JP6978758B2 - パラジウム媒介ケトール化 - Google Patents
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Description
ケトンは、これが天然/人工産物に広く見出されるのみならず、他の官能性への多用途の合成中間体でもあるから、有機化学において最も重要な官能基の1つである。過去数十年にわたって、選択性および効率の高いケトン合成を達成するための進展がなされつつある。ワインレブ(Weinreb)アミドは、有機金属試薬、すなわち有機リチウムまたはグリニヤール(Grignard)試薬のモノ付加(monoaddition)のための選択方法として認識されており、ワインレブケトン合成の信頼性および有効性が、広範な基質に対して実証されている(図9)(例として、Nahm et al., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815を参照)。しかしながら、有機リチウムまたはグリニヤール試薬による官能基の許容範囲(tolerance)には制限がある。その点において、グリニヤール試薬を温和な条件下で調製するという研究(work)がなされている(例として、Krasovskiy et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3333を参照)。対して、福山(Fukuyama)ケトン合成に代表される遷移金属触媒ケトン合成は、これが強塩基性かつ求核性の試薬を要求しないから、利点を有する(図9)(例として、Dieter, テトラhedron 1999, 55, 4177、Fiandanese et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3677、Cardellicchio et al., Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3595、Bagheri et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5181、Wittenberg et al., Org. Lett. 2003, 5, 3033、Liebeskind et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11260、Li et al., Org. Lett. 2011, 13, 3682、Zhang et al., Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15964、Tokuyama et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3189、Miyazaki et al., Synlett 2004, 2004, 477、Fukuyama et al., Aldrichimica Acta 2004, 37, 87、およびCherney et al., Tetrahedron 2014, 70, 3259を参照)。福山ケトン合成の有効性は、様々な基質について、工業規模においてさえも、実証されている(例として、Shimizu et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 429およびMori et al., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2027を参照)。しかしながら、この方法は、相対的に小さい求核剤のために(しばしば過剰な当量で)使用され、それによって、錯体分子のマルチステップ合成における後期でのその使用において潜在的な問題が秘められる。加えて、有機金属試薬の調製はしばしば、錯体基質にとっては煩雑であり、これらの安定性は、調製の間中、問題になることがある。
本明細書に提供されるのは、パラジウム媒介カップリング反応(また本明細書中「パラジウム媒介ケトール化(ketolization)」とも言及される)に基づくケトン含有有機分子の調製のための方法である。スキーム1に表されるとおり、パラジウム媒介ケトール化は、式(A)で表される化合物を、式(B)で表されるチオエステルとカップリングすることで、式(C)で表されるケトンを産出することを伴う。
具体的な官能基および化学用語の定義は、下にさらに詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内側カバーに従って同定され、具体的な官能基は、そこに記載されているように、一般に定義される。さらに、有機化学の一般原理、および具体的官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
または、炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられている;
Raaの各々は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rbbの各々は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;ここでX−は、対イオンである;
Rccの各々は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rddの各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されるか、または2個のジェミナルRdd置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここでX−は、対イオンである;
Reeの各々は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;
Rffの各々は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2このRff基は、連結して、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;および
Rggの各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)(OC1〜6アルキル)2、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである;または2個のジェミナルRgg置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここでX−は、対イオンである。
本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の数種の態様を説明し、本記載と一緒に本発明の原理を明らかにするのに役立つ。
ケトール化反応
本明細書に提供されるのは、チオエステルおよびハロゲン化アルキルまたはアルキル脱離基のカップリングを伴うパラジウム媒介ケトール化反応である(スキーム1を参照)。ケトール化反応は、分子間または分子内であってもよい(すなわち、スキーム1において、RAおよびRBは、リンカーによって連結されている)。ある態様において、式(A)で表される化合物は、スキーム2に示されるとおり、一級または二級ハロゲン化アルキル(X1=ハロゲン)であり、式(B)で表される化合物は、アルキルチオエステル(RB=任意置換アルキル)である。
RAは、任意置換アルキルである;
RBは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである;任意に、RAおよびRBは、リンカーを介して連結され、ここでリンカーは、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン(acylene)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される;
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;および
R1は、任意置換アルキルである。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
RA1、RA2、RB1、およびRB2の各々は、独立して、任意に、水素、置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである;任意に、RA1およびRB1は、リンカーを介して連結されている。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、RP2、RP3、RP4a、およびRP4bは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、RP3、RP4a、RP4b、およびR7aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、RP3、RP4a、RP4b、RP5、およびR7aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;および
Y1は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
RA2およびRB2は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである;
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;および
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1およびRP1aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
(a)式(E−2−A):
(b)ステップ(a)で形成された式(E−5)で表される化合物を、酸の存在下で反応させて、式(E−2):
X1、X2、およびX3は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1およびRP1aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
の各々は、R4は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびR7aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
(a)式(H−A−1):
(b)ステップ(a)で形成された式(H−4)で表される化合物を、酸の存在下で反応させて、式(H−3):
X1、X2、およびX3は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびR7aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
本発明はまた、本明細書に記載のケトール化反応に有用な化合物も提供する。ある態様において、化合物は、エリブリンまたはエリブリン類似体の合成に有用である。例えば、本明細書に提供されるのは、式(E−A−1):
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
の各々は、RNは、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、およびRP2は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
R1は、任意置換アルキルである;および
RP3、RP4a、およびRP4bは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、RP2、RP3、RP4a、およびRP4bは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、およびR7aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、RP3、RP4a、RP4b、およびR7aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
の各々は、R4は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、およびRP5は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって、:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
R1は、任意置換アルキルである;
RP3、RP4a、およびRP4bは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
