CN111433211A

CN111433211A - 软海绵素的合成

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Publication number: CN111433211A
Application number: CN201880058283.1A
Authority: CN
Inventors: Y.岸; Y.艾; N.叶; Q.王; K.矢幡; K.矶; S.R.奈尼; S.山下; J.李; 大桥功; 福山尚
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd; Harvard College
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd; Harvard College
Priority date: 2017-07-06
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2020-07-17
Anticipated expiration: 2038-07-06
Also published as: KR20200042464A; EP4169924A3; WO2019010363A8; ES2940688T3; EP3649135B1; IL271660A; HUE061306T2; WO2019010363A1; CA3211559A1; IL295588B1; IL295588B2; CA3069160A1; US20230128195A1; CN111433211B; AU2023203013A1; JP7370313B2; US20210230177A1; AU2018297305A1; AU2018297305B2; JP2020536046A

Abstract

本发明提供合成酮的方法，其涉及Ni/Zr‑介导的偶联反应。该Ni/Zr‑介导的酮化反应可用于合成软海绵素(例如，软海绵素A、B、C；高软海绵素A、B、C；去甲软海绵素A、B、C)及其类似物。因此，本发明还提供可用于合成软海绵素及其类似物的合成方法。本文还提供可用于合成软海绵素及其类似物的化合物(即，中间体)。特别是，本发明提供可用于合成式(H3‑A)的化合物的方法和化合物。

Description

软海绵素的合成

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年7月6日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/529,333；和2017年7月6日提交的U.S.S.N.62/529,310的优先权；其各自内容整体在此引入作为参考。

背景技术

软海绵素(Halichondrins)是聚醚天然产物，最初由Uemura、Hirata和同事从海洋清道夫冈田软海绵(Halichondria okadai)中分离出来。参见，例如，Uemura，D.；Takahashi，K.；Yamamoto，T.；Katayama，C.；Tanaka，J.；Okumura，Y.；Hirata，Y.J.Am.Chem.Soc.1985，107，4796；Hirata，Y.；Uemura，D.Pure Appl.Chem.1986，58，701。从各种海洋清道夫中分离出了另外几个成员，包括halistatin。这类天然产物显示出令人感兴趣的结构多样性，例如C8-C14多环碳的氧化态和碳主链的长度。因此，该类天然产物可细分为去甲软海绵素(norhalichondrin)系列(例如，去甲软海绵素A、B和C)、软海绵素系列(例如，软海绵素A、B、C)和高软海绵素(homohalichondrin)系列(例如，高软海绵素A、B、C)(见图1)。除软海绵素A外，所有成员均已从天然来源中分离出来。由于其令人感兴趣的结构构造和非凡的抗肿瘤活性，软海绵素已引起了科学界的广泛关注。

发明内容

本发明提供可用于合成软海绵素天然产物和相关分子的新的合成方法。如本文所述，已开发新的镍/锆-介导的偶联反应作为合成中的关键步骤。除了合成方法，本发明还提供作为合成软海绵素天然产物及其类似物的有用的合成中间体的化合物。

例如，在一些实施方案中，本文提供可用于合成化合物(1)的化合物和方法:

在一方面，本发明提供使用Ni/Zr-介导的偶联反应制备酮的方法，如方案1A所述。这些偶联反应可用于合成软海绵素(例如，软海绵素A、B、C；高软海绵素A、B、C；去甲软海绵素A、B、C)，及其类似物。

方案1A

例如，将本文提供的Ni/Zr-介导的偶联反应用于制备软海绵素系列的化合物(例如，软海绵素A、B、C，及其类似物)示于方案2A中。该策略包括通过本文所述的Ni/Zr-介导的酮化反应将“左半边”构造块与“右半边”构造块偶联。

方案2A

例如，将本文提供的Ni/Zr-介导的偶联反应用于制备高软海绵素系列的化合物(例如，高软海绵素A、B、C，及其类似物)示于方案2B。该策略包括通过本文所述的Ni/Zr-介导的酮化反应将“左半边”构造块与“右半边”构造块偶联。

方案2B

例如，将本文提供的Ni/Zr-介导的偶联反应用于制备去甲软海绵素系列的化合物(例如，去甲软海绵素A、B、C，及其类似物)示于方案2C。该策略包括通过本文所述的Ni/Zr-介导的酮化反应将“左半边”构造块与“右半边”构造块偶联。

方案2C

例如，将本文提供的Ni/Zr-介导的偶联反应用于制备其他软海绵素类似物示于方案2D。该策略包括通过本文所述的Ni/Zr-介导的酮化反应将“左半边”构造块与“右半边”构造块偶联。

方案2D

通常，本文提供的用于制备软海绵素(例如，软海绵素A、B、C；高软海绵素A、B、C；去甲软海绵素A、B、C)，及其类似物的方法，包括将“左半边”片段与“右半边”片段偶联。在另一方面，本发明提供用于制备所述“右半边”和“左半边”构造块的方法。

在另一方面，本发明提供作为软海绵素(例如，软海绵素A、B、C；高软海绵素A、B、C；去甲软海绵素A、B、C)，及其类似物的制备过程中的有用中间体的化合物。例如，在一方面，本发明提供软海绵素(例如，软海绵素A、B、C；高软海绵素A、B、C；去甲软海绵素A、B、C)及其类似物的新的”左半边”和“右半边”构造块，以及用于制备所述构造块的中间体。

在另一方面，本发明提供用于制备软海绵素类似物；特别是，制备化合物(1)的方法。本发明还提供用于合成化合物(1)的化合物(即，合成中间体)。

在一方面，本发明提供制备化合物(1)的方法，其包括将化合物(2)的伯羟基(–OH；在方案1中用*表示)用氨基(–NH₂)替代。该替代可在一个或多个步骤进行。例如，该替代可通过将化合物(2)的伯羟基转化为离去基团(例如，–OR¹)，然后用胺或胺前体(例如，叠氮化物)替代该离去基团而进行。

方案1

目前合成软海绵素的方法可参见，例如，2016年11月3日公开的国际PCT公开WO2016/176560和2016年1月7日公开的WO 2016/003975；其每一个的全部内容通过引用并入本文。

目前合成软海绵素的其它方法可参见，例如，2018年4月10日授权的美国专利号9,938,288；2017年11月15日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/586,416；2018年5月9日提交的国际申请PCT/US2018/031765；2018年6月7日公开的美国专利申请公开号US 2018/0155361；其每一个的全部内容通过引用并入本文。

本发明的一些实施方案的细节在具体实施方案的详细描述中阐述，如下所述。通过定义、实施例、附图和权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点将变得显而易见。

定义

具体官能团和化学术语的定义在下文详细描述。根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics,75^th Ed.，封面内页)鉴定化学元素，并且具体官能团通常如本文所述来定义。此外，有机化学的一般原理，以及具体官能团部分和反应性，描述在Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5^th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of OrganicSynthesis,3^rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。

本文所述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，因此可以以多种立体异构的形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以为单一的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等，Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。此外，本发明还涵盖作为基本上不含其它异构体的单一异构体的化合物，或者，作为多种异构体的混合物的化合物。

除非另有说明，否则本文描述的结构还旨在包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本结构的化合物，不同时之处在于用氘或氚替代氢，用¹⁸F替代¹⁹F或用¹³C或¹⁴C替代¹²C，都在本发明的范围内。这样的化合物例如用作生物学测定中的分析工具或探针。

当列出数值范围时，其意在涵盖各个值以及该范围内的子范围。例如“C_1-6烷基”意在包括，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

术语“脂肪族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样，术语“杂脂肪族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基基团(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基基团的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基基团的其它实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)，等。除非另有所述，烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或取代有一个或多个取代基(例如，卤素，如F)(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团为未取代的C_1-10烷基(如未取代的C_1-6烷基，例如，-CH₃(Me)，未取代的乙基(Et)，未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)，未取代的异丙基(i-Pr))，未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)，未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)，未取代的仲丁基(sec-Bu)，未取代的异丁基(i-Bu))。在一些实施方案中，烷基基团为取代的C_1-10烷基(如取代的C_1-6烷基，例如，-CF₃，Bn)。

术语“卤代烷基”为取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被卤素，例如，氟、溴、氯或碘替代。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C_1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C_1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C_1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C_1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C_1-2卤代烷基”)。卤代烷基基团的实例包括–CHF₂、-CH₂F、-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃、-CCl₃、-CFCl₂、-CF₂Cl，等。

术语“杂烷基”是指还包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的烷基基团，其中所述杂原子在母链中(即，插入相邻的碳原子之间)和/或置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方式中，杂烷基基团是指在母链中具有1至10个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-10烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至9个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-9烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至8个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-8烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至7个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-7烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至6个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-6烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-5烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-4烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-3烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-2烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C₁烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_2-6烷基”)。除非另外指出，每个杂烷基基团独立地未被取代(“未取代的杂烷基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在一些实施方式中，所述杂烷基基团是未取代的杂C_1-10烷基。在一些实施方式中，所述杂烷基基团是取代的杂C_1-10烷基。

术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团。在一些实施方式中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如在2-丁烯中)或在末端(例如在1-丁烯中)。C_2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基基团的实例包括上述C_2-4烯基基团以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另外指出，每个烯基基团独立地未被取代(“未取代的烯基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方式中，所述烯基基团为未取代的C_2-10烯基。在一些实施方式中，所述烯基基团为取代的C_2-10烯基。在烯基中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH₃或

)可为(E)-或(Z)-双键。

术语“杂烯基”是指还在母链中(即，插入相邻的碳原子之间)和/或在母链的一个或多个末端位置包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的烯基基团。在一些实施方式中，杂烯基基团是指在母链中具有2至10个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子的基团(“杂C_2-10烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至9个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C_2-9烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至8个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C_2-8烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至7个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C_2-7烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C_2-6烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C_2-5烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C_2-4烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C_2-3烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C_2-6烯基”)。除非另外指出，每个杂烯基基团独立地未被取代(“未取代的杂烯基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在一些实施方式中，所述杂烯基基团为未取代的杂C_2-10烯基。在一些实施方式中，所述杂烯基基团为取代的杂C_2-10烯基。

术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个叁键)的直链或支链烃基基团(“C_2-10炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可以在内部(例如在2-丁炔中)或在末端(例如在1-丁炔中)。C_2-4炔基基团的实例包括，但不限于，乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6炔基基团的实例包括上述C_2-4炔基基团以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另外指出，每个炔基基团独立地未被取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基基团为未取代的C_2-10炔基。在一些实施方式中，所述炔基基团为取代的C_2-10炔基。

术语“杂炔基”是指还在母链中(即，插入相邻的碳原子之间)和/或在母链的一个或多个末端位置包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的炔基基团。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至10个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C_2-10炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至9个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C_2-9炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至8个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C_2-8炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至7个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C_2-7炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C_2-6炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至5个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C_2-5炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至4个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C_2-4炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至3个碳原子、至少一个叁键和1个杂原子(“杂C_2-3炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C_2-6炔基”)。除非另外指出，每种杂炔基基团独立地未被取代(“未取代的杂炔基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在一些实施方式中，所述杂炔基基团是未取代的杂C_2-10炔基。在一些实施方式中，所述杂炔基基团是取代的杂C_2-10炔基。

术语“碳环基”或“碳环的”是指在非芳香族环系统中具有3至14个环碳原子(“C_3-14碳环基”)和零个杂原子的非芳香环状烃基基团。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至10个环碳原子(“C_3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至7个环碳原子(“C_3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有4至6个环碳原子(“C_4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至6个环碳原子(“C_5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性C_3-6碳环基基团包括，但不限于，环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)，等。示例性C_3-8碳环基基团包括，但不限于，上述C_3-6碳环基基团以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、双环[2.2.1]庚基(C₇)、双环[2.2.2]辛基(C₈)，等。示例性C_3-10碳环基基团包括，但不限于，上述C_3-8碳环基基团以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)，等。如前述的实例阐述，在一些实施方式中，所述碳环基团或是单环的(“单环碳环基”)或是多环的(例如，包含稠合、桥连或螺环系统，例如双环系统(“双环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))，并且可以为饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或叁键。“碳环”还包括如下环系统，其中如上定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点在碳环上，并且在该情形下，碳的数目继续指示碳环系统中碳的数目。除非另外指出，每个碳环基团独立地未被取代(“未取代的碳环基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方式中，所述碳环基团为未取代的C_3-14碳环基。在一些实施方式中，所述碳环基团为取代的C_3-14碳环基。

在一些实施方式中，“碳环基”为具有3至14个环碳原子的单环、饱和的碳环基团(“C_3-14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至10个环碳原子(“C_3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C_4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C_3-6环烷基基团的实例包括上述C_5-6环烷基基团以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3-8环烷基基团的实例包括上述C_3-6环烷基基团以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另有所述，环烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团为未取代的C_3-14环烷基。在一些实施方案中，环烷基基团为取代的C_3-14环烷基。

术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-至14-元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，只要价键允许，连接点可以为碳或氮原子。杂环基基团可以为单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合、桥连或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，并且可以为饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或叁键。杂环基多环系统可以在一个环或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上定义的所述杂环基与一个或多个碳环基团稠合，其中连接点在碳环或杂环基环上，或包括这样的环系统，其中如上定义的所述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是杂环基环系统中的环成员的数目。除非另外指出，每个杂环基独立地未被取代(“未取代的杂环基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方式中，所述杂环基基团为未取代的3-14元杂环基。在一些实施方式中，所述杂环基基团为取代的3-14元杂环基。

在一些实施方式中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。

含有1个杂原子的示例性3-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有1个杂原子的示例性4-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括，但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有2个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。含有3个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，三嗪基。含有1个杂原子的示例性7-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性双环杂环基基团包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢二氮杂萘基、十氢-1,8-二氮杂萘基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基，萘二甲酰亚胺基，色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂

基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-二氮杂萘基等。

术语“芳基”是指在芳香族环系统中具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子)的基团(“C_6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基基团具有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基基团具有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基基团具有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上定义的所述芳基环与一个或多个碳环或杂环基基团稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在该情形下，碳原子的数目继续指的是芳基环系统中碳原子的数目。除非另外指出，每个芳基基团独立地未被取代(“未取代的芳基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方式中，所述芳基基团为未取代的C_6-14芳基。在一些实施方式中，所述芳基基团为取代的C_6-14芳基。

术语“杂芳基”是指在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或多环(例如，双环、三环)4n+2芳香族环系统(例如，在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，只要价键允许，连接点可以为碳或氮原子。杂芳基多环系统可以在一个环或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上定义的所述杂芳基环与一个或多个碳环或杂环基基团稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括环系统，其中如上定义的所述杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是稠合多环(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即，在携带杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含有杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。

在一些实施方式中，杂芳基基团为在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基基团为在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基基团为在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外指出，每个杂芳基基团独立地未被取代(“未取代的杂芳基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方式中，所述杂芳基基团为未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方式中，所述杂芳基基团为取代的5-14元杂芳基。

含有1个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，四唑基。含有1个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，吡啶基。含有2个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6-元杂芳基基团分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7-元杂芳基基团包括，但不限于，氮杂

基、氧杂

基和硫杂

基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括，但不限于，菲啶基(phenanthridinyl)，二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基(acridinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)和吩嗪基(phenazinyl)。

术语“不饱和键”是指双键或叁键。

术语“不饱和”或“部分不饱和”是指包含至少一个双键或叁键的部分。

术语“饱和的”是指以下部分，其不含有双键或叁键，即，该部分仅含有单键。

添加后缀“-ene(亚)”至基团上指示该基团是二价基团，例如，亚烷基是烷基的二价基团，亚烯基是烯基的二价基团，亚炔基是炔基的二价基团，亚杂烷基是杂烷基的二价基团，亚杂烯基是杂烯基的二价基团，亚杂炔基是杂炔基的二价基团，亚碳环基是碳环基的二价基团，亚杂环基是杂环基的二价基团，亚芳基是芳基的二价基团，以及亚杂芳基是杂芳基的二价基团。

本申请中的基团为任选取代的，除非另有明确规定。术语“任选取代的”是指取代或未取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团为任选取代的。“任选取代的”是指基团可以被取代或不被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基，“取代的”或“未取代的”烯基，“取代的”或“未取代的”炔基，“取代的”或“未取代的”杂烷基，“取代的”或“未取代的”杂烯基，“取代的”或“未取代的”杂炔基，“取代的”或“未取代的”碳环基，“取代的”或“未取代的”杂环基，“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”表示基团上的至少一个氢被可允许的取代基替代，例如，所述取代基为取代后产生稳定化合物的取代基，例如，不自发发生转化(例如重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外指明，“取代的”基团在基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当在所给结构的多于一个位置被取代时，在每个位置的所述取代基可以相同或不同。术语“取代的”意在包括用有机化合物所有可允许的取代基进行取代，且包括本文所述的将形成稳定的化合物的任一取代基。本发明意在包括得到稳定化合物的任一和所有所述组合。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或任一合适的本文所述的取代基，只要满足该杂原子的价键并形成稳定的部分。本发明无意以任何方式受到本文所述的示例性取代基的限制。

示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₃、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-NR^bbP(＝O)(R^aa)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-P(R^cc)₂、-P(OR^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(R^cc)₄、-P(OR^cc)₄、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(R^cc)₄、-OP(OR^cc)₄、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团；其中X^-为抗衡离子；

或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc；

R^aa的每种情况独立选自C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^aa基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团；

R^bb的每种情况独立选自氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^bb基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团；其中X^-为抗衡离子；

R^cc的每种情况独立选自氢、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^cc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团；

R^dd的每种情况独立选自卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)(OR^ee)₂、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^gg基团，或两个孪位R^dd取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X^-为抗衡离子；

R^ee的每种情况独立选自C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^gg基团；

R^ff的每种情况独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个R^ff基团连接以形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^gg基团；且

R^gg的每种情况独立为，卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)NH₂、-NHC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂(C_1-6烷基)、-SO₂O(C_1-6烷基)、-OSO₂(C_1-6烷基)、-SO(C_1-6烷基)、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)(OC_1-6烷基)₂、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位R^gg取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X^-为抗衡离子。

在一些实施方案中，碳原子取代基包括：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)NH₂、-NHC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂(C_1-6烷基)、-SO₂O(C_1-6烷基)、-OSO₂(C_1-6烷基)、-SO(C_1-6烷基)、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)(OC_1-6烷基)₂、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位R^gg取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X^-为抗衡离子。

术语“卤”或“卤素”是指氟(氟代、-F)、氯(氯代、-Cl)、溴(溴代、-Br)、或碘(碘代、-I)。

术语“羟基”或“羟基”是指基团-OH。术语“取代的羟基”广义是指其中与母分子直接连接的氧原子被非氢基团取代的羟基，并且包括选自以下的基团：-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-OC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OS(＝O)R^aa、-OSO₂R^aa、-OSi(R^aa)₃、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂和-OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中X^-、R^aa、R^bb、和R^cc如本文所定义。

术语“氨基”是指基团-NH₂。术语“取代的氨基”广义是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在一些实施方案中，所述“取代的氨基”为单取代的氨基或二取代的氨基基团。

术语“单取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-NH(R^bb)、-NHC(＝O)R^aa、-NHCO₂R^aa、-NHC(＝O)N(R^bb)₂、-NHC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NHSO₂R^aa、-NHP(＝O)(OR^cc)₂和-NHP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义，且其中基团-NH(R^bb)的R^bb不为氢。

术语“二取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被两个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂和-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义，条件是所述与母分子直接连接的氮原子未被氢取代。

术语“三取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被三个基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-N(R^bb)₃和-N(R^bb)₃ ⁺X^-，其中R^bb和X^-如本文所定义。

术语“磺酰基”是指选自–SO₂N(R^bb)₂、–SO₂R^aa和–SO₂OR^aa的基团，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

术语“亚磺酰基”是指基团–S(＝O)R^aa，其中R^aa如本文定义。

术语“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)R^X1、-C(＝O)OR^X1、-C(＝O)-O-C(＝O)R^X1、-C(＝O)SR^X1、-C(＝O)N(R^X1)₂、-C(＝S)R^X1、-C(＝S)N(R^X1)₂、-C(＝S)O(R^X1)、-C(＝S)S(R^X1)、-C(＝NR^X1)R^X1、-C(＝NR^X1)OR^X1、-C(＝NR^X1)SR^X1和-C(＝NR^X1)N(R^X1)₂，其中R^X1为氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或无支链的烷基；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或无支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂肪族硫氧基(aliphatic thioxy)、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单-或二-脂肪族氨基、单-或二-杂脂肪族氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基、或单-或二-杂芳基氨基；或两个R^X1基团一起形成5-至6-元杂环。示例性酰基基团包括醛(-CHO)、羧酸(-CO₂H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括，但不限于，本文所述的任一取代基，其导致形成稳定的部分(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环的、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤素、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰基氧基，等等，其各自可或可不被进一步取代)。

术语“羰基”是指其中与母分子直接连接的碳为sp²杂化的基团，并且被氧、氮或硫原子取代，例如，该基团选自酮(例如，–C(＝O)R^aa)、羧酸(例如，–CO₂H)、醛(–CHO)、酯(例如，–CO₂R^aa、–C(＝O)SR^aa、–C(＝S)SR^aa)、酰胺(例如，–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-C(＝S)N(R^bb)₂)和亚胺(例如，–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa)、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂)，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

术语“甲硅烷基”是指基团–Si(R^aa)₃，其中R^aa如本文定义。

术语“氧代”是指基团＝O，且术语“硫代”是指基团＝S。

只要价键允许，氮原子可以被取代或未被取代，并且包括伯氮原子、仲氮原子、叔氮原子和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接至N原子的两个R^cc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上定义。

在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(在此也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、C_1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基基团，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本文所定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些，在此引入作为参考。

例如，氮保护基例如酰胺基团(例如，-C(＝O)R^aa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶-2-甲酰胺、吡啶-3-甲酰氨、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对-苯基苯甲酰胺、邻-硝基苯基乙酰胺、邻-硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对-羟基苯基)丙酰胺、3-(邻-硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻-硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基例如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)OR^aa)包括，但不限于，甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC或Boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂酰基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂酰基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对-甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯-对-酰基氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟肼基氨基甲酸酯、对-(对’-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵基)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。

氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)₂R^aa)包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。

其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对-甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-吡啶-2-甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对-甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对-硝基亚苄基胺、N-亚水杨酸基胺、N-5-氯亚水杨酸基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代磷酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻-硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。在一些实施方案中，氮保护基为苄基(Bn)、叔丁基氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、三苯基甲基(Tr)、甲苯磺酰基(Ts)、对溴苯磺酰基(Bs)、硝基苯磺酰基(Ns)、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)、或丹磺酰基(Ds)。

在一些实施方案中，存在于氧原子上的取代基为氧保护基(在此也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括，但不限于，-R^aa、-N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，在此引入作为参考。

示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对-甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-AOM)、甲基愈创木酚(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、对,对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代乙缩醛)、特戊酸酯(pivaloate)、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲基苯甲酸酯)、甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、叔丁基碳酸酯(BOC或Boc)、对-硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对-甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻-硝基苄基碳酸酯、对-硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。在一些实施方案中，氧保护基为甲硅烷基。在一些实施方案中，氧保护基为叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、碳酸烯丙酯、碳酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、碳酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2,2,2-三氯乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、甲基硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(Tr)、甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、烯丙基、对甲氧基苄基(PMB、MPM)、叔丁基、苄基(Bn)、烯丙基、或新戊酰基(Piv)。

在一些实施方案中，存在于硫原子上的取代基为硫保护基(也称为“巯基保护基”)。硫保护基包括，但不限于，-R^aa、-N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。硫保护基是本领域众所周知的且包括ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些，在此引入作为参考。在一些实施方案中，硫保护基为乙酰胺基甲基、叔丁基、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基(sulfenyl)、2-吡啶-亚磺酰基、或三苯基甲基。

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电子中性。阴离子抗衡离子可以是单价的(即，包括一个正式的负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即，包括多于一个的正式电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F^–、Cl^–、Br^–、I^–)、NO₃ ^–、ClO₄ ^–、OH^–、H₂PO₄ ^–、HCO₃-、HSO₄ ^–、磺酸根离子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根等)、BF₄ ^-、PF₄ ^–、PF₆ ^–、AsF₆ ^–、SbF₆ ^–、B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^–、B(C₆F₅)₄ ^-、BPh₄ ^–、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^–、和碳硼烷阴离子(例如CB₁₁H₁₂ ^–或(HCB₁₁Me₅Br₆)^–)。可以是多价的示例性抗衡离子包括CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3-、B₄O₇ ^2-、SO₄ ^2-、S₂O₃ ^2-、羧酸根阴离子(例如酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。

术语“离去基团”给予其在合成有机化学领域中的通常含义，并且是指能够被亲核试剂替代的原子或基团。参见，例如，Smith，March Advanced Organic Chemistry 6th ed.(501-502)。合适的离去基团的实例包括，但不限于，卤素(如F、Cl、Br，或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、链烷烃磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如、乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、pixyl(9-苯基氧杂蒽-9-基)、和卤代甲酸酯基。在一些情况下，离去基团为磺酸酯、如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，-OTs)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯，-OMs)、对溴苯磺酰基氧基(对溴苯磺酸酯，-OBs)、-OS(＝O)₂(CF₂)₃CF₃(全氟丁基磺酸酯，-ONf)、或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯，-OTf)。在一些情况下，离去基团为对溴苯磺酸酯，如对溴苯磺酰基氧基。在一些情况下，离去基团为硝基苯磺酸酯基，如2-硝基苯磺酰基氧基。离去基团也可为氧化膦(例如，在Mitsunobu反应中形成)或内部离去基团如环氧化物或环状硫酸酯基。离去基团的其它非限制性实例为水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。其它示例性离去基团包括，但不限于，卤素(例如，氯、溴、碘代)和活化的取代的羟基基团(例如，–OC(＝O)SR^aa、–OC(＝O)R^aa、–OCO₂R^aa、–OC(＝O)N(R^bb)₂、–OC(＝NR^bb)R^aa、–OC(＝NR^bb)OR^aa、–OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–OS(＝O)R^aa、–OSO₂R^aa、–OP(R^cc)₂、–OP(R^cc)₃、–OP(＝O)₂R^aa、–OP(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(OR^cc)₂、–OP(＝O)₂N(R^bb)₂和–OP(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义)。

如本文所用的，使用短语“至少一种情形”是指1、2、3、4或多种情形，而且包括范围，例如，从1至4、从1至3、从1至2、从2至4、从2至3或从3至4种情形。

“非氢基团”是指对不是氢的特定变量定义的任何基团。

以下定义为本申请通篇使用的更通用术语：

如本文所述，术语“盐”是指任何和所有盐，且包括药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断内，适合用于与人和低等动物的组织接触，并不具有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(其并入本文作为参考)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸为例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或为通过使用本领域已知的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸酯、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸酯、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。合适时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤化物离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)与无毒铵、季铵和胺阳离子形成的盐。

还应当理解，具有相同分子式但性质或原子键合顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。在原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。

相互不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且相互为非-重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有手性中心时，例如，其与四个不同基团键接时，可能存在一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则来描述，或在于分子旋转偏振光平面的方式并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物即可以以单一对映异构体存在也可以以其混合物存在。包含相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。

术语“小分子”是指具有相对低的分子量的分子，无论是天然存在的还是人工产生的(例如，通过化学合成)。通常，小分子是有机化合物(即，它包含碳)。该小分子可以包含多个碳-碳键、立体中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在一些实施方案中，小分子的分子量不超过约1,000g/mol、不超过约900g/mol、不超过约800g/mol、不超过约700g/mol、不超过约600g/mol、不超过约500g/mol、不超过约400g/mol、不超过约300g/mol、不超过约200g/mol、或不超过约100g/mol。在一些实施方案中，小分子的分子量为至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol、或至少约900g/mol、或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol且不大于约500g/mol)也是可能的。在一些实施方案中，小分子是治疗活性剂，例如药物(例如，美国联邦法规(C.F.R.)提供的由美国食品和药物管理局批准的分子)。

术语“催化”是指由于称为“催化剂”的物质的参与而导致的化学反应速率的增加。在一些实施方案中，催化剂的量和性质在反应期间基本保持不变。在一些实施方案中，使催化剂再生，或在反应后基本上恢复催化剂的性质。催化剂可以参与多种化学转化。催化剂的作用可能会因存在其他称为抑制剂或毒物(其降低催化活性)或促进剂(其提高活性)的物质而有所不同。与相应的未催化反应相比，催化反应具有较低的活化能(活化的限速自由能)，因此导致在相同温度下反应速率较高。催化剂可以有利地影响反应环境，与试剂结合以使键极化，形成通常不通过未催化反应产生的特定中间体，或引起试剂分解为反应性形式。

术语“溶剂”是指溶解一种或多种溶质而形成溶液的物质。溶剂可以用作本文所述的任何反应或转化的介质。溶剂可将一种或多种反应物或试剂溶解在反应混合物中。溶剂可促进一种或多种试剂或反应物在反应混合物中的混合。相对于在不同溶剂中的反应，溶剂还可以用于增加或降低反应速率。溶剂可以是极性的或非极性的、质子的或非质子的。用于本文所述的方法的常用有机溶剂包括，但不限于，丙酮、乙腈、苯、苄腈、1-丁醇、2-丁酮、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二硫化碳、四氯化碳、氯苯、1-氯丁烷、氯仿、环己烷、环戊烷、1,2-二氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、乙醚、2-乙氧基乙醚、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、二甲基醚、庚烷、正己烷、己烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、2-甲氧基乙醇、2-甲氧基乙酸乙酯、甲醇、2-甲基丁烷、4-甲基-2-戊酮、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、硝基甲烷、1-辛醇、戊烷、3-戊酮、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氯乙烯、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氯苯、1,1,2-三氯三氟乙烷、2,2,4-三甲基戊烷、三甲基胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二异丙基胺、水、邻二甲苯和对二甲苯。

附图简述

构成本说明书一部分的附图说明了若干本发明的实施方案，并与说明书一起用于解释本发明的原理。

图1显示软海绵素A、B和C；高软海绵素A、B和C；和去甲软海绵素A、B和C的结构。

图2A显示Ni/Zr-介导的酮化反应的实例。图2B显示Ni-催化的酮偶联的实例。图2C显示在Ni-介导的一锅酮偶联的三种变体的情况下的可行性研究。

图3A显示本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应的推荐的催化循环。图3B显示采用常见的自由基探针的示例性偶联。

图4显示与携带α-OR和其它官能团的亲核物质的一锅酮偶联。反应条件：1-5(1.0当量)，1-7(1.2当量)，NiBr₂·(dtbbpy)(5摩尔％)。

图5A显示Ni/Zr-酮化反应的实例，且图5B显示另一实例。

图5C显示镍配体筛选实验的结果。图5D显示NiBr₂、NiCl₂和NiI₂对比实验。图5E显示溶剂筛选实验的结果。图5F显示共溶剂筛选实验的结果。图5G显示累加筛选实验。图5H显示锆当量的筛选。图5I显示用多种亲电子试剂的研究。图5J显示还原试剂筛选实验。图5K显示浓度研究。图5L显示底物比率实验。

图6显示得到软海绵素及其类似物的潜在途径。

图7显示用于合成软海绵素类似物的本文提供的Ni/Zr-酮化。试剂和条件：(a)2-5(1.0当量)，2-6(1.3当量)，NiBr₂·(dtbbpy)(30摩尔％)、Cp₂ZrCl₂(3当量)，(t-Bu)₂(Me)Py(4当量)、Zn(6当量)在5:1DMI-EtOAc(C 0.1M)中，rt.(b)HF·Py(20当量)，THF，然后是TBAF(4当量)，特戊酸(2当量)，DMF，rt.(c)PPTS(5当量)，CH₂Cl₂，～20℃，2小时。缩写：TES＝Et₃Si-；SPy-2：2-硫吡啶；DMI：1,3-二甲基-2-咪唑烷酮；TBAF：四丁基氟化铵；PPTS：吡啶鎓对甲苯磺酸盐。

图8A显示示例性软海绵素、高软海绵素和去甲软海绵素的右半边和左半边。图8B显示软海绵素的示例性合成。试剂和条件：对于所有情况，步骤#1为在方案3中指定的条件下的酮偶联；步骤#2为TBAF(10当量)，特戊酸(5当量)，DMF，室温，3-8hr；步骤#3为PPTS，CH₂Cl₂，～20℃，2-4小时。C38-表-软海绵素(C38-epi-halichondrins)的差向异构化用TMSOTf、CH₂Cl₂在-78℃进行。对于软海绵素-A或-C系列，这些步骤之后分别是PPTS、2,2-二甲基丙-1,3-二醇、i-PrOH，室温，过夜，或通过Pd(PPh₃)₄、双甲酮、CH₂Cl₂，室温，4-8小时。在去甲软海绵素系列中，C53处的甲基酯通过在转化结束时用LiOH水溶液、THF，在室温处理而水解。i和ii之后的数分别指示酮偶联的产率和酮偶联后的总体产率。

图9A显示C27-C37构造块的示例性合成。试剂和条件：a.1.LiBH₄，Et₂O，0℃(～100％)。2.TES-Cl，咪唑，CH₂Cl₂，rt(～100％)。3.Swern氧化(参见，例如，Rodriguez，A.；Nomen，M.；Spur，B.W.；Godfroid，J.J.Tetrahedron Lett.1999，40，5161)；b.1.由(S)-4-E(10摩尔％)制备的Cr-催化剂，(Me)₂Phen-(OMe)₂·NiCl₂(2摩尔％)、LiCl(2当量)，Mn(过量)、Cp₂ZrCl₂(1.1当量)，2,6-二甲基吡啶(1当量)，MeCN(C 0.4M)，室温，1小时(93％，经2步；dr＝19:1)。2.MPMO(＝NH)CCl₃，La(OTf)₃，甲苯，室温，6小时。3.p-TsOH(催化剂)，MeOH-CH₂Cl₂，室温，4小时(88％，经2步)。c.1.K₃PO₄(1当量)，18-冠-6(3当量)，甲苯(79％)。2.DIBAL，CH₂Cl₂，-78℃，1.5小时(94％)。缩写：18-冠-6＝1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷；DIBAL＝二异丁基氢化铝；p-TsOH＝对甲苯磺酸。图9B显示用于本文提供的Ni/Cr偶联反应的示例性磺酰胺配体和镍络合物。

图10A显示C20-C37构造块的示例性合成。试剂和条件：a.1.由(R)-4-F(10摩尔％)制备的Cr-催化剂，(Et)₂Phen·NiCl₂(2摩尔％)、LiCl(2当量)，Mn(过量)、Cp₂ZrCl₂(1当量)，MeCN(C 0.3M)，室温，3小时。2.TBAF(2当量)，AcOH(0.6当量)，THF，0℃→室温(79％，经2步)。3.TES-H(10当量)，TEOTf(5当量)，CH₂Cl₂，0℃，3小时(87％)。4.2,2-二甲氧基丙烷(3当量)，丙酮，0℃→rt.b.DIBAL，CH₂Cl₂，-78℃，1.5小时(89％，经2步)。缩写：MPM＝对-MeOC₆H₄CH₂-；TES＝Et₃Si-。图10B显示对还原环化的立体化学过程的分析：需要和不需要的系列。

图11显示软海绵素B系列中的C1-C37构造块的示例性合成。试剂和条件：a.1.由(S)-4-G(10摩尔％)制备的Cr-催化剂，(Et)₂Phen·NiCl₂(2摩尔％)、LiCl(2当量)，Mn(过量)，ZrCp₂Cl₂(2.5当量)，2,6-二-叔丁基-4-甲岩吡啶(methyridine)(2.5当量)，MeCN(C0.x M)，室温，2小时。2.K₂CO₃(10当量)，60℃，16小时，然后添加H₂O(1/10体积MeOH)，60℃，3小时。b.2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(6当量)，4-二甲基氨基吡啶(12当量)，i-Pr₂NEt(6当量)，甲苯，70℃(注射器泵；73％，经3步)。c.1.p-TsOH，MeOH，室温，1小时。2.Tf₂O(1.2当量)，2,6-二甲基吡啶(5当量)，CH₂Cl₂，-78℃，15分钟，然后添加TESOTf(1.5当量)，-78℃→0℃，然后添加在DMF中的NaI(5当量)，室温，2.5小时(94％，经多个步骤)。缩写：TES＝Et₃Si-；p-TsOH＝对甲苯磺酸。

图12显示4-10-B的C35/C37-二醇的X-射线结构。

图13显示软海绵素A系列中C1-C37构造块的示例性合成。试剂和条件：a.1.Ac₂O，py，rt.2.CSA，CH₂Cl₂-MeOH，rt.3.TBSOTf，2,6-二甲基吡啶，CH₂Cl₂，-78℃，1小时(92％，经3步)。4.DIBAL，CH₂Cl₂，-78℃，1小时(88％)。在图11定义的条件下遵循合成顺序，不同之处在于(Me)₆PhenNiCl₂(2摩尔％)用于Ni/Cr-介导的偶联。从双-TBS-4-8到4-12-A的总产率为40.8％，与软海绵素B系列的总产率相比是好的。缩写：TBS＝tBuMe₂Si-；CSA＝樟脑磺酸。

图14A显示了在软海绵素-C系列中C1-C37结构单元的示例性合成，试剂和条件：a.在图11中定义的条件下，按照合成顺序。从4-8到4-12-C的总产率为54.2％，与软海绵素B系列的总产率相比是好的。图14B示出了产品的X射线结构。

图15显示了示例性的立体控制的[6,6]-螺缩酮的合成。缩写：MPM＝p-MeOC₆H₄CH₂-。

图16显示软海绵素类似物的左半边的示例性合成。试剂和条件：a.1.TBSOTf(2.5当量)，Et₃N(5当量)，CH₂Cl₂，0℃～rt，3小时。2.NH₄Cl水溶液，EtOAc，THF，50℃，3小时(100％，经2步)。b.1.DIBAL(1.3当量)，CH₂Cl₂，-78℃，40分钟.2.MePPh₃Br(4当量)，t-BuOK(3当量)，THF，0℃～rt，1.5小时(96％，经2步)。3.9-BBN(2.5eq.)，THF，室温，1.5小时，然后NaBO₃·H₂O水溶液。4.TEMPO(10摩尔％)，PhI(OAc)₂(3当量)，NaHCO₃(10当量)，4℃，15小时(97％，经2步)。c.5(1.4当量)，t-BuLi(2.6当量)，THF，-78℃，15分钟(90％)。d.1.OsO₄(10摩尔％)，NMMO(2当量)，H₂O，丙酮，室温，21小时。2.Pb(OAc)₄(1.2当量)，K₂CO₃(3当量)，CH₂Cl₂，室温，1小时(83％，经2步)。3.(MeO)₂P(＝O)CH₂CO₂Bn(4当量)，K₃PO₄(3当量)，室温，23小时。e.LiBr(10当量)，DBU(5当量)，BnOAc(10当量)，MeCN，室温，12小时，2.DDQ(2当量)，CH₂Cl₂，pH 7缓冲液，室温，40分钟(75％，经3步)。3.TESCl(2当量)，咪唑(4当量)，CH₂Cl₂，室温，16小时。4.H₂(1atm)，Pd/C，EtOAc，室温，45分钟，5.(PyS)₂(1.4当量)，PPh₃(1.2当量)，CH₂Cl₂，室温，17hr(96％，经3步)。缩写：DIBAL＝二异丁基氢化铝；9-BBN＝9-硼杂二环壬烷；TEMPO＝2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基；NMMO或NMO＝4-甲基吗啉N-氧化物；DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯；DDQ＝2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌。

图17显示软海绵素的左边构造块的示例性合成。试剂和条件：a.10(1.8当量)，n-BuLi(1.75当量)，Li(噻吩基CuCN)(2.0当量)，BF₃·Et₂O(1.6当量)，Et₂O，-78℃，1小时(81％)。b.1.VO(TMHD)₂(5摩尔％)，tBuOOH(5.5M在癸烷中，2当量)，甲苯，室温，5小时。2.TESCl(2.0当量)，咪唑(4.0当量)，CH₂Cl₂，0℃，2hr(85％，经2步)。c.t-BuLi(2.6当量)，THF，-78℃，0.5小时(85％)。d.1.(PhO)₂P(＝O)OH(5摩尔％)，甲苯(0.05M)，0℃至室温，12小时。2.TESCl(3.0当量)，咪唑(6.0当量)，CH₂Cl₂，室温，2小时(85％，经2步)。e.1.OsO₄(5％mol)，NMMO(2.0当量)，丙酮/H₂O，室温，12小时。2.Pb(OAc)₄(1.5当量)，K₂CO₃(10当量)，CH₂Cl₂，室温，10分钟.3.(MeO)₂P(＝O)COOBn(4当量)，K₃PO₄(8当量)，甲苯，室温，15小时(82％，经3步)。4.(PhO)₂P(＝O)OH(5摩尔％)，THF-H₂O(4:1，0.02M)，室温，24小时。5.TBSCl(1.5当量)，咪唑(3.0当量)，CH₂Cl₂，室温，2小时(80％，经2步)。f.BnOAc(1当量)，和LiCl(10当量)，DBU(20当量)，MeCN(0.05M)，24hr(单独86％，以及具有8％的18)。或BnOAc(1当量)，和LiCl(10当量)，DBU(20当量)，M(50摩尔％)，MeCN(0.05M)，2小时；然后BnOAc(1当量)，和LiCl(10当量)，DBU(20当量)，MeCN(0.05M)，24小时(93％)。g.1.DDQ(1.6当量)，CH₂Cl₂，磷酸盐缓冲液，0℃，0.5小时。2.TESCl(3当量)，咪唑(6当量)，CH₂Cl₂，室温，2小时(90％，经2步)。3.Pd/C，H₂气囊，EtOAc，室温，1小时。4.(PyS)₂(1.4当量)，PPh₃(1.3当量)，甲苯，室温，3hr(91％，经2步)。缩写：TMHD＝三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮(heptanedionate))。

图18显示高软海绵素系列中左半边构造块的示例性合成。试剂和条件：a.1.DIBAL(1.3当量)，CH₂Cl₂，-78℃，15分钟。2.MePPh₃Br(4当量)，t-BuOK(3当量)，THF，0℃-rt，20分钟。3.TBSOTf(1.3当量)，2,6-二甲基吡啶(2当量)，CH₂Cl₂，0℃-rt，1小时。4.HF·py(约8当量)，吡啶，MeCN，-10℃-rt，1.5小时(96％，经4步)。b.1.Tf₂O(1.2当量)，2,6-二甲基吡啶(4当量)，CH₂Cl₂，-78℃，10分钟。2.NaCN(10当量)，DMSO，室温，1小时。3.TBSCl(3当量)，吡啶(8当量)，AgNO₃(3当量)，DMF，0℃-rt，18小时(87％，经3步)。c.1.DIBAL(1.1当量)，CH₂Cl₂，己烷，-78℃，30分钟。2.(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me(1.5当量)，18-冠-6(8当量)，KHMDS(1.5当量)，THF，-78℃，30分钟(84％，经2步)。3.DIBAL(4当量)，THF，-78℃～0℃，30分钟(99％)。d.1.(+)-DET(20摩尔％)，Ti(OPr-i)₄(15摩尔％)，TBHP(1.5当量)，MS 4A，CH₂Cl₂，-10℃，15小时(86％为所需的异构体，11％为不需要的异构体)。2.TBAF(6当量)，MS

THF(96％)。e.1.TBSCl(1.5当量)，Et₃N(4当量)，CH₂Cl₂，室温，5小时(99％)。2.TESCl(1.2当量)，咪唑(3当量)，CH₂Cl₂，0℃-rt，15分钟。3.9-BBN(3当量)，THF，0℃-rt，1小时，然后NaBO₃·H₂O水溶液(94％，经2步)。4.TEMPO(20摩尔％)，PhI(OAc)₂(3当量)，CH₂Cl₂，室温，36小时(95％)。f.1.5(1.3当量)，t-BuLi(2.5当量)，THF，-78℃，30分钟。2.OsO₄(10摩尔％)，NMMO(2当量)，H₂O，丙酮，室温，4小时。3.Pb(OAc)₄(1.5当量)，K₂CO₃(10当量)，CH₂Cl₂，室温，15分钟(68％，经3步)。4.(MeO)₂P(＝O)CH₂CO₂Bn(5当量)，NaH(4当量)，THF，0℃，3小时(88％)。g.1.LiBr(10当量)，DBU(20当量)，MeCN，室温，11小时(70％)。h.DDQ(3当量)，CH₂Cl₂，t-BuOH，pH 7缓冲液，室温，15分钟(86％)。2.TESCl(1.5当量)，咪唑(3当量)，CH₂Cl₂，室温，4hr(97％)。3.H₂(1atm)，Pd/C，AcOEt，室温，2小时(89％)。4.(PyS)₂(1.2当量)，PPh₃(3当量)，甲苯，室温，12小时(97％)。缩写：18-冠-6＝1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷；KHMDS＝钾二(三甲基甲硅烷基)酰胺；9-BBN＝9-硼杂二环壬烷；DET＝酒石酸二乙酯；TBHP＝叔丁基氢过氧化物；MS＝分子筛；TBAF＝四丁基氟化铵。

图19显示去甲软海绵素系列中左边C38-C53构造块的示例性合成。试剂和条件：a.1.Tf₂O(1.2当量)，2,6-二甲基吡啶(4当量)，CH₂Cl₂，-78℃，10分钟。2.NaCN(10当量)，DMSO，室温，1小时(87％，经2步)。3.DIBAL(4.5当量)，CH₂Cl₂，-78℃，30分钟。4.NaBH₄(5当量)，MeOH，室温，30分钟。5.TBSOTf(3当量)，2,6-二甲基吡啶(3.5当量)，CH₂Cl₂，室温，30分钟(90％，经3步)。6.9-BBN(2当量)，THF，室温，2小时，然后NaOH，H₂O₂，H₂O，室温，3hr(91％)。7.TEMPO(0.5当量)，PhI(OAc)₂(5.0当量)，CH₃CN，H₂O，THF，室温，12小时(90％)。8.p-TsOH·H₂O(1.0当量)，H₂O(10当量)，CH₂Cl₂，室温，24小时。9.TESOTf(10当量)，2,6-二甲基吡啶(12当量)，CH₂Cl₂，室温，1小时(76％，经2步)。b.1.5，t-BuLi(2.2当量)，甲苯，Et₂O，-78℃，10分钟(82％)。2.OsO₄(5摩尔％)，NMMO(2当量)，H₂O，丙酮，室温，12小时。3.Pb(OAc)₄(2当量)，K₂CO₃(10当量)，rt，30分钟(86％，经2步)。4.(MeO)₂P(＝O)CH₂CO₂Bn(4当量)，K₃PO₄(3当量)，室温，36小时(93％)。c.LiBr(10当量)，DBU(5当量)，BnOAc(2当量)，CH₃CN，室温，12小时(82％)。d.1.TBAF(1.5当量)，HOAc(1.0当量)，THF，0℃，5小时(81％)。2.戴斯-马丁高碘烷(2.0当量)，NaHCO₃(10当量)，CH₂Cl₂，室温，30分钟。3.NaClO₂(3当量)，NaH₂PO₄(4当量)，2-甲基-2-丁烯，t-BuOH，H₂O，室温，30分钟。4.TMSCH₂N₂(3.0当量)，苯，MeOH，室温，5分钟(87％，经3步)。e.1.DDQ(2.0当量)，CH₂Cl₂，水性pH7缓冲液，室温，1小时。2.TESOTf(2.0当量)，2,6-二甲基吡啶(2.5当量)，CH₂Cl₂，室温，30分钟(83％，经2步)。f.1.Pd/C(10wt％)，H₂，EtOAc，室温，3小时。2.(SPy)₂(1.4当量)，PPh₃(1.2当量)，甲苯，室温，12小时(88％，经2步)。缩写：p-TsOH＝对甲苯磺酸。

图20显示使用本文所述的方法制备的软海绵素C的X-射线结构。软海绵素C的无色单晶通过用MeOH:CH₂Cl₂＝1:1重结晶获得。

图21显示制备软海绵素及的示例性C33-C43片段其类似物的示例性合成方案。

图22显示制备软海绵素的示例性C27-C37片段及其类似物的示例性合成方案。

图23显示制备软海绵素的示例性C39-C43片段及其类似物的示例性合成方案。

一些实施方案的详述

本文提供用于制备含酮化合物的Ni/Zr-介导的偶联反应。本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应特别用于合成软海绵素及其类似物。因此，本文还提供制备软海绵素(例如，软海绵素A、B、C；高软海绵素A、B、C；去甲软海绵素(Norhalichondrins)A、B、C)及其类似物的方法。

在一些实施方案中，本文提供用于制备式(H3-A)的化合物，包括化合物(1)的方法：

本发明还提供用在本文提供的方法中的化合物(即，中间体)。在一些实施方案中，本文提供的化合物可用作软海绵素及其类似物制备过程中的合成中间体。而且，本发明提供可用于本文所述的方法的试剂和催化剂。

Ni/Zr-介导的酮化反应

在一方面，本文提供镍/锆-介导的酮化反应(“Ni/Zr-介导的酮化反应”)，其涉及硫酯和烷基卤(例如，烷基碘，烷基溴，烷基氯等)或烷基离去基团(例如，烷基磺酸酯)的偶联(方案1A)。该酮化反应可为分子间或分子内(即，在方案1A中，R^A和R^B任选通过连接基连接)。在一些实施方案中，式(A)的化合物为伯或仲烷基卤(X¹＝卤素)，且式(B)的化合物为烷基硫酯(R^B＝任选取代的烷基)，如方案1B所示。

方案1A

方案1B

如方案1A中所示，本文提供制备式(C)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(A)的化合物或其盐：

与式(B)的化合物或其盐：

在镍和锆的存在下反应；其中：

R^A为任选取代的烷基；

R^B为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基；

任选地，其中R^A和R^B通过连接基连接在一起，其中所述连接基选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚杂烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚杂炔基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚酰基，及其组合；

X¹为卤素或离去基团；且

R^S为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂芳基。

在一些实施方案中，R^A为小分子。在一些实施方案中，R^B为小分子。小分子包括络合物小分子，如天然产物、药物、及其片段、及得到它们的中间体。

如本文一般定义，“连接基”为以下基团，其包括任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚杂烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚杂炔基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚酰基，或其任意组合。

在一些实施方案中，式(A)的化合物为式(A-1):

或其盐；式(B)的化合物为式(B-1):

或其盐；且式(C)的化合物为式(C-1):

或其盐，其中：

X¹为卤素或离去基团；

R^S为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂芳基；

R^A1、R^A2、R^B1和R^B2的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基；任选地，其中R^A1和R^B1通过连接基连接在一起。

在一些实施方案中，R^A1为小分子。在一些实施方案中，R^B1和R^B2独立地为小分子。小分子包括复杂小分子，如天然产物、药物、及其片段、及得到它们的中间体。

本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应可以分子内方式进行以得到环状酮，如方案1C所示。

方案1C

如方案1C所示，本文提供制备式(C-2)的化合物的方法：

或其盐，包括将式(A-B)的化合物：

或其盐，在镍和锆的存在下反应；其中：

R^A2和R^B2为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基；

X¹为卤素或离去基团；

R^S为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂芳基；且

表示连接基。

本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应在镍的存在下进行。在一些实施方案中，所述酮化反应在镍络合物的存在下进行。本领域已知或可用的任何镍络合物(例如，镍盐，镍络合物，镍催化剂，或镍预催化剂)可用于反应。在一些实施方案中，所述酮化反应在镍(II)的存在下进行。在某实施方案中，该酮化反应在镍(0)的存在下进行。在一些实施方案中，所述镍络合物为式：NiX₂·(配体)，其中X为卤素(例如，Cl、Br、I或F)。在一些实施方案中，“配体”为双齿配体。在一些实施方案中，配体为任选取代的二吡啶基配体。在一些实施方案中，所述镍络合物为NiX₂·(tbbpy)，其中X为卤素(例如，Cl、Br、I或F)，且“tbbpy”为4,4'-二(叔丁基)-2,2'-联吡啶，其具有以下结构：

在一些实施方案中，所述镍络合物为NiCl₂·(tbbpy)。在一些实施方案中，所述镍络合物为NiBr₂·(tbbpy)。

在一些实施方案中，所述镍络合物在镍源和“配体”在溶液中络合后使用。在一些实施方案中，所述镍络合物为式：NiX₂·(配体)；其中X为卤素且“配体”为二齿配体。在一些实施方案中，所述镍源为NiCl₂；所述“配体”为4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(tbbpy)；且所得镍络合物为式NiCl₂·(tbbpy)。在一些实施方案中，所述镍源为NiBr₂；且该“配体”为4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(tbbpy)；且所得镍络合物为式NiBr₂·(tbbpy)。

在一些实施方案中，所述镍以催化量存在。在一些实施方案中，相对于反应混合物中的式(A)或(B)的化合物，所述镍以大约1-5摩尔％，5-10摩尔％，1-10摩尔％，5-20摩尔％，10-20摩尔％，20-30摩尔％，20-40摩尔％，30-40摩尔％，40-50摩尔％，50-60摩尔％，60-70摩尔％，70-80摩尔％，或80-90摩尔％存在。在一些实施方案中，所述镍以1-50摩尔％存在。在一些实施方案中，所述镍以1-10摩尔％存在。在一些实施方案中，所述镍以大约5摩尔％存在。在一些实施方案中，所述镍以大约30摩尔％存在。在一些实施方案中，所述镍以化学计量或过量存在，相对于反应混合物中的式(A)或(B)的化合物。在一些实施方案中，存在大约1当量的镍(即，化学计量)。在其它实施方案中，存在大于1当量的镍(即，过量)。

如上所述，Ni/Zr-介导的酮化反应在锆的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在锆络合物的存在下进行。本领域已知或可用的任何锆源(例如，锆盐、络合物、催化剂或预催化剂)可用于反应。在一些实施方案中，所述锆源为式(配体)_nZrX₂；其中n为配体的数量(例如，0、1、2、3，4)，且X为卤素(例如，Cl、Br、I或F)。在一些实施方案中，n为2，且该配体为环戊二烯基。在一些实施方案中，所述锆源为Cp₂ZrX₂。在一些实施方案中，所述锆源为Cp₂ZrCl₂。

在一些实施方案中，所述锆以催化量存在。在一些实施方案中，相对于反应混合物中的式(A)或(B)的化合物，所述锆的存在量为1-5摩尔％、5-10摩尔％、1-10摩尔％、5-20摩尔％、10-20摩尔％、20-30摩尔％、30-40摩尔％、40-50摩尔％、50-60摩尔％、60-70摩尔％、70-80摩尔％、或80-90摩尔％。在一些实施方案中，相对于反应混合物中的式(A)或(B)的化合物，所述锆以化学计量或过量存在。在一些实施方案中，存在大约1当量的锆(即，化学计量的)。在其它实施方案中，存在大于1当量的锆(即，过量)。在一些实施方案中，存在大约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、或10当量的锆。在一些实施方案中，存在大约3当量的锆。

在一些实施方案中，本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应在一种或多种其他试剂或催化剂，如还原金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述还原金属为锌。在一些实施方案中，所述还原金属为镁。在一些实施方案中，使用锌金属(即，锌(0))。在一些实施方案中，使用镁金属(即，镁(0))。在一些实施方案中，所述反应在锌粉、锌箔、锌珠或任何其它形式的锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，使用锌盐如乙酸锌、硫酸锌、氯化锌、溴化锌、碘化锌、氟化锌、硫化锌、或磷酸锌。锌可以催化量、化学计量或过量存在。在一些实施方案中，相对于式(A)或式(B)的化合物，所述锌以过量存在(即，大于1当量)。在一些实施方案中，使用1至10当量锌。在一些实施方案中，存在大约1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、或10当量的锌。在一些实施方案中，使用大约6当量的锌。

在一些实施方案中，所述酮化反应在一种或多种帮助在反应中激活锌金属的试剂(例如，提供清除氧化锌的表面)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在三烷基甲硅烷基卤(例如，三乙基甲硅烷基氯(TESCl))的存在下进行。该试剂可以催化量、化学计量或过量存在。在一些实施方案中，存在大约1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、或10当量的该试剂。在一些实施方案中，存在大约1.5当量的该试剂。

在一些实施方案中，所述Ni/Zr-介导的酮化在一种或多种其他试剂(即，除了镍、锆和锌)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述Ni/Zr-介导的酮化反应在碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为吡啶碱。在一些实施方案中，所述碱为2,6-二-叔丁基吡啶。在一些实施方案中，所述碱为2,6-二甲基吡啶。在一些实施方案中，所述碱为2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶。在一些实施方案中，所述碱以化学计量或过量使用。在一些实施方案中，存在大约1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、或10当量的碱或质子清除剂。在一些实施方案中，使用大约4当量的碱或质子清除剂。

在一些实施方案中，本文所述的Ni/Zr-介导的酮化在溶剂中进行。可使用任何溶剂，且该方法的范围不限于任何具体溶剂或溶剂混合物。该溶剂可为极性或非极性、质子或非质子的，或溶剂的组合(例如，共溶剂)。可用的有机溶剂的实例在本文提供。在一些实施方案中，所述酮化反应在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)中进行。在一些实施方案中，所述酮化反应在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)/四氢呋喃(THF)混合物中进行。在一些实施方案中，所述酮化反应在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)/乙酸乙酯(EtOAc)混合物中进行。

本文所述的Ni/Zr-介导的酮化反应可以在溶剂中在任何浓度进行。浓度是指偶联配体(例如，式(A)或(B)的化合物)在溶剂中的摩尔浓度(mol/L)。在一些实施方案中，所述浓度为约0.1M。在一些实施方案中，所述浓度大约0.5M。在一些实施方案中，所述浓度大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、或0.9M。在一些实施方案中，所述浓度大于1M。在一些实施方案中，所述浓度小于0.1M。

本文所述的Ni/Zr-介导的酮化反应可在任何温度进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行(即，18至24℃)。在一些实施方案中，所述反应在低于室温进行(例如，0℃至室温)。在一些实施方案中，所述反应在高于室温进行(例如，室温至100℃)。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。

在一些实施方案中，所述Ni/Zr-介导的酮化反应在镍络合物、锆络合物和还原金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述镍络合物为NiBr₂(dtbbpy)。在一些实施方案中，所述锆络合物为Cp₂ZrCl₂。在一些实施方案中，所述还原金属为锌。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂如DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)中进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。例如，在一些实施方案中，所述偶联在以下条件进行：5摩尔％NiBr₂(dtbbpy)，1.0当量Cp₂ZrCl₂，过量锌金属，在DMI中在室温。

在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂、锌金属和碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂、锌金属和(t-Bu)₂(Me)Py的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在DMI和EtOAc(乙酸乙酯)的混合物中进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。例如，在一些实施方案中，所述偶联在以下条件进行：30摩尔％NiBr₂(dtbbpy)，3.0当量Cp₂ZrCl₂，6.0当量锌金属，和4.0当量(t-Bu)₂(Me)Py，在DMI-EtOAc中在室温。

软海绵素和类似物的合成

本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应可用于合成软海绵素(例如，软海绵素A、B、C；高软海绵素A、B、C，去甲软海绵素A、B、C)及其类似物。在一些实施方案中，该方法可用于合成式(H3-A)的化合物，如化合物(1)。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：(1)通过本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应偶联“左半边”构造块与“右半边”构造块；然后(2)环化所得偶联产物(例如，酸介导的环化)；任选地，然后是任何所需合成转化以得到所需产物。

软海绵素的合成

本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应可用于制备软海绵素(例如，软海绵素A、B、C)及其类似物。例如，如方案2A所示，通过Ni/Zr-介导的酮化将式(L-2-14)的左半边与式(R-2-I)的右半边偶联得到式(H-2-II)的酮，将其环化得到式(H-2-I)的化合物，其为软海绵素或其类似物，或得到它们的中间体。

方案2A

本文提供制备式(H-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(H-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

R¹、R²、R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R⁴的每种情况独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基，或两个R⁴基团一起形成：

R⁶的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的烷基，或两个R⁶基团一起形成：

R^P1、R^P2、R^P3、R^P4和R^P5各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

R^X为氢或–OR^Xa，其中R^Xa为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

R^Y为氢或–OR^Ya，其中R^Ya为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

任选地，其中R^Xa和R^Ya与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，所述环化式(H-2-II)的化合物或其盐的步骤在酸的存在下进行。所述酸可为路易斯酸或

酸。在一些实施方案中，所述酸为

酸。在一些实施方案中，所述酸为磺酸。在一些实施方案中，所述酸为磺酸盐。在一些实施方案中，所述酸为吡啶鎓盐。在一些实施方案中，所述酸为吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)。在一些实施方案中，所述酸以催化量存在。在一些实施方案中，所述酸以化学计量存在(例如，大约1当量)或过量(例如，大于1当量)。在一些实施方案中，所述酸以过量存在(例如，约5当量)。

在一些实施方案中，所述环化步骤在PPTS的存在下进行。在一些实施方案中，所述步骤在溶剂如CH₂Cl₂中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约20℃进行。例如，在一些实施方案中，所述环化步骤在以下条件进行：5当量PPTS在CH₂Cl₂中在约20℃(例如，持续2小时)。

在一些实施方案中，R^P1、R^P2和R^P3为甲硅烷基保护基，且R^P4和R^P5为氢。在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS，R^P3为TES，且R^P4和R^P5为氢。

在一些实施方案中，式(H-2-II)的化合物为式(H-2-IIA):

或其盐。

本文提供制备式(H-2-II)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-2-14)的化合物：

或其盐，与式(R-2-I)的化合物：

或其盐偶联，其中：

X¹为卤素或离去基团；

R⁶的每种情况独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基，或两个R⁶基团一起形成：

任选地，其中R^Xa和R^Ya与介于它们之间原子连接在一起形成任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，所述提供式(H-2-II)的化合物的偶联步骤为本文提供的Ni/Zr-介导的酮化。本文提供的用于Ni/Zr-介导的酮化的任何试剂或条件可用于偶联。在一些实施方案中，所述Ni/Zr-介导的酮化反应在镍络合物、锆络合物和还原金属的存在下进行。该反应也可在一种或多种其他试剂，如碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述镍络合物为NiBr₂(dtbbpy)。在一些实施方案中，所述锆络合物为Cp₂ZrCl₂。在一些实施方案中，所述还原金属为锌。在一些实施方案中，所述其它碱或质子清除剂为(t-Bu)₂(Me)Py。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂、锌金属和(t-Bu)₂(Me)Py的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂如DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)中进行。在一些实施方案中，所述反应在DMI和EtOAc(乙酸乙酯)的混合物中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。

例如，在一些实施方案中，所述偶联在以下条件进行：30摩尔％NiBr₂(dtbbpy)，3.0当量Cp₂ZrCl₂，6.0当量锌金属，和4.0当量(t-Bu)₂(Me)Py，在DMI-EtOAc中在室温。

在一些实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3、R^P4和R^P5为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS；且R^P3、R^P4和R^P5为TES。

在一些实施方案中，所述制备式(H-2-II)的化合物的方法进一步包括一个或多个使式(H-2-II)的化合物的一个或多个氧原子脱保护(例如，以得到式(H-2-IIA)的化合物，或其盐)的步骤。在一些实施方案中，所得化合物或其盐然后可用于环化步骤以得到式(H-2-I)的化合物，或其盐。在一些实施方案中，所述脱保护步骤在氟化物源(例如，当一个或多个氧原子被甲硅烷基基团保护时)的存在下进行。

用于本发明的氟化物源的实例包括，但不限于，金属氟化物(例如，氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化银)和四烷基氟化铵(例如，四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵)。在一些实施方案中，所述氟化物源为四烷基氟化铵。在一些实施方案中，所述氟化物源为四丁基氟化铵(TBAF)。在一些实施方案中，使用氟化氢(HF)。在一些实施方案中，HF·吡啶用作HF源。用于本发明的保护基的其它实例，和用于保护/脱保护反应的试剂可参见现有技术，例如，Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999，在此引入作为参考。

一旦得到式(H-2-I)的化合物或其盐，该方法可包括一个或多个其它步骤(例如，脱保护、保护、取代、加成、消除)以得到所需化合物(例如，软海绵素A、B、C，或其类似物)。

高软海绵素(Homohalichondrins)的合成

本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应可用于制备高软海绵素(例如，高软海绵素A、B、C)，及其类似物。例如，如方案2B所示，通过Ni/Zr-介导的酮化将具有式(L-2-16)的左半边与具有式(R-2-I)的右半边偶联得到式(HH-2-II)的酮，将其环化得到式(HH-2-I)的化合物，其为高软海绵素天然产物或其类似物，或其中间体。

方案2B

本文提供制备式(HH-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(HH-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

R^P1、R^P3、R^P4和R^P5各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

在一些实施方案中，所述环化式(HH-2-II)的化合物或其盐的步骤，在酸的存在下进行。所述酸可为路易斯酸或

酸。在一些实施方案中，所述酸为

在一些实施方案中，所述环化步骤在PPTS的存在下进行。在一些实施方案中，所述步骤在溶剂如CH₂Cl₂中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约20℃进行。例如，在一些实施方案中，所述环化步骤在以下条件进行：5当量PPTS，在CH₂Cl₂中在约20℃(例如，持续2小时)。

在一些实施方案中，R^P1和R^P2为甲硅烷基保护基；且R^P4和R^P5为氢。在一些实施方案中，R^P1为TBS；R^P2为TES；且R^P4和R^P5为氢。

在一些实施方案中，式(HH-2-II)的化合物为式(HH-2-IIA):

或其盐。

本文提供制备式(HH-2-II)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-2-16)的化合物：

或其盐，与式(R-2-I)的化合物：

或其盐偶联，其中：

X¹为卤素或离去基团；

在一些实施方案中，所述偶联以提供式(HH-2-II)的化合物的步骤为本文提供的Ni/Zr-介导的酮化。本文提供的用于Ni/Zr-介导的酮化的任何试剂或条件可用于偶联。在一些实施方案中，所述Ni/Zr-介导的酮化反应在镍络合物、锆络合物和还原金属的存在下进行。该反应也可在一种或多种其他试剂，如碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述镍络合物为NiBr₂(dtbbpy)。在一些实施方案中，所述锆络合物为Cp₂ZrCl₂。在一些实施方案中，所述还原金属为锌。在一些实施方案中，所述其它碱或质子清除剂为(t-Bu)₂(Me)Py。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂、锌金属和(t-Bu)₂(Me)Py的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂如DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)中进行。在一些实施方案中，所述反应在DMI和EtOAc(乙酸乙酯)的混合物中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。

在一些实施方案中，所述制备式(HH-2-II)的化合物的方法进一步包括一个或多个使式(HH-2-II)的化合物的一个或多个氧原子脱保护(例如，以得到式(HH-2-IIA)的化合物，或其盐)的步骤。在一些实施方案中，所得化合物，或其盐，然后环化以得到式(HH-2-I)的化合物，或其盐。在一些实施方案中，脱保护步骤在氟化物源(例如，当一个或多个氧原子被甲硅烷基基团保护时)的存在下进行。氟化物源的实例在本文提供。

一旦得到式(HH-2-I)的化合物，或其盐，可进行一个或多个其它步骤(例如，脱保护、保护、取代、加成、消除)以得到所需化合物(例如，高软海绵素A、B、C，或其类似物，或得到它们的中间体)。

去甲软海绵素的合成

本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应可用于制备去甲软海绵素(例如，去甲软海绵素A、B、C)及其类似物。例如，如方案2C所示，通过Ni/Zr-介导的酮化将具有式(L-2-15)的左半边与具有式(R-2-I)的右半边偶联得到式(NH-2-II)的酮，将其环化得到式(NH-2-I)的化合物，其为去甲软海绵素或其类似物，或得到它们的中间体。

方案2C

本文提供制备式(NH-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(NH-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

R^P3、R^P4和R^P5各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

R⁷为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基；

在一些实施方案中，所述环化式(NH-2-II)的化合物，或其盐的步骤，在酸的存在下进行。所述酸可为路易斯酸或

酸。在一些实施方案中，所述酸为

在一些实施方案中，R^P3为甲硅烷基保护基；R⁷为任选取代的烷基；且R^P4和R^P5为氢。在一些实施方案中，R^P3为TES；R⁷为甲基；且R^P4和R^P5为氢。

在一些实施方案中，式(NH-2-II)的化合物为式(NH-2-IIA):

或其盐。

本文提供制备式(NH-2-II)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-2-15)的化合物：

或其盐，与式(R-2-I)的化合物：

或其盐偶联，其中：

X¹为卤素或离去基团；

在一些实施方案中，所述偶联以提供式(NH-2-II)的化合物的步骤为本文提供的Ni/Zr-介导的酮化。本文提供的用于Ni/Zr-介导的酮化的任何试剂或条件可用于偶联。在一些实施方案中，所述Ni/Zr-介导的酮化反应在镍络合物、锆络合物和还原金属的存在下进行。该反应也可在一种或多种其他试剂，如碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述镍络合物为NiBr₂(dtbbpy)。在一些实施方案中，所述锆络合物为Cp₂ZrCl₂。在一些实施方案中，所述还原金属为锌。在一些实施方案中，所述其它碱或质子清除剂为(t-Bu)₂(Me)Py。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂、锌金属和(t-Bu)₂(Me)Py的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂如DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)中进行。在一些实施方案中，所述反应在DMI和EtOAc(乙酸乙酯)的混合物中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。

在一些实施方案中，R^P3为甲硅烷基保护基；R⁷为任选取代的烷基；且R^P4和R^P5为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，R^P3为TES；R⁷为甲基；且R^P4和R^P5为TES。

在一些实施方案中，所述制备式(NH-2-II)的化合物的方法进一步包括一个或多个使式(NH-2-II)的化合物的一个或多个氧原子脱保护(例如，以得到式(NH-2-IIA)的化合物，或其盐)的步骤。在一些实施方案中，所得化合物，或其盐，然后环化以得到式(NH-2-I)的化合物或其盐。在一些实施方案中，脱保护步骤在氟化物源(例如，当一个或多个氧原子被甲硅烷基基团保护时)的存在下进行。氟化物源的实例在本文提供。

一旦得到式(NH-2-I)的化合物，或其盐，该方法可包括一个或多个其它步骤(例如，脱保护、保护、取代、加成、消除)以得到所需化合物(例如，高软海绵素A、B、C，或其类似物)。

其他软海绵素类似物的合成

制备其他软海绵素类似物的方法在本文提供。本文提供的Ni/Zr-介导的酮化反应可用于制备其它软海绵素类似物。例如，如方案2D所示，通过Ni/Zr-介导的酮化将具有式(L-2-6)的左半边与具有式(R-2-I)的右半边偶联得到式(H3-2-II)的酮，将其环化得到式(H3-2-I)的化合物。式(H3-2-I)的化合物可进行进一步合成转化以得到所需化合物。

方案2D

如方案2D所示，本文提供制备式(H3-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(H3-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

R^P4、R^P5和R^P6各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基；

在一些实施方案中，式(H3-2-II)的化合物为式(H3-2-IIA):

或其盐。

在一些实施方案中，所述方法为制备化合物(2)的方法:

或其盐，该方法包括环化下式的化合物:

或其盐。

在一些实施方案中，所述环化式(H3-2-II)的化合物、化合物(C)或其盐的步骤在酸的存在下进行。所述酸可为路易斯酸或

酸。在一些实施方案中，所述酸为

酸。在一些实施方案中，所述酸为磺酸。在一些实施方案中，所述酸为磺酸盐。在一些实施方案中，所述酸为吡啶鎓盐。在一些实施方案中，所述酸为吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)。在一些实施方案中，所述酸以催化量存在。在一些实施方案中，所述酸以化学计量存在(例如，大约1当量)或过量(例如，大于1当量)。在一些实施方案中，所述酸以过量存在(例如，约5当量)。在一些实施方案中，所述步骤在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述反应在二氯甲烷(DCM)中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约20℃进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约9-11℃进行。

在一些实施方案中，所述环化步骤在PPTS的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在DCM中的PPTS的存在下进行。例如，在一些实施方案中，所述环化步骤在以下条件进行：5当量PPTS，在DCM中在约20℃(例如，持续2小时)。例如，在一些实施方案中，所述环化步骤在以下条件进行：5当量PPTS，在DCM中在约9-11℃(例如，持续3小时)。

在一些实施方案中，两个R^P6为氧保护基；且R^P4和R^P5为氢。在一些实施方案中，两个R^P6连接以形成：

且R^P4和R^P5为氢。在一些实施方案中，两个R^P6连接以形成：

且R^P4和R^P5为氢。在一些实施方案中，各个R^P6、R^P4和R^P5各自为氢。在一些实施方案中，化合物(C)的一个或多个游离羟基基团取代有氧保护基(例如，甲硅烷基保护基)。

如方案2D所示，本文提供制备式(H3-2-II)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-2-6)的化合物：

或其盐，与式(R-2-I)的化合物：

或其盐偶联，其中：

X¹为卤素或离去基团；

在一些实施方案中，该方法包括将式(E-L)的化合物：

或其盐，与式(E-R)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-1)的化合物：

或其盐，其中：

X¹为卤素或离去基团；且

R^P4、R^P5和R^P6各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，所述提供式(H3-2-II)、(E-1)的化合物或其盐的偶联步骤为本文提供的Ni/Zr-介导的酮化。本文提供的用于Ni/Zr-介导的酮化的任何试剂或条件可用于偶联。参见，例如，上述名称为Ni/Zr-介导的酮化反应的部分。

在一些实施方案中，所述Ni/Zr-介导的酮化反应在镍和锆络合物的存在下进行。在一些实施方案中，所述Ni/Zr-介导的酮化反应在镍络合物、锆络合物和还原金属的存在下进行。

在一些实施方案中，所述镍为镍络合物。在一些实施方案中，所述镍为镍(II)或镍(0)络合物。在一些实施方案中，所述镍络合物为式：NiX₂·(配体)；其中X为卤素且“配体”为二齿配体。在一些实施方案中，所述镍络合物在镍源和“配体”在溶液中络合后使用。在一些实施方案中，所述镍源为NiCl₂；所述“配体”为4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(tbbpy)；且该镍络合物为式NiCl₂·(tbbpy)。在一些实施方案中，所述镍源为NiBr₂；且该“配体”为4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(tbbpy)；且该镍络合物为式NiBr₂·(tbbpy)。

在一些实施方案中，所述锆络合物为Cp₂ZrCl₂。在一些实施方案中，Cp₂ZrCl₂以化学计量或过量存在(例如，1-4当量)。在一些实施方案中，所述还原金属为锌金属。在一些实施方案中，所述还原金属为锰金属。在一些实施方案中，所述锌或锰金属以过量存在。反应也可在一种或多种其他试剂，如碱和/或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在(t-Bu)₂(Me)Py的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在质子海绵(例如，1,8-二(二甲基氨基)萘)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锌金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锰金属的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂、锌金属和(t-Bu)₂(Me)Py的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂、锰金属和(t-Bu)₂(Me)Py的存在下进行。

在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂，如DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)中进行。在一些实施方案中，所述反应在DMI和EtOAc(乙酸乙酯)的混合物中进行。在一些实施方案中，所述反应在DMI和乙醇的混合物中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约30℃进行。

在一些实施方案中，所述偶联在NiBr₂(dtbbpy)、Cp₂ZrCl₂、和锰金属的存在下在DMI中进行。例如，在一些实施方案中，所述偶联在以下条件进行：大约75摩尔％NiBr₂(dtbbpy)，3.5当量Cp₂ZrCl₂，和7当量锰金属，在DMI中在约30℃(例如，持续4小时)。

在一些实施方案中，所述偶联通过以下进行：将式(L-2-6)的化合物或其盐，在式(R-2-I)的化合物或其盐、Cp₂ZrCl₂和锰金属的存在下反应；然后将NiBr₂(dtbbpy)添加至反应混合物。在一些实施方案中，所述偶联通过以下进行：将式(L-2-6)的化合物或其盐，在式(R-2-I)的化合物或其盐、Cp₂ZrCl₂、和锰金属的存在下在DMI中反应；然后将NiBr₂(dtbbpy)在DMI中的溶液添加至反应混合物。

在一些实施方案中，所述偶联通过以下进行：将式(E-L)的化合物或其盐，在式(R-L)的化合物或其盐、Cp₂ZrCl₂和锰金属的存在下反应；然后向反应混合物添加NiBr₂(dtbbpy)。在一些实施方案中，所述偶联通过以下进行：将式(E-L)的化合物或其盐，在式(R-L)的化合物或其盐、Cp₂ZrCl₂、和DMI中的锰金属的存在下反应；然后将NiBr₂(dtbbpy)在DMI中的溶液添加至反应混合物。

可进行得到式(H3-2-II)、(E-1)的化合物或其盐的偶联反应，以得到任何量的产物。在一些实施方案中，进行所述反应以得到多于1g、2g、5g、10g、20g、30g、50g、100g、200g、500g、或1kg产物。在一些实施方案中，进行所述反应以得到少于1g产物。在一些实施方案中，进行所述反应以得到1g至100g产物，包括端点。在一些实施方案中，进行所述反应以得到大约1g、2g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、或100g产物。

在一些实施方案中，X¹为卤素且R^S为任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，X¹为–I。在一些实施方案中，R^S为2-吡啶基。在一些实施方案中，X¹为–I；且R^S为2-吡啶基。

在一些实施方案中，两个R^P6连接以形成：

且R^P4和R^P5为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，两个R^P6连接以形成：

且R^P4和R^P5为TES。

在一些实施方案中，所述制备式(H3-2-II)的化合物的方法进一步包括一个或多个使式(H3-2-II)的化合物的一个或多个氧原子脱保护(例如，去除基团R^P4、R^P5和/或R^P6)(例如，以得到式(H3-2-IIA)的化合物，或其盐)的步骤。在一些实施方案中，所得化合物或其盐然后可用于环化步骤以得到式(H3-2-I)的化合物或其盐。同样，制备式(E-1)的化合物的方法可进一步包括一个或多个使式(E-1)的化合物的一个或多个氧原子脱保护(例如，去除基团R^P4、R^P5和/或R^P6)(例如，以得到化合物(C)，或其盐)的步骤。在一些实施方案中，所得化合物或其盐可然后用于环化步骤以得到化合物(2)。

在一些实施方案中，脱保护步骤在氟化物源(例如，当R^P4、R^P5和/或R^P6为甲硅烷基保护基)的存在下进行。氟化物源的实例在本文提供。在一些实施方案中，所述氟化物源为TBAF。在一些实施方案中，所述脱保护步骤在咪唑盐酸盐的存在下进行。在一些实施方案中，R^P4和R^P5为TES；且脱保护步骤(以去除R^P4和R^P5)在TBAF和咪唑盐酸盐的存在下进行。在一些实施方案中，两个R^P6连接以形成：

R^P4和R^P5为TES；且脱保护步骤(以去除R^P6、R^P4和R^P5)在TBAF和咪唑盐酸盐的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如THF中进行。

一旦得到式(H3-2-I)、(E-1)的化合物或其盐，该方法可包括一个或多个其它步骤(例如，脱保护、保护、取代、加成、消除)以得到所需化合物。

软海绵素的氨基类似物的合成

本文提供制备软海绵素的氨基类似物，如式(H3-A)的化合物的方法。例如，如以下方案4所示，式(H3-A)的化合物可通过转化式(H3-OH)的化合物而制备。通过用式X^L-R^L的试剂处理式(H3-A)的化合物而将伯羟基基团(方案4中通过*表示)转化为离去基团–OR^L。基团–OR^L然后可被替代为胺或胺前体。在一些实施方案中，该方法包括用叠氮化物(–N₃)替代伯–OR^L基团(即，以得到式(H3-N3)的化合物)。叠氮化物部分然后可被还原为胺以得到式(H3-A)的化合物。

方案4

在一些实施方案中，式(H3-A)的化合物为化合物(1)或其盐。因此，本文提供制备化合物(1)及其盐的方法。例如，如以下方案2所示，化合物(1)可通过将化合物(2)转化为式(A)的化合物而制备。在该步骤，通过用式X^L-R^L的试剂处理化合物(2)而将化合物(2)的伯羟基(方案2中通过*表示)转化为离去基团–OR^L。在一些实施方案中，所述离去基团为磺酸酯基(即，R^L为任选取代的磺酰基)。基团–OR^L然后可被替代为胺或胺前体。在一些实施方案中，该方法包括用叠氮化物(–N₃)替代伯–OR^L基团(即，以得到式(B)的化合物)。式(B)的化合物的叠氮化物部分然后可被还原为胺以得到式(1)的化合物。

方案2

如以上方案4所示，本文提供制备式(H3-A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括还原式(H3-N3)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R^P4、R^P5和R^P6各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

在一些实施方案中，如方案2所示，本文提供的方法为制备化合物(1)的方法:

或其盐，该方法包括还原式(B)的化合物：

或其盐。

还原以形成式(H3-A)的化合物、化合物(1)或其盐的步骤可在任何能将叠氮化物还原为胺的试剂或条件的存在下进行(参见，例如，Chem.Rev.，1988，88(2)，pp 297–368)。在一些实施方案中，所述还原步骤在膦试剂的存在下进行(即，Staudinger反应)。在一些实施方案中，所述膦为三烷基膦。在一些实施方案中，所述膦为三芳基膦。在一些实施方案中，所述膦为三苯基膦(Ph₃P)。在一些实施方案中，所述膦试剂为聚合物-结合的膦。在一些实施方案中，所述膦试剂为聚合物-结合的三苯基膦。在一些实施方案中，膦处理之后是用水处理，例如，水性后处理。

在一些实施方案中，使用大约1当量膦试剂。在一些实施方案中，使用大于1当量膦试剂。在一些实施方案中，使用大约1-10当量膦试剂。在一些实施方案中，使用大约1-5当量膦试剂。在一些实施方案中，使用大约3当量膦。在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述反应在THF中进行。在一些实施方案中，所述反应在THF和水中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约25℃进行。

在一些实施方案中，所述反应在THF和水中的聚合物-结合的PPh₃的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：3当量聚合物-结合的PPh₃在THF和水中，在约25℃(例如，持续70小时)。

在一些实施方案中，所述产物通过沉淀纯化和分离。在一些实施方案中，所述产物通过柱色谱法纯化。在一些实施方案中，所述产物使用柱色谱法和沉淀的组合分离和纯化。

在一些实施方案中，R^P6为氢。在一些实施方案中，R^P6为氧保护基。在一些实施方案中，R^P6为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，化合物(B)和化合物(1)的一个或多个游离羟基基团取代有氧保护基(例如，甲硅烷基保护基)。

其它试剂和条件可用于将化合物(B)或式(H3-N3)的化合物的叠氮化物转化为胺。例如，在一些实施方案中，所述还原步骤在钯和氢(例如，Pd/C和H₂)的存在下进行。在一些实施方案中，所述还原步骤在氢离子(即，H^-)源的存在下进行。

如方案4所示，本文还提供制备式(H3-N3)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(H3-L)的化合物或其盐：

在叠氮化物的存在下反应，以得到式(H3-N3)的化合物或其盐的步骤，其中：

R^L为任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磷酰基、或任选取代的酰基；

在一些实施方案中，如方案2所示，该方法为制备式(B)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(A)的化合物或其盐：

在叠氮化物的存在下反应，其中：

R^L为任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磷酰基、或任选取代的酰基。

形成式(H3-N3)的化合物、化合物(B)或其盐的反应在叠氮化物的存在下进行。在一些实施方案中，所述叠氮化物为叠氮化物盐。在一些实施方案中，所述叠氮化物为叠氮化钠(NaN₃)或叠氮化钾(KN₃)。在一些实施方案中，所述叠氮化物为四烷基铵叠氮化物(即，[(烷基)₄N]N₃)。在一些实施方案中，所述叠氮化物为四丁基铵叠氮化物([n-Bu₄N]N₃)。在一些实施方案中，存在大约1当量的叠氮化物。在一些实施方案中，存在大于1当量的叠氮化物。在一些实施方案中，存在大约1-10当量叠氮化物。在一些实施方案中，存在大约5-10当量。在一些实施方案中，存在大约8当量叠氮化物。

