CN101910180A - 用于软海绵素b类似物合成的新颖中间体和用于该中间体的新颖脱磺酰化反应 - Google Patents

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M·库波塔
A·卡亚诺
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Abstract

本发明提供了制备式(III)表示的化合物的新颖方法，该方法包括用三价铬化合物和至少一种选自锰和锌的金属处理以下式(I)表示的化合物，本发明进一步提供了新颖式(I)表示的化合物。

Description

用于软海绵素B类似物合成的新颖中间体和用于该中间体的新颖脱磺酰化反应
技术领域
本发明涉及以下式(I)表示的新颖化合物和制备它们的方法，以及制备来自化合物(I)的以下式(III)表示的化合物的方法，特别是新颖脱磺酰化反应。
[化学式1]
Figure BPA00001178337900011
[化学式2]
Figure BPA00001178337900012
背景技术
软海绵素B是一种具有潜在的抗肿瘤活性的天然产物，其首次是从海生海绵Halichondria okadai分离的，后来在Axinella sp.、Phakelliacarteri和Lissondendryx sp中发现。软海绵素B的全合成公开于1992年(非专利文献1和专利文献1)。软海绵素B显示出微管蛋白聚合、微管聚集、β-微管蛋白交联、GTP和长春碱与微管蛋白的结合、以及体外微管蛋白依赖性GTP水解，并且还显示出体外和体内的抗肿瘤活性。
具有药物活性例如抗肿瘤活性或抗有丝分裂活性(有丝分裂抑制活性)的软海绵素B类似物以及它们的合成方法亦已被公开(参见，例如，专利文献2)。专利文献2公开了一种如下所示作为具有具有药物活性的软海绵素B类似物的化合物B-1939以及它们的合成方法。
[化学式3]
Figure BPA00001178337900021
[专利文献1]
美国专利No.5,338,865的说明书
[专利文献2]
国际专利号WO 2005/118565的小册子
[非专利文献1]
Aicher，T.D.et al.，J.Am.Chem.Soc.，114：3162-3164(1992)
[非专利文献2]
Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3rd edition，John Wiley & Sons，1999
[非专利文献3]
P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，1994
[非专利文献4]
Namba，K.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.2005，127，15382
发明内容
专利文献2中公开的B-1939的合成路线中的一个关键步骤是通过分子内偶合使中间体ER-118049环化以获得ER-118047/048的步骤(专利文献2的段落[00206])。此ER-118049是通过ER-804030的脱磺酰化获得的(专利文献2的段落[00205])。在专利文献2中描述的脱磺酰化反中，SmI2用作还原剂。然而，SmI2昂贵并且不容易大量获得，此外SmI2不容易处理，因为它在空气中与氧接触时非常不稳定。尽管已经知晓使用还原剂例如Na-Hg汞齐、Al-Hg汞齐、Mg-醇、Zn和Zn-Cu的脱磺酰化反应，使用还原剂例如Mg-醇、Zn和Zn-Cu的ER-804030的脱磺酰化反应不能得到良好的结果。
因此，有需要开发作为用于从ER-804030获得ER-118047/048的反应路线的一种新颖反应路线，其可以在温和条件下使用还原剂还原磺酰基基团，该还原剂容易获得并且容易处置，而且可以在乙烯基碘化物基团和醛基之间以良好的产率进行分子内偶合；用于该反应路线的中间体化合物；以及用于该反应路线的新颖脱磺酰化反应。
本发明人发现，使用以下式(I)表示的化合物，其是通过以下式(IV)表示的化合物的分子内偶合而合成的，作为一种新颖中间体，以下式(III)表示的化合物可以在温和反应条件下以高收率通过中间体的脱磺酰化反应而获得。此反应路线可用作用于合成国际专利号WO 2005/118565的小册子中所述的B-1939的新颖合成路线。
本发明人发现，以下式(III)表示的化合物可以在温和反应条件下以高收率获得，其方式是在溶剂中、在以下式(II)所示配体的存在下，通过用三价铬化合物和至少一种选自锰和锌的金属处理式(I)表示的化合物的脱磺酰化。本发明由此得以完成。
Cr(III)X3是作为三价铬化合物优选使用的。在该式中，X表示卤素原子，并且X优选氯(Cl)或溴(Br)原子。
