CN105916861B - 可用于合成软海绵素b类似物的方法 - Google Patents

可用于合成软海绵素b类似物的方法 Download PDF

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Abstract

概括而言，本发明的特点在于可用于合成软海绵素B类似物例如艾瑞布林及其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)的改进方法。

Description

可用于合成软海绵素B类似物的方法
本发明涉及可用于合成软海绵素B的类似物、尤其是在以下说明书中以其通用名称艾瑞布林(eribulin)提到的ER-086526的方法。
发明背景
艾瑞布林(在商品名称HALAVEN®下作为甲磺酸艾瑞布林销售)(一种非紫杉烷微管动力学抑制剂)为海洋天然产物软海绵素B的结构简化的合成类似物。合成艾瑞布林及其他软海绵素B类似物的方法描述在美国专利号6,214,865、6,365,759、6,469,182、7,982,060和8,148,554中，其合成通过引用结合到本文中来。合成软海绵素B类似物、尤其是艾瑞布林和甲磺酸艾瑞布林的新方法是合乎需要的。
发明概述
概括而言，本发明的特点在于可用于合成软海绵素B类似物例如艾瑞布林及其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)的改进方法。
一方面，本发明的特点在于制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，其包括使具有式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，与氟离子源(例如，四丁基氟化铵)在包括酰胺的溶剂中反应以产生中间体ER-811475，所述酰胺例如为N,N C1-C6二烷基C1-C6烷基酰胺或N C1-C6烷基C2-C6内酰胺，例如N,N-二甲基乙酰胺(例如，作为四氢呋喃和N,N-二甲基乙酰胺的混合物)、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二乙基乙酰胺或N,N-二甲基丙酰胺，
。
ER-811475可以其与其C12立体异构体ER-811474的混合物产生：
。
所述方法还可包括加入乙腈和水的混合物以增加ER-811475的产率。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
本发明的特点还在于制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，其包括使ER-811475与咪唑的共轭酸(例如，咪唑盐酸盐)反应(例如，在乙醇中)以产生中间体ER-076349：
。
ER-811475可通过本文提供的方法中的任一种产生。
另一方面，本发明的特点在于制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法。该方法包括使ER-076349与例如甲苯磺酰氯的磺酰化剂在金属催化剂(例如，氧化二丁基锡)存在下反应(例如，在乙腈中)以产生中间体：
，
其中R6为磺酰基，例如ER-082892。所述反应可在高于0℃发生。ER-076349可通过本文提供的方法中的任一种产生。所述方法还可包括加入碱，例如C1-6三烷基胺，例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
本发明的特点还在于产生艾瑞布林的方法。这方法包括通过上述方法中的任一种产生中间体ER-811475，使ER-811475缩酮化以产生中间体ER-076349，和使ER-076349胺化以产生艾瑞布林(ER-086526)：
。
使ER-811475缩酮化的步骤可包括根据本文提供的方法中的任一种使ER-811475转化成ER-076349。使ER-076349胺化以产生艾瑞布林的步骤可包括根据本文提供的方法中的任一种使ER-076349转化成ER-082892。
本发明的特点还在于产生艾瑞布林的供选方法。该方法包括通过上述方法中的任一种产生中间体ER-076349和使ER-076349胺化以产生艾瑞布林。使ER-076349胺化以产生艾瑞布林的步骤可包括根据本文提供的方法中的任一种使ER-076349转化成ER-082892。
另一方面，本发明的特点在于产生艾瑞布林的又一方法。该方法包括通过本文提供的方法中的任一种产生中间体ER-082892和使ER-082892胺化以产生艾瑞布林。
产生艾瑞布林的任何方法还可包括使艾瑞布林成盐以产生艾瑞布林的药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)。
本发明的特点还在于生产包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)的药学产品的方法。该方法包括通过上述方法中的任一种产生艾瑞布林或其药学上可接受的盐或引导艾瑞布林或其药学上可接受的盐的产生和将艾瑞布林或其药学上可接受的盐加工成包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品或引导艾瑞布林或其药学上可接受的盐到包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品的加工，由此生产包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品。