Y1は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである;
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1、RP1a、RP3、RP4a、RP4b、およびRP5は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;および
Y1は、ハロゲン、脱離基、またはトリアルキルシリルである;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1およびX3は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1およびRP1aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1およびRP1aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
の各々は、R6は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1およびRP1aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;および
R7は、−CH2OR7a;−CO2R7a、または−C(O)Hである;
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X2およびX3は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1およびRP1aは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
RP1およびRP1aは、独立して、水素、任意置換アルキルであるか、または酸素保護基、任意に、RP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
例えば、ある態様において、本明細書に提供されるのは、式(H−1):
RP5、RP6、およびRP7は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5、R8、R9、およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
任意に、RP5およびRP6は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;または
任意に、RP6およびRP7は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
RP5およびRP6は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5、R8、R9、およびR10は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;または
任意に、RP5およびRP6は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
R5およびR11は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
任意に、R7aおよびRP1は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
の各々は、R4は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
任意に、R7aおよびRP1は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
任意に、R7aおよびRP1は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
X1、X2、およびX3は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RNの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、R7aおよびRP1は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
以下の定義は、本明細書に提供されるすべての化合物および方法に適用される。
本明細書に一般に定義されるとおり、RAは、任意置換アルキルである。RAは、天然産物、医薬剤、またはそれらのフラグメントなどの複雑な基であってもよい。ある態様において、RAは、小分子である。
本明細書に一般に定義されるとおり、R1は、任意置換アルキルである。ある態様において、R1は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R1は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R1は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R1は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、R1は、エチルである。
本明細書に一般に定義されるとおり、R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である。ある態様において、R2は、−ORP1aである。ある態様において、R2は、−N(RN)2である。ある態様において、R2は、−OHである。ある態様において、R2は、−O−シリルである。ある態様において、R2は、−O−Si t−BuMe2である。
本明細書に一般に定義されるとおり、R3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、R3は、水素である。ある態様において、R3は、任意置換アルキルである。ある態様において、R3は、酸素保護基である。ある態様において、R3は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R3は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R3は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R3は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R3は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、R3は、メチルである。
本明細書に一般に定義されるとおり、RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;任意にRP1およびRP1aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、RP1は、水素である。ある態様において、RP1は、任意置換アルキルである。ある態様において、RP1は、酸素保護基である。ある態様において、RP1は、シリルである。ある態様において、RP1は、トリメチルシリル(−SiMe3(TMS))、トリエチルシリル(−SiEt3(TES))、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))、またはtert−ブチルジフェニルシリル(−Si t−BuPh2(TBDPS))である。ある態様において、RP1は、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))である。ある態様において、RP1は、4−モノメトキシトリチル(MMTr)である。ある態様において、RP1は、4,4’−ジメトキシトリメチル(DMTr)である。
本明細書に一般に定義されるとおり、RP2は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、RP2は、水素である。ある態様において、RP2は、任意置換アルキルである。ある態様において、RP2は、酸素保護基である。ある態様において、RP2は、シリルである。ある態様において、RP2は、トリメチルシリル(−SiMe3(TMS))、トリエチルシリル(−SiEt3(TES))、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))、またはtert−ブチルジフェニルシリル(−Si t−BuPh2(TBDPS))である。ある態様において、RP2は、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))である。ある態様において、RP2は、4−モノメトキシトリチル(MMTr)である。ある態様において、RP2は、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)である。
本明細書に一般に定義されるとおり、RP3は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、RP3は、水素である。ある態様において、RP3は、任意置換アルキルである。ある態様において、RP3は、酸素保護基である。ある態様において、RP3は、シリルである。ある態様において、RP3は、トリメチルシリル(−SiMe3(TMS))、トリエチルシリル(−SiEt3(TES))、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))、またはtert−ブチルジフェニルシリル(−Si t−BuPh2(TBDPS))である。ある態様において、RP3は、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))である。ある態様において、RP3は、4−モノメトキシトリチル(MMTr)である。ある態様において、RP3は、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)である。
本明細書に一般に定義されるとおり、RP4aおよびRP4bは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;任意にRP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
本明細書に一般に定義されるとおり、R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hである。ある態様において、R7は、−CH2OR7aである。ある態様において、R7は、−CO2R7aである。ある態様において、R7は、−C(O)Hである。
本明細書に一般に定義されるとおり、R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
本明細書に一般に定義されるとおり、R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
本明細書に一般に定義されるとおり、R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである。ある態様において、R5は、水素である。ある態様において、R5は、ハロゲンである。ある態様において、R5は、任意置換アルキルである。ある態様において、R5は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R5は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R5は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R5は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R5は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、R5は、メチルである。
本明細書に一般に定義されるとおり、RP5は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、RP5は、水素である。ある態様において、RP5は、任意置換アルキルである。ある態様において、RP5は、酸素保護基である。ある態様において、RP5は、シリルである。ある態様において、RP5は、トリメチルシリル(−SiMe3(TMS))、トリエチルシリル(−SiEt3(TES))、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))、またはtert−ブチルジフェニルシリル(−Si t−BuPh2(TBDPS))である。ある態様において、RP5は、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))である。ある態様において、RP5は、4−モノメトキシトリチル(MMTr)である。ある態様において、RP5は、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)である。