特别优选使用至少一种选自下列的作为用于本发明的三价铬化合物：CrCl3酐、CrCl3·6H2O和CrCl3·3THF。
优选的是，如用于本发明的以下式(II)所示配体的R1和R1’表示叔丁基、苯基或壬基，并且R2和R2’表示氢原子，或者R2和R2’优选与它们连接的吡啶环一起组合形成稠合环。
优选进一步添加选自下列的茂金属化合物：Ti、Zr和Hf化合物，其含有用于本发明脱磺酰化反应的茂基环。使用的三价铬化合物的量可通过使用茂金属化合物而减少。
本发明脱磺酰化反应在温和条件下进行。该脱磺酰化反应优选在20至30℃的温度下进行。
用于本发明脱磺酰化反应的溶剂特别优选是一种或多种选自下列的混合物：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、甲醇和乙腈。
本发明将更详细地描述于下文。
现在由本发明人开发的新颖反应路线显示于方案1。
方案1
[化学式4]
Figure BPA00001178337900041
根据本发明，如方案1所示，化合物(I)是通过化合物(IV)的分子内偶合获得的，而化合物(III)是通过化合物(I)的脱磺酰化获得的。化合物(IV)的一个实例包括国际专利号WO 2005/118565的小册子的段落[00203]公开的ER-804030。在此情况下，通过前述方案1的反应路线获得的化合物(III)是国际专利号WO 2005/118565的小册子的段落[00205]中描述的ER-118047/048。
前述方案1中的中间体是以下式(I)表示的化合物。
[化学式5]
Figure BPA00001178337900051
式(I)中的符号R3、Ar、PG1、PG2和PG4的含义将在下面解释，而式(IV)和(III)中的符号R3、Ar、PG1、PG2和PG4具有相同含义。
在式(I)中，R3表示R或OR，R表示氢原子、卤素原子、C1-4卤代脂族基团、苄基或C1-4脂族基团。卤素原子的实例包括氟、氯、溴和碘原子，并且在这些原子中，氟和氯原子是优选的。C1-4卤代脂族基团的实例包括但不限于氟甲基、三氟甲基和氯甲基。C1-4烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。甲氧基作为R3是特别优选的。
在式(I)中，Ar表示取代或未取代的芳基基团、或者取代或未取代的杂芳基基团。
由Ar表示的芳基基团优选是具有6至10个碳原子的芳族烃基，并且其实例包括苯基和萘基。该芳基基团可以进一步或不进一步具有一个或多个取代基，取代基的实例包括但不限于取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的芳基基团、卤素原子例如氟或氯原子、和C1-6烷氧基。Ar的具体实例包括苯基、2-甲苯基4-甲苯基和萘基。Ar特别优选是苯基。
Ar可以是取代或未取代的杂芳基基团。在此情况下，取代基包括与芳基基团的那些相同的取代基。杂芳基基团的实例包括喹啉基。
在式(I)的PG1、PG2和PG4各自独立地表示羟基的保护基团。适宜的羟基的保护基团是本领域已知的，并且包括描述于“Protecting Groupsin Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3rd edition，JohnWiley & Sons，1999”中的保护基团。在具体实施方案中，PG1、PG2和PG4独立地，作为含有与它们连接的氧原子的基团，选自酯类、醚类、甲硅烷基醚类、烷基醚类、芳烷基醚类和烷氧基烷基醚类。酯类的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。其具体实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(乙烯二硫代)戊酸酯、(三甲基乙酰基)特戊酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯或碳酸酯(例如，甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苄基的碳酸酯)。甲硅烷基醚类的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和其它三烷基甲硅烷基醚类。烷基醚类的实例包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙基氧基碳基醚类或其衍生基团。烷氧基烷基醚类的实例包括醚类例如甲氧基甲基、甲基硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苄基氧基甲基、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚类的实例包括苄基、p-甲氧基苄基(MPM)、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、2-和4-吡啶甲基醚。在一个特别的方面，PG1、PG2和PG4中的一个或多个是甲硅烷基醚类或者芳基烷基醚类。在另一方面，PG1、PG2和PG4中的至少一个是叔丁基二甲基甲硅烷基苯甲酰基。在特别优选的方面，PG1、PG2和PG4表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