所述加工步骤可包括以下步骤中的一个或多个：配制艾瑞布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)；将艾瑞布林或其药学上可接受的盐加工成药物产品；合并艾瑞布林或其药学上可接受的盐与第二组分(例如，赋形剂或药学上可接受的载剂)；冻干艾瑞布林或其药学上可接受的盐；合并第一批次和第二批次的艾瑞布林或其药学上可接受的盐以提供第三较大批次；将艾瑞布林或其药学上可接受的盐布置到容器(例如，不透气体或不透液体的容器)中；封装艾瑞布林或其药学上可接受的盐；使包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的容器与标签关联；和运送或移动艾瑞布林和其药学上可接受的盐到不同的场所。
对于以下化学定义中的任一个，跟随原子符号的数目表示在特定化学部分中存在的元素的原子的总数目。应当理解，根据需要可存在例如氢原子的其他原子或如本文所述的取代基团以满足原子的价态价。例如，未被取代的C2烷基具有式-CH2CH3。提到在杂芳基中的氧、氮或硫原子的数目仅包括形成杂环的一部分的那些原子。
除非另作说明，否则“烷基”是指具有1-12个碳的直链或支链饱和环状烃基(即，环烷基)或无环烃基。例示性烷基包括C1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7、C3-C12和C3-C6烷基。具体实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(即，异丙基)、2-甲基-1-丙基(即，异丁基)、1-丁基、2-丁基、1,1-二甲基乙基(即，叔丁基)等。除非另外指出，否则在本文的任何上下文中使用的烷基任选被卤素、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氧代基、烷硫基、亚烷基二硫基、烷基氨基、[烯基]烷基氨基、[芳基]烷基氨基、[芳基烷基]烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基、磺酰基、氰基、硝基、羧基或叠氮基取代。
“烷基氨基”是指-NHR，其中R为烷基。“[烯基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为烯基。“[芳基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为芳基。“[芳基烷基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为芳基烷基。“二烷基氨基”是指-NR2，其中R各自为独立选择的烷基。
“亚烷基”是指二价烷基。在本文的任何上下文中使用的亚烷基任选以与烷基相同的方式被取代。例如，未被取代的C1亚烷基为-CH2-。
“亚烷基二硫基”是指-S-亚烷基-S-。
“烷硫基”是指-SR，其中R为烷基。
除非另作说明，否则“烯基”是指具有2-12个碳且含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链环状或无环烃基。例示性烯基包括C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基。具体实例包括乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(即，烯丙基)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(即，巴豆基)等。在本文的任何上下文中使用的烯基任选以与烷基相同的方式被取代。在本文的任何上下文中使用的烯基也可被芳基取代。
“烷氧基”是指-OR，其中R为烷基。
“芳基”是指具有一个或多个芳族环的单环或多环环系，其中所述环系为碳环或杂环。杂环芳基也称作杂芳基。杂芳基包含1-4个独立地选自O、N和S的原子。例示性碳环芳基包括C6-C20、C6-C15、C6-C10、C8-C20和C8-C15芳基。优选的芳基为C6-10芳基。碳环芳基的具体实例包括苯基、茚满基、茚基、萘基、菲基、蒽基和芴基。例示性杂芳基包括具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子和1-6个碳(例如，C1-C6、C1-C4和C2-C6)的单环。单环杂芳基优选包含5-9个环成员。其他杂芳基优选包含4-19个碳原子(例如，C4-C10)。杂芳基的具体实例包括吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。除非另作说明，否则在本文的任何上下文中使用的芳基任选被烷基、烯基、芳基、芳基烷基、卤素、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氧代基、烷硫基、亚烷基二硫基、烷基氨基、[烯基]烷基氨基、[芳基]烷基氨基、[芳基烷基]烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基、磺酰基、氰基、硝基、羧基或叠氮基取代。
“芳基烷基”是指-R'R''，其中R'为亚烷基，且R''为芳基。
“芳基烷氧基”是指-OR，其中R为芳基烷基。
“芳氧基”是指-OR，其中R为芳基。
“羧基”是指以游离酸、电离或盐形式的-C(O)OH。
“氟离子源”是指可为可溶性氟离子(即，F-)的来源的化合物(例如，用来除去甲硅烷基醚羟基保护基团)，例示性氟离子源包括氟化铵、苄基三乙基氟化铵、氟化铯(即，CsF)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(即，Selectfluor®)、氢氟酸(即，HF)、聚[4-乙烯基吡啶鎓聚(氟化氢)]、氟化钾(即，KF)、吡啶氟化氢(即，HF-吡啶)、氟化钠(即，NaF)、四丁基氟化铵(即，TBAF)、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵和三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(即，TASF)。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“内酰胺”是指环状酰胺，其中该环由多个碳原子和一个氮原子组成。