在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为极性溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为非极性溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为甲苯。在一些实施方案中，所述反应在高于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在室温至大约150℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约100℃进行。

在一些实施方案中，所述反应在四丁基铵叠氮化物([n-Bu₄N]N₃)存在下在甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约100℃在四丁基铵叠氮化物([n-Bu₄N]N₃)的存在下在甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：8当量四丁基铵叠氮化物([n-Bu₄N]N₃)，在甲苯中，在大约100℃(例如，持续5小时)。

在一些实施方案中，R^P6为氢且R^L为Ts。在一些实施方案中，R^P6为氧保护基且R^L为Ts。在一些实施方案中，R^P6为甲硅烷基保护基且R^L为Ts。在一些实施方案中，化合物(A)和化合物(B)的一个或多个游离羟基基团取代有氧保护基(例如，甲硅烷基保护基)。

在一些实施方案中，式(A)的化合物为以下化合物：

或其盐。“Ts”为下式的甲苯磺酰基：

本文还提供制备式(H3-L)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(H3-OH)的化合物：

或其盐，在式X^L-R^L的试剂的存在下反应以得到式(H3-L)的化合物或其盐的步骤，其中：

X^L为卤素或离去基团；

在一些实施方案中，所述方法为制备式(A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将化合物(2):

或其盐，在式X^L-R^L的试剂的存在下反应，其中：

X^L为卤素或离去基团；且

形成式(H3-L)的化合物、化合物(A)或其盐的反应在式X^L-R^L的试剂的存在下进行。整体转化将起始材料的伯羟基转化为式–OR^L的离去基团(例如，磺酰基离去基团)。

在一些实施方案中，所述式X^L-R^L的试剂为磺化剂。能将游离羟基转化为磺酸酯离去基团的磺化试剂是本领域已知的。在一些实施方案中，所述式X^L-R^L的试剂为磺酰卤(即，其中R^L为任选取代的磺酰基)。在一些实施方案中，所述试剂为甲苯磺酰卤(即，X^L-Ts)。在一些实施方案中，所述试剂为磺酰氯(X¹为氯且R^L为任选取代的磺酰基)。在一些实施方案中，所述试剂为甲苯磺酰氯(TsCl)。在一些实施方案中，使用大约1当量试剂。在一些实施方案中，使用大于1当量试剂。在一些实施方案中，使用大约3当量试剂。

在一些实施方案中，所述反应在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为氮碱。在一些实施方案中，所述碱为胺碱。在一些实施方案中，所述碱为三烷基胺碱。胺碱的实例包括，但不限于，三乙胺(TEA)和二异丙基乙基胺(DIPEA)。在一些实施方案中，所述碱为三乙胺(TEA)。在一些实施方案中，所述碱为杂环碱。杂环碱的实例包括，但不限于，吡啶和咪唑碱。在一些实施方案中，使用大约1当量碱。在一些实施方案中，使用大于1当量碱。在一些实施方案中，使用过量(例如，大约6当量)的碱。

在一些实施方案中，所述反应在路易斯酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述路易斯酸为氧化二丁基锡。在一些实施方案中，所述路易斯酸以1或更少当量(例如，0.5当量)存在。

在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为二氯甲烷(DCM)。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约25℃进行。

在一些实施方案中，所述反应在TsCl、TEA和路易斯酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在TsCl、TEA和氧化二丁基锡的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在DCM中的TsCl、TEA和氧化二丁基锡的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在约25℃在DCM中的TsCl、TEA和氧化二丁基锡的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：3当量TsCl，过量TEA(例如，大约6当量)，和少于1当量氧化二丁基锡(例如，0.6当量)在DCM中在大约25℃(例如，持续3小时)。

在一些实施方案中，R^P6为氢且R^L为Ts。在一些实施方案中，R^P6为氧保护基，且R^L为Ts。在一些实施方案中，R^P6为甲硅烷基保护基，且R^L为Ts。在一些实施方案中，化合物(A)和化合物(2)的一个或多个游离羟基基团取代有氧保护基(例如，甲硅烷基保护基)。

制备起始材料(即，式(H3-OH)的化合物、化合物(2)及其盐)的方法在本文提供，例如，在标题为其它软海绵素类似物的合成的子部分中。

“右半边”构造块的制备

本文还提供用于制备软海绵素(例如，软海绵素A、B、C；高软海绵素A、B、C，去甲软海绵素A、B、C，及其类似物)的“右半边”构造块的方法。例如，如上所述，式(R-2-I)的化合物用作右半边构造块。如下面方案3A所示，式(R-2-I)的化合物可通过取代式(R-4-11B)的化合物(即，用基团–X¹替代基团–OR^P7)制备。式(R-4-11B)的化合物可通过脱保护和再保护式(R-4-11A)的化合物的一个或多个氧原子而制备，从而将一个基团–OR^P5转化为基团–OR^P7)。也如方案3A所示，式(R-4-11)的化合物可通过环化式(R-4-10)的化合物制备。而且，式(R-4-10)的化合物可通过将式(R-4-8)的化合物与式(R-4-9)的化合物偶联制备。

方案3A

如方案3A所示，本文提供制备式(R-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(R-4-11B)的化合物：

或其盐，在亲核物质的存在下反应，从而将基团–OR^P7用基团–X¹替代；其中：

X¹为卤素或离去基团；

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

R^P7为任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的酰基、或氧保护基；

任选地，其中R^P5和R^P7与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基；

在一些实施方案中，该方法为制备式(E-R)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(E-R-1)的化合物：

X¹为卤素或离去基团；

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

任选地，其中R^P5和R^P7与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

如上所述，制备式(R-2-I)、(E-R)的化合物或其盐的方法包括将式(R-4-11B)的化合物或其盐在亲核物质的存在下反应，从而用基团–X¹替代离去基团–OR^P7的步骤。在一些实施方案中，所述亲核物质为卤素阴离子(例如，Cl^-，Br^-，I^-，F^-)。在一些实施方案中，所述反应在卤化物盐的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在碘化物盐的存在下进行(例如，NaI，KI)，从而将离去基团–OR^P7用基团–I替代。在一些实施方案中，所述碘化物盐为碘化钠(NaI)。在一些实施方案中，所述反应在NaI的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在极性溶剂(例如，DMF或DMI)中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。

在一些实施方案中，所述反应在NaI在DMI中在约室温的存在下进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：在DMF中的5当量NaI在室温(例如，持续2-5小时)。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：在DMI中的5当量NaI在室温(例如，持续2-5小时)。

在一些实施方案中，所述基团–OR^P7为离去基团。在一些实施方案中，所述基团–OR^P7为–O-磺酰基。在一些实施方案中，所述基团–OR^P7为–OMs。在一些实施方案中，所述基团–OR^P7为–OTs。在一些实施方案中，所述基团–OR^P7为–OTf。在一些实施方案中，所述基团–OR^P7为–O-酰基。在一些实施方案中，所述基团–OR^P7为–O-磷酰基。在一些实施方案中，R^P5为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，R^P5为TES。在一些实施方案中，–OR^P7为–OTf且R^P5为TES。

如方案3A所示，式(R-4-11B)的化合物可通过脱保护和再保护式(R-4-11A)的化合物的一个或多个氧原子而制备，从而将一个基团–OR^P5转化为基团–OR^P7。

例如，在一些实施方案中，本文提供制备式(R-4-11B)的化合物或其盐的方法，该方法包括：

(a)使式(R-4-11A)的化合物或其盐脱保护：

以得到式(R-4-11C)的化合物：

或其盐的步骤，然后是(b)一个或多个再保护式(R-4-11C)的化合物或其盐以得到式(R-4-11B)的化合物或其盐的步骤。

在一些实施方案中，所述方法包括:

(a)脱保护式(E-R-2)的化合物或其盐：

以得到下式的化合物:

或其盐的步骤；和

(b)一个或多个再保护步骤(a)的产物以得到式(E-R-1)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；且

如上所示，式(R-4-11A)和(E-R-2)的化合物可被脱保护以去除基团R^P5(即，步骤(a))。在一些实施方案中，所述R^P5基团为甲硅烷基保护基；且步骤(a)在氟化物源的存在下进行。在一些实施方案中，所述氟化物源为四丁基氟化铵(TBAF)。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

且步骤(a)在酸的存在下进行。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

且步骤(a)在酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸为对甲苯磺酸(TsOH)。在一些实施方案中，所述酸为对甲苯磺酸一水合物(TsOH·H₂O)。在一些实施方案中，所述酸以催化量存在。

在一些实施方案中，所述脱保护步骤在DCM和醇(例如，ROH)中进行。在一些实施方案中，所述脱保护在DCM和MeOH中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述脱保护在约室温进行。在一些实施方案中，所述脱保护在约25℃进行。

在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

且脱保护在TsOH·H₂O的存在下在DCM和醇中进行。在一些实施方案中，所述脱保护在以下条件进行：催化性TsOH·H₂O(例如，0.02当量)在DCM和MeOH中在约25℃(例如，持续4小时)。

在一些实施方案中，在式(R-4-11B)或(E-R-1)的化合物上，–OR^P7为磺酸酯离去基团且R^P5为甲硅烷基保护基；且步骤(b)在磺化试剂和碱(从而使R^P7成为磺酰基)，然后是甲硅烷基化试剂和碱(从而使R^P5成为甲硅烷基)的存在下进行。在一些实施方案中，所述磺化试剂为三氟甲磺酸化试剂。在一些实施方案中，所述磺化试剂为Tf₂O。在一些实施方案中，所述甲硅烷基化试剂为TESOTf。在一些实施方案中，所述碱为胺或吡啶碱。在一些实施方案中，所述碱为2,4,6-三甲基吡啶。

在一些实施方案中，所述保护步骤在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为DCM。在一些实施方案中，所述保护步骤在低于室温(例如，约-78℃至-40℃；约-78℃至0℃；约-78℃至室温)进行。

在一些实施方案中，–OR^P7为-OTf且R^P5为TES；且步骤(b)在Tf₂O和碱，然后是TESOTf和碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在DCM中在Tf₂O和2,4,6-三甲基吡啶的存在下，然后添加TESOTf进行。在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：大约1.4当量Tf₂O和5当量2,4,6-三甲基吡啶，在DCM中在约-78℃，然后添加1.4当量TESOTf且温热至约-40℃。

如方案3A所示，本文还提供制备式(R-4-11A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(R-4-10)的化合物：

或其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R⁴的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的烷基，或两个R⁴基团一起形成：

R^P5和R^P8的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；

R⁸为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基；

在一些实施方案中，所述方法包括环化式(E-R-3)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-2)的化合物：

或其盐，其中：

R^P5的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；且

R⁸为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基。

在一些实施方案中，所述环化式(R-4-10)、(E-R-3)的化合物或其盐的步骤在酸酐试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸酐试剂为苯甲酸酐。在一些实施方案中，所述试剂为硝基苯甲酸酐。在一些实施方案中，所述酸酐为2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)。酸酐试剂可以催化量、化学计量或过量存在。在一些实施方案中，相对于式(R-4-10)或(E-R-3)的化合物，所述酸酐试剂以过量存在(即，大于1当量)。在一些实施方案中，所述酸酐以大约3当量存在。

在一些实施方案中，所述反应在能活化羧基基团–CO₂R⁸或–CO₂H的亲核试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述亲核试剂为吡啶。在一些实施方案中，所述亲核试剂为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在一些实施方案中，相对于式(R-4-10)或(E-R-3)的化合物，所述亲核试剂以过量存在(即，大于1当量)。在一些实施方案中，所述试剂以大约6当量存在。

在一些实施方案中，所述环化步骤在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为氮碱。在一些实施方案中，所述碱为胺碱。在一些实施方案中，所述碱为三烷基胺碱(例如，三甲基胺，三乙胺，三丁基胺，二异丙基乙基胺)。在一些实施方案中，所述碱为杂芳基碱(例如，吡啶碱，咪唑碱)。在一些实施方案中，所述碱为二异丙基乙基胺(DIPEA)。在一些实施方案中，相对于式(R-4-10)的化合物，所述碱以过量存在(即，大于1当量)。在一些实施方案中，所述碱以大约6当量存在。

在一些实施方案中，所述环化步骤在溶剂(例如，甲苯)中进行。在一些实施方案中，所述反应在高于室温进行。在一些实施方案中，所述脱保护在DCM和MeOH中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约70℃或80℃进行。

在一些实施方案中，所述环化步骤在酸酐试剂、亲核试剂和碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸酐试剂为2-甲基-6-硝基苯甲酸酐。在一些实施方案中，所述亲核试剂为DMAP。在一些实施方案中，所述碱为三烷基胺碱如DIPEA。在一些实施方案中，所述步骤在2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二异丙基乙基胺(DIPEA)的存在下进行。

例如，在一些实施方案中，所述环化步骤在以下条件进行：6当量MNBA，12当量DMAP，和6当量DIPEA，在甲苯中在约70℃。例如，在一些实施方案中，所述环化步骤在以下条件进行：3当量MNBA，6当量DMAP，和6当量DIPEA，在甲苯中在约80℃(例如，持续6小时)。在一些实施方案中，所述反应需要向反应混合物缓慢添加(即，滴加)式(R-4-10)或(E-R-3)的化合物或其盐。

在一些实施方案中，式(R-4-10)的化合物为式(R-4-10A):

或其盐。

且R⁸为氢。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

且R⁸为氢。

本文还提供制备式(R-4-10)的化合物或其盐的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)将式(R-4-8)的化合物：

或其盐，与式(R-4-9)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(R-4-10B)的化合物：

或其盐，然后是

(b)环化式(R-4-10B)的化合物或其盐，以得到式(R-4-10)的化合物或其盐，其中：

X³和X²各自独立地为卤素或离去基团；

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，所述方法包括:

(a)将式(E-R-4)的化合物：

或其盐，与式(E-R-5)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-R-6)的化合物：

或其盐的步骤，然后是

(b)环化式(E-R-6)的化合物或其盐，以得到式(E-R-7)的化合物:

或其盐的步骤，其中：

X³和X²各自独立地为卤素或离去基团；

R^P5和R^P8的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；且

在一些实施方案中，上述步骤(a)(以制备式(R-4-10B)、(E-R-6)的化合物，或其盐)为Ni/Cr-介导的还原偶联反应；且上述步骤(b)(以制备式(R-4-10)、(E-R-7)的化合物，或其盐)为酸促进的或碱促进的分子内呋喃环化。步骤(a)和(b)的试剂和条件可参见，例如，国际PCT申请公开，WO 2016/176560，2016年11月3日公开，和WO 2016/003975，2016年1月7日公开，将其整个内容在此引入作为参考。

Ni/Cr-介导的还原偶联(即，步骤(a))在镍和铬的存在下进行。在一些实施方案中，所述镍为镍络合物。镍络合物的实例包括，但不限于，图9B中所示的那些。在一些实施方案中，所述镍络合物为(Et)₂Phen·NiCl₂。在一些实施方案中，所述镍络合物为以下:

在一些实施方案中，所述镍络合物以催化量存在。

在一些实施方案中，所述铬为铬络合物。在一些实施方案中，所述铬络合物从铬盐和手性配体制备。在一些实施方案中，所述铬盐为CrCl₂或CrCl₃。在一些实施方案中，所述手性配体为手性磺酰胺。手性配体的实例包括，但不限于，图9B中所示的那些。在一些实施方案中，所述手性配体为(S)-4-G。在一些实施方案中，所述手性磺酰胺配体为以下之一:

或其盐。在一些实施方案中，所述铬络合物以催化量存在。

Ni/Cr-介导的还原偶联可在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在锂盐(例如，LiCl或LiBr)的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在还原金属如锌或锰(例如，锌或锰金属)的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在锆(例如，ZrCp₂Cl₂)的存在下进行。在一些实施方案中，所述还原金属为锌金属。在一些实施方案中，所述金属为锰金属。在一些实施方案中，所述偶联在碱或质子清除剂的存在下进行(例如，2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)。在一些实施方案中，所述偶联在质子海绵(例如，1,8-二(二甲基氨基)萘)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为乙腈(MeCN)。在一些实施方案中，所述脱保护在DCM和MeOH中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约30℃进行。

在一些实施方案中，所述Ni/Cr-介导的还原偶联在镍络合物、铬盐、磺酰胺配体、锂盐、锆络合物、还原金属和碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联步骤在(Et)₂Phen·NiCl₂、CrCl₂、(S)-4-G、LiCl、ZrCp₂Cl₂、锰金属、和碱或质子清除剂(例如，2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)的存在下进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：2摩尔％(Et)₂Phen·NiCl₂，10摩尔％CrCl₂，10摩尔％配体(S)-4-G，2当量LiCl，2.5当量ZrCp₂Cl₂，过量锰金属，和2.5当量2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，在MeCN中在室温(例如，持续2小时)。

在一些实施方案中，所述Ni/Cr-介导的还原偶联在镍络合物、铬盐、磺酰胺配体、锆络合物、还原金属和碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在以下物质存在下进行：下式的镍络合物：

CrCl₃，下式的磺酰胺配体：

Cp₂ZrCl₂、锰金属，和碱或质子清除剂(例如，2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和/或质子海绵(例如，1,8-二(二甲基氨基)萘))。在一些实施方案中，所述反应在MeCN中进行。在一些实施方案中，所述反应在约30℃进行。例如，偶联可在以下条件进行：3摩尔％下式的镍络合物：

20摩尔％CrCl₃，20摩尔％下式的磺酰胺配体：

2.6当量Cp₂ZrCl₂，2当量锰金属，和2当量2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和质子海绵，在MeCN中在约30℃。

在一些实施方案中，步骤(b)(以制备式(R-4-10)、(E-R-7)的化合物，或其盐)在路易斯酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述路易斯酸为AgOTf。在一些实施方案中，所述路易斯酸为Ag2O。在一些实施方案中，所述路易斯酸为SrCO3。路易斯酸可以催化量、化学计量或过量存在。在其它实施方案中，步骤(b)在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为碳酸盐。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钾(K₂CO₃)。

在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为MeOH。在一些实施方案中，所述溶剂为MeCN。在一些实施方案中，所述反应在MeOH和水中进行。在一些实施方案中，所述反应在高于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在50-60℃进行。在一些实施方案中，所述反应在约60℃进行。在一些实施方案中，所述反应在约55℃进行。

在一些实施方案中，除了影响呋喃环化，该反应条件足以水解酯–CO₂R⁸(其中在产物(E-R-7)或(R-4-10)中，R⁸为氢)。

例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：10当量K₂CO₃在MeCN中在60℃(例如，持续3小时)。在一些实施方案中，所述反应在MeOH和水中的K₂CO₃的存在下，在约55℃进行。作为另一实例，该反应可在以下条件进行：10当量K₂CO₃，在MeOH和水中在约55℃(例如，持续23小时)。

R^P8为氢；且R⁸为任选取代的烷基或氢。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P8为氢；且R⁸为甲基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P8为氢；且R⁸为氢。

如方案3B所示，式(R-4-8)的化合物可通过将式(R-4-7)的化合物的酯部分(–CO₂R⁸)还原为醛部分而制备。式(R-4-7)的化合物可通过以下制备，将式(R-4-5B)的化合物与式(R-4-6)的化合物的偶联，然后通过环化加合物或环化该加合物的脱保护形式形成吡喃环。反过来，式(R-4-5B)的化合物可通过将式(R-4-5A)的化合物的酯部分(–CO₂R⁸)还原为醛部分而制备。式(R-4-5A)的化合物可通过将式(R-4-4)的化合物环化而制备，该式(R-4-4)的化合物可通过将式(R-4-2)的化合物与式(R-4-3)的烯烃偶联而制备。如方案3B所示，式(R-4-2)的化合物可通过将式(R-4-1)的化合物的内酯还原而制备。

方案3B

如方案3B所示，本文提供制备式(R-4-8)的化合物或其盐的方法：

该方法包括还原式(R-4-7)的化合物或其盐：

其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该方法包括还原式(E-R-8)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-4)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

还原式(R-4-7)、(E-R-8)的化合物或其盐的步骤，将酯基团–CO₂R⁸转化为醛基团。在一些实施方案中，所述还原步骤在氢化物(即，H^-)源的存在下进行。本领域已知的任何氢化物源可用于该转化。氢化物源的实例包括，但不限于，氢化铝锂(LAH)、硼氢化钠(NaBH₄)、硼氢化锂和氢化二异丁基铝(DIBAL)。在一些实施方案中，所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。在一些实施方案中，所述氢化物源以化学计量存在或过量.

还原步骤可任选包括将–CO₂R⁸部分还原为醇，然后氧化所得醇为醛以得到式(R-4-7)、(E-R-8)的化合物，或其盐。

在一些实施方案中，所述还原步骤在DIBAL的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为DCM。在一些实施方案中，所述反应在低于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约0℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约-78℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：DIBAL在DCM中，在约-78℃。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：大约2.3当量DIBAL在DCM中，在约-78℃(例如，持续1-2小时)。

R^P8为氢；且R⁸为任选取代的烷基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P8为氢，且R⁸为乙基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P8为氢，且R⁸为甲基。

如方案3B所示，本文还提供制备式(R-4-7)的化合物或其盐的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)将式(R-4-5B)的化合物：

或其盐，与式(R-4-6)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(R-4-7A)的化合物：

或其盐；和

(a-i)脱保护和环化式(R-4-7A)的化合物或其盐，以得到式(R-4-7)的化合物或其盐；其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5、R^P8和R^P9的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；且任选地，其中两个R^P9与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；且

在一些实施方案中，在偶联式(R-4-5B)和(R-4-6)的化合物(即，步骤(a))的步骤后，该方法包括：

(b)脱保护式(R-4-7A)的化合物或其盐，以得到式(R-4-7B)的化合物：

或其盐的步骤；

(c)环化以得到式(R-4-7C)的化合物：

或其盐的步骤；和任选地

(d)在一个或多个氧原子处再保护式(R-4-7C)的化合物或其盐，以得到式(R-4-7B)的化合物：

或其盐的步骤。

在一些实施方案中，所述方法包括:

(a)将式(E-R-9)的化合物：

或其盐，与式(E-R-10)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-R-11)的化合物：

或其盐的步骤；

(b)在足以去除基团R^P5和R^P8的条件下，脱保护式(E-R-11)的化合物或其盐，以得到式(E-R-12)的化合物：

或其盐的步骤；和

(c)脱保护和环化式(E-R-12)的化合物或其盐以得到式(E-R-13)的化合物：

或其盐的步骤；

(d)保护式(E-R-13)的化合物或其盐以得到式(E-R-14)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

在一些实施方案中，上述步骤(a)(以形成式(R-4-7A)、(E-R-11)的化合物，或其盐)为Ni/Cr-介导的还原偶联反应；且步骤(a-i)或(c)(以形成式(R-4-7)、(E-R-13)的化合物，或其盐)为缩酮脱保护和酸促进的分子内吡喃环化。上述步骤(a)、(a-i)和/或(c)的试剂和条件可参见，例如，2016年11月3日公开的国际PCT公开WO 2016/176560，和2016年1月7日公开的WO 2016/003975；将其每一个整个内容在此引入作为参考。

在一些实施方案中，所述镍络合物以催化量存在。

在一些实施方案中，所述铬为铬络合物。在一些实施方案中，所述铬络合物从铬盐和手性配体制备。在一些实施方案中，所述铬盐为CrCl₂或CrCl₃。在一些实施方案中，所述手性配体为手性磺酰胺。手性配体的实例包括，但不限于，图9B中所示的那些。在一些实施方案中，所述手性配体为(S)-4-G。在一些实施方案中，所述磺酰胺配体为以下之一:

或其盐。在一些实施方案中，所述铬络合物以催化量存在。

Ni/Cr-介导的还原偶联可在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在锂盐(例如，LiCl)的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在还原金属如锌或锰(例如，锌或锰金属)的存在下进行。在一些实施方案中，所述还原金属为锌金属。在一些实施方案中，所述还原金属为锰金属。在一些实施方案中，所述偶联在锆(例如，ZrCp₂Cl₂)的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在碱或质子清除剂的存在下进行(例如，2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)。在一些实施方案中，所述偶联在质子海绵(例如，1,8-二(二甲基氨基)萘)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为MeCN。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约40℃进行。

在一些实施方案中，所述Ni/Cr-介导的还原偶联在镍络合物、铬盐、磺酰胺配体、锂盐、锆络合物、还原金属和碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联步骤在(Et)₂Phen·NiCl₂，CrCl₂，(S)-4-F，LiCl，锰金属，和ZrCp₂Cl₂的存在下进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：2摩尔％(Et)₂Phen·NiCl₂，10摩尔％CrCl₂，10摩尔％配体(S)-4-F，2当量LiCl，过量锰金属，2.5当量ZrCp₂Cl₂，在MeCN中，在室温(例如，持续3小时)。

在一些实施方案中，所述偶联在以下物质存在下进行：下式的镍络合物：

CrCl₂、下式的磺酰胺配体：

Cp₂ZrCl₂、锰金属、和碱或质子清除剂(例如，2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和/或质子海绵(例如，1,8-二(二甲基氨基)萘))。在一些实施方案中，所述反应在MeCN中在约40℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：0.5摩尔％或更多的下式的镍络合物：

20摩尔％CrCl_2，20摩尔％下式的磺酰胺配体：

1.1当量Cp₂ZrCl₂、4当量锰金属、和在MeCN中的质子海绵，在约40℃(例如，持续19小时)。

在一些实施方案中，R^P5和R^P8为甲硅烷基保护基；且步骤(b)中的脱保护在氟化物源的存在下进行。在一些实施方案中，所述氟化物源为四丁基氟化铵(TBAF)。

两个R^P9连接在一起以形成：

R^P8为任选取代的苄基或任选取代的甲硅烷基保护基；且R⁸为任选取代的烷基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

两个R^P9连接在一起以形成

R^P8为MPM；R⁸为乙基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

两个R^P9连接在一起以形成

R^P8为TBS；且R⁸为甲基。

步骤(a-i)和(c)中的缩酮脱保护和酸促进的分子内吡喃环化(以形成式(R-4-7)、(E-R-13)的化合物，或其盐)包括脱保护起始材料缩酮，然后是环化反应以提供式(R-4-7)或(E-R-13)的化合物的新的六元环。脱保护和环化可以相同步骤中进行，或在分开的步骤中以任一顺序进行。在一些实施方案中，所述脱保护和环化步骤在酸(例如，路易斯酸或

酸)的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸为路易斯酸。在一些实施方案中，所述脱保护和环化步骤在氢化物源的存在下进行。

在一些实施方案中，所述脱保护和环化步骤在三烷基甲硅烷基磺酸酯或三烷基甲硅烷基卤的存在下进行。在一些实施方案中，所述脱保护和环化步骤在三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TESOTf)的存在下进行。在一些实施方案中，所述脱保护和环化步骤在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)的存在下进行。在一些实施方案中，所述TESOTf或TMSOTf以化学计量或过量存在。

在一些实施方案中，所述脱保护和环化步骤在三烷基硅烷的存在下进行。在一些实施方案中，所述脱保护和环化步骤在三乙基硅烷(Et₃SiH)的存在下进行。在一些实施方案中，所述Et₃SiH以化学计量或过量存在。

在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，CH₂Cl₂)中进行。在一些实施方案中，所述反应在低于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约0℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。

在一些实施方案中，所述脱保护和环化步骤在路易斯酸和氢化物源的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在TESOTf和三乙基硅烷的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在约0℃在TESOTf和三乙基硅烷的存在下在DCM中进行。在一些实施方案中，所述反应在TMSOTf和三乙基硅烷的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约0℃的温度范围在TMSOTf和三乙基硅烷的存在下在DCM中进行。在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：10当量三乙基硅烷，5当量TESOTf，在DCM中在约0℃(例如，持续3小时)。作为另一实例，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：5当量三乙基硅烷，5当量TMSOTf，在DCM中在大约-78℃至大约0℃的温度(例如，持续1小时)。

在一些实施方案中，进行再保护式(R-4-7C)、(E-R-13)的化合物或其盐的步骤(即，步骤(d))，以引入R^P5基团。在一些实施方案中，所得R^P5基团连接在一起以形成下式：

在一些实施方案中，所述R^P5基团为下式：

在一些实施方案中，所述反应在缩酮或酮和酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述缩酮为式：

(2,2-二甲氧基丙烷)。在一些实施方案中，所述酸为吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)。在一些实施方案中，所述反应在2,2-二甲氧基丙烷和PPTS的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，THF)中进行。在一些实施方案中，所述反应在约40℃在2,2,-二甲氧基丙烷和PPTS的存在下在THF中进行。在一些实施方案中，所述保护在以下条件进行：4当量2,2,-二甲氧基丙烷和5摩尔％PPTS，在THF中在约40℃(例如，持续4-5小时)。

在一些实施方案中，式(E-R-14)、(E-R-8)、(R-4-7)或(R-4-7B)的化合物或其盐通过硅胶柱色谱法、ODS(十八烷基甲硅烷基)柱色谱法和重结晶的任何组合纯化。

也如方案3B所示，本文提供制备式(R-4-5B)的化合物或其盐的方法：

该方法包括还原式(R-4-5A)的化合物：

或其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该方法包括还原式(E-R-15)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-9)的化合物：

或其盐，其中：

还原(R-4-5A)、(E-R-15)的化合物或其盐的步骤将–CO₂R⁸部分转化为醛。在一些实施方案中，所述还原步骤在氢化物(即，H^-)源的存在下进行。本领域已知的任何氢化物源可用于该转化。氢化物源的实例在本文提供。在一些实施方案中，所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。在一些实施方案中，在反应中使用化学计量或过量的DIBAL。

还原步骤可任选包括将–CO₂R⁸部分还原为醇，然后氧化所得醇为醛以得到式(R-4-5B)或(E-R-9)的化合物，或其盐。

在一些实施方案中，所述还原步骤在DIBAL的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，DCM)中进行。在一些实施方案中，所述反应在低于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约-78℃进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-70℃至大约-78℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约0℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：DIBAL在DCM中在-78℃(例如，持续1-2小时)。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：2.3当量DIBAL在DCM中在-70℃至-78℃(例如，持续1-2小时)。

R^P8为MPM；且R⁸为甲基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P8为TBS；且R⁸为甲基。

本文还提供制备式(R-4-5A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(R-4-4)的化合物：

或其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5、R^P8和R^P10的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；且

在一些实施方案中，该方法包括环化式(E-R-16)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-15)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

在一些实施方案中，所述环化式(R-4-4)或(E-R-16)的化合物或其盐的步骤在碱的存在下进行。任何碱可用于该环化反应。在一些实施方案中，所述碱为磷酸盐。在一些实施方案中，所述碱为磷酸钾(K₃PO₄)。在一些实施方案中，所述碱以1或更少当量存在。在一些实施方案中，所述碱以过量存在。

在一些实施方案中，所述环化步骤在一种或多种其他试剂，如金属螯合剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在冠醚(例如，18-冠-6)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在18-冠-6的存在下进行。在一些实施方案中，使用1或更少当量的18-冠-6。

在某实施方案中，反应在溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述溶剂为甲苯和/或MeOAc。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在0℃至室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。

在一些实施方案中，所述环化步骤在碱和冠醚的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在K₃PO₄和18-冠-6的存在下进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：1当量K₃PO₄，3当量18-冠-6，在甲苯中在室温。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：0.3当量K₃PO₄，0.9当量18-冠-6，在甲苯和MeOAc中在约3℃(例如，持续1-2小时)。

在一些实施方案中，式(R-4-4)的化合物为式(R-4-4A)的化合物：

或其盐。

R^P8为TBS；且R⁸为甲基。

在一些实施方案中，式(R-4-5A)或(E-R-15)的化合物或其盐通过硅胶柱色谱法和/或重结晶纯化。

本文还提供制备式(R-4-4)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(R-4-2)的化合物：

或其盐，与式(R-4-3)的化合物：

或其盐偶联，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5和R^P10的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；且

在一些实施方案中，式(R-4-2)的化合物和式(R-4-3)的化合物的偶联得到式(R-4-4A)的化合物：

或其盐，且制备(R-4-4)的化合物或其盐的方法包括保护式(R-4-4A)的化合物或其盐的氧原子(例如，以引入基团R^P8)。该方法可进一步包括脱保护化合物的步骤以去除保护基R^P10。

在一些实施方案中，该方法包括将式(E-R-17)的化合物：

或其盐，与式(R-4-3)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-R-18)的化合物：

或其盐，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：(a)保护式(E-R-18)的化合物或其盐的游离羟基；和(b)脱保护所得化合物以去除基团R^P10。

在一些实施方案中，式(R-4-2)的化合物和式(R-4-3)的化合物的偶联以得到式(R-4-4)的化合物(或式(E-R-17)的化合物和式(R-4-3)的化合物的偶联以得到式(E-R-18)的化合物)为Ni/Cr-介导的偶联。Ni/Cr-介导的还原偶联在镍和铬的存在下进行。在一些实施方案中，所述镍为镍络合物。镍络合物的实例包括，但不限于，图9B中所示的那些。在一些实施方案中，所述镍络合物为(Me)₂Phen(OMe)₂·NiCl₂。在一些实施方案中，所述镍络合物以催化量存在。在一些实施方案中，所述镍络合物为以下:

在一些实施方案中，所述铬为铬络合物。在一些实施方案中，所述铬络合物从铬盐和手性配体制备。在一些实施方案中，所述铬盐为CrCl₃或CrCl₂。在一些实施方案中，所述手性配体为手性磺酰胺。手性配体的实例包括，但不限于，图9B中所示的那些。在一些实施方案中，所述手性配体为(R)-4-E。在一些实施方案中，所述铬络合物以催化量存在。在一些实施方案中，所述磺酰胺配体为以下之一:

或其盐。

Ni/Cr-介导的还原偶联可在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在锂盐(例如，LiCl)的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在还原金属如锌或锰(例如，锌或锰金属)的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在锆(例如，ZrCp₂Cl₂)的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在碱或质子清除剂(例如，2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶)的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联在质子海绵(例如，1,8-二(二甲基氨基)萘)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，MeCN)中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约100℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约30℃进行。

在一些实施方案中，所述Ni/Cr-介导的还原偶联在镍络合物、铬盐、磺酰胺配体、锂盐、锆络合物、还原金属和碱或质子清除剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述偶联步骤在(Me)₂Phen(OMe)₂·NiCl₂、CrCl₂、配体(S)-4-E、LiCl、锰金属、2,6-二甲基吡啶和ZrCp₂Cl₂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，MeCN)中进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：2摩尔％(Me)₂Phen(OMe)₂·NiCl₂、10摩尔％CrCl₂、10摩尔％配体(S)-4-E、2当量LiCl、1.1当量Cp₂ZrCl₂、1当量2,6-二甲基吡啶和过量锰，在MeCN中在室温。

CrCl₂、下式的磺酰胺配体：

Cp₂ZrCl₂、锰金属、和碱或质子清除剂(例如，2,6-二甲基吡啶和/或质子海绵(例如，1,8-二(二甲基氨基)萘))。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：0.5摩尔％下式的镍络合物：

20ml％CrCl₂、20摩尔％下式的磺酰胺配体：

1.1当量Cp₂ZrCl₂、4当量锰金属、2当量2,6-二甲基吡啶和质子海绵，在MeCN中在约30℃(例如，持续2-3小时)。

R^P8为任选取代的苄基或任选取代的甲硅烷基保护基；R⁸为任选取代的烷基；且R^P10为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P8为MPM；R⁸为甲基；且R^P10为TES。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P8为TBS；R⁸为甲基；且R^P10为TES。

本文提供制备式(R-4-2)的化合物或其盐的方法：

该方法包括还原式(R-4-1)的化合物：

或其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P5和R^P10的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环。

在一些实施方案中，所述制备式(R-4-2)的化合物的方法或其盐包括以下步骤：

还原式(R-4-1)的化合物：

或其盐，以得到式(R-4-1A)的化合物：

或其盐；

保护式(R-4-1)的化合物或其盐，以得到式(R-4-1B)的化合物：

或其盐；和

氧化式(R-4-1B)的化合物或其盐，以得到式(R-4-2)的化合物，或其盐。

还原(R-4-2)的化合物或其盐的步骤，还原化合物的内酯。在一些实施方案中，所述还原步骤在氢化物(即，H^-)源的存在下进行。本领域已知的任何氢化物源可用于该转化。氢化物源的实例在本文提供。在一些实施方案中，所述氢化物源为硼氢化锂(LiBH₄)。在一些实施方案中，所述氧化步骤(即，步骤(c))包括Swern氧化。

在一些实施方案中，所述还原步骤在LiBH₄的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如乙醚中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：LiBH₄在乙醚中在0℃。

且R^P10为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

且R^P10为TES。

本文还提供制备式(R-4-2)的化合物或其盐的替代方法，包括:

(a)还原式(R-4-1)的化合物：

或其盐，以得到式(R-4-2)的化合物：

或其盐的步骤；

(b)烯化式(R-4-2A)的化合物或其盐，以得到式(R-4-2B)的化合物：

或其盐的步骤；

(c)保护式(R-4-2B)的化合物或其盐，以得到式(R-4-2C)的化合物：

或其盐的步骤；和

(d)氧化式(R-4-2C)的化合物，或其盐，以得到式(R-4-2)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

在一些实施方案中，所述方法包括:

(a)还原式(E-R-19)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-20)的化合物：

或其盐的步骤；

(b)烯化式(E-R-20)的化合物或其盐，以得到式(E-R-21)的化合物：

或其盐的步骤；

(c)保护式(E-R-21)的化合物或其盐，以得到式(E-R-22)的化合物：

或其盐的步骤；和

(d)氧化式(E-R-22)的化合物或其盐，以得到式(E-R-17)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

在一些实施方案中，所述还原式(R-4-1)、(E-R-19)的化合物或其盐的步骤(即，步骤(a))在氢化物源的存在下进行。氢化物源的实例在本文提供。在一些实施方案中，所述氢化物源为硼氢化锂(LiBH₄)。在一些实施方案中，所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，甲苯)中进行。在一些实施方案中，所述反应在DIBAL的存在下在甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约室温至大约-78℃至大约0℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：大约1.3当量DIBAL，在甲苯中在-78至-60℃(例如，持续少于1小时)。

在一些实施方案中，所述烯化式(R-4-2A)、(E-R-20)的化合物或其盐的步骤(即，步骤(b))在烯化试剂和碱的存在下进行。在一些实施方案中，该烯化试剂为Ph₃PCH₃Br。在一些实施方案中，所述碱为醇盐。在一些实施方案中，所述碱为t-BuOK。在一些实施方案中，所述烯化步骤在Ph₃PCH₃Br和t-BuOK的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，THF)中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述烯化步骤在以下条件进行：4当量Ph₃PCH₃Br，3当量t-BuOK，在THF中在0至10℃(例如，持续少于1小时)。

在一些实施方案中，R^P10为甲硅烷基保护基；且进行保护的步骤(c)在甲硅烷基化试剂和胺碱的存在下进行。在一些实施方案中，R^P10为TES；且该甲硅烷基化试剂为TESOTf。在一些实施方案中，所述胺碱为三乙胺(TEA)。在一些实施方案中，所述保护步骤在TESOTf和TEA的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述保护步骤在0至10℃在THF中的TESOTf和TEA的存在下进行(例如，持续少于1小时)。

在一些实施方案中，所述氧化式(R-4-2C)、(E-R-22)的化合物或其盐的步骤为Johnson-Lemieux氧化裂解。例如，在一些实施方案中，所述反应在四氧化锇(OsO₄)或K₂OsO₄；和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在高碘酸钠(NaIO₄)或乙酸铅Pb(OAc)₄的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在四氧化锇(OsO₄)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)，然后是高碘酸钠(NaIO₄)的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化步骤在THF、丙酮和/或水的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。例如，在一些实施方案中，所述氧化步骤在以下条件进行：25当量OsO₄和3当量NMO，在THF/丙酮/水中在室温(例如，持续19小时)，然后在室温添加3当量NaIO₄(例如，持续少于1小时)。

左半边的制备

如本文所述，软海绵素天然产物及其类似物的制备可包括偶联“左半边”片段与“右半边”片段。用于制备右半边构造块的方法在以上提供。在另一方面，本发明提供“左边”构造块，和用于其制备的方法。

软海绵素的左半边的制备

本文提供用于制备软海绵素及其类似物的“左半边”构造块的方法。例如，软海绵素系列中的化合物的左半边(例如，软海绵素A、B、C，及其类似物)可如方案4A所示制备。例如，式(L-2-14)的左半边构造块可通过硫醇化式(L-5-17)的化合物制备，该式(L-5-17)的化合物可通过环化式(L-5-16B)的化合物制备。为此，式(L-5-16B)的化合物可通过环化式(L-5-16A)的化合物制备，该式(L-5-16A)的化合物可由式(L-5-15)的中间体通过氧化和烯化制备。也如方案4A所示，式(L-5-15)的中间体可通过重排式(L-5-14)的化合物制备。式(L-5-14)的化合物可通过式(L-5-12)的化合物与式(L-5-5)的化合物的偶联制备。式(L-5-12)的化合物可通过环氧化式(L-5-11)的化合物制备，该式(L-5-11)的化合物可通过式(L-5-10)的化合物与式(L-5-9)的化合物的偶联制备。

方案4A

如方案4A所示，本文提供制备式(L-2-14)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-17)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

如本文所述，形成式(L-2-14)的化合物的步骤包括将式(L-5-17)的化合物在硫醇化试剂的存在下反应。本领域已知的任何硫醇化试剂可用于此目的。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为二硫化物。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为式(R^SS)₂。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为式(吡啶-S)₂。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为：

在一些实施方案中，所述硫醇化式(L-5-17)的化合物的步骤在一种或多种其它试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在膦试剂的存在下进行(例如，三苯基膦(Ph₃P))。

在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在二硫化物和膦的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在(Py-S)₂和Ph₃P的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如CH₂Cl₂中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在以下条件进行：1.4当量(Py-S)₂，1.2当量Ph₃P，在CH₂Cl₂中在室温(例如，持续10-20小时)。

在一些实施方案中，所述硫醇化式(L-5-17)的化合物或其盐的方法，包括以下步骤：

脱保护式(L-5-17)的化合物或其盐以得到式(L-5-17B)的化合物：

或其盐；和

硫醇化式(L-5-17B)的化合物或其盐，以得到式(L-2-14)的化合物或其盐。

在一些实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P4为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS；且R^P3和R^P4为TES。

也如方案4A所示，本文提供制备式(L-5-17)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(L-5-16B)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，所述环化式(7-5-16B)的化合物的步骤在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为氮碱。在一些实施方案中，所述碱为胺或酰胺碱。在一些实施方案中，所述碱为脒或胍碱。在一些实施方案中，所述碱为脒碱(例如，1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU))。在一些实施方案中，所述环化步骤在酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸为路易斯酸。在一些实施方案中，所述酸为

酸。

在一些实施方案中，所述环化步骤在锂盐(例如，LiBr，LiCl)的存在下进行。环化步骤可在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在R⁸-OAc的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在BnOAc的存在下进行。

在一些实施方案中，所述环化步骤在锂盐和碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在LiBr和DBU的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如MeCN中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：10当量LiBr，5当量DBU，和10当量BnOAc在MeCN中在室温(例如，持续10-20小时)。

在一些实施方案中，R^P1、R^P2和R^P3为甲硅烷基保护基；且R^P4和R^P8为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS；R^P3为TES；R^P4为MPM；且R⁸为苄基。

在一些实施方案中，式(L-5-17)的化合物或其盐被脱保护以去除基团R^P4以得到式(L-5-17C)的化合物：

或其盐；和任选再保护(即，以将基团R^P4从例如苄基保护基(例如，MPM)转化为甲硅烷基保护基(例如，三烷基甲硅烷基如三乙基甲硅烷基)。

本文提供制备式(L-5-16B)的化合物或其盐的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)环化式(L-5-15)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-15B)的化合物：

或其盐；和

(b)将式(L-5-15B)的化合物或其盐，在烯烃和烯烃复分解催化剂的存在下反应以得到式(L-5-16B)的化合物，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1、R^P2、R^P3、R^P4和R^P10独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

在一些实施方案中，烯烃为式：

而且，本领域已知的任何烯烃复分解催化剂可用于复分解反应以得到式(L-5-16B)的化合物。

在一些实施方案中，R^P1、R^P2、R^P10和R^P3为甲硅烷基保护基；且R^P4为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS；且R^P3为TES；R^P4为MPM；且R^P10为TES。

本文提供制备式(L-5-16B)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(L-5-16A)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P1、R^P2、R^P3、R^P4和R^P10独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

在一些实施方案中，所述环化式(L-5-16A)的化合物或其盐的步骤，在碱的存在下进行。在某实施方案中，环化步骤在酸(例如，路易斯酸或

酸)的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸为磷酸。在一些实施方案中，所述酸为磷酸二苯基酯((PhO)₂P(＝O)OH)。在一些实施方案中，相对于式(L-5-16A)的化合物，所述酸以催化量、化学计量或过量存，。在一些实施方案中，所述酸以催化量存在(例如，大约5摩尔％)。

在一些实施方案中，所述环化步骤在磷酸二苯基酯的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在溶剂如THF或THF和H₂O的混合物中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：5摩尔％磷酸二苯基酯，在THF-H₂O中在室温(例如，持续大约24小时)。

本文还提供制备式(L-5-16A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)氧化式(L-5-15)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-15B)或(L-5-15BB)的化合物：

或其盐；和

(b)将式(L-5-15B)或(L-5-15BB)的化合物或其盐在烯化试剂的存在下反应，以得到式(L-5-15C)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

上述步骤(a)中的反应为氧化裂解；步骤(b)中的反应为烯化反应。在一些实施方案中，所述氧化裂解通过臭氧分解进行(例如，在O₃的存在下)。在一些实施方案中，所述裂解在一种或多种能二羟基化双键的试剂(例如，四氧化锇(OsO₄)、N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO))，然后是过渡金属(例如，铅络合物如Pb(OAc)₄)的存在下进行。在一些实施方案中，所述双键通过用OsO₄、NMMO和水处理而二羟基化。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如丙酮的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述双键在以下条件下二羟基化：10摩尔％OsO₄，2当量NMMO，和水，在丙酮中在室温(例如，持续20-25小时)。然后，在一些实施方案中，将所得化合物用Pb(OAc)₄和K₂CO₃处理以得到醛或半缩醛。例如，在一些实施方案中，该步骤在以下条件进行：1.2当量Pb(OAc)₄，3当量K₂CO₃，在CH₂Cl₂中在室温(例如，持续大约1小时)。

在一些实施方案中，烯化在Wittig或Horner-Wadsworth Emmons试剂的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在下式的试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸的存在下进行。在一些实施方案中，所述试剂为式：(MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(例如，(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)。在一些实施方案中，烯化在碱的存在下进行(例如，磷酸盐如K₃PO₄)。

在一些实施方案中，烯化在下式的烯化试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸，和碱的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn和K₃PO₄的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：4当量(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn，3当量K₃PO₄，在甲苯中在室温(例如，持续约20-25小时)。

在一些实施方案中，R^P1、R^P2、R^P3和R^P10为甲硅烷基保护基；且R^P4和R⁸为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS；R^P3和R^P10为TES；R^P4为MPM；且R⁸为苄基。

本文提供制备式(L-5-15)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-14)的化合物：

或其盐，在酸或碱的存在下反应的步骤，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

如上所述，形成式(L-5-15)的化合物或其盐的方法包括将式(L-5-14)的化合物或其盐在酸或碱的存在下反应的步骤。在一些实施方案中，使用酸。所述酸可为路易斯酸或

酸。在一些实施方案中，所述酸为

酸。在一些实施方案中，所述酸为磷酸(例如，磷酸、磷酸二苯基酯)。在一些实施方案中，所述酸为磷酸二苯基酯((PhO)₂P(＝O)OH)。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：5摩尔％(PhO)₂P(＝O)OH，在甲苯中从0℃至室温(例如，经10-15小时)。

在一些实施方案中，式(L-5-15)的化合物为式(L-5-15A):

或其盐，且该方法进一步包括保护式(L-5-15A)的化合物或其盐，以得到式(L-5-15)的化合物的步骤(例如，以引入基团R^P3，其中所述基团R^P3为氧保护基)。

在一些实施方案中，R^P1、R^P2和R^P10为甲硅烷基保护基；且R^P4为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS；R^P10为TES；且R^P4为MPM。

如方案4A所示，本文还提供制备式(L-5-14)的化合物或其盐的方法：

该方法包括偶联式(L-5-12)的化合物：

或其盐，与式(L-5-5)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1、R^P2、R^P4和R^P10独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

在一些实施方案中，所述式(L-5-12)的化合物与式(L-5-5)的化合物的偶联在有机金属试剂的存在下进行(例如，以将X⁴转化为金属以加成至式(L-5-12)的化合物)。在一些实施方案中，所述有机金属试剂为锂试剂(例如，以将式(L-5-5)的化合物转化为下式的化合物：

以加成至式(L-5-12)的化合物)。在一些实施方案中，锂试剂为有机锂(例如，正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂)。在一些实施方案中，所述锂试剂为LiHMDS或LDA。在一些实施方案中，所述反应在叔丁基锂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如THF中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约0℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在-78℃至室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应用2.6当量叔丁基锂在THF中在-78℃至室温进行(例如，历时少于1小时)。

本文还提供制备式(L-5-12)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环氧化式(L-5-11)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1、R^P2和R^P10独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

任何环氧化试剂可用于上述环氧化步骤。在一些实施方案中，环氧化试剂为过酸(例如，m-CPBA)。在一些实施方案中，环氧化试剂为有机金属试剂。在一些实施方案中，环氧化试剂为钛试剂(例如，Ti(Oi-Pr)₄)。在一些实施方案中，环氧化试剂为钒试剂(例如，VO(TMHD)₂)。在一些实施方案中，环氧化为Sharpless环氧化。在一些实施方案中，所述环氧化步骤在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，环氧化在过氧化物(例如，t-BuOOH)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述环氧化步骤在钒试剂和过氧化物的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在VO(TMHD)₂和t-BuOOH的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：5摩尔％VO(TMHD)₂和2当量t-BuOOH，在甲苯中在室温(例如，持续1-10小时)。

在一些实施方案中，R^P1、R^P2和R^P10为甲硅烷基保护基；且R^P4为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS；且R^P10为TES。

本文还提供制备式(L-5-11)的化合物或其盐的方法：

该方法包括偶联式(L-5-10)的化合物：

或其盐，与式(L-5-9)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

在一些实施方案中，所述式(L-5-10)的化合物与式(L-5-9)的化合物的偶联在金属或有机金属试剂(例如，以将X⁴转化为金属以加成至式(L-5-9)的化合物)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在铜的存在下进行。在一些实施方案中，所述铜为铜络合物或铜盐。在一个具体实施方案中，所述铜源为Li(噻吩基CuCN)。在一些实施方案中，所述反应在锂试剂的存在下进行。在一些实施方案中，锂试剂为有机锂(例如，正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂)。在一些实施方案中，所述锂试剂为LiHMDS或LDA。在一些实施方案中，所述反应在锂试剂和铜试剂(例如，以将式(L-5-10)的化合物转化为下式的化合物：

以加成至式(L-5-9)的化合物)的存在下进行。该反应也可在路易斯酸(例如，BF₃·Et₂O)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述偶联步骤在铜源、有机金属和路易斯酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在Li(噻吩基CuCN)、正丁基锂和BF₃·Et₂O的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如Et₂O中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约0℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约-78℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：2当量Li(噻吩基CuCN)、1.75当量正丁基锂和1.6当量BF₃·Et₂O，在Et₂O中在-78℃(例如，持续1小时)。

在一些实施方案中，R^P1和R^P2为甲硅烷基保护基；在一些实施方案中，R^P1和R^P2为TBS，

高软海绵素的左半边的制备

本文还提供高软海绵素(例如，高软海绵素A、B、C)及其类似物的“左边”构造块，如式(L-2-16)的化合物。用于制备高软海绵素的左边构造块(例如，式(L-2-16)的化合物)的方法在方案4B中示出。例如，式(L-2-16)的化合物可通过硫醇化式(L-5-26)的化合物制备，该式(L-5-26)的化合物可通过环化式(L-5-25C)的化合物制备。为此，式(L-5-25C)的化合物可通过氧化和烯化式(L-5-25A)的化合物制备。也如方案4B所示，式(L-5-24)的化合物与式(L-5-5)的化合物的偶联可提供式(L-5-25A)的化合物。而且，式(L-5-24)的化合物可通过硼氢化、氧化和环化式(L-5-23A)的化合物制备，式(L-5-23A)的化合物可通过环氧化式(L-5-22)的化合物的内部烯烃，然后环化制备。式(L-5-22)的化合物可通过还原式(L-5-21B)的化合物制备，该式(L-5-21B)的化合物可通过还原和烯化式(L-5-21A)的腈制备。该腈可通过以下制备，还原和烯化式(L-5-3)的化合物，然后取代式(L-5-20)的化合物(即，将基团–OR^P7转化为–CN)。

方案4B

如方案4B所示，本文提供制备式(L-2-16)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-26)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P1、R^P3和R^P4各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

如本文所述，形成式(L-2-16)的化合物的步骤包括将式(L-5-26)的化合物在硫醇化试剂的存在下反应。本领域已知的任何硫醇化试剂可用于此目的。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为二硫化物。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为式(R^SS)₂。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为式(吡啶-S)₂。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为：

在一些实施方案中，所述硫醇化式(L-5-26)的化合物的步骤在一种或多种其它试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在膦试剂(例如，三苯基膦(Ph₃P))的存在下进行。

在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在二硫化物和膦的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在(Py-S)₂和Ph₃P的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在以下条件进行：1.2当量(Py-S)₂，3当量Ph₃P，在甲苯中在室温(例如，持续10-20小时)。

在一些实施方案中，所述硫醇化式(L-5-26)的化合物或其盐的方法，包括以下步骤：

(a)脱保护式(L-5-26)的化合物或其盐，以得到式(L-5-26B)的化合物：

或其盐；和

(b)硫醇化式(L-5-26B)的化合物或其盐，以得到式(L-2-6)的化合物或其盐。

在一些实施方案中，R^P1、R^P3和R^P4为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，R^P1为TBS；且R^P3和R^P4为TES。

也如方案4B所示，本文提供制备式(L-5-26)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(L-5-25C)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，所述环化式(7-5-25C)的化合物的步骤在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为氮碱。在一些实施方案中，所述碱为脒、胍碱。在一些实施方案中，所述碱为胺或酰胺碱。在一些实施方案中，所述碱为脒碱(例如，1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU))。在一些实施方案中，所述环化步骤在酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸为路易斯酸。在一些实施方案中，所述环化步骤在锂盐(例如，LiBr，LiCl)的存在下进行。环化步骤可在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在R⁸-OAc的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在BnOAc的存在下进行。

在一些实施方案中，所述环化步骤在锂盐和碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在LiBr和DBU的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如MeCN中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：10当量LiBr和20当量DBU,在MeCN中在室温(例如，持续10-20小时)。

在一些实施方案中，R^P1和R^P3为甲硅烷基保护基；R^P4为任选取代的苄基；且R⁸为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R^P1为TBS；R^P3为TES；R^P4为MPM；且R⁸为苄基。

在一些实施方案中，式(L-5-26)的化合物或其盐被脱保护以去除基团R^P4得到式(L-5-26B)的化合物：

或其盐；且任选再保护(即，以将基团R^P4从例如，苄基保护基(例如，MPM)转化为甲硅烷基保护基(例如，三烷基甲硅烷基如三乙基甲硅烷基)。

本文还提供制备式(L-5-25C)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-25A)的化合物：

或其盐，在烯烃和烯烃复分解催化剂的存在下反应的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，烯烃为式：

而且，本领域已知的任何烯烃复分解可用于复分解反应中以得到式(L-5-25C)的化合物。

本文还提供制备式(L-5-25C)的化合物或其盐的替代方法：

该方法包括以下步骤：

(a)氧化式(L-5-25A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-25B)或(L-5-25BB)的化合物：

或其盐；和

(c)将式(L-5-25B)或(L-5-25BB)的化合物或其盐在烯化试剂的存在下反应，以得到式(L-5-25C)的化合物或其盐。

上述步骤(a)的反应为氧化裂解；步骤(b)中的反应为烯化反应。在一些实施方案中，所述氧化裂解通过臭氧分解进行(例如，在O₃的存在下)。在一些实施方案中，所述裂解在能二羟基化双键的试剂(例如，四氧化锇(OsO₄)、N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO))，然后是过渡金属(例如，铅络合物如Pb(OAc)₄)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述双键通过用OsO₄、NMMO和水处理二羟基化。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如丙酮的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述双键在以下条件下二羟基化：10摩尔％OsO₄，2当量NMMO，和水，在丙酮中在室温(例如，持续1-5小时)。在一些实施方案中，所得化合物然后用Pb(OAc)₄和K₂CO₃处理以得到醛或半缩醛。例如，在一些实施方案中，该步骤在以下条件进行：1.5当量Pb(OAc)₄，10当量K₂CO₃，在CH₂Cl₂中在室温(例如，持续1小时)。

在一些实施方案中，烯化在Wittig或Horner-Wadsworth Emmons试剂的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在下式的试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸的存在下进行。在一些实施方案中，所述试剂为式：(MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(例如，(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)。在一些实施方案中，烯化在碱的存在下进行(例如，磷酸盐如K₃PO₄，或氢化物如NaH)。

在一些实施方案中，烯化在下式的烯化试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸，和碱的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn和NaH的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如THF中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在0℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：5当量(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn，4当量NaH，在THF中在0℃(例如，持续约1-5小时)。

本文还提供制备式(L-5-25A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-24)的化合物：

或其盐，与式(L-5-5)的化合物：

或其盐偶联的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，所述式(L-5-24)的化合物与式(L-5-5)的化合物的偶联在有机金属试剂(例如，以将X⁴转化为金属以加成至式(L-5-24)的化合物)的存在下进行。在一些实施方案中，所述有机金属试剂为锂试剂(例如，以将式(L-5-5)的化合物转化为下式的化合物：

以加成至式(L-5-24)的化合物)。在一些实施方案中，锂试剂为有机锂(例如，正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂)。在一些实施方案中，所述锂试剂为LiHMDS或LDA。

在一些实施方案中，所述反应在叔丁基锂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如THF中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应用2.5当量叔丁基锂在THF中在-78℃进行(例如，历时少于1小时)。

在一些实施方案中，R^P1和R^P3为甲硅烷基保护基；且R^P4为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R^P1为TBS；R^P3为TES；且R^P4为MPM。

本文提供制备式(L-5-24)的化合物或其盐的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)氧化式(L-5-23B)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-23C)的化合物：

或其盐；和

(b)环化式(L-5-23C)的化合物，或其盐，以得到式(L-5-24)的化合物，或其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1、R^P3和R^P10各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

氧化式(L-5-23B)的化合物的步骤在氧化剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化剂为高价碘试剂。在一些实施方案中，所述氧化剂为高碘烷(例如，戴斯-马丁高碘烷)。在一些实施方案中，所述氧化剂为(二乙酰氧基碘代)苯(PhI(OAc)₂)。在一些实施方案中，所述氧化在一种或多种加成试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化在(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物(TEMPO)的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化在TEMPO和高价碘的存在下进行。在一些实施方案中，所述步骤(a)中的氧化和步骤(b)中的环化在相同步骤或以相继步骤进行。在一些实施方案中，步骤(b)中的环化在分开的步骤中进行，且在酸(例如，路易斯酸或

酸)或碱的存在下。

在一些实施方案中，所述氧化步骤在PhI(OAc)₂和TEMPO的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化步骤在溶剂如CH₂Cl₂中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述氧化步骤在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：20摩尔％TEMPO，3当量PhI(OAc)₂，在CH₂Cl₂中在室温(例如，经24-48小时)。

在一些实施方案中，R^P1和R^P3为甲硅烷基保护基；且R^P10为氢。在一些实施方案中，R^P1为TBS；R^P3为TES；且R^P10为氢。

本文提供制备式(L-5-23B)的化合物或其盐的方法：

该方法包括水合式(L-5-23A)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

在一些实施方案中，所述水合式(L-5-23A)的化合物的步骤为硼氢化反应。可使用实现硼氢化的任何试剂或条件。例如，该反应可在硼烷(例如，BH₃或9-BBN)，然后是过氧化物(例如，H₂O₂)或过硼酸盐(例如，过硼酸钠(NaBO₃))的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在9-BBN的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应包括添加NaBO₃·H₂O。

在一些实施方案中，所述水合步骤在9-BBN，然后是NaBO₃·H₂O的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如THF中进行。在一些实施方案中，所述反应在0℃至室温进行。在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：3当量9-BBN在THF中，从0℃至室温(例如，经1小时)，然后添加NaBO₃·H₂O水溶液。

本文提供制备式(L-5-23A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)环氧化式(L-5-22)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-22A)的化合物：

或其盐；和

(b)环化式(L-5-22A)的化合物或其盐以得到式(L-5-23A)的化合物或其盐。

任何环氧化试剂可用于上述环氧化步骤。在一些实施方案中，环氧化试剂为过酸(例如，m-CPBA)。在一些实施方案中，环氧化试剂为有机金属试剂。在一些实施方案中，环氧化试剂为钛试剂(例如，Ti(Oi-Pr)₄)。在一些实施方案中，环氧化试剂为钒试剂(例如，VO(TMHD)₂)。在一些实施方案中，环氧化为Sharpless环氧化。在一些实施方案中，环氧化为不对称的环氧化(例如，Sharpless不对称环氧化)。在一些实施方案中，环氧化在一种或多种手性配体(例如，(+)-或(-)-DET，(+)-或(-)-DIPT；其中DET＝酒石酸二乙酯和DIPT＝酒石酸二异丙酯)的存在下进行。在一些实施方案中，所述环氧化步骤在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，环氧化在过氧化物(例如，t-BuOOH)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述环氧化步骤在钛络合物、酒石酸配体和过氧化物的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在Ti(Oi-Pr)₄、(+)-DET和t-BuOOH的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在分子筛的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如CH₂Cl₂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约-10℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：15摩尔％Ti(Oi-Pr)₄、20摩尔％(+)-DET、1.5当量t-BuOOH和

分子筛，在CH₂Cl₂中在-10℃(例如，持续10-20小时)。

在一些实施方案中，R^P6和R^P10为甲硅烷基保护基；且R^P1为氢。在一些实施方案中，R^P6和R^P10为TBS；且R^P1为氢。在一些实施方案中，在环化式(L-5-22A)的化合物的步骤之前将R^P6脱保护。

在一些实施方案中，环氧化/环化提供式(L-5-22B)的化合物：

或其盐，然后其可被保护以得到式(L-5-23A)的化合物或其盐(例如，以引入基团R^P3；其中R^P3为氧保护基)。

如方案4B所示，本文提供制备式(L-5-22)的化合物或其盐的方法：

该方法包括还原式(L-5-21B)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P1、R^P6和R^P10各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

还原(L-5-21B)的化合物或其盐的步骤将–CO₂R⁸部分转化为–OR^P1基团(即，–OH)。在一些实施方案中，所述还原步骤在氢化物(即，H^-)源的存在下进行。本领域已知的任何氢化物源可用于该转化。氢化物源的实例包括但不限于，氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂和氢化二异丁基铝。在一些实施方案中，所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。

在一些实施方案中，所述还原步骤在DIBAL的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，THF)中进行。在一些实施方案中，所述反应在低于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约-78℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：4当量DIBAL，在THF中在-78℃(例如，持续1小时)。

在一些实施方案中，R^P6和R^P10为甲硅烷基保护基；且R⁸为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P6和R^P10为TBS；且R⁸为甲基。

在一些实施方案中，式(L-5-22)的化合物为式(L-5-22-C):

或其盐。

本文还提供制备式(L-5-21B)的化合物或其盐的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)还原式(L-5-21A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-21C)的化合物：

或其盐；和

(b)将式(L-5-21C)的化合物或其盐，在烯化试剂的存在下反应以得到式(L-5-21B)的化合物或其盐。

还原(L-5-21A)的化合物或其盐的步骤(即，上述步骤(a))，将–CN部分转化为醛基团(即，–CHO)。在一些实施方案中，所述还原步骤在氢化物(即，H^-)源的存在下进行。本领域已知的任何氢化物源可用于该转化。氢化物源的实例包括，但不限于，氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂和氢化二异丁基铝。在一些实施方案中，所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。还原步骤可任选包括将–CN部分还原为醇，然后氧化所得醇为醛以得到式(L-5-21C)的化合物或其盐。

在一些实施方案中，所述还原步骤在DIBAL的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，己烷，CH₂Cl₂)中进行。在一些实施方案中，所述反应在低于室温进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约-78℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：1.1当量DIBAL在己烷、-CH₂Cl₂中在-78℃(例如，持续1小时)。

在一些实施方案中，式(L-5-21C)的化合物或其盐的烯化(即，上述步骤(b))，在Wittig或Horner-Wadsworth Emmons试剂的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在下式的试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸的存在下进行。在一些实施方案中，所述试剂为式：(MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(例如，(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)。在一些实施方案中，所述试剂为式：(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(例如，(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me)。在一些实施方案中，烯化在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为磷酸盐如K₃PO₄。在一些实施方案中，所述碱为酰胺碱。在一些实施方案中，所述碱为二异丙基酰胺碱(例如，LDA)。在一些实施方案中，所述碱为六甲基二硅烷重氮碱(例如，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS)。在一些实施方案中，烯化在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在冠醚(例如，18-冠-6)的存在下进行。

在一些实施方案中，烯化在式(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸的试剂、碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me和KHMDS的存在下进行。在一些实施方案中，存在18-冠-6。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，THF)中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在-78℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：1.5当量(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂Me，1.5当量KHMDS，8当量18-冠-6，在THF中在-78℃(例如，持续1小时)。

本文还提供制备式(L-5-21A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-20)的化合物：

或其盐，在氰化物的存在下反应；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P6、R^P7和R^P10各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且其中–OR^P7为离去基团。

制备式(L-5-21A)的化合物或其盐的方法，包括将式(L-5-20)的化合物或其盐在氰化物的存在下反应。在一些实施方案中，所述氰化物为氰化物盐(例如，NaCN，KCN，LiCN)。在一些实施方案中，所述氰化物盐为氰化钠(NaCN)。该反应可在一种或多种其他试剂(例如，冠醚)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如DMSO中的NaCN的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：20当量NaCN在DMSO中在室温(例如，持续1小时)。

在一些实施方案中，R^P6和R^P10为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，R^P6和R^P10为TBS。

去甲软海绵素的左半边的制备

本文提供制备去甲软海绵素系列的化合物(例如，去甲软海绵素A、B、C，及其类似物)的“左半边”构造块的方法。例如，如方案4C所示，式(L-2-15)的左半边构造块可通过将式(L-5-32)的化合物的酯基团(即，–CO₂R⁸)转化为硫酯部分(即，–C(O)SR^S)而制备。为此，式(L-5-32)的化合物可通过氧化式(L-5-31)的化合物而制备，该式(L-5-31)的化合物可通过环化式(L-5-30)的化合物而制备。式(L-5-30)的化合物可通过氧化裂解和烯化式(L-5-28)的化合物而制备，该式(L-5-28)的化合物可通过将式(L-5-27)的化合物与式(L-5-5)的化合物偶联而获得。式(L-5-27)的化合物可由具有式(L-5-21A)的中间体获得，如本文所述。

方案4C

如方案4C所示，本文提供制备式(L-2-15)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-32)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P4和R^P6的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

R⁷和R⁸独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂芳基。

如本文所述，形成式(L-2-15)的化合物的步骤包括将式(L-5-32)的化合物在硫醇化试剂的存在下反应。本领域已知的任何硫醇化试剂可用于此目的。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为二硫化物。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为式(R^SS)₂。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为式(吡啶-S)₂。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为：

在一些实施方案中，所述硫醇化式(L-5-32)的化合物的步骤在一种或多种其它试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在膦试剂(例如，三苯基膦(Ph₃P))的存在下进行。

在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在二硫化物和膦的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在(Py-S)₂和Ph₃P的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如甲苯或CH₂Cl₂中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在以下条件进行：1.4当量(Py-S)₂，1.2当量Ph₃P，在甲苯中在室温(例如，持续10-20小时)。

在一些实施方案中，所述硫醇化式(L-5-32)的化合物或其盐的方法包括以下步骤：

(a)脱保护式(L-5-32)的化合物或其盐以得到式(L-5-32B)的化合物：

或其盐；和

(b)硫醇化式(L-5-32B)的化合物或其盐以得到式(L-2-15)的化合物，或其盐。

在一些实施方案中，R⁷为任选取代的烷基；且R^P6和R^P4为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的烷基；R^P6和R^P4为TES。

本文还提供制备式(L-5-32)的化合物或其盐的方法：

该方法包括氧化式(L-5-31)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P1、R^P4和R^P6独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

在一些实施方案中，所述制备式(L-5-32)的化合物或其盐的方法包括以下步骤：

(a)氧化式(L-5-31B)的化合物:

或其盐，以得到式(L-5-32C)的化合物：

或其盐；和

(b)保护式(L-5-32C)的化合物或其盐，以得到式(L-5-32)的化合物或其盐。

任何方法可用于氧化式(L-5-31)或(L-5-31B)的化合物的步骤中。在一些实施方案中，所述氧化在高碘烷(例如，戴斯-马丁高碘烷(DMP))的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化包括Swern氧化。在一些实施方案中，所述氧化在铬试剂(例如，吡啶鎓氯铬酸盐(PCC))的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化步骤包括Pinnick氧化，例如，用亚氯酸盐(例如，亚氯酸钠(NaClO₂))处理反应混合物。在一些实施方案中，所述氧化包括在高碘烷(例如，DMP)然后是亚氯酸盐(例如，NaClO₂)的存在下进行反应。在一些实施方案中，所述氧化在溶剂(例如，CH₂Cl₂)中的DMP和NaHCO₃，然后是在溶剂(例如，t-BuOH/H₂O)中的NaClO₂和NaH₂PO₄的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：(a)2当量DMP，10当量NaHCO₃在CH₂Cl₂中在室温(例如，持续1小时)；然后是(b)3当量NaClO₂，4当量NaH₂PO₄，用2-甲基-2-丁烯在t-BuOH和水中在室温(例如，持续1小时)。

在一些实施方案中，所述保护式(L-5-32C)的化合物的步骤包括用烷化剂处理化合物。在一些实施方案中，烷化剂为烷基卤或以下结构的试剂：烷基-离去基团。在一些实施方案中，烷化剂为甲基转移试剂(例如，重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷(TMSCH₂N₂))。

在一些实施方案中，所述保护步骤在TMSCH₂N₂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂(例如，苯/MeOH)中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：3当量TMSCH₂N₂在苯/MeOH中在室温(例如，持续5min)。

在一些实施方案中，R⁷为任选取代的烷基；且R^P6为甲硅烷基保护基；R^P4为任选取代的苄基；且R⁸为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R⁷为甲基；R^P6为TES；R^P4为MPM；且R⁸为苄基。

在一些实施方案中，式(L-5-32)的化合物或其盐被脱保护以去除基团R^P4，得到式(L-5-32D)的化合物：

或其盐；且任选再保护(即，将基团R^P4从例如苄基保护基(例如，MPM)转化为甲硅烷基保护基(例如，三烷基甲硅烷基如三乙基甲硅烷基)。

如方案4C所示，本文提供制备式(L-5-31)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(L-5-32A)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P1，R^P4和R^P6独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基；且

在一些实施方案中，所述环化式(7-5-30)的化合物在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为氮碱。在一些实施方案中，所述碱为脒或胍碱。在一些实施方案中，所述碱为胺或酰胺。在一些实施方案中，所述碱为脒碱(例如，1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU))。在一些实施方案中，所述环化步骤在酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸为路易斯酸。在一些实施方案中，所述环化步骤在锂盐(例如，LiBr，LiCl)的存在下进行。环化步骤可在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在BnOAc的存在下进行。

在一些实施方案中，所述环化步骤在锂盐和碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在LiBr和DBU的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如MeCN中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：10当量LiBr，5当量DBU，和2当量BnOAc在MeCN中在室温(例如，持续10-20小时)。

在一些实施方案中，R^P1为甲硅烷基；且R^P6为甲硅烷基保护基；R^P4为任选取代的苄基；且R⁸为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R^P1为TES；R^P6为TES；R^P4为MPM；且R⁸为苄基。

本文还提供制备式(L-5-30)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-28)的化合物：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1，R^P4和R^P6独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，烯烃为式：

而且，本领域已知的任何烯烃复分解可用于复分解反应以得到式(L-5-30)的化合物。

本文还提供制备式(L-5-30)的化合物或其盐的替代方法：

该方法包括以下步骤：

(a)氧化式(L-5-28)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-29)或(L-5-29B)的化合物：

或其盐；和

(b)将式(L-5-29)或(L-5-29B)的化合物或其盐在烯化试剂的存在下反应，以得到式(L-5-30)的化合物或其盐。

上述步骤(a)中的反应为氧化裂解；步骤(b)中的反应为烯化反应。在一些实施方案中，所述氧化裂解通过臭氧分解(例如，在O₃的存在下)进行。在一些实施方案中，所述裂解在能二羟基化双键的试剂(例如，四氧化锇(OsO₄)，N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO))，然后是过渡金属(例如，铅络合物如Pb(OAc)₄)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述双键通过用OsO₄、NMMO和水处理二羟基化。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如丙酮的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述双键在以下条件下二羟基化：5摩尔％OsO₄，2当量NMMO和水，在丙酮中在室温(例如，持续10-20小时)。在一些实施方案中，所得化合物然后用Pb(OAc)₄和K₂CO₃处理以得到醛或半缩醛。例如，在一些实施方案中，该步骤在以下条件进行：2当量Pb(OAc)₄，10当量K₂CO₃，在CH₂Cl₂中在室温(例如，持续1小时)。

在一些实施方案中，烯化在Wittig或Horner-Wadsworth Emmons试剂的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在下式的试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸的存在下进行。在一些实施方案中，所述试剂为式：(MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(例如，(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)。在一些实施方案中，烯化在碱(例如，磷酸盐如K₃PO₄)的存在下进行。

在一些实施方案中，烯化在下式的烯化试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸，和碱的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn和K₃PO₄的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：4当量(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn，3当量K₃PO₄，在溶剂中在室温(例如，持续24-48小时)。

本文还提供制备式(L-5-28)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-27)的化合物：

或其盐，与式(L-5-5)的化合物：

或其盐偶联的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1、R^P4和R^P6的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，所述式(L-5-4)的化合物与式(L-5-5)的化合物的偶联在有机金属试剂(例如，以将X⁴转化为金属以加成至式(L-5-4)的化合物)的存在下进行。在一些实施方案中，所述有机金属试剂为锂试剂(例如，以将式(L-5-5)的化合物转化为下式的化合物：

以加成至式(L-5-4)的化合物)。在一些实施方案中，锂试剂为有机锂(例如，正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂)。在一些实施方案中，所述锂试剂为LiHMDS或LDA。

在一些实施方案中，所述反应在叔丁基锂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如甲苯、THF、Et₂O或其组合中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在-78℃进行。例如，在一些实施方案中，所述反应用2.2当量叔丁基锂在甲苯和Et₂O中在-78℃进行(例如，持续少于1小时)。

软海绵素类似物的左半边的制备

本文提供用于制备其它软海绵素类似物(例如，式(H3-2-1)的化合物)的“左半边”构造块的方法。例如，如方案4D所示，式(L-2-6)的左半边构造块可通过将式(L-5-7B)的化合物的酯基团(即，–CO₂R⁸)转化为硫酯部分(即，–C(O)SR^S)而制备。式(L-5-7B)的化合物可通过环化式(L-5-7A)的化合物而制备，该式(L-5-7A)的化合物可通过氧化裂解和烯化式(L-5-6A)的化合物而制备。式(L-5-6A)的化合物可通过式(L-5-4)的化合物与式(L-5-5)的化合物的偶联制备。也如方案4D所示，式(L-5-4)的化合物可通过式(L-5-3)的内酯的同系化(homologation)而制备。

方案4D

如方案4D所示，本文提供制备式(L-2-6)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-7B)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P4和R^P6的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基；且

在一些实施方案中，所述方法为制备式(E-L)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(E-L-1)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

如本文所述，形成式(L-2-6)、(E-L)的化合物或其盐的步骤包括将式(L-5-7B)、(E-L-1)的化合物或其盐在硫醇化试剂的存在下反应。本领域已知的任何硫醇化试剂可用于此目的。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为二硫化物。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为式(R^SS)₂。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为式(吡啶-S)₂。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂为：

(2,2’-二吡啶硫)。在一些实施方案中，所述硫醇化试剂以化学计量或过量存在(例如，1-2当量)

在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在一种或多种其它试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在膦试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述膦为三烷基膦。在一些实施方案中，所述膦为三芳基膦。在一些实施方案中，所述膦为PPh₃。在一些实施方案中，所述膦为聚合物-结合的PPh₃。在一些实施方案中，所述膦以化学计量或过量存在(例如，1-3当量)。

在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在二硫化物和膦的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在2,2’-二吡啶硫和Ph₃P的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为DCM。在一些实施方案中，所述溶剂为乙腈。在一些实施方案中，所述反应在0℃至室温进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。在一些实施方案中，所述反应在0℃至室温在MeCN中的2,2’-二吡啶硫和Ph₃P的存在下进行。

例如，在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在以下条件进行：1.4当量2,2’-二吡啶硫，1.2当量Ph₃P，在DCM中在室温(例如，持续10-20小时)。例如，在一些实施方案中，所述硫醇化步骤在以下条件进行：1.2当量2,2’-二吡啶硫，2.3当量Ph₃P，在MeCN中在0℃至室温(例如，持续10-20小时)。

在一些实施方案中，两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

且R^P4为甲硅烷基保护基。在一些实施方案中，两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

且R^P4为TES。

在一些实施方案中，所述硫醇化式(L-5-7B)的化合物或其盐的方法包括:

(a)在足以去除R^P4和R⁸基团的条件下，脱保护式(L-5-7B)的化合物或其盐，以得到式(L-5-7C)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)保护式(L-5-7C)的化合物，或其盐，以得到式(L-5-7D)的化合物：

或其盐的步骤。

在一些实施方案中，所述方法包括:

(a)在足以去除R^P4和R⁸基团的条件下，脱保护式(E-L-1)的化合物，或其盐，以得到式(E-L-3)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)保护式(E-L-3)的化合物或其盐，以得到式(E-L-4)的化合物：

或其盐的步骤。

在一些实施方案中，关于式(L-5-7B)、(E-L-1)的化合物或其盐，R^P4和R⁸为任选取代的苄基保护基；且脱保护步骤(即，步骤(a))在H₂和Pd/C的存在下进行。在一些实施方案中，R^P4为MPM且R⁸为苄基(Bn)；且脱保护步骤在H₂和Pd/C的存在下进行。在一些实施方案中，所述脱保护步骤在i-PrOAc中的H₂和Pd/C的存在下进行。

在一些实施方案中，关于式(E-L-4)、(L-5-7D)的化合物或其盐，R^P4为甲硅烷基保护基；且保护步骤(即，步骤(b))在甲硅烷化剂和碱的存在下进行。在一些实施方案中，R^P4为TES；且该甲硅烷基化试剂为TESCl。在一些实施方案中，所述碱为咪唑。在一些实施方案中，所述保护步骤在TESCl和咪唑的存在下进行。在一些实施方案中，所述保护步骤在DMF中的TESCl和咪唑的存在下进行。

在一些实施方案中，式(E-L-4)、(L-5-7D)的化合物或其盐，通过硅胶色谱法和/或纯化而纯化。

也如方案4D所示，本文提供制备式(L-5-7B)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(L-5-7A)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，所述方法包括环化式(E-L-2)的化合物：

或其盐，以得到式(E-L-1)的化合物：

或其盐，其中：

在一些实施方案中，所述环化式(7-5-7A)、(E-L-2)的化合物或其盐的步骤在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱为氮碱。在一些实施方案中，所述碱为脒、胍碱。在一些实施方案中，所述碱为胺或酰胺碱。在一些实施方案中，所述碱为脒碱(例如，1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU))。在一些实施方案中，所述碱为DBU。在一些实施方案中，所述碱以过量使用。

在一些实施方案中，所述环化步骤在酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸为路易斯酸.