根据另一方面，PG1和PG2，以及两个PG4可以与它们连接的氧原子一起形成二醇保护基团例如缩醛或缩酮。二醇保护基团的实例包括甲叉、乙叉、苄叉(benzylindene)、异丙叉、环己叉(cyclohexylidene)、环戊叉(cyclopentylindene)、亚甲硅基衍生基团例如二-叔丁基亚甲硅或1，1，3，3-四异丙基亚硅氧烷基、环状碳酸酯和环状硼酸酯。关于添加或除去羟基的保护基团以及其它保护基团的方法，请参见前述的“ProtectingGroups in Organic Synthesis”，T.W.Greene et al.；and“Protecting Groups，Thieme，1994”，P.J.Kocienski。
<分子内偶合反应：从式(IV)化合物合成式(I)化合物>
如方案1所示，式(I)化合物(下文称为“化合物I”)可以通过式(IV)化合物的分子内偶合来合成(下文称为“化合物IV”)。
化合物IV是根据WO2005/118565中详述的合成方法得到的。具有不同的羟基保护基团的化合物IV可通过在合成方法中用需要的保护基团取代该羟基的保护基团来合成。
化合物I是通过化合物IV中的醛基和乙烯基碘基团的分子内偶合来获得的。此偶合反应可以使用前述专利文献1和WO2005/118565的段落[00206]中描述的Ni(II)-Cr(II)来进行。
<脱磺酰化反应：从化合物I合成式(III)化合物>
如方案1所示，式(III)化合物(下文称为“化合物III”)可通过化合物I的脱磺酰化来合成。本发明人发现，在特定的配体存在下，通过用三价铬化合物和至少一种选自锰和锌的金属处理化合物I，在温和条件下进行脱磺酰化，以高产率获得化合物III。
也就是说，化合物I的脱磺酰化可通过在溶剂中、在以下式(II)表示的配体的存在下，用三价铬化合物和至少一种选自锰和锌的金属处理化合物I来进行：
[化学式6]
Figure BPA00001178337900071
特别地，此处理可通过使作为原材料的有机砜化合物、三价铬化合物、金属锰和/或金属锌在溶剂中、在式(II)配体的存在下混合来进行。
在以上所示式(II)中，R1和R1’各自独立地表示C3-12烷基基团、或者未取代或取代的苯基。C3-12烷基基团包括直链、支链或环状烷基基团，并且其实例包括丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基，以及它们的异构体。在这些基团中，叔丁基和壬基是特别优选的。苯基中的取代基的实例包括但不限于卤素原子(例如，氟和氯原子)、C1-12烷基基团(例如，直链、支链和环状烷基基团)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基)。特别优选的未取代或取代的苯基是未取代的苯基。
R2和R2’各自独立地表示氢原子或C1-6烷基基团。该C1-6烷基基团包括直链、支链或环状烷基基团，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它们的异构体。
R2和R2’可以与它们连接的吡啶环一起组合形成稠合环。稠合环的实例包括1，10-菲咯啉、5，6-二甲基-1，10-菲咯啉、5，6-二氢-1，10-菲咯啉和4，7-二苯基-1，10-菲咯啉。
在式(II)表示的化合物(下文称为“配体II”)中，4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉、4，4’-二苯基-2，2’-联吡啶和4，4’-二壬基-2，2’-联吡啶是特别优选的。
用于脱磺酰化反应的溶剂可以是任何溶剂，只要它不会抑制该脱磺酰化反应。这些溶剂可以单独使用，或者它们中的两种或多种可以组合使用。优选溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和乙腈，并且优选使用选自这些溶剂中的一种溶剂，或者是选自它们中的两种或多种的混合物。
已知的三价铬化合物可用于本发明脱磺酰化反应。作为三价铬化合物，可以使用已知的有机铬化合物和已知的无机铬化合物，并且优选无机铬化合物。特别优选的三价铬化合物是Cr(III)X3(其中X表示卤素原子)表示的卤化铬(III)。X优选Cl(氯)或Br(溴)。特别优选的三价铬化合物是CrCl3酐和CrCl3·6H2O。CrCl3·3THF也是优选的。
