (De IPS), dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de f-butilo (BOC o Boc), carbonato de p-nitrofenilo, carbonato bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioílo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts); opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno es independientemente sililo; y además opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de f-butildifenilsililo (TBDPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (t Ps ), trietilsililo (TES), trimetilsililo (TMS), triisopropilsiloximetilo (TOM), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo, metoximetilo (MOM), 1 -etoxietilo (EE), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2,2,2-tricloroetoxietilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM), metiltiometilo (Mt m ), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (THF), p-metoxifenilo (PMP), trifenilmetilo (Tr), metoxitritilo (MMT), dimetoxitritilo (DMT), alilo, pmetoxibencilo (PMB, Mp M), f-butilo, bencilo (Bn), alilo y pivaloílo (Piv).
28. El compuesto de la reivindicación 27, en donde el compuesto es compuesto (B):
Figure imgf000239_0001
o una sal del mismo.
29. Un compuesto de fórmula (H3-L):
Figure imgf000239_0002
o una sal del mismo, en donde:
RL es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000239_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000239_0004
RP6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalm ente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átom os interm edios para form ar heterociclilo opcionalm ente sustituido, preferiblemente
en donde el compuesto de fórmula (H3-L) es de fórmula:
Figure imgf000240_0001
o una sal del mismo, en donde:
R1 es sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, fosforilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido;
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), pmetoxibenciloximetilo (PMb M), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1 -metil-1 -benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri (pmetoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDp S), tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de f-butilo (BOC o Boc), carbonato de p-nitrofenilo, carbonato bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato 4-etoxi-1 -naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioílo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts); opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno es independientemente sililo; y además opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de f-butildifenilsililo (TBDPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (t Ps ), trietilsililo (TES), trimetilsililo (TMS), triisopropilsiloximetilo (TOM), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo, metoximetilo (MOM), 1 -etoxietilo (EE), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2,2,2-tricloroetoxietilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM), metiltiometilo (Mt M), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (t Hf), p-metoxifenilo (PMP), trifenilmetilo (Tr), metoxitritilo (MMT), dimetoxitritilo (DMT), alilo, pmetoxibencilo (PMB, MPM), f-butilo, bencilo (Bn), alilo y pivaloílo (Piv).
30. El compuesto de la reivindicación 29, en donde el compuesto es:
Figure imgf000241_0001
o una sal del mismo.
31. Un compuesto de fórmula (H3-2-I):
Figure imgf000241_0002
o una sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000241_0003
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000241_0004
cada caso de RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), pmetoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (t Hp ), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1 -[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(pmetoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (De IPS), dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de f-butilo (BOC o Boc), carbonato de p-nitrofenilo, carbonato bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioílo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts); opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno es independientemente sililo; y además opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de f-butildifenilsililo (TBDPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (t Ps ), trietilsililo (TES), trimetilsililo (TMS), triisopropilsiloximetilo (TOM), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo, metoximetilo (MOM), 1 -etoxietilo (EE), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2,2,2-tricloroetoxietilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM), metiltiometilo (Mt m ), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (THF), p-metoxifenilo (PMP), trifenilmetilo (Tr), metoxitritilo (MMT), dimetoxitritilo (DMT), alilo, pmetoxibencilo (PMB, Mp M), f-butilo, bencilo (Bn), alilo y pivaloílo (Piv).
32. El compuesto de la reivindicación 31, en donde el compuesto es compuesto (2):
Figure imgf000242_0001
o una sal del mismo.