在一些实施方案中，所述环化步骤在锂盐(例如，LiBr，LiCl)的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在LiBr的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱以过量使用。

环化步骤可在一种或多种其他试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在下式的试剂：R⁸OAc的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在BnOAc的存在下进行。在一些实施方案中，所述试剂以过量存在。

在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为MeCN。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约30℃进行。

在一些实施方案中，所述环化步骤在锂盐和碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在LiBr和DBU的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在LiBr、DBU和R⁸OAc的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在LiBr、DBU和BnOAc的存在下进行。在一些实施方案中，所述环化步骤在室温至约30℃在MeCN中的LiBr、DBU和BnOAc的存在下进行。

例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：10当量LiBr，5当量DBU，和10当量BnOAc在MeCN中在室温(例如，持续10-20小时)。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：10当量LiBr，5当量DBU，和5当量BnOAc在MeCN中在室温至约30℃(例如，持续约24小时)。

且R^P4和R^P8为任选取代的苄基。在一些实施方案中，两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P4为MPM；且R^P8为苄基。

在一些实施方案中，式(L-5-7B)的化合物或其盐被脱保护以去除基团R^P4得到式(L-5-7D)的化合物：

本文还提供制备式(L-5-7A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-6A)的化合物：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，烯烃为式：

而且，本领域已知的任何烯烃复分解可用于复分解反应以得到式(L-5-7A)的化合物。

本文还提供制备式(L-5-7A)的化合物或其盐的替代方法：

该方法包括以下步骤：

(a)氧化式(L-5-6A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-6B)和/或(L-5-6BB)的化合物：

或其盐；和

(b)将式(L-5-6B)和/或(L-5-6BB)的化合物或其盐在烯化试剂的存在下反应，以得到式(L-5-7A)的化合物或其盐。

在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：

(a)氧化式(E-L-5)的化合物：

或其盐，以得到式(E-L-6)的化合物：

或其盐；和

(b)将式(E-L-6)的化合物或其盐在烯化试剂的存在下反应，以得到式(E-L-2)的化合物：

或其盐，其中：

上述式(L-5-6A)、(E-L-5)的化合物或其盐的氧化(即，步骤(a))为氧化裂解。在一些实施方案中，所述氧化裂解通过臭氧分解(例如，在O₃的存在下)进行。在一些实施方案中，所述氧化裂解为Johnson-Lemieux氧化裂解。例如，在一些实施方案中，所述裂解在能二羟基化双键的试剂(例如，四氧化锇(OsO₄)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)；或锇酸钾(VI)脱水物(K₂OsO₄)和NMO)，然后是过渡金属(例如，铅络合物如Pb(OAc)₄)的存在下进行。在一些实施方案中，所述裂解在能二羟基化双键的试剂(例如，四氧化锇(OsO₄)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)；或锇酸钾(VI)脱水物(K₂OsO₄)和NMO)，然后是高碘酸钠(NaIO₄)的存在下进行。

在一些实施方案中，所述双键通过用OsO₄、NMO和水处理二羟基化。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如丙酮的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。例如，在一些实施方案中，所述双键在以下条件下二羟基化：10摩尔％OsO₄，2当量NMO和水，在丙酮中在室温(例如，持续20-25小时)。在一些实施方案中，所得化合物然后用Pb(OAc)₄和K₂CO₃处理以得到醛和/或半缩醛。例如，在一些实施方案中，该步骤在以下条件进行：1.2当量Pb(OAc)₄，3当量K₂CO₃，在CH₂Cl₂中在室温(例如，持续大约1小时)。

在一些实施方案中，所述氧化步骤在四氧化锇(OsO₄)或锇酸钾(VI)脱水物(K₂OsO₄)，和NMO；然后是NaIO₄的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化步骤在锇酸钾(VI)脱水物(K₂OsO₄)和NMO，然后是NaIO₄的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述反应在丙酮和水中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约室温在K₂OsO₄和NMO，然后是NaIO₄的存在下，在丙酮和水中进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：K₂OsO₄·2H₂O和NMO，然后是NaIO₄，在丙酮和水中，在约室温。

在一些实施方案中，步骤(b)中的烯化在Wittig或Horner-WadsworthEmmons试剂的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在下式的试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸的存在下进行。在一些实施方案中，所述试剂为式：(MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸(例如，(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn)。在一些实施方案中，烯化在碱的存在下进行(例如，磷酸盐如K₃PO₄)。

在一些实施方案中，烯化在下式的烯化试剂：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸和碱的存在下进行。在一些实施方案中，烯化在(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn和K₃PO₄的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如甲苯中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约0℃至大约50℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在室温进行。在一些实施方案中，所述反应在约30℃进行。在一些实施方案中，烯化在约30℃在(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn和K₃PO₄的存在下，在甲苯中进行。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：4当量(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn，3当量K₃PO₄在室温(例如，持续约20-25小时)。例如，在一些实施方案中，所述反应在以下条件进行：5当量(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn，4当量K₃PO₄在约30℃(例如，持续约1-3天)。

且R^P4和R^P8为任选取代的苄基基团。在一些实施方案中，两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

R^P4为MPM；且R^P8为苄基。

本文还提供制备式(L-5-6A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-4)的化合物：

或其盐，与式(L-5-5)的化合物：

或其盐偶联的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P4和R^P6的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，该方法包括将式(E-L-7)的化合物：

或其盐，与式(E-L-8)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-L-5)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

X⁴为卤素或离去基团；且

在一些实施方案中，式(L-5-4)的化合物与式(L-5-5)的化合物(或式(E-L-7)和(E-L-8)的化合物)的偶联在有机金属试剂(例如，以将X⁴转化为金属以加成至式(L-5-4)或(E-L-7)的化合物)的存在下进行。在一些实施方案中，所述有机金属试剂为锂试剂(例如，以将式(L-5-5)的化合物转化为下式的化合物：

以加成至式(L-5-4)的化合物；例如，以将式(E-L-8)的化合物转化为下式的化合物：

以加成至式(E-L-7)的化合物)。在一些实施方案中，锂试剂为有机锂(例如，正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂)。在一些实施方案中，所述锂试剂为LiHMDS或LDA。在一些实施方案中，所述锂试剂为仲丁基锂。

在一些实施方案中，所述反应在叔丁基锂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在溶剂如THF中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约0℃的温度范围进行。例如，在一些实施方案中，所述反应用2.6当量叔丁基锂在THF中在-78℃至室温进行(例如，经少于1小时)。

在一些实施方案中，所述反应在仲丁基锂的存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在THF中进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约室温的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应在大约-78℃至大约0℃的温度范围进行。在一些实施方案中，所述反应用仲丁基锂在THF中在约-78℃至室温进行。例如，在一些实施方案中，所述反应用约2当量仲丁基锂在THF中在-78℃至室温进行(例如，经少于1小时)。

且R^P4为任选取代的苄基。在一些实施方案中，两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

且R^P4为MPM。

如方案4D所示，本文提供从式(L-5-3)的化合物制备式(L-5-4)的化合物的方法。在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：

(a)还原式(L-5-3)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-3A)的化合物：

或其盐；

(b)烯化式(L-5-3A)的化合物，或其盐，以得到式(L-5-3B)的化合物：

或其盐；

水合式(L-5-3B)的化合物，或其盐，以得到式(L-5-3C)的化合物：

或其盐；和

(c)氧化和环化式(L-5-3C)的化合物，或其盐，以得到式(L-5-4)的化合物：

或其盐。

上述步骤(a)中的还原步骤可在氢化物源的存在下进行。在一些实施方案中，所述氢化物源为DIBAL。在一些实施方案中，上述步骤(b)中的烯化步骤可在烯化试剂(例如，MePPh₃Br)的存在下进行。在一些实施方案中，所述烯化步骤在碱(例如，醇盐如t-BuOK)的存在下进行。在一些实施方案中，上述步骤(c)中的水合步骤为硼氢化反应。在一些实施方案中，所述硼氢化步骤包括用9-BBN然后是NaBO₃·H₂O处理。上述步骤(d)中的氧化步骤和环化可以相同步骤或相继步骤中进行。氧化步骤可在任何氧化剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化步骤在TEMPO和PhI(OAc)₂的存在下进行。在一些实施方案中，所述氧化步骤在NaHCO₃的存在下进行。

一般反应参数

以下实施方案适用于以上和本文的所有合成方法。

本文提供和描述的反应可包括一种或多种试剂。在一些实施方案中，试剂可以催化量存在。在一些实施方案中，催化量为0-1摩尔％、0-5摩尔％、0-10摩尔％、1-5摩尔％、1-10摩尔％、5-10摩尔％、10-20摩尔％、20-30摩尔％、30-40摩尔％、40-50摩尔％、50-60摩尔％、60-70摩尔％、70-80摩尔％、80-90摩尔％、或90-99摩尔％。在一些实施方案中，试剂可以化学计算量(即，约1当量)存在。在一些实施方案中，试剂可以过量(即，大于1当量)存在。在一些实施方案中，所述过量为约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、或20当量。在一些实施方案中，所述过量为约1.1-2、2-3、3-4、4-5、1.1-5、5-10、10-15、15-20、或10-20当量。在一些实施方案中，所述过量大于20当量。

本文所述反应可在任何温度进行。在一些实施方案中，反应在室温(rt)(21℃或70°F)或在室温附近进行。在一些实施方案中，反应在低于室温进行(例如，-100℃至21℃)。在一些实施方案中，反应在-78℃或其附近进行。在一些实施方案中，反应在-10℃或其附近进行。在一些实施方案中，反应在约0℃进行。在一些实施方案中，反应在高于室温进行。在某实施方案中，反应在30、40、50、60、70、80、110、120、130、140、或150℃进行。在一些实施方案中，反应在高于150℃进行。

本文所述反应可在溶剂或溶剂混合物(即，共溶剂)中进行。溶剂可为极性或非极性、质子或非质子的。任何溶剂可用于本文所述反应，且该反应不限于具体溶剂或溶剂组合。用于本文所述的方法的常用有机溶剂包括，但不限于，丙酮、乙腈、苯、苄腈、1-丁醇、2-丁酮、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二硫化碳、四氯化碳、氯苯、1-氯丁烷、氯仿、环己烷、环戊烷、1,2-二氯苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、乙醚、2-乙氧基乙醚、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、二甲基醚、庚烷、正己烷、己烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、2-甲氧基乙醇、2-甲氧基乙基乙酸酯、甲醇、2-甲基丁烷、4-甲基-2-戊酮、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、硝基甲烷、1-辛醇、戊烷、3-戊酮、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氯乙烯、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氯苯、1,1,2-三氯三氟乙烷、2,2,4-三甲基戊烷、三甲基胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二异丙基胺、水、邻二甲苯、对二甲苯。

本文所述的反应可以在任何时间内进行。在一些实施方案中，使反应进行数秒、数分钟、数小时或数天。

本文描述的方法可以用于以任何化学产率制备化合物。在一些实施方案中，以1-10％、10-20％20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、或90-100％产率制备化合物。在一些实施方案中，产率是一个合成步骤后的百分比产率。在一些实施方案中，产率是多于一个合成步骤(例如2、3、4或5个合成步骤)之后的百分比产率。

本文所述方法可进一步包括一个或多个纯化步骤。例如，在一些实施方案中，通过本文所述方法制备的化合物可通过色谱法、萃取、过滤、沉淀、结晶或任何其它本领域已知的方法纯化。在一些实施方案中，将化合物或混合物用于下一个合成步骤而不用纯化(即，粗物质)。

本文提供的合成方法可以任何规模进行(即，产生任何量的产物)。在一些实施方案中，这些方法适用于小规模的合成或较大规模的过程制造。在一些实施方案中，进行本文提供的反应以产生少于1g的产物。在一些实施方案中，进行本文提供的反应以产生大于1g、2g、5g、10g、15g、20g、25g、30g、40g、50g、100g、200g、500g、或1kg的产物。

化合物

本发明还提供新的化合物。该化合物可用于制备软海绵素、其类似物及得到其的中间体。在一些实施方案中，本文提供的化合物可用于合成式(H3-A)的化合物，如化合物(1)，或得到其的中间体。

本文提供式(H3-N3)的化合物：

及其盐，其中：

R^P6为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

在一些实施方案中，化合物为下式:

或其盐。

本文提供式(H3-L)的化合物：

及其盐，其中：

R^P6为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

在一些实施方案中，化合物为下式：

或其盐，其中：

R¹为任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磷酰基、或任选取代的酰基。

本文提供式(H-2-II)的化合物：

及其盐，其中：

本文提供式(L-2-14)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文提供式(R-2-I)的化合物：

及其盐，其中：

X¹为卤素或离去基团；

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R):

或其盐，其中：

X¹为卤素或离去基团；且

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文提供式(HH-2-II)的化合物：

及其盐，其中：

本文提供式(L-2-16)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P1、R^P3和R^P4独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

本文提供式(NH-2-II)的化合物：

及其盐，其中：

本文提供式(L-2-15)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P3和R^P4独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

R⁷为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文提供式(H3-2-I)的化合物：

及其盐，其中：

R^P6的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基；

在一些实施方案中，化合物为下式：

或其盐。

本文提供式(H3-2-II)的化合物：

及其盐，其中：

在一些实施方案中，所述化合物为式(E-1):

或其盐，其中：

在一些实施方案中，化合物为下式：

或其盐。

本文提供式(L-2-6)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P4和R^P6各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，所述化合物为式(E-L):

或其盐，其中：

在一些实施方案中，化合物为下式：

或其盐。

本文提供式(R-4-11B)的化合物：

及其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5和R^P7各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-1):

或其盐，其中：

R^P7为任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的酰基、或氧保护基；且

本文提供式(R-4-11A)的化合物：

及其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-2):

或其盐，其中：

R^P5的每种情况为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环。

本文提供式(R-4-10)的化合物：

及其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-7):

或其盐，其中：

本文提供式(R-4-8)的化合物：

及其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

且

R^P5和R^P8的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环。

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-4):

或其盐，其中：

本文提供式(R-4-9)的化合物：

及其盐，其中：

X³和X²各自独立地为卤素或离去基团；

本文提供式(R-4-10B)的化合物：

及其盐，其中：

X³为卤素或离去基团；

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-6):

或其盐，其中：

X³为卤素或离去基团；

本文提供式(R-4-7)的化合物：

及其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-8):

或其盐，其中：

本文提供式(R-4-5B)的化合物：

及其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-9):

或其盐，其中：

本文提供式(R-4-7A)的化合物：

及其盐；其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-11):

或其盐，其中：

R^P5、R^P8和R^P9的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；任选地，其中两个R^P9与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环。

本文提供式(R-4-5A)的化合物：

及其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-15):

或其盐，其中：

本文提供式(R-4-4)的化合物：

及其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-16):

或其盐，其中：

本文提供式(R-4-2)的化合物：

及其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-17):

或其盐，其中：

本文提供式(R-4-1)的化合物：

及其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P5独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环。

在一些实施方案中，该化合物为式(E-R-19):

或其盐，其中：

本文提供式(E-R-22)的化合物：

及其盐，其中：

本文提供式(L-5-17)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R⁸为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文还提供式(L-5-16B)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

本文提供式(L-5-16A)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

本文提供式(L-5-15)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文还提供式(L-5-14)的化合物：

及其盐，在酸的存在下，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文提供式(L-5-12)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文提供式(L-5-11)的化合物：

及其盐，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文还提供式(L-5-26)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

本文还提供式(L-5-25C)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

本文还提供式(L-5-25A)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1、R^P3和R^P4各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文提供式(L-5-24)的化合物：

及其盐，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P1和R^P3各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文提供式(L-5-23B)的化合物：

及其盐，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文还提供式(L-5-23C)的化合物：

及其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文提供式(L-5-23A)的化合物：

及其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文提供式(L-5-22)的化合物：

及其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文还提供式(L-5-22A)的化合物：

及其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文提供式(L-5-21B)的化合物：

及其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；

本文提供式(L-5-21A)的化合物：

及其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P6和R^P10各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文提供式(L-5-32)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R⁷和R⁸独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文还提供式(L-5-31)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

本文还提供式(L-5-32A)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P1、R^P4和R^P6独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基；且

本文还提供式(L-5-28)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

本文提供式(L-5-27)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

R^P4和R^P6的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

本文提供式(L-5-7B)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-L-1):

或其盐，其中：

本文还提供式(L-5-7A)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

在一些实施方案中，该化合物为式(E-L-2):

或其盐，其中：

本文提供式(E-L-6)的化合物：

或其盐，其中：

本文提供式(L-5-6A)的化合物：

及其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

在一些实施方案中，该化合物为式(E-L-5):

或其盐，其中：

本文还提供式(L-5-4)的化合物：

及其盐，其中：

R¹独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

各个R^P6独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，该化合物为式(E-L-7):

或其盐，其中：

基团R^L、X^L

在一些实施方案中，R^L为任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磷酰基、或任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^L为任选取代的磺酰基。在一些实施方案中，R^L为任选取代的亚磺酰基。在一些实施方案中，R^L为任选取代的磷酰基。在一些实施方案中，R^L为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^L为–SO₂-烷基。在一些实施方案中，R^L为甲磺酰基(–SO₂CH₃；“Ms”)。在一些实施方案中，R^L为–SO₂-芳基。在一些实施方案中，R^L为–SO₂Ph。在一些实施方案中，R^L为对甲苯磺酰基(–SO₂C₆H₄p-CH₃；“甲苯磺酰基”或“Ts”)。在一些实施方案中，R^L为三氟甲磺酰基(–SO₂CF₃；“三氟甲磺酰基”或“Tf”)。在一些实施方案中，R^L为对-溴苯磺酰基(–SO₂C₆H₄p-Br；“对溴苯磺酰基”或“Bs”)，在一些实施方案中，R^L为九氟丁烷磺酰基(–OSO₂(CF₂)₃CF₃；“Nf”)。在一些实施方案中，R^L为2-或4-硝基苯磺酰基(–SO₂C₆H₄p-NO₂或–SO₂C₆H₄o-NO₂；“硝苯磺酰基(nosyl)”或“Ns”)。在一些实施方案中，R^L为2,2,2-三氟乙基-1-磺酰基。在一些实施方案中，R^L为5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰基(“丹磺酰基”或“Ds”)。

如本文定义，X^L为卤素或离去基团。如本文定义，在一些实施方案中，X^L为卤素。在一些实施方案中，X^L为–Cl。在一些实施方案中，X^L为–Br。在一些实施方案中，X^L为–I。

基团R^S

如本文定义，R^S为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R^S为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^S为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^S为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^S选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^S为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R^S为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R^S为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R^S为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R^S为任选取代的6-元杂芳基。在一些实施方案中，R^S为包含1、2或3个氮原子的任选取代的6-元杂芳基。在一些实施方案中，R^S为任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，R^S为未取代的吡啶基(Py)。在一些实施方案中，R^S为任选取代的2-吡啶基。在一些实施方案中，R^S为未取代的2-吡啶基(2-Py)。在一些实施方案中，R^S选自：

在一些实施方案中，R^S为

(在本文缩写为“2-Py”或“Py”)。

基团X¹、X²、X³和X⁴

如本文定义，X¹为卤素或离去基团。在一些实施方案中，X¹为卤素。在一些实施方案中，X¹为–Cl(即，氯)。在一些实施方案中，X¹为–Br(即，溴化物)。在一些实施方案中，X¹为–I(即，碘)。在一些实施方案中，X¹为–F(即，氟)。在一些实施方案中，X¹为离去基团。

如本文定义，X²为卤素或离去基团。在一些实施方案中，X²为卤素。在一些实施方案中，X²为–Cl。在一些实施方案中，X²为–Br。在一些实施方案中，X²为–I。在一些实施方案中，X²为–F。在一些实施方案中，X²为离去基团。

如本文定义，X³为卤素或离去基团。在一些实施方案中，X³为卤素。在一些实施方案中，X³为–Cl。在一些实施方案中，X³为–Br。在一些实施方案中，X³为–I。在一些实施方案中，X³为–F。在一些实施方案中，X³为离去基团。

如本文定义，X⁴为卤素或离去基团。在一些实施方案中，X⁴为卤素。在一些实施方案中，X⁴为–Cl。在一些实施方案中，X⁴为–Br。在一些实施方案中，X⁴为–I。在一些实施方案中，X⁴为–F。在一些实施方案中，X⁴为离去基团。

基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶

如本文定义，R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为氢。在一些实施方案中，R¹为卤素。在一些实施方案中，R¹为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R¹为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R¹为甲基。

如本文定义，R²为氢、卤素、或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R²为氢。在一些实施方案中，R²为卤素。在一些实施方案中，R²为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R²为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R²为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R²选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R²为甲基。

如本文定义，R³为氢、卤素、或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R³为氢。在一些实施方案中，R³为卤素。在一些实施方案中，R³为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R³为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R³为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R³为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R³为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R³选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R³为甲基。

如本文定义，R⁴的每种情况独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且任选两个R⁴基团一起形成：

在一些实施方案中，R⁴为氢。在一些实施方案中，R⁴为卤素。在一些实施方案中，R⁴为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R⁴为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁴为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁴为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁴为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R⁴为甲基。在一些实施方案中，两个R⁴基团一起形成：

如本文定义，R⁵为氢、卤素、或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R⁵为氢。在一些实施方案中，R⁵为卤素。在一些实施方案中，R³为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R⁵为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁵为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁵为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁵为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁵选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R⁵为甲基。

如本文定义，R⁶的每种情况独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且任选两个R⁶基团一起形成：

在一些实施方案中，R⁶为氢。在一些实施方案中，R⁶为卤素。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁶为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁶为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁶为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁶选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R⁶为甲基。在一些实施方案中，两个R⁶基团一起形成：

基团R⁷和R⁸

如本文定义，R⁷为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的烷基。在一些实施方案中，在一些实施方案中，R⁷为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁷为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁷为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁷选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R⁷为甲基。在一些实施方案中，R⁷为乙基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R⁷为氧保护基。在一些实施方案中，R⁷为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R⁷为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。

如本文定义，R⁸为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R⁸为氢。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的烷基。在一些实施方案中，在一些实施方案中，R⁸为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁸为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁸选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R⁸为甲基。在一些实施方案中，R⁸为乙基。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R⁸为氧保护基。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R⁸为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。

基团R^X和R^Y

如本文定义，R^X为氢或–OR^Xa。在一些实施方案中，R^X为氢。在一些实施方案中，R^X为–OR^Xa。

如本文一般定义，R^Xa为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^Xa为氢。在一些实施方案中，R^Xa为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^Xa为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^Xa为氧保护基。在一些实施方案中，R^Xa为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^Xa为

(烯丙基)。

如本文定义，R^Y为氢或–OR^Ya。在一些实施方案中，R^Y为氢。在一些实施方案中，R^Y为^–OR^Ya。

如本文一般定义，R^Ya为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^Ya为氢。在一些实施方案中，R^Ya为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^Ya为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^Ya为氧保护基。在一些实施方案中，R^Ya为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^Ya为

(烯丙基)。

在一些实施方案中，R^Xa和R^Ya与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R^Xa和R^Ya与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的5-元杂环基。在一些实施方案中，R^Xa和R^Ya与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的1,3-二氧戊环。在一些实施方案中，R^Xa和R^Ya与介于它们之间的原子连接以形成以下：

在一些实施方案中，R^Xa和R^Ya与介于它们之间的原子连接以形成以下：

基团R^P1、R^P2、R^P3、R^P4、R^P5、R^P6、R^P7、R^P8、R^P9和R^P10

如本文定义，R^P1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^P1为氢。在一些实施方案中，R^P1为任选取代的烷基。在一些实施方案中，在一些实施方案中，R^P1为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P1为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P1为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P1为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P1为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P1为氧保护基。在一些实施方案中，R^P1为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P1为烯丙基。在一些实施方案中，R^P1为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P1为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P1为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P1为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P1为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P1为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P1为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P1为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P1为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P1为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。

在一些实施方案中，R^P1和R^P2与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

如本文定义，R^P2为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^P2为氢。在一些实施方案中，R^P2为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P2为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P2为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P2为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P2为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P2为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P2为氧保护基。在一些实施方案中，R^P2为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P2为烯丙基。在一些实施方案中，R^P2为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P2为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P2为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P2为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P2为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P2为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P2为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P2为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P2为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P2为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。

在一些实施方案中，R^P3和R^P3与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。

如本文定义，R^P3为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^P3为氢。在一些实施方案中，R^P3为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P3为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P3为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P3为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P3为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P3为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P3为氧保护基。在一些实施方案中，R^P3为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P3为烯丙基。在一些实施方案中，R^P3为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P3为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P3为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P3为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P3为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P3为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P3为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P3为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P3为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P3为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。

如本文定义，R^P4为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^P4为氢。在一些实施方案中，R^P4为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P4为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P4为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P4为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P4为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P4为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P4为氧保护基。在一些实施方案中，R^P4为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P4为烯丙基。在一些实施方案中，R^P4为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P4为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P4为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P4为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P4为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P4为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P4为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P4为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P4为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P4为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。

如本文定义，R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R^P5为氢。在一些实施方案中，R^P5为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P5为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P5为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P5为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P5为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P5为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P5为氧保护基。在一些实施方案中，R^P5为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P5为烯丙基。在一些实施方案中，R^P5为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P5为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P5为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P5为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P5为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P5为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P5为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P5为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P5为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P5为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的六元杂环基。在一些实施方案中，两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

如本文定义，R^P6为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R^P6为氢。在一些实施方案中，R^P6为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P6为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P6为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P6为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P6为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P6为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P6为氧保护基。在一些实施方案中，R^P6为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P6为烯丙基。在一些实施方案中，R^P6为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P6为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P6为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P6为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P6为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P6为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P6为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P6为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P6为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P6为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。在一些实施方案中，两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的六元杂环基。在一些实施方案中，两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成下式的环：

如本文定义，在一些实施方案中，R^P7为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在其它实施方案中，R^P7为任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的磺酰基。在一些实施方案中，R^P7为甲磺酰基(–SO₂CH₃；“Ms”)。在一些实施方案中，R^P7为甲苯磺酰基(C–SO₂C₆H₄p-CH₃；“Ts”)。在一些实施方案中，R^P7为三氟甲磺酰基(–SO₂CF₃；“Tf”)。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的亚磺酰基。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的磷酰基。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的酰基。

在一些实施方案中，R^P7为氢。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P7为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P7为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P7选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P7为氧保护基。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P7为烯丙基。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P7为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P7为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P7为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P7为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P7为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P7为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P7为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P7为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P7为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。

如本文定义，R^P8为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^P8为氢。在一些实施方案中，R^P8为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P8为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P8为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P8为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P8为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P8选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P8为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P8为氧保护基。在一些实施方案中，R^P8为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P8为烯丙基。在一些实施方案中，R^P8为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P8为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P8为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P8为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P8为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P8为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P8为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P8为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P8为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P8为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。

如本文定义，R^P9为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^P9为氢。在一些实施方案中，R^P9为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P9为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P9为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P9为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P9为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P9为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P9为氧保护基。在一些实施方案中，R^P9为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P9为烯丙基。在一些实施方案中，R^P9为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P9为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P9为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P9为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P9为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P9为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P9为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P9为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P9为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P9为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。在一些实施方案中，两个R^P9与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，两个R^P9连接在一起以形成

在一些实施方案中，两个R^P9连接在一起以形成

如本文定义，R^P10为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。在一些实施方案中，R^P10为氢。在一些实施方案中，R^P10为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^P10为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P10为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^P10为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P10为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^P10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R^P10为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R^P10为氧保护基。在一些实施方案中，R^P10为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R^P10为烯丙基。在一些实施方案中，R^P10为任选取代的甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P10为三烷基甲硅烷基。在一些实施方案中，R^P10为三乙基甲硅烷基(–SiEt₃；“TES”)。在一些实施方案中，R^P10为三甲基甲硅烷基(–SiMe₃；“TMS”)。在一些实施方案中，R^P10为叔丁基二甲基甲硅烷基(–Sit-BuMe₂；“TBS”)。在一些实施方案中，R^P10为叔丁基二苯基甲硅烷基(–Sit-BuPh₂；“TBDPS”)。在一些实施方案中，R^P10为任选取代的苄基保护基。在一些实施方案中，R^P10为苄基(–CH₂Ph；“Bn”)。在一些实施方案中，R^P10为甲氧基苄基保护基。在一些实施方案中，R^P10为对甲氧基苄基：

(“MPM”或“PMB”)。

基团R

如本文一般定义，R为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R为氢。在一些实施方案中，R为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R为任选取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R为未取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

实施例

Zr/Ni-介导的酮化反应

结构(S,S)-1-C可以直接通过(S)-1-A与(S)-1-B的偶联来制备(图2A)。尽管该反应很具有吸引力，但在顺序上遇到了挑战。例如，基于阴离子的酮合成可能会出现问题，因为在β-和β’-位置存在O-R基团。以二噻烷化学为代表的“极性反转”概念是这类问题曾经的解决方案(例如，参见综述，例如参见：Seebach，D.Angew.Chem.Int.Ed.1979，18，239；Corey，E.J.；Seeback，D.Angew.Chem.Int.Ed，1965，4，1077；Seebach，D.；Corey，E.J.J.Org.Chem.1975，40，231)。确实，基于二噻烷的酮合成已成功地应用于复杂天然产物的合成(综述，参见，例如，Yus，M.；Najera，C.；Foubelo，F.Tetrahedron，2003，59，6147；Smith，III.A.S.；Adams，C.M.；Acc.Chem.Rev.2004，37，365)。然而，已经开发了直接的酮合成，其可以用于合成酮，包括复杂的分子。实现该目标的最佳机会是基于自由基的、优选一锅法的酮合成。报道了相关的Zn/Pd介导的一锅法酮合成(参见，例如，Lee，J.H.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.2016，138，7178)。

近来，Weix，Gong，Reisman和其他人广泛研究了Ni介导的一锅法酮合成，这是由Mukaiyama在1981年首先提出的(参见，例如，Onaka，M.；Matsuoka，Y.；Mukaiyama，T.Chem.Lett.1981，531；Wotal，A.C.；Weix，D.J.Org.Lett.2012，14，1476；Wotal，A.C.；Ribson，R.D.；Weix，D.J.Organometallics 2014，33，5874；Wu，F.；Lu，W.；Qian，Q.；Ren，Q.；Gong，H.Org.Lett.2012，14，3044；Zhao，C.；Jia，X.；Wang，X.；Gong，H.J.Am.Chem.Soc.2014，136，17645and references cited therein；Cherney，A.H.；Kadunce，N.T.；Reisman，S.E.J.Am.Chem.Soc.2013，135，7442)。在报道的多种底物中，Gong及其同事给出的一个具体实例表明，Ni介导的一锅法酮合成可以满足我们的需求(图2B)。本研究任意选择图2C所示的底物。在这三个条件下对任意选择的底物进行了测试，从而证明了所提出的偶联的可行性，例如通过Weix和Reisman方案。同时，很明显，需要进行认真的改进，以成功地在复杂分子的会聚合成中的后期偶联中使用Ni介导的一锅法酮合成。

首先测试了超过15种配体以溶解NiCl₂，从而显示出4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(dtbbpy)可获得最佳结果。值得注意的是，NiBr₂·(dtbbpy)复合物比NiCl₂·(dtbbpy)复合物具有更好的偶联效率(参见，例如，Lu，Z.；Fu，G.C.Angew.Chem.Int.Ed。2010，49，6676；Serrano，E.；Martin，R.Angew.Chem.Int.Ed.2016，55，11207；Zhang，X.；MacMillan，D.W.C.J.Am.Chem.Soc.2016，138，13862)。

在所研究的羧酸的活化形式中，最初由Mukaiyama报道的2-硫代吡啶酯被发现对偶联最有效。2-硫代吡啶酯最初是由Corey和Nicolaou(参见，例如，Corey，E.J.；Nicolaou，K.C.J.J.Am.Chem.Soc.1974，96，5614)和Nicolaou Gerlack和Thalmann(参见，例如，Gerlach，H.；Thalmann，A.Helv.Chim.Acta 1974，57，2661)用于大环内酯化的开创性工作。发现Mn(粉末)和Zn(粉末)是有效的还原金属。

在测试的许多溶剂体系中，发现1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)是最好的。当底物在DMI中的溶解度较差时，DMI和EtOAc的5：1混合物是良好的溶剂体系。如预期的那样，在较高的浓度下可以获得更好的偶联收率，典型的浓度在C＝0.1～0.5M范围内。在研究添加剂作用时，发现添加一当量的Cp₂ZrCl₂可以显著提高偶联速率；与没有Cp₂ZrCl₂时需要过夜到耗时几天相比，使用Cp₂ZrCl₂时的偶联在几分钟到几小时内完成。此外，通过添加Cp₂ZrCl₂消除或抑制了通过(I→SPy)-置换形成的副产物。

观察到的加速表明，Cp₂ZrCl₂参与催化反应的限速步骤。已经推荐使用两个不同的催化循环用于Ni介导的一锅法酮合成，即，(1)涉及(L)Ni(烷基)₂中间体的催化循环和(2)顺序还原的催化循环。但是，为了解释观察到的结果，提出了一种新的机制，该机制由Ni催化循环、Zr催化循环和Zr→Ni金属转移组成(图3A)。Ni催化循环始于通过Zn的Ni(II)→Ni(0)还原，然后其氧化加成至2-硫代吡啶酯，即2-D→2-E→2-F。由于强Zr-SR键，Cp₂ZrCl₂和/或Zr盐可能会加速从2-F至2-G的步骤，从而导致剧烈的加速。另一方面，第二个催化循环涉及Cp₂ZrCl₂；Cp₂ZrCl₂的Zn还原形成低价态Zr物质，这是可行的。根据Schwartz的开创性工作，这样的低价态Zr物质很容易激活烷基碘，即Cp₂ZrCl₂→Cp₂Zr→Cp₂Zr-R(参见，例如，Williams，G.M.；Gell，K.I.；Schwartz，J.J.Am.Chem.Soc.1980，102，3660；Williams，G.M.；Schwartz，J.J.Am.Chem.Soc.1982，104，1122)。然后，将Ni和Zr催化循环与Zr/Ni的金属转移联合，得到2-H(对于从烯基-Zr→烯基-Ni的金属转移，参见例如Negishi，E.，Van Horn，D.E.J.Am.Chem.Soc.1977，99，3168；Loots，M.J.，Schwartz，J.J.Am.Chem.Soc.1977，99，8045)。总体而言，Cp₂ZrCl₂在此方案中起着至关重要的双重作用。为了区别以前的Ni介导的方法，这种转化称为Zr/Ni介导的酮合成。

与提出的机制相关，测试了几种通常已知的硫醇清除剂，仅观察到对偶联加速的微不足道的影响，从而支持了所提出的Cp₂ZrCl₂的双重作用。如所指出的，通过添加Cp₂ZrCl₂引起显著的偶联加速，这表明它参与了限速步骤。尽管没有实验支持，但限速步骤可能是1-F→1-G。因此，烷基碘仅在限速步骤之后才参与，这可以解释Zr/Ni-介导的酮合成与Zn/Pd和Fe/Cu介导的酮合成独特不同的原因。如所述的，通过添加Cp₂ZrCl₂导致的偶联加速表明它参与了限速步骤。因此，限速步骤可能是1-E→1-F。因此，烷基碘仅在限速步骤之后才参与，这可以解释Zr/Ni介导的一锅法酮合成与其他Zn/Pd和Fe/Cu介导的酮合成显著不同的原因。

测试了普通自由基探针的行为(图3B)。对4e的观察显示了偶联反应的自由基性质。另一方面，4a～d得到正常的酮，因此表明自由基中间体仅在很短的时间范围内参与(有关β-烷氧基烷基-Zr(IV)-物质的反应性和稳定性-不稳定性，参见，例如，Buchwald，S.L.；Nielsen，R.B.；Dewan，J.C.Organometallics 1988，7，2324；Wipf，P.；Smitrovich，J.H.J.Org.Chem.1991，56，6494)。

为了建立示例性的最佳条件，在NiBr₂(dtbbpy)(5摩尔％)、Cp₂ZrCl₂(1.0当量)、Zn(过量)在DMI(C：0.5M)中在室温的条件下研究了1-1(X＝I)和1-2(Y＝SPy)的摩尔比对偶联效率的影响，得到以下结果：1-1:1-2＝1.5:1.0的分离产率为89％，1-1:1-2＝1.2:1.0的分离产率为89％，1-1:1-2＝1.1:1.0的分离产率为85％，1-1:1-2＝1.0:1.0的分离产率为83％，1-1:1-2＝0.8:1.0的分离产率为75％。考虑到所有这些观察结果，选择条件为：NiBr₂(dtbbpy)(5摩尔％)、Cp₂ZrCl₂(1当量)、Mn或Zn(过量)在DMI或5:1DMI-EtOAc(C：0.5～0.1M)中在～20℃，其中使用(1.2:1.0)-摩尔比的亲核物质和亲电子试剂以供进一步研究。然而，基于偶联伴侣的分子大小和复杂性，可以相应地调节摩尔比而没有任何明显的缺点。图4总结了在α位带有OR或相关基团的底物。新方法以优异的产率提供了预期的产品。

图5A总结了其他示例。常见的保护基很好地耐受(a，图5A)。偶联对于在底物的β-位的单甲基化和二甲基化以及在底物的α-位的单甲基化有效，但对在底物的α-位的二甲基化或金刚烷基无效(b，图5A)。这种方法使人们选择性地活化并偶联烷基碘，优于烷基溴或烷基氯以及芳基溴(c，图5A)。如所提到的，该反应表现出自由基性质，从而表明它对于带有游离羟基和/或酸基的底物可能是有效的。实际上，与这些底物的偶联给出了所需的产物，但是对于实际使用显然还需要进一步的改进(d，图5A)。

最后，为了证明Zr/Ni介导的一锅法酮合成对图2中给出的结构基序的实用性，我们研究了(S)-1-11与(S)-1-12和(R)-1-12的偶联，分别获得预期产物(S,S)-1-13和(S,R)-1-13(图5B)。在偶联过程中，产物和起始原料的立体化学纯度可能会损失，例如，通过逆-氧-迈克尔/氧-迈克尔方法。实验上发现(S,S)-1-13和(S,R)-1-13给出了几乎相同的¹HNMR谱，但显示出非常相似但明显不同的¹³C NMR谱。使用¹³C NMR谱，研究(S,S)-1-13和(S,R)-1-13的立体化学纯度，从而证明在酮偶联中没有发生立体化学乱排(scrambling)。

报道了新的由Zr/Ni介导的一锅法酮合成，其中Cp₂ZrCl₂显著加快了偶联速率，同时通过(I→SPy)-置换抑制了副产物的形成。与Zn/Pd-和Fe/Cu介导的一锅法酮合成不同，发现该新方法对于在α-位带有OR或相关基团的亲核试剂有效。提出了一种由Ni催化循环、Zr催化循环和Zr→Ni金属转移组成的机理，其中Cp₂ZrCl₂被认为起着至关重要的双重作用。新开发的Zr/Ni介导的方法为在复杂分子的会聚合成后期加入一锅法酮合成提供了现实的希望。

Ni/Zr-介导的酮化反应的实验步骤

除非另有说明，否则溶剂和试剂是商业级的并且按原样使用。在烘箱干燥的玻璃器皿中，在氮气或氩气的惰性气氛下，进行涉及空气或湿气敏感的试剂或中间体的反应。用E.Merck预涂的TLC板、硅胶60F-254、层厚度0.25mm进行分析薄层色谱法(TLC)。通过用AMCAN(钼酸铵/硝酸铈铵)、高锰酸钾或对茴香醛染色，可以使TLC板显色。快速色谱分离在E.Merck硅胶60(40-63μm)、Kanto Chemical Silica Gel 60N(球形,中性,40-50μm)或WakoPure Chemical Industry Wakogel 50NH₂(38-63μm)上进行。用YAMAZEN Smart Flash进行中压柱层析。NMR光谱在Varian Inova 600MHz或Varian Inova 500MHz上记录。化学位移以百万分率(ppm)报告。残留溶剂峰用作内部参考(对于¹H NMR谱：CDCl₃中为7.26ppm，C₆D₆中为7.16ppm，CD₃OD中为3.31ppm，CD₂Cl₂中为5.33ppm；对于¹³C NMR：CDCl₃中为77.0ppm，C₆D₆中为128.0ppm，CD₃OD中为49.0ppm，在CD₂Cl₂中为53.8ppm)。耦合常数(J)以Hz报告，所用的裂分缩写为：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。使用Perkin-Elmer 241旋光仪在20℃下测量旋光度。红外光谱在Bruker Alpha FT-IR光谱仪上记录。电喷雾电离实验是在Micromass Inc.的Platform II大气压电离质谱仪上进行的。

Ni/Zr-介导的偶联反应的一般步骤

在手套箱中，在室温向碘化物1-1(29.1mg，0.12mmol，1.2eq.)和硫酯1-2(27.3mg，0.10mmol，1.0eq.)在DMI(0.2mL，Sigma-aldrich，99.5％)中的溶液中添加Cp₂ZrCl₂(29.3mg，0.10mmol，1.0eq.Sigma-aldrich，98％)、Zn粉(19.6mg，0.3mmol，3.0eq.Sigma-aldrich，使用而不经任何活化)和NiBr₂·dtbbpy(4.8mg，0.01mmol，10摩尔％，制备参见第8页)。在相同温度搅拌几分钟至几小时(通过TLC监测)后，反应混合物从手套箱取出且用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到1-3，其为无色油状物。

图3B所示反应的实验步骤

在手套箱中，在室温向碘化物4a-e(0.24mmol，1.2eq.)和硫酯1-5(54.6mg，0.20mmol，1.0eq.)在DMI(0.4mL，Sigma aldrich，99.5％)或DMI/EtOAc(0.334mL/0.066mL)中的溶液中添加Cp₂ZrCl₂(58.5mg，0.20mmol，1.0eq.Sigma-aldrich，98％)、Zn粉(39.2mg，0.6mmol，3.0eq.Sigma-aldrich，使用而不经任何活化)和NiBr₂·dtbbpy(9.7mg，0.02mmol，10摩尔％，制备参见第8页)。在相同温度搅拌10分钟至1h(通过TLC监测)后，反应混合物从手套箱取出且用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到4a-d，S1，其为无色油状物。注：根据底物的溶解性使用DMI或DMI/EtOAc作为溶剂。

1-(4-甲氧基苯基)壬-8-烯-3-酮(6a)

42.1mg(0.171mmol，86％)；IR(膜)2930，2856，1712，1612，1513，1463，1300，1246，1178，1109，1037，910，831cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.81-5.74(m，1H)，4.99(dd，J＝17.4，1.7Hz，1H)，4.94(dd，J＝10.2，1.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.03(q，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.54(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝210.5，158.1，138.6，133.3，129.4，114.8，114.0，55.4，44.7，43.0，33.6，29.1，28.6，23.4；HRMS(ESI)m/z C₁₆H₂₃O₂[M+H]⁺的计算值247.1708；实测值247.1693。

(Z)-1-(4-甲氧基苯基)-9-苯基壬-8-烯-3-酮(6b)

59.8mg，(0.186mmol，93％)；IR(膜)2931，2859，1712，1612，1513，1594，1463，1447，1408，1373，1300，1246，1178，1101，1036，826，771，700cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，6.42(d，J＝11.4Hz，1H)，5.65-5.60(m，1H)，3.78(s，3H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66(t，J＝8.4Hz，2H)，2.35(t，J＝7.8Hz，2H)，2.32(qd，J＝7.2Hz，2.0Hz，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝210.4，158.1，137.8，133.3，132.6，129.4，129.3，128.9，128.3，126.6，114.0，55.4，44.7，42.9，29.5，29.1，28.4，23.5；HRMS(ESI)m/z C₂₂H₂₆NaO₂[M+Na]⁺的计算值345.1825；实测值345.1830。

1-(4-甲氧基苯基)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙氧基)己-3-酮(6c)

61.6mg，(0.173mmol，87％)；IR(膜)2953，2932，2836，1712，1612，1512，1464，1442，1369，1301，1287，1245，1177，1099，1035，832cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.29(q，J＝6.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.28-3.20(m，2H)，2.83-2.78(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝210.1，159.0，158.0，136.1，133.3，129.3，127.5，114.0，113.9，77.5，67.4，55.4，44.7，39.9，29.0，24.2，24.1；HRMS(ESI)m/z C₂₂H₂₈NaO₄[M+Na]⁺的计算值379.1880；实测值379.1885。

2-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)-7-氧代壬腈(6d)

52.3mg(0.180mmol，90％)；IR(膜)2937，2868，2834，1711，1612，1513，1463，1410，1372，1300，1246，1179，1113，1073，1035，829cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.02(t，J＝7.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.47(s，3H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.39(t，J＝7.8Hz，2H)，1.81(q，J＝7.2Hz，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.47-1.41(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝209.8，158.1，133.2，129.4，118.1，114.0，70.5，58.1，55.4，44.7，42.7，33.3，29.1，24.4，23.0；HRMS(ESI)m/zC₁₇H₂₄NO₃[M+H]⁺的计算值290.1751；实测值290.1760。

1-(4-甲氧基苯基)庚-6-烯-3-酮(S1，产物源自4e)

33.8mg(0.155mmol，77％)IR(膜)2926，1753，1612，1513，1442，1365，1301，1246，1178，1109，1036，911，829cm^-1；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，5.83-5.73(m，1H)，5.01(dd，J＝17.5Hz，1.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝10.0Hz，1.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，2.31(q，J＝7.5Hz，2H)；¹³C NMR(126MHz，C₆D₆)δ＝207.1，158.6，137.6，133.6，129.6，115.0，114.2，54.7，44.5，41.8，29.1，28.0；HRMS(ESI)m/z C₁₄H₁₉O₂[M+H]⁺的计算值219.1380；实测值219.1374。

图4所示反应的实验细节

在手套箱中，在室温向碘化物7a-m(0.24mmol，1.2eq.)和硫酯1-5(54.6mg，0.20mmol，1.0eq.)在DMI(0.4mL，Sigma aldrich，99.5％)或DMI/EtOAc(0.334mL/0.066mL)中的溶液中添加Cp₂ZrCl₂(58.5mg，0.20mmol，1.0eq.Sigma-aldrich，98％)、Zn粉(39.2mg，0.6mmol，3.0eq.Sigma-aldrich，使用而不经任何活化)和NiBr₂·dtbbpy(9.7mg，0.02mmol，10摩尔％，制备参见第8页)。在相同温度搅拌10分钟至2hr(通过TLC监测)后，反应混合物从手套箱取出且用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到8a-m，其为无色油状物或白色无定形固体。注1：根据底物的溶解性使用DMI或DMI/EtOAc用作溶剂。注2：添加2.0当量的二甲基吡啶，然后添加Cp₂ZrCl₂以合成8d和8e。

1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-2-酮(8a)

51.7mg(0.186mmol，93％)；IR(膜)3035，2988，2935，1711，1612，1513，1478，1370，1246，1178，1058，1036，829，669cm^-1；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，4.44(quin，J＝6.0H，1H)，4.15(dd，J＝8.5Hz，8.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.50(dd，J＝8.5Hz，8.0Hz，1H)，2.88-2.80(m，3H)，2.76-2.71(m，2H)，2.52(dd，J＝16.5Hz，7.0Hz，1H)1.38(s，3H)，1.33(s，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝207.8，158.0，132.8，129.2，113.9，108.8，71.7，69.4，55.2，47.2，45.2，28.7，26.9，25.5；HRMS(ESI)m/zC₁₆H₂₂NaO₄[M+Na]⁺的计算值301.1410；实测值301.1425。

1-((4S,5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-2-酮(8b)

102.3mg(0.187mg，94％)；

(c 1.8，CHCl₃)；IR(膜)2985，2955，2932，2898，2858，1716，1612，1513，1472，1463，1428，1379，1370，1301，1247，1177，1112，1981，1037，998，823，787，742，704，603，505，490cm^-1；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ＝7.69-7.64(m，4H)，7.45-7.35(m，6H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，4.42-4.37(m，1H)，3.84-3.71(m，3H)，3.78(s，3H)，2.85(t，J＝8.0Hz，2H)，2.77-2.73(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，1.38(s，3H)，1.37(s，3H)，1.06(s，9H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝207.4，158.2，135.8，133.3，133.2，130.0，129.5，128.0，114.1，109.4，80.6，74.8，64.3，55.5，46.7，45.5，28.8，27.4，27.1，27.0，19.4；HRMS(ESI)m/z C₃₃H₄₃O₅Si[M+H]⁺的计算值547.2874；实测值547.2869。

4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)丁-2-酮(8c)

49.1mg(0.188mg，94％)；IR(膜)2934，2849，1712，1612，1513，1441，1300，1246，1178，1087，1043，828cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，3.91(d，J＝11.4Hz，

1H)，3.78(s，3H)，3.77-3.72(m，1H)，3.41(t，J＝10.8Hz，1H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.74(q，J＝5.4Hz，2H)，2.64(dd，J＝15.6Hz，7.8Hz，1H)，2.36(dd，J＝15.6Hz，5.2Hz，1H)，1.80(d，J＝5.2Hz，1H)，1.58(d，J＝12.6Hz，1H)，1.53-1.46(m，3H)，1.29-1.21(m，1H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝210.2，158.1，135.7，133.9，133.3，129.8，129.3，127.8，114.0，63.1，55.4，44.7，39.5，29.1，27.0，26.7，19.3；HRMS(ESI)m/z C₁₆H₂₃O₃[M+H]⁺的计算值263.1642；实测值263.1649。

4-(4-甲氧基苯基)-1-((2R,3R)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)丁-2-酮(8d)

73.4mg(0.187mg，94％)；

(c 1.0，CHCl₃)；IR(膜)2953，2915，2875，1714，1612，1513，1463，1300，1246，1178，1098，1071，1023，828，743cm^-1；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(d，J＝14.3Hz，1H)，3.81(ddd，J＝7.8，7.5，2.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.71(s，1H)，3.43(td，J＝14.4，2.5Hz，1H)，2.85-2.67(m，5H)，2.44(dd，J＝19.8，6.6Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.81(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)，1.32(d，J＝15.5Hz，1H)，0.95(t，J＝9.6Hz，9H)，0.59(q，J＝9.6Hz，6H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ208.9，158.0，133.3，129.4，114.1，76.2，67.9，67.5，55.4，45.8，45.2，31.3，28.8，20.6，7.1，5.1；HRMS(ESI)m/z C₂₂H₃₇O₄Si[M+H]⁺的计算值393.2461；实测值.393.2449

4-(4-甲氧基苯基)-1-((2R,3R)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)丁-2-酮(8e)

61.9mg(0.177mg，89％)；

(c 1.0，CHCl₃)；IR(膜)2952，2852，28391713，1612，1513，1441，1409，1300，1247，1178，1137，1098，1071，1023，840，763cm^-1；¹H NMR(500MHz，C₆D₆)δ＝6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，3.77(ddd，J＝6.0，5.8，1.5Hz，1H)，3.72(d，J＝10.2Hz，1H)，3.44(s，1H)，3.27(s，3H)，3.16(ddd，J＝11.2，10.8，1.5Hz，1H)，2.81(m，2H)，2.71(dd，J＝15.0，9.0Hz，1H)，2.52-2.46(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.26(dd，J＝15.0，5.1Hz，1H)，1.90(m，1H)，1.53(d，J＝12.6Hz，1H)，1.26(m，1H)，0.87(d，J＝12.6Hz，1H)，0.00(s，9H)；¹³C NMR(126MHz，C₆D₆)δ207.3，158.6，133.5，129.7，114.3，76.3，67.7，67.5，54.7，45.8，45.4，31.3，29.0，20.6，0.2；HRMS(ESI)m/z C₁₉H₃₁O₄Si[M+H]⁺的计算值351.1992；实测值351.1978。

4-(4-甲氧基苯基)-1-((3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基四氢-5H-二([1,3]二氧杂环戊烯并)[4,5-b:4',5'-d]吡喃-5-基)丁-2-酮(8f)

75.7mg(0.186mmol，93％)；

(c 1.0，CHCl₃)；IR(膜)2987，2935，1713，1612，1513，1465，1382，1456，1382，1372，1246，1211，1178，1099，1066，1037，1000，861，547cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，6.81(d，J＝7.8Hz，2H)，5.46(d J＝4.7Hz，1H)，4.60(dd J＝7.2，2.5Hz，1H)，4.33-4.28(m，2H)，4.18(d J＝7.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.85(dd，J＝6.4，6.0Hz，2H)，2.82-2.73(m，3H)，2.65(dd，J＝17.2，5.0Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.44(s，3H)，1.33(s，6H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ＝207.8，158.1，133.2，129.4，114.1，109.3，108.9，96.5，72.6，70.9，70.5，64.2，55.4，45.4，43.6，28.7，26.2，25.2，24.6；HRMS(ESI)m/z C₂₂H₃₁O₇[M+H]⁺的计算值407.2064；实测值407.2050。

5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)庚-3-酮(8g)

103.4mg，(0.171mmol，86％)；IR(膜)2955，2930，2893，2856，1716，1513，1472，1428，1361，1248，1178，1111，1084，1038，836，776，739，702，615，505cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.68-7.65(m，4H)，7.45-7.35(m，6H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，2H)，4.42-4.37(m，1H)，3.78(s，3H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.60(dd，J＝15.6Hz，6.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝15.6Hz，4.8Hz，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.06(s，9H)，0.83(s，9H)，0.03(s，3H)，0.01(s，3H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ＝209.0，158.0，135.72，135.69，133.87，133.84，133.3，129.75，129.73，129.3，127.8，114.0，66.7，60.5，55.4，50.5，46.5，40.3，28.7，27.0，26.0，19.3，19.1，-4.5，-4.6；HRMS(ESI)m/zC₃₆H₅₃O₄Si₂[M+H]⁺的计算值605.3477；实测值605.3464。

7-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)庚-3-酮(8h)

94.8mg(0.188mmol，94％)；IR(膜)2931，2896，2835，1715，1612，1513，1471，1464，1428，1362，1300，1247，1178，1111，1087，1037，823，738，703，688，622，615，505，490，429cm^-1；¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ＝7.81-7.77(m，4H)，7.26-7.22(m，6H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)，3.99-3.93(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.33(s，3H)，3.10(s，3H)，2.82(t，J＝8.0Hz，2H)，2.44-2.36(m，3H)，2.13(dd，J＝15.5Hz，4.8Hz，1H)，1.73-1.67(m，2H)，1.18(s，9H)；¹³C NMR(126MHz，C₆D₆)δ＝207.3，159.0，136.4，134.6，134.0，130.4，130.0，128.5，114.0，75.0，61.1，57.2，55.1，48.1，46.1，37.5，29.4，27.5，17.8；HRMS(ESI)m/z C₃₁H₄₀NaO₄Si[M+Na]⁺的计算值527.2588；实测值527.2593。

乙酸1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-氧代庚-3-基酯(8i)

90.0mg(0.169mmol，85％)；IR(膜)2956，2931，2857，1738，1716，1513，1428，1363，1244，1179，1111，1036，824，739，704，614，505cm^-1；¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ＝7.79-7.74(m，4H)，7.26-7.21(m，6H)，6.98(d，J＝7.8Hz，2H)，6.77(d，J＝7.8Hz，2H)，5.67-5.62(m，1H)，3.73-3.64(m，2H)，3.32(s，3H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(dd，J＝16.2Hz，6.6Hz，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.33-2.26(m，1H)，2.22(dd，J＝16.2Hz，6.6Hz，2H)，1.86-1.79(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.62(s，3H)，1.18(s，9H)；¹³C NMR(126MHz，C₆D₆)δ＝205.8，170.0，159.0，136.4，134.4，133.8，130.4，130.0，128.5，114.6，68.4，60.8，55.2，47.7，45.4，37.4，29.4，27.4，21.0，19.8；HRMS(ESI)m/z C₃₂H₄₀NaO₅Si[M+Na]⁺的计算值555.2537；实测值555.2533。

((S)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氯-1-(4-甲氧基苯基)庚-3-酮(8j)

28.4mg(0.074mmol，37％)；

(c 0.5，CHCl₃)IR(膜)2954，2928，2856，1738，1716，1612，1513，1463，1300，1247，1178，1123，1038，838，779cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝6.10(d，J＝7.8Hz，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，2H)，3.88(m，1H)，3.78(s，3H)，3.77(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.2，6.6Hz，1H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68-2.55(m，2H)，2.25-2.19(m，1H)，1.83-1.77(m，1H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)；¹³C NMR(126MHz，C₆D₆)δ＝209.3，158.2，133.1，129.4，114.1，67.4，62.2，55.4，44.8，39.5，29.1，28.3，26.0，18.5，-5.9，-5.3；HRMS(ESI)m/z C₂₀H₃₄ClO₃Si[M+H]⁺的计算值385.1960；实测值385.1943。

氨基甲酸(R)-(5-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-苯基戊基)酯(8k)

69.6mg(0.182mmol，91％)；

(c 0.3，CHCl₃)；IR(膜)3376，2979，2932，1707，1612，1513，1455，1366，1247，1175，1037，819，701cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.33-7.29(m，2H)，7.27-7.22(m，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.46(brs，1H)，5.07(brs，1H)，3.78(s，3H)，3.00(brs，1H)，2.85(dd，J＝17.4Hz，4.3Hz，1H)，2.73(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.41(s，9H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝208.5，158.1，155.3，141.7，132.9，129.3，128.8，127.5，126.4，114.0，79.9，55.4，51.3，48.8，45.4，28.7，28.5；HRMS(ESI)m/z C₂₃H₂₉NNaO₄[M+Na]⁺的计算值406.1989；实测值406.1980。

(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-氧代己酸甲酯(8l)

62.8mg(0.172mmol，86％)；

(c 0.8，CHCl₃)；IR(膜)3383，2974，2953，2932，1749，1713，1612，1513，1454，1439，1367，1342，1299，1247，1165，1110，1088，1034，830cm^-1；¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ＝6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.63(brs，1H)，4.62(brs，1H)，3.32(s，3H)，3.27(s，3H)，2.70(d，J＝19.2Hz，1H)，2.61(q，J＝6.6Hz，2H)，2.50(d，J＝19.2Hz，1H)2.16-2.06(m，2H)，1.42(s，9H)；¹³C NMR(126MHz，C₆D₆)δ＝207.7，172.2，159.0，156.0，133.4，129.9，114.6，79.9，55.1，52.4，50.4，44.9，44.7，29.2，28.7；HRMS(ESI)m/z C₁₉H₂₇NNaO₆[M+Na]⁺的计算值388.1731；实测值388.1740。

(S)-(6-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-苯基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8m)

71.9mg(0.181mmol，91％)；

(c 1.1，CHCl₃)；IR(膜)3360，2977，2931，1708，1612，1513，1455，1391，1366，1301，1247，1174，1109，1077，1037，824，778，702cm^-1；¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.29-7.25(m，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.04(brs，1H)，4.11(brs，1H)，3.78(s，3H)，2.91(brs，1H)，2.84-2.75(m，3H)，2.71-2.58(m，2H)，2.54(d，J＝4.9Hz，2H)，1.40(s，9H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝209.5，158.1，155.4，138.2，132.9，129.4，129.3，128.7，126.7，114.1，79.5，55.4，48.9，45.6，45.1，40.4，28.8，28.5；HRMS(ESI)m/z C₂₄H₃₂NO₄[M+H]⁺的计算值398.2331；实测值398.2326。

图5A所示反应的实验步骤

在手套箱中，在室温向碘化物9a-u(0.24mmol，1.2eq.)和硫酯1-5(54.6mg，0.20mmol，1.0eq.)在DMI(0.4mL，Sigma aldrich，99.5％)或DMI/EtOAc(0.334mL/0.066mL)中的溶液中添加Cp₂ZrCl₂(58.5mg，0.20mmol，1.0eq.Sigma-aldrich，98％)、Zn粉(39.2mg，0.6mmol，3.0eq.Sigma-aldrich，使用而不经任何活化)和NiBr₂·dtbbpy(9.7mg，0.02mmol，10摩尔％，制备参见第8页)。在相同温度搅拌10分钟至3hr(通过TLC监测)后，反应混合物从手套箱取出且用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到10a-u，其为无色油状物或白色无定形固体。注1：根据底物的溶解性使用DMI或DMI/EtOAc作为溶剂。注2：添加2.0当量的二甲基吡啶，然后添加Cp₂ZrCl₂以合成10c。注3：在合10p-u的过程中使用1.5当量的碘化物9p-u和1.5当量的Cp₂ZrCl₂。

6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)己-3-酮(10a)

87.9mg(0.191mmol，96％)；IR(膜)2952，2931，2834，1714，1513，1247，1036，975，823，688，613，487cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.66-7.64(m，4H)，7.44-7.36(m，6H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.05(s，9H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ＝210.2，158.1，135.7，133.9，133.3，129.8，129.3，127.8，114.0，63.1，55.4，44.7，39.5，29.1，27.0，26.7，19.3；HRMS(ESI)m/z C₂₉H₃₇O₃Si[M+H]⁺的计算值461.2506；实测值461.2508。

6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)己-3-酮(10b)

63.8mg(0.190mmol，95％)；IR(膜)2954，2929，2857，1715，1513，1247，1097，1038，835，776cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，246(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.74(m，2H)，0.88(s，9H)，0.03(s，6H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ＝210.3，158.1，133.3，129.4，114.0，62.3，55.4，44.8，39.5，29.1，26.9，26.1，18.4，-5.2；HRMS(ESI)m/z C₁₉H₃₃O₃Si[M+H]⁺的计算值337.2193；实测值337.2186。

1-(4-甲氧基苯基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)己-3-酮(10c)

61.5mg(0.183mmol，92％)；IR(膜)2953，2876，2835，1715，1612，1513，1464，1247，1178，1095，1038，1005，826，808，743cm^-1；¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ＝6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，3.47(t，J＝5.9Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.80(t，J＝7.8Hz，2H)，2.31(t，J＝7.8Hz，2H)，2.15(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-1.75(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，9H)，0.58(q，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(151MHz，C₆D₆)δ＝208.3，159.0，134.0，130.0，114.6，62.4，55.1，44.9，39.5，29.6，27.6，7.5，5.2；HRMS(ESI)m/z C₁₉H₃₃O₃Si[M+H]⁺的计算值337.2193；实测值337.2186。

6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)己-3-酮(10d)

64.9mg(0.190mmol，95％)；IR(膜)2932，2855，2835，1711，1612，1585，1512，1464，1441，1363，1301，1245，1177，1095，1034，819cm^-1；¹H NMR 7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝210.1，159.3，158.1，133.3，130.6，129.39，129.36，114.0，113.9，72.6，69.1，55.40，55.39，44.7，39.8，29.0，24.0；HRMS(ESI)m/z C₂₁H₂₆NaO₄[M+Na]⁺的计算值365.1723；实测值365.1724。

1-(4-甲氧基苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己-3-酮(10e)

55.4mg(0.181mmol，91％)；IR(膜)2940，2870，1712，1612，1513，1442，1331，1246，1179，1076，1034，991，815cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.53(s，1H)，3.82(t，J＝9.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.71(q，J＝6.0Hz，1H)，3.48(t，J＝5.0Hz，1H)，3.38(q，J＝6.0Hz，1H)，2.84(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.8Hz，2H)，2.54-2.44(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，1.80(d，J＝8.4Hz，1H)，1.71-1.65(m，1H)，1.58-1.48(m，4H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ＝209.9，157.9，133.2，129.2，113.9，76.8，66.5，62.4，55.2，44.6，39.8，30.7，28.9，25.4，23.9，19.7；HRMS(ESI)m/z C₁₈H₂₆NaO₄[M+Na]⁺的计算值329.1723；实测值329.1722。

乙酸6-(4-甲氧基苯基)-4-氧代己基酯(10f)

49.9mg(0.189mmol，95％)；IR(膜)2959，2935，1734，1711，1512，1364，1238，1177，1109，1034，761cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02(s，3H)，1.92-1.86(m，2H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ＝209.2，171.2，158.1，133.1，129.4，114.0，63.7，55.4，44.7，39.3，29.0，22.7，21.0；HRMS(ESI)m/zC₁₅H₂₁O₄[M+H]⁺的计算值265.1434；实测值265.1433。

6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基己-3-酮(10g)

85.4mg(0.180mmol，90％)；IR(膜)2959，2931，2857，1713，1513，1463，1442，1247，1178，1111，1037，824，741，702，614，506cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.66-7.63(m，4H)，7.44-7.41(m，2H)，7.40-7.36(m，4H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.52(dd，J＝9.6Hz，5.2Hz，1H)，3.43(dd，J＝10.2Hz，6.6Hz，1H)，2.82(t，J＝8.4Hz，2H)，2.68(td，J＝7.8Hz，2.0Hz，2H)，2.63(dd，J＝16.2Hz，5.2Hz，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.18(dd，J＝16.2Hz，16.0Hz，1H)，1.05(s，9H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝209.9，157.9，135.6，133.7，133.2，129.6，129.2，127.7，113.9，68.3，55.3，46.8，45.1，32.0，28.9，26.9，19.3，16.8；HRMS(ESI)m/z C₃₀H₃₉O₃Si[M+H]⁺的计算值475.2663；实测值475.2654。

6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基己-3-酮(10h)

88.4mg(0.181mmol，91％)；IR(膜)2958，2858，1711，1512，1264，1178，907，825，731，703，650，436cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.64-7.62(m，4H)，7.44-7.41(m，2H)，7.39-7.36(m，4H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.39(s，2H)，2.79(t，J＝7.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.8Hz，2H)，2.42(s，2H)，1.06(s，9H)，0.97(s，6H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝210.2，158.0，135.8，133.8，133.4，129.8，129.4，127.8，114.0，72.2，55.4，50.2，46.9，36.3，29.0，27.1，24.5，19.6；HRMS(ESI)m/z C₃₁H₄₁O₃Si[M+H]⁺的计算值489.2819；实测值489.2832。

6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基己-3-酮(10i)

90.1mg(0.190mmol，95％)；IR(膜)2959，2931，2857，1710，1612，1513，1463，1247，1178，1111，1038，823，740，703，614，519cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.66-7.64(m，4H)，7.45-7.41(m，2H)，7.40＝7.37(m，4H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84-2.70(m，5H)，1.97-1.90(m，1H)，1.53-1.47(m，1H)，1.06(s，9H)，1.02(d，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝213.6，157.9，135.6，133.7，133.4，129.7，129.3，127.7，113.9，61.6，55.3，43.1，42.9，35.3，28.9，26.9，19.2，16.2；HRMS(ESI)m/z C₃₀H₃₉O₃Si[M+H]⁺的计算值475.2663；实测值475.2657。

6-氯-1-(4-甲氧基苯基)己-3-酮(10l)

46.0mg(0.192mmol，96％)；IR(膜)2932，2836，1712，1612，1513，1442，1374，1300，1245，1178，1091，1034，829，546cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.55(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.8Hz，2H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，2.05-2.00(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝209.1，158.2，133.0，129.4，114.1，55.4，44.8，44.6，29.7，29.1，26.4；HRMS(ESI)m/zC₁₃H₁₈ClO₂[M+H]⁺的计算值241.0990；实测值241.0998。

6-溴-1-(4-甲氧基苯基)己-3-酮(10m)

54.3mg(0.191mmol，96％)；IR(膜)2933，2835，1712，1611，1512，1441，1409，1372，1300，1245，1178，1035，828，555cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.8Hz，2H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，2.13-2.08(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝209.0，158.1，133.0，129.4，114.1，55.4，44.8，40.9，33.4，29.1，26.4；HRMS(ESI)m/zC₁₃H₁₈BrO₂[M+H]⁺的计算值285.0485；实测值285.0476.

4-甲基苯磺酸6-(4-甲氧基苯基)-4-氧代己基酯(10n)

61.7mg(0.164mmol，82％)；IR(膜)2960，2936，1714，1612，1513，1465，1455，1443，1416，1359，1302，1246，1189，1175，1098，1037，1037，1019，963，931，921，903，830，814，795，664，543cm^-1；¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ＝7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，3.79(t，J＝6.6Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85(t，J＝6.6Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.59-1.54(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，C₆D₆)δ＝207.4，159.0，144.6，134.7，133.8，130.2，129.9，114.6，70.0，55.2，55.1，44.7，38.3，29.5，23.5，21.5；HRMS(ESI)m/z C₂₀H₂₄NaO₅S[M+Na]⁺的计算值399.1237；实测值399.1221。

6-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)己-3-酮(10o)

57.6mg(0.160mmol，82％)；IR(膜)2934，1712，1612，1512，1488，1454，1404，1370，1300，1246，1178，1109，1035，1011，824，518cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.82(t，J＝8.4Hz，2H)，2.66(t，J＝8.4Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88-1.82(m，2H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃)δ＝209.9，158.1，140.7，133.2，131.5，130.3，129.4，119.8，114.0，55.4，44.7，42.1，34.5，29.0，25.0；HRMS(ESI)m/zC₁₉H₂₁BrNaO₂[M+Na]⁺的计算值383.0617；实测值383.0608.

6-羟基-1-(4-甲氧基苯基)己-3-酮(10p)

27.3mg(0.123mmol，62％)；IR(膜)3523-3306(br)，2918，1708，1612，1513，1299，1246，1179，1107，1066，848cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53(t，J＝6.6Hz，2H)，1.85-1.80(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝210.9，158.1，133.1，129.3，114.1，62.5，55.4，44.8，39.9，29.1，26.5；HRMS(ESI)m/z C₁₃H₁₇O₂[M+H-H₂O]⁺的计算值205.1223；实测值205.1223.注：作为酮和半缩醛(30:1)的混合物存在。

6-羟基-1-(4-甲氧基苯基)庚-3-酮(10q)

30.9mg(0.131mmol，66％)；IR(膜)3513-3300(br)，2916，1705，1610，1513，1299，1246，1179，1107，1100，1087，845cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.78-3.76(m，1H)，2.87-2.80(m，2H)，2.77-2.68(m，2H)，2.58-2.49(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.18(d，J＝5.2Hz，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝211.1，158.0，133.4，129.3，114.1，67.6，55.4，44.8，39.5，32.7 29.1，23.9；HRMS(ESI)m/z C₁₄H₂₀O₃[M+H]⁺的计算值237.1491；实测值237.1485.注：作为酮和半缩醛(20:1)的混合物存在。

6-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基庚-3-酮(10r)

24.8mg(0.099mmol，50％)；IR(膜)3550-3450(br)，2966，2928，1708，1611，1512，1464，1366，1300.1244，1177，1138，1035，822cm^-1；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)(仅显示混合物中酮的峰)δ＝7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.84(t，J＝9.6Hz，2H)，2.74(t，J＝9.6Hz，2H)，2.52(t，J＝9.6Hz，2H)，1.74(t J＝9.6Hz，2H)，1.19(s，6H)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)(显示混合物的所有峰)δ＝210.9，133.0，129.2，129.1，113.9，113.8，70.1，55.3，44.8，43.2，38.0，37.2，36.6，36.2，30.4，30.0，29.4，29.0HRMS(ESI)m/zC₁₅H₂₃O₃[M+H]⁺的计算值251.1647；实测值251.1639.注：作为酮和半缩醛(2.5:1)的混合物存在。

1-((2R,3R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-2-酮(10s)

25.3mg(0.091mmol)；¹H NMR显示复杂混合物，其被视为酮和两个半缩醛异构体的混合物。10s的¹H NMR示于该支持信息的第8部分。为了确定结构，将10s与在二氯甲烷中的TESOTf(1.2eq.)和2,6-二甲基吡啶(1.5eq.)翻译。预期得到的8e作为产物分离，为87％产率。

7-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)庚-3-酮(10t)

40.7mg(0.083mmol，42％)；IR(膜)3489(br)，2930，2857，1711，1612，1513，1471，1428，1301，1247，1178，1111，1038，823，739，703，689，617，504cm^-1；¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ＝7.80-7.75(m，4H)，7.25-7.20(m，6H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33-4.27(m，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.32(s，3H)，3.28(d，J＝2.9Hz，1H)，2.77-2.73(m，2H)，2.27(t，J＝7.8Hz，2H)，2.19(dd，J＝16.8Hz，9.0Hz，1H)，2.02(dd，J＝16.8Hz，3.4Hz，2H)，1.68-1.61(m，1H)，1.52-1.46(m，1H)，1.16(s，9H)；¹³C NMR(126MHz，C₆D₆)δ＝209.7，159.0，136.4，134.3，133.8，130.4，130.0，114.6，110.8，110.7，66.6，62.5，55.2，50.1，45.7，39.6，29.3，27.5，19.7；HRMS(ESI)m/z C₃₀H₃₉O₄Si[M+H]⁺的计算值491.2612；实测值491.2604。

3-(((6-(4-甲氧基苯基)-4-氧代己基)氧基)羰基)苯甲酸(10u)

42.9mg(0.116mmol，58％)；IR(膜)2951，2905，2834，1721，1610，1508，1483，14691，1280，1170，1105，1087，845，721cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝8.73(s，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，)，7.59(t，J＝5.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，4.35(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，2.73(t，J＝7.8Hz，2H)，2.56(t，J＝6.6Hz，2H)，2.07(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝209.2，170.8，165.8，158.4，134.8，134.5，133.0，131.4，131.0，129.8，129.4，128.9，114.0，64.8，55.4，44.8，39.4，29.3，22.9；HRMS(ESI)m/z C₂₁H₂₂NaO₆[M+Na]⁺的计算值393.1314；实测值393.1303。

图5B所示反应的实验步骤

在手套箱中，在室温向碘化物1-12(27.1mg，0.12mmol，1.2eq.)和硫酯1-11(23.7mg，0.10mmol，1.0eq.)在DMI(0.2mL，Sigma-aldrich，99.5％)中的溶液中添加Cp₂ZrCl₂(29.3mg，0.10mmol，1.0eq.Sigma-aldrich，98％)、Zn粉(19.6mg，0.3mmol，3.0eq.Sigma-aldrich，使用而不经任何活化)和NiBr₂·dtbbpy(4.8mg，0.01mmol，10摩尔％，制备参见第8页)。在相同温度搅拌40mins(通过TLC监测)后，反应混合物从手套箱取出且用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到1-13，其为无色油状物。

1,3-二(四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-酮(1:1混合物-1-13)

19.4mg(0.086mmol，86％)；IR(膜)2933，2487，1713，1440，1378，1356，1203，1175，1088cm^-1；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝3.91(d，J＝9.2Hz，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.43(dd，J＝11.2，10.8Hz，2H)，2.67(dd，J＝14.8，5.8Hz，2H)，2.44(dd，J＝14.8，5.8Hz，2H)，1.80(d，J＝7.2Hz，2H)，1.62-1.58(m，3H)，1.52-1.46(m，5H)，1.30-1.21(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝207.7，74.1，68.7，50.6，50.4，31.9，25.9，23.5HRMS(ESI)m/z C₁₃H₂₂NaO₃[M+Na]⁺的计算值249.1467；实测值249.1460。

1,3-二((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-酮[(S)-1-13]

20.2mg(0.089mmol，89％)；

(c 0.74，CHCl₃)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝3.91(d，J＝9.2Hz，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.43(dd，J＝11.2，10.8Hz，2H)，2.67(dd，J＝14.8，5.8Hz，2H)，2.44(dd，J＝14.8，5.8Hz，2H)，1.80(d，J＝7.2Hz，2H)，1.62-1.58(m，3H)，1.52-1.46(m，5H)，1.30-1.21(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝207.7，74.1，68.7，50.6，31.9，25.9，23.5ppm；HRMS(ESI)m/z C₁₃H₂₂NaO₃[M+Na]⁺的计算值249.1467；实测值249.1463。

1-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-酮[(S,R)-1-13]

19.2mg(0.085mmol，85％)from(S)-1-11；19.4mg(0.086mmol，86％)from(R)-1-11.¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝3.91(d，J＝9.2Hz，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.43(dd，J＝11.2，10.8Hz，2H)，2.67(dd，J＝14.8，5.8Hz，2H)，2.44(dd，J＝14.8，5.8Hz，2H)，1.80(d，J＝7.2Hz，2H)，1.62-1.58(m，3H)，1.52-1.46(m，5H)，1.30-1.21(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝207.7，74.1，68.7，50.4，31.9，25.9，23.5ppm；HRMS(ESI)m/z C₁₃H₂₂NaO₃[M+Na]⁺的计算值249.1467；实测值249.1463。

1,3-二((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-酮[(R)-1-13]

19.0mg(0.084mmol，84％)；

(c 0.77，CHCl₃)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝3.91(d，J＝9.2Hz，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.43(dd，J＝11.2，10.8Hz，2H)，2.67(dd，J＝14.8，5.8Hz，2H)，2.44(dd，J＝14.8，5.8Hz，2H)，1.80(d，J＝7.2Hz，2H)，1.62-1.58(m，3H)，1.52-1.46(m，5H)，1.30-1.21(m，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ＝207.7，74.1，68.7，50.6，31.9，25.9，23.5ppm；HRMS(ESI)m/z C₁₃H₂₂NaO₃[M+Na]⁺的计算值249.1467；实测值249.1455。

软海绵素和类似物的合成

已经开发了使用Zr/Ni介导的一锅法酮合成作为最终的偶联反应的软海绵素的统一、有效和规模可扩大的合成。在以前的合成中，用于构建[6,6]和[5,5]螺缩酮的关键中间体是烯酮2-3，它是通过Ni/Cr介导的2-1与2-2的偶联而合成的，具有极好的总产率(图7)。最近发现，C35、C41和C48的最佳保护基组合分别是TES、TBS和TES。在此转化过程中，在C38、C40和C44处引入了三个手性中心，参照2-3→2-A→2-B→2-4。基于卡西霉素的合成，所需的立体化学应该优先在碱性条件下形成(参见，例如，Negri，D.P.；Kishi，Y.TetrahedronLett.，1987，28，1063)。事实上，这种方法对于合成软海绵素A-C非常有效。然而，需要用于最终转化的替代途径。

酮2-B可通过替代的、明确的途径获得。Zr/Ni介导的一锅法酮合成具有满足这些需求的潜力；具体而言，该方法被证明对(S)-2-C+(S)-2-D→(∑，∑)-2-E的偶联有效。必需的酮2-B可由碘化物2-5和2-硫代吡啶酯2-6合成。酮2-B也可以通过在C38-C39键上偶联获得，但是由于2-5的整体合成效率，我们专注于前一种路线。通过使用C40处的CH₂I和C38处的C(＝O)SPy的组合证明了这种分离的可行性。Py＝2-吡啶基。

在((S)-2-C+(S)-2-D→(∑，∑)-2-E)-成功偶联的鼓舞下，开始了对所提议的合成的可行性研究。对于本研究，选择了软海绵素B的右半部2-5。选择C35保护基的原因有两个，即(1)采用2-5的酮偶联速率显著快于采用相应C35-TBS底物的偶联速率，以及(2)在后续步骤中，C35-TES基团的脱保护速度明显快于相应的C35-TBS底物的脱保护速度。另一方面，选择左半边部分2-6，因为在初步研究时可以大量获得。选择C41保护基主要是为了易于脱保护。

在用于((S)-2-C+(S)-2-D→(∑，∑)-2-E)-偶联的条件下，首次尝试获得所需产物2-7。然后针对这种情况优化条件。首先，Cp₂ZrCl₂对加速酮偶联非常重要，同时通过在C37处的(I→SPy)-置换抑制副产物的形成。其次，发现DMI和EtOAc的5：1混合物是最好的溶剂。第三，尽管在较高的浓度例如0.4M下更好，但是在0.1M的浓度下偶联也进展良好。第四，锌和锰金属均是有效的。第五，使用2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶以避免在反应和/或后处理过程中TES基团的部分脱保护。最后，如所预期的，偶联效率取决于2-5和2-6的摩尔比，例如2-5:2-6＝1.0:1.3时产率为84％；1.0:1.0时产率为62％；1.0:1.2时产率为71％。

考虑到所有这些因素，图7中具体说明的偶联条件显示为示例过程。对于所有的偶联，考虑到2-5相对于2-6的分子大小和复杂性，使用2-5:2-6＝1.0:1.3的摩尔比。在这种条件下，以0.5-1.0g的规模进行酮偶联，以80-90％的产率获得所需的产物2-7。

在这种偶联中，以非常少量(～3％的产率)分离了三种副产物。光谱分析(¹H NMR，MS)表明这些副产物分别为2-8、2-9和2-10。前两个副产物来自2-5，根据方法开发工作中讨论的结果，这两个副产物的形成并不奇怪。第三副产物2-10显然来自2-6，据推测，它是通过Ni介导的脱羰基作用形成的，如图7所示的转化。

酮2-7还用于第二合成阶段的模型研究，即，甲硅烷基的脱保护，随后是酸催化的[5,5]-螺缩酮的形成。如预期的那样，在用HF·Py处理后，很容易将2-7中的C50/C52-二氧杂硅杂环己烷基除去，得到相应的二醇。用特戊酸(2当量)缓冲的TBAF(4当量)处理所得的C49/C52-二醇，在6小时内得到完全脱保护的产物，从而证实了在C35和C41处两个TES基团容易脱保护。该转化也一步完成，即直接用特戊酸缓冲的TBAF处理。

用酸处理完全脱甲硅烷基化的产物，得到2-11；也就是说，室温下在CH₂Cl₂中的PPTS得到2-11和其C38-表-11的约5：1混合物，将其通过反相、中压柱色谱分离，得到2-11(从2-5的总收率为67％)和C38-表-2-11(从2-5的总收率为13％)。使用先前报道的方法，将C38-表-2-11异构化，得到额外的2-11(9％的分离产率)，从而使得从5到2-11的总产率为76％。由光谱分析得出2-11的结构；发现¹H和¹³C NMR光谱与去甲软海绵素B的光谱完美对应。

在前一部分中给出的结果令人信服，即Zr/Ni介导的一锅法酮合成将导致开发出软海绵素类天然产物及其类似物的统一合成方法。为了进行实验证明，分别准备了三种右半边部分和左半边部分(图8A)。这些右半边部分和左半边部分的组合应给出所有九种软海绵素(图8B)。

该方法的第一阶段是将Zr/Ni介导的一锅法酮合成用于每种组合。酮偶联在先前定义的条件下进行，以80-90％的分离产率提供预期产物。通过中压柱色谱法(中性硅胶)分离所有酮并充分表征。结果实际上与2-5+2-6→2-7的结果相同，包括偶联速率、分离的产率和检测到的副产物。例如，(2-5+2-14)-偶联以200mg 2-5的规模进行，以88％的分离产率得到预期的所需酮，以及少量(～3％)的三种副产物2-8、2-9和一个对应于2-11的物质。值得注意的是，在酮合成的时段内发现了软海绵素-C的C12烯丙基是完整的。

第二阶段是甲硅烷基保护基的脱保护，然后在酸性条件下形成[5,5]-螺缩酮。首次研究了软海绵素-B的合成，其中甲硅烷基的脱保护作用和[5,5]-螺缩酮的形成是通过在DMF中用特戊酸缓冲的TBAF，然后在CH₂Cl₂中用PPTS实现的，得到约5：1的软海绵素B及其C38-差向异构体的混合物。采用反相中压柱色谱进行分离/离析，以良好的总收率得到了软海绵素B和C38-差向异构体；例如，200mg的2-5分别得到133mg(68％)和25mg(13％)的软海绵素B和C38-表-软海绵素B。用先前报道的方法，将C38-表-软海绵素B异构化，得到另外的17mg软海绵素B(分离产率为9％)。因此，从2-5，软海绵素B的总产率为77％。光谱比较(HR-MS，¹H和¹³C NMR)证实了软海绵素B与真实样品相同。整体转化的重现性非常好，并且放大规模时没有发现潜在的问题。

类似地，进行了软海绵素A(2-12+2-14→2-20)的合成。在该系列中，需要额外的步骤以除去C12/C13对甲氧亚苄基，即在异丙醇和2,2-二甲基-1,3-丙二醇的混合物中进行PPTS处理。在酸处理过程中，软海绵素A及其C38-差向异构体的比例从约5：1降至约3：1。如前所述，将C38-差向异构体异构化，从2-12以61％的总收率提供软海绵素A。光谱比较证实了软海绵素A与真实样品相同。

还进行了软海绵素C的合成(2-13+2-14→2-23)。在这个系列中，需要额外的步骤来除去C12处的烯丙基，这用以前合成中所用的方法均能顺利实现。分离出的合成软海绵素C和C38-差向异构体的产率分别为55％和11％。光谱比较证实了软海绵素C与真实样品相同。值得注意的是，尝试在CH₂Cl₂中用TMSOTf诱导的异构化并不能得到软海绵素C。这种现象在软海绵素-C亚组中的所有成员中均观察到，但在其他亚组的任何成员中均未观察到，从而表明不成功的异构化是由于软海绵素-C多环的化学性质。对在尝试反应的过程中形成的产物进行的光谱分析表明，软海绵素-C多环重排为C12缩酮。

去甲软海绵素系列中的合成同样进行良好，但需要额外的步骤以在C53处水解甲酯，这是在先前工作中使用的条件下实现的。应当指出的是，对于去甲软海绵素C的合成，由于软海绵素-C多环的碱不稳定性，在烯丙基脱保护之前先进行碱诱导的甲酯水解。光谱比较证实，由此获得的去甲软海绵素A-C与真实样品相同。

最后，将酮途径应用于高软海绵素系列。值得注意的是，以前的烯酮路线对合成高软海绵素无效；它仅对高软海绵素A成功，但效率极低(分离产率为5％)。令我们高兴的是，发现了新的合成途径对于总体合成所有高软海绵素有效；高软海绵素系列的总效率与软海绵素和去甲软海绵素系列的总效率相当。例如，100mg 2-5得到72mg高软海绵素B(总收率75％)。光谱比较(HR-MS，¹H和¹³C NMR)证实高软海绵素A-C与真实样品相同。整体转化的重现性非常好，并且没有发现与规模放大有关的潜在问题。

总的来说，完成了天然产物软海绵素类的统一、有效和可放大规模的合成。新开发的Zr/Ni介导的一锅法酮合成用于将右半边部分与左半边部分偶联，其中Cp₂ZrCl₂被发现对于加快偶联速率并且同时抑制副产物形成至关重要。从这些酮获得软海绵素基本上分为两个操作，即去甲硅烷基化，然后形成[5,5]-螺缩酮。值得注意的是，新的合成路线已成功地用于所有高软海绵素的全合成。如此合成的所有软海绵素均被分离为结晶固体。我们成功地为其中一些培养了单晶，用于X射线分析；迄今，对软海绵素C的分析已完成，这是针对完整软海绵素的第一个成功的X射线分析。为了证明可放大其规模，选择了软海绵素B，其中从200mg右半边2-5中获得了150mg软海绵素B(产率为77％)。

合成软海绵素和类似物的实验步骤

在手套箱中，在室温向2-5(41.6mg，0.0424mmol，1eq.)、2-6(39mg，0.0551mol，1.3eq.)、DTBMP(21.8mg，0.106mmol，2.5eq.)、Zn(16.6mg，0.254mmol，6eq.)和Cp₂ZrCl₂(24.8mg，0.0848mmol，2eq.)的混合物中添加5:1的DMI-EtOAc(0.2mL)和NiBr₂·dtbbpy(7.2mg，0.0148mmol，35摩尔％)的混合物。在相同温度搅拌1.5h后，将反应物从手套箱中取出且用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过YAMAZEN纯化系统以中性硅胶纯化以得到2-7(51.7mg，0.0356mmol，84％)，其为无色无定形固体。(2-7)：[α]²⁰ _D-59.7(c 1.0，CHCl₃)。¹HNMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.20(1H，s)，5.10(1H，s)，4.92(1H，s)，4.84-4.74(3H，m)，4.68(1H，d，J＝10.6Hz)，4.52(1H，ddd，J＝10.0，10.0，4.1Hz)，4.35(1H，m)，4.27(1H，m)，4.21(1H，d，J＝12.3Hz)，4.17-4.06(4H，m)，4.03-3.94(4H，m)，3.89(1H，dd，J＝6.5，4.7Hz)，3.84-3.70(3H，m)，3.64(1H，dd，J＝6.5，4.1Hz)，3.45(1H，ddd，J＝4.7，4.7，4.7Hz)，3.33(1H，s)，3.19(1H，dd，J＝16.4，10.0Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.3，4.1Hz)，3.07-2.95(3H，m)，2.84-2.72(3H，m)，2.61(1H，dd，J＝9.4，1.8Hz)，2.45-2.02(15H，m)，2.02-1.90(2H，m)，1.83(1H，m)，1.79-1.66(6H，m)，1.59(1H，ddd，J＝14.1，4.7，4.7Hz)，1.56-1.37(6H，m)，1.37-1.27(10H，m)，1.17(3H，d，J＝7.0Hz)，1.13(9H，s)，1.10-1.02(22H，m)，1.00(3H，d，J＝6.5Hz)，0.96(3H，d，J＝6.5Hz)，0.72-0.62(12H，m)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：206.9，171.3，153.0，152.7，110.0，15.0，103.7，97.2，82.4，81.0，78.3，78.0，77.8，77.7，77.6，76.9，76.2，75.5，74.8，74.7(x2)，74.2，74.0，73.8，73.2，70.4，69.3，68.6，68.5，67.3，66.0，64.7，63.8，48.6，46.7，46.3，43.9，41.3，39.5，39.2，38.5，37.7，36.8，36.6，36.3，35.5，35.3，32.5，31.1，30.7，30.6，30.4，29.5，29.1，27.9，27.7，23.4，21.0，18.6，18.1，17.4，16.4，7.5，7.3，6.0，5.3ppm.IR(膜)：2955，2933，2875，1723，1371，1133，1097，1084，1017cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₇₈H₁₂₈NaO₁₉Si₃的计算值，1475.8250；实测值，1475.8251.