本明細書に一般に定義されるとおり、Y1は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである。ある態様において、Y1は、ハロゲンである。ある態様において、Y1は、脱離基である。ある態様において、Y1は、シリルである。ある態様において、Y1は、トリアルキルシリルである。ある態様において、Y1は、トリメチルシリル(−SiMe3(TMS))、トリエチルシリル(−SiEt3(TES))、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))、またはtert−ブチルジフェニルシリル(−Si t−BuPh2(TBDPS))である。ある態様において、Y1は、トリメチルシリル(−SiMe3(TMS))である。
本明細書に一般に定義されるとおり、X1は、ハロゲンまたは脱離基である。ある態様において、X1は、ハロゲンである。ある態様において、X1は、塩素(−Cl)、臭素(−Br)、ヨウ素(−I)、またはフッ素(−F)である。ある態様において、X1は、−Clである。ある態様において、X1は、−Iである。ある態様において、X1は、−Brである。ある態様において、X1は、−Fである。ある態様において、X1は、脱離基である。ある態様において、X1は、スルホネート脱離基である。ある態様において、X1は、メシレート(−OSO2CH3)、トシレート(−OSO2p−CH3C6H4)、またはトリフレート(−OSO2CF3)である。
本明細書に一般に定義されるとおり、RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;任意にRXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、RXは、水素である。ある態様において、RXは、−ORXaである。ある態様において、RXは、−OHである。
本明細書に一般に定義されるとおり、RP5は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、RP5は、水素である。ある態様において、RP5は、任意置換アルキルである。ある態様において、RP5は、酸素保護基である。ある態様において、RP5は、シリルである。ある態様において、RP5は、トリメチルシリル(−SiMe3(TMS))、トリエチルシリル(−SiEt3(TES))、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))、またはtert−ブチルジフェニルシリル(−Si t−BuPh2(TBDPS))である。ある態様において、RP5は、tert−ブチルジメチルシリル(−Si t−BuMe2(TBSまたはTBDMS))である。ある態様において、RP5は、4−モノメトキシトリチル(MMTr)である。ある態様において、RP5は、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)である。
本明細書に一般に定義されるとおり、R8は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである。ある態様において、R8は、水素である。ある態様において、R8は、ハロゲンである。ある態様において、R8は、任意置換アルキルである。ある態様において、R8は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R8は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R8は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R8は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R8は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、R8は、メチルである。
本明細書に一般に定義されるとおり、R11は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、R11は、水素である。ある態様において、R11は、任意置換アルキルである。ある態様において、R11は、酸素保護基である。本明細書に一般に定義されるとおり、R11は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである。ある態様において、R11は、水素である。ある態様において、R11は、ハロゲンである。ある態様において、R11は、任意置換アルキルである。ある態様において、R11は、任意置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R11は、非置換C1〜6アルキルである。ある態様において、R11は、任意置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R11は、非置換C1〜3アルキルである。ある態様において、R11は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、R11は、メチルである。ある態様において、R11は、tert−ブチルである。
本発明は、本明細書に記載のとおりの、式(H−1)、(HH−1)、または(NH−1)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式(H−1)、(HH−1)、または(NH−1)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、これを必要とする対象において異常な細胞増殖に関連する状態を処置または予防することにより、またはこれを必要とする対象において有糸分裂を阻害するかまたは細胞アポトーシスを誘導することにより、使用する方法も提供し、その方法は、式(H−1)、(HH−1)、または(NH−1)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を、該状態を処置するのに充分な量で、対象へ投与することを含む。ある態様において、式(H−1)、(HH−1)、または(NH−1)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、微小管に結合し、これを必要とする対象における微小管動態の阻害を通して、有糸分裂を阻害するか、または細胞アポトーシスを誘導する。ある態様において、式((H−1)、(HH−1)、または(NH−1)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、既存の微小管のプラス末端の高親和性部位に結合する。
パラジウム媒介ケトン合成
チオエステルおよびパラジウムの存在下でハロゲン化アルキルをハロゲン化アルキル亜鉛にin situで活性化することを伴うケトン合成が開発されている。新しい方法は、錯体分子の収束合成の後期段階でカップリングするための信頼できる選択肢を提供する。ある態様において、ケトン合成はワンポット合成である。いくつかの場合において、反応は、カップリングパートナーの1:1に近いmol比の使用で効率的である。
パラジウム媒介ケトン合成は、一般に、3つの別個のステップ:(1)チオエステルへのPd(0)触媒の酸化的付加、(2)調製されたハロゲン化アルキル亜鉛から得られるPd(II)種への金属交換反応、(3)ケトンをもたらし、Pd(0)触媒を同時に再生する還元的脱離(例として、Fukuyama et al., Aldrichimica Acta 2004, 37, 87を参照)を伴うと考えられる。提案されたワンポットケトン合成を達成するために、ハロゲン化アルキルからハロゲン化アルキル亜鉛を調製するための方法が求められていた。
既知のケトン合成は、ハロゲン化アルキル亜鉛を良好な官能基適合性を有するチオエステルとカップリングするのに用いられるほぼ中性の条件を含む多くの魅力的な側面を有する。しかしながら、適用は、しばしば比較的小さい求核剤に限定される。ハロゲン化アルキル亜鉛のin situ調製は、ワンポットでのワンポットケトン合成を可能にし、これによって、実験的な利便性をもたらすだけでなく、有機合成に新たな次元を加えると考えられている。錯体分子の収束合成の後期段階でワンポットケトン合成を用いる可能性に特に関心があった。この理由から、目的は、合成効率、官能基の許容、およびカップリングパートナーの1:1に近いmol比の使用を含むいくつかの基準を満たすことができるワンポットケトン合成に対するものであった。
予備混合物I:バイアルに、トリシクロペンチルホスフィン(PCyp3,144mg、0.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3,276mg、0.3mmol、0.06M)、および1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)(5mL)をグローブボックス中で加えた。条件A:別のバイアル中で、LiI(400mg、3mmol、0.6M)をグローブボックス中のDMI(5mL)に溶解した(予備混合物II−A)。チオエステル3a(0.2mmol)、ハロゲン化アルキル1(0.24mmol)および亜鉛(1mmol)にLiI(333μL、0.6M、1eq.)、予備混合物I[DMI中、166μL、Pd2dba3 0.06M)、PCyp3(0.02mmol、0.12M)]、およびTESCl(50μL、0.3mmol)を加えた。反応混合物を1日間激しく撹拌した。反応の完了の際に、Et2Oおよび飽和水性ロッシェル塩を添加し、30分間撹拌した。次いで、Et2Oで抽出し、抽出物を水で洗浄してDMIを除去した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、所望のケトンを得た。条件B:別のバイアルにおいて、グローブボックス中のDMI(5mL)に、CrCl2(91mg、0.75mmol)およびLiI(300mg、3mmol)を溶解して均質な青色溶液を得た(予備混合物II−B)。チオエステル3a(0.2mmol)、ハロゲン化アルキル1(0.24mmol)および亜鉛(1mmol)に、予備混合物II−B[DMI中の333μL、CrCl2(0.15M、0.05mmol、0.25eq.)、LiI(0.6M、0.2mmol、1.0eq.)]、予備混合物I[DMI中の166μL、Pd2dba3(0.01mmol、0.06M)、PCyp3(0.02mmol、0.12M)]およびTESCl(50μL、0.3mmol)を加えた。反応混合物を1日間激しく撹拌した。反応の完了の際に、Et2Oおよび飽和ロッシェル塩溶液を加え、30分間撹拌した。次いで、Et2Oで抽出し、抽出物を水で洗浄してDMIを除去した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のケトンを得た。条件C:チオエステル3a(0.2mmol)、ハロゲン化アルキル1(0.24mmol)および亜鉛(1mmol)に、予備混合物II−B[333μL、CrCl2(0.15M、0.25eq.)、LiI(0.6M、1eq.)]、予備混合物I[DMI中の166μL、Pd2dba3(0.01mmol、0.06M)、PCyp3(0.02mmol、0.12M)]およびTESCl(50μL、0.3mmol)を加えた。次いで、反応混合物にNbCpCl4(3mg、0.01mmol)またはCoPc(5.7mg、0.01mmol)を加え、反応混合物を1日間激しく撹拌した。反応の完了の際に、Et2Oおよび飽和ロッシェル塩溶液を加え、30分間撹拌した。次いで、Et2Oで抽出し、抽出物を水で洗浄してDMIを除去した。所望のケトンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得た。別の条件C:20mLバイアルに、トリシクロペンチルホスフィン(24mg、0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(56mg、0.05mmol)、CrCl2(30mg、0.25mmol)、亜鉛(32mg、0.5mmol)、シクロペンタジエニルニオブ(V)四塩化物(NbCpCl4、15mg、0.05mmol)および1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)(2.5mL)をグローブボックス中で加えた。混合物を撹拌して、Znを除くすべての固体を室温で1時間溶解させた。次いでLiI(67mg、0.5mmol)を混合物に加え、1時間撹拌して、Znを除いて均質な暗褐色の溶液を得た。チオエステル3a(0.2mmol)、臭化アルキル1(0.24mmol)および亜鉛(1mmol)を第2バイアルに加えた。次いで、予備混合物(NbCpCl4およびPd2dba3に基づいて0.5mL、0.02M、5mol%)およびTESCl(50μL、0.3mmol)をその後に加えた。反応混合物を1日間激しく撹拌した。