在本发明脱磺酰化反应中，一种或多种选自锰和锌的金属与该三价铬化合物一起使用。由于可以提高反应速率，优选使用粉末化的锰和粉末化的锌。
为了以高产率获得脱磺酰化产物，该三价铬化合物可以以1摩尔当量或更多的量使用，特别是1至10摩尔当量，优选2至5摩尔当量，基于作为起始物质的有机砜化合物计。然而，三价铬化合物的量不限于以上范围。如下文解释的，可通过添加少量的选自的二氯化二茂锆的茂金属化合物而显著减少三价铬化合物的量。
与该三价铬化合物一起使用的金属锰和/或金属锌可以以1摩尔当量或更多的量使用，特别是1至100摩尔当量，优选3至30摩尔当量，更优选5至20摩尔当量，基于作为起始物质的有机砜化合物计。通常，优选使用金属锰和/或金属，它们具有比所用的三价铬化合物更大的摩尔当量。
本发明脱磺酰化反应可以在5至50℃的温度下进行，并且特别优选20至30℃，但是反应温度并不作特别限定。本发明脱磺酰化反应的显著特征在于，其可在室温下进行。然而，该脱磺酰化反应亦可在比室温(20至30℃)更高或更低的温度下进行。目标脱磺酰化产物是通过在需要的反应温度下在搅拌下使反应混合物混合来获得。
脱磺酰化反应优选在惰性惰性例如氮气或氩气的气氛下进行。
此外，本发明人发现，通过在本发明脱磺酰化反应中使用茂金属化合物和三价铬化合物，脱磺酰化反应产物是以高产率获得的，甚至是当所用的三价铬化合物的量低于1摩尔当量，基于有机砜化合物计。例如，通过使用1摩尔当量的量(基于有机砜化合物计)的二氯化二茂锆(Cp2ZrCl2)，脱磺酰化产物是以高产率获得的，甚至是当三价铬化合物以低于1摩尔当量的量(例如0.2摩尔当量，基于有机砜化合物计)的量使用。因此，该三价铬化合物的量可以通过添加茂金属化合物而显著减少。用于该脱磺酰化反应的茂金属化合物和三价铬化合物的各自量可以调节到适宜的量，以便以期望的产率获得需要的脱磺酰化产物。
茂金属化合物的实例包括具有选自周期表4族过渡金属(Ti、Zr和Hf)的过渡金属的茂基环的化合物。这些化合物是已知的并且包括例如日本未审专利申请首次出版号2006-63158(段落[0024]至[0031])中所述的各种茂金属化合物。茂金属化合物的实例包括二氯化二(茂基)锆；二氯化二(单-或多烷基取代的茂基)锆例如二氯化二(甲基茂基)锆或氯化二(五甲基茂基)锆；二氯化二(茚基)锆；锆化合物例如二氯化二(单-或多烷基取代的茚基)锆；以及钛和铪化化合物，各自具有其中这些化合物中的锆原子被钛或铪原子取代的化学结构。作为用于本发明脱磺酰化反应的茂金属化合物，Zr化合物是优选的，并且二氯化二(茂基)锆是特别优选的。
根据本发明脱磺酰化反应，由于脱磺酰化产物可以在室温条件下以高产率获得，甚至在不稳定的化合物用作起始物质时亦可获得需要的结果。由于此反应可仅通过使所有原材料在溶剂中在室渐下搅拌来进行，控制反应条件是容易的。
具体实施方式
实现本发明的最佳方式
本发明将参考实施例作详细描述。本发明不限于以下实施例，并且可进行修饰而不会脱离本发明的精神和范围。
用于以下实施例的ER-804030是根据国际专利号WO 2005/118565的小册子的实施例中所述的方法合成的。在反应中，商业可得的产品用作配体II、三价铬化合物、金属锰、二氯化二茂锆和溶剂。在实施例中，分别地，THF表示四氢呋喃，DME表示二甲氧基乙烷，ACN表示乙腈，HPLC表示高效液相色谱法，TLC表示薄层色谱法，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，以及Cp表示茂基基团。
用于下列实施例的CrCl3/4，4’-二-叔丁基-联吡啶催化剂和NiCl2/2，9-二甲基-1，10-菲咯啉催化剂是根据Namba，K.；Kishi，Y.J.Am.Chem.Soc.2005，127，15382中所述的方法制备的。
NiCl2/2，9-二甲基-1，10-菲咯啉催化剂是根据以下方式制备的。
在反应容器中，称重之后装入NiCl2-DME络合物(660mg，3.0mmol，1.0摩尔当量)、2，9-二甲基-1，10-菲咯啉(新亚铜试剂；659mg，3.0mmol，1.0摩尔当量)，使反应容器减压后，使反应容器中的气氛用氮气置换。然后，加入无水乙腈(40ml)，再使内容物充分混合。给所得反应溶液施用超声波达1分钟，接着放置20分钟。除去上层液，减压下干燥黄色沉淀物，获得668mg的黄色粉末(产率：65.9％)。
实施例1：ER-413207的制备例1
[化学式7]