在塑料管中向2-7(108mg，0.0743mmol，1当量)在无水THF(7.5mL，0.01M)中的搅拌溶液中添加吡啶-缓冲的吡啶鎓氢氟酸盐溶液(0.16mL，20当量；从可获自Aldrich的0.20mL吡啶鎓氢氟酸盐、0.60mL吡啶新制备)在0℃。在相同温度搅拌2小时后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭直到停止气体逸出。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩。粗物质用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗制二醇(经计算为0.0743mmol，1当量)在DMF(3.7mL，0.02M)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液(0.37mL，5当量，通过0.74mL TBAF溶液(1M在THF中)和38mg PivOH新制备)。在相同温度搅拌4h后，添加CaCO₃(2.0g)和DOWEX 50WX8-400(2.0g)。在室温搅拌1h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗制四醇，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗四醇(经计算为0.0743mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(3.7mL，0.02M)中的搅拌溶液中添加PPTS(93.3mg，0.371mmol，5当量)。在相同温度搅拌2.5h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(100％EtOAc，然后9％MeOH在EtOAc中)以得到粗2-11与其C38差向异构体。混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到2-11(53.1mg，0.0498mmol，67％，经3步)，其为白色固体，和C38-表-2-11(10.2mg，0.0096mmol，13％，经3步)，其为白色固体。(2-11)：[α]²⁰ _D-62.0(c 0.30，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.06(1H，s)，5.02(1H，s)，4.88(1H，s)，4.81(1H，s)，4.70(1H，dd，J＝4.5，4.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.2，4.2Hz)，4.45(1H，d，J＝12.6Hz)，4.33(1H，ddd，J＝9.6，9.6，4.2Hz)，4.30(1H，m)，4.25-4.23(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝6.6，4.8Hz)，4.13-4.06(4H，m)，3.99(1H，d，J＝2.4Hz)，3.90-3.86(2H，m)，3.81(1H，s)，3.72-3.69(3H，m)，3.61(1H，d，J＝10.8Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.0，6.6Hz)，3.22(1H，ddd，J＝6.6，4.8，4.8Hz)，2.98(1H，dd，J＝10.4，1.5Hz)，2.82-2.79(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，2.45(1H，dd，J＝17.4，1.8Hz)，2.40(1H，dd，J＝13.2，6.0Hz)，2.38-2.25(6H，m)，2.22-2.16(3H，m)，2.11-1.97(9H，m)，1.94-1.90(3H，m)，1.86-1.80(3H，m)，1.74-1.67(3H，m)，1.60(1H，ddd，J＝12.0，12.0，6.0Hz)，1.51-1.29(9H，m)，1.11(3H，d，J＝7.8Hz)，1.06(3H，d，J＝7.8Hz)，1.05-0.99(1H，m)，0.95(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.8，153.3，153.2，114.8，111.2，105.7，104.7，98.6，83.8，82.4，81.4，80.6，79.1，78.0，78.0，77.9，77.3，77.3，77.2，76.3，76.1，75.8，75.3，75.0，75.0，74.9，73.8，72.7，69.6，68.5，66.3，65.7，63.2，49.4，45.5，44.9，44.8，41.2，39.7，38.2，38.1，37.8，37.4，37.2，35.8，35.4，33.0，31.8，31.2，31.0，30.8，30.1，29.4，27.3，18.4，18.1，17.4，15.8ppm.FTIR(膜)：3476，2956，2918，2850，1733，1668，1589，1433，1207，1134，1097，1021cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₈H₈₂O₁₈Na的计算值，1089.5393；实测值，1089.5378.

C38-表-2-11：[α]²⁰ _D-68.3(c 0.20，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.04(1H，s)，5.00(1H，s)，4.87(1H，s)，4.80(1H，s)，4.72(1H，dd，J＝12.0，7.2Hz)，4.70(1H，dd，J＝6.0，5.4Hz)，4.60(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，4.43(1H，d，J＝12.0Hz)，4.36(1H，ddd，J＝12.0，12.0，4.8Hz)，4.27(1H，m)，4.18-4.05(6H，m)，4.10(1H，dd，J＝5.4，1.8Hz)，3.91-3.84(3H，m)，3.78(1H，s)，3.70-3.60(4H，m)，3.57(1H，d，J＝13.8Hz)，3.42(1H，dd，J＝7.8，6.6Hz)，3.33(1H，d，J＝2.4Hz)，3.32-3.31(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝10.6，7.6Hz),2.99(1H，d，J＝11.4Hz)，2.84-2.79(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝20.7，10.5Hz)，2.45(1H，dd，J＝20.7，2.4Hz)，2.35-1.90(20H，m)，1.86-1.70(3H，m)，1.74-1.51(5H，m)，1.51-1.29(9H，m)，1.10(3H，d，J＝7.8Hz)，1.03(3H，d，J＝8.4Hz)，1.05-0.99(1H，m)，1.01(3H，d，J＝7.8Hz)，1.00(3H，d，J＝7.8Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.8，153.3，152.8，115.6，111.3，105.1，104.7，98.4，83.8，82.4，81.5，79.8，79.2，79.0，78.9，78.4，77.9，77.9，77.0，76.5，76.1，76.1，76.0，75.2，75.2，75.0，74.7，73.2，73.2，69.5，68.5，68.3，66.3，63.2，49.5，45.5，45.0，44.8，41.2，39.6，38.7，38.2，38.2，37.5，37.4，37.2，35.4，35.3，34.6，33.3，31.8，31.3，31.0，30.7，30.1，29.2，27.0，18.4，18.3，17.4，15.2ppm.FTIR(膜)：3465，2960，2918，2850，1735，1668，1590，1433，1210，1134，1097，1022cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₈H₈₂O₁₈Na的计算值，1089.5393；实测值，1089.5367.C38-表-2-11通过以下步骤差向异构化为2-11:

在-78℃向C38-表-2-11(10.1mg，0.0095mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(4.7mL)中的溶液中添加TMSOTf(95μL，0.525mmol，过量)。在相同温度搅拌15分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。在0℃搅拌1h后，分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗物质通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到2-11(6.9mg，0.0065mmol，68％)，其为白色固体。

将化合物(2)转化为化合物(1)的示例性反应顺序在下面方案3中提供。示例性实验步骤如下面提供。

方案3

软海绵素B(17)

在手套箱中，在室温向碘化物2-5(200mg，0.203mmol，1eq.)和硫酯2-14(252.5mg，0.264mmol，1.3当量)在DMI(1.7mL)和EtOAc(0.34mL)中的溶液中添加DTBMP(167mg，0.816mmol，4eq.)、Zn粉(80.0mg，1.22mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(178.4mg，0.612mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(29.7mg，0.062mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物从手套箱取出且用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过YAMAZEN纯化系统在中性硅胶上纯化以得到酮2-S-1(303mg，0.178mmol，88％)，其为白色无定形固体。(2-S-1)：[α]²⁰ _D-58.3(c1.20，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.21(1H，s)，5.11(1H，s)，4.94(1H，s)，4.85(1H，d，J＝7.2Hz)，4.81-4.78(2H，m)，4.69(1H，d，J＝10.2Hz)，4.54-4.51(2H，m)，4.36(1H，d，J＝7.8Hz)，4.27(1H，s)，4.24(1H，m)，4.18-4.13(2H，m)，4.10-4.07(2H，m)，3.93-3.88(2H，m)，3.83-3.81(3H，m)，3.78-3.75(2H，m)，3.63(1H，dd，J＝6.0，4.2Hz)，3.44(2H，m)，3.33(1H，s)，3.19(1H，dd，J＝16.2，10.2Hz)，3.16(1H，d，J＝5.4Hz)，3.11-3.02(2H，m)，2.78(1H，dd，J＝16.8，7.2Hz)，2.60(1H，d，J＝9.6Hz)，2.49-2.43(1H，m)，2.41-2.31(5H，m)，2.28-2.24(3H，m)，2.19-1.96(10H，m)，1.93(1H，d，J＝13.2Hz)，1.87-1.64(7H，m)，1.61(1H，ddd，J＝15.0，4.8，4.8Hz)，1.56-1.43(7H，m)，1.40(1H，dd，J＝13.2，4.8Hz)，1.33(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝7.2Hz)，1.12-1.04(27H，m)，1.10(9H，s)，1.04(9H，s)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，0.78(6H，q，J＝8.0Hz)，0.69-0.65(12H，m)，0.28(6H，s)，0.150(3H，s)，0.148(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：206.8，171.3，153.0，152.7，110.0，104.9，103.8，97.0，82.4，81.5，81.0，80.4，78.4，78.1，77.6，76.9，75.5，74.9，74.7，74.1，74.0，73.8，72.9，72.0，71.8，71.5，70.5，69.9，68.4，68.3，65.9，64.6，48.6，46.8，46.3，43.9，41.3，39.5，39.3，38.5，38.2，37.8，36.4，35.5，35.4，35.3，32.5，31.3，30.7，30.6，29.0，26.6，26.3(×6)，26.3(×6)，18.7，18.6，18.5，18.4，18.1，16.4，7.4(×6)，7.4(×6)，7.3(×6)，6.0(×3)，5.7(×3)，5.3(×3)，-4.0，-4.2，-5.1，-5.2ppm.FTIR(膜)：3450，2936，2864，1734，1642，1547，1147，1112，1055，1021，997cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₉₀H₁₅₈O₂₀Si₅Na的计算值，1722.0085；实测值，1722.0061.

缓冲的TBAF溶液通过将TBAF溶液(TCI#T1125；3.52mL，1M于THF中，3.52mmol，10eq.)和PivOH(180mg，1.76mmol，5eq.)混合而制备。在室温向2-S-1(303mg，0.178mmol，1当量)在DMF(8.8mL)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液。在相同温度搅拌4h后，添加CaCO₃(6.0g)和DOWEX 50WX8-400(6.0g)。在室温搅拌2h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗物质，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗物质(经计算为0.178mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(17.6mL)中的搅拌溶液中添加PPTS(221.8mg，0.882mmol，5eq.)。在相同温度搅拌4h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(100％EtOAc，然后9％MeOH在EtOAc中)以得到粗2-17与其C38差向异构体。混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到软海绵素B17(133.0mg，0.120mmol，68％，经2步)的白色结晶固体和C38-表-17(25.0mg，0.0225mmol，13％，经2步)的白色固体。软海绵素B(17)：[α]²⁰ _D-62.3(c 1.00，MeOH)。MP：164-166℃(从己烷-CH₂Cl₂重结晶)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.07(1H，d，J＝1.8Hz)，5.02(1H，d，J＝1.8Hz)，4.89(1H，s)，4.81(1H，s)，4.70(1H，dd，J＝4.8，3.6Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.2，4.2Hz)，4.45(1H，d，J＝10.8Hz)，4.33(1H，ddd，J＝9.6，9.6，4.2Hz)，4.30(1H，m)，4.25-4.23(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝6.6，4.2Hz)，4.13-4.05(6H，m)，3.99(1H，ddd，J＝9.6，4.8，4.8Hz)，3.90-3.85(3H，m)，3.71(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，3.70(1H，m)，3.61(1H，d，J＝7.6Hz)，3.56(1H,s)，3.53(1H，dd，J＝10.4，4.2Hz)，3.47(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz)，3.22(1H，dd，J＝6.6，4.8Hz)，2.98(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，2.82-2.78(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝17.4，9.6Hz)，2.45(1H，dd，J＝17.4，2.4Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.8，5.7Hz)，2.38-2.22(7H，m)，2.22-2.16(2H，m)，2.09-1.97(7H，m)，1.86-1.81(3H，m)，1.77-1.67(4H，m)，1.62-1.58(2H，m)，1.57-1.29(9H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.06(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05-0.99(1H，m)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.8，153.3，153.2，114.8，111.3，105.7，104.8，98.4，83.8，82.4，81.3，81.3，80.7，79.1，78.1，77.9，77.9，77.4，77.2，76.3，76.1，75.8，75.4，75.0，75.0，74.9，73.7，73.3，73.1，73.0，71.6，69.6，67.2，65.7，49.4，45.5，44.9，44.9，41.2，39.7，37.9，37.9，37.8，37.5，37.5，37.2，36.3，35.8，33.0，31.8，31.3，31.0，30.8，29.4，27.1，27.1，18.4，18.3，18.1，15.8ppm.FTIR(膜)：3460，2936，2864，1736，1642，1557，1167，1122，1105，1054，1041，1021，997cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₀H₈₆O₁₉Na的计算值，1133.5656；实测值，1133.5651.

C38-表-软海绵素B：[α]²⁰ _D-66.0(c 1.00，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.04(1H，s)，5.00(1H，s)，4.87(1H，s)，4.81(1H，s)，4.72(1H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，4.70(1H，dd，J＝4.2，4.2Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.8，4.8Hz)，4.43(1H，d，J＝10.8Hz)，4.37(1H，ddd，J＝12.0，12.0，4.8Hz)，4.27(1H，m)，4.19-4.06(8H，m)，3.99(1H，ddd，J＝9.6，5.4，4.2Hz)，3.91-3.82(4H，m)，3.78(1H，ddd，J＝14.4 4.8，4.2Hz)，3.64-3.56(3H，m)，3.53(1H，dd，J＝11.4，4.5Hz)，3.46(1H，dd，J＝11.4，6.0Hz)，3.34(2H，m)，3.17(1H，dd，J＝8.7，6.3Hz)，2.99(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.84-2.79(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝16.8，8.4Hz)，2.47(1H，dd，J＝16.8，2.4Hz)，2.35-1.93(20H，m)，1.86-1.82(2H，m)，1.79-1.70(5H，m)，1.67-1.33(12H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.04(3H，d，J＝8.4Hz)，1.05-0.99(1H，m)，1.02(3H，d，J＝7.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.8，153.3，152.8，115.5，111.3，105.1，104.7，98.2，83.8，82.4，81.3，81.1，79.9，79.2，78.9，78.9，78.4，77.9，77.9，76.5，76.1，76.1，76.0，75.2，75.2，74.7，73.5，73.3，73.1，73.0，71.7，69.5，68.2，67.1，49.9，45.6，45.0，44.7，41.2，39.6，38.3，38.2，38.1，37.5，37.5，37.2，36.2，35.4，33.3，31.8，31.3，30.9，30.5，30.2，29.3，27.1，26.8，18.4，18.3，15.2ppm.FTIR(膜)：3460，2936，2864，1736，1642，1557，1167，1122，1105，1054，1041，1021，997cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₀H₈₆O₁₉Na的计算值，1133.5656；实测值，1133.5651。C38-表-17通过以下步骤差向异构化为软海绵素B(17):

在-78℃向C38-表-17(25.0mg，0.0225mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(11.2mL)中的溶液中添加TMSOTf(0.225mL，0.719mmol，过量)。搅拌15分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。在0℃搅拌1h后，分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗物质通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到软海绵素B(17)(17.1mg，0.0154mmol，68％)，其为无色固体。

去甲软海绵素B(18)

在手套箱中，在室温向碘化物2-5(100mg，0.102mmol，1eq.)和硫酯2-16(95.5mg，0.132mmol，1.3eq.)在DMI(0.85mL)和EtOAc(0.17mL)中的溶液中添加DTBMP(83.8mg，0.408mmol，4eq.)、Zn粉(40.0mg，0.612mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(89.4mg，0.306mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(14.9mg，0.0306mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物从手套箱取出且用Et₂O和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，15％，25％EtOAc在己烷中)以得到酮2-S-2(125.7mg，0.0856mmol，84％)，其为无色无定形固体。(2-S-2)：[α]²⁰ _D-68.4(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.21(1H，s)，5.11(1H，s)，4.94(1H，s)，4.85(1H，t，J＝6.6Hz)，4.81-4.77(2H，m)，4.69(1H，d，J＝10.2Hz)，4.52(1H，ddd，J＝9.8，9.8，4.2Hz)，4.36(1H，d，J＝9.6Hz)，4.27(1H，s)，4.14(1H，dd，J＝4.2，4.2Hz)，4.11-4.06(2H，m)，4.03-3.97(3H，m)，3.89(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，3.84-3.72(4H，m)，3.78-3.68(5H，m)，3.64(1H，dd，J＝6.3，3.9Hz)，3.59(1H，brs)，3.45(1H，q，J＝4.0Hz)，3.38(3H，s)，3.37(1H，s)，3.20-3.14(2H，m)，3.13(1H，s)，3.07(1H，dd，J＝17.8，6.0Hz)，2.99(1H，dd，J＝17.8，6.0Hz)，2.84(1H，dd，J＝14.4，7.8Hz)，2.81-2.75(2H，m)，2.61(1H，d，J＝10.2Hz)，2.58(1H，dd，J＝14.8，5.4Hz)，2.42-2.21(7H，m)，2.21-2.06(5H，m)，1.99(1H，dd，J＝12.6，12.6Hz)，1.93(1H，d，J＝13.2Hz)，1.89-1.82(1H，m)，1.79-1.64(3H，m)，1.62-1.30(9H，m)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.04(31H，m)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，0.70-0.61(18H，m)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：206.9，171.7，171.3，153.0，152.6，110.0，104.9，103.7，96.9，82.4，81.0，78.3，78.0，77.7，77.2，76.9，76.5，76.1，75.5，74.8，74.70，74.67，74.1，74.0，73.8，73.0，70.3，69.6，68.4，65.9，65.7，64.6，64.5，50.9，48.6，46.8，46.3，43.9，41.3，39.5，39.3，38.6，37.5，36.3，35.5，35.4，32.5，31.1，31.0，30.7，30.6，29.2，29.0，26.2，18.6，18.1，17.2，16.4，7.4，7.28，7.25，6.0，5.4，5.3ppm；FTIR(膜)：2954，2921，2876，1737，1458，1436，1372，1287，1262，1239，1207，1187，1154，1073，740，728cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₇₈H₁₂₈O₂₀Si₃Na的计算值，1491.8204；实测值，1491.8181.

缓冲的TBAF溶液通过将TBAF溶液(TCI#T1125；0.86mL，1M在THF中，0.86mmol，10eq.)和PivOH(43.9mg，0.430mmol，5eq.)混合而制备。在室温向酮2-S-2(125.7mg，0.0856mmol，1eq.)在DMF(4.3mL)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液。在相同温度搅拌6h后，用10mL EtOAc稀释后添加CaCO₃(2.4g)和DOWEX 50WX8-400(2.4g)。在室温搅拌1h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗制四醇，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗四醇(经计算为0.0856mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(8.5mL)中的搅拌溶液中添加PPTS(86.4mg，0.344mmol，4eq.)。在相同温度搅拌1h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂然后25％，50％，75％，然后100％EtOAc在己烷中，然后2％MeOH在EtOAc中)以得到粗去甲软海绵素B甲基酯与其C38差向异构体。该化合物在浓缩后用于下一步而不用进一步纯化。

在室温向粗制甲基酯(经计算为0.0856mmol，1eq.)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加1M LiOH水溶液(3.3mL)。³在相同温度搅拌2h后，反应混合物用6.6mL水稀释。然后通过蒸发器从混合物去除THF。将反应冷却至0℃后，添加1M HCl水溶液(3.3mL)且将反应混合物进一步搅拌2分钟。所得混合物通过EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到去甲软海绵素B(18)(62.4mg，0.0570mmol，67％，经3步)的无色固体和38-表-去甲软海绵素B(C38-表-18)(8.4mg，0.0077mmol，9％，经3步)的无色固体。去甲软海绵素B(18)：[α]²⁰ _D-54.6(c 1.00，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.06(1H，d，J＝1.5Hz)，5.01(1H，d，J＝1.5Hz)，4.88(1H，s)，4.81(1H，d，J＝1.5Hz)，4.70(1H，t，J＝4.0Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，4.60(1H，t，J＝4.0Hz)，4.45(1H，d，J＝9.6Hz)，4.32(1H，td，J＝10.2，4.6Hz)，4.31–4.29(1H，m)，4.24(1H，ddd，J＝11.2，4.2，1.8Hz)，4.18(1H，dd，J＝6.6，4.8Hz)，4.14–4.09(3H，m)，4.07(1H，dd，J＝9.6，9.3Hz)，3.99(1H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，3.91–3.85(2H，m)，3.82–3.78(2H，m)，3.74–3.69(2H，m)，3.61(1H，d，J＝10.4Hz)，3.59–3.56(1H，m)，3.30(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝6.6，5.1Hz)，2.98(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.81(1H，ddd，J＝16.0，8.0，2.1Hz)，2.59(1H，dd，J＝15.0，7.8Hz)，2.57-2.52(2H，m)，2.45(1H，dd，J＝17.6，1.8Hz)，2.40(1H，dd，J＝13.2，6.2Hz)，2.34–2.32(2H，m)，2.32-2.24(4H，m)，2.21–2.15(3H，m)，2.13–1.93(8H，m)，1.87–1.79(2H，m)，1.76–1.71(3H，m)，1.70-1.66(1H，m)，1.64-1.57(1H，m)，1.56–1.47(4H，m)，1.46–1.29(5H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(1H，d，J＝12.0Hz)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，0.95(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³C NMR(150MHz，CD₃OD)δ：172.8(2C)，153.3，153.2，114.7，111.2，105.6，104.8，98.5，83.8，82.4，80.6，79.0，78.1，77.90，77.85，77.76，77.4，77.23，77.18，76.3，76.1，75.8，75.4，75.02，74.98，74.9，73.7，72.7，69.6，68.0，67.8，65.8，49.4，45.4，44.9，44.7，41.2，39.8，38.22，38.20，38.0，37.8，37.5，37.2，35.7，35.5，33.0，31.8，31.3，31.0，30.8，30.0，29.4，27.3，18.4，18.1，l7.3，15.8ppm.FTIR(膜)：3480，2926，2873，2853，1736，1676，1565，1395，1334，1265，1207，1188，1152，1134，1118，1086，1072，1045，1020，996cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₉H₈₂O₁₉Na的计算值，117.5348；实测值1117.5292.

38-表-去甲软海绵素B(C38-表-18)：[α]²⁰ _D-69.7(c 0.400，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.04(1H，d，J＝1.5Hz)，4.96(1H，d，J＝1.5Hz)，4.87(1H，d，J＝1.5Hz)，4.80(1H，s)，4.74-4.68(2H，m)，4.60(1H，t，J＝4.5Hz)，4.43(1H，d，J＝9.6Hz)，4.37(1H，td，J＝10.2，4.6Hz)，4.30–4.25(1H，m)，4.20-4.04(4H，m)，4.01(1H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，3.91–3.83(2H，m)，3.80(1H，t，J＝7.8Hz)，3.75(1H，brs)，3.65-3.55(2H，m)，3.34(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝6.6，5.0Hz)，2.99(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.82(1H，ddd，J＝16.0，8.0，2.1Hz)，2.63-2.51(2H，m)，2.48(1H，dd，J＝15.0，7.8Hz)，2.36-2.24(4H，m)，2.23-2.13(4H，m)，2.13-1.92(5H，m)，2.47(1H，dd，J＝17.6，1.8Hz)，2.40(1H，dd，J＝13.2，6.2Hz)，2.34–2.32(2H，m)，2.32-2.24(4H，m)，2.21–2.15(2H，m)，2.13–1.93(6H，m)，1.82(1H，td，J＝12.0，2.0Hz)，1.77(1H，d，J＝12.0Hz)，1.72(1H，d，J＝12.0Hz)，1.69-1.60(2H，m)，1.59-1.47(3H，m)，1.47-1.34(4H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.06(1H，d，J＝12.0Hz)，1.04(3H，d，J＝7.0Hz)，1.00(3H，d，J＝7.2Hz)，0.97(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³C NMR(150MHz，CD₃OD)δ：172.9(2C)，153.3，152.9，115.6，111.4，105.1，104.7，98.4，83.8，82.4，79.9，79.2，79.0，78.4，78.0，77.9，77.1，76.5，76.1，76.0，75.2，74.8，73.3，73.2，69.5，68.3，68.0，67.9，45.6，45.0，44.7，41.2，38.9，38.7，38.3，38.2，37.5，37.2，35.5，33.3，31.8，31.3，31.0，30.2，30.0，29.3，27.0，18.4，18.3，17.4，15.2ppm.FTIR(膜)：HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₉H₈₂O₁₉Na的计算值，117.5348；实测值1117.5292。C38-表-18通过以下步骤差向异构化为去甲软海绵素B(18):

在-78℃向C38-表-18(8.4mg，0.0077mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中添加TMSOTf(0.07mL，0.385mmol，过量)。在相同温度搅拌15分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。在0℃搅拌1h后，分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗物质通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到去甲软海绵素B(18)(5.0mg，0.0046mmol，60％)，其为无色固体。

高软海绵素B(19)

在手套箱中，在室温向碘化物2-5(103mg，0.105mmol，1eq.)和硫酯2-16(113mg，0.132mmol，1.3eq.)在DMI(0.85mL)和EtOAc(0.17mL)中的溶液中添加DTBMP(83.8mg，0.408mmol，4eq.)、Zn粉(40.0mg，0.612mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(89.4mg，0.306mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(14.9mg，0.0306mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物从手套箱取出且用Et₂O和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，9％，17％EtOAc在己烷中)以得到酮2-S-3(137mg，0.0857mmol，82％)，其为无色无定形固体。在初步研究中，碘化物5(25.0mg，0.0254mmol)和硫酯16(30.0mg，0.0352mmol)的偶联反应得到所需酮(35.7mg 0.0223mmol)，产率为88％。(2-S-3)：[α]²⁰ _D-50.8(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.21(1H，s)，5.11(1H，s)，4.93(1H，s)，4.85-4.78(3H，m)，4.69(1H，d，J＝10.2Hz)，4.52(1H，ddd，J＝9.8，9.8，4.2Hz)，4.47(1H，ddd，J＝10.4，5.3，5.3Hz)，4.34(1H，d，J＝9.6Hz)，4.27(1H，s)，4.14(1H，dd，J＝4.2，4.2Hz)，4.11-4.07(2H，m)，4.02-4.00(3H，m)，3.89(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，3.84-3.80(3H，m)，3.78-3.68(5H，m)，3.64(1H，dd，J＝6.3，3.9Hz)，3.45(1H，d，J＝3.6Hz)，3.29(1H，s)，3.20-3.16(2H，m)，3.06(1H，dd，J＝17.6，5.7Hz)，3.01(1H，dd，J＝17.6，6.9Hz)，2.93(1H，s)，2.80(1H，d，J＝7.8Hz)，2.77(1H，d，J＝7.2Hz)，2.61(1H，d，J＝10.2Hz)，2.46(1H，d，J＝15.0Hz)，2.39-2.22(9H，m)，2.20-2.05(6H，m)，1.98(1H，dd，J＝12.6，12.6Hz)，1.93(1H，d，J＝13.2Hz)，1.87-1.84(2H，m)，1.75-1.65(4H，m)，1.62-1.30(11H，m)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.04(30H，m)，1.04-1.03(12H，m)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，0.77(6H，q，J＝8.0Hz)，0.69-0.64(12H，m)，0.14(3H，s)，0.13(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：206.7，171.3，153.0，152.6，110.0，104.9，103.7，96.9，82.4，81.0，79.1，78.3，78.0，77.9，77.7，76.9，76.8，76.1，75.5，74.8，74.7，74.2，74.1，74.0，73.8，73.6，73.0，70.4，69.3，68.4，66.1，65.9，64.7，63.7，48.6，46.8，46.3，43.9，41.3，39.5，39.3，38.6，37.7，37.6，36.5，36.3，35.5，35.3，32.5，31.6，31.1，30.7，30.65，30.60，29.5，29.0，26.2，18.7，18.6，18.1，17.6，16.4，7.5，7.34，7.28，6.0，5.7，5.3，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：2953，2927，2875，1720，1459，1086，1015，834，725cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₈₅H₁₄₄O₂₀Si₄Na的计算值，1619.9220；实测值，1619.9298.

缓冲的TBAF溶液通过将TBAF溶液(TCI#T1125；0.86mL，1M在THF中，0.86mmol，10eq.)和PivOH(43.9mg，0.430mmol，5eq.)混合制备。在室温向酮2-S-3(137mg，0.0857mmol，1eq.)在DMF(4.3mL)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液。在相同温度搅拌7h后，添加CaCO₃(2.4g)和DOWEX 50WX8-400(2.4g)。在室温搅拌1h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗制四醇，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗四醇(经计算为0.0857mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(8.6mL)中的搅拌溶液中添加PPTS(108mg，0.430mmol，5eq.)。在相同温度搅拌1h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂然后25％，50％，75％，然后100％EtOAc在己烷中，然后2％MeOH在EtOAc中)以得到粗高软海绵素B及其C38差向异构体。混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到高软海绵素B(19)(63.8mg，0.0568mmol，66％，经2步)的无色固体和38-表-高软海绵素B(C38-表-19)(14.4mg，0.0.0128mmol，15％，经2步)的无色固体。高软海绵素B(19)：[α]²⁰ _D-43.7(c 1.02，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.06(1H，s)，5.01(1H，s)，4.88(1H，s)，4.81(1H，s)，4.70(1H，dd，J＝4.5，4.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.5，4.5Hz)，4.45(1H，d，J＝10.8Hz)，4.33(1H，ddd，J＝9.6，9.6，4.2Hz)，4.30(1H，s)，4.25-4.21(2H，m)，4.18(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，4.06-4.13(4H，m)，4.02(1H，s)，3.95(1H，s)，3.87-3.88(3H，m)，3.71(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，3.66(1H，s)，3.61(1H，d，J＝10.8Hz)，3.55-3.60(3H，m)，3.50(1H，ddd，J＝5.4，5.4，5.4Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，3.12(1H，s)，2.98(1H，d，J＝10.2Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.0，6.6Hz)，2.56(1H，dd，J＝17.4，9.6Hz)，2.45(1H，d，J＝17.4Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.2，5.4Hz)，2.38-2.24(6H，m)，2.22-2.13(4H，m)，2.09-1.97(9H，m)，1.90(1H，ddd，J＝15.6，4.2，4.2Hz)，1.80-1.84(2H，m)，1.74-1.67(3H，m)，1.60(1H，ddd，J＝12.0，12.0，6.0Hz)，1.51-1.29(9H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz)，1.05-0.99(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝5.4Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：171.2，151.8，151.6，112.4，110.1，104.4，104.1，96.6，82.2，81.1，79.8，78.4，77.7，77.6，76.6，76.29，76.25，75.4，75.3，75.1，74.9，74.8，74.4，73.9，73.7，73.5，72.8，71.9，71.2，70.8，68.2，66.7，65.7，63.7，48.4，43.4，42.5，40.4，38.7，37.3，37.0，36.92，36.87，36.6，36.0，34.4，32.1，31.4，30.7，30.1，29.4，29.0，28.9，28.2，25.8，18.0，17.8，17.1，15.0ppm.FTIR(膜)：3460，2926，2874，1736，1652，1567，1187，1132，1105，1074，1041，1021，997cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₁H₈₆O₁₉Na的计算值，1145.5656；实测值，1145.5770.

38-表-高软海绵素B(C38-表-19)：[α]²⁰ _D-86.6(c 0.860，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.04(1H，d，J＝1.8Hz)，4.96(1H，d，J＝1.8Hz)，4.87(1H，s)，4.80(1H，s)，4.72(1H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，4.70(1H，dd，J＝4.2，4.2Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.5，4.5Hz)，4.44(1H，d，J＝10.8Hz)，4.37(1H，ddd，J＝10.2，10.2，4.2Hz)，4.28(1H，d，J＝2.4Hz)，4.23(1H，ddd，J＝9.6，4.8，4.8Hz)，4.19-4.05(6H，m)，4.02(1H，s)，3.98(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，3.91-3.85(3H，m)，3.81(1H，s)，3.63(1H，dd，J＝10.5，10.5Hz)，3.59-3.56(3H，m)，3.54(1H，d，J＝2.4Hz)，3.51-3.47(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝8.4，6.0Hz)，3.15(1H，s)，2.99(1H，dd，J＝9.6，1.2Hz)，2.83-2.79(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝17.0，8.7Hz)，2.47(1H，dd，J＝17.0，2.4Hz)，2.35-1.93(21H，m)，1.91(1H，ddd，J＝15.6，4.5，4.5Hz)，1.83(1H，ddd，J＝11.1，11.1，2.4Hz)，1.77(1H，d，J＝13.2Hz)，1.71(1H，dd，13.2，2.4Hz)，1.68-1.60(2H，m)，1.58-1.54(1H，m)，1.50-1.33(7H，m)，1.29(1H，dd，J＝12.6，4.2Hz)，1.10(3H，d，J＝7.2Hz)，1.05-0.98(1H，m)，1.004(3H，d，J＝7.2Hz)，0.995(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.9，153.3，152.8，115.6，111.3，105.1，104.7，98.0，83.8，82.4，80.2，79.8，79.2，78.9，78.5，78.4，77.9，77.8，76.5，76.12，76.09，76.0，75.7，75.2，75.1，74.8，74.4，73.2，72.9，69.5，68.3，65.3，65.1，45.6，45.0，44.7，41.2，39.6，38.6，38.2，38.1，37.5，37.2，35.4，33.3，31.9，31.8，31.3，30.9，30.19，30.16，29.3，26.8，18.4，17.7，15.2pm.FTIR(膜)：3487，2925，2872，1737，1188，1119，1074，1019，996，896，735cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₁H₈₆O₁₉Na的计算值，1145.5656；实测值，1145.5631。C38-表-19通过以下步骤差向异构化为高软海绵素B(19):

在-78℃向C38-表-19(14.4mg，0.0128mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(6.4mL)中的溶液中添加TMSOTf(0.13mL，0.719mmol，过量)。在相同温度搅拌15分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。在0℃搅拌1h后，分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗物质通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到高软海绵素B(19)(8.9mg，0.00792mmol，62％)，其为无色固体。

软海绵素A(20)

在手套箱中，在室温向碘化物2-12(100.0mg，0.0883mmol，1eq.)和硫酯2-14(109.5mg，0.115mmol，1.3eq.)在DMI(0.75mL)和EtOAc(0.15mL)中的溶液中添加DTBMP(72.5mg，0.353mmol，4eq.)、Zn粉(34.6mg，0.529mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(77.4mg，0.265mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(12.9mg，0.027mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物从手套箱取出且用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过YAMAZEN纯化系统在中性硅胶上纯化(0％，9％，然后20％EtOAc在己烷中)以得到酮2-S-4(140.0mg，0.0756mmol，86％)，其为无色无定形固体。(2-S-4)：[α]²⁰ _D-64.8(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，6.07(1H，s)，5.19(1H，s)，5.08(1H，s)，4.94(1H，s)，4.84-4.79(3H，m)，4.66(1H，d，J＝10.8Hz)，4.51-4.46(2H，m)，4.39(1H，brs)，4.35(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，4.33(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，4.23-4.21(1H，m)，4.14-4.11(1H，m)，3.83-3.80(3H，m)，4.05(1H，s)，4.03-3.95(4H，m)，3.91-3.87(1H，m)，3.82-3.79(3H，m)，3.76-3.71(3H，m)，3.46(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，3.41(1H，s)，3.31(1H，s)，3.24(3H，s)，3.18-3.13(2H，m)，3.07-2.99(2H，m)，2.76(1H，dd，J＝16.8，4.8Hz)，2.74-2.70(1H，m)，2.52(1H，d，J＝9.6Hz)，2.47-2.41(1H，m)，2.37-2.29(6H，m)，2.27-2.18(5H，m)，2.13-1.92(11H，m)，1.83-1.46(12H，m)，1.38-1.27(1H，m)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，1.09(9H，t，J＝7.2Hz)，1.08(9H，s)，1.07-1.03(21H，m)，1.02(9H，s)，0.94(3H，d，J＝7.2Hz)，0.76(6H，q，J＝7.8Hz)，0.69-0.64(12H，m)，0.26(6H，s)，0.13(3H，s)，0.13(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ206.7，171.1，161.4，152.9，152.7，119.0，114.1，109.3，109.0，105.0，103.8，97.0，90.2，83.8，81.5，80.3，78.4，78.1，77.9，76.0，76.0，75.5，74.8，74.7，74.2，74.0，73.6，72.9，72.0，71.8，71.5，70.1，69.8，68.3，68.3，65.9，64.6，54.8，46.8，46.2，44.0，41.3，39.5，38.7，38.2，37.7，36.4，35.4，35.4，32.4，31.0，30.9，30.7，30.3，27.6，26.6，26.3(×6)，26.3(×6)，18.7，18.6，18.5，18.4，18.1，16.4，7.4(×6)，7.3(×6)，7.3(×3)，7.3(×3)，6.0(×6)，5.7(×6)，5.3(×6)ppm.FTIR(膜)：2955，2917，2876，1736，1648，1519，1253，1096，1032，1009，851cm^-1。HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₉₈H₁₆₄O₂₃Si₅Na的计算值，1849.0510；实测值，1849.0490.

在室温向2-S-5(138mg，0.0735mmol，1当量)在DMF(3.7mL，0.02M)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液(0.74mL，10当量，通过1.48mL TBAF溶液(1M在THF中)和75mg PivOH新制备)。在相同温度搅拌3h后，添加CaCO₃(3.0g)和DOWEX 50WX8-400(3.0g)。¹在室温搅拌2h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗物质，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗物质(经计算为0.0735mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(3.7mL，0.02M)中的搅拌溶液中添加PPTS(184.6mg，0.735mmol，10当量)。在相同温度搅拌1.5h后，TLC分析指示起始材料消失。在相同温度将iPrOH(1.2mL)和额外PPTS(184.6mg，0.735mmol，10eq.)添加至所得溶液。搅拌20h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂，然后100％EtOAc，然后16％MeOH在EtOAc中)以得到粗软海绵素A及其C-38差向异构体。混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至50％MeCN在H₂O中)以得到软海绵素A(20)(40.0mg，0.035mmol，48％，经3步)的白色结晶固体和38-表-软海绵素A(C38-表-20)(13.5mg，0.0118mmol，16％，经3步)的白色固体。软海绵素A(20)：[α]²⁰ _D-73.2(c 0.11，MeOH)。MP：168-170℃(从己烷-CH₂Cl₂重结晶)¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.08(1H，s)，5.03(1H，s)，4.88(1H，s)，4.82(1H，s)，4.62(1H，dd，J＝7.2，4.2Hz)，4.45(1H，d，J＝11.2Hz)，4.37(1H，dd，J＝4.8，3.0Hz)，4.32(1H，ddd，J＝10.0，10.0，4.2Hz)，4.32–4.28(2H，m)，4.25(1H，ddd，J＝11.2，4.4，2.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝3.2，2.1Hz)，4.14–4.07(4H，m)，4.05(1H，ddd，J＝2.4，2.4，2.4Hz)，3.99(1H，ddd，J＝9.6，4.8，4.2Hz)，3.91–3.84(3H，m)，3.78(1H，ddd，J＝8.8，4.8，4.4Hz)，3.75–3.70(1H，m)，3.69(1H，dd，J＝2.3，2.3Hz,)，3.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.56(1H，dd，J＝2.3，1.8Hz)，3.53(1H，s)，3.53(1H，dd，J＝11.2，4.7，Hz)，3.47(1H，dd，J＝11.2，6.5Hz)，3.22(1H，dd，J＝6.5，4.7Hz)，2.94(1H，dd，J＝10.0，2.3Hz)，2.82(1H，dddd，J＝15.8，7.6，4.7，2.9Hz)，2.57(1H，dd，J＝17.9，9.7Hz)，2.45(1H，dd，J＝17.9，1.8Hz)，2.40(1H，dd，J＝13.2，6.2Hz)，2.36–2.24(8H，m)，2.20–2.13(1H，m)，2.10–1.97(6H，m)，1.92–1.79(4H，m)，1.78–1.67(4H，m)，1.60(1H，ddd，J＝14.2，8.4，8.4Hz)，1.56–1.42(4H，m)，1.42–1.28(5H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.06(3H，d，J＝7.6Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz)，1.04–0.98(1H，m)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，¹²CD₃OD)δ172.8，153.3，153.1，114.8，113.4，112.9，105.7，104.8，98.4，85.5，82.3，81.3，81.2，80.8，79.0，78.0，77.9，77.6，77.4，76.3，76.0，75.8，75.5，75.2，75.1，75.1，73.8，73.7，73.3，73.1，73.0，71.6，69.6，67.2，65.6，45.6，45.0，44.9，41.1，39.8，37.9，37.9，37.8，37.5，37.5，37.2，36.3，33.0，31.8，31.3，31.3，30.9，30.8，28.4，27.1，27.1，18.4，18.3，18.1，15.9ppm.FTIR(膜)：3429，2925，2872，1736，1454，1372，1269，1191，1129，1109，1073，1020，753cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₆₀H₈₇O₂₁的计算值，1143.5734；实测值，1143.5720.

38-表-软海绵素A(C38-表-20)：[α]²⁰ _D-74.3(c 0.50，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.04(1H，s)，4.96(1H，s)，4.87(1H，s)，4.81(1H，s)，4.72(1H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，4.43(1H，d，J＝10.2Hz)，4.38-4.31(4H，m)，4.37(1H，ddd，J＝12.0，12.0，4.8Hz)，4.20(1H，m)，4.18-4.06(7H，m)，3.99(1H，ddd，J＝9.6，5.4，4.2Hz)，3.91-3.83(4H，m)，3.78(1H，ddd，J＝14.4 4.8，4.2Hz)，3.64(1H，d，J＝9.6Hz)，3.59-3.56(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝10.8，4.5Hz)，3.47(1H，dd，J＝11.4，6.0Hz)，3.17(1H，dd，J＝9.0，6.6Hz)，2.95(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.86-2.80(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝17.4，9.6Hz)，2.47(1H，dd，J＝17.4，2.4Hz)，2.36-2.18(9H，m)，2.12-2.07(3H，m)，2.04-1.96(4H，m)，1.88-1.81(3H，m)，1.77-1.73(2H，m)，1.69-1.65(2H，m)，1.62-1.34(10H，m)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，1.04(3H，d，J＝8.4Hz)，1.05-0.99(1H，m)，1.02(3H，d，J＝7.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.9，153.3，152.8，115.6，113.3，113.0，105.1，104.7，98.3，85.5，82.4，81.3，81.1，80.0，79.1，78.9，78.9，78.5，77.9，76.7，76.1，76.0，75.9，75.5，75.3，74.8，73.9，73.5，73.3，73.2，73.2，71.7，69.5，68.3，67.2，45.6，44.9，44.8，41.2，39.7，38.3，38.3，38.1，37.5，37.5，37.2，36.2，33.3，31.8，31.3，31.0，30.9，29.9，28.3，27.1，26.8，18.4，18.3，18.3，15.2ppm.FTIR(膜)：3439，2925，2872，1736，1454，1372，1279，1192，1119，1073，1020，753cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₆₀H₈₇O₂₁的计算值，1143.5734；实测值，1143.5721。C38-表-20通过以下步骤差向异构化为软海绵素A(20):

在-78℃向C38-表-20(13.0mg，0.0114mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(5.7mL)中的搅拌溶液中添加TMSOTf(0.114mL，0.631mmol，过量)。搅拌15分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。在0℃搅拌1h后，分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗物质通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN于H₂O中至50％MeCN于H₂O中)以得到软海绵素A(20)(11.3mg，0.00988mmol，86％)，其为白色固体。

去甲软海绵素A(21)

在手套箱中，在室温向碘化物2-5(55mg，0.0487mmol，1eq.)和硫酯2-16(45.9mg，0.0634mmol，1.3eq.)在DMI(0.4mL)和EtOAc(0.08mL)中的溶液中添加DTBMP(40mg，0.195mmol，4eq.)、Zn粉(19.0mg，0.292mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(42.7mg，0.146mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(7.1mg，0.0146mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物从手套箱取出且用Et₂O和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，15％，25％EtOAc在己烷中)以得到酮2-S-5(68.4mg，0.0423mmol，87％)，其为无色无定形固体。2-S-5：[α]²⁰ _D-61.5(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(2H，d，J＝8.4Hz)，6.08(1H，s)，5.22(1H，s)，5.11(1H，s)，4.96(1H，s)，4.84-4.80(3H，m)，4.69(1H，d，J＝10.2Hz)，4.50(1H，ddd，J＝9.6，9.3，2.0Hz)，4.41(1H，s)，4.39-4.34(2H，m)，4.06(1H，s)，4.05-3.96(4H，m)，3.84-3.77(2H，m)，3.77-3.70(3H，m)，3.58(1H，s)，3.45(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，3.37(3H，s)，3.35(1H，s)，3.22(3H，s)，3.20-3.14(1H，m)，3.11(1H，s)，3.07(1H，dd，J＝17.4，5.7Hz)，2.99(1H，dd，J＝17.4，6.9Hz)，2.84(1H，dd，J＝14.4，7.2Hz)，2.78(1H，dd，J＝14.8，7.2Hz)，2.76-2.70(1H，m)，2.57(1H，dd，J＝15.0，5.4Hz)，2.53(1H，d，J＝9.6Hz)，2.43-2.20(10H，m)，2.16-2.06(5H，m)，2.06-2.01(1H，m)，1.98(1H，dd，J＝12.0，12.0Hz)，1.87-1.80(1H，m)，1.78-1.63(4H，m)，1.62-1.44(7H，m)，1.38-1.30(3H，m)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，1.13-1.02(34H，m)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，0.71-0.60(18H，m)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：206.9，171.8，171.2，161.4，153.0，152.6，128.8，128.7，119.0，114.1，109.3，109.0，105.1，103.8，96.9，90.2，83.8，78.3，78.1，78.0，77.2，76.5，76.1，76.0，75.5，74.8，74.7，74.2，74.0，73.8，73.6，73.0，70.1，69.5，68.4，65.9，65.7，64.6，64.5，54.8，50.9，46.9，46.3，44.0，41.3，39.50，38.7，37.5，37.2，36.4，36.3，35.5，32.4，31.1，31.0，30.9，30.3，30.2，29.2，27.6，18.6，18.2，17.3，16.5，7.5，7.3，7.2，6.0，5.4，5.3ppm。FTIR(膜)：2953，2934，2876，2104，1738，1518，1458，1373，1304，1154，1090，1033，1014，855，830，740cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₈₆H₁₃₄O₂₃Si₃Na的计算值，1641.8521；实测值，1641.8591.

缓冲的TBAF溶液通过将TBAF溶液(TCI#T1125；0.37mL，1M在THF中，0.37mmol，10eq.)和PivOH(18.5mg，0.182mmol，5eq.)混合而制备。在室温向酮2-S-5(59mg，0.0364mmol，1eq.)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液。在相同温度搅拌6h后，用5mL EtOAc稀释后添加CaCO₃(1.0g)和DOWEX 50WX8-400(1.0g)。在室温搅拌1h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗制四醇，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗制四醇(经计算为0.0364mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(8.5mL)中的搅拌溶液中添加PPTS(36.8mg，0.146mmol，4eq.)。1h后，TLC分析指示起始材料消失。在相同温度将iPrOH(0.4mL)和额外PPTS(46.0mg，0.183mmol，5eq.)添加至所得溶液。在相同温度搅拌12h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂然后25％，50％，75％EtOAc在己烷中，然后100％EtOAc在己烷中，然后2％MeOH在EtOAc中)以得到粗去甲软海绵素A甲基酯及其C38差向异构体。化合物在浓缩后用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗制甲基酯(经计算为0.0364mmol，1eq.)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加1M LiOH水溶液(1.5mL)。³在相同温度搅拌2h后，反应混合物用水(3mL)稀释。然后THF通过蒸发器从混合物去除。将反应冷却至0℃后，添加1M HCl水溶液(1.5mL)且反应混合物进一步搅拌2分钟。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到去甲软海绵素A(21)(20.2mg，0.0179mmol，49％，经3步)的无色固体和38-表-去甲软海绵素A(C38-表-21)(9.8mg，0.0087mmol，24％，经3步)的无色固体。去甲软海绵素A(21)[α]²⁰ _D-70.3(c0.37，MeOH)¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.06(1H，s)，5.02(1H，s)，4.88(1H，s)，4.81(1H，s)，4.62(1H，dd，J＝7.3，4.7Hz)，4.45(1H，d，J＝9.6Hz)，4.39–4.35(1H，m)，4.35–4.29(3H，m)，4.25(1H，ddd，J＝11.2，4.2，1.8Hz)，4.21(1H，dd，J＝3.2，2.4Hz)，4.13–4.07(3H，m)，3.98(1H，d，J＝2.1Hz)，3.91–3.86(2H，m)，3.82–3.76(2H，m)，3.74–3.69(2H，m)，3.63–3.58(2H，m)，3.53(1H，s)，3.33–3.28(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝6.6，4.7Hz)，2.93(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.83(1H，ddd，J＝16.0，8.0，2.1Hz)，2.58(1H，dd，J＝16.2，9.6Hz)，2.53-2.47(2H，brs)，2.44(1H，dd，J＝17.6，1.8Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.2，6.2Hz)，2.36–2.23(6H，m)，2.20–2.12(2H，m)，2.11–1.99(6H，m)，1.94(1H，ddd，J＝14.8，3.0，3.0Hz)，1.90–1.79(2H，m)，1.76–1.66(3H，m)，1.57–1.47(4H，m)，1.43–1.31(7H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，1.04–1.03(1H，m)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³C NMR(150MHz，CD₃OD)δ：172.8(2C)，153.3，153.2，114.8，113.4，112.9，105.7，104.8，98.5，85.5，82.3，80.7，79.0，78.8，78.0(2C)，77.6，77.4，77.3，76.3，76.0，75.8，75.5，75.3，75.1(2C)，73.8，73.7，72.7，69.6，68.1，68.0，65.7，45.5，44.9(2C)，41.1，39.8，38.2，38.1，37.8，37.5，37.1，35.7，33.0，31.8，31.34，31.30，30.8(2C)，30.7，30.1，28.4，27.3，18.4，18.1，l7.4，15.8ppm.FTIR(膜)：3458，2927，2873，1750，1579，1410，1269，1195，1074，1019，991，967cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₉H₈₂O₂₁Na的计算值，1149.5246；实测值，1149.5189.

38-表-去甲软海绵素A(C38-表-21)：[α]²⁰ _D-83.8(c 0.277，MeOH)δ：5.05(1H，s)，4.96(1H，s)，4.87(1H，s)，4.80(1H，s)，4.62(1H，dd，J＝9.6，6.6Hz)，4.43(1H，d，J＝9.6Hz)，4.39–4.33(2H，m)，4.32–4.29(2H，m)，4.20(1H，t，J＝3.2Hz)，4.17-4.05(4H，m)，4.00(1H，dd，J＝5.4，2.1Hz)，3.93–3.83(4H，m)，3.79(1H，t，J＝6.4Hz)，3.75-3.73(1H，m)，3.67–3.56(2H，m)，3.52(1H，s)，3.34–3.32(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝9.6，6.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.83(1H，ddd，J＝16.0，8.0，2.1Hz)，2.56(1H，dd，J＝16.2，9.6Hz)，2.53-2.47(2H，brs)，2.47(1H，dd，J＝17.6，1.8Hz)，2.35(1H，d，J＝15.6Hz)，2.33–2.17(6H，m)，2.14-2.06(4H，m)，2.05-1.95(4H，m)，1.92-1.80(m，3H)，1.77–1.64(3H，m)，1.59–1.46(4H，m)，1.43–1.31(7H，m)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.01–0.99(1H，m)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)。¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)172.9(2C)，153.4，152.7，115.6，113.4，113.0，105.2，104.7，98.4，85.5，82.4，79.9，79.1，79.0，78.9，78.8，78.6，78.0，77.0，76.7，76.1，75.9，75.8，75.6，75.3，74.8，74.0，73.3，73.2，69.5，68.4，68.2，68.0，65.9，45.5，44.9，44.8，41.2，39.7，38.6，38.2，38.1，37.5，37.2，35.7，33.2，31.8，31.3，31.0，30.9，30.1，29.9，27.0，18.4，18.3，17.5,15.1ppm.FTIR(膜)：3500(br)，2927，2873，1736，1579，1191，1075，1020，1009，882，756cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₉H₈₂O₂₁Na的计算值，1149.5246；实测值，1149.5156.C38-表-21通过以下步骤差向异构化为去甲软海绵素A(21):

在-78℃向C38-表-21(9.8mg，0.0087mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(3.5mL)中的溶液中添加TMSOTf(0.11mL，0.435mmol，过量)。搅拌15分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。在0℃搅拌1h后，分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗物质通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到去甲软海绵素B(21)(6.2mg，0.0055mmol，63％)，其为无色固体。

高软海绵素A(22)

在手套箱中，在室温向碘化物2-12(57.0mg，0.0503mmol，1eq.)和硫酯2-16(55.7mg，0.0653mmol，1.3eq.)在DMI(0.42mL)和EtOAc(80μL)中的溶液中添加DTBMP(41.3mg，0.201mmol，4eq.)、Zn粉(19.7mg，0.301mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(44.1mg，0.151mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(7.3mg，0.0150mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌2h后，反应混合物从手套箱取出且用Et₂O和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，9％，然后16％EtOAc在己烷中的溶液)以得到酮2-S-6(74.8mg，0.0428mmol，85％)，其为无色无定形固体。2-S-6：[α]²⁰ _D-73.0(c 1.07，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(2H，d，J＝8.4Hz)，6.08(1H，s)，5.22(1H，s)，5.11(1H，s)，4.96(1H，s)，4.84-4.80(3H，m)，4.69(1H，d，J＝10.2Hz)，4.52-4.46(2H，m)，4.41(1H，s)，4.37(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，4.35(1H，d，J＝10.2Hz)，4.06-3.97(5H，m)，3.83-3.80(3H，m)，3.78-3.69(69H，m)，3.67(1H，s)，3.47(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，3.28(1H，s)，3.22(3H，s)，3.19-3.15(2H，m)，3.06(1H，dd，J＝17.4，5.7Hz)，3.00(1H，dd，J＝17.4，6.9Hz)，2.92(1H，d，J＝1.8Hz)，2.79(1H，dd，J＝17.1，7.5Hz)，2.77-2.73(1H，m)，2.53(1H，d，J＝9.6Hz)，2.47(1H，d，J＝15.6Hz)，2.42-2.21(10H，m)，2.15-2.03(6H，m)，1.98(1H，dd，J＝12.0，12.0Hz)，1.87-1.82(2H，m)，1.76-1.67(4H，m)，1.61-1.47(6H，m)，1.38-1.27(3H，m)，1.20(3H，d，J＝7.8Hz)，1.11(9H，t，J＝8.1Hz)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，1.06-1.04(21H，m)，1.00(9H，s)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，0.77(6H，q，J＝7.8Hz)，0.70-0.65(12H，m)，0.14(3H，s)，0.13(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：206.7，171.1，161.4，153.0，152.7，128.73，128.69，119.0，114.1，109.3，109.0，105.1，103.8，96.9，90.2，83.8，79.1，78.4，78.1，77.99，77.96，76.8，76.1，76.0，75.5，74.8，74.7，74.2，74.0，73.8，73.6，73.1，70.1，69.3，68.4，66.2，65.9，64.6，63.8，54.8，46.9，46.3，44.0，41.3，39.50，39.45，38.7，37.7，37.6，36.5，36.4，35.5，32.4，31.6，31.1，30.9，30.7，30.3，30.2，29.6，27.7，26.2，18.7，18.6，18.2，17.6，16.5，7.5，7.4，7.3，6.0，5.7，5.3，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：2953，2927，2875，2104，1724，1615，1518，1459，1373，1306，1251，1092，1032，1010，833，742cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₉₃H₁₅₀O₂₃Si₄Na的计算值，1769.9537；实测值，1769.9316.

缓冲的TBAF溶液通过将TBAF溶液(TCI#T1125；0.43mL，1M在THF中，0.43mmol，10eq.)和PivOH(22.0mg，0.215mmol，5eq.)混合而制备。在室温向酮S-6(74.8mg，0.0428mmol，1eq.)在DMF(2.1mL)中的溶液中添加缓冲的TBAF溶液。在相同温度搅拌7h后，添加CaCO₃(1.5g)和DOWEX 50WX8-400(1.5g)。在相同温度搅拌1h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗制四醇，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向上述四醇(经计算为0.0428mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(2.1mL)中的搅拌溶液中添加PPTS(53.8mg，0.214mmol，5eq.)。1h后，TLC分析指示起始材料消失。在相同温度将iPrOH(0.43mL)和额外PPTS(53.8mg，0.214mmol，5eq.)添加至所得溶液。搅拌18h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂，然后25％、50％、75％，然后100％EtOAc在己烷中，然后4％MeOH在EtOAc中)以得到粗高软海绵素A及其C-38差向异构体。混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到高软海绵素A(22)(27.2mg，0.0235mmol，55％，经2步)的无色固体和38-表-高软海绵素A(C38-表-22)(10.7mg，0.00926mmol，22％，经2步)的无色固体。高软海绵素A(22)：[α]²⁰ _D-80.3(c 1.22，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.07(1H，s)，5.01(1H，s)，4.88(1H，s)，4.81(1H，s)，4.63(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，4.44(1H，d，J＝4.8Hz)，4.37(1H，s)，4.34-4.31(3H，m)，4.25-4.22(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝2.7，2.7Hz)，4.11-4.08(3H，m)，4.03(1H，s)，3.95(1H，s)，3.89-3.87(3H，m)，3.71(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，3.66(1H，s)，3.61-3.57(4H，m)，3.53(1H，s)，3.50(1H，dd，J＝9.6，4.8Hz)，3.22(1H，dd，J＝6.0，6.0Hz)，3.12(1H，s)，2.94(1H，d，J＝10.2Hz)，2.82(1H，dd，J＝15.9，5.7Hz)，2.57(1H，dd，J＝17.3，9.3Hz)，2.45(1H，d，J＝17.3Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.5，5.7Hz)，2.38-2.24(6H，m)，2.20-2.14(3H，m)，2.09-1.98(8H，m)，1.91-1.81(4H，m)，1.74-1.68(3H，m)，1.51-1.32(9H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz)，1.05-0.99(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，¹²CD₃OD)δ：172.8，153.2，153.0，114.7，113.3，112.9，105.7，104.8，98.1，85.5，82.3，81.0，79.8，79.0，78.4，78.1，77.9，77.5，76.3，75.9，75.8，75.7，75.5，75.3，74.5，73.8，73.7，72.3，69.6，65.8，65.2，65.1，49.9，45.5，44.9，44.8，41.1，39.8，38.1，38.0，37.8，37.4，37.23，37.15，33.0，32.0，31.8，31.3，30.8，30.7，30.1，28.4，27.1，18.4，18.2，17.7ppm.FTIR(膜)：3398，2927，2873，1736，1372，1269，1187，1129，1074，1020，902，753cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+NH₄]⁺C₆₁H₉₀NO₂₁的计算值，1172.6000；实测值，1172.5982.

38-表-高软海绵素A(C38-表-22)：[α]²⁰ _D-92.3(c 0.573，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.04(1H，d，J＝1.8Hz)，4.96(1H，d，J＝1.8Hz)，4.87(1H，s)，4.80(1H，s)，4.72(1H，dd，J＝10.5，6.6Hz)，4.43(1H，d，J＝10.2Hz)，4.37(1H，ddd，J＝9.6，9.6，4.2Hz)，4.34(1H，s)，4.32-4.30(2H，m)，4.23(1H，ddd，J＝10.2，5.7，4.5Hz)，4.20(1H，dd，J＝2.7，2.7Hz)，4.16-4.06(4H，m)，4.02(1H，s)，3.98(1H，dd，J＝4.5，2.1Hz)，3.91-3.84(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.4，2.4Hz)，3.64(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，3.60-3.56(3H，m)，3.54(1H，d，J＝3.0Hz)，3.52(1H，s)，3.51-3.47(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝8.4，6.0Hz)，3.15(1H，d，J＝1.8Hz)，2.95(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.85-2.81(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝17.1，9.0Hz)，2.47(1H，dd，J＝17.1，2.4Hz)，2.36-1.97(19H，m)，1.91(1H，ddd，J＝15.9，4.8，4.8Hz)，1.88-1.81(2H，m)，1.79-1.65(3H，m)，1.57-1.52(1H，m)，1.47(1H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，1.42-1.35(6H，m)，1.29(1H，dd，J＝12.6，4.8Hz)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，1.06-0.99(1H，m)，1.003(3H，d，J＝7.2Hz)，0.997(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.9，153.3，152.7，115.6，113.3，113.0，105.1，104.7，97.9，85.5，82.4，80.2，79.8，79.1，78.88，78.86，78.5，78.4，77.8，76.7，76.1，75.9，75.83，75.76，75.5，75.3，75.1，74.8，74.4，73.9，73.2，72.9，69.5，68.3，65.3，65.1，45.6，45.0，44.8，41.2，39.7，38.6，38.3，38.1，37.5，37.2，33.3，31.9，31.7，31.3，31.0，30.9，30.1，29.9，28.3，26.8，18.4，17.7，15.2ppm.FTIR(膜)：3445，2926，2873，1737，1435，1373，1267，1193，1108，1075，1018，897，736cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₁H₈₆O₂₁Na的计算值，1177.5536；实测值，1177.5554。C38-表-22通过以下步骤差向异构化为高软海绵素A(22)：

在-78℃向C38-表-22(9.7mg，0.00840mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(4.2mL)中的溶液中添加TMSOTf(0.084mL，0.465mmol，过量)。搅拌15分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。在0℃搅拌1h后，分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗物质通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到高软海绵素A(22)(7.0mg，0.00606mmol，72％)，其为无色固体。

软海绵素C(23)

在手套箱中，在室温向碘化物2-13(100mg，0.0962mmol，1eq.)和硫酯2-14(119mg，0.1246mmol，1.3eq.)在DMI(0.80mL)和EtOAc(0.16mL)中的溶液中添加DTBMP(79mg，0.385mmol，4eq.)、Zn粉(37.7mg，0.576mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(84.4mg，0.289mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(14.0mg，0.0288mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物从手套箱取出且用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过YAMAZEN纯化系统在中性硅胶上纯化(0％、9％、然后15％EtOAc在己烷中)以得到酮S-7(143.2mg，0.0818mmol，85％)，其为白色无定形固体。2-S-8：[α]²⁰ _D-59.4(c 1.25，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.75(1H，dddd，J＝17.3，10.5，5.1，5.1Hz)，5.21(1H，s)，5.15(1H，ddd，J＝17.3，1.8，1.8Hz)，5.12(1H，s)，4.97(1H，ddd，J＝10.5，1.8，1.8Hz)，4.94(1H，s)，4.85(1H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，4.81-4.79(2H，m)，4.67(1H，d，J＝10.2Hz)，4.54-4.50(2H，m)，4.37-4.36(2H，m)，4.32(1H，d，J＝4.2Hz)，4.26-4.23(1H，m)，4.17-4.14(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝6.6，4.8Hz)，4.06-3.99(3H，m)，3.93-3.88(2H，m)，3.84-3.74(7H，m)，3.70(1H，dd，J＝13.2，6.0Hz)，3.44-3.43(2H，m)，3.33(1H，s)，3.19(1H，dd，J＝17.6，6.3Hz)，3.16(1H，dd，J＝17.6，6.6Hz)，3.11-3.02(2H，m)，2.77(1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，2.57(1H，d，J＝9.6Hz)，2.49-2.44(1H，m)，2.40-2.23(9H，m)，2.18-2.02(9H，m)，1.96(1H，dd，J＝13.8，6.0Hz)，1.86-1.66(7H，m)，1.61(1H，ddd，J＝15.0，4.8，4.8Hz)，1.55-1.47(5H，m)，1.36-1.32(3H，m)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，1.11(9H，t，J＝8.0Hz)，1.10(9H，s)，1.09(9H，t，J＝8.4Hz)，1.07(9H，t，J＝8.4Hz)，1.04(9H，s)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)，0.77(6H，q，J＝7.8Hz)，0.70-0.65(12H，m)，0.28(6H，s)，0.15(6H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：206.8，171.3，152.9，152.6，134.6，116.6，116.2，109.3，104.9，103.8，97.0，83.3，81.5，80.4，78.4，77.9，77.6，75.9，75.4，75.1，75.0，75.0，74.9，74.7，74.1，74.0，73.8，72.8，72.0，71.8，71.5，70.4，69.9，68.4，68.3，65.9，64.6，51.7，46.8，46.3，43.9，41.2，39.4，39.3，38.5，38.2，37.8，36.4，35.9，35.4，35.3，32.5，31.1，30.7，30.6，30.5，28.5，26.6，26.3(×6)，26.3(×6)，18.7，18.6，18.5，18.4，18.1，16.4，7.4(×6)，7.4(×6)，7.3(×6)，6.0(×3)，5.7(×3)，5.3(×3)，-4.0，-4.2，-5.1，-5.2ppm.FTIR(膜)：2953，2928，2876，1732，1461，1410，1372，1253，1079，1034，1006，834，740cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₉₃H₁₆₂O₂₁Si₅Na的计算值，1778.0347；实测值，1778.0332.

在室温向2-S-8(141mg，0.0803mmol，1当量)在DMF(4.0mL，0.02M)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液(0.80mL，10当量，通过1.60mLTBAF溶液(1M在THF中)和81.6mg PivOH新制备)。在相同温度搅拌3h后，添加CaCO₃(3.0g)和DOWEX 50WX8-400(3.0g)。¹在室温搅拌2h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗物质，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向上述四醇(经计算为0.0803mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(8mL)中的搅拌溶液中添加PPTS(100mg，0.402mmol，5eq.)。在相同温度搅拌3h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂然后50％，75％，然后100％EtOAc在己烷中，然后9％MeOH在EtOAc中)以得到粗螺缩酮，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向上述粗螺缩酮(经计算为0.0803mmol，1eq.)、双甲酮(22.5mg，0.160mmol，2当量)和Pd(PPh₃)₄(9.3mg，0.00803mmol，10摩尔％)的混合物中添加脱气CH₂Cl₂(8mL)。在相同温度搅拌4h后，所得溶液直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂然后50％，100％EtOAc在己烷中，然后9％MeOH在EtOAc中)以得到粗软海绵素C及其C-38差向异构体。混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到软海绵素C(23)(48.1mg，0.0427mmol，55％，经3步)的白色结晶固体和38-表-软海绵素C(C38-表-23)(9.5mg，0.00843mmol，11％，经3步)的无色固体。软海绵素C(23)：[α]²⁰ _D-66.8(c 0.25，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.07(1H，s)，5.01(1H，s)，4.88(1H，s)，4.81(1H，s)，4.62(1H，dd，J＝7.2，4.4Hz)，4.43(1H，d，J＝11.2Hz)，4.42-4.38(1H，m)，4.34-4.27(3H，m)，4.24(1H，ddd，J＝11.2，4.4，2.0Hz)，4.17(1H，dd，J＝3.8，1.0Hz)，4.14-4.06(4H，m)，4.05(1H，ddd，J＝2.0，2.0，2.0Hz)，3.99(1H，ddd，J＝9.4，4.3，4.3Hz)，3.92-3.82(3H，m)，3.77(1H，ddd，J＝8.4，4.4，4.2Hz)，3.74-3.66(2H，m)，3.61(1H，d，J＝11.2Hz)，3.58-3.55(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝11.2，4.4Hz)，3.46(1H，dd，J＝11.2，6.4Hz)，3.22(1H，dd，J＝6.4，4.8Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，2.84-2.75(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝17.6，9.2Hz)，2.45(1H，dd，J＝17.6，2.4Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.2，6.3Hz)，2.36–2.21(9H，m)，2.20-2.02(5H，m)，2.01-1.94(2H，m)，1.89-1.78(3H，m)，1.78-1.56(6H，m)，1.56-1.20(11H，m)，1.10(3H，d，J＝6.3Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05-0.99(1H，m)，1.02(3H，d，J＝7.2Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)。¹³C NMR(125MHz，CD3OD)δ：172.8，153.3，153.1，114.8，114.2，110.4，105.7，104.7，98.4，86.2，81.3，81.2，80.8，79.0，78.0，78.0，77.4，77.2，76.4，76.3，76.1，75.8，75.3，75.0，74.9，74.7，73.8，73.3，73.1，73.0，71.6，69.5，67.2，65.7，53.7，45.5，44.9，44.9，41.2，39.7，38.0，37.9，37.8，37.5，37.5，37.2，36.3，36.2，33.0，31.8，31.2，31.0，30.8，29.0，27.1，27.0，18.4，18.3，18.1，15.8.FTIR(膜)：3422，2926，2873，1736，1436，1310，1186，1117，1074，1021，995，910，755cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₀H₈₆O₂₀Na的计算值，1149.5605；实测值，1149.5614.

38-表-软海绵素C(C38-表-23)：[α]²⁰ _D-69.6(c 0.46，MeOH)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.03(1H，s)，4.95(1H，s)，4.87(1H，s)，4.81(1H，s)，4.72(1H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，4.41(1H，d，J＝11.4Hz)，4.38-4.32(2H，m)，4.32-4.28(2H，m)，4.17-4.06(6H，m)，3.99(1H，ddd，J＝9.6，5.4，4.2Hz)，3.90-3.83(4H，m)，3.78(1H，ddd，J＝14.4 4.8，4.2Hz)，3.63-3.56(3H，m)，3.53(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，3.47(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz)，3.17(1H，dd，J＝9.0，6.0Hz)，2.95(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.86-2.80(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝16.8，8.4Hz)，2.47(1H，dd，J＝16.8，2.4Hz)，2.34-2.08(12H，m)，2.12-2.07(3H，m)，2.04-1.96(4H，m)，1.88-1.81(2H，m)，1.79-1.29(15H，m)，1.10(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝8.4Hz)，1.05-0.99(1H，m)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.9，153.3，152.8，115.6，114.2，110.5，105.1，104.7，98.3，86.2，81.3，81.1，80.0，79.2，78.9，78.9，78.4，77.9，76.6，76.4，76.1，76.0，75.9，75.2，74.9，74.8，73.6，73.3，73.2，73.1，71.7，69.4，68.3，67.2，53.7，45.6，44.9，44.7，41.2，39.6，38.3，38.3，38.1，37.5，37.5，37.2，36.2，36.0，33.3，31.7，31.2，30.9，30.2，28.9，27.1，26.8，18.4，18.3，18.3，15.2.ppm.FTIR(膜)：3427，2925，2872，1736，1662，1553，1436，1311，1188，1117，1075，1023，996，898，735cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₀H₈₆O₂₀Na的计算值，1149.5605；实测值，1149.5618.

去甲软海绵素C(24)

在手套箱中，在室温向碘化物2-13(50mg，0.0482mmol，1eq.)和硫酯2-15(45.4mg，0.0627mmol，1.3eq.)在DMI(0.4mL)和EtOAc(0.08mL)中的溶液中添加DTBMP(39.5mg，0.193mmol，4eq.)、Zn粉(18.8mg，0.289mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(42.2mg，0.144mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(7.0mg，0.0144mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物从手套箱取出且用Et₂O和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，15％，25％EtOAc在己烷中)以得到酮2-S-8(62.4mg，0.0409mmol，85％)，其为无色无定形固体。(S-8)：[α]²⁰ _D-64.8(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.75(1H，dddd，J＝17.3，10.5，5.1，5.1Hz)，5.21(1H，s)，5.15(1H，ddd，J＝17.3，1.8，1.8Hz)，5.11(1H，s)，4.97(1H，ddd，J＝10.5，1.8，1.8Hz)，4.94(1H，s)，4.87-4.82(1H，m)，4.82-4.77(2H，m)，4.67(1H，d，J＝10.8Hz)，4.52(1H，ddd，J＝10.2，10.2，4.8Hz)，4.38-4.33(2H，m)，4.32(1H，J＝4.6Hz)，4.11(1H，dd，J＝6.9，5.1Hz)，4.07-3.97(4H，m)，3.84-3.78(4H，m)，3.77-3.68(3H，m)，3.58(1H，d，J＝1.2Hz)，3.43(1H，ddd，J＝4.5，4.5，4.5Hz)，3.37(4H，s)，3.36(1H，s)，3.21-3.11(3H，m)，2.86-2.81(1H，m)，2.80-2.74(2H，m)，2.59-2.54(2H，m)，2.42-2.35(3H，m)，2.34-2.22(8H，m)，2.20-2.04(7H，m)，1.97(1H，dd，J＝13.8，13.5Hz，)，1.87-1.80(1H，m)，1.78-1.63(4H，m)，1.62-1.44(7H，m)，1.38-1.30(2H，m)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，1.13-1.02(31H，m)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)，0.71-0.60(18H，m)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：206.9，171.8，171.3，152.9，152.6，134.6，116.6，116.2，109.3，105.0，103.8，96.9，83.3，78.3，77.9，77.7，77.2，76.5，76.0，75.4，75.1，75.0，74.9，74.6，74.1，74.0，73.8，73.0，70.4，69.6，68.4，66.0，65.9，64.6，64.5 51.7，50.9，46.8，46.3，43.9，41.2，39.5，39.3，38.6，37.7，37.2，36.4，36.3，35.9，35.4，32.5，31.1，31.0，30.7，30.5，29.2，28.5，18.6，18.2，17.3，16.5，7.5，7.3，7.2，6.0，5.4，5.3ppm.FTIR(膜)：2953，2913，2876，1737，1458，1372，1337，1312，1280，1208，1186，1155，1119，1085，1072，1035，1012，823，736cm^- ¹.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₈₁H₁₃₂O₂₁Si₃Na的计算值，1547.8467；实测值，1547.8524.

缓冲的TBAF溶液通过将TBAF溶液(TCI#T1125；0.33mL 1M在THF中，0.33mmol，10eq.)和PivOH(16.7mg，0.164mmol，5eq.)混合而制备。在室温向酮2-S-8(50mg，0.0328mmol，1eq.)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液。在相同温度搅拌6h后，用5mL EtOAc稀释后添加CaCO₃(1.0g)和DOWEX 50WX8-400(1.0g)。在室温搅拌1h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗制四醇，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗四醇(经计算为0.0328mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(8.5mL)中的搅拌溶液中添加PPTS(33.1mg，0.132mmol，4eq.)。1h后，TLC分析指示起始材料消失。反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂然后25％，50％，75％，然后100％EtOAc在己烷中，然后2％MeOH在EtOAc中)以得到粗制的烯丙基保护的去甲软海绵素C甲基酯及其C38差向异构体。化合物在浓缩后用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗制甲基酯(经计算为0.0328mmol，1eq.)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加1.3mL 1M LiOH水溶液。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物通过3mL水稀释。然后通过蒸发器从混合物去除THF。将反应冷却至0℃后，立即添加1.5mL 1M HCl水溶液，然后添加10mLPH 7水性缓冲溶液。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得混合物用于下一步而不经进一步纯化。

在室温向上述粗制酸(经计算为0.0328mmol，1eq.)、双甲酮(9.2mg，0.0656mmol，2eq.)和Pd(PPh₃)₄(5.7mg，0.00492mmol，15摩尔％)的混合物添加CH₂Cl₂(4.0mL)。在相同温度搅拌3h后，所得溶液用DMF(3mL)稀释。通过蒸发器去除DCM后，混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到去甲软海绵素C(24)(21.0mg，0.019mmol，58％，经4步)，其为无色固体。ODS柱后，38-表-高软海绵素C(C38-表-24)分解，同时与不可分的试剂残余物浓缩。去甲软海绵素C(24)：[α]²⁰ _D-61.2(c 0.300，MeOH)¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.06(1H，s)，5.01(1H，s)，4.88(1H，s)，4.81(1H，s)，4.62(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，4.43(1H，d，J＝10.8Hz)，4.42–4.39(1H，m)，4.34–4.27(3H，m)，4.24(1H，ddd，J＝11.2，4.2，1.8Hz)，4.17(1H，dd，J＝4.2Hz)，4.11(2H，brs)，4.09-4.05(1H，m)，3.98(1H，brs)，3.91–3.85(2H，m)，3.82–3.76(2H，m)，3.73–3.67(2H，m)，3.62–3.57(2H，m)，3.53(1H，s)，3.31(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝6.6，4.7Hz)，2.94(1H，d，J＝9.6Hz)，2.81(1H，dd，J＝15.0，6.6Hz)，2.55(1H，dd，J＝16.2，9.6Hz)，2.52-2.48(2H，brs)，2.45(1H，d，J＝17.6)，2.39(1H，dd，J＝13.2，6.2Hz)，2.33(2H，brs)，2.31–2.23(5H，m)，2.19–1.99(6H，m)，1.99-1.94(2H，m)，1.92(1H，d，J＝13.2Hz)，1.90–1.79(2H，m)，1.76–1.63(3H，m)，1.54–1.46(4H，m)，1.46–1.26(7H，m)，1.10(3H，d，J＝6.0Hz)，1.06(3H，d，J＝6.6Hz)，1.02(1H，d，J＝12.0Hz)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)。¹³C NMR(150MHz，CD₃OD)δ：172.8(2C)，153.3，153.2，114.8，114.2，110.4，105.7，104.8，98.5，86.2，80.7，80.6，79.1，79.0，78.0(2C)，77.2(2C)，76.3(2C)，76.0，75.8，75.3，75.0，74.9，74.7，73.8，73.7，72.7(2C)，69.5，68.1，68.0，65.7，53.6，45.5，44.9，41.1，39.7，38.2，38.1，37.8，37.5，37.1，36.7，35.7，33.0，31.8，31.2，32.0，30.8，30.0，29.0，27.3，18.4，18.1，l7.4，15.8.FTIR(膜)：3480，2953，2932，2923，1733，1317，1189，1119，1073，1011，995，964，914，555cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]+C₅₉H₈₂O₂₀Na的计算值，1113.5297；实测值，1133.5248.

高软海绵素C(25)

在手套箱中，在室温向碘化物2-13(52.1mg，0.0501mmol，1eq.)和硫酯2-16(55.5mg，0.0651mmol，1.3eq.)在DMI(0.40mL)和EtOAc(80μL)中的溶液中添加DTBMP(39.5mg，0.192mmol，4eq.)、Zn粉(18.9mg，0.289mmol，6eq.)、Cp₂ZrCl₂(42.2mg，0.144mmol，3eq.)和NiBr₂-dtbbpy(7.0mg，0.0144mmol，30摩尔％)。在相同温度搅拌4h后，反应混合物从手套箱取出且用Et₂O和饱和NaHCO₃水溶液稀释。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，9％，13％，然后17％EtOAc在己烷中)以得到酮2-S-9(70.5mg，0.0426mmol，85％)，其为无色无定形固体。2-S-9：[α]²⁰ _D-64.0(c 0.800，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.75(1H，dddd，J＝17.3，10.5，5.1，5.1Hz)，5.21(1H，s)，5.15(1H，ddd，J＝17.3，1.8，1.8Hz)，5.12(1H，s)，4.97(1H，ddd，J＝10.5，1.8，1.8Hz)，4.94(1H，s)，4.86-4.79(3H，m)，4.67(1H，d，J＝10.8Hz)，4.52(1H，ddd，J＝10.2，10.2，4.8Hz)，4.48(1H，ddd，J＝10.2，5.4，5.4Hz)，4.37(1H，dd，J＝3.9，3.0Hz)，4.35(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，4.32(1H，d，J＝3.6Hz)，4.11(1H，dd，J＝6.9，5.1Hz)，4.06-3.98(4H，m)，3.84-3.79(5H，m)，3.78-3.75(2H，m)，3.73-3.67(4H，m)，3.45(1H，ddd，J＝4.5，4.5，4.5Hz)，3.28(1H，s)，3.21-3.16(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝17.6，6.3Hz)，3.01(1H，dd，J＝17.6，6.6Hz)，2.93(1H，d，J＝2.4Hz)，2.80-2.76(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝9.9，2.1Hz)，2.47(1H，d，J＝16.2Hz)，2.40-2.23(9H，m)，2.23-2.05(6H，m)，1.98(1H，dddd，J＝14.1，11.7，4.0，4.0Hz)，1.89-1.82(2H，m)，1.77-1.68(4H，m)，1.61(1H，ddd，J＝14.4，4.8，4.8Hz)，1.58(1H，dd，J＝12.9，3.9Hz)，1.55-1.47(5H，m)，1.36-1.32(3H，m)，1.19(3H，d，J＝7.8Hz)，1.11(9H，t，J＝8.0Hz)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，1.07(9H，t，J＝8.4Hz)，1.05(9H，t，J＝8.4Hz)，1.02-1.01(12H，m)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)，0.77(6H，q，J＝7.8Hz)，0.69-0.65(12H，m)，0.14(3H，s)，0.13(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：206.8，171.3，153.0，152.6，134.6，116.6，116.2，109.3，104.39，103.8，96.9，83.3，79.1，78.4，78.0，77.9，77.7，76.8，76.0，75.5，75.1，75.0，74.9，74.7，74.22，74.16，74.1，73.8，73.6，73.0，70.4，69.4，68.4，66.2，65.9，64.6，63.8，51.7，46.8，46.3，43.9，41.2，39.5，39.3，38.6，37.7，37.6，36.5，36.4，35.9，35.3，32.5，31.6，31.1，30.72，30.67，30.5，29.6，28.6，26.2，18.7，18.6，18.1，17.6，16.4，7.5，7.4，7.3，6.0，5.7，5.3，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：2953，2928，2875，1730，1554，1459，1372，1310，1238，1185，1155，1077，1034，1012，834，740cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₈₈H₁₄₉O₂₁Si₄的计算值，1653.9663；实测值，1653.9702.