直接的な亜鉛の挿入を介して調製されたハロゲン化アルキル亜鉛は、室温で少なくとも2週間安定であった。この観察は、元の福山プロトコルと同様の2ステップ手順で、このようにして福山ケトン合成のために調製されたハロゲン化アルキル亜鉛を利用する可能性を示唆した。この概念に対処するために、1ステップ手順(ワンポット)と2ステップ手順の効率を比較した。直接的な亜鉛の挿入法の例として、カップリング1b+3a→4baを選択した(図15)。期待されたように、1ステップ手順と2ステップ手順との間に全収率の差は観察されなかった。TESClは必要ではなく、2ステップ手順では省略した。
グローブボックス中、室温でPCy3(5.6mg、0.02mmol)、Pd2dba3(0)(9.1mg、0.01mmol)、およびDMI(0.5mL)を8mLバイアルに加えた。30分後、CrCl2(6mg、0.05mmol)およびLiI(26mg、0.2mmol)を混合物に加え、1時間攪拌して均一な暗色溶液を得た。チオエステル3a(45mg、0.2mmol)、臭化アルキル1b(94mg、0.24mmol)、およびZn(64mg、1.0mmol)を含有する第2のバイアルに、予備混合物およびTESCl(50μL、0.3mmol)を加えた。反応混合物を1日間激しく撹拌した。Et2Oおよび飽和ロッシェル塩溶液を加え、30分間撹拌した。次いで、Et2Oで抽出し、抽出物を水で洗浄した。濃縮後、SiO2カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/20)を行い、所望のケトン4baを95%の収率で得た。
臭化アルキル1b(94mg、0.24mmol)およびZn(64mg、1.0mmol)に、LiI(26.6mg、0.2mmol)およびDMI(0.25mL)を加えた。激しく攪拌しながら20時間後、CrCl2(6mg、0.05mmol)、予備混合物I[DMI中の0.25mL、Pd2dba3(0.01mmol、0.04M)、PCy3(0.02mmol、0.08M)]およびチオエステル3a(45mg、0.2mmol)をその後反応混合物に加え、3aが消費されるまでグローブボックス中、室温で撹拌した。後処理およびSiO2カラムクロマトグラフィーの後、ケトン4baが91%の収率で得られた。
DMI(0.25mL)中のチオエステル3a(45mg、0.2mmol)、臭化アルキル1b(94mg、0.24mmol)およびZn(64mg、1.0mmol)に、CrCl2(6mg、0.05mmol)を激しく攪拌しながら加えた。5分後、CoPc(5.7mg、0.01mmol)またはNbCpCl4(3mg、0.01mmol)を加え、続いて予備混合物I[DMI中の0.25mL、Pd2dba3(0.01mmol、0.04M)、PCy3(0.02mmol、0.08M)]およびTESCl(50μL、0.3mmol)を加えた。CoPcとの反応の2日後またはNbCpCl4との反応の1日後に、上記の後処理およびSiO2カラムクロマトグラフィーを行い、ケトン4baを96%の収率(CoPc)および95%の収率(NbCpCl4)でそれぞれ得た。
DMI(0.25mL)中の臭化アルキル1b(94mg、0.24mmol)およびZn(64mg、1.0mmol)に、CoPc(5.7mg、0.01mmol)またはNbCpCl4(3mg、0.01mmol)を加え、20時間撹拌した。次いで、CrCl2(6mg、0.05mmol)、予備混合物I[DMI中の0.25mL、Pd2dba3(0.01mmol、0.04M)、PCy3(0.02mmol、0.08M)]、およびチオエステル3a(45mg、0.2mmol)をその後反応混合物に加え、グローブボックス中、室温で(CoPcおよびNbCpCl4の両方について)1日撹拌した。後処理後、5%未満のケトン4baが粗1H NMRによって検出された。
DMI(0.25mL)中の臭化アルキル1b(94mg、0.24mmol)およびZn(64mg、1.0mmol)に、CrCl2(6mg、0.05mmol)を加え、溶解した(約5分間)。次いで、CoPc(5.7mg、0.01mmol)またはNbCpCl4(3mg、0.01mmol)を加え、20時間撹拌した。予備混合物I[DMI中の0.25mL、Pd2dba3(0.01mmol、0.04M)、PCy3(0.02mmol、0.08M)]およびチオエステル3a(45mg、0.2mmol)を反応混合物に加え、1dについて(CoPcとNbCpCl4の両方について)グローブボックス中、室温で撹拌した。後処理およびSiO2カラムクロマトグラフィーの後、85%(CoPc)および95%(NbCpCl4)の収率でケトン4baを得た。
図13に要約されるように、ワンポットケトン合成のための3つの異なる種類のカップリング条件が例示される(図14)。一般に、トリシクロヘキシルホスフィン(PCy3)は、単純な基質ではトリシクロペンチルホスフィン(PCyp3)よりも有効であるが(図20)、PCyp3は錯体基質のためのリガンドの最適な選択であることが見出された(図17および図18)。よって、PCyp3を使用して図14の官能基の許容を調べた。特に条件Aの下で1bおよび1lで示すようにPCyp3よりもむしろPCy3を使用した場合、ほとんどの基質でより高い収率が期待された。これらの3つのカップリング条件を、この検討が官能基の許容を実証すると同時に、所与の基質のカップリング条件を選択する際の指針を与えることを願いつつ、任意に選択した基質に適用した。
カップリング条件Cの下で、カップリング効率対カップリングパートナーのmol比を調べた。この試験では、1b:3a=1.2:1.0、1.1:1.0、1.0:1.0、1.0:1.1、および1.0:1.2でそれぞれ95%、93%、88%、82%、87%の収率で4baを単離した1b+3a→4baのカップリングを選択した。この実験は、ワンポットケトン合成が約1:1のmol比のカップリングパートナーであっても有効であることを実証した。
ハロゲン化アルキルおよびチオエステルからのワンポットケトン合成の実現可能性を実証したので、検討の次の段階、すなわち、構造複雑性をもつ求核剤および求電子剤の両方とのカップリング効率の試験が開始された(図17)。この試験のために、1p+3b→4pbのカップリングを選択し、3つの異なる種類のカップリング条件、すなわち条件A〜Cの下でのカップリング効率を検討した。
予備混合物I[DMI中のPd2dba3(0.04M)、PCyp3(0.08M)]:バイアルにPCyp3(24mg、0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、46mg、0.05mmol)および1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)(1.25mL)をグローブボックス中で加えた。予備混合物II−B[CrCl2(0.2M)およびLiI(0.4M)]:LiI(133mg、1mmol)およびCrCl2(60mg、0.5mmol)は、グローブボックス中でバイアル中のDMI(2.5mL)に溶解させて均一な青色溶液を得た。10mL丸底フラスコに、3(0.1mmol)、1(0.12mmol)を加え、PhH(4mL)と共沸させた後(3回)、次いで真空下で少なくとも2時間乾燥させた。グローブボックス中の標準的な条件C、Zn(>5eq.)の後に、予備混合物I(0.25mL)[Pd2dba3(10mol%、0.04M)、PCyp3(20mol%)]、予備混合物II−B(0.25mL)[CrCl2(0.05mmol、0.5eq.、0.2M)、LiI(0.1mmol、1eq.、0.4M)]、NbCpCl4(3mg、0.01mmol、10mol%)およびTESCl(25μL、1.5eq.)をフラスコに加え、1日間激しく撹拌した。反応の完了の際に、混合物をEt2Oで希釈し、飽和水性ロッシェル塩で停止させ、30分間撹拌した。次いでそれをEt2Oで抽出し(3回)、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望のケトンを得た。
最終的に、エリブリンを例として使用して、ワンポットケトン合成が、錯体分子の収束合成における後期カップリングのための信頼できる選択肢であることを説明した(図18)。分子量の増加に伴い、カップリング効率に有意差は見られなかった。1,5−Hシフトのために配置されたアリル三級水素を有するハロゲン化物は、ラジカル種(1r、1s)を通じた明白な漏出を示さなかった。最終的に、ワンポットケトン合成は、エリブリンのすべての炭素を含むケトン4scの合成に首尾よく適用された。
一般的な手順
NMRスペクトルは、Varian Inova 600MHz、500MHz、または400MHz分光計で記録した。化学シフトは百万分率(ppm)で報告されている。1H NMRスペクトル(CDCl3およびC6D6)については、残留溶媒ピークを内部基準として使用したが(CDCl3中で7.26ppm、C6D6中で7.16ppm)、13C NMRスペクトルについては、中心溶媒ピークを基準として使用した(CDCl3中で77.0ppm;C6D6中で128.0ppm)。スペクトルデータの報告では、以下の略語を使用した:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットダブレット、td=トリプレットダブレット、qd=カルテットダブレット。高分解能マススペクトル(HRMS)は、Agilent 6210飛行時間型LC/MC機械で得られ、m/eの単位で報告された。旋光度は、Perkin-Elmer 241偏光計を使用して20℃で測定した。IRスペクトルは、Bruker Alpha FT-IR分光計で記録した。分析および半分取薄層クロマトグラフィー(TLC)を、E.MerckプレコートTLCプレート、シリカゲル60 F254、層厚0.25および1.00mmでそれぞれ実施した。TLCプレートを、p−アニスアルデヒドまたはリンモリブデン酸染色で染色することによって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィー分離をE.Merck Kieselgel 60(230-400)メッシュシリカゲルで行った。すべての水分に敏感な反応は、不活性雰囲気下で行った。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、97%、Sigma-Aldrich)、ヨウ化リチウム(Sigma-Aldrich)、塩化クロム(II)(CrCl2、99.9%、Strem Chemicals)、シクロペンタジエニルニオブ(V)四塩化物(NbCpCl4、98%、Strem Chemicals)、亜鉛(約325メッシュ、99.9%、Strem Chemicals)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)(>99.5%、Sigma-Aldrich)を指示どおりに購入し、さらに精製することなく使用した。他は商用グレードであり、供給されたものをそのまま使用した。
最近、C19−C20結合を形成するためのNi/Cr媒介カップリング、(2)C17−C1とC20−OHとの間のTHF SN2環化、および(3)マクロラクトン化(図2)を使用して、ハリコンドリン天然産物の統一された収束合成が報告された(例として、Ueda et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5171およびLi et al., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6226を参照)。本明細書に記載の、この合成戦略は、最初の2つの重要な合成変換が、ハリコンドリンの統一された合成のために開発された化学物質の使用によって達成され得る、エリブリンの合成に拡張され得る。第3の重要な合成変換は、ハリコンドリン系列のマクロラクトンを形成するための環化であるが、それは、本明細書で提供されるケトン形成のための方法を使用してエリブリン系列において大環状ケトンを形成する環化である。
一般的な手順