将4，4’-二-叔丁基-联吡啶(3.4mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)、CrCl3(2.0mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)、锰粉(27.7mg，0.504mmol，4.0摩尔当量)和二氯化二(茂基)锆(55.2mg，0.189mmol，1.5摩尔当量)称重，再置于反应容器中，然后使反应容器中的气氛用氮气置换。在反应容器中，加入THF(2.0ml，无水，无稳定剂)，接着在室温下搅拌90分钟。在氮气氛下，加入2，9-二甲基-1，10-菲咯啉(2.6mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)和NiCl2-DME络合物(2.8mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)，接着在室温下搅拌30分钟。向所得反应溶液中加入ER-804030(200mg)的THF溶液(10ml)，接着在室温下搅拌2小时。通过HPLC确认反应完毕后，将己烷(6.0ml)加至反应溶液中，再将上层液转移到分液漏斗中。有机层用10％枸橼酸水溶液(6.0ml)洗涤以分离有机层。水层用己烷(3.0ml)重萃取，使该己烷与有机层混合。将己烷(2.0ml)加至有机层，用10％盐水(4.0ml)洗涤之后，浓缩有机层，获得213mg的ER-413207粗产物。使粗产物通过柱色谱法使用硅胶(17g)(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯)纯化，获得152.5mg(产率：82.8％)的纯化的产物为白色固体。
TLC(己烷/EtOAc＝4/1)，Rf＝0.2，0.4，显色剂：茴香醛
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.96(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.68(t，1H，J＝7.2Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4)，7.55(d，1H，J＝7.6Hz)，6.10-5.95(m，1H)，5.80-5.65(m，1H)，5.05-4.90(m，2H)，4.85-4.70(m，4H)，4.55-4.40(m，2H)，4.35-4.25(m，1H)，4.25-4.12(m，3H)，4.12-3.95(m，2H)，3.95-3.75(m，5H)，3.75-3.35(m，9H)，3.21(s，3H)，3.30-2.45(m，6H)，2.25-2.00(m，5H)，2.00-1.20(m，9H)，1.10-1.00(m，3H)，1.00-0.80(m，45H)，0.20-0.00(m，30H)MS m/z 1484(M+Na)+(ESI正性)
实施例2：ER-413207的制备例2
[化学式8]
Figure BPA00001178337900111
在氮气氛下，称取CrCl3/4，4’-二-叔丁基-联吡啶催化剂(5.4mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)、NiCl2/2，9-二甲基-1，10-菲咯啉催化剂(4.3mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)、锰粉(27.7mg，0.504mmol，4.0摩尔当量)和二氯化二(茂基)锆(55.2mg，0.189mmol，1.5摩尔当量)，再置于50ml回收烧瓶中，再加入无水THF(8.0ml，40μl/mg，无稳定剂，用分子筛4A干燥)，然后使所得反应溶液搅拌30分钟。在反应溶液中，加入ER-804030(200mg，0.126mmol)的无水THF溶液(4.0ml)，再使所得混合物在氮气氛下、在室温下(25℃)搅拌6小时。通过HPLC确认反应完毕后，使反应溶液在空气下用乙酸乙酯(100ml)稀释。使所得溶液通过硅胶(16g)过滤，再将硅胶依次用乙酸乙酯(40ml)和庚烷(40ml)清洗。合并滤液和洗液，浓缩，获得ER-413207粗产物，产率为91.2％(HPLC定量值)。使粗产物通过柱色谱法使用硅胶(11g)(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯)纯化，获得159.6mg(产率：86.7％)的ER-413207为白色固体。
实施例3：ER-413207的制备例3
[化学式9]
Figure BPA00001178337900121
参考国际专利号WO 2005/118565的小册子所述的实施例(段落[00206])进行此实施例。