33. Un compuesto de fórmula (H3-2-II):
Figure imgf000243_0001
o una sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R4 se toman juntos para formar:
Figure imgf000243_0002
cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 se toman juntos para formar:
Figure imgf000243_0003
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido;
RX es hidrógeno u -ORXa, en donde RXa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y
RY es hidrógeno u -ORYa, en donde RYa es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
opcionalmente en donde RXa y RYa se juntan junto con sus átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido, preferiblemente
en donde el compuesto de fórmula (H3-2-II) es de fórmula (E-1):
Figure imgf000244_0001
o una sal del mismo, en donde:
RP4, RP5 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar hete rociclilo opcionalmente sustituido;
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), pmetoxibenciloximetilo (PMb M), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (Me M), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1 -metil-1 -benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri (pmetoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDp S), tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de f-butilo (BOC o Boc), carbonato de p-nitrofenilo, carbonato bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato 4-etoxi-1 -naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioílo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts); opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno es independientemente sililo; y además opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de f-butildifenilsililo (TBDPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TpS), trietilsililo (TES), trimetilsililo (TMS), triisopropilsiloximetilo (TOM), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo, metoximetilo (MOM), 1 -etoxietilo (EE), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2,2,2-tricloroetoxietilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM), metiltiometilo (Mt M), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (t Hf), p-metoxifenilo (PMP), trifenilmetilo (Tr), metoxitritilo (MMT), dimetoxitritilo (DMT), alilo, p metoxibencilo (PMB, MPM), f-butilo, bencilo (Bn), alilo y pivaloílo (Piv).
34. El compuesto de la reivindicación 33, en donde el compuesto es uno de los siguientes:
Figure imgf000245_0001
o una sal del mismo.
35. Un compuesto de fórmula (L-2-6):
Figure imgf000245_0002
o una sal del mismo, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y
RP4 y RP6 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido, preferiblemente
en donde el compuesto de fórmula (L-2-6) es de fórmula (E-L):
Figure imgf000246_0001
o una sal del mismo, en donde:
RS es alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente
en donde el compuesto de fórmula (L-2-6) es de fórmula:
Figure imgf000246_0002
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido;
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), pmetoxibenciloximetilo (PMb M), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (Me M), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1 -metil-1 -benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri (pmetoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDp S), tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de f-butilo (BOC o Boc), carbonato de p-nitrofenilo, carbonato bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato 4-etoxi-1 -naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioílo, 2,4 dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts); opcionalmente en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno es independientemente sililo; y además opcionalmente en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de í-butildifenilsililo (TBDPS), í-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (t Ps ), trietilsililo (TES), trimetilsililo (TMS), triisopropilsiloximetilo (TOM), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2,2,2-tricloroetoxietilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM), metiltiometilo (Mt M), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (t Hf), p-metoxifenilo (PMP), trifenilmetilo (Tr), metoxitritilo (MMT), dimetoxitritilo (DMT), alilo, pmetoxibencilo (PMB, MPM), í-butilo, bencilo (Bn), alilo y pivaloílo (Piv).
36. El compuesto de la reivindicación 35, en donde el compuesto es:
Figure imgf000247_0001
o una sal del mismo.
37. Un compuesto de fórmula (L-5-7B):
Figure imgf000247_0002
o una sal del mismo; en donde:
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno, preferiblemente
en donde el compuesto de fórmula (L-5-7B) es de fórmula (E-L-1):
Figure imgf000247_0003
o una sal del mismo, en donde:
cada caso de RP4 y RP6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; opcionalmente en donde dos RP6 se juntan con los átomos intermedios para formar heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), pmetoxibenciloximetilo (PMb M), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (Me M), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1 -metil-1 -benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri (pmetoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDp S), tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de f-butilo (BOC o Boc), carbonato de p-nitrofenilo, carbonato bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato 4-etoxi-1 -naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioílo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts); opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno es independientemente sililo; y además opcionalmente
en donde cada caso de un grupo protector de oxígeno se selecciona independientemente de f-butildifenilsililo (TBDPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (t Ps ), trietilsililo (TES), trimetilsililo (TMS), triisopropilsiloximetilo (TOM), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo, metoximetilo (MOM), 1 -etoxietilo (EE), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2,2,2-tricloroetoxietilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM), metiltiometilo (Mt M), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (t Hf), p-metoxifenilo (PMP), trifenilmetilo (Tr), metoxitritilo (MMT), dimetoxitritilo (DMT), alilo, pmetoxibencilo (PMB, MPM), f-butilo, bencilo (Bn), alilo y pivaloílo (Piv).
38. El compuesto de la reivindicación 37, en donde el compuesto es uno de los siguientes:
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
o una sal del mismo.
ES18746401T 2017-07-06 2018-07-06 Síntesis de halicondrinas Active ES2940688T3 (es)

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