NMRスペクトルは、Varian Inova 600MHz、500MHz、または400MHz分光計で記録した。化学シフトは百万分率(ppm)で報告されている。1H NMRスペクトル(CDCl3およびC6D6)については、残留溶媒ピークを内部基準として使用したが(CDCl3中で7.26ppm、C6D6中で7.16ppm)、13C NMRスペクトルについては、中心溶媒ピークを基準として使用した(CDCl3中で77.0ppm;C6D6中で128.0ppm)。スペクトルデータの報告では、以下の略語を使用した:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットダブレット、td=トリプレットダブレット、qd=カルテットダブレット。高分解能マススペクトル(HRMS)は、Agilent 6210飛行時間型LC/MC機械で得られ、m/eの単位で報告された。旋光度は、Perkin-Elmer 241偏光計を使用して20℃で測定した。IRスペクトルは、Bruker Alpha FT-IR分光計で記録した。分析および半分取薄層クロマトグラフィー(TLC)を、E.MerckプレコートTLCプレート、シリカゲル60 F254、層厚0.25および1.00mmでそれぞれ実施した。TLCプレートを、p−アニスアルデヒドまたはリンモリブデン酸染色で染色することによって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィー分離をE.Merck Kieselgel 60(230-400)メッシュシリカゲルで行った。すべての水分に敏感な反応は、不活性雰囲気下で行った。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、97%、Sigma-Aldrich)、ヨウ化リチウム(Sigma-Aldrich)、塩化クロム(II)(CrCl2、99.9%、Strem Chemicals)、塩化クロム(III)(CrCl3、99.9%、Strem Chemicals)、シクロペンタジエニルニオブ(V)四塩化物(NbCpCl4、98%、Strem Chemicals)、亜鉛(約325メッシュ、99.9%、Strem Chemicals)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)(>99.5%、Sigma-Aldrich)を指示どおりに購入し、受け取ったものをそのまま使用した。他は商用グレードであり、供給されたものをそのまま使用した。
請求項において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、逆の指示がなされない限り、または文脈から明らかでない限り、1以上を意味することができる。群の1以上の構成要素の間に「または」を包含する請求項または記載は、逆の指示がなされない限りまたは文脈から明らかでない限り、群の構成要素の1、1より多い、またはすべてが、与えられた生成物またはプロセスに存在し、採用され、またはその他で関連する場合に、これが満たされると考えられる。本発明は、群の正確に1の構成要素が、与えられた生成物またはプロセスに存在し、採用され、またはその他で関連する態様を包含する。本発明は、群の2以上またはすべての構成要素が、与えられた生成物またはプロセスに存在し、採用され、またはその他で関連する態様を包含する。
Claims (38)
- 式(C):
および式中:
RAは、任意置換アルキルである;
RBは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである;
任意に、ここでRAおよびRBは、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して、連結される;
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;および
R1は、任意置換アルキルである、前記方法。 - 式(A)で表される化合物が、式(A−1):
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;および
RA1、RA2、RB1、およびRB2は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである;
任意に、ここでRA1およびRB1は、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して、連結される、請求項1に記載の方法。 - 方法が、
式(C−2):
および式中:
RA2およびRB2の各々は、独立して、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである;
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;および
- 式(H−3):
式中:
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、もしくは任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、もしくは任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hであり、ここでR7aは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびR7aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 以下のステップ:
(a)式(H−A−1):
(b)ステップ(a)で形成された式(H−4)で表される化合物を、酸の存在下で反応させて、式(H−3):
をさらに含み、式中:
X1、X2、およびX3は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である;
R1は、任意置換アルキルである;
R2は、−ORP1aまたは−N(RN)2である;
RP1aは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
RNの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に2個のRNは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する;
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、もしくは任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hであり、ここでR7aは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP1およびR7aは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項4に記載の方法。 - 式(H−2)、(H−3)、(H−4)、(H−A−1)、(E−B−2)、または(E−B−1):
RP1は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、もしくは任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、もしくは任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R7は、−CH2OR7a、−CO2R7a、または−C(O)Hであり、ここでR7aは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R8は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
R1は、任意置換アルキルである;および
RP3、RP4a、およびRP4bは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RP4aおよびRP4bは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
Y1は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである;
X1は、ハロゲンまたは脱離基である;
X3は、ハロゲンまたは脱離基である;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、R7aおよびRP1は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
R P1 、R 7a 、R P3 、R P4a 、R P4b 、R Xa 、およびR Ya の各々の酸素保護基は、独立して、−R aa 、−N(R bb ) 2 、−C(=O)SR aa 、−C(=O)R aa 、−CO 2 R aa 、−C(=O)N(R bb ) 2 、−C(=NR bb )R aa 、−C(=NR bb )OR aa 、−C(=NR bb )N(R bb ) 2 、−S(=O)R aa 、−SO 2 R aa 、−Si(R aa ) 3 、−P(R cc ) 2 、−P(R cc ) 3 + X − 、−P(OR cc ) 2 、−P(OR cc ) 3 + X − 、−P(=O)(R aa ) 2 、−P(=O)(OR cc ) 2 、または−P(=O)(N(R bb ) 2 ) 2 である;ここで、X − は、対イオンである;
Y 1 、X 1 、およびX 3 の各々の脱離基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OC(=O)SR aa 、−OC(=O)R aa 、−OCO 2 R aa 、−OC(=O)N(R bb ) 2 、−OC(=NR bb )R aa 、−OC(=NR bb )OR aa 、−OC(=NR bb )N(R bb ) 2 、−OS(=O)R aa 、−OSO 2 R aa 、−OP(R cc ) 2 、−OP(R cc ) 3 、−OP(=O) 2 R aa 、−OP(=O)(R aa ) 2 、−OP(=O)(OR cc ) 2 、−OP(=O) 2 N(R bb ) 2 、または−OP(=O)(NR bb ) 2 である;
R aa の各々は、独立して、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR aa 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R bb の各々は、独立して、水素、−OH、−OR aa 、−N(R cc ) 2 、−CN、−C(=O)R aa 、−C(=O)N(R cc ) 2 、−CO 2 R aa 、−SO 2 R aa 、−C(=NR cc )OR aa 、−C(=NR cc )N(R cc ) 2 、−SO 2 N(R cc ) 2 、−SO 2 R cc 、−SO 2 OR cc 、−SOR aa 、−C(=S)N(R cc ) 2 、−C(=O)SR cc 、−C(=S)SR cc 、−P(=O) 2 R aa 、−P(=O)(R aa ) 2 、−P(=O) 2 N(R cc ) 2 、−P(=O)(NR cc ) 2 、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR bb 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R cc の各々は、独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR cc 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R dd の各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N 3 、−SO 2 H、−SO 3 H、−OH、−OR ee 、−ON(R ff ) 2 、−N(R ff ) 2 、−N(R ff ) 3 + X − 、−N(OR ee )R ff 、−SH、−SR ee 、−SSR ee 、−C(=O)R ee 、−CO 2 H、−CO 2 R ee 、−OC(=O)R ee 、−OCO 2 R ee 、−C(=O)N(R ff ) 2 、−OC(=O)N(R ff ) 2 、−NR ff C(=O)R ee 、−NR ff CO 2 R ee 、−NR ff C(=O)N(R ff ) 2 、−C(=NR ff )OR ee 、−OC(=NR ff )R ee 、−OC(=NR ff )OR ee 、−C(=NR ff )N(R ff ) 2 、−OC(=NR ff )N(R ff ) 2 、−NR ff C(=NR ff )N(R ff ) 2 、−NR ff SO 2 R ee 、−SO 2 N(R ff ) 2 、−SO 2 R ee 、−SO 2 OR ee 、−OSO 2 R ee 、−S(=O)R ee 、−Si(R ee ) 3 、−OSi(R ee ) 3 、−C(=S)N(R ff ) 2 、−C(=O)SR ee 、−C(=S)SR ee 、−SC(=S)SR ee 、−P(=O) 2 R ee 、−P(=O)(R ee ) 2 、−OP(=O)(R ee ) 2 、−OP(=O)(OR ee ) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されるか、または2個のジェミナルR dd 置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここで、X − は、対イオンである;