缓冲的TBAF溶液通过将TBAF溶液(TCI#T1125；0.43mL，1M在THF中，0.43mmol，10eq.)和PivOH(22.0mg，0.215mmol，5eq.)混合而制备。在室温向酮2-S-9(70.5mg，0.0426mmol)在DMF(2.1mL)中的搅拌溶液中添加缓冲的TBAF溶液。在相同温度搅拌8h后，添加CaCO₃(1.5g)和DOWEX 50WX8-400(1.5g)。在相同温度搅拌1h后，所得混合物用EtOAc稀释且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液在减压下浓缩以得到粗制四醇，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向上述四醇(经计算为0.0426mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(4.3mL)中的搅拌溶液中添加PPTS(53.5mg，0.213mmol，5eq.)。在相同温度搅拌1h后，反应混合物直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂，然后25％，50％，75％，然后100％EtOAc在己烷中，然后2％MeOH在EtOAc中)以得到粗螺缩酮，将其用于下一步而不用进一步纯化。

在室温向上述粗螺缩酮(经计算为0.0426mmol，1eq.)、双甲酮(11.9mg，0.0849mmol，2eq.)和Pd(PPh₃)₄(4.9mg，0.00424mmol，10摩尔％)的混合物中添加CH₂Cl₂(4.3mL)。在相同温度搅拌8h后，所得溶液直接在氨基硅胶上进行柱色谱法(CH₂Cl₂，然后25％，50％，77％，然后100％EtOAc在己烷中，然后3％MeOH在EtOAc中)以得到粗高软海绵素C及其C-38差向异构体。混合物通过YAMAZEN纯化系统使用ODS柱纯化(Rf梯度：10％MeCN在H₂O中至100％MeCN)以得到高软海绵素C(25)(31.7mg，0.0278mmol，65％，经3步)的无色固体和38-表-高软海绵素C(C38-表-25)(5.1mg，0.00448mmol，11％，经3步)的无色固体。高软海绵素C(25)：[α]²⁰ _D-57.9(c0.53，CH₂Cl₂)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.06(1H，d，J＝1.8Hz)，5.01(1H，s)，4.88(1H，s)，4.81(1H，d，J＝1.2Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，4.43(1H，d，J＝9.6Hz)，4.40(1H，s)，4.34-4.28(3H，m)，4.25-4.22(2H，m)，4.17(1H，d，J＝4.2Hz)，4.13-4.09(2H，m)，4.07(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，4.02(1H，s)，3.95(1H，s)，3.90-3.86(3H，m)，3.70(1H，dd，J＝10.5，10.5Hz)，3.66(1H，dd，J＝2.7，2.7Hz)，3.60(1H，d，J＝11.4Hz)，3.59-3.57(3H，m)，3.50(1H，dd，J＝10.5，5.1Hz)，3.21(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，3.12(1H，d，J＝2.4Hz)，2.95(1H，d，J＝10.2，1.8Hz)，2.82-2.79(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝17.9，9.3Hz)，2.45(1H，dd，J＝17.9，2.4Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.2，6.0Hz)，2.37-2.24(8H，m)，2.20-1.96(11H，m)，1.90(1H，ddd，J＝15.6，4.8，4.8Hz)，1.84-1.80(2H，m)，1.74(1H，s)，1.72(1H，s)，1.68-1.64(2H，m)，1.51-1.29(9H，m)，1.10(3H，d，J＝6.0Hz)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz)，1.04-0.99(1H，m)，0.95(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：171.2，151.7，151.4，113.2，112.4，109.3，104.5，104.2，96.6，84.4，79.8，79.4，77.6，77.1，76.3，76.2，75.3，75.1，74.8，74.7，74.4，73.8，73.7，73.5，72.8，72.0，71.2，70.8，68.1，66.1，65.3，63.6，52.4，43.4，42.5，40.4，38.7，37.2，36.94，36.89，36.8，36.5，36.0，34.9，32.0，31.3，30.6，30.0，29.4，29.0，28.9，27.7，25.8，18.0，17.7，17.1，15.0ppm.FTIR(膜)：3422，2926，2873，1736，1436，1310，1186，1117，1074，1021，995，910，755cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₁H₈₆O₂₀Na的计算值，1161.5605；实测值，1161.5587.

38-表-高软海绵素C(C38-表-25)：[α]²⁰ _D-88.2(c 0.34，CH₂Cl₂)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.04(1H，d，J＝1.8Hz)，4.95(1H，d，J＝2.4Hz)，4.87(1H，s)，4.81(1H，s)，4.72(1H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，4.42(1H，d，J＝10.8Hz)，4.38(1H，s)，4.36(1H，ddd，J＝10.4，10.4，4.5Hz)，4.32-4.28(2H，m)，4.23(1H，ddd，J＝10.1，5.9，4.2Hz)，4.17-4.09(4H，m)，4.08-4.05(1H，m)，4.03(1H，s)，3.98(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，3.89-3.84(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.4，2.4Hz)，3.63-3.56(4H，m)，3.54(1H，d，J＝3.0Hz)，3.50(1H，dd，J＝10.2，5.4Hz)，3.17(1H，dd，J＝9.0，6.6Hz)，3.15(1H，s)，2.96(1H，dd，J＝9.9，2.1Hz)，2.83-2.79(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝17.4，8.4Hz)，2.47(1H，dd，J＝17.4，2.7Hz)，2.36-1.89(23H，m)，1.83(1H，ddd，J＝12.0，12.0，2.4Hz)，1.78-1.75(1H，m)，1.72-1.67(2H，m)，1.64(1H，ddd，J＝12.0，3.0，3.0Hz)，1.58-1.53(1H，m)，1.49-1.28(8H，m)，1.10(3H，d，J＝6.0Hz)，1.05-0.98(1H，m)，1.00(3H，d，J＝7.2Hz)，0.998(3H.d.J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³CNMR(125MHz，CD₃OD)δ：172.9，153.3，152.8，115.6，114.2，110.5，105.1，104.7，98.0，86.2，80.3，79.8，79.2，78.9，78.5，78.4，77.8，76.6，76.4，76.1，76.0，75.9，75.8，75.2，75.1，74.9，74.8，74.4，73.2，72.9，69.4，68.4，65.3，65.1，53.7，45.6，45.0，44.8，41.2，39.6，38.6，38.3，38.2，37.5，37.2，36.0，33.3，31.9，31.7，31.2，30.9，30.2，28.9，26.8，18.4，17.7，15.2ppm.FTIR(膜)：34.7，2925，2872，1736，1662，1553，1436，1311，1188，1117，1075，1023，996，898，735cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₆₁H₈₆O₂₀Na的计算值，1161.5605；实测值，1161.5618.

右半边的合成

在图9A中概述了C27-C37构造块的合成。首先，在由(R)-4-E制备的Cr-催化剂(10mol％)的存在下，催化性不对称性Ni/Cr介导的反应用于将醛4-2与β-碘代丙烯酸甲酯(4-3)偶联(图9B)，以93％的产率提供具有19∶1的立体选择性的烯丙醇(参见，例如，Namba，K.；Kishi，Y.Org.Lett.2004，6，5031；Guo，H.；Dong，C.-G.；Kim，D.-S.；Urabe，D.；Wang，J.；Kim，J.T.；Liu，X.；Sasaki，T.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.2009，131，15387)。其次，使用氧-迈克尔(oxy-Michael)反应构建在C29具有所需立体化学的四氢吡喃环。先前的工作表明可以以高度立体选择性的方式实现此过程；实际上，在用K₃PO₄/18-冠-6/甲苯处理4-4时，氧-迈克尔环化顺利进行，从而排他地提供所需的立体异构体(参见，例如，Aicher，T.D.；Buszek，K.R.；Fang，F.G.；Forsyth，C.J.；Jung，S.H.；Kishi，Y.；Scola，P.M.TetrahedronLett.1992，33，1549)。然后用DIBAL还原甲酯，得到醛5，该醛为随后的催化性不对称性Ni/Cr介导的偶联反应的底物以形成C19-C20键。

图10A总结了从4-5合成C20-C37构造块。此顺序中的关键转化是催化性不对称性Ni/Cr介导的偶联，在C27引入手性中心，然后还原环化以在C23引入手性中心。推荐的转化反应的整体立体化学结果值得一提。在由手性磺酰胺制备的手性Cr催化剂的影响下在C27处引入立体化学。通过工具箱方法，(S)-4-F被确定为与4-6密切相关的底物的最佳配体(参见，例如，Guo，H.；Dong，C.-G.；Kim，D.-S.；Urabe，D.；Wang，J.；Kim，J.T.；Liu，X.；Sasaki，T.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.2009，131，15387)。发现相同的Cr-催化剂对本发明同样有效；(4-5→4-6)-偶联是在10摩尔％Cr-催化剂和2摩尔％(Et)₂Phen(H)₂·NiCl₂的存在下进行的，以>40:1的立体选择性提供预期的烯丙醇(¹H NMR)。为了有利于¹H NMR分析，使用由(R)-磺酰胺制备的Cr催化剂制备了不想要的烯丙醇的真实样品。

如在密切相关的底物上所证实的那样，预期接下来的还原环化为立体选择性的，产生期望的产物(参见，例如，Lewis，M.D.；Cha，J.K.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.1982，104，4976；Dong，C.-G.；Henderson，J.A.；Kaburagi，Y.；Sasaki，T.；Kim，D.-S.；Kim，J.T.；Urabe，D.；Guo，H.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.2009，131，15642)。然而，由于存在二氧杂硅杂环己烷(dioxasilinane)基，因此对推荐的转化反应存在担忧。从实验上发现，还原环化确实给出了所需产物作为主要产物，但伴随有显然是通过二氧杂硅杂环己烷基团反应衍生的副产物。为了避免由于不期望的副反应而引起的复杂化，首先通过用TBAF-AcOH处理将二氧杂硅杂环己烷基团脱保护，然后进行还原环化，从而在实践中提供单一产物。在衍生自(S)-4-A的Cr催化剂存在下，通过4-5与4-6的偶联制备不希望的烯丙醇。此阶段的产品是三醇，因为在此过程中C30 MPM基团被裂解。用标准方法，将C35和C37处的醇选择性地保护，得到六元缩酮4-7。

通过立体电子效应结合构象分析来解释观察到的立体化学结果。由于立体电子效应，还原剂优先从导致新形成的键与孤对氧电子对(氧鎓离子4-A)之间的跨双轴关系的方向接近氧鎓离子(图10B)。为了清楚起见，在氧鎓离子4-A-C中将C27烯烃碳替换为饱和碳，并且氧鎓离子4-C显示为其对映体。类似地，从底部方向的方法也遇到了立体电子效应。但是，顶部方法比底部方法更受青睐，因为前一方法直接导致椅式构象的产物，而后一方法导致船式构象的产物。显然，试剂从顶面接近没有严重的空间位阻。不需要的烯丙醇的还原环化得到四氢吡喃的2∶1混合物。观察到的结果再次通过立体电子效应、偶合构象分析进行了解释，参见图10B中的氧鎓离子4-B和4-C。在4-B和4-C上描绘的两种还原模式直接导致产生椅式构象的产物，但两种方法都经历与C25-Me或C29-CH₂基团的1,3-双轴样相互作用。该分析解释了不期望的烯丙醇系列在还原环化中差的立体选择性。由于在不希望的烯丙醇的还原环化中观察到选择性差，因此4-5+4-6→4-7的整体立体选择性变得比通过催化性不对称性Ni/Cr介导的偶联所获得的立体选择性更高。最后，用DIBAL还原4-7中的乙酯，以提供醛4-8，醛4-8为接下来的Ni/Cr介导的偶联反应的合成中间体以形成软海绵素A-C的C19-C20键。值得注意的是，在没有保护C30羟基的情况下，顺利且干净地进行DIBAL还原，以89％的收率得到所需的4-8，以及～5％的过度还原的伯醇。

利用4-8与4-9-B的催化性不对称性Ni/Cr介导的偶联形成了C19-C20键(图11)(参见，例如，Yan，W.；Li，Z.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.2015，137，6219；Li，Z.；Yan，W.；Kishi，Y.Am.Chem.Soc.2015，137，6226)。应当指出，醛4-8在C30带有游离羟基。没有先例可以证明Ni/Cr介导的催化环化(ctatalytic cycle)反应可以用带有游离羟基的底物进行。尽管如此，仍寻求这种可能性，因为可以以这种方式节省两个合成步骤，即C 30羟基的保护和脱保护。在这方面，应该指出的是，催化性不对称性Ni/Cr介导的偶联反应使用Cp₂ZrCl₂作为从Cr络合物中解离产物的试剂(参见，例如，Namba，K.；Kishi，Y.Org.Lett.2004，6，5031)，从而暗示可利用Cp₂ZrCl₂作为游离羟基的原位掩蔽剂。这种可能性已经过实验测试；在添加Cp₂ZrCl₂(2.5当量)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(2.5当量)的情况下，4-8与4-9-B的催化性不对称性偶联反应顺利进行，以优异产率提供所需的产品。

由于成功地偶联带有游离羟基的4-8，测试了与在C1带有游离羧酸的乙烯基碘的偶联。令人惊讶的是，催化性不对称性Ni/Cr介导的4-8的偶联确实以～50％的收率得到了所需的产物。与4-9-B的偶联用于进一步研究。

通过工具箱方法，鉴定出令人满意的磺酰胺配体。配体筛选在以下存在下进行：由CrCl₂(10摩尔％)制备的Cr-催化剂，磺酰胺(13摩尔％)，质子清除剂(12摩尔％)，和(Me)₆Phen·NiCl₂，在MeCN中，在室温。通过此筛选，出现了三种示例性磺酰胺，即(S)-4-I(dr＝19:1)、(S)-4-G(dr＝29:1)和(S)-4-H(dr＝24:1)。然后根据4-8→4-11-B的总产率估算使用这三种配体的偶联产率，即使用(S)-4-I时为73％，使用(S)-4-G时为65％，使用(S)-4-H时为67％。这些总产率是基于1.65g、250mg和250mg的7分别与(S)-4-I、(S)-4-G、和(S)-4-H的实验。基于该结果，将磺酰胺(S)-4-I用于制备目的。值得注意的是，与第一和第二偶联不同，该Ni/Cr介导的偶联利用了结构复杂的亲核试剂。引人注意的是，即使使用摩尔比4-7:4-8＝1.0:1.1，偶联效率也极好。

下一个任务是C20醇与C17氯化物的S_N2-环化以形成亚甲基四氢呋喃环。除非在底物中存在碱不稳定性官能团，否则各种碱都能干净地实现该形成五元环的环化反应(参见，例如，Lee，J.H.；Li，Z.；Osawa，A.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.2016，138，16248)。在碱诱导的环化之后，将C1处的甲酯用碱水溶液水解，以提供闭联酸(seco-acid)4-10-B。例如，在软海绵素-A合成中，该转化是通过两个单独的步骤实现的，即，在THF中的AgOTf/Ag₂O和在MeOH水溶液中的LiOH。在这项工作中，这种转换是一锅进行的。将如此获得的闭联酸用Shiina试剂进行大环内酯化，以优异的产率提供结晶的C1-C37大环内酯缩酮(acetonide)4-11-B(参见，例如，Shiina，I.；Kubota，M.；Ibuka，R.Tetrahedron Lett.2002，43，7535；Shiina，I.；Mukaiyama，T.Chem.Lett.1994，677；Shiina，I.Bull Chem.Soc.Jpn.2014，87 196)。通过对其C35/C37-二醇，即步骤c-1中的产物的X射线分析，确认了4-11-B的结构(图12)。

出于制备目的，进行了4-8+4-9-B→4-10-B→11-B的转化，无需纯化/分离中间体。通过硅胶快速色谱法(中性硅胶)分离大环内酯4-11-B，以多克的规模从4-8以73％的总产率分离。

¹H NMR分析表明，由此获得的4-11-B被～5％其C20-差向异构体污染，从而表明该转化的总体立体选择性为～20：1。该物质以此纯度继续使用；即，通过4步/2锅法将4-11-B转化为碘化物4-12-B，即(1)p-TsOH/MeOH-CH₂Cl₂，(2)Tf₂O/二甲基吡啶/CH₂Cl₂，然后添加TESOTf，然后是DMF中的NaI。通过硅胶快速色谱法(中性硅胶)分离产物，以92％的总收率提供4-12-B。¹H NMR分析表明，由此获得的4-12-B被～5％的C20-差向异构体污染。尽管4-12-B是结晶的，但再次通过重结晶除去少量的立体异构体是困难的。因此，通过制备型HPLC(ZORBAX SIL；300～500mg进样)除去了少量的C20非对映异构体，得到4-12-B(mp：158～160℃)，其用于合成B-系列中的软海绵素。

图13概述了软海绵素-A系列右半边部分的合成。合成遵循在软海绵素B系列中开发的合成路线，但进行了两处修改。首先，使用4-9-A替代4-9-B。其次，在Ni/Cr介导的偶联反应之前，将8中的C35/C37保护基转换为相应的双-TBS，因为4-9-A中的对甲氧亚苄基对酸不稳定，并且在含水酸性条件中不能存活；图11中的步骤c-1。再次，通过制备型HPLC去除了源自Ni/Cr介导的偶联的少量立体异构体。

图14总结了软海绵素C系列中右半边部分的合成。合成遵循在软海绵素B系列中开发的合成路线，不同之处在于；4-9-C替代4-9-B用于Ni/Cr介导的偶联。合成进行顺利，没有任何意料之外的困难，得到右半边部分4-12-C(mp：84-6℃)，总效率非常类似于软海绵素B系列。再次，通过制备型HPLC除去源自Ni/Cr介导的偶联的少量立体异构体。

在报道的合成中，在C17、C20、C23、C25、C27、C29和C30引入了七个手性中心。利用不需要的立体异构体的真实样品应有助于分析给定步骤的纯度和立体选择性。其中，在衍生自(R)-4-E、(R)-4-F和(S)-4-I的手性Cr催化剂的影响下，在C20、C27和C30处引入了手性中心。因此，在(S)-4-E、(S)-4-F和(R)-4-I的存在下，通过偶联可容易地制备在各个催化性不对称性Ni/Cr介导的偶联中形成的不想要的少量立体异构体的真实样品。实际上，对于每种偶联，使用从(S)-E或(R)-E制备的Cr催化剂制备对映体。C17和C25的手性中心源自C1-C19和C20-C26构造块中存在的手性中心。因此，使用C17-表-C1-C19构造块得到在C17处的立体异构体，而使用C20-C26构造块的对映体得到在C25处的少量立体异构体。参照这些真实样品进行了立体化学分析。

通过将通常的C20-C37构造块4-8分别与C1-C19构造块4-9-A、4-9-B和4-9-C偶联合成了软海绵素A-C的右半边部分。催化性不对称性Ni/Cr介导的偶联用于三个C-C键的形成。对于所有情况，在手性磺酰胺制备的Cr-催化剂的影响下引入了立体化学，通过工具箱方法鉴定。对于(4-2+4-3)-、(4-5+4-6)-和(4-7+4-8)-偶联，19:1、>40:1和～20:1的立体选择性通过分别由(R)-4-E、(R)-4-F和(S)-4-I制备的Cr催化剂实现。与第一和第二偶联不同，第三偶联利用结构复杂的亲核试剂。结果表明，即使使用摩尔比4-8：4-9A～C＝1.0:1.1，偶联效率也优异。此外，第三偶联是通过带有游离羟基的底物实现的。在Ni/Cr介导的偶联中获得的产物以极佳的总收率被转化为软海绵素A-C的右半边部分。从市售D-半乳醛以28、24和24个步骤合成了软海绵素A-C的右半边(4-12A至4-12C)，总产率分别为13.4％、21.1％和16.7％。

合成右半边的实验步骤

在0℃向4-1(4.0g，11.7mmol，1eq.)在Et₂O(100mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化锂(510mg，23.4mmol，2eq.)。在室温搅拌8h后，在0℃将反应用饱和NH₄Cl水溶液小心淬灭且搅拌30分钟。分离有机层且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(33％然后100％EtOAc在己烷中)以得到二醇(4.1g，11.8mmol，定量)，其为白色固体。所得光谱数据与之前我们文献报道的一致。参见，例如，Chen，C.-L.；Namba，K.；Kishi，Y.Org.Lett.2009，11，409-412。

在室温向二醇(4.1g，经计算为11.7mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(57mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(4.8g，70.2mmol，6eq.)和TESCl(5.9mL，35.1mmol，3eq.)。在相同温度搅拌12h后，该反应在0℃用饱和NaHCO₃水溶液淬灭且搅拌30分钟。分离有机层且水相用己烷/EtOAc(1:1)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％然后3％EtOAc在己烷中)以得到双-TES 4-S2(6.8g，11.8mmol，定量)，其为无色油状物。4-S2：[α]²⁰ _D+1.1(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：4.23(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝12.6，2.4Hz)，4.17(1H，dd，J＝12.6，1.8Hz)，3.77(1H，ddd，J＝4.2，2.4，1.8Hz)，3.53(1H，dd，J＝10.2，5.4Hz)，3.50(1H，dd，J＝10.2，5.4Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，3.20(1H，brs)，2.16(1H，ddd，J＝14.4，2.4，2.4Hz)，1.99(1H，qdt，J＝7.2，6.6，5.4Hz)，1.74(1H，ddd，J＝14.4，4.2，4.2Hz)，1.05(9H，s)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.02(9H，s)，0.98(9H，t，J＝8.4Hz)，0.94(9H，t，J＝8.4Hz)，0.70-0.55(12H，m)ppm.¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ：81.1，77.1，68.2，67.8，65.5，64.9，38.8，37.4，27.8，27.2，23.3，20.6，13.2，7.0，6.8，5.1，4.4ppm.FTIR(膜)：2954，2875，1465，1239，1168，1104，1082，1036，1007，927，826，772，723，649，442cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₉H₆₂O₅Si₃Na的计算值，597.3797；实测值，597.3807.

在-78℃向(COCl)₂(7.5mL，88.6mmol，5eq.)在CH₂Cl₂(250mL)中的搅拌溶液中添加DMSO(12.4mL，174mmol，10eq.)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液。在相同温度搅拌30分钟后，将4-S2(10.0g，17.4mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(30mL)中的溶液引入反应混合物。在-60℃搅拌2h后，在-78℃向该混合物添加Et₃N(42mL，305mmol，17eq.)且经30分钟温热至0℃。在0℃搅拌15分钟后，将混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离有机层且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶垫过滤(己烷/EtOAc＝1:1)以得到粗制醛4-2，其为淡黄色油状物。所得粗物质用于下一步反应而不用进一步纯化。

在手套箱中向CrCl₂(257mg，2.1mmol，12摩尔％)、(S)-磺酰胺配体[i-Pr，PhCl₂，OMe](1.08g，2.4mmol，14摩尔％)和质子清除剂(522mg，2.4mmol，14摩尔％)的混合物中添加MeCN(44mL)且所得溶液在室温搅拌3h。在单独的烧瓶中，将上述粗4-2(经计算为17.4mmol，1eq.)、3-碘代丙烯酸甲酯(3.7g，17.4mmol，1eq.)、NiCl₂·DMP(OMe)₂(138mg，0.348mmol，2摩尔％)、LiCl(1.48mg，34.8mmol，2eq.)、Mn(3.8g，70mmol，4eq.)、Cp₂ZrCl₂(5.6g，19.1mmol，1.1eq.)和2,6-二甲基吡啶(4.1mL，34.8mmol，2eq.)混合在一起且将Cr-络合物溶液(26mL)转移至烧瓶。30分钟后添加额外3-碘代丙烯酸甲酯(1.8g，8.7mmol，0.5eq.)和Cr-络合物溶液(11mL)。搅拌45分钟后，向该混合物添加剩余Cr-络合物溶液(7mL)。搅拌15分钟后，反应混合物从手套箱中取出且用EtOAc稀释。添加硅酸镁载体后，所得悬浮液剧烈搅拌1h。将混合物通过硅胶短垫(EtOAc)过滤。在减压下去除溶剂后，残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(3％然后25％EtOAc在己烷中)以得到烯丙醇4-S3(8.8g，16.2mmol，93％，经2步，dr：16:1，基于¹H NMR的整合率)，其为淡黄色油状物。4-S3：[α]²⁰ _D–1.3(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.18(1H，dd，J＝15.6，3.6Hz)，6.32(1H，dd，J＝15.6，2.4Hz)，4.39(1H，brs)，4.15(1H，dd，J＝12.6，1.2Hz)，3.94(1H，dd，J＝12.6，2.4Hz)，3.89(1H，brs)，3.66(1H，ddd，J＝4.2，2.4，1.2Hz)，3.43(3H，s,)，3.18(1H，dd，J＝6.6，1.2Hz)，2.66(1H，brs)，2.13(1H，qdd，J＝6.6，6.6，1.8Hz)，2.02(1H，ddd，J＝15.0，2.4，2.4Hz)，1.99(1H，d，J＝4.2Hz)，1.29(1H，m)，1.28(9H，s)，1.12(9H，s)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.06-1.00(9H，m)，0.74-0.61(6H，m)ppm.¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ：166.6，150.2，128.3，120.5，82.2，77.4，72.1，68.2，67.7，65.6，51.1，40.3，38.7，28.0，27.6，23.5，20.9，9.8，7.3，5.4ppm.IR(膜)：3501，2952，2876，1725，1706，1659，1474，1167cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₇H₅₂O₇Si₂Na的计算值，567.3144；实测值，567.3157.

通过注射器泵经5.5h向烯丙醇4-S3(5.65g，10.4mmol，1eq.)和La(OTf)₃(640mg，1.1mmol，10摩尔％)在甲苯(21mL)中的搅拌悬浮液中添加MPMOC(NH)CCl₃(6.0g，21mmol，2eq.)。再搅拌30分钟后，将混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(3％然后17％EtOAc在己烷中)以得到MPM醚S-3，其为与试剂残余物的部分可分离的混合物。4-S4：[α]²⁰ _D+20.9(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝16.2，6.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，6.03(1H，dd，J＝16.2，1.2Hz)，4.56(1H，d，J＝11.4Hz)，4.20(1H，d，J＝11.4Hz)，4.19(1H，brs)，4.18(1H，dd，J＝12.0，2.4Hz)，4.11(1H，dd，J＝12.0，1.2Hz)，3.96(1H，ddd，J＝6.0，2.4，1.2Hz)，3.80(3H，s)，3.77(3H，s)，3.45(1H，ddd，J＝4.2，2.4，1.2Hz)，3.27(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，3.14(1H，brs)，2.10(1H，dqd，J＝7.2，6.6，2.4Hz)，2.08(1H，ddd，J＝14.4，2.4，2.4Hz)，1.61(1H，ddd，J＝14.4，4.2，4.2Hz)，1.03(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(9H，s)，0.98-0.94(9H，m)，0.65-0.50(6H，m)ppm.¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ：166.7，159.3，147.7，130.2，129.3，121.4，113.7，80.6，77.9，76.9，70.5，68.0，67.5，64.9，55.2，51.6，38.6，27.7，27.2，23.2，20.5，10.3，7.0，5.1ppm.IR(膜)：2950，2875，1726，1659，1612，1513，1168cm^- ¹.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₅H₆₀O₈Si₂Na的计算值，687.3719；实测值，687.3706.

该TES醚的选择性脱保护可通过以下两种不同步骤实现。用TsOH·H₂O选择性脱保护：在室温向上述MPM-醚4-S4(经计算为10.4mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(20mL)和MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加TsOH·H₂O(10mg，0.0525mmol，0.5摩尔％)。在相同温度搅拌30分钟后，每30分钟添加额外的TsOH·H₂O(20x3mg，0.450mmol，3摩尔％)，且所得混合物搅拌4h。反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(3％然后33％EtOAc在己烷中)以得到仲醇4-4(5.04g，9.15mmol，88％，经2步)，其为无色油状物，其被少量试剂残余物污染。用HFIP选择性脱保护：将上述MPM-醚4-S4(～6g)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(40mL)和H₂O(4mL)中的溶液在室温搅拌10h。将反应混合物浓缩且所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(3％然后33％EtOAc在己烷中)以得到仲醇4-4(4.2g，7.63mmol，约79％，经2步)，其为无色油状物。4-4：[α]²⁰ _D+18.8(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.20(2H，d，J＝12.0Hz)，6.95(1H，dd，J＝16.2，4.8Hz)，6.86(2H，d，J＝12.0Hz)，6.07(1H，dd，J＝16.2，1.2Hz)，4.54(1H，d，J＝12.0Hz)，4.35(1H，dd，J＝3.0，3.0Hz)，4.22(1H，dd，J＝12.6，3.0Hz)，4.19(1H，d，J＝12.0Hz)，4.18(1H，m)，4.16(1H，dd，J＝12.6，1.2Hz)，3.80(3H，s)，3.76(3H，s)，3.53(1H，d，J＝10.8Hz)，3.45(1H，ddd，J＝10.8，3.0，3.0Hz)，3.27(1H，brs)，3.24(1H，d，J＝8.4Hz)，2.19(1H，ddd，J＝14.4，3.0，3.0Hz)，2.14(1H，dqd，J＝8.4，6.6，2.4Hz)，1.57(1H，ddd，J＝14.4，3.0，3.0Hz)，1.03(9H，s)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz)，1.02(9H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ：166.7，159.3，148.1，130.2，129.4，121.6，113.8，82.1，77.1，76.6，70.6，69.3，68.6，64.4，55.3，51.6，38.3，36.7，27.7，27.2，23.1，20.3，10.9ppm.IR(膜)：3538，2938，2859，1725，1658，1612，1514，1251cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₉H₄₆O₈SiNa的计算值，573.2854；实测值，573.2846.

在室温向4-4(2.80g，5.08mmol，1eq.)在甲苯(340mL)中的搅拌溶液中添加18-冠-6(2.69g，10.2mmol，2eq.)和K₃PO₄(21.6g，102mmol，20eq.)。在相同温度搅拌14h后，添加额外18-冠-6(671mg，2.54mmol，0.5eq.)。在相同温度搅拌5h后，该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化以得到4-S5(2.64g，4.79mmol，94％)，其为无色油状物。4-S5：[α]²⁰ _D-25.8(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，d J＝8.4Hz)，4.56(1H，d，J＝10.2Hz)，4.45(1H，d，J＝10.2Hz)，4.29(1H，ddd，J＝7.8，4.2，4.2Hz)，4.14(1H，dd，J＝12.0，6.0Hz)，4.07(1H，dd，J＝12.0，3.0Hz)，3.98(1H，ddd，J＝9.6，7.8，3.6Hz)，3.82-3.77(4H，m)，3.66(3H，s)，3.60(1H，ddd，J＝6.0，4.2，3.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，2.67(1H，dd，J＝15.6，3.6Hz)，2.48(1H，dd，J＝15.6，7.8Hz)，2.11(1H，ddd，J＝13.2，7.8，7.8Hz)，2.00-1.92(2H，m)，1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.03(9H，s)，1.01(9H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ：171.6，159.4，129.9，129.7，113.9，80.4，78.6，73.7，73.0，72.4，68.9，66.9，65.1，55.3，51.6，39.5，37.8，31.9，27.4，27.1，22.2，20.8，16.1ppm.IR(膜)：2934，2858，1740，1612，1514，1250cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₉H₄₆O₈SiNa的计算值，573.2854；实测值，573.2847.

在-78℃向4-S5(5.0g，9.07mmol，1eq.)在甲苯(100ml)中的搅拌溶液中滴加DIBAL溶液(11.3mL，1M在己烷中，11.3mmol，1.2eq.)。在相同温度搅拌1.5h后，该反应用丙酮(0.3mL)淬灭。将混合物搅拌15分钟且添加饱和Rochelle盐水溶液。在室温搅拌3h后，将混合物用EtOAc稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(5％，20％然后33％EtOAc在己烷中)以得到4-5(4.37g，8.49mmol，94％)，其为无色无定形固体。4-5：[α]²⁰ _D-37.3(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：9.51(1H，t，J＝2.4Hz)，7.21(2H，m)，6.82(2H，m)，4.33(1H，d，J＝10.6Hz)，4.24(1H，d，J＝10.6Hz)，4.17(1H，dd，J＝12.3，3.5Hz)，4.11(1H，m)，3.99-3.91(2H，m)，3.31(3H，s)，3.26(1H，m)，3.0(1H，dd，J＝7.0，4.1Hz)，2.91(1H，m)，2.81(1H，dd，J＝10.6，9.4Hz)，2.40(1H，m)，2.34(1H，m)，2.18-2.08(2H，m)，1.54(1H，dt，J＝14.1，5.3Hz)，1.24(9H，s)，1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，1.13(9H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：200.1，160.6，131.2，130.4，114.7，81.4，80.8，74.5，74.4，73.3，69.1，68.2，66.0，55.4，47.9，40.9，34.2，28.4，28.1，23.6，21.6，17.3ppm.IR(film)：2933，2857，1725，1514，1250，1078cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₈H₄₄O₇SiNa的计算值，543.7272；实测值，543.2750.

在手套箱中，向CrCl₂(104mg，0.849mmol，10摩尔％)、(S)-磺酰胺配体(465mg，0.934mmol，11摩尔％)和质子清除剂(200mg，0.934mmol，11摩尔％)的混合物中添加MeCN(28mL)且所得溶液在室温搅拌1h。在单独的烧瓶中，将4-5(4.37g，8.49mmol，1eq.)、4-6(5.22g，12.7mmol，1.5eq.)、LiCl(720mg，17.0mmol，2eq.)、Mn(932mg，17.0mmol，2eq.)、Cp₂ZrCl₂(2.48g，8.49mmol，1eq.)和NiCl₂·DEP(331mg，0.849mmol，10摩尔％)混合在一起。然后将Cr络合物溶液转移至烧瓶，且所得混合物在室温剧烈搅拌3h。反应混合物从手套箱中取出且用EtOAc稀释(100mL)。添加丝氨酸钾水溶液(0.5M，100mL)和饱和NaHCO₃水溶液(100mL)，且所得混合物搅拌1h。悬浮液通过硅藻土垫过滤。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗烯丙醇，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。缓冲的TBAF溶液通过在室温将TBAF溶液(21ml,1M于THF中，21.0mmol，2.5eq.)和AcOH(0.608mL，10.6mmol，1.25eq.)混合而制备。在0℃向粗制醇(经计算为8.49mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加TBAF-AcOH溶液。将反应混合物在相同温度搅拌1h，然后用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(20％，50％然后100％EtOAc在己烷中)以得到4-S6(4.45g，6.69mmol，79％，经2步)，其为无色油状物。4-S6：[α]²⁰ _D-23.9(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.29(2H，m)，6.86(2H，m)，5.45(1H，s)，5.01(1H，s)，4.52(1H，brd，J＝5.9Hz)，4.47(1H，d，J＝11.2Hz)，4.43(1H，m)，4.38(1H，d，J＝11.2Hz)，4.02-3.95(3H，m)，3.87(2H，m)，3.57(1H，brs)，3.43(1H，brs)，3.37-3.30(4H，m)，3.25(2H，m)，3.07(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝7.6，6.5Hz)，2.93(1H，m)，2.61(1H，m)，2.55(2H，t，J＝7.9Hz)，2.29(1H，m)，2.24-2.14(2H，m)，2.12(1H，ddd，J＝14.2，3.2，3.2Hz)，2.02(2H，m)，2.07-1.98(2H，m)，1.90-1.80(3H，m)，1.30(3H，d，J＝7.0Hz)，1.18(1H，m)，0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝7.6Hz)，0.74(3H，s)，0.69(3H，s)ppm，¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：173.7，159.8，159.3，131.1，129.5，114.1，107.9，100.0，81.0，80.1，79.5，75.7，74.5，72.2，70.12，70.11，64.8，64.4，63.5，60.2，54.8，41.5，38.9，38.8，35.2，31.3，30.5，29.4，28.9，22.9，22.8，22.7，17.8，14.3ppm.IR(膜)：3470，2956，2871，1732，1514，1248，1081，1035cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₆H₅₆O₁₁Na的计算值，687.3715；实测值，687.3715.

在0℃向4-S6(4.45g，6.69mmol，1eq.)和TESH(10.7mL，66.9mmol，10eq.)在CH₂Cl₂(90mL)中的搅拌溶液中滴加TESOTf(7.58mL，33.5mmol，5eq.)。搅拌3h后，将混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液中。分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(10％，50％然后100％EtOAc在己烷中)以得到4-S7(2.57g，5.81mmol，87％)，其为无色油状物4-S7：[α]²⁰ _D-29.1(c 1.0，MeOH)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：4.77(1H，s)，4.75(1H，d，J＝1.8Hz)，4.39(1H，m)，4.27-4.14(2H，m)，4.03(1H，m)，3.95(1H，m)，3.88(1H，ddd，J＝11.9，7.8，4.4Hz)，3.78(1H，dd，J＝8.2，4.1Hz)，3.57(1H，m)，3.52(1H，m)，3.46(1H，ddd，J＝7.5，3.6，3.6Hz)，3.41(1H，m)，3.03(1H，dd，J＝5.0Hz)，2.91(1H，brs)，2.88(1H，brs)，2.44(2H，m)，2.25(1H.m)，2.07-1.85(4H，m)，1.76-1.65(2H，m)，1.31(1H，ddd，J＝12.8，4.3，1.8Hz)，1.16(1H，ddd，J＝15.0，3.1，3.1Hz)，1.02(3H，t，J＝7.0Hz)，0.95-0.87(4H，m)，0.85(3H，d，J＝7.6Hz)(丢失一个OH质子)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：173.5，151.2，104.6，80.9，78.6，77.2，76.7，76.5，71.0，65.5，63.5，62.6，60.3，42.7，38.7，35.9，35.0，32.4，31.3，30.7，18.0，16.2，14.3ppm.IR(膜)：3435，2928，1729，1420，1253，1165，1092，1048，639cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₃H₃₈O₈Na的计算值，465.2459；实测值，465.2460.

在0℃向4-S7(1.83g，4.14mmol，1eq.)和2,2-二甲氧基丙烷(37.6mL，306mmol，30eq.)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中添加CSA(236mg，1.02mmol，10摩尔％)。搅拌30分钟后，将混合物温热至室温且搅拌4h。该反应用Et₃N(2mL)淬灭，用EtOAc稀释且搅拌30分钟。然后将混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液中。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶垫(EtOAc)以得到粗制缩酮4-7，其为无色油状物。所得粗物质用于下一步反应而不用进一步纯化。纯的缩酮4-7(239mg，0.495mmol)以91％产率从二醇(241mg，0.545mmol)分离。所得产物为无色油状物。4-7：[α]²⁰ _D-19.0(c 1.05，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：4.91(1H，s)，4.72(1H，s)，4.39-4.36(1H，m)，4.09(1H，dd，J＝7.2，4.2Hz)，4.01-3.98(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝12.6，2.4Hz)，3.68(1H，dd，J＝7.8，4.5Hz)，3.63(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz)，3.52(1H，s)，3.45-3.40(2H，m)，3.37(1H，d，J＝7.2Hz)，3.17(1H，dd，J＝3.6，3.6Hz)，2.71(1H，dd，J＝5.4，3.0Hz)，2.47-2.44(2H，m)，2.28-2.13(4H，m)，1.96-1.92(1H，m)，1.74-1.66(2H，m)，1.48(3H，s)，1.41(1H，ddd，J＝14.4，4.5，4.5Hz)，1.32-1.30(1H，m)，1.21(3H，s)，1.17(3H，d，J＝7.2Hz)，1.00(3H，t，J＝6.9Hz)，0.94-0.87(1H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：173.2，151.3，104.7，98.4，78.3，76.7，75.8，73.9，70.2，64.1，63.7，62.9，60.0，42.9，40.6，36.0，34.5，32.8，31.2，30.6，28.8，19.7，18.0，16.5，14.3ppm.FTIR(膜)：3502，2957，2926，2874，1733，1457，1373，1250，1181，1084，1057，1039，977，906，836cm^- ¹.HRMS(ESI)m/z：[M+NH₄]⁺C₂₆H₄₆NO₈的计算值，500.3218；实测值，500.3248.

在-78℃向4-7(经计算为10.2mmol)在CH₂Cl₂(200mL)中的搅拌溶液中滴加DIBAL(22mL，22.4mmol，2.2eq.)。在相同温度搅拌1.5h后，该反应用丙酮(0.30mL)淬灭且在-78℃搅拌15分钟。然后添加饱和Rochelle盐水溶液，且将混合物温热至室温。搅拌3h后，将混合物用EtOAc稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物与另一粗物质(约400mg)合并且通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(5％，20％然后33％EtOAc在己烷中)以得到醛4-8(4.1g，82-90％，经2步)，其为无色无定形固体。一批次反应：在-78℃向4-7(206mg，0.427mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(8.5mL)中的溶液中滴加DIBAL(0.94mL 1.0M在己烷中，0.939mmol，2.2eq.)。在相同温度搅拌50分钟后，该反应用丙酮(0.30mL)和MeOH(0.30mL)淬灭。然后添加20％Rochelle盐水溶液，且将混合物在室温搅拌2h。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(5％，20％然后33％EtOAc在己烷中)以得到4-8(167mg，0.381mmol，89％)，其为无色无定形固体。4-8：[α]²⁰ _D-17.3(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：9.46(1H，t，J＝1.5Hz)，4.92(1H，s)，4.73(1H，d，J＝1.8Hz)，4.41(1H，dd，J＝5.9Hz)，4.02(1H，dd，J＝7.6，4.7Hz)，3.74(1H，dd，J＝12.3，2.9Hz)，3.66(1H，dd，J＝7.6，4.1Hz)，3.60(1H，dd，J＝12.3，3.5Hz)，3.48(1H，m)，3.39(1H，m)，3.32(1H，m)，3.27(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝3.5，3.5Hz)，2.64(1H，m)，2.34-2.11(6H，m)，1.91(1H，m)，1.53-1.45(4H，m)，1.38(1H，ddd，J＝14.1，4.7，4.7Hz)，1.24(1H，ddd，J＝12.6，4.4，2.3Hz)，1.19(3H，s)，1.11(3H，d，J＝7.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，0.86(1H，dd，J＝24.6，12.3Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：201.0，151.2，104.8，98.4，78.2，76.6，75.9，74.2，73.8，70.2，63.9，63.2，63.0，42.9，40.38，40.36，36.0，34.5，33.0，29.0，28.4，19.5，18.0，16.4ppm.IR(膜)：3506，2923，2852，1723，1374，1112，1086，908cm^- ¹.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₄H₃₈O₇Na的计算值，461.2510；实测值，461.2512.

在手套箱中，向CrCl₂(46.2mg，0.376mmol，10摩尔％)、(R)-磺酰胺配体(264mg，0.491mmol，13摩尔％)和质子清除剂(97mg，0.453mmol，12摩尔％)的混合物中添加MeCN(9.4mL)且所得溶液在室温搅拌1h。在单独的烧瓶中，将4-8(1.65g，3.76mmol，1eq.)、4-9-B(2.30g，4.14mmol，1.1eq.)、DTBMP(1.93g，9.40mmol，2.5eq.)、LiCl(319mg，7.52mmol，2eq.)、Mn(826mg，15.0mmol，4eq.)、Cp₂ZrCl₂(2.75g，9.40mmol，2.5eq.)和NiCl₂·DEP(27.5mg，0.0752mmol，2摩尔％)混合，然后将Cr络合物的溶液转移至该烧瓶。在室温搅拌1h后，将反应物从手套箱中取出且用EtOAc(15mL)稀释。添加丝氨酸钾水溶液(0.5M，15mL)和饱和NaHCO₃水溶液(15mL)。搅拌1h后，所得悬浮液通过硅藻土垫过滤。分离有机层且水层用EtOAc萃取且用盐水洗涤。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制二醇，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。向粗制二醇(经计算为3.76mmol，1eq.)在MeOH(75mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(5.2g，37.6mmol，10eq.)。将反应加热至60℃且搅拌15h。然后添加H₂O(7.5mL)。在相同温度再搅拌3h后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，且在减压下浓缩。向残余物添加EtOAc、饱和NH₄Cl水溶液和盐水。分离有机层且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制闭联酸10-B，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。大环内酯化在Shiina条件和Yamaguchi条件下测试。Shiina大环内酯化：在70℃向MNBA(7.8g，22.6mmol，6eq.)在甲苯(2.5L)中的搅拌溶液中添加DMAP(5.5g，45.1mmol，12eq.)。通过注射泵经15h将粗4-10-B(经计算为3.76mmol，1eq.)和DIPEA(3.9mL，22.6mmol，6eq.)在甲苯(200mL)中的溶液添加至MNBA溶液。添加完成后，将注射器用甲苯(40mL)冲洗。再搅拌30分钟后，将反应冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂且用0.5M HCl和饱和NaHCO₃水溶液连续洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(13％，25％，33％，50％，67％，然后100％EtOAc在己烷中)以得到4-11-B(2.19g，2.74mmol，73％，经3步)，其为无色固体。所得产物为在C-20立体中心的非对映体混合物(dr＝19:1，通过¹H NMR测定)。Yamaguchi大环内酯化：向粗4-10-B(经计算为0.456mmol)在THF(4.6mL)中的搅拌溶液中添加NEt₃(0.159mL，1.14mmol，2.5eq.)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(139mg，0.57mmol，1.25eq.)。将混合物搅拌2h，然后通过硅藻土垫过滤，将其用甲苯(35.4mL)洗涤。在单独的烧瓶中，在80℃将DMAP(334mg，2.74mmol，6eq.)溶于甲苯(290mL，1.6mM)。混合酸酐的溶液通过注射泵经13h转移至DMAP溶液中。将反应冷却至室温且用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(13％，25％，33％，50％，67％，然后100％EtOAc在己烷中)以得到4-11-B(124mg，0.155mmol，34％，经3步)，其为无色固体。4-11-B：[α]²⁰ _D-72.5(c 1.09，CHCl₃)。MP：188-189℃(从CH₂Cl₂-EtOAc重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.22(1H，brs)，5.08(1H，d，J＝1.8Hz)，5.00(1H，ddd，J＝10.6，7.6，2.9Hz)，4.94(1H，s)，4.82(1H，dd，J＝7.6，5.3Hz)，4.76(1H，brs)，4.68(1H，brd，J＝10.0Hz)，4.55(1H，ddd，J＝10.3，10.3，4.1Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.1，1.8Hz)，4.17-4.07(3H，m)，3.98(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝6.5，4.7Hz)，3.85(1H，brd，J＝10.6Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.7，4.1Hz)，3.73(1H，m)，3.69(1H，dd，J＝12.0，3.8Hz)，3.65(1H，dd，J＝6.5，4.1Hz)，3.58-3.50(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝3.3，3.3Hz)，2.85(1H，dd，J＝16.4，7.0Hz)，2.76(1H，m)，2.72(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝9.4，1.8Hz)，2.50-2.36(3H，m)，2.34-2.22(3H，m)，2.22-2.03(5H，m)，1.97-1.85(3H，m)，1.72(1H，dddd，J＝9.8，9.8，9.8，4.7Hz)，1.62-1.27(11H，m)，1.26-1.21(6H，m)，1.06(1H，dd，J＝23.5，12.3Hz)，0.97(3H，d，J＝6.5Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：171.3，152.9，152.7，110.0，105.0，103.8，98.7，82.3，81.0，78.2，78.1，77.3，76.9，76.4，76.1，75.1，74.7，74.3(x2)，74.0，70.4，69.9，68.5，64.1，63.9，62.4，48.5，43.8，41.5，39.4，39.3，38.8，36.3，35.6，32.5，32.4，31.11，31.09，30.62，29.3，28.5，20.3，18.1，16.4ppm.IR(膜)：2923，2869，1725，1188，1118，1086，755cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₄H₆₂O₁₃Na的计算值，821.4083；实测值，821.4084.

在Cr-催化剂(由(R)-4-G和(R)-4-H制备)存在下Ni/Cr-介导的4-8与4-9-B的偶联如下进行：在手套箱中，在室温向CrCl₂(7.0mg，10摩尔％)、磺酰胺(R)-G(43.2mg，13摩尔％)、质子清除剂(14.7mg，12摩尔％)和LiCl(24.1mg，0.57mmol，1.0eq)的混合物中添加MeCN(1.4mL，0.4M)且搅拌1h。在单独的烧瓶中，将4-8(250mg，0.57mmol，1.0eq)、4-9-B(350mg，0.63mmol，1.1eq)、DTBMP(290mg，1.43mmol，2.5eq)、Mn(125mg，2.28mmol，4.0eq)和Cp₂ZrCl₂(0.42g，1.43mmol，2.5eq)混合，且然后将Cr络合物的溶液转移至该烧瓶。搅拌1分钟后，添加HMP·NiCl₂(2.2mg，1摩尔％；掺入LiCl中)。分别在1和2h后添加额外HMP·NiCl₂(2.2mg，1摩尔％；掺入LiCl)。在室温将反应混合物总共搅拌3h。将反应物从手套箱中取出且用EtOAc(10mL)稀释。添加丝氨酸钾水溶液(0.5M，3mL)和饱和NaHCO₃水溶液(3mL)。搅拌1h后，所得悬浮液通过硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc萃取，用饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。使用用于与磺酰胺(R)-4-G偶联给出的步骤，粗产物转化为大环内酯4-11-B；因此，从250mg 4-8获得296mg 4-11-B(65％总产率；dr＝29:1)。

使用相同的步骤进行Ni/Cr介导的偶联，其中使用由(R)-4-H制备的Cr催化剂；从250mg 4-8获得305mg 4-11-B(67％的总产率；dr＝24∶1)。

磺酰胺(R)-4-G、(R)-4-H和(R)-4-I通过以下所示的一般方案合成。作为一个实例，(R)-4-G的合成如下所示。

步骤1：在0℃向NaH(5.56g，60％在矿物油中，140mmol，3.0eq)在无水THF(100mL)中的浆液中添加5,8-二甲基萘酚(8.00g，46.5mmol，1.0eq)且搅拌1h。然后将3-氟-2-硝基苄腈(8.50g，51.2mmol，1.1eq)溶于通过注射器添加的THF(50mL)中。将反应温热至室温且在室温搅拌3h，然后用水在0℃淬灭。真空去除有机溶剂(THF)且浆液用EtOAc(2X100ml)萃取。合并的有机层用盐水、水洗涤，用Na₂SO₄干燥且过滤。将溶剂真空去除以得到16.1g粗产物，其通过柱色谱法使用EtOAc：己烷(10:90)纯化以得到纯的红色固体(12.20g，38.4mmol，82％)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.96(1H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，7.5Hz)，7.46–7.40(2H，m)，7.30–7.24(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.1Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，6.97–6.91(1H，m)，2.69(3H，s)，2.66(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：151.6，151.5，142.3，135.6，132.7，130.9，129.7，127.7，126.7，126.5，125.3，123.5，122.8，117.6，113.6，108.0，23.6，20.1ppm.IR(纯净的)v 2963，2929，2242，1599，1573，1442，1357，1263，1135，997，908，824，793，750，729cm^-1.HRMS(ESI)C₁₉H₁₄N₂O₃Na[M+Na]⁺的计算值：341.0897，实测值341.0903.

步骤2：向上述加合物(12.20g，38.4mmol，1.0eq)在无水EtOAc(150mL)中的溶液中添加AcOH(17.5ml，307mmol，8.0eq)，然后添加Pd/C(0.61g，5.8mmol，0.015eq)。连接氢气囊。将反应搅拌4h后，浆液通过硅藻土过滤，且将盐水和饱和NaHCO₃(1:1)加至滤液，用EtOAc(2X50ml)小心萃取，将有机溶剂真空去除且粗产物通过柱色谱使用EtOAc：己烷(5:95)纯化以得到纯的黄色固体(9.69g，33.6mmol，88％产率)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.85(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.5，7.5Hz)，7.28–7.23(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝7.1，1.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.6，1.1Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，6.59(1H，t，J＝7.9Hz)，4.74(1H，s)，2.75(3H，s)，2.68(3H，s)。¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：153.3，145.5，141.7，135.6，132.5，131.7，129.1，127.4，126.6，126.0，125.4，121.7，120.9，117.8，117.3，115.9，96.7，23.9，20.1.IR(纯净的)v 3477，3366，2963，2930，2218，1621，1481，1232，1140，969，824，750，731cm^-1.

步骤3：在室温向上述产物(9.60g，33.3mmol，1.0eq)在无水氯苯(80mL)中的溶液中添加ZnCl₂(9.09g，66.7mmol，2.0eq)和(R)-缬氨醇(6.9g，66.7，2.0eq)。将溶液加热至回流保持30h且用水淬灭。浆液用NH₄OH(50mL)处理且搅拌30分钟且用EtOAc(3X50mL)萃取。合并的有机层用盐水和水洗涤，用Na₂SO₄干燥且过滤。将溶剂真空去除且粗产物通过柱色谱使用EtOAc：己烷(15:85)纯化以得到纯的淡黄色固体(10.43g，27.9mmol，84％)。[α]_D ²⁰-22.9(c＝1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.78(1H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.1，0.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.2，1.1Hz)，6.97–6.92(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，6.56(2H，t，J＝7.9Hz)，6.51(1H，s)，4.38(1H，dd，J＝9.5，8.2Hz)，4.15(1H，ddd，J＝9.5，8.1，6.8Hz)，4.05(1H，t，J＝8.1Hz)，2.87(3H，s)，2.68(3H，s)，1.89–1.78(1H，m，J＝6.6Hz)，1.08(3H，d，J＝6.7Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：163.6，154.8，144.8，140.9，135.5，132.4，132.2，128.7，127.2，126.5，125.5，124.2，120.5，120.1，115.1，114.4，110.2，73.1，69.0，33.3，24.5，20.2，19.1，18.7ppm.IR(纯净的)v 3478，3282，2958，1634，1592，1551，1472，1362，1228，1192，1075，981，823，734cm^-1.HRMS(ESI)C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₂[M+H]⁺的计算值：375.2067，实测值375.2051；

步骤4：向上述产物(10.41g，27.8mmol，1.0eq)在无水吡啶(70mL)中的溶液中添加3,5-二氯苯磺酰氯(10.26g，41.8mmol，1.5当量)和DMAP(36mg，0.3mmol，0.01eq)。将溶液在室温搅拌过夜，然后用水淬灭。将混合物用EtOAc(2X50ml)萃取且合并的有机层用1N HCl(3X50ml)、盐水和水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥且过滤。将溶剂真空去除以得到粗产物，其通过柱色谱使用EtOAc：己烷(15:85)纯化以得到纯的白色固体(R)-4-G(12.82g，22.0mmol，83％)。从EtOAc/己烷重结晶10.31g白色晶体。(R)-4-G：[α]_D ²⁰-12.1(c＝1.0，CHCl₃)。mp＝138-140℃。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：12.71(1H，s)，7.78(2H，s)，7.56(4H，brs,)，7.45–7.42(2H，m)，7.19–7.14(3H，m,)，7.02(4H，s)，7.01–6.97(4H，m)，6.90(2H，brs)，6.85(2H，s)，6.80(2H，s)，4.48(1H，dd，J＝9.6，8.3Hz)，4.25(1H，brs)，4.17(2H，t，J＝8.2Hz)，2.64(1.3H，s)，2.37(1.7H，s)，2.18(3H，s)，1.92(1H，m)，1.15(3H，s)，1.04(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：163.4，152.1，150.7，145.0，135.4，134.7，132.2，131.3，130.9，128.7，127.0，126.5，125.2，124.8，124.6，123.6，123.1，122.3，121.7，121.0，118.3，116.9，115.9，72.7，70.1，33.3，23.2，20.1，18.8ppm.IR(纯净的)v 3078，2959，2929，1639，1571，1464，1339，1265，1164，1134，989，923，801，746，669，576cm^-1.HRMS(ESI)C₃₀H₂₈Cl₂N₂O₄S[M+H]⁺的计算值：583.1220，实测值583.1233；

使用相同的步骤合成磺酰胺(R)-4-H和(R)-4-I。(R)-4-H：[α]_D ²⁰-9.1(c＝1.0，CHCl₃)。mp＝117-119℃。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：12.77(1H，s)，7.85–7.78(1H，m)，7.67–7.59(2H，m)，7.59–7.55(2H，m)，7.47(1H，ddd，J＝8.2，6.9，1.3Hz)，7.40–7.30(2H，m)，7.02(1H，t，J＝8.0Hz)，6.89–6.82(3H，m)，4.49(1H，dd，J＝9.6，8.3Hz,)，4.25(1H，ddd，J＝9.6，8.1，6.8Hz)，4.17(1H，t，J＝8.3Hz)，1.97–1.86(1H，m，J＝6.8Hz)，1.15(3H，d，J＝6.7Hz)，1.04(3H，d，J＝6.7Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ163.5，150.9，150.2，145.3，134.9，131.1，127.7，126.8，126.6，126.1，125.7，124.8，124.7，124.6，124.3，123.9，121.8，121.5，118.4，114.1，72.8，70.3，33.4，18.9ppm.IR(纯净的)v 3076，2959，2929，1639，1571，1465，1389，1339，1268，1165，1134，1078，980，800，739，580cm^-1.HRMS(ESI)C₂₈H₂₅Cl₂N₂O₄S[M+H]⁺的计算值：555.0907，实测值555.0915.(R)-4-I：[α]_D ²⁰+13.4(c＝1.0，CHCl₃)。mp＝96-98℃。¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ：12.27(1H，brs)，7.86-7.94(2H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8，Hz)，7.13(1H，t，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，4.40-4.48(1H，m)，4.06-4.20(3H，m)，1.83-1.91(1H，m)，1.79(1H，brd，J＝12.2Hz)，1.71(1H，brd，J＝12.2Hz,)，1.55(1H，m)，1.31-1.43(2H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.40(1H，q，J＝12.0Hz)，0.25(1H，q，J＝12.0Hz)，0.20(1H，q，J＝12.0Hz)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：163.4，150.5，146.3，135.3，131.5，128.9，125.2，124.8，120.8，119.1，117.2，76.7，72.6，69.8，42.9，39.1，39.0，33.1，30.4，30.4,22.0，18.7，18.6.IR(纯净的)v 3079，2951，2926，2869，1638，1571，1467，1337，1269，1165，1014，940，801，744，606，577cm^-1.HRMS(ESI)m/z 539.1556[(M+H)]⁺；C₂₆H₃₃Cl₂N₂O₄S的计算值：539.1533].

5,8-二甲基-1-萘酚

步骤1：将溴代甲苯磺酸酯(参见，例如，Velder，J.；Robert，T.；Weidner，I.；

J.M.Adv.Synth.Catal.2008，350，1309)(20.0g，56.5mmol，1.0当量)和新蒸馏的呋喃(34mL，452mmol，8.0当量)在150mL THF中的搅拌溶液在氮气下冷却至-78℃，且滴加n-BuLi(34mL，84.7mmol，2.5M，1.5当量)。持续搅拌10h，在此过程中将溶液温热至室温。参见，例如，Jung，K.Y.；Koreeda，M.J.Org.Chem.1989，54，5667。反应通过添加几滴饱和氯化铵水溶液而淬灭。蒸发溶剂，且所得褐色残余物溶于200mL乙醚。醚溶液用盐水(100mL)和水(100mL)洗涤，且用无水Na₂SO₄干燥。在减压下蒸发溶剂，然后通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1:9)作为洗脱液，得到加合物为淡黄色固体(8.64g，50.2mmol，88％)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.03(2H，dd，J＝1.0，1.0Hz)，6.72(2H，s)，5.8(2H，dd，J＝1.0,1.0Hz)，2.3(6H，s)ppm.

步骤2：在4℃在氮气氛向Cu(OTf)₂(0.358g，0.99mmol)在无水DCE(10mL)中的溶液中添加上述加合物(3.41g，19.8mmol)在DCE(10mL)中的溶液。所得混合物在室温搅拌直到反应完成(TLC监测)。然后将混合物通过添加H₂O(20mL)淬灭，用CH₂Cl₂(50mL)萃取且用Na₂SO₄干燥。由此获得的粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，使用二氯甲烷/己烷(2:3)作为洗脱液，以得到5,8-二甲基-1-萘酚的白色结晶固体(2.67g，15.5mmol，77％)。mp＝76-78℃；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.55(1H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，7.33–7.23(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝7.1，1.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.1，1.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.4，1.1Hz)，5.19(1H，s)，2.92(3H，s)，2.61(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：154.3，135.5，132.9，131.8，127.7，126.9，125.4，123.8，117.6，110.2，24.8，20.2ppm.IR(纯净的)v 3322，3032，2930，2898，1589，1461，1413，1277，1240，1138，897，737cm^-1.

顺,顺,顺-3,5-二甲基环己-1-醇

步骤1：将Pd/C(湿的Degussa，5％wt％；1.2g，8.46mmol，0.05eq)添加至3,5-二甲基环己烯酮(21.0g，169mmol，1.0eq)在异丙醇(210mL)中的溶液中。内部气氛用H₂(气囊)替换。将反应混合物在H₂(气囊)在室温搅拌2h。粗反应混合物通过硅藻土垫过滤，且滤液用100mL水稀释。酮用戊烷(3x150mL)萃取。合并的有机层用水(2x100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩，以得到21.3g粗产物(通过¹H NMR分析证实顺式：反式比例＝33:1)。粗产物2用于下一步而不用进一步纯化。

步骤2：向3,5-二甲基环己酮(～21.0g，0.17mol，1.0eq)在无水己烷(315mL)中的溶液中添加无水异丙醇(129mL，1.70mol，10eq)，然后在N₂气氛在10℃添加钠金属(24.4g，102mmol，6.00eq)。所得溶液在该温度剧烈搅拌，缓慢温热至室温，且再搅拌2h。反应通过添加HCl水溶液(100mL，3.0M)在0℃淬灭，用Et₂O(100mL)稀释，且分离有机层。水层通过Et₂O(3x200mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩以得到19.1g粗产物(通过¹HNMR证实非对映异构比例为>45:1)。由此获得的产物通过重结晶其苯基尿烷而纯化。

步骤3：向粗制醇(19.1g，149mmol，1当量)在CH₂Cl₂(200mL)中的溶液中添加异氰酸苯酯(19.4mL，179mmol，1.2当量)，然后添加DMAP(0.98g，7.46mmol，0.05eq)。所得混合物在室温搅拌15h。反应完成后(通过TLC)，将反应混合物通过硅胶垫过滤且在减压下浓缩。粗残余物溶于EtOAc且用大过量己烷稀释。溶液在0℃静置过夜且析出白色晶体。晶体通过过滤收集且用冷己烷洗涤以得到尿烷(31.22g；从3,5-二甲基环己酮为75％总产率；dr＝约200:1)。m.p.95-97℃(参考值：106-107℃)⁶.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.38-7.34(2H，m)，7.28(2H，t，J＝15Hz)，7.05(1H，t，J＝15Hz)6.52(1H，br)，4.7(1H，m)，2.04(1H，dd，J＝3.4Hz，3.2Hz)，1.63(1H，dt，J₁＝14Hz，J₂＝1.2Hz)，1.57-1.52(2H，m)，0.96(2H，m)，0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，0.56(1H，q，J＝12Hz,)。¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：153.3，138.1，128.9，123.2，118.5，73.9，42.9，40.2，30.6，22.1.IR(纯净的)v 3313，2949，2925，1702，1598，1539，1442，1312，1221，1052，751，691cm^-1.HRMS(ESI)m/z：(M+Na)⁺C₁₅H₂₁NO₂Na的计算值，270.1484；实测值，270.1464.

步骤4：将尿烷(31.2g，126.2mmol)在10％NaOH/MeOH(320mL)中的溶液加热至60℃且在该温度搅拌18h。反应完成后，反应混合物通过EtOAc/己烷(1:1)稀释且用H₂O、1N HCl(3x100mL)和盐水洗涤，干燥且浓缩。蒸馏粗产物得到纯的顺,顺,顺-3,5-二甲基环己-1-醇(14.42g；无色液体；90％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：3.60(1H，m)，1.92(2H,m)，1.58(1Hm)，1.49-1.42(3H，m)，0.92(1H，d，J＝7.8Hz)，0.82(2H，q，J＝15Hz)，0.51(1H，q，J＝15Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：70.3，44.0，43.1，30.7，22.2ppm.

在室温向4-11-B(1.42g，1.78mmol，1eq.，dr＝～20:1)在CH₂Cl₂(8.9mL)和MeOH(8.9mL，0.2M)中的搅拌溶液中添加TsOH·H₂O(16.9mg，0.089mmol，5摩尔％)。搅拌1h后，该反应用Et₃N(0.1mL)淬灭且在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制二醇4-S9，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。出于分析目的，4-S9的单晶通过蒸汽扩散方法(CH₂Cl₂-Et₂O)获得(参见图14B)。4-S9：[α]²⁰ _D-69.5(c 1.02，CHCl₃)。MP：239-241℃(从CH₂Cl₂-Et₂O重结晶)。¹H NMR(600MHz，CD₂Cl₂)δ：5.03(1H，s)，4.95(1H，s)，4.84(1H，s)，4.81(1H，s)，4.66(1H，dd，J＝4.5，4.5Hz)，4.56(1H，dd，J＝4.5，4.5Hz)，2.54(1H，dd，J＝3.9，3.9Hz)，4.38(1H，d，J＝10.2Hz)，4.33(1H，d，J＝10.8Hz)，4.29(1H,s)，4.23(1H，ddd，J＝9.9，9.9，4.2Hz)，4.16(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，4.09(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，4.03(1H，dd，J＝6.3，3.9Hz)，3.87(1H，s)，3.84-3.79(2H，m)，3.71-3.62(4H，m)，3.50-3.43(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝6.6，4.2Hz)，3.32(1H，s)，2.89(1H，dd，J＝9.3，1.5Hz)，2.81-2.77(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝17.1，9.9Hz)，2.37(1H，dd，J＝17.1，2.1Hz)，2.35-2.32(2H，m)，2.26(1H，d，J＝15.0Hz)，2.23-2.07(4H，m)，2.05-2.03(1H，m)，1.96-1.91(2H，m)，1.88-1.78(3H，m)，1.72-1.65(2H，m)，1.56(1H，ddd，J＝12.3，12.3，4.8Hz)，1.51-1.31(5H，m)，1.17-1.13(1H，m)，1.15(3H，d，J＝7.2Hz)，1.10-1.03(1H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₂Cl₂)δ：171.2，153.2，152.4，110.3，104.7，104.4，82.9，81.7，80.2，78.1，77.6，77.5，77.1，75.9，75.5，74.7，74.5，74.4，74.3，73.9，73.8，68.9，66.1，64.4，63.9，48.8，44.2，41.0，39.2，37.1，36.4，35.9，35.3，35.2，31.9，31.7，31.3，30.8，29.1，18.3，16.9ppm.FTIR(膜)：3502，2926，2854，1734，1189，1135，1071，1020，995，753cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+NH₄]⁺C₄₁H₆₂NO₁₃的计算值，776.4216；实测值，776.4230.

向4-S9(粗物质，经计算为1.78mmol)在CH₂Cl₂(17.8mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.04mL，8.93mmol，5eq.)。将混合物冷却至-78℃，然后添加Tf₂O(0.36mL，2.14mmol，1.2eq.)。在相同温度搅拌15分钟后，添加TESOTf(0.60mL，2.65mmol，1.5eq)。将反应用冰浴温热至0℃。再搅拌20分钟后，向反应添加DMF(35.6mL)和NaI(1.33g，8.87mmol，5eq)。所得混合物温热至室温且搅拌2.5h。然后该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用TBME萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(9％，13％，17％，然后25％EtOAc在己烷中)以得到碘化物4-12-B(1.64g，1.67mmol，94％，经2步)，其为C20-差向异构体的混合物(dr＝～25:1)，为无色固体。该C20-差向异构体通过HPLC纯化分离(柱：DuPont Instruments ZORBAL SIL 21.2mmx 25cm(880952-101)，溶剂：10％iPrOH在己烷中，流速：10.0mL/min.，检测：UV在254nm和220nm，t_R(需要的)＝19分钟。t_{R(C20-差向异构体)}＝25分钟)。4-12-B：[α]²⁰ _D-33.2(c 1.0，CHCl₃)。MP：158-160℃(从己烷-iPrOH重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.17(1H，s)，5.12(1H，d，J＝1.8Hz)，4.92(1Hm s)，4.78(3H，m)，4.67(1H，brd，J＝10.0Hz)，4.53(1H，ddd，J＝10.0，10.0，4.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，4.14(1H，dd，J＝4.7，4.7Hz)，4.10(1H，dd，J＝4.7，4.7Hz)，4.06(1H，m)，4.00(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝6.5，4.7Hz)，3.79(1H，d，J＝11.2Hz)，3.75-3.67(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝6.5，4.1Hz)，3.36-3.28(3H，m)，3.20(1H，ddd，J＝6.7，6.7，1.8Hz)，3.03(1H，dd，J＝4.7，3.5Hz)，2.78(1H，dd，J＝16.7，7.3Hz)，2.71(1H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.7，2.1Hz)，2.41-2.23(5H，m)，2.23-1.90(8H，m)，1.84(1H，m)，1.73(1H，m)，1.58-1.27(8H，m)，1.17(3H，d，J＝7.0Hz)，1.08(1H，dd，J＝24.1，12.3Hz)，1.02(9H，t，J＝7.9Hz)，0.99(3H，d，J＝6.5Hz)，0.67(6H，q，J＝8.2Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：171.4，153.0，152.6，110.0，105.0，103.6，82.4，81.0，80.0，78.7，78.0，77.7，76.9，76.1，75.6，74.8，74.7，74.08，74.06，73.9，70.1，68.5，64.9，64.0，48.6，43.9，41.4，39.4，39.3，39.0，36.3，36.2，35.5，32.5，31.1，30.7，30.6，29.0，18.1 16.6，73.2，5.7，5.4ppm.IR(膜)：2951，2874，1726，1087，1016，996，907，753cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₇H₇₁IO₁₂SiNa的计算值，1005.3652；实测值，1005.3649.

在0℃向醇(1.30g，2.77mmol)在CH₂Cl₂(26mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.35mL，16.6mmol)、乙酸酐(0.79mL，8.3mmol)。将反应在室温搅拌1h，在0℃添加MeOH，且进一步在室温搅拌5h。将饱和NaHCO₃水溶液添加至反应且水相用CH₂Cl₂萃取三次。合并的有机相用Na₂SO₄干燥且蒸发。粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(3％EtOAc在己烷中)以提供乙酸酯(1.35g，2.64mmol，96％)，其为浅色油。

在室温向乙酸酯(1.35g，2.64mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(26mL)和MeOH(26mL)中的搅拌溶液中添加CSA(30.7mg，0.089mmol，5摩尔％)。搅拌3h后，该反应用Et₃N(0.2mL)淬灭且在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。该粗物质用于下一步反应而不用进一步纯化。

在–78℃向醇(2.644mmol，1eq.)和2,6-二甲基吡啶(2.2L，18.7mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的混合物中滴加TBSOTf(2.15mL，9.3mmol)且将反应混合物在相同温度搅拌30分钟，然后添加饱和NaHCO₃水溶液。水相用CH₂Cl₂萃取两次且合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。粗物质连接至高真空泵以去除剩余的2,6-二甲基吡啶。所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(10％然后20％EtOAc在己烷中)以得到TBS醚(1.83g，99％，经2步)，其为浅色油。

在-78℃向双-TBS醚(1.40g，2.0mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中滴加DIBAL(5mL，1.0M在己烷中，5mmol，2.5eq.)。在相同温度搅拌30分钟后，该反应用丙酮(0.30mL)和MeOH(0.30mL)淬灭。然后添加20％Rochelle盐水溶液，且将混合物在室温搅拌2h。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(5％，20％然后33％EtOAc在己烷中)以得到双-TBS-4-8(1.105g，1.76mmol，88％)，其为无色无定形固体。双-TBS-4-8：[α]²⁰ _D-22.4(c＝1.0，CDCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：9.40(1H，br s)，4.89(1H，br s)，4.73(1H，br d，J＝1.9Hz)，4.29(1H，q，J＝5.6Hz)，3.88(1H，t，J＝6.1Hz)，3.83(2H，d，J＝6.2Hz)，3.68(1H，td，J＝3.5，1.6Hz)，3.60(1H，td，J＝3.7，2.1Hz)，3.59-3.50(1H，m)，3.36(1H，t，J＝5.6Hz)，3.26(1H，td，J＝6.2，1.7Hz)，3.24-3.18(1H，m)，3.05(1H，t，J＝2.4Hz)，2.32-2.25(1H，m)，2.17-2.05(4H，m)，2.00(1H，dt，J＝14.6，3.4Hz,)，1.94-1.83(1H，m)，1.48-1.34(2H，m)，1.27(1H，dt，J＝14.5，3.9Hz)，1.22-1.17(1H，m)，1.01(9H，s)，1.0(3H，d，J＝6.0Hz)，0.97(9H，s)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.84-0.76(1H，m)，0.11(3H，s)，0.10(6H，s)，0.05(3H，s)。¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：200.2，150.8，128.2，104.4，80.9，78.9，76.4，75.7，74.4，72.1，64.2，63.4，62.6，42.4，39.8，39.4，35.6，35.4，32.6，27.9，25.8，25.7，18.2，18.1，17.7，16.2，-4.3，-5.2，-5.3，-5.4.IR(纯净的)v 3518，2955，2928，2855，1726，1471，1462，1372，1252，1092，836，755cm^-1.HRMS(ESI)C₃₃H₆₃O₇Si₂[M+H]⁺的计算值：627.4107，实测值627.4108.

在手套箱中，在室温向CrCl₂(3.9mg，10摩尔％)、磺酰胺配体(R)-I(24.1mg，13摩尔％)、质子清除剂(8.2mg，12摩尔％)和LiCl(13.2mg，0.32mmol，1.0eq)的混合物中添加MeCN(0.8mL，0.4M)且搅拌1h。在单独的烧瓶中，将双-TBS-4-8(0.20g，0.32mmol，1.0eq)、4-9-A(0.23g，0.35mmol，1.1eq)、DTBMP(0.16g，0.79mmol，2.5eq)、Mn(70.1mg，1.28mmol，4.0eq)和Cp₂ZrCl₂(0.23g，0.79mmol，2.5eq)和上述Cr络合物溶液转移其中，且将混合物搅拌1分钟，然后添加NiCl₂·HMP(1.3mg，2摩尔％，0.02eq，掺入LiCl)。分别在1和2h后添加额外NiCl₂·HMP(1.3mg each，2摩尔％，0.01eq，两次，掺入LiCl)。总共将反应混合物在室温搅拌3.5h。将反应物从手套箱中取出且用EtOAc(10mL)稀释。添加丝氨酸钾水溶液(0.5M，2mL)和饱和NaHCO₃水溶液(2mL)。搅拌1h后，所得悬浮液通过硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc萃取，用饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。不用进一步纯化，粗物质用于下一反应。

向4-S9(经估算为0.32mmol，1.0eq)在MeOH(8mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.44g，3.2mmol，10.0eq)。将反应加热至60℃且搅拌15h。然后添加H₂O(0.4mL)。在相同温度再搅拌3h后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，且浓缩。将残余物溶于EtOAc、饱和NH₄Cl和饱和NaCl。将混合物用EtOAc萃取五次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。不用进一步纯化，粗产物用于下一反应。

在70℃向MNBA³(Shiina试剂，0.658g，1.91mmol，6.0eq)在热甲苯(200mL)中的溶液中添加DMAP(0.47g，3.83mmol，12.0eq)。将羧酸S10(经估算为0.32mmol，1.0eq)和DIPEA(0.66mL，3.83mmol，12.0eq)在甲苯(20mL)中的溶液通过注射器泵经15h添加至反应混合物。添加完成后，注射器用甲苯(20mL)洗涤且再搅拌30分钟。将反应冷却至室温，且浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂且用0.5M HCl、饱和NaHCO₃连续洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。快速色谱法(中性SiO₂，己烷/EtOAc＝40/1，20/1，5/1然后4/1)得到白色结晶固体4-11-A(211mg，0.19mmol，54％，经3步)。从由此获得的4-11-A的¹H NMR谱估算总的立体选择性(dr＝25:1。

在关于S18给出的条件下，在由(R)-4-G和(R)-4-H制备的Cr-催化剂的存在下进行双-TBS-4-8与4-9-A的Ni/Cr-介导的偶联。按照以上给出的步骤，粗制偶联产物转化为大环内酯缩酮，以测定总产率和立体选择性；从双-TBS-4-8(200-mg规模)开始以58％总产率得到磺酰胺(R)-4-H和dr＝28:1，而从双-TBS-4-8(200-mg规模)开始以58％总产率得到磺酰胺(R)-4-G和dr＝27:1。11-A：[α]²⁰ _D-54.8(c＝1.0，CDCl₃)。mp＝88-89℃。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，6.03(1H，s)，5.11(1H，br s)，5.02(1H，br s)，4.89(1H，br s)，4.76–4.71(3H，m)，4.61(1H，d，J＝10.4Hz)，4.44(1H，td，J＝10.5，10.0，4.3Hz)，4.36(1H，brs)，4.32(1H，dt，J＝5.3，0.9Hz)，3.4(1H，q，J＝3.9Hz)，3.26(1H，td，J＝6.2，1.9Hz)，3.19(3H，s)，3.09(1H，dd，J＝4.7，3.1Hz)，2.72(1H，dd，J＝16.8，7.7Hz)，2.62(1H，ddt，J＝15.5，7.7，2.4Hz)，2.48(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)，2.35(1H，dd，J＝16.8，4.4Hz)，2.32-2.18(6H，m),1.97(1H，dt，J＝11.6，3.9Hz)，1.88(1H，ddt，J＝14.2，11.4，3.1Hz)，1.77(1H，tt，J＝13.6，3.7Hz)，1.70–1.62(1H，m)，1.49(1H，dddd，J＝11.9，7.3，5.6，2.5Hz)，1.43(2H，dt，J＝12.5，2.8Hz)，1.37(1H，dt，J＝14.6，4.5Hz)，1.33–1.19(3H，m)，1.16(3H，d，J＝7.3Hz)，1.14-1.0(2H，M)，0.99(9H，s)，0.98(9H，s)，0.14(3H，s)，0.12(6H，s)，0.09(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：170.7，161.0，152.6，152.4，128.4，128.3，118.6，113.7，108.9，108.6，104.6，103.4，89.8，83.4，79.7，78.0，77.8，77.4，75.8，75.6，75.4，74.4，73.9，73.6，73.5，73.4，69.7，68.0，64.13，64.09，63.3，54.4，43.7，40.9，39.2，39.0，38.2，36.0，35.3，31.9，30.9，30.5，29.97，29.9，27.3，26.0，25.9，25.8，18.3，17.8，16.4，-4.3，-5.0，-5.3，-5.4ppm.IR(纯净的)v 2952，2927，2855，1732，1615，1518，1251，1092，1010，834，775，756cm^-1.HRMS(ESI)C₆₁H₉₂NaO₁₆Si₂[M+Na]⁺的计算值：1159.7774，实测值1159.7816.

在室温向4-11-A(720mg，0.633mmol)在THF(12.7mL)中的溶液中添加TBAF溶液(0.95M在THF中，用0.5eq咪唑盐酸盐(3.2mL，3.17mmol)缓冲)。在室温搅拌40h后，溶剂通过氮气流去除且重溶于EtOAc和水。水层用EtOAc萃取4次且合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。不用进一步纯化，粗产物用于下一反应。

向粗制二醇(估算为0.633mmol)在CH₂Cl₂(6.3mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.733mL，6.33mmol，10eq.)。将混合物冷却至-78℃，然后添加Tf₂O(0.13mL，0.760mmol，1.2eq.)。在相同温度搅拌15分钟后，添加TESOTf(0.23mL，1.01mmol，1.6eq)。将反应用冰浴温热至0℃。再搅拌20分钟后，向反应添加DMF(12.6mL)和NaI(0.475g，3.17mmol，5eq)。所得混合物温热至室温且搅拌2.5h。然后该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用TBME萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(9％，20％，30％，然后40％EtOAc在己烷中)以得到碘化物4-12-A(595mg，0525mmol，83％，经2步)，其为C20-差向异构体的混合物(dr＝～20:1)，为无色固体。该C20-差向异构体通过HPLC纯化分离(柱：DuPont InstrumentsZORBAL SIL 21.2mm x 25cm(880952-101)，溶剂：3％iPrOH在己烷中，流速：10.0mL/min.，检测：UV在254nm和220nm，t_R(需要的)＝17分钟。t_{R(C20-差向异构体)}＝21分钟)。4-12-A：白色固体，[α]²⁰ _D-50.0(c 0.65，CHCl₃)。MP：115-117℃(用H₂O-iPrOH重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.09(1H，s)，5.17(1H，s)，5.11(1H，d，J＝1.2Hz)，4.94(1H，s)，4.80-4.77(3H，m)，4.66(1H，brd，J＝11.2Hz)，4.49(1H，ddd，J＝11.2，11.2，4.2Hz)，4.40(1H，d，J＝1.8Hz)，4.37(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，4.06(1H，s)，4.01(1H，dd，J＝6.0，6.0Hz)，4.00-3.96(2H，m)，3.79(1H，d，J＝11.4Hz)，3.73-3.68(3H，m)，3.36-3.28(3H，m)，3.22(3H，s)，3.20(1H，ddd，J＝6.6，6.6，1.8Hz)，3.04(1H，dd，J＝4.2，3.0Hz)，2.77(1H，dd，J＝16.2，7.8Hz)，2.66-2.62(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝9.9，1.5Hz)，2.39-2.24(6H，m)，2.19-1.94(7H，m)，1.85-1.82(1H，m)，1.76-1.71(1H，m)，1.55-1.27(6H，m)，1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，1.08(1H，dd，J＝12.6，11.4Hz)，1.03(9H，t，J＝7.9Hz)，1.01(3H，d，J＝6.5Hz)，0.70(6H，q，J＝8.2Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：171.2，161.4，153.0，152.6，119.0，114.1，109.3，109.0，105.1，103.7，90.3，83.8，79.8，78.7，78.1，77.9，76.0，75.6，74.7，74.1，74.0，73.8，73.7，69.9，68.4，64.8，64.0，54.8，44.0，41.4，39.4，39.4，39.0，36.4，36.3，32.4，31.1，30.9，30.3，30.2，27.6，18.2，16.6，7.3(×3)，5.7，5.3(×3)ppm.IR(膜)：2953，2935，2875，1731，1615，1518，1251，1092，1011，907，831cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₅H₇₇IO₁₅SiNa的计算值，1155.3969；实测值，1155.3987.