称取ER-807063(1.9g，6.40mmol)并置于反应容器中，加入乙腈(27ml)使溶液。在所得反应溶液中加入CrCl2(800mg，6.51mmol)和三乙胺(0.8ml，6.00mmol)，接着在大约30℃下搅拌3小时。使反应容器冷却至15℃，再导入NiCl2(100mg，0.771mmol)，然后经30分钟向反应溶液中滴加预先制备的ER-804030的THF-CAN混合溶液(THF/ACN＝84/16，31mL)。添加ER-804030溶液完毕后，在逐渐加热的同时使反应混合物在15至21℃的温度范围内搅拌3小时，再将庚烷(25ml)导入反应混合物中。使反应混合物在硅藻土垫上过滤，再将该硅藻土垫用庚烷(10ml)和乙腈(10ml)洗涤。分离所得溶液的上层(庚烷层)，将下层(乙腈层)和庚烷(30ml)萃取。将合并的庚烷层用乙腈(10ml)洗涤两次，然后浓缩，获得766mg的ER-413207粗产物。将此粗产物通过硅胶柱色谱法纯化通过硅胶柱色谱法纯化(液脱液：庚烷/乙酸乙酯)，获得673.3mg(76.7％，0.460mmol)的ER-413207为无色固体。
实施例4：ER-413207的制备例4
[化学式10]
Figure BPA00001178337900131
称取4，4’-二-叔丁基-联吡啶(3.4mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)、CrCl3(2.0mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)和锰粉(27.7mg，0.504mmol，4.0摩尔当量)，置于反应容器中，然后使反应容器中的气氛用氮气置换。在反应容器中，加入THF(2.0ml，无水，无稳定剂)，接着在室温下搅拌过夜。在氮气氛下，加入NiCl2/2，9-二甲基-1，10-菲咯啉络合物(4.3mg，0.0126mmol，0.10摩尔当量)，接着在室温下搅拌30分钟。向所得反应溶液中依次加入ER-804030(200mg)的THF溶液(5ml)和氯化三甲基甲硅烷(15.0mg，0.139mmol，1.1摩尔当量)，接着在室温下搅拌3小时。通过HPLC确认ER-804030消失之后，在冰浴中冷却反应溶液，然后加入盐酸水溶液(0.5N，6.0ml)。搅拌50分钟之后，将己烷(7.0ml)加至反应溶液中，接着搅拌5分钟，然后在氮气氛下分离水层。在氮气氛下，使水层用庚烷(2.0ml)萃取，接着与有机层混合，再用碳酸钾水溶液(20％重量，2.0ml)洗涤。使有机层浓缩，再与乙酸乙酯进行共沸干燥。针对所得产物使用MTBE溶液进行HPLC分析。结果，产率为94.0％(HPLC定量产率)。
实施例5：ER-118047/048的制备例1
[化学式11]
Figure BPA00001178337900141
在反应容器中，在氩气氛下，在室温下(21.2℃)将THF(1mL)加至ER-413207(50.4mg，纯度：93.7％重量，0.0323mmol)、4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(10.2mg，0.0382mmol)、CrCl3·6H2O(11.0mg，0.0413mmol)和粉末锰(10.1mg，0.184mmol)的固体混合物中，接着搅拌1小时。通过向反应混合物中添加庚烷(约1mL)来终止反应之后，加入甲醇(约1mL)，再将反应混合物进一步搅拌20分钟。使反应混合物浓缩，再次加入甲醇，接着搅拌，再进一步浓缩，获得目标化合物ER-118047/048为非对映异构体混合物。通过HPLC外标法定量测定所得粗产物以确定产率。结果，产率为93.6％。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯)，获得纯化的产物为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.06(dd，1H，J＝16.4，7.2Hz)，5.75(dd，1H，J＝15.6，4.4Hz)，4.95(s，2H)，4.89(s，1H)，4.78(s，2H)，4.24(brs，2H)，4.06(s，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.94-3.68(m，7H)，3.63-3.52(m，3H)，3.47(dd，1H，J＝10.4Hz，J＝5.2Hz)，3.41(d，1H，J＝3.6Hz)，3.26(s，3H)，2.90(dd，1H，J＝9.6Hz，2.4Hz)，2.80(dd，1H，J＝15.6Hz，6.4Hz)，2.68-2.44(m，4H)，2.40-2.18(m，3H)，2.00(t，2H，J＝6.0Hz)，1.98-1.20(m，17H)，1.07(d，3H，J＝6.4Hz)，0.95(s，9H)，0.92(s，9H)，0.87(s，9H)，0.87(s，9H)，0.83(s，9H)，0.12(s，6H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)，0.03(s，3H)，0.02(s，3H)，0.01(s，3H)，-0.01(s，3H)MS m/z 1344(M+23)