R ee の各々は、独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されている;
R ff の各々は、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR ff 基は、連結して、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されている;および
R gg の各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N 3 、−SO 2 H、−SO 3 H、−OH、−OC 1〜6 アルキル、−ON(C 1〜6 アルキル) 2 、−N(C 1〜6 アルキル) 2 、−N(C 1〜6 アルキル) 3 + X − 、−NH(C 1〜6 アルキル) 2 + X − 、−NH 2 (C 1〜6 アルキル) + X − 、−NH 3 + X − 、−N(OC 1〜6 アルキル)(C 1〜6 アルキル)、−N(OH)(C 1〜6 アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC 1〜6 アルキル、−SS(C 1〜6 アルキル)、−C(=O)(C 1〜6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1〜6 アルキル)、−OC(=O)(C 1〜6 アルキル)、−OCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−C(=O)NH 2 、−C(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−OC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)(C 1〜6 アルキル)、−N(C 1〜6 アルキル)C(=O)(C 1〜6 アルキル)、−NHCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−NHC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)NH 2 、−C(=NH)O(C 1〜6 アルキル)、−OC(=NH)(C 1〜6 アルキル)、−OC(=NH)OC 1〜6 アルキル、−C(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−C(=NH)NH(C 1〜6 アルキル)、−C(=NH)NH 2 、−OC(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−OC(NH)NH(C 1〜6 アルキル)、−OC(NH)NH 2 、−NHC(NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−NHC(=NH)NH 2 、−NHSO 2 (C 1〜6 アルキル)、−SO 2 N(C 1〜6 アルキル) 2 、−SO 2 NH(C 1〜6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 C 1〜6 アルキル、−SO 2 OC 1〜6 アルキル、−OSO 2 C 1〜6 アルキル、−SOC 1〜6 アルキル、−Si(C 1〜6 アルキル) 3 、−OSi(C 1〜6 アルキル) 3 −C(=S)N(C 1〜6 アルキル) 2 、C(=S)NH(C 1〜6 アルキル)、C(=S)NH 2 、−C(=O)S(C 1〜6 アルキル)、−C(=S)SC 1〜6 アルキル、−SC(=S)SC 1〜6 アルキル、−P(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、−P(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、−OP(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、−OP(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである;または2個のジェミナルR gg 置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここで、X − は、対イオンである;前記化合物またはその塩。 - 式(H−1):
RP5、RP6、およびRP7は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5、R8、R9、およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
任意に、RP5およびRP6は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;または
任意に、RP6およびRP7は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
R P5 、R P6 、R P7 、R Xa およびR Ya の各々の酸素保護基は、独立して、−R aa 、−N(R bb ) 2 、−C(=O)SR aa 、−C(=O)R aa 、−CO 2 R aa 、−C(=O)N(R bb ) 2 、−C(=NR bb )R aa 、−C(=NR bb )OR aa 、−C(=NR bb )N(R bb ) 2 、−S(=O)R aa 、−SO 2 R aa 、−Si(R aa ) 3 、−P(R cc ) 2 、−P(R cc ) 3 + X − 、−P(OR cc ) 2 、−P(OR cc ) 3 + X − 、−P(=O)(R aa ) 2 、−P(=O)(OR cc ) 2 、または−P(=O)(N(R bb ) 2 ) 2 である;ここで、X − は、対イオンである
R aa の各々は、独立して、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR aa 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R bb の各々は、独立して、水素、−OH、−OR aa 、−N(R cc ) 2 、−CN、−C(=O)R aa 、−C(=O)N(R cc ) 2 、−CO 2 R aa 、−SO 2 R aa 、−C(=NR cc )OR aa 、−C(=NR cc )N(R cc ) 2 、−SO 2 N(R cc ) 2 、−SO 2 R cc 、−SO 2 OR cc 、−SOR aa 、−C(=S)N(R cc ) 2 、−C(=O)SR cc 、−C(=S)SR cc 、−P(=O) 2 R aa 、−P(=O)(R aa ) 2 、−P(=O) 2 N(R cc ) 2 、−P(=O)(NR cc ) 2 、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR bb 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R cc の各々は、独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR cc 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R dd の各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N 3 、−SO 2 H、−SO 3 H、−OH、−OR ee 、−ON(R ff ) 2 、−N(R ff ) 2 、−N(R ff ) 3 + X − 、−N(OR ee )R ff 、−SH、−SR ee 、−SSR ee 、−C(=O)R ee 、−CO 2 H、−CO 2 R ee 、−OC(=O)R ee 、−OCO 2 R ee 、−C(=O)N(R ff ) 2 、−OC(=O)N(R ff ) 2 、−NR ff C(=O)R ee 、−NR ff CO 2 R ee 、−NR ff C(=O)N(R ff ) 2 、−C(=NR ff )OR ee 、−OC(=NR ff )R ee 、−OC(=NR ff )OR ee 、−C(=NR ff )N(R ff ) 2 、−OC(=NR ff )N(R ff ) 2 、−NR ff C(=NR ff )N(R ff ) 2 、−NR ff SO 2 R ee 、−SO 2 N(R ff ) 2 、−SO 2 R ee 、−SO 2 OR ee 、−OSO 2 R ee 、−S(=O)R ee 、−Si(R ee ) 3 、−OSi(R ee ) 3 、−C(=S)N(R ff ) 2 、−C(=O)SR ee 、−C(=S)SR ee 、−SC(=S)SR ee 、−P(=O) 2 R ee 、−P(=O)(R ee ) 2 、−OP(=O)(R ee ) 2 、−OP(=O)(OR ee ) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されるか、または2個のジェミナルR dd 置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここで、X − は、対イオンである;
R ee の各々は、独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されている;
R ff の各々は、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR ff 基は、連結して、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されている;および
R gg の各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N 3 、−SO 2 H、−SO 3 H、−OH、−OC 1〜6 アルキル、−ON(C 1〜6 アルキル) 2 、−N(C 1〜6 アルキル) 2 、−N(C 1〜6 アルキル) 3 + X − 、−NH(C 1〜6 アルキル) 2 + X − 、−NH 2 (C 1〜6 アルキル) + X − 、−NH 3 + X − 、−N(OC 1〜6 アルキル)(C 1〜6 アルキル)、−N(OH)(C 1〜6 アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC 1〜6 アルキル、−SS(C 1〜6 アルキル)、−C(=O)(C 1〜6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1〜6 アルキル)、−OC(=O)(C 1〜6 アルキル)、−OCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−C(=O)NH 2 、−C(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−OC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)(C 1〜6 アルキル)、−N(C 1〜6 アルキル)C(=O)(C 1〜6 アルキル)、−NHCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−NHC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)NH 2 、−C(=NH)O(C 1〜6 アルキル)、−OC(=NH)(C 1〜6 アルキル)、−OC(=NH)OC 1〜6 アルキル、−C(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−C(=NH)NH(C 1〜6 アルキル)、−C(=NH)NH 2 、−OC(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−OC(NH)NH(C 1〜6 アルキル)、−OC(NH)NH 2 、−NHC(NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−NHC(=NH)NH 2 、−NHSO 2 (C 1〜6 アルキル)、−SO 2 N(C 1〜6 アルキル) 2 、−SO 2 NH(C 1〜6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 C 1〜6 アルキル、−SO 2 OC 1〜6 アルキル、−OSO 2 C 1〜6 アルキル、−SOC 1〜6 アルキル、−Si(C 1〜6 アルキル) 3 、−OSi(C 1〜6 アルキル) 3 −C(=S)N(C 1〜6 アルキル) 2 、C(=S)NH(C 1〜6 アルキル)、C(=S)NH 2 、−C(=O)S(C 1〜6 アルキル)、−C(=S)SC 1〜6 アルキル、−SC(=S)SC 1〜6 アルキル、−P(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、−P(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、−OP(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、−OP(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである;または2個のジェミナルR gg 置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここで、X − は、対イオンである;前記化合物。 - 化合物が、式(H−1)で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項7に記載の化合物。