在手套箱中，在室温向CrCl₂(7.0mg，10摩尔％)、磺酰胺配体(R)-4-I(43.2mg，13摩尔％)、质子清除剂(14.7mg，12摩尔％)和LiCl(24.1mg，0.57mmol，1.0eq)的混合物中添加MeCN(1.4mL，0.4M)且搅拌1h。在单独的烧瓶中，将4-8(0.25g，0.57mmol，1.0eq)、4-9-C(0.35g，0.63mmol，1.1eq)、DTBMP(0.29g，1.43mmol，2.5eq)、Mn(125mg，2.28mmol，4.0eq)和Cp₂ZrCl₂(0.42g，1.43mmol，2.5eq)和上述Cr络合物溶液转移其中，且将混合物搅拌1分钟，然后添加NiCl₂·DEP(2.2mg，1摩尔％，0.01eq，掺入LiCl)。分别在1和2h后添加额外NiCl₂·DEP(各2.2mg，1摩尔％，0.01eq，两次，掺入LiCl)。总共将反应混合物在室温搅拌3h。将反应物从手套箱中取出且用EtOAc(10mL)稀释。添加丝氨酸钾水溶液(0.5M，3mL)和饱和NaHCO₃水溶液(3mL)。搅拌1h后，所得悬浮液通过硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc萃取，用饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。不用进一步纯化，粗物质用于下一反应。

向4-S11(经估算为0.57mmol，1.0eq)在MeOH(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.79g，5.71mmol，10.0eq)。将反应加热至60℃且搅拌15h。然后添加H₂O(0.6mL)。在相同温度再搅拌3h后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，且浓缩。将残余物溶于EtOAc、饱和NH₄Cl和饱和NaCl(通过添加几滴1N HCl调节pH＝～7)。将混合物用EtOAc萃取五次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。不用进一步纯化，粗产物用于下一反应。

在70℃向MNBA(1.18g，3.43mmol，6.0eq)在热甲苯(380mL)中的溶液中添加DMAP(0.84g，6.85mmol，12.0eq)。通过注射器泵经15h将羧酸4-S12(经估算为0.57mmol，1.0eq)和DIPEA(1.2mL，6.85mmol，12.0eq)在甲苯(27mL)中的溶液添加至反应混合物。添加完成后，注射器用甲苯(20mL)洗涤且再搅拌30分钟。将反应冷却至室温，且浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂且用0.5M HCl、饱和NaHCO₃连续洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。快速色谱法(中性SiO₂，己烷/EtOAc＝7/1，5/1，3/1，1/1，1/2然后1/3得到白色结晶固体4-11-C(307mg，0.36mmol，61％，经3步)。从由此获得的4-11-C的¹H NMR谱估算总体立体选择性(dr＝17:1)。4-11-C：[α]²⁰ _D-52.2(c＝1.0，CDCl₃)。mp＝157-158℃。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.71(1H，ddt，J＝17.3，10.6，5.3Hz)，5.18(1H，brs)，5.11(1H，dq，J＝17.3，1.7Hz)，5.05(1H，q，J＝2.2Hz)，5.02–4.91(2H，m)，4.90(1H，s)，4.77(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，4.72(1H，d，J＝1.8Hz)，4.62(1H，dt，J＝10.3，2.4Hz)，4.54–4.47(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝4.2，2.0Hz)，4.30–4.26(1H，m)，4.11–4.00(2H，m)，3.94(1H，m)，3.83–3.73(3H，m)，3.72–3.62(m，3H)，3.53–3.45(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝5.1，4.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝16.5，7.2Hz)，2.73–2.63(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝9.6，2.1Hz)，2.46–2.37(2H,m)，2.29(2H，dtdt，J＝19.4，7.2，4.9，2.1Hz)，2.25–2.09(4H，m)，2.09–1.98(4H，m)，1.92–1.80(2H，m)，1.75–1.62(1H，m)，1.56–1.40(4H，m)，1.40–1.23(3H，m)，1.19(5H，d，J＝6.9Hz)，1.02(1H，td，J＝12.4，11.0Hz)，0.93(2H，d，J＝6.4Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：170.9，152.5，152.3，134.3，116.3，115.9，108.9，104.6，103.4，98.4，82.9，77.9，77.6，76.9，75.9，75.7，74.7，74.7，73.9，73.7，73.6，70.0，69.5，68.1，65.6，63.7，63.5，62.1，51.3，43.4，41.1，39.0，38.9，38.4，35.9，35.6，32.2，31.9，30.7，30.7，30.1，28.5，28.1，19.8，17.8，16.1ppm.IR(纯净的)v2925，2867，1729，1373，1311，1186，1118，1073，995，911，832，756cm^-1.HRMS(ESI)C₄₇H₆₆NaO₁₄[M+Na]⁺的计算值：877.4345，实测值821.4353.

在关于S18给出的条件下，在由(R)-4-G和(R)-4-H制备的Cr-催化剂的存在下进行4-8与4-9-C的Ni/Cr-介导的偶联。按照以上给出的步骤，粗偶联产物转化为大环内酯缩酮，以测定总产率和立体选择性；从8(250-mg规模)开始以63％总产率获得磺酰胺(R)-4-H，dr＝20:1，而从4-8(250-mg规模)开始以63％总产率获得磺酰胺(R)-4-G，dr＝21:1。

在室温向4-11-C(700g，0.819mmol，1eq.，dr＝～20:1)在CH₂Cl₂(8.2mL)和MeOH(8.2mL)中的搅拌溶液中添加p-TsOH·H₂O(3.1mg，0.016mmol，2摩尔％)。搅拌1h后，该反应用Et₃N(0.1mL)淬灭且在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液中。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制二醇，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

向粗制二醇(估算为0.819mmol)在CH₂Cl₂(8.2mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.57mL，4.91mmol，6eq.)。将混合物冷却至-78℃，然后添加Tf₂O(0.18mL，1.1mmol，1.2eq.)。在相同温度搅拌15分钟后，添加TESOTf(0.30mL，1.31mmol，1.5eq)。将反应用冰浴温热至0℃。再搅拌20分钟后，向反应添加DMF(16.4mL)和NaI(650g，4.43mmol，5eq)。所得混合物温热至室温且搅拌6h。然后该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用TBME萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(9％，13％，20％，然后30％EtOAc在己烷中)以得到碘化物4-12-C(689mg，0.663mmol，81％，经2步)，其为C20-差向异构体的混合物(dr＝～20:1)，为无色固体。该C20-差向异构体通过HPLC纯化分离(柱：DuPont Instruments ZORBAL SIL 21.2mm x 25cm(880952-101)，溶剂：2％iPrOH在己烷中，流速：10.0mL/min.，检测：UV在254nm和220nm，t_R(需要的)＝22.8分钟。t_{R(C20-差向异构体)}＝28.0分钟)。4-12-C：无色固体，[α]²⁰ _D-46.8(c 1.0，CHCl₃)。MP：84-86℃(从H₂O-iPrOH重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.75(1H，dddd，J＝17.3，10.5，5.1，5.1Hz)，5.15(1H，ddd，J＝17.4，1.8，1.8Hz)，5.14(1H，s)，5.11(1H，s)，4.97(1H，ddd，J＝10.2，1.8，1.8Hz)，4.90(1H，s)，4.77-4.72(3H，m)，4.62(1H，d，J＝11.2Hz)，4.49(1H，ddd，J＝10.2，10.2，4.4Hz)，4.35(1H，ddd，J＝1.8，1.8，1.8Hz)，4.31(1H，d，J＝4.8Hz)，4.11(1H，dd，J＝6.6，4.8Hz)，4.0-3.97(1H，m)，3.83-3.80(1H，m)，3.74(1H，d，J＝11.4Hz)，3.72(1H，ddd，J＝5.4，1.8，1.8Hz)，3.70-3.67(2H，m)，3.32-3.27(3H，m)，3.19(1H，ddd，J＝6.6，6.6，1.8Hz)，3.03(1H，dd，J＝4.8，3.6Hz)，2.74(1H，dd，J＝17.4，7.8Hz)，2.71-2.67(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，2.33(1H，dd，J＝16.8，4.2Hz)，2.29-2.20(5H，m)，2.23-1.97(8H，m)，1.93-1.89(1H，m)，1.72-1.66(1H，m)，1.53-1.28(8H，m)，1.14(3H，d，J＝7.2Hz)，1.05(1H，dd，J＝12.6，10.8Hz)，1.00(9H，t，J＝8.4Hz)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，0.66(6H，q，J＝7.8Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：171.4，153.0，152.6，134.6，128.3，116.6，116.2，109.3，105.0，103.7，83.3，79.8，78.6，77.9，77.7，76.0，75.6，75.1，75.0，74.7，74.1，73.9，70.0，68.4，65.9，64.9，63.9，51.7，43.9，41.3，39.4，39.3，38.9，36.3，36.2，35.9，32.5，31.1，30.7，30.5，28.5，18.1，16.6，7.3(×3)，5.7，5.3(×3)ppm.IR(膜)：2952，2948，2875，1733，1457，1338，1218，1138，1073，831cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₀H₇₅IO₁₃SiNa的计算值，1061.3914；实测值，1061.3919.

左半边的合成

中心问题之一是如何以立体选择性方式构建[6,6]-螺缩酮。根据先例，在碱性条件下使用了E→F的氧-迈克尔过程(图15)。在有关聚醚抗生素(-)-A23187(卡西霉素)的合成研究中发现了第一个先例(参见，例如，Negri，D.P.；Kishi，Y.Tetrahedron Lett.，1987，28，1063)；经催化量的NaOMe处理后，G排他性地转化为H，其相对立体化学与F对应。

第二个先例是在软海绵素合成中发现的。作为最初的烯酮路线的模型研究，对I的氧-迈克尔反应进行了研究；在用DBU和LiCl在CH₂Cl₂中处理后，I选择性地给出了J，在用MeCN中的DBU和LiCl或CH₂Cl₂中的DBU和LiBr处理后，J异构化为K。或者，用Hunig碱、CH₂Cl₂MeCN中的LiBr处理可直接从I获得K。这些结果表明，J是动力学控制的产物，而K是热力学控制的产物。J和K的立体化学在NOE实验中降低了；特别地，在J-a的C39-H和C48-H之间观察到强的交叉峰，而在K-a的C40-H和C48-H之间检测到强的交叉峰，参见红色的双头箭头。

对J和K的相对稳定性进行了初步估计，其基于关于环己烷和四氢吡喃的文献已知的A值数据、由于1,3-双轴相互作用引起的去稳定能以及由于船式构象的去稳定能。假定K的优选构象为K-a，而J的优选构象为J-a、J-b或半船式构象异构体(未显示)。为了简化分析，使用构象异构体K-a、J-a和J-b。在虚线框指示的结构周围，它们都具有相同的结构布置，包括双立体电子稳定化。因此，该结构部分被排除在分析之外。据报道，在四氢吡喃的2-位上的Me-基团的A-值为2.86kcal/mol，大约是环己烷的Me-基团的A-值的1.6倍(参见，例如，Eliel，E.L.；Hargrave，K.D.；Pietrusiewicz，K.M.；Manoharan，M.J.Am.Chem.Soc.1982，104，3635)。已知CH₂R/OMe在环己烷上的1,3-双轴相互作用约为1.9kcal/mol，相当于在四氢吡喃上的～3kcal/mol(1.6x1.9kcal/mol)(参见，例如Corey，E.J.；Feiner，N.F.J.Org.Chem.1980，45，765和其中引用的参考文献)。另外，相对于相应的椅式构象异构体，环己烷和四氢吡喃的船式构象异构体的去稳定能分别为5.5和3.9kcal/mol。因此，我们假设由于J-b中的船式构象而造成的去稳定能在3.9～5.5kcal/mol的范围内(参见，例如，Eliel，E.L.；Allinger，N.L.Angyal，S.J.；Morrison，G.A.ConformationalAnalysis；John Wiley：New York，1965，p 244)。考虑到这些因素，粗略估计在能量上K比J强3～4kcal/mol。

为了测试以上提出的合成方案的可行性，出于两个原因，首先研究的是2-吡啶基硫酯8的合成。首先，γ-内酯3易于从2中获得，后者是合成C27-C37构造块的起始材料，并且可以从D-半乳糖(1)中大量获得(参见，例如，Chen，C.-L.；Namba，K.；Kishi，Y.Org.Lett.2009，11，409)。其次，2-吡啶基硫酯8应该是研究以下Zr/Ni介导的一锅法酮合成的良好模型底物。

图16总结了由γ-内酯3合成8。因此，γ-内酯3以优异的总产率直接转化为δ-内酯4。通过将t-BuLi缓慢添加到两种底物在THF中的混合物中，可以实现4和5-5的偶联。不饱和苄基酯基团分3个步骤结合到6上，即(1)末端烯烃的二羟基化，(2)氧化裂解和(3)Horner-Emmons反应，以极好的总收率得到7。或者，通过复分解反应(metathesis)一步实现了由6向7的转化(参见，例如，Trnka，T.M.；Grubbs，R.H.Acc.Chem.Res.2001，34，18；Schrock，R.R.Adv.Syn.Catal.2007，349，41；Hoveyda，A.H.；Zhugralin，A.R.Nature 2007，450，243；Araki，M.；Sakata，S.；Takei，H.；Mukaiyama，T.Bull.Chem.Soc.Jpn.1974，47，1777)。由于成本效益，因此选择前三步操作用于制备目的。

7在氧-迈克尔过程中的行为类似于I转化为K的情况。在室温下在用于MeCN中的DBU和LiBr处理时，7最初得到动力学和热力学控制产物的2：1混合物，其在室温下几乎只能与热力学控制的产物平衡12小时。在该转化中，苄基酯被部分水解，但是发现通过添加BnOAc可以完全抑制苄基酯的水解。制备上，用DBU(5当量)/LiBr(10当量)/BnOAc(10当量)处理时，7以优异的总产率得到所需的热力学控制的产物。氧-迈克尔产物的立体化学通过NOE实验得到证实；在C40-H和C48-H之间观察到一个很强的交叉峰。最后，通过四个步骤进行必要的官能团调节，即，(1)C41 MPM基团的脱保护，(2)用TES保护所得醇，(3)脱苄基作用，和(4)硫酯的形成。如此获得的2-吡啶基硫酯8被充分表征，并且发现在-20℃避光储存时是稳定的。在5克规模的制备中，从3到8的总收率>50％。

图17总结了软海绵素系列中左半边部分的合成。该合成是基于在上一节中讨论的C38-C52构造块的合成中获得的知识，再与软海绵素B的左半边部分的初始合成联合。环氧γ-内酯9是通过1992年报道的方法从L-古洛糖-γ-内酯合成的(参见，例如，Buszek，K.R.；Fang，F.G.；Forsyth，C.J.；Jung，S.H.；Kishi，Y.；Scola，P.M.；Yoon，S.K.TetrahedronLett.1992，33，1553)，而顺式-乙烯基碘化物5-10由市售(S)-缩水甘油分4步制备的。然后，使用标准的Cu介导的化学反应将9和10偶联。使用1.8当量的10，以81％的产率分离出γ-内酯11。用Sharpless VO(TMHD)₂-介导的方法将11中的高烯丙醇进行环氧化，然后对C48醇进行TES保护，从11得到85％总收率的环氧-γ-内酯12，立体选择性>50：1(参见，例如，Sharpless，K.B.；Michaelson，R.C.J.Am.Chem.Soc.1973，95，6136)。通过将t-BuLi缓慢加入到两种底物在THF中的混合物中，使12与5的下一次偶联良好进行，以85％的产率得到13，后者以酮醇(主要)和酮/醇(次要)的混合物存在。在测试的酸中，发现(PhO)₂P(＝O)OH通过掩盖C47处的醇而最有效地促进分子内环氧化物开环。对图16中概述的转换反应进行了较小的改动，将14转化为左半边部分17。因此，将14的末端烯烃转换为不饱和苄基酯16。在这一系列中，有必要脱下C48醇的保护基；用(PhO)₂P(＝O)OH处理后，有选择性除去14个中的两个TES-基，得到15。

使不饱和苄基酯15在用7优化的条件下进行氧-迈克尔反应(图16)，以86％的收率提供期望的产物16。发现在氧-迈克尔反应中16的立体化学行为与7非常相似，包括总体立体选择性和动力学控制产物与热力学控制产物之间的平衡。然而，在该系列中，分离出了一个次要副产物，收率为～8％。光谱分析(HRMS，¹H-和¹³C-NMR，IR)表明该次要产物为18，可能是通过负碳离子攻击不饱和苄酯而引起的，参见L中的红色箭头。18的结构信息立即暗示了使用Asano，Matsubara和同事最近报道的有机催化剂消除或抑制副产物形成的可能性(参见，例如，Yoneda，N.；Fukata，Y.；Asano，K.；Matsubara，S.Angew.Chem.Int.Ed，2015，54，15497)。实际上，添加非手性硫脲M具有预期效果，得到两种非对映异构体的2：1混合物，不含18。原则上，手性硫脲应优先形成两种非对映异构体之一。然而，在实践中，手性有机催化剂仅诱导适度的不对称。因此，将2∶1的混合物置于平衡条件下，从15几乎仅得到16，总产率为93％。显然，平衡是通过逆-氧-迈克尔/氧-迈克尔过程进行的。然而奇怪的是，在平衡步骤中没有形成可检测量的18。在结构上，与7相比，15在C51上有一个额外的游离羟基。该额外的游离羟基可能会影响氧-迈克尔反应的总体结果，因为它是在碱性条件下进行的。然而，经证明，具有用TBS保护的C51-醇的底物的确具有与15相同的反应活性。最终，从16获得了软海绵素系列中的左半边部分17，总产率为82％。

图18总结了高软海绵素系列中左半边部分的合成。再一次地，该合成是基于先前工作中获得的知识(参见，例如，Fang，F.G.；Kishi，Y.；Matelich，M.C.；Scola，P.M.Tetrahedron Lett.1992，33，1557)。合成以γ-内酯3开始，其通过标准合成操作经由20转化为21。立体选择性地使用Sharpless不对称环氧化反应(参见，例如，Katsuki，T.；Sharpless，K.B.J.Am.Chem.Soc.1980，102，5974)以引入C53-C55部分。即，对21的烯丙醇进行不对称环氧化，然后进行酸处理，以优异的总产率得到三醇22。基于通过Sharpless不对称环氧化引入的环氧化物的绝对立体化学，如所示那样归属了22的立体化学，这通过对其C55单-3,5-二硝基苯甲酸酯的X射线分析得以证实。该实验证明了先前通过NMR分析针对高软海绵素推测的C53/C54-立体化学。将三醇22转化成δ-内酯23，然后转化成不饱和苄基酯24，总收率良好。24在分子内氧-迈克尔中构建[6,6]-螺缩酮的整体行为与针对15观察到的行为相似。最后，如前所述，从25得到了2-吡啶基硫酯26。

图19总结了去甲软海绵素系列中左半边部分的合成。在进行两次改动的情况下，该合成如前面所述反应进行。首先，去甲软海绵素系列中的C53末端是羧酸，其是通过氧化从29选择性制备的伯醇引入的。第二，选择TES-基团以保护C50处的醇。值得注意的是，发现不饱和苄基酯28在氧-迈克尔转化中的行为实际上与7的行为相同。由此合成的2-硫代吡啶酯32通过中性硅胶色谱分离并充分表征。

左半边合成的实验步骤

软海绵素类似物

在0℃向内酯2(10.0g，29.2mmol，1eq.)和Et₃N(20.0mL，143mmol，5.0eq.)在CH₂Cl₂(100mL)中的搅拌溶液中添加TBSOTf(17.0mL，74.0mmol，2.5eq.)。在室温搅拌3h后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质用于下一步反应而不用进一步纯化。

将粗制甲硅烷基烯醇醚(经计算为29.2mmol，1eq.)溶于EtOAc(200mL)、THF(30mL)和饱和NH₄Cl水溶液(300mL)的混合物。在50℃搅拌3h后，将混合物冷却至室温。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗制内酯从CH₂Cl₂/己烷重结晶以得到内酯3(第一次重结晶得到9.68g，第二次重结晶得到300mg：总共9.98g，29.1mmol，100％，经2步)，其为无色晶体。所得光谱数据与之前文献报道的一致。

在-78℃向3(4.3g，12.6mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(63mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL溶液(16.4mL of 1.0M在己烷中，16.4mmol，1.3eq.)。搅拌40分钟后，该反应在相同温度用MeOH淬灭。然后添加10％Rochelle盐水溶液。将混合物在室温搅拌2h以得到澄清的两相混合物。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗内半缩醛，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。在0℃向Ph₃PCH₃Br(18.0g，50.4mmol，4eq.)在THF(50mL)中的悬浮液中添加t-BuOK(4.24g，37.8mmol，3eq.)。将粗内半缩醛(经计算为12.6mmol)在THF(13mL)中的溶液添加至反应混合物，然后移除冰浴。在室温搅拌1.5h后，该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶于己烷-EtOAc(10:1)且通过硅胶垫(9％EtOAc在己烷中)以得到S-1(4.15g，12.1mmol，96％，经2步)，其为无色固体。S-1：[α]²⁰ _D-36.8(c 1.14，CHCl₃)。MP：90-93℃(从己烷重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.19(1H，ddd，J＝17.3，10.6，6.7Hz)，5.20-5.11(2H，m)，4.13(1H，d，J＝12.3Hz)，3.93(1H，dd，J＝2.9，2.9Hz)，3.84(1H，dd，J＝12.3，2.9Hz)，3.71(1H，d，J＝10.6Hz)，3.58(1H，m)，3.00(1H，m)，2.74(1H，d，J＝9.4Hz)，2.64(1H，d，J＝2.9Hz)，2.18(1H，ddd，J＝14.7，2.9，2.9Hz)，1.18(9H，s)，1.15(1H，ddd，J＝14.7，3.2，3.2Hz)，1.08(3H，d，J＝6.5Hz)，1.05(9H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：142.6，113.5，85.5，76.5，69.7，68.6，64.2，38.6，36.9，27.9，27.5，23.3，20.6，15.0ppm.FTIR(膜)：3503，2960，2933，2858，1474，1132，1091，1022，950，908，844，825，766，651cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₁₈H₃₄O₄SiNa的计算值，365.2119；实测值，365.2116.

在室温将S-1(4.66g，13.6mmol，1eq.)溶于9-BBN溶液(68mL，0.5M在THF中，34mmol，2.5eq.)。在相同温度搅拌1.5h后，添加H₂O(68mL)和NaBO₃·H₂O(20.4g，204mmol，15eq.)。在相同温度搅拌2h后，将反应通过滤纸过滤。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(9％，25％，然后50％EtOAc在己烷中)以得到S-2(4.94g，13.7mmol，定量)，其为无色无定形固体。S-2：[α]²⁰ _D-7.6(c 1.01，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ4.33(1H，m)，4.16(1H，dd，J＝12.3，2.4Hz)，4,11(1H，m)，3.67(1H，brs)，3.63(1H，dt，J＝10.7，6.4，6.4Hz)，3.59-3.45(2H，m)，3.27(1H，m)，2.95(1H，d，J＝9.4Hz)，2.26(1H，dt，J＝14.7，2.9Hz)，2.02(1H，m)，1.93(1H，br)，1.70(1H，dddd，J＝13.6，6.6，6.6，6.6Hz)，1.65(1H，dt，J＝14.7，2.9，2.9Hz)，1.51(1H，m)，0.95(9H，s)，0.94(9H，s)，0.86(3H，d，J＝7.0Hz)。¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：86.3，76.6，69.7，68.5，64.3，61.1，38.3，36.9，32.2，27.9，27.4，23.3，20.5，16.6ppm.FTIR(膜)：3525，2933，2859，1473，1145，1091，1053，1023，954，869，839，826，764，651，447cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₁₈H₃₇O₅Si的计算值，361.2405；实测值，361.2415.

向S-2(经计算为13.6mmol)在CH₂Cl₂(136mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(11.4g，136mmol，10eq.)。将混合物冷却至4℃，然后添加PhI(OAc)₂(13.1g，40.8mmol，3eq.)和TEMPO(213mg，1.36mmol，10摩尔％)。在相同温度搅拌15h后，该反应用10％Na₂S₂O₃水溶液和饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，9％，17％，然后33％EtOAc在己烷中)以得到4(4.68g，13.1mmol，97％，经2步)，其为无色固体。4：[α]²⁰ _D-12.7(c2.29，CHCl₃)。MP：147-150℃(从己烷-EtOAc重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ4.11(1H，dd，J＝12.9，1.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝12.6，3.2Hz)，3.89(1H，m)，3.43(1H，m)，2.55(1H，m)，2.53(1H，m)，2.43(1H，dd，J＝17.0，13.5Hz)，2.28-2.20(2H，m)，1.29(1H，m)，1.21(9H，s)，1.13-1.07(10H，m)，0.76(3H，d，J＝6.5Hz)。¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：169.0，77.1，75.0，73.3，68.0，66.5，35.9，33.9，31.3，28.1，27.2，23.4，20.4，16.7ppm.FTIR(膜)：2933，2857，1727，1474，1364，1180，1136，1109，1045，976，829，770，645，443cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₁₈H₃₂NaO₅Si的计算值，379.1911；实测值，379.1912.

将4(1.0g，2.80mmol)和5(1.36g，3.93mmol，1.4eq.)在THF中的溶液通过鼓泡氩气脱气。在-78℃经10分钟向溶液滴加t-BuLi溶液(4.23mL，1.7M在戊烷中，7.29mmol，2.6eq.)。在相同温度搅拌15分钟后，该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(10％然后30％EtOAc在己烷中)以得到6(1.46g，2.53mmol，90％)，其为无色油状物。6作为酮形式和缩酮形式的平衡混合物获得(C₆D₆中约约4:1比例)。这里仅显示了主要酮形式的光谱数据。6：[α]²⁰ _D-17.4(c 1.44，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，5.63(1H，ddd，J＝17.1，10.8，7.8Hz)，5.14-5.09(2H，m)，4.53(1H，d，J＝11.4Hz)，4.21(1H，d，J＝11.4Hz)，4.10(1H，d，J＝12.6Hz)，3.93(1H，dd，J＝2.7，2.7Hz)，3.85(1H，dd，J＝12.6，3.0Hz)，3.64(1H，d，J＝10.2Hz)，3.57(1H，d，J＝10.8Hz)，3.48(1H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，3.34(3H，s)，2.81-2.68(4H，m)，2.64(1H，s)，2.50-2.46(1H，m)，2.28(1H，dd，J＝15.3，7.5Hz)，2.24(1H，dd，J＝16.5，8.7Hz)，2.15(1H，ddd，J＝14.4，2.7，2.7Hz)，1.16(9H，s)，1.16-1.13(1H，m)，1.04(9H，s)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：209.1，159.6，137.8，131.3，129.5，118.1，114.0，84.9，84.2，76.5，70.2，69.7，68.5，64.1，54.8，47.3，46.2，37.0，34.1，31.4，27.9，27.5，23.3，20.5，16.5，16.1ppm.FTIR(膜)：3527，2933，2858，1708，1613，1513，1473，1247，1146，1091，1022，956，652，447cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₂H₅₂NaO₇Si的计算值，599.3375；实测值，599.3376.

在室温向6(1.0g，1.73mmol，1eq.)在丙酮(17.4mL)中的搅拌溶液中添加NMMO(405mg，3.46mmol，2eq.)和OsO₄溶液(8.8mL 0.02M在H₂O中，0.173mmol，10摩尔％)。在相同温度搅拌21h后，将混合物用水稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶垫(EtOAc)且在减压下浓缩。所得粗物质用于下一步反应而不用进一步纯化。在室温向二醇(经计算为1.73mmol)在CH₂Cl₂(17.3mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(717mg，5.19mmol，3eq.)和Pb(OAc)₄(920mg，2.08mmol，1.2eq.)。在相同温度搅拌1h后，反应混合物通过硅胶垫(EtOAc)过滤。滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，9％，17％，然后25％EtOAc在己烷中)以得到S-3(826mg，1.43mmol，83％，经2步)，其为无色油状物。S-3作为半缩醛的平衡混合物获得(C₆D₆中约4:1比例)。S-3：[α]²⁰ _D-39.3(c 1.01，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.19-7.16(2H，m)，6.78-6.75(2H，m)，5.41(0.2H，dd，11.1，1.5Hz)，4.93(0.8H，dd，J＝13.2，1.8Hz)，4.54(0.8H，d，J＝10.8Hz)，4.44(0.2H，d，J＝11.4Hz)，4.31(0.8H，d，J＝10.8Hz)，4.26(0.2H，d，J＝11.4Hz)，4.21-4.17(1.2H，m)，3.99(0.8H，dd，J＝12.3，2.7Hz)，3.98(0.2H，dd，J＝12.6，3.6Hz)，3.90-3.89(0.8H，m)，3.87-3.86(0.2H，m)，3.69(0.2H，d，J＝10.8Hz)，3.62(0.8H，d，J＝4.2Hz)，3.36(0.8H，d，J＝12.6Hz)，3.62(0.8H，d，4.2Hz)，3.36(0.8H，d，J＝12.6Hz)，3.29(0.6H，s)，3.28(2.4H，s)，3.19(0.8H，s)，2.81(0.2H，d，J＝3.0Hz)，2.77(0.8H，d，J＝2.4Hz)，2.63(0.8H，dd，J＝1.5，1.5Hz)，2.61(0.2H，dd，J＝1.8，1.8Hz)，2.47-2.42(0.2H，m)，2.34-2.25(1.8H，m)，2.09(0.8H，ddd，J＝15.0，1.8，1.8Hz)，2.00(0.2H，ddd，J＝15.0，1.8，1.8Hz)，1.91-1.88(0.4H，m)，1.74-1.61(2.8H，m)，1.53-1.49(1H，m)，1.42(0.2H，ddd，J＝15.6，4.2，4.2Hz)，1.36(0.8H，ddd，J＝15.0，4.5，4.5Hz)，1.29(7.2H，s)，1.27(1.8H，s)，1.14(7.2H，s)，1.13(1.8H，s)，1.07(0.6H，d，J＝6.6Hz)，1.03(2.4H，d，J＝7.2Hz)，1.01(2.4H，d，J＝7.2Hz)，1.00(0.6H，d，J＝6.6Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：159.9，159.7，131.2，129.6，129.5，128.5，114.3，114.0，99.0，98.4，93.9，91.2，80.2，78.6，77.5，77.4，76.0，72.2，68.6，68.5，67.2，67.0，64.7，64.0，54.7，38.5，37.5，37.4，36.9，36.4，36.3，29.5，29.0，27.8，27.6，23.41，23.38，23.1，20.9，17.9，17.5，17.2ppm.FTIR(膜)：3512，2931，2856，1612，1514，1474，1246，1195，1127，1094，1043，1014，966，942，828，769，735，651，441cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₁H₅₀NaO₈Si的计算值，601.3167；实测值，601.3168.

在室温向S-3(208mg，0.359mmol，1eq.)在甲苯(3.6mL)中的搅拌溶液中添加二甲基膦酰基乙酸苄基酯(0.30mL，1.44mmol，4eq.)和K₃PO₄(232mg，1.08mmol，3eq.)。在相同温度搅拌23h后，反应混合物通过硅胶垫过滤(50％EtOAc在己烷中)以得到粗制不饱和酯(7)(作为E/Z异构体的～3:1混合物)。粗物质用于下一步反应而不用进一步纯化。

在室温向粗制7(经计算为0.359mmol，1eq.)、BnOAc(541mg，3.6mmol，10eq.)和LiBr(313mg，3.6mmol，10eq.)在MeCN(3.6mL)中的搅拌溶液中添加DBU(0.269μL，1.80mmol，5eq.)。在相同温度搅拌12h后，该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制螺缩醛，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。向粗制螺缩醛(经计算为0.359mmol)在CH₂Cl₂(3.6mL)和磷酸盐缓冲液(pH＝7，0.7mL)中的搅拌溶液中添加DDQ(163mg，0.72mmol，2eq.)。搅拌40分钟后，该反应用10％Na₂S₂O₃水溶液和饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，9％，13％，17％EtOAc在己烷中)以得到醇S-4(160mg，0.271mmol，75％，经3步)，其为无色油状物。S-4：[α]²⁰ _D-51.3(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.24-7.01(5H，m)，5.07(1H，d，J＝12.3Hz)，4.98(1H，d，J＝12.3Hz)，4.30(1H，m)，4.22(1H，d，J＝12.9Hz)，4.16(1H，dd，J＝10.0，2.9Hz)，4.00(1H，dd，J＝12.6，2.6Hz)，3.93(1H，m)，3.87(1H，m)，2.99(1H，d，J＝8.2Hz)，2.92-2.84(2H，m)，2.71(1H，brs)，2.32(1H，dd，J＝16.1，3.2Hz)，2.28(1H，d，J＝15.3Hz)，2.18(1H，m)，2.11(1H，m)，1.74(1H，dd，J＝13.5，4.1Hz)，1.66(1H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，1.55(1H，ddd，J＝15.4，4.5，4.5Hz)，1.36-1.20(11H，m)，1.13(9H，s)，1.05(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，d，J＝6.5Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：171.6，136.7，128.7，128.5，126.9，92.3，77.52，77.48，70.5，69.4，68.6，67.2，66.1，63.7，37.42，37.38，36.5，36.4，29.8，29.1，27.8，27.6，23.4，20.9，17.6，17.4ppm。IR(膜)：3473，2957，2931，2857，1736，1131，1017，974cm^-1。HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₂H₅₀NaO₈Si的计算值，613.3167；实测值，613.3169.

在室温向S-4(141mg，0.239mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(2.4mL，0.1M)中的搅拌溶液中添加咪唑(65mg，0.96mmol，4eq.)和TESCl(80.2μL，0.48mmol，2eq.)。在相同温度搅拌16h后，该反应用MeOH淬灭。将混合物浓缩且通过硅胶垫过滤(25％EtOAc在己烷中)，在减压下浓缩以得到粗TES醚，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

向粗TES醚(经计算为0.239mmol)在EtOAc(3.5mL)中的搅拌溶液中添加湿10％Pd/C(15mg)。将反应在1大气压氢气下在室温搅拌45分钟。将混合物脱气且填充N₂，通过硅胶垫过滤(EtOAc)，且在减压下浓缩以得到粗制酸，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在室温向粗制酸(经计算为0.239mmol)在CH₂Cl₂(2.4mL，0.1M)中的搅拌溶液中添加PPh₃(94mg，0.389mmol，1.2eq.)和(PyS)₂(73.7mg，0.335mmol，1.4eq.)。在相同温度搅拌17h后，反应混合物在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，9％，然后17％EtOAc在己烷中)以得到硫酯8(162mg，0.229mmol，96％，经3步)，其包含2％(PyS)₂。该二硫化物杂质可通过额外柱色谱法(0％，1％，2％，3％，然后9％EtOAc在CH₂Cl₂中)或HPLC(柱：DuPont Instruments ZORBAL SIL 21.2mm x 25cm(880952-101)，溶剂：3％iPrOH在己烷中，流速：10.0mL/min，检测：UV在254nm和220nm，t_R＝15分钟)去除。获得产物，其为淡黄色泡沫。8：[α]²⁰ _D-74.3(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(500MHz，C₆D₆)δ：8.33(1H，m)，7.52(1H，m)，6.94(1H，m)，6.47(1H，m)，4.25-4.16(2H，m)，3.99(1H，dd，J＝12.4，2.7Hz)，3.97-3.91(2H，m)，3.27(1H，m)，3.19(1H，brs)，2.91(1H，m)，2.72(1H，brs)，2.59(1H，dd，J＝14.9，2.2Hz)，2.34(2H，d，J＝14.6Hz)，2.24(1H，m)，1.77-1.60(4H，m)，1.52(1H，m)，1.31(9H，s)，1.13(9H，s)，1.04-0.96(12H，m)，0.93(3H，m)，0.59(6H，q，J＝7.8Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：194.7，152.7，150.6，136.5，128.5，123.1，97.4，77.7，77.5，72.5，70.0，68.6，67.3，63.9，47.8，37.5，36.7，36.5，30.5，29.1，27.8，27.7，23.4，21.0，18.5，17.3，7.4，5.9ppm.IR(膜)：2955，2931，2874，2857，1708，1132，1035，974cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₃₆H₆₂O₇SSi₂的计算值，708.3780；实测值，708.3779.

软海绵素左半边

在0℃向(S)-缩水甘油S6(6.70g，90.0mmol；AK Scientific)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中添加咪唑(7.40g，108mmol)和TBSCl(14.9g，99.0mmol)。将反应在室温搅拌6hr，然后用水(200mL)淬灭，且分离所得两层。有机层用无水Na₂SO₄干燥，且过滤，在减压下浓缩以得到粗油状物。通过SiO₂纯化(己烷/乙酸乙酯＝50/1)得到S7，其为澄清油状物(16.2g，95％)。S7：

(c 1.0，CHCl₃)；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：3.85(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝11.9，5.0Hz)，3.09(1H，ddd，J＝7.5，4.4，3.0Hz)，2.77(1H，dd，J＝5.1，4.5Hz)，2.64(1H，dd，J＝5.2，2.6Hz)，0.9(9H，s)，0.09(3H，s)，0.08(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：63.7，52.4，44.4，25.8，18.3，-5.3，-5.4ppm.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₉H₂₁O₂Si的计算值189.1305；实测值189.1299.

在氩气气氛中将三甲基甲硅烷基乙炔(23.8mL，167mmol；Oakwood)在无水THF(76.0mL)中的溶液冷却至-78℃且用n-BuLi(2.50M在己烷中，61.3mL，159mmol)处理。30分钟后，滴加BF₃·OEt₂(18.9mL，159mmol)，然后在-78℃缓慢添加环氧化物S7(15.0g，79.7mmol)在THF(30.0mL)中的溶液。将反应混合物在相同温度搅拌1h，然后添加‘饱和NaHCO₃(100mL)和乙醚(300mL)。所得两相溶液温热至室温，且分离各层。有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗油状物。通过SiO₂纯化(己烷/乙酸乙酯＝10/1)得到S8，其为澄清油状物(20.5g，90％)。S8：

(c 1.0，CHCl₃)；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ3.82-3.78(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.0，4.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝9.5，5.5Hz)，2.52-2.44(2H，m)，0.92(9H，s)，0.16(9H，s)，0.10(6H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ102.8，87.0，70.1，65.4，25.9，24.5，18.3，0.02，-5.4，-5.4ppm.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₁₄H₃₀NaO₂Si₂的计算值309.1677；实测值309.1677.

在0℃向醇S8(20.5g，71.5mmol)和咪唑(7.3g，107mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加TBSCl(14.0g，92.9mmol)。将反应在室温搅拌6hr，然后添加水(100mL)。将混合物用己烷(200mL)萃取，且有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗产物S9，其用于下一步而不用进一步纯化。

在室温将S9在甲醇(240mL)中的溶液用碳酸钾(11.9g，85.8mmol)处理。6h后，该反应用己烷(200mL)稀释且通过

垫过滤。在减压下浓缩得到粗油状物，将其通过SiO₂纯化(己烷/乙酸乙酯＝50/1)以得到S10，其为澄清油状物(21.2g，90％，经2步)。S10：

(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：3.81(1H，五重峰，J＝5.5Hz)，3.53-3.52(2H，m)，2.46(1H，ddd，J＝14.0，5.5，2.5Hz)，2.29(1H，ddd，J＝14.0，6.0，2.5Hz)，1.94(1H，t，J＝2.5)，0.89(18H，s)，0.12(3H，s)，0.08(3H，s)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s)。¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：81.7，71.8，69.6，66.4，25.9，25.8，24.3，18.3，18.1，-4.5，-4.7，-5.4，-5.4ppm.FTIR(膜)：2955，2929，2886，2857，2124，1472，1361，1253，1116，1078，832，773，637cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₁₇H₃₇O₂Si₂的计算值329.2327；实测值329.2328.

将无水三氯化铟(16.4g，74.0mmol；Alfa Aesar 99.99％)置于烧瓶中且用热枪真空加热3分钟。³在0℃在氩气氛下将铟盐溶于THF(220mL)。在冷却至-78℃后溶液变为白色悬浮液。然后在-78℃将DIBAL(1.0M在己烷中，71.3mL，71.3mmol)滴加至悬浮液。将混合物搅拌2.5小时以制备二氯铟氢化物。将S10(18.1g，54.8mmol)和三乙基硼烷(1.0M己烷溶液，11.0mL，11.0mmol；Aldrich)添加至反应混合物且所得混合物在-78℃搅拌4.5小时。将碘(41.8g，164mmol)在THF(80.0mL)中的溶液添加至反应混合物。在-78℃搅拌20分钟后，将反应倒入饱和NaHCO₃溶液中。添加Na₂S₂O₃溶液以消耗过量碘。然后添加饱和酒石酸钾钠溶液且剧烈搅拌1小时。将混合物用己烷和乙酸乙酯(4:1，1000mL)萃取两次。有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制油状物。通过SiO₂纯化(己烷/乙酸乙酯＝100/1)得到10，其为澄清油状物(21.3g，85％，Z/E>99:1)².10：无色油状物。

(c 0.9，CHCl₃)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：6.29-6.24(2H，m)，3.77(1H，五重峰，J＝5.4Hz)，3.51(1H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，3.40(1H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，0.88(9H，s)，0.86(9H，s)，0.05(3H，s)，0.04(3H，s)，0.04(3H，s)，0.03(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：138.0，83.7，71.9，67.0，39.8，26.0，25.9，18.4，18.1，-4.4，-4.7，-5.3，-5.3ppm.FTIP(膜)：2954，2928，2885，2857，1610，1471，1389，1306，1113，1081，831，772cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₁₇H₃₈IO₂Si₂的计算值457.1450；实测值457.1455.

在-78℃在氩气气氛向乙烯基碘10(5.79g，12.7mmol，1.8当量)在无水Et₂O(64mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.52M在己烷中，4.8mL，1.75当量；Aldrich)，且澄清混合物在相同温度搅拌1h。在-78℃经10分钟缓慢添加2-噻吩基氰基铜酸锂(0.25M在THF中，53.4mL，2.0当量；Aldrich)，将其搅拌30分钟，然后添加BF₃·Et₂O(0.87mL，7.04mmol，1.6当量)。20分钟后，在-78℃滴加环氧化物9(1000mg，7.04mmol，1.0当量)在无水Et₂O(5.0mL)中的溶液，且黄色反应混合物在相同温度搅拌1hr。在0℃将该反应通过缓慢添加饱和NH₄Cl水溶液(90mL)和30％水溶液NH₄OH(10mL)的混合物淬灭且在室温搅拌2hr。两相混合物用Et₂O(200mL)稀释，且分离各层，且有机层用Na₂SO₄干燥且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(25％EtOAc在己烷中)以得到11，其为油状物(2.69g，81％)。11：

(c 1.0，CDCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：5.74(1H，dd，J＝10.8，8.4Hz,)，5.47(1H，dd，J＝10.8，7.8Hz)，3.83-3.79(m，1H)，3.63(1H，dd，J＝9.9，5.1Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，3.45(1H，dd，J＝6.0，2.4Hz)，3.25-3.24(1H，m)，2.50-2.35(3H，m)，2.37(1H，dd，J＝16.8，9.0Hz)，2.23-2.14(2H，m)，1.95(1H，d，J＝6.0Hz)，1.59(1H，dd，J＝17.1，8.1Hz)，1.00(9H，s)，0.99(9H，s)，0.53(3H，d，J＝7.2Hz,)，0.13(3H，s)，0.12(3H，s)，0.10(3H，s)，0.09(3H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：175.5，129.6，127.1，87.8，73.3，70.9，67.3，36.8，32.8，32.5，31.3，26.1(×3)，26.2(×3)，18.6，18.4，18.1，-4.2，-4.4，-5.1，-5.2ppm.FTIP(膜)：3450，2958，2930，2858，1778，1472，1428，1389，1361，1252，1113，835，776，738，703cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₄H₄₈O₅NaSi₂ ⁺的计算值495.2932；实测值495.2940.

向烯烃11(490mg，1.04mmol，1.0当量)在甲苯(10mL)中的溶液中添加VO(TMHD)₂(23mg，5摩尔％)和叔丁基氢过氧化物(TBHP)(5.5M在癸烷中，380μL，2.0当量；Aldrich)以形成微红色溶液。将反应混合物在室温搅拌5.5hr，然后用饱和Na₂S₂O₃/NaHCO₃溶液(v:v＝1:1)淬灭。所得两相混合物用Et₂O(10mL)稀释，且分离各层。有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，且通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(33％EtOAc在己烷中)以得到S11，其为无色油状物(450g，89％，dr>50:1)。S11：

(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：3.92(1H，五重峰，J＝5.4Hz,)，3.70(1H，dd，J＝10.2，5.1Hz)，3.66-3.62(2H，m)，3.76(1H，dd，J＝9.9，6.3Hz)，3.14-3.11(2H，m)，2.97(1H，dt，J＝14.4，4.2Hz)，2.47(1H，dd，J＝18.0，9.6Hz)，2.31-2.24(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝14.4，4.8Hz)，1.77-1.62(4H，m)，0.97(9H，s)，0.96(9H，s)，0.67(3H，d，J＝6.6Hz)，0.12(3H，s)，0.11(3H，s)，0.08(3H，s)，0.07(3H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：176.1，88.3，72.2，70.5，67.5，53.7，53.4，36.8，33.2，31.9，31.2，26.2(×3)，26.1(×3)，18.6，18.5，18.4，-4.2，-4.6，-5.2，-5.2ppm.FTIP(膜)：3450，2955，2929，2857，1779，1472，1463，1388，1361，1253，1115，835，776，738cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₄H₄₈O₆NaSi₂ ⁺的计算值511.2882；实测值511.2877.

在0℃向S11(450mg，0.92mmol，1.0当量)和咪唑(251mg)在二氯甲烷(9.2mL)中的溶液中添加TESCl(308μL)。将反应在0℃搅拌1hr，然后用饱和NaHCO₃淬灭。两相混合物用二氯甲烷稀释，且分离各层。有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗油状物。通过SiO₂纯化(9％EtOAc在己烷中)得到12，其为澄清油状物(528mg，95％)。12：

(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(500MHz，C₆D₆)δ：3.97(1H，五重峰，J＝5.4Hz,)，3.94(1H，dd，J＝5.0，3.5Hz)，3.89-3.85(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝10.0，5.5Hz)，3.65(1H，dd，J＝10.5，6.0Hz)，3.15(1H，dt，J＝7.5，4.0Hz)，2.92(1H，dt，J＝9.0，4.0Hz)，2.40(1H，dd，J＝17.2，9.2Hz)，2.13-2.09(1H，m)，2.04(1H，ddd，J＝14.0，7.5，3.5Hz)，1.95(1H，ddd，J＝14.5，5.5，4.5Hz)，1.71-1.64(2H，m)，1.59(1H，ddd，J＝13.5，8.0，4.5Hz)，1.00(9H，s)，0.98(9H，s)，0.97(9H，t，J＝8.5Hz)，0.68(3H，d，J＝6.5Hz,)，0.58(6H，q，J＝8.0Hz,)，0.14(3H，s)，0.13(3H，s)，0.11(3H，s)，0.09(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：175.3，86.9，72.2，71.7，67.7，53.7，52.4，36.8，33.5，32.4，31.2，26.2(×3)，26.1(×3)，19.2，18.6，18.3，7.1，7.0，6.3，5.3，-4.2，-4.7，-5.2，-5.2ppm.FTIP(膜)：2955，2929，2878，2857，1781，1472，1463，1388，1361，1250，1097，1005，832，774，735cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₀H₆₂O₆NaSi₃ ⁺的计算值625.3746；实测值625.3748.

将12(193mg，0.32mmol)和5(155mg，0.45mmol，1.4eq.)在THF中的溶液通过鼓泡氩气来脱气。在-78℃经10分钟向溶液滴加t-BuLi溶液(0.49mL,1.7M在戊烷中，14.6mmol，2.6eq.)。在相同温度搅拌15分钟后，该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(10％然后30％EtOAc在己烷中)以得到13(225mg，0.27mmol，85％)，其为无色油状物。13作为酮形式和缩酮形式的平衡混合物获得(约1:1比例)。

在0℃向13(500mg，0.607mmol)在10.1mL甲苯中的溶液中添加(PhO)₂P(＝O)OH(15.2mg在2mL甲苯中)，将所得混合物在室温搅拌12hr，然后将其通过5mL饱和NaHCO₃水溶液淬灭。去除有机层，且水层用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。所得油状物然后溶于6mL二氯甲烷，然后在0℃添加咪唑(413mg，6.07mmol)和TESCl(509μL，3.04mmol)。所得混合物在室温搅拌2hr，然后将其通过5mL饱和NH₄Cl水溶液淬灭。去除有机层，且水层用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(9％EtOAc在己烷中)得到14，其为澄清油状物(484mg，85％，经2步)。14：

(c 1.1，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，d，J＝9.0Hz)，5.63(1H，ddd，J＝17.4，10.8，7.8Hz)，5.13(1H，dd，J＝8.4，3.0Hz)，5.10(1H，d，J＝10.2Hz)，4.54(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27-4.24(1H，m)，4.21(1H，d，J＝7.6Hz)，4.06-4.03(1H，m)，4.00-3.98(1H，m)，3.83(1H，dd，J＝10.5，3.3Hz)，3.76(1H，q，J＝4.8Hz)，3.72(1H，dd，J＝10.2，6.0Hz)，3.49(1H，t，J＝6.9Hz)，3.33(3H，s)，3.12(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，3.04(1H，dd，J＝16.8，3.0Hz)，2.77-2.71(2H，m)，2.59-2.53(1H，m)，2.36(1H，dd，J＝16.2，10.2Hz)，2.31(1H，dd，J＝16.8，9.0Hz)，2.00-1.91(2H，m)，1.76(1H，ddd，J＝12.6，7.8，3.6Hz)，1.59(1H，ddd，J＝12.6，7.2，2.4Hz)，1.14(9H，t，J＝7.8Hz)，1.08(9H，s)，1.03(9H，s)，1.01(3H，d，J＝5.4Hz)，0.99(1H，t，J＝8.4Hz)，0.82(3H，q，J＝7.8Hz)，0.81(3H，q，J＝7.8Hz)，0.57(6H，q，J＝7.8Hz,)，0.28(3H，s)，0.28(3H，s)，0.15(6H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：208.4，159.7，137.8，131.4，129.5，118.1，114.0，87.4，84.1，81.3，72.7，72.2，71.3，70.3，68.2，54.8，47.6，46.4，39.1，39.0，33.9，28.9，26.3(×6)，18.7，18.5，17.4，16.6，7.9，7.2，5.8，5.3，-3.9，-4.2，-5.0，-5.1ppm.FTIP(膜)：2956，2932，2880，2855，1713，1615，1514，1463，1381，1361，1249，1079，1039，944，833，775，736cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₀H₉₆O₈NaSi₄ ⁺的计算值959.6074；实测值959.6070.

向14(1.80g，1.92mmol，1.0当量)在丙酮(19.2mL)中的溶液中添加NMMO(449mg，3.84mmol，2.0当量)和OsO₄水溶液(4.88mL，0.096mmol，5mg/mL H₂O，5摩尔％)。将反应混合物搅拌15小时，然后用Na₂SO₃水溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取两次，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。使残余物通过SiO₂垫(使用EtOAc)且浓缩。不用进一步纯化粗物质即用于下一反应。

向二醇(经估算为1.92mmol，1.0当量)在DCM(19.2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.66g，19.2mmol，10当量)和Pb(OAc)₄(1.36g，3.07mmol，1.6当量)。搅拌1小时后，使反应混合物通过SiO₂垫(使用EtOAc)且浓缩。不用进一步纯化粗物质即用于下一反应。

在室温向醛(经估算为1.92mmol，1.0当量)在甲苯(19.2mL)中的溶液中添加(MeO)₂P(＝O)CH₂CO₂Bn(2.0mL，9.6mmol，5.0当量)和K₃PO₄(4.08g，19.2mmol，10当量)。再搅拌12h后，使反应混合物通过SiO₂垫(使用EtOAc/己烷(1/1))，且浓缩以得到S12(1.65g，1.51mmol，82％，经3步，E/Z异构体的～8:1混合物)。S12：

(c 0.9，CHCl₃)。¹HNMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.24(2H，d，J＝7.2Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7.05(1H，t，J＝7.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝15.5，6.3Hz)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，6.13(1H，d，J＝15.5Hz)，5.10(1H，d，J＝12.0Hz)，5.06(1H，d，J＝12.0Hz)，4.30(1H，d，J＝12.0Hz)，4.27-4.24(1H，m)，4.03(1H，d，J＝12.0Hz)，4.00-3.97(1H，m)，3.97-3.94(1H，m)，3.78(1H，dd，J＝10.6，3.8Hz)，3.71(1H，q，J＝7.8Hz)，3.65(1H，dd，J＝16.8，6.6Hz)，3.55(1H，t，J＝6.9Hz)，3.27(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝12.6，4.2Hz)，2.93(1H，dd，J＝16.8，3.0Hz)，2.66-2.61(1H，m)，2.50-2.44(2H，m)，2.21(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，2.19(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，2.00-1.88(2H，m)，1.70(1H，ddd，J＝12.6，7.8，3.6Hz)，1.55(1H，ddd，J＝12.6，7.2，2.4Hz)，1.08(9H，t，J＝7.8Hz)，1.03(9H，s)，0.98(9H，s)，0.96(3H，d，J＝5.4Hz)，0.93(1H，t，J＝8.4Hz)，0.88(3H，q，J＝7.8Hz)，0.76(3H，q，J＝7.8Hz)，0.52(6H，q，J＝7.8Hz,)，0.23(6H，s)，0.20(6H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：207.8，165.5，159.8，147.7，136.6，130.6，129.6，128.69，128.66，128.3，123.3，114.0，87.3，81.6，81.2，72.6，72.1，71.2，68.2，66.4，54.7，47.6，45.7，39.0，38.96，33.5，28.8，26.2(×6)，18.6，18.4，17.2，16.5，7.4，7.2，5.8，5.2，-4.0，-4.3，-5.1，-5.2ppm.FTIP(膜)：2954，2929，2876，2856，1720，1655，1612，1514，1462，1381，1301，1249，1158，1079，1005，835，776，740cm^- ¹.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₀H₉₆O₈NaSi₄ ⁺的计算值959.6074；实测值959.6070.

在0℃向S12(1.65g，1.51mmol，1eq.)的THF-H₂O(4:1，0.05M)溶液添加(PhO)₂P(＝O)OH(113mg，0.45mmol，0.3eq.)。所得混合物在室温搅拌24hr，然后将其通过5mL饱和NaHCO₃水溶液淬灭。去除有机层，且水层用乙酸乙酯萃取(30mL)三次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。所得油状物然后溶于6mL二氯甲烷，然后在0℃添加咪唑(414mg，7.55mol，5eq.)和TBSCl(274mg，1.81mmol，1.2eq.)。所得混合物在室温搅拌1小时，然后将其通过5mL饱和NH₄Cl水溶液淬灭。去除有机层，且水层用乙酸乙酯萃取(30mL)三次。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过SiO₂纯化(30％EtOAc在己烷中)得到15，其为澄清油状物(1.02g，1.21mmol，80％，经2步)。15作为酮形式和缩酮形式的平衡混合物(于C₆D₆中约1:1比例)以及E/Z异构体的～8:1混合物获得。

向15(600mg，0.711mmol，1eq.)、BnOAc(122μL，0.711mmol，1eq.)和LiCl(302mg，7.11mmol，10eq.)在MeCN(14.2mL，0.05M)中的溶液中添加DBU(2.13mL，14.2mmol，20eq.)。在室温搅拌12hr后，反应混合物装载至SiO₂垫且通过EtOAc洗涤。将混合物浓缩且通过SiO₂纯化(25％EtOAc在己烷中)以得到16(516mg，0.612mmol，86％，dr＝22:1)以及副产物18(48mg，0.057mmol，8％)。16：

(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.23(2H，d，J＝7.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(2H，dd，J＝7.5，7.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，6.76(2H，d，J＝8.4Hz)，5.09(1H，d，J＝12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝12.0Hz)，4.27-4.21(2H，m)，4.15(2H，d，J＝7.6Hz)，3.95-3.77(4H，m)，3.36(1H，dd，J＝6.3，3.6Hz)，3.26(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，3.25(3H，s)，2.89(1H，dd，J＝15.0，10.2Hz)，2.77(1H，s)，2.19(1H，dd，J＝16.2，3.0Hz)，2.18-2.09(1H，m)，2.08-2.02(1H，m)，1.93-1.84(2H，m)，1.57(1H，t，J＝12.9Hz)，1.49(1H，t，J＝12.9Hz)，1.38(1H，dd，J＝12.0，3.0Hz)，1.31(1H，dd，J＝12.8，3.0Hz)，1.14(9H，t，J＝7.8Hz)，1.08(9H，s)，1.03(9H，s)，1.01(3H，d，J＝5.4Hz)，0.88(1H，t，J＝8.4Hz)，0.82(3H，q，J＝7.8Hz)，0.81(3H，q，J＝7.8Hz)，0.57(6H，q，J＝7.8Hz,)，0.28(3H，s)，0.28(3H，s)，0.15(6H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：171.5，159.8，136.6，131.0，129.7，128.8，128.7，128.4，114.0，97.4，80.5，79.8，78.1，75.4，72.2，71.9，70.7，70.2，67.9，66.2，54.7，39.0，37.9，37.5，37.0，35.7，30.5，26.3(×6)，18.7，18.5，18.2，18.0，7.2，4.9，-4.0，-4.4，-5.1，-5.1ppm.FTIP(膜)：3545，2956，2927，2856，1736，1613，1514，1462，1381，1303，1249，1096，1038，944，835，777cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₆H₇₄O₁₀NaSi₂ ⁺的计算值865.4713；实测值865.4723.18(C-迈克尔产物)：

(c 0.95，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，d，J＝9.0Hz)，4.18(1H，d，J＝12.0Hz)，4.18-4.15(1H，m)，4.12(1H，d，J＝12.0Hz)，4.06(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，3.95-3.92(1H，m)，3.83-3.78(1H，m)，3.77-3.71(1H，m)，3.34(3H，s)，3.06(1H，dd，J＝3.0，2.4Hz)，2.91(1H，dd，J＝4.8，2.4Hz)，2.82(1H，dd，J＝3.0，3.0Hz)，2.21(1H，dd，J＝12.6，2.4Hz)，2.17(1H，dd，J＝19.2，8.4Hz)，2.02(1H，dd，J＝8.1，3.3Hz)，1.90-1.83(3H，m)，1.80-1.74(2H，m)，1.70(1H，ddd，J＝14.4，9.6，4.8Hz)，1.56-1.52(1H，m)，1.35-1.30(2H，m)，1.03(9H，s)，0.99(9H，s)，0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.78(1H，d，J＝6.0Hz)，0.16(6H，s)，0.11(3H，s)，0.10(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)：δ169.1，159.8，131.0，129.3，129.3，114.1，114.1，103.9，81.1，80.5，79.7，72.9，71.8，71.1，70.8，67.7，54.8，40.7，38.2，35.1，33.0，30.6，29.5，29.2，27.4，26.2(×6)，16.8，14.4，-4.2，-4.5，-5.1，-5.2ppm.FTIP(膜)：3507，2954，2929，2879，2856，1732，1612，1513，1462，1382，1363，1210，1158，1068，1004，944，834，777cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₆H₇₄O₁₀NaSi₂ ⁺的计算值865.4713；实测值865.4721.

向15(60mg，0.071mmol，1eq.)、硫脲催化剂M(12.7mg，0.036mmol，0.5eq.)、BnOAc(12μL，0.0710mmol，1eq.)和LiCl(30.2mg，0.711mmol，10eq.)在MeCN(1.4mL，0.05M)中的溶液中添加DBU(0.21mL，1.42mmol，20eq.)。在室温搅拌2hr后，反应混合物装载至SiO₂垫且通过己烷中的33％EtOAc洗涤。将混合物浓缩且溶于1.4mL二氯甲烷，然后添加BnOAc(12μL，0.0710mmol，1eq.)、LiCl(30.2mg，0.711mmol，10eq.)和DBU(0.21mL，1.42mmol，20eq.)。在室温搅拌24hr后，反应混合物装载至SiO₂垫且通过EtOAc洗涤。将混合物浓缩且通过SiO₂纯化(25％EtOAc在己烷中)以得到16(55.8mg，0.066mmol，93％，dr>25:1)。

向16(650mg，0.77mmol)在二氯甲烷(15mL)和磷酸盐缓冲液(pH＝7，2.5mL)中的溶液中添加DDQ(437mg，1.93mmol)。搅拌40分钟后，该反应用10％Na₂S₂O₃水溶液和饱和NaHCO₃水溶液淬灭。混合物用DCM萃取两次，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。残余物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(33％EtOAc在己烷中)以得到S13(518mg，0.72mmol，93％)，其为无色油状物。S13：

(c 4.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.23(2H，d，J＝7.1Hz)，7.11(2H，dd，J＝7.5，7.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，5.09(1H，d，J＝12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝12.0Hz)，4.22-4.18(2H，m)，4.02(1H，ddd，J＝6.6，3.6，1.2Hz)，3.95-3.74(4H，m)，3.26(1H，d，J＝2.4Hz)，3.22(1H，dd，J＝2.4，2.4Hz)，2.87(1H，d，J＝8.4Hz)，2.78(1H，dd，J＝15.9，10.9Hz)，2.21(1H，dd，J＝14.6，3.0Hz)，2.11-2.06(1H，m)，2.00-1.92(3H，m)，1.85-1.78(1H，m)，1.49(1H，t，J＝12.9Hz)，1.30(1H，dd，J＝14.4，4.8Hz)，1.17(1H，dd，J＝14.4，4.8Hz)，1.15(1H，d，J＝4.0Hz)，1.11(1H，d，J＝12.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(9H，s)，0.96(9H，s)，0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.15(3H，s)，0.12(3H，s)，0.08(3H，s)，0.07(3H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：171.4，128.8，128.7，128.4，97.2，80.5，79.6，72.1，71.9，70.7，70.1，69.9，67.8，66.2，38.9，37.3，37.0，37.0，35.6，30.0，26.3(×6)，18.6，18.4，18.2，17.5，-4.1，-4.5，-5.1，-5.1ppm.FTIP(膜)：3560，2955，2928，2856，1737，1471，1376，1361，1252，1099，1016，835，777cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₈H₆₆O₉NaSi₂ ⁺的计算值745.4138；实测值745.4143.

向S13(495mg，0.685mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中添加咪唑(233mg，3.43mmol)和TESCl(0.35mL，2.06mmol)。在室温2hr后，该反应用MeOH淬灭。将混合物浓缩且通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(10％EtOAc在己烷中)以得到S14(632mg，0.66mmol，96％)，其为无色油状物。S14：

(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.23(2H，d，J＝7.1Hz)，7.11(2H，dd，J＝7.5，7.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，5.09(1H，d，J＝12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝12.0Hz)，4.23(1H，dd，J＝5.7，2.1Hz)，4.20-4.16(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，4.08(1H，ddd，J＝9.6，7.2，3.0Hz)，3.83(1H，ddd，J＝8.4，5.4，5.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝10.2，3.0Hz)，3.70(1H，dd，J＝10.2，5.4Hz)，3.21(1H，s)，3.19(1H，d，J＝3.0Hz)，2.84(1H，dd，J＝15.6，10.2Hz)，2.25(1H，dd，J＝15.0，3.6Hz)，2.22-2.16(1H，m)，2.15-2.11(1H，m)，1.96(1H，ddd，J＝13.8，8.4，3.0Hz)，1.88(1H，ddd，J＝13.6，9.6，6.0Hz)，1.83(1H，dd，J＝13.8，6.0Hz)，1.73(1H，ddd，J＝13.8，9.0，4.2Hz)，1.59(1H，t，J＝13.2Hz)，1.52(1H，t，J＝13.2Hz)，1.40(1H，t，J＝4.2Hz)，1.37(1H，t，J＝4.2Hz)，1.06(9H，t，J＝7.8Hz)，1.04(9H，s)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(9H，s)，0.92(1H，t，J＝8.4Hz)，0.87(3H，d，J＝7.2Hz)，0.74(6H，t，J＝8.4Hz)，0.53(6H，t，J＝8.8Hz)，0.22(3H，s)，0.22(3H，s)，0.09(6H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：171.4，136.7，128.9，128.7，128.4，97.0，81.4，80.3，72.2，72.1，71.7，71.5，70.3，68.3，66.3，38.3，38.2，37.6，37.6，35.4，30.7，26.3(×6)，18.6，18.4，18.2，18.2，7.4，7.3，5.8，5.7，-4.1，-4.2，-5.1，-5.2ppm.FTIP(膜)：2954，2928，2877，2857，1740，1471，1388，1361，1211，1160，1099，1081，1039，944，834cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₅₀H₉₆O₈NaSi₄ ⁺的计算值959.6074；实测值959.6070.

向S14(330mg，0.347mmol)在EtOAc(3.5mL)中的溶液中添加Pd/C(33mg，10wt％)。用实验室气囊向反应烧瓶填充H₂且在室温搅拌45分钟。使混合物通过SiO₂垫(使用EtOAc)且浓缩。不用进一步纯化该粗制酸S15即将其用于下一反应。

向粗制酸S15(经估算为0.347mmol)在甲苯(3.5mL)中的溶液中添加PPh₃(118mg，0.45mmol，1.3eq.)和(PyS)₂(107mg，0.49mmol，1.4eq.)。²在室温搅拌3hr后，将反应混合物浓缩。将残余物进行快速柱色谱法(中性SiO-₂，己烷/EtOAc＝1/0，10/1，5/1)以得到17(297mg，0.312mmol，90％，经2步)，其为无色油状物。17：

(c 0.4，CHCl₃)。¹HNMR(600MHz，C₆D₆)δ：8.32(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，6.96(1H，ddd，J＝7.8，7.8，1.4Hz)，6.47(1H，dd，J＝7.8，4.2Hz)，4.34(1H，dd，J＝6.0，1.8Hz)，4.24-4.21(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，4.12(1H，dd，J＝9.0，6.6，3.0Hz)，3.85(1H，dt，J＝9.0，6.0Hz)，3.80(1H，dd，J＝10.8，3.0Hz)，3.74(1H，dd，J＝10.8，4.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝2.4，2.4Hz)，3.23(1H，dd，J＝14.7，9.6Hz)，3.15(1H，s)，2.59-2.55(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝14.4，3.0Hz)，2.16-2.11(1H，m)，2.00(1H，ddd，J＝13.8，9.0，3.0Hz)，1.94(1H，ddd，J＝13.8，9.0，5.4Hz)，1.88(1H，dd，J＝13.8，6.0Hz)，1.77(1H，ddd，J＝13.2，8.4，4.2Hz)，1.65(1H，dd，J＝13.2，12.6Hz)，1.60(1H，dd，J＝13.2，12.6Hz)，1.52(1H，dd，J＝13.2，4.8Hz)，1.44(1H，dd，J＝12.9，3.4Hz)，1.10(9H，t，J＝8.4Hz)，1.09(9H，s)，1.07(3H，d，J＝7.2Hz)，1.03(9H，s)，0.99(9H，t，J＝7.8Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，0.77(6H，q，J＝7.8Hz)，0.57(6H，q，J＝7.8Hz)，0.27(6H，s)，0.137(3H，s)，0.136(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：194.7，152.6，150.6，136.5，129.8，123.2，97.2，81.4，80.4，72.3，72.0，71.9，71.5，70.5，68.3，47.6，38.2，37.7，37.6，35.3，30.7，26.3(×3)，26.3(×3)，18.6，18.5，18.5，18.3，7.4(×6)，5.8(×2)，5.7(×6)，-4.0，-4.2，-5.1，-5.2ppm.FTIR(膜)：2956，2926，2877，1716，1573，1471，1251，837，775，775，728cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₄₈H₉₂NO₈SSi₄的计算值，954.5615；实测值，954.5612.

高软海绵素左半边

在-78℃经15分钟向内酯3(5.01g，14.6mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(70mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL溶液(19.0mL，1M在己烷中，19.0mmol，1.3eq.)。在相同温度搅拌15分钟后，相继添加MeOH(2.0mL)、饱和Rochelle盐水溶液(70mL)和EtOAc(70mL)。所得溶液在室温搅拌2h以得到澄清两相溶液。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制内半缩醛，其为无色固体，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在0℃向MePPh₃Br(21.0g，58.8mmol，4eq.)在THF(50mL)中的搅拌悬浮液中添加tBuOK(4.9g，43.7mmol，3eq.)。在室温搅拌1h后，黄色溶液再冷却至0℃。向该内鎓盐溶液添加粗制内半缩醛(经计算为14.6mmol，1eq.)在THF(25mL)中的溶液。在室温搅拌20分钟后，该反应用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)和H₂O(20mL)淬灭。添加Et₂O(100mL)后，分离有机层。水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质溶于最少量的CH₂Cl₂(约5mL)且通过硅胶垫(20％EtOAc在己烷中)。滤液在减压下浓缩以得到粗制醇，其为无色固体，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在0℃向粗制醇(经计算为14.6mmol，1eq.)和2,6-二甲基吡啶(3.4mL，29.2mmol，2eq.)在CH₂Cl₂(70mL)中的搅拌溶液中添加TBSOTf(4.4mL，19.2mmol 1.3eq.)。在0℃搅拌30分钟后，移除冰浴且将反应混合物在室温再搅拌30分钟。该反应用盐水淬灭且用Et₂O(200mL)稀释。分离有机层且用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和盐水连续洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗TBS醚，其为淡黄色油状物，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

缓冲的HF·Py溶液通过在0℃将HF·Py(3.0mL，～70％HF在吡啶中，约114mmol，约8eq.)添加至吡啶(15mL)和MeCN(20mL)中的混合物中而制备。在-10℃经15分钟向粗TBS醚(经计算为14.6mmol，1eq.)在MeCN(50mL)和CH₂Cl₂(30mL)中的搅拌溶液中添加缓冲的HF·Py溶液。在相同温度搅拌30分钟后，将反应温热至室温。在相同温度搅拌1h后，将混合物冷却至0℃且用饱和NaHCO₃水溶液小心淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(25％然后50％EtOAc在己烷中)以得到二醇19(4.43g，14.0mmol，96％，经4步)，其为无色无定形固体。19：[α]²⁰ _D-36.7(c 1.06，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.01(1H，ddd，J＝16.9，10.5，6.2Hz)，5.10(1H，d，J＝16.9Hz)，5.05(1H，d，J＝10.5Hz)，4.04(1H，ddd，J＝11.1，7.8，3.0Hz)，3.77(1H，ddd，J＝11.1，9.2，4.4Hz)，3.57(1H，brs)，3.51-3.46(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝7.5，4.5Hz)，2.68-2.66(2H，m)，2.01(1H，dd，J＝8.4，3.0Hz)，1.95(1H，ddd，J＝14.6，2.7，2.7Hz)，1.12(1H，ddd，J＝14.6，2.7，2.7Hz)，0.90(9H，S)，0.82(3H，d，J＝5.4Hz)，0.07(3H，s)，-0.06(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：141.9，114.0，84.2，81.7，66.9，65.7，63.4，38.1，37.1，25.9，18.2，15.7，-3.8，-5.1ppm.FTIR(膜)：3527，3259，2960，2929，2858，1256，1090，1056，879，776cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₁₆H₃₃O₄Si的计算值，317.2143；实测值，317.2145.

在-78℃向二醇19(7.30g，23.1mmol，1eq.)和2,6-二甲基吡啶(10.8mL，92.7mmol，4eq.)在CH₂Cl₂(150mL)中的搅拌溶液中添加Tf₂O(4.7mL，27.9mmol，1.2eq.)。在相同温度搅拌10分钟后，该反应用MeOH(1.0mL)和盐水(100mL)淬灭。添加Et₂O(500mL)后，从水层分离有机层且用1N HCl和盐水相继洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制三氟甲磺酸酯，其为酒红色油状物，将其立即溶于DMSO(150mL)而不用进一步纯化。

在室温向粗制三氟甲磺酸酯(经计算为23.1mmol，1eq.)的DMSO溶液添加NaCN(11.3g，230mmol，10eq.)。在相同温度搅拌1h后，将反应混合物通过纸过滤且滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液用H₂O和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶垫(20％EtOAc在己烷中)以得到粗制腈，其为粉色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。

在0℃向粗制腈(经计算为23.1mmol，1eq.)和吡啶(15.0mL，186mmol，8eq.)在DMF(80mL)中的搅拌溶液中添加TBSCl(10.4g，69.0mmol，3eq.)和AgNO₃(11.8g，69.5mmol，3eq.)。在0℃搅拌30分钟后，移除冷却浴且将反应混合物在室温搅拌18h。反应混合物用Et₂O(100mL)稀释且通过硅藻土床过滤。滤饼用Et₂O彻底洗涤。滤液用H₂O和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％然后10％EtOAc在己烷中)以得到双-TBS 20(8.87g，20.2mmol，87％，经3步)，其为无色固体。20：[α]²⁰ _D-6.7(c 1.07，CHCl₃)。MP：65-67℃(从Et₂O重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.31(1H，ddd，J＝17.4，10.8，6.6Hz)，5.19(1H，d，J＝10.8Hz)，5.15(1H，d，J＝17.4Hz)，3.52(1H，brs)，3.23-3.22(1H，m)，3.11(1H，ddd，J＝8.0，5.9，2.0Hz)，2.82-2.77(1H，m)，2.66(1H，d，J＝9.6Hz)，2.40(1H，dd，J＝16.8，7.8Hz)，2.07(1H，dd，J＝16.8，5.4Hz)，1.80(1H，ddd，J＝15.4，2.7，2.7Hz)，1.32(1H，ddd，J＝15.4，4.7，4.7Hz)，0.98(9H，s)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(9H，s)，0.10(3H，s)，0.01(3H，s)，-0.01(3H，s)，-0.07(3H，s)ppm.¹³CNMR(125MHz，C₆D₆)δ：141.7，117.9，113.9，85.2，77.1，65.0，64.4，38.3，37.2，26.4，20.6，18.4，18.3，15.9，-2.5，-3.5，-5.00，-5.03ppm.FTIR(膜)：2955，2930，2886，2857，1473，1388，1254，1139，1099，1022，835，cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₃H₄₅NO₃Si₂Na的计算值，462.2830；实测值，462.2831.

在-78℃向双-TBS 20(8.77g，19.9mmol，1eq.)在己烷(150mL)和CH₂Cl₂(50mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL溶液(22.0mL，1M在己烷中，22.0mmol，1.1eq.)。在相同温度搅拌30分钟后，该反应用MeOH(1.0mL)和饱和Rochelle盐水溶液(200mL)淬灭。将混合物在室温搅拌1.5h以得到澄清的两相混合物。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过硅胶垫(20％EtOAc在己烷中)以得到粗制醛，其为无色油状物，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在-78℃向二(2,2,2-三氟乙基)膦酰基乙酸甲酯(6.3mL，29.8mmol，1.5eq.)和18-冠-6醚(42.0g，159mmol，8eq.)在THF(400mL)中的搅拌溶液中添加KHMDS溶液(60mL，0.5M在甲苯中，30mmol，1.5eq.)。在-78℃搅拌30分钟后，将所得混合物添加至粗制醛(经计算为19.9mmol，1eq.)在THF(100mL)中的溶液中且在相同温度搅拌30分钟。该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭且用己烷(400mL)稀释。分离有机层且水层用Et₂O/己烷(1:1)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％然后2％EtOAc在己烷中)以得到δ,β-不饱和酯S16(8.37g，16.8mmol，84％，经2步)，其为无色油状物。仅排他性地获得Z-异构体。S16：[α]²⁰ _D+42.0(c 1.03，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.67-6.63(1H，m)，6.16(1H，ddd，J＝17.6，10.2，6.6Hz)，5.91(1H，dd，J＝11.1，1.5Hz)，5.11(1H，dd，J＝17.6，1.5Hz)，5.09(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)。3.60(1H，d，1.8Hz)，3.454-3.447(1H，m)，3.34(3H，s)，3.34-3.30(1H，m)，3.13(1H，d，10.8Hz)，3.03-2.97(1H，m)，2.89-2.83(1H，m)，2.68(1H，d，9.0Hz)，1.92(1H，d，14.6Hz)，1.45(1H，ddd，14.6，4.5，4.5Hz)，1.03(9H，s)，1.01(9H，s)，0.93(3H，d，J＝7.2Hz)，0.19(3H，s)，0.16(3H，s)，0.12(3H，s)，0.04(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：166.6，149.3，142.6，119.9，113.4，85.3，81.0，66.7，64.7，50.5，39.0，37.6，32.5，26.7，26.4，18.6，18.5，15.9，-2.3，-3.6，-4.6，-5.0ppm.FTIR(膜)：2951，2929，2857，1723，1644，1253，1091，951，836，771cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₆H₅₀O₅Si₂Na的计算值，521.3089；实测值，521.3087.

在-78℃向酯S16(8.30g，16.6mmol，1eq.)在THF(200mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL溶液(66mL，1M在己烷中，66.0mmol，4eq.)。在相同温度搅拌10分钟后，将反应混合物温热至0℃且再搅拌30分钟。该反应用丙酮(5.0mL)和饱和Rochelle盐水溶液(200mL)淬灭。所得混合物在室温搅拌2h以得到澄清两相溶液。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(11％EtOAc在己烷中)以得到烯丙醇21(7.72g，16.4mmol，99％)，其为无色固体。21：[α]²⁰ _D-16.6(c 1.00，CHCl₃)。MP：60-62℃(用Et₂O重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.24(1H，ddd，J＝17.4，10.5，6.9Hz)，5.83-5.81(1H，m)，5.77-5.74(1H，m)，5.18-5.14(2H，m)，4.23-4.20(1H，m)，4.14-4.10(1H，m)，3.62(1H，d，J＝1.2Hz)，3.349-3.345(1H，m)，3.05(1H，d，J＝9.6Hz)，2.89-2.80(2H，m)，2.72(1H，d，J＝9.0Hz)，1.96(1H，dd，J＝14.4，6.6Hz)，1.91(1H，ddd，J＝14.6，2.4，2.4Hz)，1.78-1.77(1H，m)，1.49(1H，ddd，J＝14.6，4.7，4.7Hz)，1.01(18H，s)，0.95(3H，d，J＝7.2Hz)，0.15(3H，s)，0.08(3H，s)，0.05(3H，s)，0.004(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：142.4，131.4，129.2，113.6，85.1，80.6，66.7，65.0，58.8，39.1，37.5，30.5，26.5，26.4，18.53，18.50，16.0，-2.3，-3.5，-4.7，-5.0ppm.FTIR(膜)：2952，2929，2855，1463，1252，1138，1003，833，768cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₅H₅₀O₄Si₂Na的计算值，493.3140；实测值，493.3142.

在-20℃向分子筛

(1.5g，活化粉末)在CH₂Cl₂(50mL)中的搅拌悬浮液中添加Ti(OiPr)₄(0.72mL，2.43mmol，15摩尔％)和(+)-DET(0.55mL，3.21mmol，20摩尔％)在CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液。在相同温度搅拌15分钟后，向反应混合物添加TBHP溶液(4.5mL，～5.5M在癸烷中，于分子筛

之上，约24.8mmol，约1.5eq.)且搅拌30分钟。在单独的烧瓶中，将烯丙醇21(7.65g，16.2mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(80mL)中的溶液冷却至-78℃。向该冷却的烯丙醇溶液通过插管添加上述催化剂溶液且用CH₂Cl₂(30mL)冲洗。在-78℃搅拌10分钟后，将反应混合物温热至-10℃且搅拌15h。反应烧瓶从冷却浴移出，且将Et₂O(200mL)在搅拌下添加至冷却的反应混合物中，然后添加饱和Na₂SO₄水溶液(2.5mL)。在室温搅拌2h后，将混合物通过硅藻土垫过滤，且滤饼用EtOAc彻底洗涤。在减压下去除溶剂后，所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，5％，10％，11％，然后20％EtOAc在己烷中)以得到环氧醇S17(6.81g，14.0mmol，86％)的无色固体以及其不需要的非对映体S18(862mg，1.77mmol，11％)的无色固体。S17：[α]²⁰ _D-26.0(c 1.08，CHCl₃)。MP：78-79℃(从己烷/EtOAc重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.09-6.03(1H，m)，5.21(1H，d，J＝18.0Hz)，5.11(1H，d，J＝10.8Hz)，3.92-3.88(1H，m)，3.65(1H，ddd，J＝11.4，7.8，3.0Hz)，3.58(1H，s)，3.239-3.235(1H，m)，3.17-3.12(2H，m)，3.08(1H，J＝4.1，4.1，4.1Hz)，2.78-2.71(2H，m)，2.64(1H，d，J＝9.6Hz)，2.13(1H，ddd，J＝14.1，11.4，8.4Hz)，1.84(1H，ddd，J＝15.0，2.4，2.4Hz)，1.57-1.53(1H，m)，1.41(1H，ddd，J＝15.0，4.2，4.2Hz)，1.01(9H，s)，0.98(9H，s)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.13(3H，s)，0.03(3H，s)，0.02(3H，s)，-0.06(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：142.1，114.1，85.35，85.33，78.8，66.2，64.5，60.9，56.1，54.7，38.8，37.6，30.3，26.5，26.3，18.4，16.0，-2.3，-3.7，-4.8，-5.1ppm.FTIR(膜)：2952，2929，2856，1252，1011，833，768cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+NH₄]⁺C₂₅H₅₄NO₅Si₂的计算值，504.3535；实测值，504.3527.非对映体S18：[α]²⁰ _D+11.9(c 1.00，CHCl₃)。MP：89-91℃(从Et₂O重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.19(1H，ddd，J＝17.4，10.7，6.9Hz)，5.17(1H，ddd，J＝17.4，1.8，1.8Hz)，5.12(1H，d，J＝10.7Hz)，3.70-3.68(1H，m)，3.65(1H，ddd，J＝11.4，6.0，6.0Hz)，3.59(1H，ddd，J＝11.4，5.4，5.4Hz)，3.49(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，3.44(1H，ddd，J＝7.8，4.2，4.2Hz)，3.41(1H，ddd，J＝8.4，3.6，3.6Hz)，3.02(1H，dd，J＝10.8，5.4Hz)，2.89-2.83(1H，m)，2.76(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.44(1H，ddd，J＝13.8，8.4，5.1Hz)，1.95(1H，ddd，J＝14.4，4.8，3.6Hz)，1.65(1H，ddd，J＝14.4，4.8，4.8Hz)，1.57(1H，ddd，J＝14.4，7.8，3.6Hz)，1.59-1.50(1H，m)，1.04(9H，s)，0.98-0.97(12H，m)，0.16(3H，s)，0.07(3H，s)，0.06(3H，s)，0.00(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：142.3，113.7，84.4，79.2，66.5，65.3，60.7，56.0，54.5，39.1，37.4，30.9，26.4，26.3，18.5，18.4，15.9，-2.5，-3.8，-4.8，-5.0ppm.FTIR(膜)：3448，2953，2929，2857，1463，1253，1128，1088，1005，902，833，770，735cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₅H₅₀O₅Si₂Na的计算值，509.3089；实测值，509.3088.