实施例6：ER-118047/048的制备例2
[化学式12]
Figure BPA00001178337900151
在反应容器中，在氩气氛下，在室温下(约23℃)将THF(0.3mL)加至ER-413207(10.1mg，纯度：85.0％重量，0.00587mmol)、4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(11.0mg，0.0410mmol)、CrCl3·3THF(15.4mg，0.0411mmol)和粉末锌(8.95mg，0.137mmol)的固体混合物中。然后使反应混合物搅拌约19小时。通过向混合物中添加庚烷(约0.5mL)来终止反应之后，反应混合物通过HPLC外标法分析，定量测定目标产物，从而确定目标产物的产率。结果，产率为88.7％(非对映异构体混合物)。
实施例7：ER-118047/048的制备例3
[化学式13]
Figure BPA00001178337900152
在烧瓶中，在氩气氛下，在室温下(约23℃)将THF(0.3mL)加至ER-413207(10.4mg，87.5％重量，0.00622mmol)、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(红菲咯啉)(15.1mg，0.0454mmol)、CrCl3·3THF(17.0mg，0.0454mmol)和粉末锰(8.31mg，0.1513mmol)的固体混合物中，并使所得反应混合物搅拌约14小时。通过向反应混合物中添加庚烷(约0.5mL)来终止反应之后，使反应混合物通过HPLC外标法分析，定量测定目标产物，从而确定目标产物的产率。结果，产率大于99％(非对映异构体混合物)。
实施例8：ER-118047/048的制备例4
[化学式14]
Figure BPA00001178337900161
在反应容器中，在氩气氛下，在室温下(约23℃)将THF(1mL)加至ER-413207(49.9mg，85.0％重量，0.0290mmol)，4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(1.84mg，0.0068mmol)、CrCl3·3THF(2.56mg，0.0068mmol)、二氯化二茂基锆(Cp2ZrCl2)(12.0mg，0.0410mmol)和粉末锰(9.39mg，0.171mmol)的固体混合物中，使所得反应混合物搅拌约14小时。通过向反应混合物中添加庚烷(约1mL)来终止反应之后，使反应混合物通过HPLC外标法分析，定量测定目标产物，从而确定目标产物的产率。结果，产率大于90.8％(非对映异构体混合物)。
实施例9：ER-118047/048的制备例5
[化学式15]
Figure BPA00001178337900162
称取4，4’-二-叔丁基-联吡啶(10.1mg，0.0378mmol，0.10摩尔当量)、CrCl3(6.0mg，0.0378mmol，0.10摩尔当量)、锰粉(83.0mg，1.51mmol，4.0摩尔当量)和二氯化二(茂基)锆(122mg，0.416mmol，1.1摩尔当量)，置于反应容器中，然后使反应容器中的气氛用氮气置换。在反应容器中加入THF(6.0ml，无水，无稳定剂)，接着在室温下搅拌3小时。在氮气氛下，将NiCl2/2，9-二甲基-1，10-菲咯啉络合物(12.8mg，0.0378mmol，0.10摩尔当量)加至此反应溶液中，接着在室温下搅拌30分钟。向所得反应溶液中经15分钟加入ER-804030(600mg)的THF溶液(15ml)，接着在室温下搅拌2小时。通过HPLC确认ER-804030消失之后，依次向反应溶液中加入甲醇(76.4μL，1.89mmol，5.0摩尔当量)、锰粉(125mg，2.27mmol，6.0摩尔当量)、4，4’-二-叔丁基-联吡啶(203mg，0.756mmol，2.0摩尔当量)和CrCl3(120mg，0.756mmol，2.0摩尔当量)。在室温下使反应溶液搅拌过夜之后，通过HPLC确认ER-413207消失，再加入庚烷(21.0ml)和甲醇(9.0ml)，然后搅拌15分钟。在氮气氛下，使反应溶液在单独的溶液中用盐酸水溶液(0.5N，18.0ml，6.0ml)洗涤两次。在氮气氛下，使混合的水层用庚烷(6.0ml)重萃取。将该重萃取的庚烷层与有机层混合，接着添加碳酸钾水溶液(5％重量，9.0ml)，用该碳酸钾水溶液洗涤，然后使溶液分离。浓缩有机层，再与乙酸乙酯进行共沸干燥。对所得产物使用MTBE溶液进行HPLC分析。HPLC分析之后，使该MTBE溶液浓缩，获得ER-118047/048粗产物513.9mg。结果，产率为85.1％(HPLC定量产率；非对映异构体混合物)。