- 式(HH−1):
RP5およびRP6は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R5、R8、R9、およびR10は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;および
任意に、RP5およびRP6は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
R P5 、R P6 、R Xa およびR Ya の各々の酸素保護基は、独立して、−R aa 、−N(R bb ) 2 、−C(=O)SR aa 、−C(=O)R aa 、−CO 2 R aa 、−C(=O)N(R bb ) 2 、−C(=NR bb )R aa 、−C(=NR bb )OR aa 、−C(=NR bb )N(R bb ) 2 、−S(=O)R aa 、−SO 2 R aa 、−Si(R aa ) 3 、−P(R cc ) 2 、−P(R cc ) 3 + X − 、−P(OR cc ) 2 、−P(OR cc ) 3 + X − 、−P(=O)(R aa ) 2 、−P(=O)(OR cc ) 2 、または−P(=O)(N(R bb ) 2 ) 2 である;ここで、X − は、対イオンである
R aa の各々は、独立して、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR aa 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R bb の各々は、独立して、水素、−OH、−OR aa 、−N(R cc ) 2 、−CN、−C(=O)R aa 、−C(=O)N(R cc ) 2 、−CO 2 R aa 、−SO 2 R aa 、−C(=NR cc )OR aa 、−C(=NR cc )N(R cc ) 2 、−SO 2 N(R cc ) 2 、−SO 2 R cc 、−SO 2 OR cc 、−SOR aa 、−C(=S)N(R cc ) 2 、−C(=O)SR cc 、−C(=S)SR cc 、−P(=O) 2 R aa 、−P(=O)(R aa ) 2 、−P(=O) 2 N(R cc ) 2 、−P(=O)(NR cc ) 2 、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR bb 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R cc の各々は、独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR cc 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R dd の各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N 3 、−SO 2 H、−SO 3 H、−OH、−OR ee 、−ON(R ff ) 2 、−N(R ff ) 2 、−N(R ff ) 3 + X − 、−N(OR ee )R ff 、−SH、−SR ee 、−SSR ee 、−C(=O)R ee 、−CO 2 H、−CO 2 R ee 、−OC(=O)R ee 、−OCO 2 R ee 、−C(=O)N(R ff ) 2 、−OC(=O)N(R ff ) 2 、−NR ff C(=O)R ee 、−NR ff CO 2 R ee 、−NR ff C(=O)N(R ff ) 2 、−C(=NR ff )OR ee 、−OC(=NR ff )R ee 、−OC(=NR ff )OR ee 、−C(=NR ff )N(R ff ) 2 、−OC(=NR ff )N(R ff ) 2 、−NR ff C(=NR ff )N(R ff ) 2 、−NR ff SO 2 R ee 、−SO 2 N(R ff ) 2 、−SO 2 R ee 、−SO 2 OR ee 、−OSO 2 R ee 、−S(=O)R ee 、−Si(R ee ) 3 、−OSi(R ee ) 3 、−C(=S)N(R ff ) 2 、−C(=O)SR ee 、−C(=S)SR ee 、−SC(=S)SR ee 、−P(=O) 2 R ee 、−P(=O)(R ee ) 2 、−OP(=O)(R ee ) 2 、−OP(=O)(OR ee ) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されるか、または2個のジェミナルR dd 置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここで、X − は、対イオンである;
R ee の各々は、独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されている;
R ff の各々は、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR ff 基は、連結して、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されている;および
R gg の各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N 3 、−SO 2 H、−SO 3 H、−OH、−OC 1〜6 アルキル、−ON(C 1〜6 アルキル) 2 、−N(C 1〜6 アルキル) 2 、−N(C 1〜6 アルキル) 3 + X − 、−NH(C 1〜6 アルキル) 2 + X − 、−NH 2 (C 1〜6 アルキル) + X − 、−NH 3 + X − 、−N(OC 1〜6 アルキル)(C 1〜6 アルキル)、−N(OH)(C 1〜6 アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC 1〜6 アルキル、−SS(C 1〜6 アルキル)、−C(=O)(C 1〜6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1〜6 アルキル)、−OC(=O)(C 1〜6 アルキル)、−OCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−C(=O)NH 2 、−C(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−OC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)(C 1〜6 アルキル)、−N(C 1〜6 アルキル)C(=O)(C 1〜6 アルキル)、−NHCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−NHC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)NH 2 、−C(=NH)O(C 1〜6 アルキル)、−OC(=NH)(C 1〜6 アルキル)、−OC(=NH)OC 1〜6 アルキル、−C(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−C(=NH)NH(C 1〜6 アルキル)、−C(=NH)NH 2 、−OC(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−OC(NH)NH(C 1〜6 アルキル)、−OC(NH)NH 2 、−NHC(NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−NHC(=NH)NH 2 、−NHSO 2 (C 1〜6 アルキル)、−SO 2 N(C 1〜6 アルキル) 2 、−SO 2 NH(C 1〜6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 C 1〜6 アルキル、−SO 2 OC 1〜6 アルキル、−OSO 2 C 1〜6 アルキル、−SOC 1〜6 アルキル、−Si(C 1〜6 アルキル) 3 、−OSi(C 1〜6 アルキル) 3 −C(=S)N(C 1〜6 アルキル) 2 、C(=S)NH(C 1〜6 アルキル)、C(=S)NH 2 、−C(=O)S(C 1〜6 アルキル)、−C(=S)SC 1〜6 アルキル、−SC(=S)SC 1〜6 アルキル、−P(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、−P(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、−OP(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、−OP(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである;または2個のジェミナルR gg 置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここで、X − は、対イオンである;前記化合物。 - 化合物が、式(HH−1)で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項10に記載の化合物。
- 式(NH−1):
R5およびR11は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
R4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または2個のR4基は、一緒になって:
R6の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または2個のR6基は、一緒になって:
R8、R9およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである;
RXは、水素または−ORXaであり、ここでRXaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;および
RYは、水素または−ORYaであり、ここでRYaは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である;
任意に、RXaおよびRYaは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する;
R 5 、R 11 、R Xa およびR Ya の各々の酸素保護基は、独立して、−R aa 、−N(R bb ) 2 、−C(=O)SR aa 、−C(=O)R aa 、−CO 2 R aa 、−C(=O)N(R bb ) 2 、−C(=NR bb )R aa 、−C(=NR bb )OR aa 、−C(=NR bb )N(R bb ) 2 、−S(=O)R aa 、−SO 2 R aa 、−Si(R aa ) 3 、−P(R cc ) 2 、−P(R cc ) 3 + X − 、−P(OR cc ) 2 、−P(OR cc ) 3 + X − 、−P(=O)(R aa ) 2 、−P(=O)(OR cc ) 2 、または−P(=O)(N(R bb ) 2 ) 2 である;ここで、X − は、対イオンである