在室温向环氧醇S17(6.73g，13.8mmol，1eq.)在THF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加分子筛

(4.0g，活化小球)和TBAF溶液(80.0mL，1M在THF中，80.0mmol，5.8eq.)。在相同温度搅拌12h后，相继添加CaCO₃(20.0g)、DOWEX 50WX8-400(60.0g)、MeOH(10mL)和THF(100mL)。在室温搅拌1.5h后，将混合物通过硅藻土垫过滤，且滤液用EtOAc彻底洗涤。在减压下去除溶剂后，所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(CH₂Cl₂然后EtOAc)以得到三醇22(3.73g，13.3mmol，96％)，其为无色无定形固体。22：[α]²⁰ _D-64.8(c 1.00，CHCl₃)。¹HNMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.96(1H，ddd，J＝17.5，10.5，7.1Hz)，5.03(1H，ddd，17.5，1.6，1.6Hz)，4.97(1H，ddd，J＝10.5，1.6，1.5Hz)，4.35(1H，ddd，9.5，6.9，4.1Hz)，4.05(1H，d，J＝3.0Hz)，3.93(1H，s)，3.73(1H，dd，J＝3.0，3.0Hz)，3.61(1H，dd，J＝11.1，5.7Hz)，3.57(1H，dd，11.1，5.7Hz)，3.46(1H，dd，J＝6.0，6.0，4.2Hz)，3.01(1H，d，J＝9.0Hz)，2.50-2.44(1H，m)，2.31(1H，ddd，J＝15.5，2.4，2.4Hz)，2.09(1H，ddd，13.2，9.2，3.8Hz)，2.04(1H，dd，J＝13.2，6.6Hz)，1.89(1H，ddd，J＝15.5，3.8，3.8Hz)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：143.5，113.8，82.8，79.3，79.0，77.4，74.9，64.8，64.6，39.4，36.6，33.1，15.6ppm.FTIR(膜)：3387，2935，2886，1638，1415，1093，1032，838cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₁₃H₂₂O₅Na的计算值，281.1359；实测值，281.1359。三醇22的立体化学通过对其3,5-二硝基苯甲酸酯衍生物S19的X-射线晶体学分析而证实。

在室温向三醇22(16.4mg，0.0635mmol)在吡啶(0.50mL)中的搅拌溶液中添加3,5-二硝基苯甲酰氯(20.0mg，0.0867mmol，1.4eq.)。在相同温度搅拌5h后，所得反应混合物用EtOAc稀释且用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和盐水相继洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过PTLC纯化(EtOAc)以得到二硝基苯甲酸酯S19(14.7mg，0.0325mmol，51％)，其为无色固体。从己烷/EtOAc重结晶得到适合X-射线衍射研究的单晶。S19：[α]²⁰ _D-51.3(c 0.735，CHCl₃)。MP：127-129℃(从己烷/EtOAc重结晶)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：8.70(2H，d，J＝2.1Hz)，8.48(1H，t，J＝2.1Hz)，6.13(1H，ddd，J＝16.5，10.3，6.9Hz)，5.18(1H，d，J＝16.5Hz)，5.14(1H，d，J＝10.3Hz)，4.28(1H，dd，J＝11.4，7.2Hz)，4.00-3.95(2H，m)，3.55(1H，ddd，J＝10.2，3.0，3.0Hz)，3.48(1H，d，J＝3.0Hz)，3.38(1H，s)，3.29-3.26(1H，m)，2.97(1H，d，J＝10.8Hz)，2.86-2.82(1H，m)，2.61(1H，d，J＝9.0Hz)，2.22(1H，d，J＝15.3Hz)，2.01-1.96(1H，m)，1.86(1H，dd，J＝12.8，6.9Hz)，1.68(1H，ddd，J＝12.8，9.6，3.6Hz)，1.20(1H，ddd，J＝15.3，3.3，3.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)ppm.¹³CNMR(125MHz，C₆D₆)δ：162.7，148.3，142.5，133.0，128.8，122.1，113.8，82.1，78.0，77.6，77.2，71.4，68.4，63.5，38.7，36.1，32.3，15.3ppm.FTIR(膜)：3489，3423，3100，2919，1733，1545，1345，1282，1170，1095，921，721cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+NH₄]⁺C₂₀H₂₈N₃O₁₀的计算值，470.1769；实测值，470.1779.

在室温向三醇22(480mg，1.71mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(9.0mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(0.95mL，6.82mml，4eq.)和TBSCl(385mg，2.55mmol，1.5eq.)。搅拌5h后，向反应混合物添加TBSCl(200mg，1.33mmol，0.8eq.)且再搅拌15h。该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(17％然后25％EtOAc在己烷中)以得到TBS醚S20(633mg，1.70mmol，99％)，其为无色固体。S20：[α]²⁰ _D-41.6(c 1.00，CHCl₃)。MP：55-58℃(从Et₂O重结晶)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：5.97(1H,ddd，J＝17.4，10.5，7.5Hz)，5.04(1H，d，J＝17.4Hz)，4.98(1H，d，J＝10.5Hz)，4.41-4.38(1H，m)，4.05(1H，s)，3.93(1H，s)，3.73(1H，s)，3.72-3.66(2H，m)，3.45(1H，dd，9.3，5.7Hz)，3.02(1H，d，J＝9.0Hz)，2.50-2.44(1H，m)，2.32(1H，d，J＝15.2Hz)，2.13(1H，ddd，J＝13.1，9.6，3.4Hz)，2.04(1H，dd，J＝13.1，7.2Hz)，1.89(1H，ddd，J＝15.2，3.3，3.3Hz)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)，0.92(9H，s)，0.09(6H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：143.4，113.9，82.8，79.3，78.6，77.6，74.8，65.7，65.0，39.5，36.5，33.0，26.4，19.2，15.6，-5.2，-5.3ppm.FTIR(膜)：3504，2953，2930，2886，2857，1255，1095，837，755cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₁₉H₃₆O₅SiNa的计算值，395.2224；实测值，395.2225.

在0℃向TBS醚S20(540mg，1.45mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(300mg，4.41mmol，3eq.)和TESCl(0.29mL，1.73mmol，1.2eq.)。在0℃搅拌15分钟后，该反应用盐水淬灭。分离有机层后，水层用Et₂O萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶于己烷且通过硅胶填料过滤(20％EtOAc在己烷中)以得到粗TES醚，其为淡黄色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。

将粗TES醚(经计算为1.45mmol，1eq.)冷却至0℃且溶于预冷却的9-BBN溶液(9.0mL，0.5M在THF中，4.50mmol，3eq.，约5℃)。在0℃搅拌5分钟后，移除冰浴且将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃且用H₂O(10mL)淬灭。在相同温度添加NaBO₃·H₂O(2.60g，26.0mmol，18eq.)后，所得混合物在室温剧烈搅拌1h。将混合物用盐水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(CH₂Cl₂然后0％，9％，17％，20％，25％，然后33％EtOAc在己烷中)以得到二醇S21(689mg，1.36mmol，94％，经2步)，其为无色油状物。S21：[α]²⁰ _D+3.27(c 1.04，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ：4.36(1H，ddd，J＝8.1，8.1，3.6Hz)，4.07(1H，d，J＝3.0Hz)，3.90(1H，s)，3.73(1H，s)，3.70(1H，dd，J＝9.9，6.3Hz)，3.68-3.59(4H，m)，2.96(1H，d，J＝9.6Hz)，2.29(1H，d，J＝15.0Hz)，2.09(1H，ddd，J＝13.2，9.0，4.2Hz)，2.04(1H，dd，J＝13.2，6.6Hz)，2.03-1.98(1H，m)，1.91-1.87(2H，m)，1.40-1.34(1H，m)，0.98(9H，t，J＝7.8Hz)，0.92-0.90(12H，m)，0.65(6H，q，J＝7.8Hz)，0.084(3H，s)，0.079(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ：83.3，78.4，79.2，77.5，76.8，66.2，65.1，61.5，37.4，36.5，33.0，32.3，26.44，26.38，19.2，15.7，7.3，6.0，-5.2ppm.FTIR(膜)：3518，2952，2931，2876，1252，1092，835，777，741cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₂₅H₅₂O₆Si₂Na的计算值，527.3195；实测值，527.3194.

在室温向二醇S21(202mg，0.400mmol)在CH₂Cl₂(5.0mL)中的搅拌溶液中添加TEMPO(12.5mg，20摩尔％)和PIDA(390mg，3eq.)。搅拌36h后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液和饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，9％，20％，25％，然后33％EtOAc在己烷中)以得到内酯23(191mg，0.381mmol，95％)，其为无色油状物。23：[α]²⁰ _D-30.0(c 1.02，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：4.44-4.41(1H，m)，3.95-3.92(1H，m)，3.85-3.82(1H，m)，3.70-3.66(2H，m)，3.54(1H，d，J＝1.8Hz)，3.46(1H，brs)，2.52(1H，s)，2.36-2.31(2H，m)，2.16(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，2.05-2.00(1H，m)，1.90(1H，dd，J＝12.9，6.6Hz)，1.34-1.30(1H，m)，1.17(1H，ddd，J＝15.8，3.9，3.9Hz)，1.04(9H，t，J＝7.8Hz)，1.00(9H，s)，0.76(3H，d，J＝6.6Hz)，0.68(6H，q，J＝7.8Hz)，0.18(3H，s)，0.15(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：168.4，78.2，77.9，75.8，73.8，73.0，71.4，65.8，35.6，33.0，31.3，30.9，26.2，18.6，16.7，7.2，5.6，-5.2-5.3ppm.FTIR(膜)：2953，2929，2877，1730，1461，1246，1117，1085，1002，856，776，741，668cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₂₅H₄₉O₆Si₂的计算值，501.3062；实测值，501.3063.

在-78℃经20分钟向内酯23(467mg，0.932mmol)和碘化物(420mg，1.3eq.)在THF(6.0mL)中的搅拌溶液中添加tBuLi溶液(1.3mL,1.7M在戊烷中，2.21mmol，2.5eq.)。搅拌30分钟后，该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭且在室温搅拌10分钟。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，5％，7％，然后17％EtOAc在己烷中)以得到酮，其包含少量杂质。得到纯的化合物，其作为酮和半缩醛(C₆D₆中约10:1比例)的平衡混合物存在，用于通过PTLC进行分析的目的(己烷/EtOAc＝2:1)。在此仅显示S22的主要酮形式的光谱数据。S22：[α]²⁰ _D-1.4(c 1.13，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，6.85(2H，d，J＝8.1Hz)，5.64(1H，ddd，J＝16.8，9.0，7.5Hz)，5.13(1H，d，J＝9.0Hz)，5.11(1H，d，J＝16.8Hz)，4.57(1H，d，J＝11.4Hz)，4.49(1H，ddd，J＝6.3，6.3，3.3Hz)，4.23(1H，d，J＝10.8Hz)，3.83(1H，dd，J＝9.9，6.3Hz)，3.75(1H，dd，J＝10.8，6.0Hz)，3.74(1H，s)，3.63(1H，d，J＝3.0Hz)，3.60-3.55(2H，m)，3.47(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，3.37(1H，d，J＝10.8Hz)，3.33(3H，s)，2.79(1H，dd，J＝16.8，4.2Hz)，2.77-2.69(3H，m)，2.52-2.50(1H，m)，2.30(1H，d，J＝15.6Hz)，2.24(1H，dd，J＝16.8，7.5Hz)，2.20(1H，dd，J＝16.8，8.7Hz)，2.04(1H，dd，J＝12.9，6.9Hz)，1.96(1H，ddd，J＝12.6，9.0，4.2Hz)，1.24(1H，ddd，J＝15.3，3.0，3.0Hz)，1.12(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，1.01(9H，t，J＝7.8Hz)，10.1-0.95(6H，m)，0.95(9H，s)，0.63(6H，q，J＝7.8Hz)，0.09(3H，s)，0.08(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：208.7，159.6，137.9，131.3，129.5，119.0，114.0，84.1，82.0，78.2，78.1，76.7，75.8，70.2，65.5，63.7，54.8，47.8，46.0，35.6，34.0，32.4，31.4，26.1，18.5，16.6，16.3，7.2，5.5，-5.3ppm.FTIR(膜)：3518，2953，2932，2876，1709，1613，1514，1463，1413，1248，1092，1037，835，778，741cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₉H₆₈O₈Si₂Na的计算值，743.4345；实测值，743.4414.

在室温向粗制酮(经计算为0.932mmol，1eq.)在丙酮(5.0mL)中的搅拌溶液中添加OsO₄溶液(5.0mL，0.02M于H₂O中，0.100mmol，10摩尔％)和NMO(220mg，1.89mmol，2eq.)。在相同温度搅拌4h后，该反应用Na₂SO₃(1.5g)淬灭且用盐水稀释。在室温搅拌30分钟后，分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制二醇，其为棕色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。

在室温向粗制二醇(经计算为0.932mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(19mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.3g，9.41mmol，10eq.)和Pb(OAc)₄(620mg，1.40mmol，1.5eq.)。在相同温度搅拌15分钟后，该反应用己烷/EtOAc(2:1)稀释且通过SiO₂垫过滤(33％EtOAc在己烷中)。蒸发有机溶剂后，所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，5％，9％，13％，然后17％EtOAc在己烷中)以得到半缩醛S23(461mg，0.638mmol，68％，经3步)，其为浅棕色油状物。产物作为半缩醛的平衡混合物获得(在C₆D₆中约3:7比例)。S23：[α]²⁰ _D-35.8(c 1.04，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.17-7.15(2H，m)，6.80-6.74(2H，m)，5.44(0.3H，dd，J＝11.7，1.5Hz)，4.92(0.7H，dd，J＝12.6，1.5Hz)，4.52(0.7H，d，J＝11.1Hz)，4.45-4.39(1.3H，m)，4.32(0.7H，d，J＝11.1Hz)，4.23(0.3H，d，J＝11.4Hz)，4.09(0.3H，d，J＝3.0Hz)，3.95(0.3H，d，J＝10.8Hz)，3.83-3.80(1H，m)，3.77-3.74(1H，m)，3.69-3.60(3H，m)，3.56(0.7H，d，J＝4.2Hz)，3.33(0.3H，s)，3.29-3.27(4H，m)，3.16(0.7H，s)，2.74-2.72(1H，m)，2.62-2.56(0.3H.m)，2.35-2.25(1.7H，m)，2.18(0.7H，d，J＝15.0Hz)，2.10-2.00(1.3H，m)，1.92-1.80(1.3H，m)，1.72-1.59(1.7H，m)，1.54(0.7H，dd，J＝12.6，4.2Hz)，1.51-1.48(1H，m)，1.45-1.38(1H，m)，1.11-1.07(9.9H，m)，1.04-0.98(14.1H，m)，0.77-0.72(6H，m)，0.121-0.09(6H，m)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：159.9，159.7，131.2，129.7，129.5，114.2，114.0，98.9，98.2，93.8，91.3，80.1，79.1，79.0，78.5，77.8，77.7，76.8，76.0，74.1，73.9，73.4，73.1，72.2，66.1，64.8，64.0，54.7，38.4，38.2，37.7，37.3，36.4，31.5，31.3，29.7，29.2，26.2，26.1，23.2，18.6，17.8，17.5，17.44，17.39，7.3，7.2，5.7，5.5，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：3507，2953，2928，2874，1514，1462，1248，1090，1035，1013，835，776，742cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+NH₄]⁺C₃₈H₇₀NO₉Si₂的计算值，740.4584；实测值，740.4608.

在0℃向半缩醛S23(461mg，0.638mmol，1eq.)和二甲基膦酰基乙酸苄基酯(0.67mL，3.19mmol，5eq.)在THF(26.0mL)中的搅拌溶液中添加NaH(100mg 60％在矿物油中，2.50mmol，4eq.)。在相同温度搅拌3h后，该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离有机层且水层用己烷/EtOAc(1:1)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，5％，9％，13％，然后17％EtOAc在己烷中)以得到不饱和酯24(479mg，0.560mmol，88％)，其为无色油状物。24：[α]²⁰ _D-21.7(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.24(2H，d，J＝7.2Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7.05(1H，t，J＝7.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝15.5，6.3Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，6.20(1H，d，J＝15.5Hz)，5.14(1H，d，J＝12.0Hz)，5.10(1H，d，J＝12.0Hz)，4.48(1H，ddd，J＝8.1，8.1，3.4Hz)，4.38(1H，d，J＝12.0Hz)，4.10(1H，d，J＝12.0Hz)，3.83(1H，dd，J＝9.9，6.3Hz)，3.77-3.74(2H，m)，3.63-3.59(3H，m)，3.55(1H，ddd，J＝10.8，3.0，3.0Hz)，3.35-3.32(4H，m)，2.70-2.64(3H，m)，2.54(1H，dd，J＝16.8，4.8Hz)，2.47-2.43(1H，m)，2.29(1H，d，J＝15.6Hz)，2.15-2.08(2H，m)，2.04-1.95(2H，m)，1.25(1H，ddd，J＝15.0，3.6，3.6Hz)，1.10(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，1.01(9H，t，J＝8.1Hz)，0.95(9H，s)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.64(6H，q，J＝8.1Hz)，0.08(3H，s)，0.07(3H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：208.2，165.6，159.8，147.8，136.6，130.6，129.7，128.70，128.66，128.3，123.3，114.1，81.9，81.5，78.2，78.1，76.7，75.9，71.1，66.4，65.5，63.7，54.7，47.6，45.5，35.6，33.6，32.4，31.4，26.1，18.5，16.4，16.3，7.2，5.5，-5.3ppm.FTIR(膜)：3526，2953，2933，2876，1719，1612，1513，1462，1249，1160，1093，1036，836，778，741，697cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₇H₇₄O₁₀Si₂Na的计算值，877.4713；实测值，877.4713.

在室温向不饱和酯24(132mg，0.154mmol，1eq.)在MeCN(3.0mL)中的搅拌溶液中添加LiBr(134mg，1.54mmol，10eq.)和DBU(0.46mL，3.08mmol，20eq.)。在相同温度搅拌11h后，将己烷(3.0mL)和H₂O(3.0mL)添加至反应混合物。分离有机层且水层用己烷萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，5％，6％，然后9％EtOAc在己烷中)以得到螺缩酮25(92.1mg，0.108mmol，70％)的无色油状物和C-迈克尔加成产物S24(6.7mg，0.00897mmol，6％)，其为无色油状物。25：[α]²⁰ _D-32.5(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.23(2H，d，J＝7.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(2H，dd，J＝7.5，7.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，6.76(2H，d，J＝8.4Hz)，5.09(1H，d，J＝12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝12.0Hz)，4.44(1H，ddd，J＝10.2，4.8，4.8Hz)，4.31(1H，d，J＝10.2Hz)，4.23-4.21(2H，m)，3.83-3.79(2H，m)，3.75(dd，J＝10.2，6.0Hz)，3.72-3.68(3H，m)，3.30(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝15.6，9.6Hz)，2.85(1H，s)，2.80(1H，d，J＝2.4Hz)，2.38-2.35(2H，m)，2.28(1H，dd，J＝15.6，3.6Hz)，2.17-2.13(1H，m)，2.05(1H，dd，J＝12.3，6.3Hz)，1.85(1H，ddd，J＝13.2，9.6，4.2Hz)，1.70-1.62(2H，m)，1.59-1.55(2H，m)，1.43(1H，dd，J＝13.2，4.2Hz)，1.11(9H，t，J＝8.1Hz)，1.01(3H，d，J＝4.2Hz)，1.00-0.99(12H，m)，0.76(6H，q，J＝8.1Hz)，0.120(3H，s)，0.116(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：171.6，159.7，136.8，131.3，129.7，128.72，128.66，114.0，97.0，79.1，78.5，77.9，76.8，75.3，74.2，73.5，69.6，66.15，66.06，63.7，54.7，38.2，37.7，37.3，36.5，31.5，30.6，29.3，26.2，18.6，18.2，17.6，7.4，5.7，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：2954，2928，2874，1737，1514，1462，1249，1088，1018，836，742cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₇H₇₄O₁₀Si₂Na的计算值，877.4713；实测值，877.4712.C-迈克尔产物S25：[α]²⁰ _D-79.5(c 0.855，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，6.79(2H，d，J＝8.7Hz)，4.42(1H，ddd，J＝9.6，6.2，3.5Hz)，4.20(1H，d，J＝12.0Hz)，4.11(1H，d，J＝12.0Hz)，3.87(1H，dd，J＝10.2，6.0Hz)，3.78(1H，dd，J＝10.2，5.4Hz)，3.69-3.66(3H，m)，3.61(1H，dd，J＝2.7，2.7Hz)，3.32(3H，s)，2.86(1H，dd，J＝3.3，3.3Hz)，2.62(1H，d，J＝2.4Hz)，2.38(1H，dd，J＝12.6，3.0Hz)，2.30(1H，d，J＝15.6Hz)，2.23(1H，dd，J＝19.2，7.8Hz)，2.05(1H，ddd，J＝13.6，3.6，3.6Hz)，1.99-1.89(4H，m)，1.81(1H，d，J＝19.2Hz)，1.63-1.58(1H，m)，1.30-1.25(2H，m)，1.06(9H，t，J＝7.8Hz)，0.98(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.82(3H，d，J＝6.0Hz)，0.70(6H，q，J＝7.8Hz)，0.114(3H，s)，0.112(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：169.7，159.7，131.1，129.4，114.0，104.9，80.6，78.7，78.2，76.1，74.0，73.7，71.1，65.9，65.2，54.7，40.8，36.0，33.1，30.9，30.7，30.5，29.5，29.4，26.2，18.6，16.9，13.9，7.3，5.6，-5.1，-5.2ppm.FTIR(膜)：2954，2931，2876，1729，1612，1514，1462，1302，1247，1205，1157，1133，1090,1038，992，937，835，777，742cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₀H₆₆O₉Si₂Na的计算值，769.4138；实测值，769.4146.

在室温向MPM醚25(248mg，0.290mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(6.0mL)、磷酸盐缓冲液(0.60mL，pH7)和tBuOH(0.60mL)中的搅拌溶液中添加DDQ(200mg，0.881mmol，3eq.)。在相同温度搅拌15分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，7％，然后9％EtOAc在己烷中)以得到醇S25(183mg，0.249mmol，86％)，其为无色油状物。S25：[α]²⁰ _D-45.6(c 1.01，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.21(2H，d，J＝7.5Hz)，7.11(2H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.06(1H，t，J＝7.5Hz)，5.07(1H，d，J＝12.6Hz)，4.97(1H，d，J＝12.6Hz)，4.43(1H，ddd，J＝10.2，5.3，5.3Hz)，4.14(1H，dd，J＝9.6，3.0Hz)，3.82(1H，dd，J＝9.6，5.4Hz)，3.77-3.74(2H，m)，3.70-3.67(3H，m)，2.96(1H，d，J＝8.4Hz)，2.86(1H，dd，J＝15.6，10.2Hz)，2.77(1H，d，J＝1.8Hz)，2.33-2.28(2H，m)，2.22-2.17(1H，m)，2.12-2.04(2H，m)，1.86(1H，ddd，J＝12.8，10.2，4.2Hz)，1.61(1H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，1.09(9H，t，J＝7.9Hz)，1.05(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(9H，s)，0.93(3H，d，J＝7.2Hz)，0.75(6H，q，J＝7.9Hz)，0.12(3H，s)，0.12(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：171.5，136.7，128.64，128.57，97.0，79.0，77.9，76.8，74.1，73.3，70.5，69.3，66.09，66.06，63.7，37.4，37.31，37.27，36.4，30.2，29.2，26.2，18.6，17.65，17.62，7.3，5.7，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：3469，2953，2928，2874，1736，1498，1251，1128，1017，835，776，740cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₉H₆₆O₉Si₂Na的计算值，757.4138；实测值，757.4135.

在室温向醇S25(183mg，0.249mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(3.0mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(50.0mg，0734mmol，3eq.)和TESCl(60μL，0.357mmol，1.5eq.)。在相同温度搅拌4h后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，3％，然后5％EtOAc在己烷中)以得到TES醚S26(205mg，0.241mmol，97％)，其为无色油状物。S26：[α]²⁰ _D-49.1(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.26(2H，d，J＝7.2Hz)，7.10(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7.05(1H，t，J＝7.2Hz)，5.14(1H，d，J＝12.3Hz)，5.02(1H，d，J＝12.3Hz)，4.46(1H，ddd，J＝9.8，5.1，5.1Hz)，4.17(1H，dd，J＝10.2，3.0Hz)，3.84-3.80(2H，m)，3.77(1H，dd，J＝10.2，5.4Hz)，3.73(1H，d，J＝1.8Hz)，3.71-3.69(2H，m)，3.22(1H，s)，2.92(1H，dd，J＝15.3，9.1Hz)，2.80(1H，s)，2.38(1H，d，J＝15.6Hz)，2.30-2.27(2H，m)，2.16-2.11(1H，m)，2.06(1H，dd，J＝12.9，6.3Hz)，1.87(1H，ddd，J＝13.2，9.6，4.2Hz)，1.69-1.61(2H，m)，1.59(1H，ddd，J＝15.2，4.7，4.7Hz)，1.53(1H，dd，J＝12.6，3.6Hz)，1.46(1H，dd，J＝12.3，3.9Hz)，1.11(9H，t，J＝7.9Hz)，1.00(9H，s)，1.00-0.95(12H，m)，0.93(3H，d，J＝7.2Hz)，0.76(6H，q，J＝7.9Hz)，0.56(6H，q，J＝7.9Hz)，0.131(3H，s)，0.127(3H，s)ppm.¹³CNMR(125MHz，C₆D₆)δ：171.6，136.8，128.75，128.67，128.3，96.9，79.0，77.9，76.8，74.2，73.6，72.4，69.9，66.2，66.1，63.6，38.3，37.5，37.4，36.4，31.5，30.7，29.3，26.2，18.6，17.5，7.4，5.8，5.7，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：2953，2928，2875，1738，1498，1240，1033，1001，974，834，737，677cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₄₅H₈₁O₉Si₃的计算值，849.5183；实测值，849.5184.

在室温向苄基酯S26(230mg，0.271mmol，1eq.)在EtOAc(10.0mL)中的搅拌溶液中添加湿10％Pd/C(23mg，10％w/w)。将反应在1大气压氢气下搅拌2h。所得混合物通过硅藻土垫(EtOAc)过滤。有机溶剂在减压下去除以得到粗混合物，其通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，5％，然后33％EtOAc在己烷中)以得到羧酸S27(183mg，0.241mmol，89％)，其为无色油状物。S27：[α]²⁰ _D-54.8(c 1.06，CHCl₃)。¹H NMR(500MHz，C₆D₆)δ：4.45(1H，ddd，J＝10.0，5.0，5.0Hz)，4.12(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，3.89(1H，d，J＝3.5Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.0，5.0Hz)，3.76-3.73(2H，m)，3.70-3.67(2H，m)，3.24(1H，s)，2.89(1H，d，J＝1.5Hz)，2.87(1H，dd，J＝16.0，3.0Hz)，2.40(1H，d，J＝15.5Hz)，2.34(1H，dd，J＝16.0，3.0Hz)，2.32-2.21(2H，m)，2.04(1H，dd，J＝12.8，5.8Hz)，1.87(1H，ddd，J＝13.5，9.5，4.0Hz)，1.70-1.62(3H，m)，1.53(1H，dd，J＝12.5，4.0Hz)，1.47(1H，dd，J＝13.0，4.0Hz)，1.09(9H，t，J＝8.0Hz)，1.00(3H，d，J＝7.0Hz)，0.99(9H，s)，0.97(9H，t，J＝8.0Hz)，0.92(3H，d，J＝7.0Hz)，0.75(6H，q，J＝8.0Hz)，0.57(6H，q，J＝8.0Hz)，0.120(3H，s)，0.115(3H，s)ppm.¹³CNMR(125MHz，C₆D₆)δ：178.1，97.1，79.0，77.9，76.7，74.3，73.6，72.3，69.6，66.1，63.8，38.0，37.5，37.4，36.4，31.5，30.7，29.4，26.2，18.6，17.5，7.3，5.8，5.7，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：3120，2953，2928，2875，1731，1713，1461，1415，1309，1078，1033，1004，833，776，724cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₃₈H₇₅O₉Si₃的计算值，759.4713；实测值，759.4724.

在室温向羧酸S27(183mg，0.241mmol，1eq.)在甲苯(1.2mL)中的搅拌溶液中添加PPh₃(190mg，0.724mmol，3eq.)和(PyS)₂(64.0mg，0.290mmol，1.2eq.)。在相同温度搅拌12h后，所得反应混合物在中性硅胶上直接进行柱色谱法(0％，3％，5％，然后6％EtOAc在己烷中)以得到吡啶硫醇酯26(199mg，0.233mmol，97％)，其为淡黄色油状物。26：[α]²⁰ _D-65.7(c1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：8.33(1H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，ddd，J＝8.1，7.6，1.4Hz)，6.47(1H，dd，J＝7.6，5.0Hz)，4.45(1H，ddd，J＝9.8，5.1，5.1Hz)，4.17(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，3.88(1H，d，J＝3.6Hz)，3.81(1H，dd，J＝10.5，5.1Hz)，3.75(1H，dd，J＝10.5，5.7Hz)，3.71-3.65(3H，m)，3.25(1H，dd，J＝15.0，10.2Hz)，3.10(1H，s)，2.82(1H，d，J＝1.8Hz)，2.53(1H，dd，J＝15.0，2.4Hz)，2.39-2.34(2H，m)，2.27-2.23(1H，m)，2.04(1H，dd，J＝12.9，5.7Hz)，1.85(1H，ddd，J＝13.4，9.8，3.8Hz)，1.70-1.60(3H，m)，1.54-1.50(2H，m)，1.10(9H，t，J＝7.8Hz)，0.99-0.97(21H，m)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，0.75(6H，q，J＝8.0Hz)，0.56(6H，q，J＝7.8Hz)，0.121(3H，s)，0.119(3H，s)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：194.6，152.8，150.6，136.5，129.8，123.1，97.1，79.0，77.9，76.8，74.2，73.6，72.5，69.9，66.1，63.8，47.8，37.5，37.4，36.4，31.4，30.7，29.3，26.2，18.6，18.5，17.5，7.4，7.3，5.9，5.7，-5.1，-5.3ppm.FTIR(膜)：2953，2928，2875，1708，1572，1420，1250，1033，1001，834，775，736，723cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₃H₇₇NO₈SSi₃Na的计算值，874.4570；实测值，874.4573.

去甲软海绵素左半边

在-78℃向二醇19(3.65g，11.6mmol，1eq.)和2,6-二甲基吡啶(5.4mL，46.4mmol，4eq.)在CH₂Cl₂(75mL)中的搅拌溶液中添加Tf₂O(2.4mL，27.9mmol，1.2eq.)。在相同温度搅拌10分钟后，该反应用MeOH(0.5mL)和盐水(50mL)淬灭。添加Et₂O(250mL)后，从水层分离有机层且用1N HCl和盐水相继洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制三氟甲磺酸酯，其为酒红色油状物，将其立即溶于DMSO(75mL)而不用进一步纯化。

在室温向粗制三氟甲磺酸酯(估算为11.6mmol，1eq.)的DMSO溶液中添加NaCN(5.7g，115mmol，10eq.)。在相同温度搅拌1hr后，将反应混合物通过纸过滤且滤饼用EtOAc彻底洗涤。滤液用H₂O和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，5％，10％，然后25％EtOAc在己烷中)以得到S15(3.26g，10.1mmol，87％，经2步)，其为无色油状物。S15：[α]²⁰ _D-24.0(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.18(1H，m)，5.15(1H，d，J＝9.6Hz)，5.11(1H，d，J＝15.4Hz)，3,48(1H，s)，3.39(1H，d，J＝11.4Hz)，3.21(1H，d，J＝11.4Hz)，2.97(1H，dd，J＝6.6，6.4Hz)，2.61-2.55(2H，m)，2.33(1H，dd，J＝16.2，8.4Hz)，2.09(1H，dd，J＝15.0，7.8Hz)，1.88(1H，d，J＝15.2Hz)，0.99(1H，d，J＝12.6Hz)，0.88(9H，s)，0.80(3H，d，J＝5.8Hz)，0.03(3H，s)，-0.09(3H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：141.2，117.6，114.1，84.7，76.9，66.4，65.8，37.5，36.3，25.8，20.4，18.1，15.3，-4.0，-5.1ppm.FTIR(膜)：3515，2956，2930，2897，2858，1473，1433，1365，1255，1168，1122，1082，1046，995，978，940，834，775，736，688，474cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₁₇H₃₁NO₃SiNa的计算值，348.1965；实测值，348.1969.

在-78℃在氩气气氛向S15(3.25g，10.0mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(150mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL溶液(45ml，1M在己烷中，45.0mmol，4.5eq.)。在相同温度搅拌30分钟后，添加150mL饱和Rochelle盐水溶液且将温度增加至室温。在相同温度搅拌1h后，将混合物用EtOAc稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗制醛，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在0℃向粗制醛(经计算为10.0mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(150mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₄(1.89g，50.0mmol，5eq.)。在室温搅拌30分钟后，该反应用AcOH(2.8mL)淬灭且所得混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶垫过滤(5％MeOH在CH₂Cl₂中)以得到粗制醇，浓缩后将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在0℃向粗制醇(经计算为10.0mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(100mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(3.75g，35.0mmol，3.5eq.)和TESOTf(7.93g，30.0mmol，3eq.)。在室温搅拌30分钟后，添加MeOH(1mL)且所得混合物用200mL CH₂Cl₂稀释。所得混合物用1N HCl和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，5％，10％，然后15％EtOAc在己烷中)以得到S28(5.03g，9.00mmol，90％，经3步)，其为无色油状物。S28：[α]²⁰ _D+3.4(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：6.27(1H，m)，5.17(1H，ddd，J＝17.4，1.8，1.6Hz)，5.16(1H，dd，J＝10.8，1.8Hz)，4.00(1H，m)，3.82(1H，m)，3.67(1H，quin，J＝2.0Hz)，3.49(1H，ddd，J＝10.8，1.8，1.6Hz)，2.89(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝9.0，1.8Hz)，2.18(1H，m)，1.94(1H，ddd，J＝15.8，2.3，2.0Hz)，1.65(1H，m)，1.54(1H，dt，J＝15.6，4.4Hz)，1.03(9H，s)，1.022(9H，s)，1.020(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，0.17(3H，s)，0.15(3H，s)，0.12(3H，s)，0.08(3H，s)，0.06(3H，s)，0.02(3H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：143.0，113.4，85.1，77.4，66.3，65.0，60.3，39.3，37.8，36.1，18.6，18.5，16.1，-2.2，-3.4，-4.7，-5.00，-5.02，-5.10ppm.FTIR(膜)：2953，2928，2844，2856，1472，1462，1387，1251，1020，958，938，886，808，768，705，674，662cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₂₉H₆₃O₄Si₃的计算值，559.4034；实测值，559.4063.

在0℃向S28(4.9g，8.78mmol，1eq.)在THF(16mL)中的搅拌溶液中添加9-BBN溶液(17.6mL，0.5M在THF中，8.8mmol，2eq.)。在室温搅拌1h后，添加2N NaOH水溶液(21mL)，然后在0℃非常缓慢添加9M H₂O₂水溶液。在室温搅拌30分钟后，所得混合物用饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，5％，10％，然后20％EtOAc在己烷中)以得到S29(4.61g，7.99mmol，91％)，其为白色固体。

在室温向醇S29(1.6g，2.81mmol，1eq.)在THF/CH₃CN/H₂O(3.5mL/13mL/13mL)中的搅拌溶液中添加TEMPO(220mg，1.41mmol，0.5eq.)和PhI(OAc)₂(4.53g，14.1mmol，5eq.)。在相同温度搅拌5h后，所得混合物用饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用Et₂O萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，5％，10％，然后25％EtOAc在己烷中)以得到酸S30(1.49g，2.53mmol，90％)，其为无定形固体。S30：[α]²⁰ _D+34.0(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：3.90(1H，td，J＝9.6，4.2Hz)，3.79(1H，m)，3.61(1H，s)，3.46(1H，d，J＝10.8Hz)，3.40(1H，s)，3.01(1H，dd，J＝16.2，4.2Hz)，2.82(1H，d，J＝4.2Hz)，2.66(1H，m)，2.35(1H，dd，J＝16.2，7.2Hz)，2.15(1H，m)，1.89(1H，d，J＝14.4Hz)，1.65(1H，m)，1.49(1H，dt，J＝14.4，4.9Hz)，1.04(9H，s)，1.03(9H，s)，1.02(9H，s)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)，0.15(3H，s)，0.14(3H，s)，0.13(3H，s)，0.08(3H，s)，0.06(3H，s)，0.01(3H，s)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：180.2，84.1，77.6，67.3，64.9，60.6，39.4，37.8，36.0，30.8，26.7，26.5，26.3，18.6，18.5，18.4，16.8，-2.6，-3.4，-4.8，-5.0，-5.1，-5.2ppm.FTIR(膜)：2953，2929，2885，2857，1708，1472，1463，1386，1253，1098，1020，938，886，772cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₂₉H₆₃O₆Si₃的计算值，591.3927；实测值，591.3921.

在室温向酸S30(2.50g，4.23mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(40mL)中的搅拌溶液中添加p-TsOH·H₂O(805mg，4.23mmol，1eq.)和H₂O(0.76mL，42.3mmol，10eq.)。在相同温度搅拌24h后，所得混合物直接在减压下浓缩以得到粗制内酯。粗产物用于下一步而不用任何纯化。

在0℃向粗制内酯(经计算为4.23mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(100mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(5.43g，50.8mmol，12eq.)和TESOTf(11.2g，42.3mmol，10eq.)。在室温搅拌1h后，添加MeOH(3mL)且所得混合物用200mL CH₂Cl₂稀释。所得混合物用饱和NH₄Cl水溶液和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，5％，10％，然后15％EtOAc在己烷中)以得到双-TES 27(1.46g，3.20mmol，76％，经2步)，其为无色油状物。27：[α]²⁰ _D+25.5(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：3.80(1H，td，J＝9.6，4.4Hz)，3.70(1H，m)，3.61(1H，s)，3.37(1H，dd，J＝10.2，3.0Hz)，3.33(1H，s)，2.82(1H，s)，2.46(1H，dd，J＝17.2，12.0Hz)，2.13(1H，dd，J＝17.2，4.6Hz)，2.09-2.02(2H，m)，1.67(1H，m)，1.32(1H，m)，1.20(1H，dt，J＝14.4，4.5Hz)，1.09-1.01(18H，m)，0.79(3H，d，J＝6.6Hz)，0.75-0.61(12H，m)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：168.5，75.6，74.3，73.4，66.2，59.2，36.3，36.0，33.0，31.4，26.2，16.6，7.2，5.3，4.8ppm.FTIR(膜)：2954，2934，2911，2876，1734，1459，1414，1376，1239，1197，1097，1032，938，780，726cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₂₃H₄₇O₅Si₂的计算值，459.2957；实测值，459.2946.

在-78℃在氩气气氛向碘化物5(1.21g，3.50mmol，1.3eq.)在Et₂O(30mL，鼓泡氩气)中的搅拌溶液中添加t-BuLi溶液(3.5mL，1.7M在戊烷中，5.92mmol，2.2eq.)。在相同温度搅拌5分钟后，在-78℃在氩气气氛，将所得混合物通过插管转移至内酯27(1.23g，2.69mmol，1eq.)在甲苯(30mL，鼓泡氩气)中的搅拌溶液中。在相同温度搅拌10分钟后，所得混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，5％，10％，然后15％EtOAc在己烷中)以得到酮/半缩酮混合物S31(1.48g，2.19mmol，82％)，其为无色油状物。S31：[α]²⁰ _D+2.8(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(500MHz，C₆D₆)δ：7.27(2H，d，J＝9.6Hz)，6.85(2H，d，J＝9.6Hz)，5.64(1H，m)，5.16-5.05(2H，m)，4.55(1H，d，J＝13.8Hz)，4.23(1H，d，J＝13.8Hz)，3.94-3.87(1H，m)，3.84-3.78(1H，m)，3.70-3.61(2H，m)，3.49(1H，t，J＝7.8Hz)，3.44(1H，d，J＝11.4Hz)，3.40(1H，s)，3.34(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝18.0，3.6Hz)，2.91-2.85(1H，m)，2.81(1H，d，J＝10.8Hz)，2.74(1H，dd，J＝18.0，3.6Hz)，2.55-2.48(1H，m)，2.30-2.18(2H，m)，2.13-2.05(1H，m)，2.02(1H，dt，J＝17.4，2.0Hz)，1.68-1.60(1H，m)，1.28(1H，dt，J＝17.4，2.0Hz)，1.08(9H，t，J＝8.4Hz)，0.99(3H，d，J＝7.8Hz)，0.97(3H，d，J＝7.8Hz)，0.93(9H，t，J＝8.4Hz)，0.70(6H，q，J＝8.4Hz)，0.51(6H，q，J＝8.4Hz)ppm.¹³CNMR(125MHz，C₆D₆)δ：208.9，159.7，137.9，131.4，129.5，117.9，114.0，84.6，84.0，77.0，70.2，69.7，65.0，59.7，54.8，47.9，46.0，37.7，36.5，34.0，31.3，16.5，16.2，7.2，7.0，5.0，4.9ppm.FTIR(膜)：3523，2955，2935，2912，2876，1711，1613，1514，1459，1413，1376，1301，1247，1085，1003，819，743cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₇H₆₆O₇Si₂Na的计算值，701.4245；实测值，701.4268.

在室温向S31(1.17g，1.73mmol，1eq.)在丙酮(17.3mL)中的搅拌溶液中添加NMMO(405mg，3.46mmol，2eq.)和OsO₄溶液(4.4mL，0.02M在H₂O中，0.088mmol，5摩尔％)。在相同温度搅拌12h后，将混合物用水稀释。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶垫(EtOAc)且在减压下浓缩以得到粗制二醇，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在室温向二醇(经计算为1.73mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(17.3mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(2.39g，17.3mmol，10eq.)和Pb(OAc)₄(1.53g，3.46mmol，2eq.)。在相同温度搅拌1h后，反应混合物通过硅胶垫过滤(EtOAc)。滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(0％，9％，17％，然后25％EtOAc在己烷中)以得到S32(1.0g，1.48mmol，86％，经2步)，其为无色油状物。S32作为半缩醛的平衡混合物获得。S32：[α]²⁰ _D-20.0(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.76(2H，d，J＝8.4Hz)，5.44(0.28H，d，J＝9.6Hz)，4.91(0.72H，d，J＝9.6Hz)，4.54(0.72H，d，J＝9.6Hz)，4.46(0.28H，d，J＝9.6Hz)，4.36(0.72H，d，J＝9.6Hz)，4.26(0.28H，d，J＝9.6Hz)，4.11(0.28H，s)，3.98-3.86(1.28H，m)，3.85-3.76(1H，m)，3.60(0.78H，s)，3.46-3.36(2H，m)，3.30(0.84H，s)，3.29(2.16H，s)，3.22(0.28H，s)，3.20(0.72H，s)，2.99(0.28H，s)，2.96(0.72H，s)，2.64(0.28H，m)，2.34(1.72H，m)，2.23-2.11(1H，m)，1.92-1.76(1.28H，m)，1.76-1.60(3.27H，m)，1.54(1H，m)，1.50-1.40(2H，m)，1.15-0.98(24H，m)，0.74-0.54(12H，m)ppm.¹³C NMR(125MHz，C₆D₆)δ：159.9，131.2，129.7，129.6，114.3，114.0，99.0，98.2，93.9，91.3，80.1，78.5，76.4，76.3，76.0，75.9，75.8，72.1，67.0，66.9，66.0，65.2，59.6，59.5，54.7，38.5，38.4，37.8，37.7，36.6，36.4，30.1，29.0，23.5，17.8，17.5，17.3，7.3，7.2，5.5，5.4，4.8ppm.FTIR(膜)：2953，2931，2910，2874，1514，1459，1247，1208，1192，1166，1134，1095，1029，1007，967，819，742，726cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₆H₆₄O₈Si₂Na的计算值，703.4037；实测值，703.4047.

在室温向S32(700mg，1.029mmol，1eq.)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加二甲基膦酰基乙酸苄基酯(0.86mL，4.116mmol，4eq.)和K₃PO₄(660mg，3.087mmol，3eq.)。在相同温度搅拌36h后，反应混合物通过硅胶垫(50％EtOAc在己烷中)以得到粗28，将其进一步通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，5％，6％，然后9％EtOAc在己烷中)以得到E/Z异构体28的～8:1混合物(776mg，0.956mmol，93％)，其为无色油状物。分离一些纯的E异构体用于进一步通过色谱法进行表征。E/Z异构体的混合物直接用于下一步。28：[α]²⁰ _D-2.2(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，7.15(2H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，m)，6.79(2H，d，J＝7.8Hz)，6.19(1H，d，J＝15.6Hz)，5.12(2H，q，J＝12.0Hz)，4.37(1H，d，J＝12.0Hz)，4.11(1H，d，J＝12.0Hz)，3.92-3.87(1H，m)，3.83-3.78(1H，m)，3.68-3.57(3H，m)，3.46-3.41(2H，m)，3.33(3H，s)，2.91(1H，dd，J＝15.0，2.0Hz)，2.85-2.78(2H，m)，2.52(1H，dd，J＝17.4，4.5Hz)，2.49-2.44(1H，m)，2.21-2.10(2H，m)，2.08(1H，td，J＝10.2，6.0Hz)，2.03(1H，d，J＝14.4Hz)，1.68-1.61(1H，m)，1.29(1H，d，J＝14.4Hz)，1.07(9H，t，J＝8.4Hz)，0.97(3H，d，J＝7.8Hz)，0.93(9H，t，J＝8.4Hz)，0.86(3H，d，J＝7.8Hz)，0.69(6H，q，J＝8.4Hz)，0.52(6H，q，J＝8.4Hz)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：208.3，165.6，159.8，147.8，136.7，130.7，129.7，128.7，128.6，128.3，123.3，114.0，84.5，81.6，76.9，71,2，69.6，66.4，65.0，59.6，54.8，47.8，45.6，37.8，36.5，33.7，31.2，16.3，16.2 7.2，7.0，5.1，4.9ppm.FTIR(膜)：3511，2954，2912，2876，1720，1514，1458，1413，1376，1248，1165，1085，1004，820，743，729，698cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₅H₇₂O₉Si₂Na的计算值，835.4613；实测值，835.4622.

在室温向不饱和酯28(800mg，0.985mmol，1eq.)在MeCN(3.0mL)中的搅拌溶液中添加BnOAc(296mg，1.97mmol，2eq.)、LiBr(857mg，9.85mmol，10eq.)和DBU(0.74mL，4.93mmol，5eq.)。在相同温度搅拌12h后，将己烷(3.0mL)和H₂O(3.0mL)添加至反应混合物。分离有机层且水层用己烷萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，5％，6％，然后9％EtOAc在己烷中)以得到螺缩酮29(658mg，0.810mmol，82％)，其为无色油状物。29：[α]²⁰ _D-28.1(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，q，J＝7.8Hz)，6.77(2H，d，J＝7.8Hz)，5.09(1H，d，J＝14.4Hz)，5.00(1H，d，J＝14.4Hz)，4.33(1H，d，J＝11.0Hz)，4.28-4.21(2H，m)，3.94(1H，m)，3.88-3.78(2H，m)，3.48(1H，d，J＝10.8Hz)，3.42(1H，m)，3.30(3H，s)，3.04(1H，s)，2.97(1H，dd，J＝14.4，10.8Hz)，2.90(1H，s)，2.38(1H，m)，2.31(1H，dd，J＝17.0，2.5Hz)，2.26-2.16(2H，m)，2.04(1H，d，J＝15.0Hz)，1.77-1.64(3H，m)，1.61-1.55(2H，m)，1.42(1H，dd，J＝12.6，3.1Hz)，1.12-1.04(21H，m)，1.02(3H，d，J＝6.6Hz)，0.67(12H，q，J＝8.4Hz)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：171.7，159.7，136.8，131.3，129.7，128.8，128.6，128.3，114.0，97.0，78.6，76.4，76.2，75.3，69.8，67.2，66.1，64.9，59.6，54.7，38.2，37.7，37.4，36.7，36.4，30.9，29.2，18.2，17.4，7.3，7.2，5.5，4.9ppm.FTIR(膜)：2953，2978，2911，2874，1736，1613，1514，1458，1414，1396，1371，1303，1246，11246，1207，1190，1165，1128，1095，1032，1010，974，822，741，727，698，671cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₅H₇₂O₉Si₂Na的计算值，835.4613；实测值，835.4598.

在0℃向TES醚29(600mg 0.738mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(5mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1.107mL，1M溶液在THF中，1.107mmol，1.5eq.)。在相同温度搅拌5hr后，不用浓缩，反应混合物直接在中性硅胶上进行快速柱色谱法纯化(0％，5％，然后10％EtOAc在己烷中)以得到酯S33(418mg，0.598mmol，81％)，其为无色油状物。S33：[α]²⁰ _D-46.0(c 1.00，CHCl₃)。¹HNMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，q，J＝7.8Hz)，6.77(2H，d，J＝7.8Hz)，5.09(1H，d，J＝14.4Hz)，5.00(1H，d，J＝14.4Hz)，4.33(1H，d，J＝11.0Hz)，4.28-4.21(2H，m)，3.85-3.79(2H，m)，3.77-3.72(1H，m)，3.29(3H，s)，3.21(1H，d，J＝8.4Hz)，2.99-2.93(2H，m)，2.88(1H，s)，2.36(1H，s)，2.28(1H，dd，J＝16.2，3.0Hz)，2.24(1H，m)，2.16-2.08(2H，m)，2.01(1H，d，J＝13.8Hz)，1.69-1.54(3H，m)，1.50(1H，dt，J＝13.8，2.1Hz)，1.36(2H，dd，J＝12.6，3.0Hz)，1.08(9H，t，J＝8.4Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，0.97(3H，d，J＝7.2Hz)，0.65(6H，q，J＝8.4Hz)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：171.7，159.8，136.8，131.2，129.7，128.7，128.6，128.3，114.0，97.0，80.1，78.5，76.6，75.3，69.8，66.9，66.1，64.6，61.3，54.8，38.1，37.7，37.3，36.4，35.1，30.9，28.9，18.2，17.6，7.3，5.5ppm.FTIR(膜)：2954，2928，2911，2874，1736，1612，1514，1457，1420，1304，1247，1208，1163，1086，1064，1038，1010，821，740，699cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₃₉H₅₉O₉Si的计算值，699.3923；实测值，699.3937.

在室温向醇S33(400mg，0.573mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(10mL)中的搅拌溶液中相继添加NaHCO₃(480mg，5.73mmol，10eq.)和戴斯-马丁高碘烷(486mg，1.146mmol，2eq.)。在相同温度搅拌30分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过SiO₂以得到粗制醛，将其用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗制醛(估算为0.573mmol，1eq.)在混合溶剂(9mLt-BuOH，2mL水和2mL 2-甲基-2-丁烯)中的搅拌溶液中相继添加NaH₂PO₃.H₂O(316mg，2.292mmol，4eq.)和NaClO₂(156mg，1.719mmol，3eq.)。在相同温度搅拌30分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗制酸用于下一步而不用进一步纯化。在室温向粗制酸(估算为0.573mmol，1eq.)在混合溶剂(15mL苯和3mL MeOH)中的搅拌溶液中添加TMSCH₂N₂溶液(0.81mL，2M于Et₂O中，1.72mmol，3eq.)。在相同温度搅拌5分钟后，该反应在0℃用HOAc(0.1mL)淬灭。浓缩后，所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，3％，然后5％EtOAc在己烷中)以得到酯30(362mg，0.499mmol，87％，经3步)，其为无色油状物。30：[α]²⁰ _D-35.6(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，q，J＝7.8Hz)，6.77(2H，d，J＝7.8Hz)，5.09(1H，d，J＝14.4Hz)，5.00(1H，d，J＝14.4Hz)，4.33(1H，d，J＝11.0Hz)，4.28-4.21(2H，m)，3.78(1H，s)，3.74(1H，d，J＝8.4Hz)，3.59(1H，s)，3.38(3H，s)，3.30(3H，s)，2.99(1H，s)，2.95(1H，dd，J＝12.2，10.8Hz)，2.91(1H，s)，2.83(1H，dd，J＝16.2，7.2Hz)，2.58(1H，dd，J＝16.2，6.0Hz)，2.36(1H，s)，2.31(1H，dd，J＝16.2，3.2Hz)，2.13(1H，s)，2.01(1H，d，J＝15.0Hz)，1.66(2H，td，J＝12.6，2.0Hz)，1.58-1.51(2H，m)，1.38(1H，dd，J＝12.6，3.2Hz)，1.06(9H，t，J＝8.4Hz)，1.05(3H，d，J＝6.0Hz)，1.00(3H，d，J＝6.0Hz)，0.64(6H，q，J＝8.4Hz)ppm.¹³CNMR(150MHz，C₆D₆)δ：171.8，171.7，159.7，136.7，131.3，129.7，128.8，128.7，128.3，114.0，97.0，78.5，77.1，76.4，75.3，69.8，66.1，65.7，64.4，54.8，50.9，38.0，37.7，37.3，37.2，36.2，30.9，28.9，18.2，17.6，7.3，5.4ppm.FTIR(膜)：2952，2924，2874，2854，1737，1613，1514，1457，1436，1397，1371，1302，1246，1207，1163，1085，1038，944，738，698cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₄₀H₅₈O₁₀SiNa的计算值，749.3697；实测值，749.3720.

在室温向MPM醚30(350mg，0.482mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(10mL)、磷酸盐缓冲液(3mL，pH7)中的搅拌溶液中添加DDQ(219mg，0.964mmol，2eq.)。在相同温度搅拌1h后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过SiO₂过滤以得到粗制醇，将其用于下一步而不用进一步纯化。

在室温向粗制醇(经计算为0.482mmol，1eq.)在CH₂Cl₂(5.0mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(129mg，1.205mmol，2.5eq.)和TESOTf(255mg，0.964mmol，2eq.)，在水浴保持。在相同温度搅拌30分钟后，该反应用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法在中性硅胶上纯化(0％，3％，然后5％EtOAc在己烷中)以得到TES醚31(288mg，0.400mmol，97％)，其为无色油状物。31：[α]²⁰ _D-52.1(c 1.00，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：7.26(2H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，q，J＝7.8Hz)，5.09(1H，d，J＝14.4Hz)，5.00(1H，d，J＝14.4Hz)，4.18(1H，dd，J＝10.2，4.0Hz)，3.80(1H，s)，3.74(1H，td，J＝6.6，1.5Hz)，3.61(1H，s)，3.38(3H，s)，3.29(1H，s)，2.98(1H，s)，2.91(1H，dd，J＝13.8，12.0Hz)，2.84(1H，dd，J＝15.0，8.4Hz)，2.60(1H，dd，J＝15.0，5.5Hz)，2.35-2.29(2H，m)，2.15-2.07(1H，m)，2.03(1H，dd，J＝15.0，3.0Hz)，1.68(1H，t，J＝13.8Hz)，1.64(1H，t，J＝13.8Hz)，1.58-1.51(2H，m)，1.40(1H，dd，J＝13.2，4.3Hz)，1.07(9H，t，J＝8.4Hz)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)，0.95(9H，t，J＝8.4Hz)，0.65(6H，q，J＝8.4Hz)，0.56(6H，q，J＝8.4Hz)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：171.8，171.6，136.7，128.8，128.7，128.3，96.9，77.2，76.4，72.5，70.1，66.2，65.6，64.4，38.3，37.5，37.4，37.2，36.3，31.0，28.9，18.5，17.1，7.3，7.2，5.8，5.4ppm.FTIR(膜)：2955，2925，2876，1739，1457，1372，1304，1266，1240，1208，1160，1130，1086，1063，1036，947，856，740，697cm^-1.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₈H₆₄O₉Si₂Na的计算值，743.3987；实测值，743.4003.

在室温向苄基酯31(250mg，0.347mmol，1eq.)在EtOAc(10.0mL)中的搅拌溶液中添加湿10％Pd/C(25mg，10％w/w)。在相同温度将反应在1大气压氢气下搅拌2h。所得混合物通过硅藻土垫过滤(EtOAc)。有机溶剂在减压下去除以得到粗制酸，将其用于下一步而不用进一步纯化。

在室温向粗制羧酸(经计算为0.347mmol，1eq.)在甲苯(1.2mL)中的搅拌溶液中添加PPh₃(110mg，0.416mmol，1.2eq.)和(PyS)₂(107mg，0.486mmol，1.4eq.)。在相同温度搅拌12h后，所得反应混合物在中性硅胶上直接进行柱色谱法(0％，3％，5％，然后6％EtOAc在己烷中)以得到吡啶硫醇酯5-32(221mg，0.306mmol，88％，经2步)，其为无色油状物。5-32：[α]²⁰ _D-62.1(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(600MHz，C₆D₆)δ：8.32(1H，dd，J＝4.5，1.3Hz)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)，6.97(1H，td，J＝7.8，1.5Hz)，6.48(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝9.6，2.8Hz)，3.88(1H，t，J＝1.6Hz)，3.72(1H，m)，3.58(1H，t，J＝1.6Hz)，3.37(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝13.8，10.2Hz)，3.17(1H，brs)，3.04(1H，J＝2.4Hz，1H)，2.82(1H，dd，J＝13.8，7.2Hz)，2.59-2.53(2H，m)，2.41-2.34(1H，m)，2.27(1H，m)，2.03(1H，dt，J＝14.4，2.4Hz)，1.70(1H，t，J＝13.2Hz)，1.63(1H，t，J＝13.2Hz)，1.59(1H，dt，J＝15.0，3.5Hz)，1.53(1H，dd，J＝13.2，5.2Hz)，1.45(1H，dd，J＝13.2，5.2Hz)，1.06(9H，t，J＝8.4Hz)，1.00(3H，d，J＝6.0Hz)，0.98(9H，t，J＝8.4Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.64(6H，q，J＝8.4，1.1Hz)，0.56(6H，q，J＝8.4Hz)ppm.¹³C NMR(150MHz，C₆D₆)δ：194.7，152.7，150.6，136.5，128.5，123.1，97.4，77.7，77.5，72.5，70.0，68.6，67.3，63.9，47.8，37.5，36.7，36.5，30.5，29.1，27.8，27.7，23.4，21.0，18.5，17.3，7.4，5.9ppm.IR(膜)：2955，2931，2874，2857，1708，1132，1035，974cm^- ¹.HRMS(ESI)m/z：[M+Na]⁺C₃₆H₆₁NO₈SSi₂Na的计算值，746.3554；实测值，746.3578.

制备化合物(1)和其它化合物的其它实验步骤

在0℃向(三乙基甲硅烷基)乙炔(25.7g，183mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液中经20分钟滴加n-BuLi(2.5M在己烷中，80.0mL，201mmol)。搅拌50分钟后，在–78℃将DMF(42.0mL，549mmol)添加至混合物。反应混合物温热至室温且搅拌2h。该反应在0℃用3M HCl(185mL)淬灭。将混合物用EtOAc(260mL)稀释，用H₂O(190mL)洗涤4次且用盐水洗涤1次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。最后，粗油状物通过蒸馏(～63℃)纯化以得到所需醛(26.9g，160mmol，87％)，其为无色油状物；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.18(s，1H)，1.02(t，J＝7.6Hz，9H)，0.69(q，J＝7.6Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.8，103.5，101.6，7.2，3.7；IR(纯净的)2958，2877，2151，1667，995，723，677.

向炔基醛(25.4g，151mmol)、丙醛(21.7mL，302mmol)和水(8.20mL，453mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的搅拌混合物中添加二芳基脯氨醇A(7.90g，15.1mmol；Hayashim Y.；Itoh，T.；Aratake，S.；Ishikawa，H.Angew，Chem.Int.Ed.2008，47，2082)。在室温搅拌36h后，在0℃将NaBH₄(11.4g，302mmol)添加至混合物。在0℃搅拌1h后，该反应用H₂O(54mL)、盐水(320mL)淬灭且反应混合物用EtOAc萃取5次。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得油状物通过硅胶垫(450g)过滤且用己烷/EtOAc＝10/1，然后1/1的混合物洗涤。将滤液在减压下再次浓缩。残余物(27.7g，约121mmol，约80％)进行下一反应而不用进一步纯化。

在室温向粗制二醇(27.7g，约121mmol)在MeOH(400mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(25.2g，182mmol)。所得混合物在50℃加热且搅拌12h。冷却至室温后，在减压下去除溶剂。所得油状物用CH₂Cl₂稀释且通过硅胶垫(130g)过滤以去除K₂CO₃。沉淀用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1洗涤且滤液在减压下浓缩。所得油状物通过硅胶垫(160g)再次过滤且用己烷/EtOAc＝5/1，然后1/2的混合物洗涤。将滤液在减压下再次浓缩。残余物(11.7g，约103mmol，约85％)进行下一反应而不用进一步纯化。

在室温向粗制二醇(11.7g，约103mmol)和对甲氧基亚苄基二甲基乙缩醛(22.0mL，124mmol)在MeCN(180mL)中的搅拌混合物中添加催化量的CSA(0.96g，4.12mmol)。搅拌2h后，反应混合物用Et₃N(2.9mL，20.6mmol)淬灭，通过硅胶垫过滤(70g)，用CH₂Cl₂洗涤且在减压下浓缩。残余物通过从己烷/CH₂Cl₂结晶纯化以得到所需的反式化合物(15.5g，66.8mmol，从炔基醛经4步的产率为44％)，其为白色纯的晶体；[α]_D ²⁰+3.00(c 1.0，MeOH)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.43(s，1H)，4.21–4.15(m，2H)，3.80(s，3H)，3.51(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，2.53(d，J＝2.4Hz，1H)，2.19–2.17(m，1H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ160.1，130.2，127.6，113.6，101.5，80.7，74.3，73.7，72.7，55.3，35.1，12.5；IR(纯净的)3263，2963，2838，1614，1519，1247，1024，997，834.

在室温向炔烃(15.5g，66.8mmol)在丙酮(480mL)和环己烯(160mL)中的混合物中的搅拌溶液中添加喹啉(7.90mL，66.8mmol)和5wt％掺杂Pb的Pd/CaCO₃(0.775g，5wt％)。在室温向包含混合物的烧瓶填充氢气(1atm)，剧烈搅拌1.5h且通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc洗涤且滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶垫过滤(230g)且用己烷/EtOAc＝20/1的混合物洗涤。将滤液再次在减压下浓缩以得到纯的烯烃(15.6g，66.7mmol，定量)；白色固体；[α]_D ²⁰+65.4(c 1.0，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，5.94–5.85(m，1H)，5.51(s，1H)，5.36(d，J＝17.2Hz，1H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.54(dd，J＝11.6，11.4Hz，1H)，1.93–1.87(m，1H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ159.9，136.0，131.0，127.5，118.0，113.6，101.0，84.7，73.0，55.3，33.9，12.3；IR(纯净的)2965，1612，1516，1248，1140，1034，815.

在室温在N₂气氛向起始材料(445g，1.885mol)在二氯甲烷(750mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(790mL，5.656mol)。在低于41℃向该混合物滴加对溴苯磺酰氯(730g，2.828mol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液。在35-40℃搅拌2小时后，将混合物倒入正庚烷(2L)和水(1.5L)的混合物中且搅拌5min以得到两相混合物。分离的水层用正庚烷/EtOAc＝2/1(v/v)的混合物萃取两次。合并的有机层用1M HCl水溶液和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机层在减压下浓缩以得到粗物质，其为固体。向该固体添加MTBE(870mL)和正庚烷(2.6L)且加热至49℃以溶解固体。将混合物缓慢冷却至室温且搅拌16小时。在低于3℃进一步搅拌1hr后，将所得悬浮液过滤且用冷正庚烷/MTBE＝9/1(v/v)冲洗。将晶体在30℃在减压下干燥以得到所需化合物(740.6g，1.626mol，86％)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，5.60-5.67(1H，m)，5.33(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，5.23(1H，d，J＝17.5Hz)，4.46(1H，d，J＝11.0Hz)，4.14(1H，d，J＝11.0Hz)，4.14(1H，dd，J＝9.0，4.0Hz)，4.10(1H，dd，J＝9.0，4.0Hz)，3.82(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，1.92-2.00(1H，m)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)。

在室温在N₂气氛向起始材料(730.6g，1.604mol)在丙酮(2.2L)中的搅拌溶液中添加NaI(721g，4.813mol)且加热至45℃。搅拌2.5小时后，将混合物冷却至低于30℃，然后添加正庚烷(2.2L)和水(2.2L)以得到两相混合物。分离有机层且水层用正庚烷/EtOAc＝4/1(v/v)的混合物萃取两次。合并的有机层用包含6％NaHCO₃和3％Na₂S₂O₃水溶液的水溶液混合物洗涤。有机层在减压下浓缩且与正庚烷共沸。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(10kg，洗脱液：0％，2％然后5％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到所需产物(551g，1.591mol，99％)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，5.69-5.76(1H，m)，5.35(1H，dd，J＝10.0，1.5Hz)，5.29(1H，d，J＝17.5Hz)，4.51(1H，d，J＝11.0Hz)，4.28(1H，d，11.0Hz)，3.82(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，3.46(1H，dd，J＝9.0，6.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝9.0，3.5Hz)，1.51-1.59(1H，m)，0.94(3H，d，J＝7.0Hz)。

在-71～-62℃在N₂气氛向内酯(500g，1.46mol)在甲苯(5L)中的搅拌溶液中添加DIBAL溶液(1.83L,1M在甲苯中，1.83mol)。搅拌15min后，该反应在-69～-65℃用EtOAc(500mL)淬灭。然后将混合物温热至-23℃且在-23～8℃添加30％Rochelle盐水溶液(5L)。将混合物在室温搅拌30min以得到两相混合物。分离有机层且用水和5％NaCl水溶液连续洗涤。合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩且在减压下与甲苯共沸两次以得到粗内半缩醛，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在3℃在N₂气氛向Ph₃PCH₃Br(2086g，5.84mol)在THF(4L)中的悬浮液中添加t-BuOK(491.5g，4.38mol)。在1～9℃将粗内半缩醛(经计算为1.46mol)在THF(1L)中的溶液添加至反应混合物。在3～7℃搅拌20min后，该反应在低于14℃用水(125mL)淬灭。然后添加iPrOAc(5L)和水(2.4L)以得到两相混合物。分离有机层且用5％NaCl水溶液洗涤。有机层在减压下浓缩。向残余物添加甲苯(1L)和正庚烷(1L)且在0℃搅拌16小时。沉淀的固体通过过滤去除且过滤溶液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(3.0kg，洗脱液：0％，5％，7％，9％然后12％EtOAc在正庚烷中)以得到所需化合物(440g，1.28mol，88％,经2步)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：5.70-5.77(1H，ddd，J＝17，10.5，8.0Hz)，5.18(1H，ddd，J＝17，1.5，1.5Hz)，5.05(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)，4.42(1H，dd，J＝3.0，3.0Hz)，4.27(1H，dd，J＝15，2.5Hz)，4.23(1H，dd，J＝15，1.5Hz)，3.70-3.74(1H，m)，3.62(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，m)，2.97(1H，dd，J＝9.5，1.3Hz)，2.72-2.80(1H，m)，2.33(1H，ddd，J＝15.0，3.0，3.0Hz)，1.67(1H，ddd，15.0，3.0，3.0Hz)，1.12(3H，d，J＝6.5Hz)，1.07(9H，s)，1.06(9H，s)

在20℃在N₂气氛向起始材料(440g，1.28mol)在THF(3.7L)中的搅拌溶液中添加三乙胺(367mL，2.63mol)且冷却至3℃。在低于7℃向该混合物滴加TESOTf(354mL，1.54mol)且在相同温度搅拌8min。该反应在低于18℃用3.5％NaHCO₃(4.4L)水溶液淬灭，然后添加EtOAc(2.2L)和正庚烷(2.2L)以得到两相混合物。分离有机层且用5％NaCl水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗物质，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在室温向粗制物(经计算为1.28mol)在THF(2.1L)和丙酮(2.1L)中的溶液添加NMO(464g，3.96mol)，然后添加水(0.5L)。向该混合物添加4％OsO₄水溶液(194mL，32mmol)且在室温搅拌19小时。然后将水(2.1L)和NaIO₄(847g，3.96mol)添加至该混合物且进一步在室温搅拌70min。向该混合物添加正庚烷(2.9L)和水(1.2L)且在室温搅拌5min以得到两相混合物。分离有机层且水层用正庚烷萃取。将合并的有机层添加至20％Na₂SO₃水溶液且所得两相混合物在室温搅拌30min。分离有机层且用10％Na₂SO₃水溶液、水、5％NaCl水溶液连续洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(5.9kg，洗脱液：0％，5％，然后10％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩且所得醛通过用冰-水浴冷却固化以得到醛(502.8g，1.10mol，86％，经2步)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：9.84(1H，s)，4.29-4.31(1H，m)，4.28(1H，dd，J＝12.5，3.0Hz)，4.21(1H，dd，J＝12.5，1.5Hz)，3.86-3.88(1H，m)，3.57(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)，3.29-3.32(1H，m)，2.80-2.86(1H，dq，J＝7.5Hz，7.5Hz)，2.21-2.25(1H，ddd，J＝15.0，2.5，2.5Hz)，1.77-1.81(1H，ddd，J＝15.0，4.0，4.0Hz)，1.16(3H，d，J＝7.5Hz)，1.07(9H，s)，1.04(9H，s)，0.96-1.00(9H，m)，0.58-0.67(6H，m)。

在手套箱中，将CrCl₂(22mg，0.18mmol)、质子海绵(42mg，0.20mmol)、磺酰胺配体(88mg，0.20mmol)添加至充分干燥的圆底烧瓶且添加无水MeCN(3.0mL)。将混合物在手套箱中在室温搅拌。

在另一烧中，向醛(500mg，0.90mmol)添加甲苯。共沸去除甲苯后，将烧瓶放入手套箱中，然后添加乙烯基碘(477mg，2.25mmol)、Mn(198mg，3.60mmol)、LiCl(76mg，1.80mmol)、Cp₂ZrCl₂(289mg，0.99mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.21mL，1.80mmol)。向该烧瓶添加如上制备的Cr溶液，然后添加Ni催化剂(3.0mg，4.5μmol)。在30℃将混合物剧烈搅拌145min。将烧瓶从手套箱中取出且在室温将

(1g)添加至该混合物。用正庚烷/EtOAc＝1/1(v/v)(5mL)稀释后，悬浮液在室温剧烈搅拌35min且通过中性硅胶垫(5g)过滤。所需产物用EtOAc洗脱且收集的溶液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(10g，洗脱液；0％，10％，20％，33％然后50％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到所需产物(462mg，0.85mmol，94％)。

在5℃在N₂气氛向起始材料(636.6g，0.957mol)在六氟异丙醇(HFIP)(1.6L)和水(160mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(55mL，0.957mol)。在低于5℃将混合物搅拌30min且在室温搅拌3小时。该反应用5％NaHCO₃水溶液(5L)淬灭，然后添加正庚烷(5L)。分离有机层后，将水层和HFIP层合并且用正庚烷萃取两次。将三个有机层合并且用5％NaCl水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(8.5kg，洗脱液：0％，9.1％，11％然后17％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到所需醇(480g，0.871mol，91％)。

将起始材料(480.0g，0.872mol)与甲苯(1.4L)共沸两次且添加甲苯(4.8L)。添加MeOAc(480mL)后，将混合物冷却至1℃且在N₂气氛保持直到使用。向另一烧瓶添加K₃PO₄(92.5g，0.436mol)、18-冠-6(345.5g，1.307mol)和MeOH(480mL)。该混合物声处理20min且在减压下浓缩。所得混合物与甲苯(480mL)共沸3次且将甲苯(2.4L)添加至混合物且过滤。在低于4℃将过滤的溶液滴加至如上制备的起始材料的溶液。在低于5℃搅拌16min后，将混合物倒入冷却水(2.4L)中，然后添加iPrOAc(2.4L)、水(2.4L)和NaCl(100g)以得到两相混合物。分离的有机层用5％NaCl水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(8.6kg，洗脱剂：0％，9.1％，17％，25％然后33％EtOAc在正庚烷中)。将纯的级分浓缩以得到氧-迈克尔产物(293g，0.531mol，61％，经2步)。

在1℃在N₂气氛向起始材料(41.3g，75.8mmol)在二氯甲烷(206mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(25.4mL，181.9mmol)。在低于10℃向该混合物滴加TBSOTf(20.9mL，91.0mmol)。在0℃搅拌30min后，在低于17℃将该反应用10％NaHCO₃水溶液(206mL)淬灭。将混合物用正庚烷萃取且所得有机相用水和5％NaCl水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到粗油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。向该粗物质(经计算为75.8mmol)添加HFIP(124mL)和水(12.5mL)。冷却至4℃后，添加AcOH(4.4mL)且所得混合物在N₂气氛在0℃搅拌30min且在室温再搅拌1.5小时。将混合物用5％NaHCO₃水溶液(400mL)淬灭然后添加正庚烷(400mL)以得到两相混合物。分离有机相且用5％NaCl水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(750g，洗脱剂：0％，4.8％，9.1％然后11％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到所需产物(40.5g，74.2mmol，98％)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.01(1H，dd，J＝16.0，5.0Hz)，5.98(1H，dd，J＝16.0，2.5Hz)，4.43-4.45(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝2.5，2.5Hz)，4.23(1H，dd，J＝13.0，3.0Hz)，4.16(1H，dd，J＝13.0，1.0Hz)，3.75(3H，s)，3.73-3.76(1H，m)，3.59(1H，d，J＝11.0Hz)，3.28-3.29(2H，m)，2.33(1H，ddd，J＝14.5，2.5，2.5Hz)，2.10-2.18(1H，m)，1.73(1H，ddd，J＝15.0，3.5，3.5Hz)，1.04-1.06(21H，m)，0.90(9H，s)，0.03(3H，s)，0.02(3H，s)。

在N₂气氛，将K₃PO₄(0.624g，2.94mmol)、18-冠-6(2.33g，8.82mmol)和MeOH(15mL)添加至烧瓶且声处理6min。将混合物在减压下浓缩后，将混合物与甲苯(20mL)共沸三次。向残余物添加甲苯(15mL)且在N₂气氛在室温保持。

在另一烧瓶中，将起始材料(5.34g，9.80mmol)与甲苯(53mL)共沸两次且向残余物添加甲苯(53mL)，然后添加MeOAc(5.3mL)。混合物在低于3℃冷却后，将如上制备的包含K₃PO₄的溶液在低于3℃经40min滴加至起始材料的溶液。将混合物倒入冷EtOAc/水＝1/1(v/v)(106mL)的混合物以得到两相混合物。分离有机层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和5％NaCl水溶液洗涤。分离的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(80g，洗脱液：0％，5％，7％，10％然后15％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到所需产物(4.35g，7.98mmol，81％)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.30(1H，ddd，J＝8.0，3.5，3.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝12.5，5.5Hz)，4.09(1H，dd，J＝12.5，3.0Hz)3.87(1H，ddd，J＝9.0.9.0，3.0Hz)，3.79(1H，ddd，J＝7.5，4.5，4.5Hz)，3.70(3H，s)，3.60(1H，ddd，J＝5.5，3.5，3.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝10.0，8.5Hz)，2.71(1H，dd，J＝14.5，3.0Hz)，2.41(1H，dd，J＝14.5，10.0Hz)，2.11(1H，ddd，J＝13.5，8.0，8.0Hz)，1.98(1H，ddd，J＝13.5，4.5，4.5Hz)，1.77-1.85(1H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.06(9H，s)，1.02(9H，s)，0.90(9H，s)，0.09(3H，s)，0.06(3H，s)。

在N₂气氛，将K₃PO₄(4.73g，22.27mmol)、18-冠-6(17.66g，66.81mmol)和MeOH(120mL)添加至烧瓶且声处理8min。将混合物在减压下浓缩后，将混合物与甲苯(120mL)共沸三次。向残余物添加甲苯(150mL)且在N₂气氛在室温保持直到使用。

在另一烧瓶中，将起始材料(40.45g，74.24mmol)与甲苯(120mL)共沸两次且向残余物添加甲苯(400mL)，然后添加MeOAc(40mL)。混合物在冷却至低于3℃后，在低于3℃经90min将如上制备的包含K₃PO₄的溶液滴加至起始材料的溶液。将混合物倒入冷EtOAc/水＝1/1(v/v)(800mL)的混合物以得到两相混合物。分离有机层且水层用EtOAc(200mL)萃取。合并的有机层用5wt％NaCl水溶液洗涤。分离的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(600g，洗脱液：0％，9％，11％，然后14％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到所需产物(23.36g，42.9mmol)，其为无色油状物。然后，将不可分的级分合并且在减压下去除溶剂。残余物通过柱色谱法在中性硅胶上再纯化(300g，洗脱剂：0％，9％，11％，然后14％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到所需产物(9.90g，18.17mmol)，其为无色油状物。将两种所需化合物合并以得到所需产物(33.26g，61.04mmol，82％)。

向所需产物(6.13g，11.25mmol)添加MeOH(50mL)且混合物在减压下在40℃共沸。向残余固体添加MeOH(36.8mL)且浆液温热至50℃。浆液变为澄清溶液后，将溶液冷却至35℃且添加晶种。溶液变浑浊后，将混合物在室温搅拌30min，然后将水(7.4mL)添加至混合物。在室温搅拌3小时后，通过抽吸收集产生的晶体且用冷MeOH/水＝5/1(v/v)(40mL)洗涤。晶体在40℃在减压下干燥2小时以得到所需产物(5.48g，10.06mmol，89％)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.30(1H，ddd，J＝8.0，3.5，3.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝12.5，5.5Hz)，4.09(1H，dd，J＝12.5，3.0Hz)3.87(1H，ddd，J＝9.0.9.0，3.0Hz)，3.79(1H，ddd，J＝7.5，4.5，4.5Hz)，3.70(3H，s)，3.60(1H，ddd，J＝5.5，3.5，3.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝10.0，8.5Hz)，2.71(1H，dd，J＝14.5，3.0Hz)，2.41(1H，dd，J＝14.5，10.0Hz)，2.11(1H，ddd，J＝13.5，8.0，8.0Hz)，1.98(1H，ddd，J＝13.5，4.5，4.5Hz)，1.77-1.85(1H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.06(9H，s)，1.02(9H，s)，0.90(9H，s)，0.09(3H，s)，0.06(3H，s)。

起始材料(12g，22.02mmol)与甲苯(36mL)共沸两次且向残余物添加甲苯(240mL)。混合物冷却至低于-70℃后，在-73～-71℃在N₂气氛将DIBAL溶液(26.4mL，1M在甲苯中，26.43mmol)添加至混合物。搅拌32min后，该反应在-75～-74℃用丙酮(12mL)淬灭。然后将混合物温热至-30℃且在-29～4℃添加30wt％Rochelle盐水溶液(180mL)。将混合物在室温搅拌3小时以得到两相混合物。分离有机层且用5wt％NaCl水溶液洗涤。分离的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗制醛(14.18g)，将其作为100％产率用于下一反应而不用进一步纯化。

在手套袋中，将CrCl₂(541mg，4.41mmol)、质子海绵(1.04g，4.85mmol)，磺酰胺配体(2.15g，4.85mmol)添加至充分干燥的圆底烧瓶。将烧瓶从手套袋取出后，在N₂气氛添加无水MeCN(90.7mL)。将混合物在室温搅拌直到使用。

在另一烧瓶中，将醛(11.34g，22.03mmol)和乙烯基碘(10.47g，26.43mmol)添加至甲苯。共沸去除甲苯后(两次)，向残余混合物添加Mn(4.84g，88.10mmol)、LiCl(1.87g，44.05mmol)和Cp₂ZrCl₂(7.08g，24.23mmol)，然后烧瓶通过N₂气吹洗。向该烧瓶添加如上制备的Cr溶液。混合物温热至40℃后，添加Ni催化剂的溶液(730uL(预先按100mg/mL MeCN制备的)，0.11mmol)。在40℃剧烈搅拌19小时过程中，添加额外Ni催化剂(Y.Kishi等人，Journal of the American Chemical Society(2015)，137(19)，6219-6225)(365uL，0.06mmol)6次以完成反应。向混合物添加iPrOAc(120mL)，然后在40℃添加5wt％NaHCO₃和5wt％D,L-丝氨酸水溶液(120mL)的混合物。在40℃搅拌4小时后，将混合物冷却至室温且流过硅藻土(25g)，使用iPrOAc(600mL)洗涤以得到两相混合物。分离有机层且有机层用5wt％NaHCO₃水溶液、水和5％NaCl水溶液洗涤。分离的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗制所需产物(25.26g)，将其以100％产率用于下一反应而不用进一步纯化。

在0℃向起始材料(17.3g，22.03mmol)在THF(52ml)中的搅拌溶液中添加TBAF(88mL，1M在THF中，88.13mmol)。在室温搅拌15小时后，向混合物添加EtOAc(180mL)，然后添加10wt％NH₄Cl水溶液(180mL)以得到两相混合物。分离有机层且水层用EtOAc(180mL)萃取两次。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤。分离的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(120g，洗脱剂：0％，20％，50％，100％EtOAc在正庚烷中，然后5％MeOH在EtOAc中)。将收集的级分浓缩以得到所需产物(17.46g，包括杂质)，将其以100％产率用于下一反应而不用进一步纯化。

将起始材料(11.69g，22.03mmol)与甲苯(35mL)共沸两次且在室温向残余物添加CH₂Cl₂(117mL)，然后添加Et₃SiH(17.6mL，110.14mmol)。将混合物冷却至低于-70℃后，在-72～-70℃在N₂气氛将TMSOTf(16.0mL，88.11mmol)添加至混合物。搅拌30min后，反应混合物温热至0℃。在0℃搅拌27min后，反应混合物在低于14℃用水(117mL)淬灭，然后将混合物在室温搅拌。搅拌25min后，添加饱和NaHCO₃水溶液(58mL)且将混合物在室温搅拌25min以得到两相混合物。分离有机层且水层用CH₂Cl₂(117mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗制所需产物(18.95g)，将其以100％产率用于下一反应而不用进一步纯化。

起始材料(9.44g，22.03mmol)与甲苯(30mL)共沸两次且在室温向残余物添加THF(94mL)、2,2-二甲氧基丙烷(10.84mL，88.13mmol)和PPTS(277mg，1.10mmol)。在40℃在N₂气氛搅拌4.5小时后，将反应混合物冷却至室温，然后反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)稀释。搅拌15min后，得到两相混合物。分离有机层且水层用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤。分离的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗制所需产物(18.95g)

粗制所需产物(18.95g)通过ODS-柱色谱法在YMC-GEL上纯化(100g，洗脱剂：3％，40％MeCN在水中)。将收集的级分通过CH₂Cl₂(500mL+250mL)萃取且合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩以得到所需产物(12.00g，包括杂质)。

将粗制所需产物(12.00g)通过柱色谱在中性硅胶上纯化(150g，洗脱剂：0％，20％，33％，50％，和66％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到粗所需产物(4.56g，包括杂质)。

将粗制所需产物(4.56g)添加至正己烷/EtOAc＝9/1(v/v)(45mL)的混合物中且将浆液温热至60℃。浆液变为澄清溶液后，将溶液冷却至45℃且添加晶种。溶液变浑浊或，将混合物在室温搅拌50min，然后将混合物在0℃搅拌65min，然后在-10℃搅拌17.5小时。生成的晶体通过抽吸收集且用冷正己烷(13.5mL)洗涤。晶体在40℃在减压下干燥以得到所需产物(3.57g，7.62mmol，35％经5步)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.88(1H，s)，4.82(1H，d，J＝2.0Hz)，4.18(1H，q，J＝5.5Hz)，4.03(1H，dd，J＝12.5，3.0Hz)，4.00-3.95(2H，m)，3.88(1H，dd，J＝6.0，4.0Hz)，3.86(1H，dd，J＝12.0，2.5Hz)，3.67(3H，s)，3.64-3.57(1H，m)，3.55(1H，d，J＝8.5Hz)，3.42(1H，t，J＝3.0Hz)，3.36(1H，dt，J＝8.0，5.5Hz)，3.26(1H，q，J＝2.5Hz)，2.54-2.40(2H，m)，2.33-2.23(1H，m)，2.19-2.11(2H，m)，2.10-2.00(2H，m)，1.86-1.68(4H，m)，1.44(3H，s)，1.43(3H，s)，1.16(3H，d，J＝8.0Hz)，1.15-1.09(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6.0Hz)。

在-74.3～-71.5℃在N₂气氛向起始材料(52.0g，0.11mol)在二氯甲烷(1.04L)中的搅拌溶液中添加DIBAL溶液(253mL，1M在甲苯中，0.255mol)。搅拌76min后，该反应在-75.2～-73.8℃用丙酮(24.5mL)淬灭。再搅拌9min后，在-74.2～-73.5℃将MeOH(27.0mL)添加至反应，然后添加BHT(52.0mg)。然后将混合物温热至-20℃且添加至40wt％Rochelle盐水溶液(1.04kg)，然后将EtOAc(936mL)添加至混合物。将混合物在室温搅拌85min以得到两相混合物。分离有机层且用EtOAc(520mL)再萃取。合并的有机层用20wt％NaCl水溶液(520g)洗涤。添加BHT(52.0mg)后，将有机层浓缩且与甲苯(208mL)和MeCN(156mL)在减压下共沸以得到粗制醛，将其用于下一步反应而不用进一步纯化(假设为90％产率，0.1mol)。