实施例10：ER-118046制备例
[化学式16]
Figure BPA00001178337900171
在反应容器中，在室温下(25℃)向ER-118047/048(50.3mg，97.2％重量，0.0377mmol)和(二乙酰氧基碘代)苯(30.5mg，0.0945mmol)的固体混合物中加入预先制备的TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游离基)的甲苯溶液(0.0378M，0.5mL)，再进一步加入H2O(17μL，0.945mmol)，然后使所得反应溶液搅拌约20小时。反应溶液中的目标产物的产率是通过使用HPLC外标法定量测定来确定的。结果，产率为92.6％。使粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/MTBE)，获得纯化的产物为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.33(d，1H，J＝16.4Hz)，5.03-4.93(m，2H)，4.87(s，1H)，4.82(s，1H)，4.77(s，1H)，4.22(brs，1H)，4.10-3.98(m，3H)，3.91-3.74(m，5H)，3.68(m，1H)，3.55(dd，2H，J＝10.4，5.2Hz)，3.47(dd，1H，J＝10.4，5.2Hz)，3.43-3.36(m，2H)，3.29(s，3H)，2.93(dd，1H，J＝9.6，2.4Hz)，2.84(dd，1H，J＝15.6，7.2Hz)，2.77-2.58(m，4H)，2.55-2.40(m，3H)，2.32-2.19(m，2H)，2.03(dd，1H，J＝12.8，7.6Hz)，1.98-1.18(m，16H)，1.06(d，3H，J＝6.4Hz)，0.96(s，9H)，0.93(s，9H)，0.87(s，9H)，0.86(s，9H)，0.86(s，9H)，0.18(s，3H)，0.13(s，3H)，0.11(s，6H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)，0.02(s，6H)，-0.06(s，3H)MS m/z 1342(M+23)

Claims (9)

1.以下式(I)表示的化合物：
[化学式1]
其中R3表示R或OR，并且R表示氢原子、卤素原子、C1-4卤代脂族基团、苄基或C1-4脂族基团；Ar表示取代或未取代的芳基基团、或者取代或未取代的杂芳基基团；以及PG1、PG2和PG4各自独立地表示羟基的保护基团。
2.制备以下式(III)表示的化合物的方法：
[化学式2]
其中R3，PG1，PG2和PG4是如以下式(I)所示定义的，
该方法包括使以下式(I)表示的化合物：
[化学式3]
Figure FPA00001178337800021
其中R3表示R或OR，并且R表示氢原子、卤素原子、C1-4卤代脂族基团、苄基或C1-4脂族基团；Ar表示取代或未取代的芳基基团、或者取代或未取代的杂芳基基团；以及PG1、PG2和PG4各自独立地表示羟基的保护基团，
在溶剂中、在以下式(II)表示的配体的存在下，用三价铬化合物和至少一种选自锰和锌的金属处理：
[化学式4]
Figure FPA00001178337800022
其中R1和R1’各自独立地表示C3-12烷基基团、或者未取代或取代的苯基；
并且R2和R2’各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基基团，或者R2和R2’可以与它们连接的吡啶环一起组合形成稠合环。
3.根据权利要求2的方法，其中所述三价铬化合物是Cr(III)X3，其中X表示卤素原子。
4.根据权利要求3的方法，其中X是Cl或Br。
5.根据权利要求3的方法，其中所述三价铬化合物是选自CrCl3酐、CrCl3·6H2O和CrCl3·3THF中的至少一种。
6.根据权利要求2的方法，其中在式(II)中的R1和R1’是叔丁基、苯基或壬基，并且R2和R2’是氢原子，或者R2和R2’与它们连接的吡啶环一起组合形成稠合环。
7.根据权利要求2的方法，其中进一步添加茂金属化合物，其选自含有茂基环的的Ti、Zr和Hf化合物。
8.根据权利要求2的方法，其中所述处理是在20至30℃下进行的。
9.根据权利要求2的方法，其中所述溶剂是一种或多种选自下列的混合物：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、甲醇和乙腈。
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