R aa の各々は、独立して、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR aa 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R bb の各々は、独立して、水素、−OH、−OR aa 、−N(R cc ) 2 、−CN、−C(=O)R aa 、−C(=O)N(R cc ) 2 、−CO 2 R aa 、−SO 2 R aa 、−C(=NR cc )OR aa 、−C(=NR cc )N(R cc ) 2 、−SO 2 N(R cc ) 2 、−SO 2 R cc 、−SO 2 OR cc 、−SOR aa 、−C(=S)N(R cc ) 2 、−C(=O)SR cc 、−C(=S)SR cc 、−P(=O) 2 R aa 、−P(=O)(R aa ) 2 、−P(=O) 2 N(R cc ) 2 、−P(=O)(NR cc ) 2 、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR bb 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R cc の各々は、独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ペルハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、ヘテロC 1〜10 アルキル、ヘテロC 2〜10 アルケニル、ヘテロC 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR cc 基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されている;
R dd の各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N 3 、−SO 2 H、−SO 3 H、−OH、−OR ee 、−ON(R ff ) 2 、−N(R ff ) 2 、−N(R ff ) 3 + X − 、−N(OR ee )R ff 、−SH、−SR ee 、−SSR ee 、−C(=O)R ee 、−CO 2 H、−CO 2 R ee 、−OC(=O)R ee 、−OCO 2 R ee 、−C(=O)N(R ff ) 2 、−OC(=O)N(R ff ) 2 、−NR ff C(=O)R ee 、−NR ff CO 2 R ee 、−NR ff C(=O)N(R ff ) 2 、−C(=NR ff )OR ee 、−OC(=NR ff )R ee 、−OC(=NR ff )OR ee 、−C(=NR ff )N(R ff ) 2 、−OC(=NR ff )N(R ff ) 2 、−NR ff C(=NR ff )N(R ff ) 2 、−NR ff SO 2 R ee 、−SO 2 N(R ff ) 2 、−SO 2 R ee 、−SO 2 OR ee 、−OSO 2 R ee 、−S(=O)R ee 、−Si(R ee ) 3 、−OSi(R ee ) 3 、−C(=S)N(R ff ) 2 、−C(=O)SR ee 、−C(=S)SR ee 、−SC(=S)SR ee 、−P(=O) 2 R ee 、−P(=O)(R ee ) 2 、−OP(=O)(R ee ) 2 、−OP(=O)(OR ee ) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されるか、または2個のジェミナルR dd 置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここで、X − は、対イオンである;
R ee の各々は、独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されている;
R ff の各々は、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のR ff 基は、連結して、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されている;および
R gg の各々は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N 3 、−SO 2 H、−SO 3 H、−OH、−OC 1〜6 アルキル、−ON(C 1〜6 アルキル) 2 、−N(C 1〜6 アルキル) 2 、−N(C 1〜6 アルキル) 3 + X − 、−NH(C 1〜6 アルキル) 2 + X − 、−NH 2 (C 1〜6 アルキル) + X − 、−NH 3 + X − 、−N(OC 1〜6 アルキル)(C 1〜6 アルキル)、−N(OH)(C 1〜6 アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC 1〜6 アルキル、−SS(C 1〜6 アルキル)、−C(=O)(C 1〜6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1〜6 アルキル)、−OC(=O)(C 1〜6 アルキル)、−OCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−C(=O)NH 2 、−C(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−OC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)(C 1〜6 アルキル)、−N(C 1〜6 アルキル)C(=O)(C 1〜6 アルキル)、−NHCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−NHC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、−NHC(=O)NH 2 、−C(=NH)O(C 1〜6 アルキル)、−OC(=NH)(C 1〜6 アルキル)、−OC(=NH)OC 1〜6 アルキル、−C(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−C(=NH)NH(C 1〜6 アルキル)、−C(=NH)NH 2 、−OC(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−OC(NH)NH(C 1〜6 アルキル)、−OC(NH)NH 2 、−NHC(NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、−NHC(=NH)NH 2 、−NHSO 2 (C 1〜6 アルキル)、−SO 2 N(C 1〜6 アルキル) 2 、−SO 2 NH(C 1〜6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 C 1〜6 アルキル、−SO 2 OC 1〜6 アルキル、−OSO 2 C 1〜6 アルキル、−SOC 1〜6 アルキル、−Si(C 1〜6 アルキル) 3 、−OSi(C 1〜6 アルキル) 3 −C(=S)N(C 1〜6 アルキル) 2 、C(=S)NH(C 1〜6 アルキル)、C(=S)NH 2 、−C(=O)S(C 1〜6 アルキル)、−C(=S)SC 1〜6 アルキル、−SC(=S)SC 1〜6 アルキル、−P(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、−P(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、−OP(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、−OP(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ペルハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ヘテロC 1〜6 アルキル、ヘテロC 2〜6 アルケニル、ヘテロC 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである;または2個のジェミナルR gg 置換基は、連結して、=Oまたは=Sを形成することができる;ここで、X − は、対イオンである;前記化合物。 - 化合物が、式(NH−1)で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項13に記載の化合物。
- 少なくとも1のR5が、任意置換C1〜6アルキルである、請求項7、8、10、11、13、14および16のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1のR5が、非置換C1〜6アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- 少なくとも1のR5が、メチルである、請求項17に記載の化合物。
- RXが、水素である;およびRYが、水素である、請求項7、8、10、11、13、14および16〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- RP5およびRP6が、水素である、請求項7、8、10、11および16〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- RP7が、水素である、請求項7、8および16〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R8、R9、およびR10が、独立して、任意置換C1〜6アルキルである、請求項7、8、10、11、13、14および16〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R8、R9、およびR10が、独立して、非置換C1〜6アルキルである、請求項24に記載の化合物。
- R8、R9、およびR10が、メチルである、請求項24に記載の化合物。
- R11が、水素である、請求項13、14および16〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- RXが−ORXaである;およびRYが−ORYaである、請求項7、8、10、11、13、14および16〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- RXおよびRYが、−OHである、請求項28に記載の化合物。
- RXが水素である;およびRYが−ORYaである、請求項7、8、10、11、13、14および16〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- RXが水素である;およびRYが−OHである、請求項30に記載の化合物。
- 請求項7〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または立体異性体、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 有糸分裂の阻害を、これを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項7〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または立体異性体。
- 対象の細胞におけるアポトーシスを始動させることにおける使用のための、請求項7〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または立体異性体。
- 異常な細胞増殖に関連する状態の処置を、これを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項7〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または立体異性体。
- 異常な細胞増殖に関連する状態が、がんである、請求項35に記載の化合物。
- がんが、転移性乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または肉腫である、請求項36に記載の化合物。
- 化合物が、微小管に結合し;任意に
化合物が、既存の微小管のプラス末端の高親和性部位へ結合し;任意に
化合物が、微小管動態の阻害剤である、
請求項7〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または立体異性体。
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