向反应器添加CrCl₃(3.16g，20mmol)、质子海绵(4.71g，22mmol)、磺酰胺配体(9.74g，22mmol)、Mn(11.0g，200mmol)和Cp₂ZrCl₂(75.9g，260mmol)，然后反应器用氩气吹洗。向反应器添加无水MeCN(263mL)且在30℃搅拌70min。向反应添加Ni-络合物(662mg，1.0mmol)在无水MeCN(6.6mL)中的溶液。然后，添加醛(43.8g，100mmol)、乙烯基碘(63.2g，114mmol)和2,6-二-叔丁基-2-甲基吡啶(41.0g，200mmol)在无水MeCN(131mL)中的混合物，它们预先与MeCN(219mL)共沸。添加底物后，将Ni-络合物(661mg，1.0mmol)在无水MeCN(6.57mL)中的溶液添加两次以完成反应。向该反应添加甲苯(876mL)，然后冷却至0℃。在约14℃向混合物中添加水(788mL)和20wt％柠檬酸水溶液(87.5g)保持20min。去除水层后，使有机层穿过Hyflo Super-Cel(35.0g)然后用甲苯(876mL)洗涤。合并的有机层用33％MeCN水溶液(876mL)洗涤，然后用5wt％NaHCO₃-10wt％Na₂SO₄水溶液的混合物(438g)洗涤。有机层在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(1900g，洗脱剂；10％，25％，50％，67％然后100％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩以得到所需产物(79.4g，92mmol，82％，经2步)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：5.16(1H，s)，4.97(1H，s)，4.87(1H，s)，4.82(1H，s)，4.70(1H，t，J＝4.7Hz)，4.63(1H，t，J＝4.5Hz)，4.43(1H，d，J＝1.8Hz)，4.18-4.33(4H，m)，3.93-4.10(5H，m)，3.78-3.92(3H，m)，3.68(3H，s)，3.59(1H，d，J＝3.0Hz)，3.19-3.48(3H，m)，2.85-2.98(2H，m)，2.56-2.71(2H，m)，2.48(1H，dd，15.1，6.0Hz)，2.41(1H，dd，J＝15.6，5.8Hz)，1.93-2.33(11H，m)，1.51-1.92(10H，m)，1.36-1.50(8H，m)，1.14(3H，d，J＝7.5Hz)，1.08(3H，d，J＝6.3Hz)。

在室温在N₂气氛向起始材料(79.3g，91.4mmol)在MeOH(793mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(63.2g，0.457mol)。加热至55℃后，将混合物搅拌3hr，然后在相同温度添加水(24.7mL，1.37mol)。搅拌20hr后，将反应冷却至室温，然后添加甲苯(1.59L)和水(1.59L)。水层用甲苯(1.59L)洗涤两次。向所得水层添加二氯甲烷(1.59L)和25wt％NH₄Cl水溶液(2.38kg)。分离两层后，水层用二氯甲烷(2.38L)再萃取。将合并的有机层浓缩且与甲苯(397mL)共沸以得到粗制闭联酸，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在25℃在N₂气氛向N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP，67.0g，549mmol)在甲苯(5.60L)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA，95.6mL，549mmol)和2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA，94.4g，274mmol)，然后加热至80℃。向该混合物滴加起始材料(74.7g，91.4mmol)在甲苯(1.49L)中的溶液，保持6hr。冷却至25℃后，将混合物用50体积％DMF水溶液(1.49L)洗涤两次。将所述50％DMF水层用甲苯(500mL)再萃取。合并的有机层用20wt％NH₄Cl水溶液(1.49kg)洗涤两次，各水层用EtOAc(750mL)再萃取。合并的有机层用20wt％NaCl水溶液(374g)洗涤且用EtOAc(750mL)再萃取。将合并的有机层浓缩且与MeCN(200mL)共沸。将残余物溶于二氯甲烷(448mL)且浓缩。在0℃在N₂气氛将所得高度浓缩的二氯甲烷溶液添加至MeCN(1.05L)。将所得沉淀物过滤且用MeCN(224mL)洗涤，然后在40℃干燥得到所需大环内酯(41.5g，51.9mmol，56.8％，经2步)。

在25℃在N₂气氛向起始材料(40.5g，50.7mmol)在二氯甲烷(312mL)和MeOH(579mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(194mg，1.01mmol)，保持4小时。使反应混合物穿过NH-硅胶(40.5g)，然后用二氯甲烷(1.01L)和MeOH(1.01L)的混合物冲洗。将合并的滤液浓缩且与甲苯共沸(81mL)两次以得到所需二醇，将其用于下一步反应而不用进一步纯化。

在-78℃在N₂气氛向起始材料(238mg，0.313mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(207L，1.57mmol)在无水二氯甲烷(2.38mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(Tf₂O，73.7μL，0.438mmol)。搅拌10min后，将三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(TESOTf，99μL，0.438mmol)添加至反应，然后温热至-40℃。搅拌70min后，添加NaI(235mg，1.57mmol)和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI，4.75mL)，然后温热至室温。搅拌4hr后，将甲苯(7.13mL)和冷水(4.75mL)添加至反应。分离水层后，有机层用水(4.75mL)、5wt％柠檬酸水溶液(2.38mL)洗涤，然后用5wt％NaHCO₃-10wt％Na₂SO₄水溶液的混合物(1.19mL)洗涤。有机层在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(6g，洗脱液；10％，20％，然后30％EtOAc在正庚烷中)。将收集的级分浓缩。在0℃将残余物用二氯甲烷(0.24mL)和1-丙醇(4.75mL)结晶。过滤所得沉淀物且用1-丙醇洗涤以得到所需碘化物(250mg，0.254mmol)。

向内酯(55g，154mmol)和碘化物(58.75g，170mmol)的混合物中添加THF(550ml)且将反应混合物在干冰-EtOH浴中冷却。在-73.2～-58.5℃在33min过程中逐渐添加Sec-BuLi(1.03M的环己烷溶液，315mL，324mmol)且搅拌30min。在-74.2～-11.2℃在3min内添加饱和NH₄Cl(550mL)后，移除干冰浴。反应混合物用AcOEt(550mL)和水(220mL)稀释且在水浴中搅拌40min。所得各层分离，将有机层用饱和NaCl(165mL)洗涤且将分离的有机层真空浓缩。残余物与正庚烷(110mL x 3)共沸。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(1.1kg，洗脱剂：0％，5％，10％，15％然后25％EtOAc在正庚烷中)以得到所需化合物(71.82g，125mmol，81％)。

在室温向起始材料(71.72g，124mmol)在丙酮(215mL)和水(29mL)中的溶液中添加NMO(29.1g，249mmol)和K₂OsO₄·2H₂O(约50％浓度，0.182g，0.247mmol)且搅拌24.5小时。将反应混合物在水浴中搅拌且用丙酮(143mL)和水(103mL)稀释，然后添加NaIO₄(53.2g，249mmol)和水(40mL，用于冲洗)且在室温搅拌3h。反应混合物用AcOEt(215mL)、正庚烷(215mL)和水(430mL)稀释。通过倾析去除所得不溶物质，然后通过棉塞过滤。分离滤液且水层用正庚烷/AcOEt＝1/1(v/v)(286mL)萃取。合并的有机层用饱和Na₂S₂O₃(215mL)洗涤两次且用饱和NaCl(143mL)洗涤且真空浓缩。使残余物通过中性硅胶垫(143g，洗脱剂：66％EtOAc在正庚烷中)以得到所需化合物(71.3g，123mmol，99％)。

向起始材料(71.23g，123mmol)和K₃PO₄(78.4g，369mmol)和甲苯(214mL)的混合物添加二甲基(苄基氧基羰基)甲基膦酸酯(127.1g，492mmol)。反应混合物通过N₂(气囊)吹洗且在30℃搅拌48小时。添加额外K₃PO₄(26.13g，123mmol)和二甲基(苄基氧基羰基)甲基膦酸酯(26.1mL，123mmol)且在30℃搅拌26小时。将反应混合物在水浴中冷却且用MTBE(712mL)稀释且在21～36℃用饱和NH₄Cl(50mL)淬灭。将反应混合物在冰-水浴冷却且相继添加饱和NH₄Cl(662mL)和水(214mL)。分离所得层且水层用MTBE(712mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl(356mL)洗涤且真空浓缩。残余物与甲苯(178mL)共沸。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(1.1kg，洗脱液：0％，8％，15％然后25％EtOAc在正庚烷中)以得到所需化合物(72.63g，102mmol，83％，E/Z异构体的混合物)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.30-7.44(5H，m)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84-6.92(3H，m)，6.06(1H，dd，J＝15.9，1.2Hz)，5.18-5.24(2H，m)，4.50(1H，d，J＝11.6Hz)，4.39(1H，t，J＝2.8Hz)，4.27(1H，d，J＝11Hz)，4.18-4.24(1H，m)，4.10-4.16(1H，m)，3.81(3H，s)，3.72-3.79(2H，m)，3.60(1H，d，J＝10.4Hz)，3.26(1H，m)，3.01-3.06(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝15.0，4.6Hz)，2.44-2.59(2H，m)，2.21-2.39(4H，m)，1.72(1H，dt，J＝14.7，3.1Hz)，1.05(18H，s)，0.91(6H，dd，J＝14.7，6.7Hz)。

将起始材料(72.5g，102mmol)和AcOBn(72.9mL，510mmol)在MeCN(1087mL)中的溶液在冰-水浴冷却。在10.1～16.5℃在3min内添加LiBr(88.5g，1019mmol)且在11.8～15.4℃添加DBU(76.1mL，510mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，将反应混合物在30℃搅拌23小时。将反应混合物在冰-水浴中冷却，用MTBE(362mL)稀释且用在7.4～13.7℃的饱和NH₄Cl(362mL)和水(145mL)淬灭。分离所得层且有机层用饱和NaCl(254mL)洗涤且用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(1.1kg，洗脱剂：0％，3％，10％，20％然后35％MTBE在正庚烷中)以得到所需化合物(64.07g，90mmol，88％)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.31-7.40(5H，m)，7.23-7.27(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，5.01-5.18(2H，m)，4.41-4.57(2H，m)，4.24-4.33(1H，m)，4.16-4.22(2H，m)，4.08(1H，ddd，J＝9.3，4.7，1.2Hz)，3.80(3H，s)，3.51-3.54(1H，m)，3.25(1H，brs)，3.15-3.20(1H，m)，2.97(1H，d，J＝2.5Hz)，2.72(1H，dd，J＝15.6，9.5Hz)，2.28-2.42(2H，m)，2.07(1H，dt，J＝15.3，1.8Hz)，1.87-2.00(1H，m)，1.69(1H，dt，J＝15.3，4.6Hz)，1.45-1.58(3H，m)，1.36-1.42(1H，m)，1.05(9H，s)，1.03(9H，s)，0.95(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)。

将起始材料(64g，90mmol)溶于ⁱPrOAc(1280mL)且通过N₂(气囊)吹洗。添加10％Pd/C(AD，Kawaken Fine Chemicals，6.4g)且通过H₂(气囊)吹洗，在室温搅拌24小时。将催化剂通过Hyflo Supercel(64g)过滤且用ⁱPrOAc(1280mL)洗涤。将滤液浓缩至约一半体积。添加ⁱPrOAc(1280mL)且浓缩至约一半体积。再次添加ⁱPrOAc(1280mL)且浓缩至约一半体积。将DMF(500mL)添加至残余溶液且真空浓缩1hr直到去除ⁱPrOAc以得到所需闭联酸的DMF溶液(约500mL)。该闭联酸的溶液(经计算为90mmol)用DMF(140mL)稀释且添加咪唑(36.77g，540mmol)。将反应混合物在冰-水浴冷却且在2.1～4.2℃在13min内缓慢添加TESCl(45.3mL，270mmol)，然后在水浴中搅拌80min。将反应混合物在冰-水浴冷却且用饱和NaHCO₃(384mL)在4.8～13.8℃在24min内淬灭且在水浴中搅拌1hr。反应混合物用正庚烷(640mL)和水(768mL)稀释且分离所得层。有机层连续用饱和NH₄Cl(384mL)、水(640mL)、10％NaCl(384mL)洗涤且真空浓缩。残余物通过柱色谱在中性硅胶上纯化(640g，洗脱剂：0％，然后67％MTBE在正庚烷中)以得到所需化合物(61.55g)。向该化合物添加环戊基甲基醚(32mL)和MeCN(94mL)且在50℃加热以溶解固体。在1hr内向该溶液缓慢添加MeCN(514mL)。混合物缓慢冷却至室温且搅拌2小时。在0℃再搅拌1hr后，在-20℃搅拌14小时。将所得悬浮液过滤且用冷(约-20℃)MeCN(92mL)冲洗。在40℃将晶体在减压下干燥以得到所需化合物(47.68g，78mmol，86％)，其为白色固体。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.13-4.31(3H，m)，3.96-4.06(1H，m)，3.49-3.65(2H，m)，3.12-3.24(2H，m)，2.69(1H，dd，J＝15.8，10.0Hz)，2.39(1H，dd，J＝15.8，3.7Hz)，2.20-2.31(1H，m)，2.08-2.15(1H，m)，1.98-2.07(1H，m)，1.81(1H，dt，J＝15.2，4.4Hz)，1.47-1.57(3H，m)，1.39-1.45(1H，m)，1.03(9H，s)，1.02(9H，s)，0.94-0.99(12H，m)，0.86(3H，d，J＝6.9Hz)，0.59-0.66(6H，m)。

在0℃(浴)在氮气氛下向起始材料(35.1g，57.1mmol)和三苯基膦(35.8g，136mmol)在无水乙腈(350mL)中的溶液中添加2,2’-二吡啶二硫化物(15.1g，68.5mmol)。温热至25℃后，将混合物搅拌17.5h且该反应用正庚烷(1050mL)和水(350mL)淬灭以得到两相混合物。分离有机层且用75体积％乙腈水溶液(351mL)洗涤5次和用饱和氯化钠水溶液(175mL)洗涤一次。然后，将有机层浓缩至干。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(1900g，洗脱剂：0％，10％乙酸乙酯在正庚烷中)以得到所需化合物(38.6g，54.5mmol，96％)。

镍催化剂溶液的制备。将溴化镍(II)(5.00g，22.9mmol)和4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(6.15g，22.9mmol)在无水乙醇(100mL)中的溶液在80℃在氩气氛搅拌18h。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。残余物在150℃(浴)真空干燥70h。然后，添加无水DMI(62mL)以得到镍催化剂溶液(以0.37mol/L使用)。参见，例如，Dr.Daniel J.Weix等人.，Chem.Eur.J.2016，22,11564–11567)

偶联反应。在氩气氛向碘化物(30.1g，30.6mmol)、硫酯(30.4g，42.9mmol)、二(环戊二烯基)二氯化锆(IV)(31.3g，107mmol)和锰(11.7g，214mmol)在无水DMI(270mL)中的溶液中添加如上制备的镍催化剂溶液(30mL，0.37mol/L在DMI中，11.1mmol)。在氩气氛在30℃(浴)搅拌4h后，该反应用庚烷(600mL)、10wt％柠檬酸水溶液(600mL)在低于22℃(0℃浴)淬灭。然后添加

545(15.0g)且将混合物在0℃搅拌1h。然后使混合物通过短

垫545(60.0g)且该

545垫用庚烷(1500mL)洗涤以得到两相混合物。分离水层且用庚烷(90mL)萃取。合并的有机层用5wt％碳酸氢钠和10wt％硫酸钠水溶液的混合物(150mL)洗涤，然后浓缩至干。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(1500g，洗脱剂：10％，然后30％乙酸乙酯在庚烷中)以得到所需化合物(36.6g，25.2mmol，82％)。

在25℃(浴)在氮气氛下向起始材料(35.5g，24.4mmol)在THF(365mL)中的溶液中添加咪唑盐酸盐(12.9g，123mmol)和四丁基氟化铵(244mL，1.0mol/L在THF中，244mmol)的混合物。在25℃搅拌19h后，该反应用甲苯(710mL)和10wt％氯化钠水溶液(710mL)淬灭以得到两相混合物。分离水层且用甲苯(178mL)萃取。合并的有机层用水(71mL)洗涤，然后浓缩至干。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(1500g，洗脱剂：10％至100％乙酸乙酯在庚烷中，然后，10％甲醇在乙酸乙酯中)以得到所需化合物(25.5g，23.5mmol，96％)。

在10℃在氮气氛下向所需化合物(25.4g，23.4mmol)在二氯甲烷(765mL)中的溶液中添加吡啶鎓对甲苯磺酸盐(29.5g，117mmol)。在9-11℃搅拌3h后，该反应用水(508mL)淬灭以得到两相混合物。水层用二氯甲烷(25mL)再萃取。合并的有机层用水(508mL)洗涤，然后用5wt％碳酸氢钠和10wt％硫酸钠水溶液(127mL)的混合物洗涤。然后，将有机层浓缩至干。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(1500g，洗脱剂：10％，95％，100％乙酸乙酯在庚烷中)以得到所需化合物(23.8g)。该化合物通过柱色谱法在ODS上再次纯化(950g，洗脱液：30％，65％，100％乙腈在水中)。将包含所需化合物的级分合并且在减压下去除一些乙腈。所得水溶液用乙酸乙酯(1524mL+762mL)萃取且将合并的有机层浓缩至干以得到所需化合物(18.1g，17.0mmol，73％)。

在25℃向起始材料(15.2g，14.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中连续添加三乙胺(12.3mL，88.5mmol)、氧化二丁基锡(2.13g，8.56mmol)和对甲苯磺酰氯(8.16g，42.8mmol)。在25℃搅拌3h后，使反应混合物通过玻璃过滤器。滤液直接通过柱色谱法在硅胶上纯化(750g，洗脱剂：10％，30％，50％，70％，85％乙酸乙酯在庚烷中)以得到所需化合物(17.4g，14.2mmol，定量)。¹H NMR(600MHz，苯-d₆)δppm 0.86(d，J＝6.8Hz，3H)0.95(d，J＝6.8Hz，3H)1.00-1.05(m，4H)1.07-1.17(m，4H)1.19(br td，J＝14.7，3.0Hz，1H)1.26-1.49(m，8H)1.54(t，J＝13.0Hz，1H)1.61-1.67(m，2H)1.75-2.39(m，25H)2.62-2.75(m，5H)3.25(br s，1H)3.27(br s，1H)3.35(t，J＝6.0Hz，1H)3.39(dt，J＝10.8，5.6Hz，1H)3.44(br d，J＝11.0Hz，1H)3.50(d，J＝11.3Hz，1H)3.55(br s，1H)3.62(dd，J＝6.2，4.3Hz，1H)3.78(brt，J＝9.6Hz，1H)3.83(br t，J＝6.0Hz，1H)3.86-3.96(m，3H)3.99-4.11(m，3H)4.14(m，1H)4.27(br s，1H)4.36-4.44(m，2H)4.49(m，1H)4.55-4.61(m，2H)4.80(s，1H)4.86-4.91(m，2H)4.95(br s，1H)5.02(br s，1H)6.65(d，J＝7.9Hz，2H)7.80(d，J＝7.9Hz，2H)。

在室温在氮气氛下向起始材料(17.3g，14.2mmol)在甲苯(121mL)中的溶液中添加四丁基叠氮化铵(32.2g，113mmol)。在100℃(浴)搅拌5h后，将反应混合物冷却至室温且添加四氢呋喃(52mL)以得到均匀溶液。将溶液直接通过柱色谱法在硅胶上纯化(750g，洗脱剂：10％，50％，70％，80％乙酸乙酯在庚烷中)以得到所需化合物(15.5g，14.2mmol，定量)。¹H NMR(600MHz，苯-d6)δppm 0.97-1.05(m，9H)1.08-1.37(m，8H)1.39-1.55(m，5H)1.58-1.71(m，3H)1.78-1.88(m，2H)1.91-2.08(m，8H)2.09-2.40(m，13H)2.62-2.75(m，4H)2.78(d，J＝2.3Hz，1H)2.97(dd，J＝13.0，4.0Hz，1H)3.09(dd，J＝8.3，3.8Hz，1H)3.26(br d，J＝11.3Hz，1H)3.30(t，J＝2.6Hz，1H)3.32(br s，1H)3.40(dt，J＝10.8，5.6Hz，1H)3.56(d，J＝11.0Hz，1H)3.58-3.65(m，3H)3.78(br dd，J＝10.8，8.9Hz，1H)3.83(br dd，J＝7.2，5.7Hz，1H)3.86-3.99(m，3H)4.01-4.11(m，3H)4.14(t，J＝4.5Hz，1H)4.28(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)4.50(m，1H)4.56-4.62(m，2H)4.80(br s，1H)4.86-4.92(m，2H)4.96(br d，J＝1.9Hz，1H)5.02(br d，J＝1.5Hz，1H)。

在25℃向起始材料(15.4g，14.1mmol)在THF(92mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中添加聚合物-结合的三苯基膦(20.4g，2.07mmol/g，42.2mmol)。在25℃搅拌70h后，使反应混合物通过玻璃过滤器。将滤液浓缩至干。残余物通过柱色谱在NH-硅胶纯化(900g，洗脱液：50％，100％MTBE在庚烷中，然后3％，10％甲醇/MTBE)以得到所需化合物(14.1g，13.2mmol，94％)，其为白色固体。所需化合物进一步通过柱色谱法在ODS上纯化(400g，洗脱液：1％，70％，100％0.05体积％乙酸/乙腈在0.05体积％乙酸/水中)。将包含所需化合物的级分合并且添加二氯甲烷(3304mL)、20wt％氯化钠水溶液(661mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1322mL)以得到两相混合物。然后，水层用二氯甲烷(830mL)萃取。合并的有机层用水(165mL)洗涤且浓缩至干以得到所需化合物(12.4g，11.6mmol，88％)。将化合物溶于二氯甲烷(25mL)和戊烷(25mL)后，在0℃在搅拌下将一半溶液添加至戊烷(984mL)以沉淀所需化合物。在轻微减压下去除大约271mL溶剂后，添加戊烷(246mL)。在轻微减压下去除大约246mL溶剂后，添加戊烷(246mL)。在0℃在搅拌下向该混合物添加所需化合物剩余溶液的一半以进一步沉淀所需化合物。在轻微减压下去除大约271mL溶剂后，添加戊烷(246mL)。在轻微减压下去除大约246mL溶剂后，添加戊烷(246mL)。将所得浆液过滤，在40℃干燥得到所需化合物(11.5g，93％)。

¹H NMR(600MHz，甲醇-d₄)δppm 0.98(d，J＝7.2Hz，3H)1.00(d，J＝6.8Hz，3H)1.02(m，1H)1.05(d，J＝6.8Hz，3H)1.09(d，J＝6.4Hz，3H)1.28-1.45(m，5H)1.46-1.59(m，4H)1.57-1.63(m，1H)1.65-1.71(m，1H)1.70-1.75(m，2H)1.79-1.86(m，2H)1.91(dt，J＝14.9，3.1Hz，1H)1.94-2.11(m，8H)2.14-2.34(m，9H)2.39(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)2.44(dd，J＝17.4，1.9Hz，1H)2.56(dd，J＝17.6，9.6Hz，1H)2.69(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)2.79(ddq，J＝15.9，7.6，2.0Hz，1H)2.92(dd，J＝13.2，8.3Hz，1H)2.97(dd，J＝9.6，1.7Hz，1H)3.21(dd，J＝6.4，4.9Hz，1H)3.29(m，1H)3.34(dd，J＝8.3，4.15Hz，1H)3.58(br.s.，1H)3.60(br.d，J＝11.3Hz，1H)3.68-3.73(m，2H)3.80(br.s.，1H)3.84-3.90(m，2H)3.98(d，J＝2.3Hz，1H)4.03-4.13(m，4H)4.17(dd，J＝6.4，4.9Hz，1H)4.24(ddd，J＝11.3，4.5，1.5Hz，1H)4.29(dd，J＝4.0，1.9Hz，1H)4.32(td，J＝10.2，4.2Hz，1H)4.44(br.d，J＝11.0Hz，1H)4.59(t，J＝4.5Hz，1H)4.62(dd，J＝7.4，4.7Hz，1H)4.69(t，J＝4.7Hz，1H)4.80(br.s.，1H)4.87(s，1H)5.00(br.s.，1H)5.05(br.d，J＝1.1Hz，1H)。

等效物和范围

在权利要求书中，除非相反地指示或从上下文是显而易见的，否则例如“一(a/an)”和“所述”的冠词可以意指一或大于一。除非相反地指示或从上下文是显而易见的，否则如果一个、一个以上或所有的组成员存在、使用于既定产品或方法中或与其有关，那么在组的一或多个成员之间包括“或”的权利要求书或说明书被视为满足。本发明包括组中恰好一个成员存在、使用于既定产品或方法中或与其有关的实施方案。本发明包括一个以上或所有的群组成员存在、使用于既定产品或方法中或与其有关的实施方案。

此外，本发明涵盖其中来自一或多条所列权利要求的一或多个限制、要素、条款和描述性用语被引入到另一条权利要求中的所有变化、组合和排列。举例来说，附属于另一权利要求的任何权利要求可以经修改以包括在附属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中所述的一或多个限制。在要素以清单形式(例如以马库什群组(Markush group)形式)呈现时，所述要素的每一子组也被公开，并且可以从所述群组去除任何要素。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包含具体要素和/或特征时，本发明的或本发明的方面的某些实施方案由此类要素和/或特征组成或基本由此类要素和/或特征组成。出于简单的目的，那些实施方案未专门地以这些词语阐述在本文中。

还应注意，术语“包含”和“含有”意为开放的并且允许包括额外要素或步骤。在给出范围时，包括端点。此外，除非另外指明或从上下文和本领域的普通技术人员的理解是显而易见的，否则表示为范围的值可以在本发明的不同实施方案中采用所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另外明确规定，否则达到所述范围下限的单位值的十分之一。

本申请提及各种授权的专利、公开的专利申请、杂志文章和其它出版物，其都引用的方式并入本文中。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，那么应以本说明书为准。另外，属于现有技术内的本发明的任何具体实施实施方案可以从权利要求中的任何一或多者明确排除。因为此类实施方案被认为是本领域的普通技术人员已知的，所以其可以被排除，即使所述排除在本文中并未明确阐述。本发明的任何具体实施方案可以出于任何原因从任何权利要求排除，无论与现有技术的存在相关与否。

本领域的技术人员仅使用常规实验即可识别或能够确定本文所述的具体实施方案的许多等效物。本文所述的本发明的实施例的范围并不意欲限于上述描述，而是实际上如所附权利要求书中所阐述。本领域的普通技术人员将了解，可以在不脱离如随附权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

Claims

1.制备式(H3-A)的化合物或其盐的方法：

该方法包括还原式(H3-N3)的化合物：

或其盐，其中：

R^P6为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

2.权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤，将式(H3-L)的化合物：

或其盐，在叠氮化物的存在下反应，以得到式(H3-N3)的化合物：

或其盐，其中：

RR^P6为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

3.权利要求2所述的方法，进一步包括以下步骤，将式(H3-OH)的化合物：

或其盐，在式X^L-R^L试剂的存在下反应，以得到式(H3-L)的化合物：

或其盐，其中：

X^L为卤素或离去基团；

4.制备式(H3-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(H3-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

5.制备式(H3-2-II)的化合物或其盐的方法：

包括将式(L-2-6)的化合物：

或其盐，与式(R-2-I)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(H3-2-II)的化合物或其盐，其中：

X¹为卤素或离去基团；

6.权利要求5所述的方法，进一步包括使式(H3-2-II)的化合物或其盐的一个或多个氧原子脱保护的步骤。

7.制备式(R-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(R-4-11B)的化合物：

X¹为卤素或离去基团；

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

8.权利要求7所述的方法，进一步包括:

(a)使式(R-4-11A)的化合物或其盐脱保护：

以得到式(R-4-11C)的化合物：

或其盐的步骤；

(b)对式(R-4-11C)的化合物或其盐进行一个或多个再保护，以得到式(R-4-11B)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；任选地，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成任选取代的杂环基环；

9.权利要求8所述的方法，进一步包括环化式(R-4-10)的化合物：

或其盐，以得到式(R-4-11A)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

10.权利要求9所述的方法，进一步包括:

(a)将式(R-4-8)的化合物：

或其盐，与式(R-4-9)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(R-4-10B)的化合物：

或其盐的步骤，然后是

(b)环化式(R-4-10B)的化合物，或其盐，以得到式(R-4-10)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X³和X²各自独立地为卤素或离去基团；

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

11.权利要求10所述的方法，该方法进一步包括还原式(R-4-7)的化合物：

或其盐，以得到式(R-4-8)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

12.权利要求11所述的方法，进一步包括:

(a)将式(R-4-5B)的化合物：

或其盐，与式(R-4-6)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(R-4-7A)的化合物：

或其盐的步骤；和

(a-i)脱保护和环化式(R-4-7A)的化合物或其盐，以得到式(R-4-7)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

13.权利要求12所述的方法，其中所述方法包括:

(b)在足以去除基团R^P5和R^P8的条件下，使式(R-4-7A)的化合物或其盐脱保护，以得到下式的化合物:

或其盐的步骤；和

(c)脱保护和环化步骤(b)中生成的化合物或其盐，以得到下式的化合物:

或其盐的步骤；

(d)保护步骤(c)中形成的化合物或其盐，以得到式(R-4-7B)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

14.权利要求12或13所述的方法，进一步包括还原式(R-4-5A)的化合物：

或其盐，以得到式(R-4-5B)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

15.权利要求14所述的方法，进一步包括环化式(R-4-4)的化合物：

或其盐，以得到式(R-4-5A)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

16.权利要求15所述的方法，该方法进一步包括将式(R-4-2)的化合物：

或其盐，与式(R-4-3)的化合物：

式(R-4-4)的化合物：

或其盐偶联的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

17.权利要求16所述的方法，进一步包括还原式(R-4-1)的化合物：

或其盐，以得到式(R-4-2)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

18.权利要求16所述的方法，进一步包括:

(a)还原式(R-4-1)的化合物：

或其盐，以得到式(R-4-2)的化合物：

或其盐的步骤；

(b)烯化式(R-4-2A)的化合物，或其盐，以得到式(R-4-2B)的化合物：

或其盐的步骤；

(c)保护式(R-4-2B)的化合物，或其盐，以得到式(R-4-2C)的化合物：

或其盐的步骤；和

或其盐的步骤，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

19.制备式(L-2-6)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-7B)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

20.权利要求19所述的方法，进一步包括环化式(L-5-7A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-7B)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

21.权利要求20所述的方法，进一步包括:

(a)在足以去除R^P4和R⁸基团的条件下，将式(L-5-7B)的化合物，或其盐脱保护，以得到式(L-5-7C)的化合物：

或其盐的步骤；和

或其盐的步骤，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

22.权利要求20或21所述的方法，进一步包括以下步骤：

(c)氧化式(L-5-6A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-6B)的化合物：

或其盐；和

(d)将式(L-5-6B)的化合物，或其盐，在烯化试剂的存在下反应，以得到式(L-5-7A)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

23.权利要求22所述的方法，进一步包括将式(L-5-4)的化合物：

或其盐，与式(L-5-5)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(L-5-6A)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

24.制备化合物(1)或其盐的方法:

该方法包括还原式(B)的化合物：

或其盐。

25.权利要求1或24所述的方法，其中所述还原步骤在膦试剂的存在下进行。

26.权利要求25所述的方法，其中所述膦试剂为三苯基膦(Ph₃P)。

27.权利要求25所述的方法，其中所述膦试剂为聚合物-结合的三苯基膦。

28.权利要求25-27任一项所述的方法，其中至少存在一当量的膦试剂。

29.权利要求1和24-28任一项所述的方法，其中所述反应在THF和水的存在下进行。

30.权利要求1和24-29任一项所述的方法，其中通过沉淀纯化和分离所述产物或其盐。

31.权利要求24-30任一项所述的方法，进一步包括将式(A)的化合物：

或其盐，在叠氮化物的存在下反应，以得到式(B)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

32.权利要求2或31所述的方法，其中所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化钾或四烷基铵叠氮化物盐。

33.权利要求32所述的方法，其中所述叠氮化物为四烷基铵叠氮化物。

34.权利要求33所述的方法，其中所述叠氮化物为四丁基铵叠氮化物([n-Bu₄N]N₃)。

35.权利要求31-34任一项所述的方法，其中所述反应在甲苯中进行。

36.权利要求31-35任一项所述的方法，进一步包括将化合物(2):

或其盐，在式X^L-R^L的试剂的存在下反应，以得到式(A)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X^L为卤素或离去基团；且

37.权利要求3或36所述的方法，其中式X^L-R^L的试剂为磺酰卤；R^L为任选取代的磺酰基；且X^L为卤素。

38.权利要求37所述的方法，其中式X^L-R^L的试剂为磺酰氯；且R^L为任选取代的磺酰基。

39.权利要求38所述的方法，其中式X^L-R^L的试剂为甲苯磺酰氯(TsCl)；且R^L为Ts。

40.权利要求3和36-39任一项所述的方法，其中所述反应在碱的存在下进行。

41.权利要求40所述的方法，其中所述碱为三烷基胺碱、吡啶碱或咪唑碱。

42.权利要求41所述的方法，其中所述碱为三烷基胺碱。

43.权利要求42所述的方法，其中所述碱为三乙胺(TEA)。

44.权利要求3和36-43任一项所述的方法，其中所述反应在路易斯酸的存在下进行。

45.权利要求44所述的方法，其中所述反应在氧化二丁基锡的存在下进行。

46.权利要求3和36-45任一项所述的方法，其中所述反应在TsCl、TEA和氧化二丁基锡的存在下进行。

47.权利要求3和36-46任一项所述的方法，其中所述反应在二氯甲烷(DCM)中进行。

48.制备化合物(2)或其盐的方法:

该方法包括环化下式的化合物:

或其盐。

49.权利要求4或48所述的方法，其中所述环化步骤在酸的存在下进行。

50.权利要求49所述的方法，其中所述酸为吡啶鎓盐。

51.权利要求50所述的方法，其中所述酸为吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)。

52.权利要求4和48-51任一项所述的方法，其中所述反应在二氯甲烷(DCM)中进行。

53.权利要求24-52任一项所述的方法，任选地，其中一个或多个游离羟基基团取代有氧保护基。

54.权利要求53所述的方法，其中所述一个或多个氧保护基为甲硅烷基保护基。

55.制备式(E-1)的化合物或其盐的方法：

包括将式(E-L)的化合物：

或其盐，与式(E-R)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-1)的化合物：

或其盐，其中：

X¹为卤素或离去基团；且

56.权利要求5或55所述的方法，其中所述偶联步骤在镍和锆的存在下进行。

57.权利要求56所述的方法，其中所述镍为镍络合物。

58.权利要求57所述的方法，其中所述镍为镍(II)或镍(0)络合物。

59.权利要求57或58所述的方法，其中所述镍络合物为式：NiX₂·(配体)；其中X为卤素和“配体”为二齿配体。

60.权利要求59所述的方法，其中在镍源和“配体”在溶液中络合后使用所述镍络合物。

61.权利要求59或60所述的方法，其中所述镍源为NiCl₂；所述“配体”为4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(tbbpy)；且该镍络合物为式NiCl₂·(tbbpy)。

62.权利要求59或60所述的方法，其中所述镍源为NiBr₂；且该“配体”为4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(tbbpy)；且该镍络合物为式NiBr₂·(tbbpy)。

63.权利要求56-62任一项所述的方法，其中所述镍以催化量存在。

64.权利要求63所述的方法，其中所述镍以1-50摩尔％存在。

65.权利要求63所述的方法，其中所述镍以1-10摩尔％存在。

66.权利要求56所述的方法，其中所述锆为锆络合物。

67.权利要求66所述的方法，其中所述锆络合物为式：(配体)_nZrX₂；其中n为0、1、2、3或4，且X为卤素。

68.权利要求66或67所述的方法，其中所述锆络合物为Cp₂ZrCl₂。

69.权利要求56-68任一项所述的方法，其中所述锆以化学计量或过量存在。

70.权利要求69所述的方法，其中所述锆以约1至约4当量存在。

71.权利要求5和55-70任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在锌或锰的存在下进行。

72.权利要求71所述的方法，其中所述反应在锰金属的存在下进行。

73.权利要求72所述的方法，其中所述锰以过量存在。

74.权利要求5和55-73任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在三乙基甲硅烷基氯(TESCl)的存在下进行。

75.权利要求5和55-74任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在碱或质子清除剂的存在下进行。

76.权利要求5和55-75任一项所述的方法，其中所述反应在NiBr₂·(tbbpy)、Cp₂ZrCl₂和锰金属的存在下进行。

76a.权利要求76所述的方法，其中所述反应通过以下进行：将式(L-2-6)的化合物或其盐，与式(R-2-I)的化合物或其盐、Cp₂ZrCl₂和锰金属在溶液中混合；然后添加NiBr₂·(tbbpy)。

76b.权利要求76所述的方法，其中所述反应通过以下进行：将式(E-L)的化合物或其盐，与式(E-R)的化合物或其盐、Cp₂ZrCl₂和锰金属在溶液中混合；然后添加NiBr₂·(tbbpy)。

77.权利要求5和55-76任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在一种或多种溶剂中进行。

78.权利要求77所述的方法，其中所述偶联步骤在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)中进行。

79.权利要求5和55-78任一项所述的方法，其中所述反应在室温或在接近室温进行。

80.权利要求5和55-78任一项所述的方法，其中所述反应在高于室温进行。

80a.权利要求80所述的方法，其中所述反应在大约30℃进行。

80b.权利要求5和55-80a任一项所述的方法，其中进行所述反应以得到多于1g产物。

80c.权利要求80b所述的方法，其中进行所述反应以得到多于30g产物。

81.权利要求55-80任一项所述的方法，进一步包括使式(E-1)的化合物或其盐脱保护，以得到下式的化合物:

或其盐的步骤。

82.权利要求6或81所述的方法，其中R^P6、R^P5和R^P4为甲硅烷基保护基；且脱保护步骤在氟化物源的存在下进行。

83.权利要求82所述的方法，其中所述氟化物源为四丁基氟化铵(TBAF)。

84.权利要求6和81-83任一项所述的方法，其中所述反应在咪唑盐酸盐的存在下进行。

85.权利要求6和81-84任一项所述的方法，其中所述反应在THF中进行。

86.制备式(E-R)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(E-R-1)的化合物：

X¹为卤素或离去基团；

87.权利要求7或86所述的方法，其中X¹为–I；且该反应在碘化物盐的存在下进行。

88.权利要求87所述的方法，其中所述碘化物盐为碘化钠(NaI)。

89.权利要求7和86-88任一项所述的方法，其中所述反应在DMI中进行。

90.权利要求86-89任一项所述的方法，进一步包括:

(a)使式(E-R-2)的化合物：

或其盐脱保护的步骤，以得到下式的化合物:

或其盐；和

(b)进行一个或多个再保护步骤以得到式(E-R-1)的化合物：

或其盐，其中：

91.权利要求8或90所述的方法，其中两个R^P5连接在一起以形成:

且步骤(a)在酸的存在下进行。

92.权利要求91所述的方法，其中所述酸为对甲苯磺酸(TsOH)。

93.权利要求8和90-92任一项所述的方法，其中步骤(a)在DCM和MeOH的存在下进行。

94.权利要求8或90-93任一项所述的方法，其中关于式(R-4-11B)或(E-R-1)的化合物，–OR^P7为磺酸酯离去基团且R^P5为甲硅烷基保护基；且步骤(b)在磺化试剂和碱，然后是甲硅烷基化试剂和碱的存在下进行。

95.权利要求94所述的方法，其中–OR^P7为^–OTf；且磺化试剂为Tf₂O。

96.权利要求94或95所述的方法，其中R^P5为TES；且所述甲硅烷基化试剂为TESOTf。

97.权利要求94-96任一项所述的方法，其中所述碱为胺或吡啶碱。

98.权利要求97所述的方法，其中所述碱为2,4,6-三甲基吡啶。

99.权利要求94-98任一项所述的方法，其中步骤(b)在Tf₂O和2,4,6-三甲基吡啶，然后是TESOTf和2,4,6-三甲基吡啶的存在下进行。

100.权利要求94-99任一项所述的方法，其中步骤(b)在DCM中进行。

101.权利要求90-100任一项所述的方法，进一步包括环化式(E-R-3)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-2)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

102.权利要求9或101所述的方法，其中所述环化步骤在酸酐的存在下进行。

103.权利要求102所述的方法，其中所述酸酐为2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)。

104.权利要求9和101-103任一项所述的方法，其中所述环化步骤在能活化羧基基团–CO₂R⁸或–CO₂H的亲核试剂的存在下进行。

105.权利要求104所述的方法，其中所述环化步骤在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。

106.权利要求9和101-105任一项所述的方法，其中所述环化步骤在碱的存在下进行。

107.权利要求106所述的方法，其中所述碱为胺碱。

108.权利要求107所述的方法，其中所述胺碱为二异丙基乙基胺(DIPEA)。

109.权利要求9和101-108任一项所述的方法，其中所述环化步骤在2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)、DMAP和DIPEA的存在下进行。

110.权利要求9和101-109任一项所述的方法，其中所述环化步骤在甲苯中进行。

111.权利要求101-110任一项所述的方法，进一步包括:

(a)将式(E-R-4)的化合物：

或其盐，与式(E-R-5)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-R-6)的化合物：

或其盐的步骤，然后是

(b)环化式(E-R-6)的化合物，或其盐，以得到式(E-R-7)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X³和X²各自独立地为卤素或离去基团；

112.权利要求10或111所述的方法，其中所述环化步骤在酸的存在下进行。

113.权利要求10或111所述的方法，其中所述环化步骤在碱的存在下进行。

114.权利要求113所述的方法，其中所述碱为碳酸盐。

115.权利要求114所述的方法，其中所述碱为碳酸钾(K₂CO₃)。

116.权利要求10和111-115任一项所述的方法，其中所述环化步骤在MeOH的存在下进行。

117.权利要求111-116任一项的方法，进一步包括还原式(E-R-8)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-4)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

118.权利要求11或117所述的方法，其中所述还原步骤在氢化物源的存在下进行。

119.权利要求118所述的方法，其中所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。

120.权利要求11和117-119任一项所述的方法，其中所述还原步骤在DCM中进行。

121.权利要求117-120任一项所述的方法，进一步包括:

(a)将式(E-R-9)的化合物：

或其盐，与式(E-R-10)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-R-11)的化合物：

或其盐的步骤；和

(a-i)脱保护和环化式(E-R-11)的化合物，或其盐，以得到式(E-R-8)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

122.权利要求121所述的方法，该方法包括:

(b)在足以去除基团R^P5和R^P8的条件下，使式(E-R-11)的化合物，或其盐脱保护，以得到式(E-R-12)的化合物：

或其盐的步骤；和

(c)脱保护和环化式(E-R-12)的化合物，或其盐，以得到式(E-R-13)的化合物：

或其盐的步骤；

(d)保护式(E-R-13)的化合物，或其盐，以得到式(E-R-14)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

123.权利要求13或122所述的方法，其中R^P5和R^P8为甲硅烷基保护基；且步骤(b)在氟化物源的存在下进行。

124.权利要求123所述的方法，其中所述氟化物源为四丁基氟化铵(TBAF)。

125.权利要求13和122-124任一项所述的方法，其中步骤(b)在THF中进行。

126.权利要求12、13和122-125任一项所述的方法，其中步骤(a-i)或步骤(c)在酸的存在下进行。

127.权利要求126所述的方法，其中所述酸为路易斯酸。

128.权利要求127所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(TESOTf)。

129.权利要求127所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)。

130.权利要求12、13和122-129任一项所述的方法，其中步骤(a-i)或步骤(c)在氢化物源的存在下进行。

131.权利要求130所述的方法，其中所述氢化物源为三乙基硅烷。

132.权利要求12、13和122-131任一项所述的方法，其中步骤(a-i)或步骤(c)在TMSOTf和三乙基硅烷的存在下进行。

133.权利要求12、13和122-132任一项所述的方法，其中步骤(a-i)或步骤(c)在DCM中进行。

134.权利要求13和122-133任一项所述的方法，其中关于式(E-R-14)或(R-4-7B)的化合物，或其盐，两个R^P5连接在一起以形成：

且步骤(d)在缩酮和酸的存在下进行。

135.权利要求134所述的方法，其中所述缩酮为式：

136.权利要求134所述的方法，其中所述酸为吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)。

137.权利要求134所述的方法，其中步骤(d)在PPTS和下式的缩酮：

的存在下进行。

138.权利要求13和122-137任一项所述的方法，其中步骤(d)在THF中进行。

139.权利要求12、13和121-138任一项所述的方法，其中所述式(E-R-14)、(E-R-8)、(R-4-7)或(R-4-7B)的化合物，或其盐，通过硅胶柱色谱法、ODS柱色谱法和重结晶纯化。

140.权利要求121-139任一项所述的方法，进一步包括还原式(E-R-15)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-9)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

141.权利要求14或140所述的方法，其中所述还原步骤在氢化物源的存在下进行。

142.权利要求141所述的方法，其中所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。

143.权利要求14和140-142任一项所述的方法，其中所述还原步骤在DCM中进行。

144.权利要求140-143任一项所述的方法，进一步包括环化式(E-R-16)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-15)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

145.权利要求15或144所述的方法，其中所述环化步骤在碱的存在下进行。

146.权利要求145所述的方法，其中所述碱为磷酸盐。

147.权利要求145所述的方法，其中所述碱为磷酸钾(K₃PO₄)。

148.权利要求15和144-147任一项所述的方法，其中所述反应在冠醚的存在下进行。

149.权利要求148所述的方法，其中所述反应在18-冠-6的存在下进行。

150.权利要求15和144-149任一项所述的方法，其中所述反应在K₃PO₄和18-冠-6的存在下进行。

151.权利要求15和144-150任一项所述的方法，其中所述反应在甲苯和MeOAc中进行。

152.权利要求15和144-151任一项所述的方法，其中通过硅胶柱色谱法和重结晶纯化所述式(R-4-5A)或(E-R-15)的化合物或其盐。

153.权利要求144-152任一项所述的方法，进一步包括将式(E-R-17)的化合物：

或其盐，与式(R-4-3)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-R-18)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

154.权利要求10、12、16、111、121和153任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在镍、铬和磺酰胺配体的存在下进行。

155.权利要求154所述的方法，其中所述镍源为(Et)₂Phen·NiCl₂或(Me)₂Phen(OMe)₂·NiCl₂。

156.权利要求154所述的方法，其中所述镍源为以下:

157.权利要求154-156任一项所述的方法，其中所述磺酰胺配体为(S)-4-G、(R)-4-F或(R)-4-E。

158.权利要求154-156任一项所述的方法，其中所述磺酰胺配体为以下:

或其盐。

159.权利要求154-156任一项所述的方法，其中所述磺酰胺配体为以下:

或其盐。

160.权利要求154-159任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在以下磺酰胺配体和镍源的存在下进行:

161.权利要求154-159任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在以下磺酰胺配体和镍源的存在下进行:

162.权利要求154-161任一项所述的方法，其中所述铬源为CrCl₃或CrCl₂。

163.权利要求10、12、16、111、121和153-162任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在锂盐的存在下进行。

164.权利要求163所述的方法，其中所述锂盐为氯化锂(LiCl)。

165.权利要求10、12、16、111、121和153-164任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在锰金属的存在下进行。

166.权利要求10、12、16、111、121和153-165任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在锆络合物的存在下进行。

167.权利要求166所述的方法，其中所述锆源为ZrCp₂Cl₂。

168.权利要求10、12、16、111、121和153-167任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在碱和/或质子清除剂的存在下进行。

169.权利要求168所述的方法，其中所述碱或质子清除剂为2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶、2,6,-二甲基吡啶和/或质子海绵。

170.权利要求10或111所述的方法，其中所述偶联步骤在以下镍源：

以下磺酰胺配体：

CrCl₃、锰金属、Cp₂ZrCl₂、2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和质子海绵的存在下进行。

171.权利要求12或121所述的方法，其中所述偶联步骤在以下镍源：

以下磺酰胺配体：

CrCl₂、锰金属、Cp₂ZrCl₂、LiCl和质子海绵的存在下进行。

172.权利要求16或153所述的方法，其中所述偶联步骤在以下镍源：

以下磺酰胺配体：

CrCl₂、锰金属、Cp₂ZrCl₂、LiCl、2,6-二甲基吡啶和质子海绵的存在下进行。

173.权利要求10、12、16、111、121和153-172任一项所述的方法，其中所述反应在乙腈(MeCN)中进行。

174.权利要求153-173任一项所述的方法，进一步包括(a)保护式(E-R-18)的化合物或其盐的游离羟基；和(b)使所得化合物脱保护以去除基团R^P10的步骤。

175.权利要求163-174任一项所述的方法，进一步包括:

(a)还原式(E-R-19)的化合物：

或其盐，以得到式(E-R-20)的化合物：

或其盐的步骤；

(b)烯化式(E-R-20)的化合物，或其盐，以得到式(E-R-21)的化合物：

或其盐的步骤；

(c)保护式(E-R-21)的化合物，或其盐，以得到式(E-R-22)的化合物：

或其盐的步骤；和

(d)氧化式(E-R-22)的化合物，或其盐，以得到式(E-R-17)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

176.权利要求18或175所述的方法，其中所述还原步骤在氢化物源的存在下进行。

177.权利要求176所述的方法，其中所述氢化物源为硼氢化锂(LiBH₄)。

178.权利要求176所述的方法，其中所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。

179.权利要求18和175-178任一项所述的方法，其中所述还原步骤在甲苯中进行。

180.权利要求18和175-179任一项所述的方法，其中所述烯化步骤在烯化试剂和碱的存在下进行。

181.权利要求180所述的方法，其中烯化试剂为Ph₃PCH₃Br。

182.权利要求180所述的方法，其中所述碱为t-BuOK。

183.权利要求180所述的方法，其中所述烯化步骤在Ph₃PCH₃Br和t-BuOK的存在下进行。

184.权利要求18和175-183任一项所述的方法，其中所述烯化步骤在THF中进行。

185.权利要求18和175-184任一项所述的方法，其中R^P10为甲硅烷基保护基；且该保护步骤在甲硅烷基化试剂和碱的存在下进行。

186.权利要求185所述的方法，其中R^P10为TES；且该甲硅烷基化试剂为TESOTf。

187.权利要求185所述的方法，其中所述碱为三乙胺(TEA)。

188.权利要求185所述的方法，其中R^P10为TES；且该保护步骤在TESOTf和TEA的存在下进行。

189.权利要求18和175-188任一项所述的方法，其中所述保护步骤在THF中进行。

190.权利要求18和175-189任一项所述的方法，其中所述氧化步骤为Johnson-Lemieux氧化裂解。

191.权利要求190所述的方法，其中所述反应在四氧化锇(OsO₄)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)，然后是高碘酸钠(NaIO₄)的存在下进行。

192.权利要求190或191所述的方法，其中所述氧化步骤在THF、丙酮和/或水的存在下进行。

193.制备式(E-L)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(E-L-1)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

194.权利要求19或193所述的方法，其中所述硫醇化试剂为式(R^SS)₂。

195.权利要求194所述的方法，其中所述硫醇化试剂为式(吡啶-S)₂。

196.权利要求195所述的方法，其中所述硫醇化试剂为：

197.权利要求19和193-196任一项所述的方法，其中所述硫醇化步骤在膦试剂的存在下进行。

198.权利要求197所述的方法，其中所述膦为三苯基膦(Ph₃P)。

199.权利要求19和193-198任一项所述的方法，其中所述反应在硫醇化试剂：

和PPh₃的存在下进行。

200.权利要求19和193-199任一项所述的方法，其中所述反应在乙腈(MeCN)的存在下进行。

201.权利要求193-200任一项所述的方法，进一步包括环化式(E-L-2)的化合物：

或其盐，以得到式(E-L-1)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

202.权利要求20或201所述的方法，其中所述环化步骤在碱的存在下进行。

203.权利要求202所述的方法，其中所述碱为脒或胍碱。

204.权利要求202所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)。

205.权利要求20和201-204任一项所述的方法，其中所述环化步骤在锂盐的存在下进行。

206.权利要求205所述的方法，其中所述锂盐为溴化锂(LiBr)。

207.权利要求20和201-206任一项所述的方法，其中所述环化步骤在R⁸OAc的存在下进行。

208.权利要求20和201-207任一项所述的方法，其中所述环化步骤在DBU、LiBr和AcOBn的存在下进行。

209.权利要求20和201-208任一项所述的方法，其中所述环化步骤在乙腈(MeCN)中进行。

210.权利要求201-209任一项所述的方法，进一步包括:

(a)在足以去除R^P4和R⁸基团的条件下，将式(E-L-1)的化合物或其盐脱保护，以得到式(E-L-3)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)保护式(E-L-3)的化合物，或其盐，以得到式(E-L-4)的化合物：

或其盐的步骤。

211.权利要求21或210所述的方法，其中R^P4和R⁸为任选取代的苄基保护基；且脱保护步骤在H₂和Pd/C的存在下进行。

212.权利要求21、210和211任一项所述的方法，其中R^P4为MPM；R⁸为Bn；且脱保护步骤在H₂和Pd/C的存在下进行。

213.权利要求21和210-212任一项所述的方法，其中所述脱保护步骤在i-PrOAc中进行。

214.权利要求21和210-212任一项所述的方法，其中关于式(E-L-4)或(L-5-7D)的化合物或其盐，R^P4为甲硅烷基保护基；且该保护步骤在甲硅烷化剂和碱的存在下进行。

215.权利要求214所述的方法，其中R^P4为TES；且该甲硅烷基化试剂为TESCl。

216.权利要求214或215所述的方法，其中所述碱为咪唑。

217.权利要求21和210-216任一项所述的方法，其中所述保护步骤在DMF中进行。

218.权利要求210-217任一项所述的方法，进一步包括以下步骤：

(a)氧化式(E-L-5)的化合物：

或其盐，以得到式(E-L-6)的化合物：

或其盐；和

(b)将式(E-L-6)的化合物，或其盐，在烯化试剂的存在下反应，以得到式(E-L-2)的化合物：

或其盐，其中：

219.权利要求22或218所述的方法，其中所述氧化步骤为Johnson-Lemieux氧化裂解。

220.权利要求219所述的方法，其中所述氧化步骤在(OsO₄)或锇酸钾(VI)脱水物(K₂OsO₄)；和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)的存在下进行。

221.权利要求219或220所述的方法，其中所述氧化步骤在铅络合物的存在下进行。

222.权利要求221所述的方法，其中所述铅络合物为乙酸铅(Pb(OAc)₄)。

223.权利要求219-222任一项所述的方法，其中所述氧化步骤在高碘酸钠(NaIO₄)的存在下进行。

224.权利要求22和218-223任一项所述的方法，其中所述反应在锇酸钾(VI)脱水物(K₂OsO₄)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)，然后是高碘酸钠(NaIO₄)的存在下进行。

225.权利要求22和218-224任一项所述的方法，其中所述氧化步骤在丙酮和/或水的存在下进行。

226.权利要求22和218-225任一项所述的方法，其中该烯化试剂为下式：(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸。

227.权利要求226所述的方法，其中该烯化试剂为下式：(MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸。

228.权利要求22和218-227任一项所述的方法，其中所述烯化步骤在碱的存在下进行。

229.权利要求228所述的方法，其中所述碱为磷酸盐。

230.权利要求229所述的方法，其中所述碱为磷酸钾(K₃PO₄)。

231.权利要求22和218-230任一项所述的方法，其中所述烯化步骤在(MeO)₂P(O)CH₂CO₂Bn和K₃PO₄的存在下进行。

232.权利要求22和218-231任一项所述的方法，其中所述烯化步骤在甲苯的存在下进行。

233.权利要求218-232任一项所述的方法，进一步包括将式(E-L-7)的化合物：

或其盐，与式(E-L-8)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(E-L-5)的化合物：

或其盐的步骤；其中：

X⁴为卤素或离去基团；且

234.权利要求23或233所述的方法，其中所述偶联步骤在金属的存在下进行。

235.权利要求234任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在有机锂的存在下进行。

236.权利要求235所述的方法，其中所述有机锂为叔丁基锂。

237.权利要求236所述的方法，其中所述有机锂为仲丁基锂。

238.权利要求23和233-237任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在THF中进行。

239.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(A)的化合物为以下化合物：

或其盐。

240.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-1)的化合物为以下化合物：

或其盐。

241.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R)的化合物为以下化合物：

或其盐。

242.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-1)的化合物为以下化合物：

或其盐。

243.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-2)的化合物为以下化合物：

或其盐。

244.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-3)的化合物为以下化合物：

或其盐。

245.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-4)的化合物为以下化合物：

或其盐。

246.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-5)的化合物为以下化合物：

或其盐。

247.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-6)的化合物为以下化合物：

或其盐。

248.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-7)的化合物为以下化合物：

或其盐。

249.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-9)的化合物为以下化合物：

或其盐。

250.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-10)的化合物为以下化合物：

或其盐。

251.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-11)的化合物为以下化合物：

或其盐。

252.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-12)的化合物为以下化合物：

或其盐。

253.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-13)的化合物为以下化合物：

或其盐。

254.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-8)或式(E-R-14)的化合物为以下化合物：

或其盐。

255.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-15)的化合物为以下化合物：

或其盐。

256.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-16)的化合物为以下化合物：

或其盐。

257.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-17)的化合物为以下化合物：

或其盐。

258.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(R-4-3)的化合物为以下化合物：

或其盐。

259.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-18)的化合物为以下化合物：

或其盐。

260.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-19)的化合物为以下化合物：

或其盐。

261.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-20)的化合物为以下化合物：

或其盐。

262.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-21)的化合物为以下化合物：

或其盐。

263.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-R-22)的化合物为以下化合物：

或其盐。

264.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-L)的化合物为以下化合物：

或其盐。

265.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-L-1)的化合物为以下化合物：

或其盐。

266.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-L-3)的化合物为以下化合物：

或其盐。

267.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-L-4)的化合物为以下化合物：

或其盐。

268.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-L-5)的化合物为以下化合物：

或其盐。

269.上述权利要求任一项的方法，其中所述式(E-L-6)的化合物为式:

或其盐。

270.制备式(C)的化合物的方法：

或其盐，该方法包括将式(A)的化合物：

或其盐，与式(B)的化合物：

或其盐，在镍和锆的存在下反应；其中：

R^A为任选取代的烷基；

X¹为卤素或离去基团；且

271.制备式(H-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(H-2-II)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

272.权利要求271所述的方法，进一步包括将式(L-2-14)的化合物：

或其盐，与式(R-2-I)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(H-2-II)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X¹为卤素或离去基团；

273.权利要求272所述的方法，进一步包括将式(H-2-II)的化合物或其盐的一个或多个氧原子脱保护的步骤。

274.制备式(HH-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(HH-2-II)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

275.权利要求274所述的方法，进一步包括将式(L-2-16)的化合物：

或其盐，与式(R-2-I)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(HH-2-II)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X¹为卤素或离去基团；

276.权利要求275的方法，进一步包括将式(HH-2-II)的化合物或其盐的一个或多个氧原子脱保护的步骤。

277.制备式(NH-2-I)的化合物或其盐的方法：

该方法包括环化式(NH-2-II)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

278.权利要求277的方法，进一步包括将式(L-2-15)的化合物：

或其盐，与式(R-2-I)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(NH-2-II)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X¹为卤素或离去基团；

279.权利要求278的方法，进一步包括使式(NH-2-II)的化合物或其盐的一个或多个氧原子脱保护的步骤。

280.权利要求270、272、275和278任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在镍和锆的存在下进行。

281.权利要求280所述的方法，其中所述镍为镍络合物。

282.权利要求280或281所述的方法，其中所述镍为镍(II)或镍(0)络合物。

283.权利要求280-282任一项所述的方法，其中所述镍源为式：NiX₂·(配体)；其中X为卤素且“配体”为二齿配体。

284.权利要求280-283任一项所述的方法，其中在镍源和“配体”在溶液中络合后使用所述镍络合物。

285.权利要求280-284任一项所述的方法，其中所述镍源为NiCl₂；所述“配体”为4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(tbbpy)；且该镍络合物为式NiCl₂·(tbbpy)。

286.权利要求280-284任一项所述的方法，其中所述镍源为NiBr₂；且所述“配体”为4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(tbbpy)；且该镍络合物为式NiBr₂·(tbbpy)。

287.权利要求280-286任一项所述的方法，其中所述镍以催化量存在。

288.权利要求280-287任一项所述的方法，其中所述镍以1-50摩尔％存在。

289.权利要求280-288任一项所述的方法，其中所述镍以1-10摩尔％存在。

290.权利要求280-289任一项所述的方法，其中所述锆为锆络合物。

291.权利要求280-290任一项所述的方法，其中所述锆源为式：(配体)_nZrX₂；其中n为0、1、2、3或4，且X为卤素。

292.权利要求280-291任一项所述的方法，其中所述锆源为Cp₂ZrCl₂。

293.权利要求280-292任一项所述的方法，其中所述锆以化学计量或过量存在。

294.权利要求280-293任一项所述的方法，其中所述锆以约1至约3当量存在。

295.权利要求270、272、275、278和280-294任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在锌或锰的存在下进行。

296.权利要求295所述的方法，其中所述反应在锌的存在下进行，且该锌源为锌金属。

297.权利要求295所述的方法，其中所述反应在锰的存在下进行，且该锰源为锰金属。

298.权利要求295或296所述的方法，其中所述锌或锰以过量存在。

299.权利要求270、272、275、278和280-298任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在三乙基甲硅烷基氯(TESCl)的存在下进行。

300.权利要求270、272、275、278和280-299任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在碱或质子清除剂的存在下进行。

301.权利要求300所述的方法，其中所述碱或质子清除剂为2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶。

302.权利要求270、272、275、278和280-301任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在一种或多种溶剂中进行。

303.权利要求302所述的方法，其中所述偶联步骤在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)中进行。

304.权利要求302所述的方法，其中所述偶联步骤在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、四氢呋喃(THF)混合物、乙酸乙酯(EtOAc)、或其任何组合或混合物中进行。

305.权利要求270、272、275、278和280-304任一项所述的方法，其中所述反应在室温或在接近室温进行。

306.权利要求270、272、275、278和280-304任一项所述的方法，其中所述反应在高于室温进行。

307.权利要求271、274和277任一项所述的方法，其中所述环化步骤在酸的存在下进行。

308.权利要求307所述的方法，其中所述酸为吡啶鎓盐。

309.权利要求308所述的方法，其中所述酸为吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)。

310.制备式(L-2-14)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-17)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

311.权利要求310所述的方法，该方法进一步包括：

(a)环化式(L-5-16A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-16B)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)环化式(L-5-16B)的化合物，或其盐，以得到式(L-5-17)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

312.权利要求311所述的方法，进一步包括使式(L-5-17)的化合物或其盐脱保护，以得到式(L-5-17C)的化合物：

或其盐；和任选再保护该化合物或其盐的步骤。

313.权利要求311所述的方法，进一步包括以下步骤：

(a)氧化式(L-5-15)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-15B)的化合物：

或其盐；

(b)将式(L-5-15B)的化合物，或其盐，在烯化试剂的存在下反应，以得到式(L-5-15C)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

314.权利要求313所述的方法，进一步包括以下步骤，将式(L-5-14)的化合物：

或其盐，在酸的存在下反应，以得到式(L-5-15)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

315.权利要求314所述的方法，其中所述酸为磷酸二苯基酯((PhO)₂P(＝O)OH)。

316.权利要求314或315所述的方法，进一步包括将式(L-5-12)的化合物：

或其盐，与式(L-5-5)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(L-5-14)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

317.权利要求316所述的方法，该方法进一步包括环氧化式(L-5-11)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-12)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

318.权利要求317所述的方法，其中所述环氧化步骤在钒试剂的存在下进行。

319.权利要求318所述的方法，其中所述钒试剂为VO(TMHD)₂。

320.权利要求317-319任一项所述的方法，其中所述环氧化步骤在过氧化物的存在下进行。

321.权利要求320所述的方法，其中所述过氧化物为t-BuOOH。

322.权利要求317-321任一项所述的方法，进一步包括将式(L-5-10)的化合物：

或其盐，与式(L-5-9)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(L-5-11)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

323.权利要求322所述的方法，其中所述偶联步骤在铜的存在下进行。

324.权利要求323所述的方法，其中所述铜源为Li(噻吩基CuCN)。

325.权利要求322-324任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在有机锂的存在下进行。

326.权利要求325所述的方法，其中所述有机锂为正丁基锂。

327.制备式(L-2-16)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-26)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

328.权利要求327所述的方法，进一步包括环化式(L-5-25C)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-26)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

329.权利要求328所述的方法，进一步包括:

(a)氧化式(L-5-25A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-25B)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)将式(L-5-25B)的化合物，或其盐，在烯化试剂的存在下反应，以得到式(L-5-25C)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

330.权利要求329所述的方法，进一步包括将式(L-5-5)的化合物：

或其盐，与式(L-5-24)的化合物：

或其盐偶联，以得到式(L-5-25A)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

331.权利要求330所述的方法，进一步包括:

(a)氧化式(L-5-23B)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-23C)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)环化式(L-5-23C)的化合物，或其盐，以得到式(L-5-24)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

332.权利要求331所述的方法，其中所述氧化步骤在高价碘的存在下进行。

333.权利要求332所述的方法，其中所述高价碘试剂为(二乙酰氧基碘代)苯(PhI(OAc)₂)。

334.权利要求331所述的方法，其中所述氧化步骤在(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物(TEMPO)的存在下进行。

335.权利要求331-334任一项所述的方法，该方法进一步包括水合式(L-5-23A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-23B)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

336.权利要求335所述的方法，其中所述水合步骤包括硼氢化反应。

337.权利要求336所述的方法，其中所述硼氢化反应在9-BBN的存在下进行。

338.权利要求336或337所述的方法，其中所述硼氢化反应在NaBO₃·H₂O的存在下进行。

339.权利要求336-338任一项所述的方法，进一步包括:

(a)环氧化式(L-5-22)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-22A)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)环化式(L-5-22A)的化合物，或其盐，以得到式(L-5-23A)的化合物：

或其盐，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

340.权利要求339所述的方法，其中所述环氧化步骤在钛试剂的存在下进行。

341.权利要求340所述的方法，其中所述钛试剂为异丙醇钛Ti(Oi-Pr)₄。

342.权利要求339-341任一项所述的方法，其中所述环氧化步骤在(+)-酒石酸二乙酯((+)-DET)的存在下进行。

343.权利要求339-342任一项所述的方法，其中所述环氧化步骤在过氧化物的存在下进行。

344.权利要求343所述的方法，其中所述过氧化物为t-BuOOH(TBHP)。

345.权利要求339-344任一项所述的方法，进一步包括还原式(L-5-21B)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-22)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；

346.权利要求345所述的方法，其中所述还原步骤在氢化物源的存在下进行。

347.权利要求346所述的方法，其中所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。

348.权利要求345-347任一项所述的方法，进一步包括:

(a)还原式(L-5-21A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-21C)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)将式(L-5-21C)的化合物，或其盐，在烯化试剂的存在下反应以得到式(L-5-21B)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；

349.权利要求348所述的方法，其中所述还原步骤在氢化物源的存在下进行。

350.权利要求349所述的方法，其中所述氢化物源为氢化二异丁基铝(DIBAL)。

351.权利要求348-350任一项所述的方法，其中该烯化试剂为式(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂R⁸。

352.权利要求348-351任一项所述的方法，其中所述烯化步骤在碱的存在下进行。

353.权利要求352所述的方法，其中所述碱为六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)。

354.权利要求348-353任一项所述的方法，进一步包括以下步骤，将式(L-5-20)的化合物：

或其盐，在氰化物的存在下反应，以得到式(L-5-21A)的化合物：

或其盐，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；

355.权利要求354所述的方法，其中所述氰离子源为氰化钠(NaCN)。

356.制备式(L-2-15)的化合物或其盐的方法：

该方法包括将式(L-5-32)的化合物：

或其盐，在硫醇化试剂的存在下反应的步骤；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

357.权利要求356所述的方法，进一步包括氧化式(L-5-31)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-32)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

358.权利要求357所述的方法，其中所述氧化步骤在高碘烷，然后是亚氯酸盐的存在下进行。

359.权利要求358所述的方法，其中所述高碘烷为戴斯-马丁高碘烷(DMP)。

360.权利要求358所述的方法，其中所述亚氯酸盐为亚氯酸钠(NaClO₂)。

361.权利要求357-360任一项所述的方法，进一步包括环化式(L-5-32A)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-31)的化合物：

或其盐的步骤，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

362.权利要求361所述的方法，进一步包括以下步骤:

(a)氧化式(L-5-28)的化合物：

或其盐，以得到式(L-5-29)的化合物：

或其盐的步骤；和

(b)将式(L-5-29)的化合物)，或其盐，在烯化试剂的存在下反应，以得到式(L-5-30)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

363.权利要求362所述的方法，进一步包括将式(L-5-27)的化合物：

或其盐，与式(L-5-5)的化合物：

或其盐偶联的步骤，其中：

X⁴为卤素或离去基团；

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

364.权利要求310、327和356任一项所述的方法，其中所述硫醇化试剂为式(R^SS)₂。

365.权利要求364所述的方法，其中所述硫醇化试剂为式(吡啶-S)₂。

366.权利要求365所述的方法，其中所述硫醇化试剂为：

367.权利要求310，327，356和364-366任一项所述的方法，其中所述硫醇化步骤在膦试剂的存在下进行。

368.权利要求367所述的方法，其中所述膦为三苯基膦(Ph₃P)。

369.权利要求311，328和361任一项所述的方法，其中所述环化步骤在碱的存在下进行。

370.权利要求369所述的方法，其中所述碱为脒或胍碱。

371.权利要求370所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)。

372.权利要求311、328、361和369-371任一项所述的方法，其中所述环化步骤在锂盐的存在下进行。

373.权利要求372所述的方法，其中所述锂盐为氯化锂(LiCl)。

374.权利要求311、328、361和369-373任一项所述的方法，其中所述环化步骤在R⁸-OAc的存在下进行。

375.权利要求313、329和362任一项所述的方法，其中所述氧化步骤在二羟基化试剂的存在下进行。

376.权利要求375所述的方法，其中所述二羟基化试剂为四氧化锇(OsO₄)。

377.权利要求313、329、362、375和376任一项所述的方法，其中所述氧化步骤在铅络合物的存在下进行。

378.权利要求377所述的方法，其中所述铅络合物为乙酸铅(Pb(OAc)₄)。

379.权利要求313、329、362、375和376任一项所述的方法，其中所述氧化步骤在高碘酸钠的存在下进行。

380.权利要求313、329和362任一项所述的方法，其中该烯化试剂为式(RO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸。

381.权利要求380所述的方法，其中该烯化试剂为式(MeO)₂P(O)CH₂CO₂R⁸。

382.权利要求313、329、362、380和381任一项所述的方法，其中所述烯化步骤在碱的存在下进行。

383.权利要求382所述的方法，其中所述碱为磷酸钾(K₃PO₄)。

384.权利要求316、330和363任一项所述的方法，其中所述偶联步骤在金属的存在下进行。

385.权利要求384所述的方法，其中所述偶联步骤在有机锂的存在下进行。

386.权利要求385所述的方法，其中所述有机锂为叔丁基锂。

387.上述权利要求任一项的方法，其中R^L为任选取代的磺酰基。

388.上述权利要求任一项的方法，其中R^L为Ms、Ts、Tf、Bs、Nf、Ns、Ds或–SO₂Ph。

389.上述权利要求任一项的方法，其中R^L为Ts。

390.上述权利要求任一项的方法，其中X^L为氯。

391.上述权利要求任一项的方法，其中所述基团–OR^P7为磺酸酯离去基团。

392.上述权利要求任一项的方法，其中所述基团–OR^P7为^-OTf。

393.上述权利要求任一项的方法，其中X¹为卤素。

394.上述权利要求任一项的方法，其中X¹为–I。

395.上述权利要求任一项的方法，其中R^S为任选取代的杂芳基。

396.上述权利要求任一项的方法，其中R^S为任选取代的吡啶基。

397.上述权利要求任一项的方法，其中R^S为任选取代的2-吡啶基。

398.上述权利要求任一项的方法，其中R^S为式：

399.上述权利要求任一项的方法，其中R^P1为甲硅烷基保护基。

400.上述权利要求任一项的方法，其中R^P1为TBS。

401.上述权利要求任一项的方法，其中R^P2为甲硅烷基保护基。

402.上述权利要求任一项的方法，其中R^P2为TBS。

403.上述权利要求任一项的方法，其中R^P3为甲硅烷基保护基。

404.上述权利要求任一项的方法，其中R^P3为TES。

405.上述权利要求任一项的方法，其中R^P4为甲硅烷基或任选取代的苄基保护基。

406.上述权利要求任一项的方法，其中R^P4为TES。

407.上述权利要求任一项的方法，其中R^P4为MPM。

408.上述权利要求任一项的方法，其中R^P4为氢。

409.上述权利要求任一项的方法，其中R^P5为甲硅烷基保护基。

410.上述权利要求任一项的方法，其中R^P5为TES。

411.上述权利要求任一项的方法，其中R^P5为氢。

412.上述权利要求任一项的方法，其中R^P4和R^P5为氢。

413.上述权利要求任一项的方法，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成：

414.上述权利要求任一项的方法，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成：

415.上述权利要求任一项的方法，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成：

416.上述权利要求任一项的方法，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成：

417.上述权利要求任一项的方法，其中R^P6为氢。

418.上述权利要求任一项的方法，其中R^P8为苄基保护基。

419.上述权利要求任一项的方法，其中R^P8为MPM。

420.上述权利要求任一项的方法，其中R^P8为甲硅烷基保护基。

421.上述权利要求任一项的方法，其中R^P8为TBS。

422.上述权利要求任一项的方法，其中两个R^P9与介于它们之间的原子一起形成：

423.上述权利要求任一项的方法，其中两个R^P9与介于它们之间的原子一起形成：

424.上述权利要求任一项的方法，其中R^P10为甲硅烷基保护基。

425.上述权利要求任一项的方法，其中R^P10为TES。

426.上述权利要求任一项的方法，其中X²为卤素。

427.上述权利要求任一项的方法，其中X²为–I。

428.上述权利要求任一项的方法，其中X³为卤素。

429.上述权利要求任一项的方法，其中X³为–Cl。

430.上述权利要求任一项的方法，其中X⁴为卤素。

431.上述权利要求任一项的方法，其中X⁴为–I。

432.上述权利要求任一项的方法，其中R¹为任选取代的C_1-6烷基。

433.上述权利要求任一项的方法，其中R¹为甲基。

434.上述权利要求任一项的方法，其中R²为任选取代的C_1-6烷基。

435.上述权利要求任一项的方法，其中R²为甲基。

436.上述权利要求任一项的方法，其中R³为任选取代的C_1-6烷基。

437.上述权利要求任一项的方法，其中R³为甲基。

438.上述权利要求任一项的方法，其中R⁵为任选取代的C_1-6烷基。

439.上述权利要求任一项的方法，其中R⁵为甲基。

440.上述权利要求任一项的方法，其中两个R⁴基团一起形成：

441.上述权利要求任一项的方法，其中两个R⁶基团一起形成：

442.上述权利要求任一项的方法，其中R⁸为任选取代的C_1-6烷基。

443.上述权利要求任一项的方法，其中R⁸为甲基。

444.上述权利要求任一项的方法，其中R⁸为乙基。

445.上述权利要求任一项的方法，其中R^X和R^Y都为氢。

446.上述权利要求任一项的方法，其中R^X为氢；且R^Y为–OR^Ya。

447.上述权利要求任一项的方法，其中R^X为氢；且R^Y为–OH。

448.上述权利要求任一项的方法，其中R^X为氢；且R^Y为–O-烯丙基。

449.上述权利要求任一项的方法，其中R^X为–OR^Xa；且R^Y为–OR^Ya。

450.上述权利要求任一项的方法，其中R^X和R^Y都为–OH。

451.上述权利要求任一项的方法，其中R^Xa和R^Ya与介于它们之间的原子连接以形成以下：

452.下式的化合物:

或其盐。

453.下式的化合物:

或其盐，其中：

454.下式的化合物：

或其盐。

455.式(E-1)的化合物：

或其盐，其中：

456.权利要求455的化合物，其中所述化合物为下式：

或其盐。

457.式(E-R)的化合物：

或其盐，其中：

X¹为卤素或离去基团；且

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基。

458.式(E-R-1)的化合物：

或其盐，其中：

459.式(E-R-2)的化合物：

或其盐，其中：

460.式(E-R-7)的化合物：

或其盐，其中：

461.式(E-R-4)的化合物：

或其盐，其中：

462.式(E-R-6)的化合物：

或其盐，其中：

X³为卤素或离去基团；

463.式(E-R-8)的化合物：

或其盐，其中：

464.式(E-R-9)的化合物：

或其盐，其中：

465.式(E-R-11)的化合物：

或其盐，其中：

466.式(E-R-15)的化合物：

或其盐，其中：

467.式(E-R-16)的化合物：

或其盐，其中：

468.式(E-R-17)的化合物：

或其盐，其中：

469.式(E-R-19)的化合物：

或其盐，其中：

470.式(E-R-22)的化合物：

或其盐，其中：

471.式(E-L)的化合物：

或其盐，其中：

472.权利要求471所述的化合物，其中所述化合物为下式：

或其盐。

473.式(E-L-1)的化合物：

或其盐，其中：

474.式(E-L-2)的化合物：

或其盐，其中：

475.式(E-L-5)的化合物：

或其盐，其中：

476.式(E-L-6)的化合物：

或其盐，其中：

477.式(E-L-7)的化合物：

或其盐，其中：

478.式(H3-N3)的化合物：

或其盐，其中：

479.式(H3-L)的化合物：

或其盐，其中：

480.式(H3-2-I)的化合物：

或其盐，其中：

481.式(H3-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

482.式(R-2-I)的化合物：

或其盐，其中：

X¹为卤素或离去基团；

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

R^P5为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；

483.式(L-2-6)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

484.式(R-4-11B)的化合物：

或其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

485.式(R-4-11A)的化合物：

或其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

486.式(R-4-10)的化合物：

或其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

487.式(R-4-8)的化合物：

或其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

且

488.式(R-4-9)的化合物：

或其盐，其中：

X³和X²各自独立地为卤素或离去基团；

489.式(R-4-10B)的化合物：

或其盐，其中：

X³为卤素或离去基团；

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

490.式(R-4-7)的化合物：

或其盐，其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

491.式(R-4-5B)的化合物：

或其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

492.式(R-4-7A)的化合物：

或其盐；其中：

R³和R⁵各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

493.式(R-4-5A)的化合物：

或其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

494.式(R-4-4)的化合物：

或其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；

495.式(R-4-2)的化合物：

或其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

496.式(R-4-1)的化合物：

或其盐，其中：

R³为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

497.式(L-5-7B)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

498.式(L-5-7A)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

499.式(L-5-6A)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

500.式(L-5-4)的化合物：

或其盐，其中：

R¹独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

501.式(H-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

502.式(L-2-14)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²各自独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

503.式(HH-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

504.式(L-2-16)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

505.式(NH-2-II)的化合物：

或其盐，其中：

506.式(L-2-15)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

507.式(L-5-17)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

508.式(L-5-16B)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

509.式(L-5-16A)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

510.式(L-5-15)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

511.式(L-5-14)的化合物：

或其盐，在酸的存在下，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

512.式(L-5-12)的化合物：

及其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

513.式(L-5-11)的化合物：

或其盐，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

514.式(L-5-26)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

515.式(L-5-25C)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

516.式(L-5-25A)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

517.式(L-5-24)的化合物：

或其盐，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

518.式(L-5-23B)的化合物：

或其盐，其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

519.式(L-5-23C)的化合物：

或其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

520.式(L-5-23A)的化合物：

或其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

521.式(L-5-22)的化合物：

或其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

522.式(L-5-22A)的化合物：

或其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

523.式(L-5-21B)的化合物：

或其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；

524.式(L-5-21A)的化合物：

或其盐；其中：

R¹为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

525.式(L-5-32)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

526.式(L-5-31)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

527.式(L-5-32A)的化合物：

或其盐；其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；

528.式(L-5-28)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

529.式(L-5-27)的化合物：

或其盐，其中：

R¹和R²独立地为氢、卤素、或任选取代的烷基；且

530.上述权利要求任一项的化合物，其中R^L为任选取代的磺酰基。

531.上述权利要求任一项的化合物，其中R^L为Ms、Ts、Tf、Bs、Nf、Ns、Ds或–SO₂Ph。

532.上述权利要求任一项的化合物，其中R^L为Ts。

533.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P1为甲硅烷基保护基。

534.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P1为TBS。

535.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P2为甲硅烷基保护基。

536.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P2为TBS。

537.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P3为甲硅烷基保护基。

538.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P3为TES。

539.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P4为甲硅烷基或苄基保护基。

540.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P4为TES。

541.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P4为TBS。

542.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P4为MPM。

543.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P5为甲硅烷基保护基。

544.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P5为TES。

545.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P4和R^P5为氢。

546.上述权利要求任一项的化合物，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成：

547.上述权利要求任一项的化合物，其中两个R^P5与介于它们之间的原子连接以形成：

548.上述权利要求任一项的化合物，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成：

549.上述权利要求任一项的化合物，其中两个R^P6与介于它们之间的原子连接以形成：

550.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P8为苄基保护基。

551.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P8为MPM。

552.上述权利要求任一项的化合物，其中两个R^P9与介于它们之间的原子一起形成：

553.上述权利要求任一项的化合物，其中两个R^P9与介于它们之间的原子一起形成：

554.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P10为甲硅烷基保护基。

555.上述权利要求任一项的化合物，其中R^P10为TES。

556.上述权利要求任一项的化合物，其中X²为卤素。

557.上述权利要求任一项的化合物，其中X²为–I。

558.上述权利要求任一项的化合物，其中X³为卤素。

559.上述权利要求任一项的化合物，其中X³为–Cl。

560.上述权利要求任一项的化合物，其中X⁴为卤素。

561.上述权利要求任一项的化合物，其中X⁴为–I。

562.上述权利要求任一项的化合物，其中R¹为任选取代的C_1-6烷基。

563.上述权利要求任一项的化合物，其中R¹为甲基。

564.上述权利要求任一项的化合物，其中R²为任选取代的C_1-6烷基。

565.上述权利要求任一项的化合物，其中R²为甲基。

566.上述权利要求任一项的化合物，其中R³为任选取代的C_1-6烷基。

567.上述权利要求任一项的化合物，其中R³为甲基。

568.上述权利要求任一项的化合物，其中R⁵为任选取代的C_1-6烷基。

569.上述权利要求任一项的化合物，其中R⁵为甲基。

570.上述权利要求任一项的化合物，其中两个R⁴基团一起形成：

571.上述权利要求任一项的化合物，其中两个R⁶基团一起形成：

572.上述权利要求任一项的化合物，其中R⁸为任选取代的C_1-6烷基。

573.上述权利要求任一项的化合物，其中R⁸为甲基。

574.上述权利要求任一项的化合物，其中R⁸为乙基。

575.上述权利要求任一项的化合物，其中R^X和R^Y都为氢。

576.上述权利要求任一项的化合物，其中R^X为氢；且R^Y为–OR^Ya。

577.上述权利要求任一项的化合物，其中R^X为氢；且R^Y为–OH。

578.上述权利要求任一项的化合物，其中R^X为氢；且R^Y为–O-烯丙基。

579.上述权利要求任一项的化合物，其中R^X为–OR^Xa；且R^Y为–OR^Ya。

580.上述权利要求任一项的化合物，其中R^X和R^Y都为–OH。

581.上述权利要求任一项的化合物，其中R^Xa和R^Ya与介于它们之间的原子连接以形成以下：