“离去基团”是指在化学反应期间被置换的基团。合适的离去基团在本领域中众所周知，例如，参见Advanced Organic Chemistry，3月，第4版，第351-357页，John Wiley andSons, N.Y. (1992)。所述离去基团包括卤素、C1-C12烷氧基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7和C3-C6烷氧基)、C1-C12烷基磺酸酯(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7、C3-C12和C3-C6烷基磺酸酯)、C2-C12烯基磺酸酯(例如，C2-C8、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基磺酸酯)、碳环C6-C20芳基磺酸酯(例如，C6-C15、C6-C10、C8-C20和C8-C15芳基磺酸酯)、C4-C19杂芳基磺酸酯(例如，C4-C10杂芳基磺酸酯)、单环C1-C6杂芳基磺酸酯(例如，C1-C4和C2-C6杂芳基磺酸酯)、(C6-C15)芳基(C1-C6)烷基磺酸酯、(C4-C19)杂芳基(C1-C6)烷基磺酸酯、(C1-C6)杂芳基(C1-C6)烷基磺酸酯和重氮鎓。烷基磺酸酯、烯基磺酸酯、芳基磺酸酯、杂芳基磺酸酯、芳基烷基磺酸酯和杂芳基烷基磺酸酯可任选被以下基团取代：卤素(例如，氯、碘、溴或氟)、烷氧基(例如，C1-C6烷氧基)、芳氧基(例如，C6-C15芳氧基、C4-C19杂芳氧基和C1-C6杂芳氧基)、氧代基、烷硫基(例如，C1-C6烷硫基)、亚烷基二硫基(例如，C1-C6亚烷基二硫基)、烷基氨基(例如，C1-C6烷基氨基)、[烯基]烷基氨基(例如，[(C2-C6)烯基](C1-C6)烷基氨基)、[芳基]烷基氨基(例如，[(C6-C10)芳基](C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)杂芳基](C1-C6)烷基氨基和[(C4-C19)杂芳基](C1-C6)烷基氨基)、[芳基烷基]烷基氨基(例如，[(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)杂芳基(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基氨基、[(C4-C19)杂芳基(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基氨基)、二烷基氨基(例如，二(C1-C6烷基)氨基)、甲硅烷基(例如，三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)甲硅烷基、二(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)(C1-C6烷基)甲硅烷基和(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)二(C1-C6烷基)甲硅烷基、氰基、硝基或叠氮基。烯基磺酸酯可任选被碳环芳基(例如，C6-C15芳基)、单环C1-C6杂芳基或C4-C19杂芳基(例如，C4-C10杂芳基)取代。芳基磺酸酯可任选被烷基(例如，C1-C6烷基)或烯基(例如，C2-C6烯基)取代。如本文定义，在离去基团中存在的任何杂芳基具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。合适离去基团的具体实例包括氯、碘、溴、氟、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、4-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)、三氟甲烷磺酸酯(trifluoromethanesulfonate)(三氟甲磺酸酯(triflate)、OTf)、硝基-苯基磺酸酯(硝基苯磺酸酯)和溴-苯基磺酸酯(溴苯磺酸酯)。如本领域中已知，离去基团也可被进一步取代。
“氧代基”或(O)是指=O。
“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域中众所周知。例如，药学上可接受的盐描述在Berge等，J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977和Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (药用盐:性质,选择和用途), (P.H. Stahl和C.G. Wermuth编), Wiley-VCH, 2008中。代表性酸加成盐包括乙酸盐、已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐(即，HBr)、盐酸盐(即，HCl)、氢碘酸盐(即，HI)、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐(即，甲磺酸盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(即，甲苯磺酸盐(tosylate))、十一酸盐、戊酸盐等。
“甲硅烷基”是指-SiR3，其中R各自独立地为烷基、烯基、芳基或芳基烷基。甲硅烷基的实例包括三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)甲硅烷基、二(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)(C1-C6烷基)甲硅烷基和(C6-C10芳基或C1-C6杂芳基)二(C1-C6烷基)甲硅烷基。应当理解的是，当甲硅烷基包括两个或多个烷基、烯基、芳基、杂芳基或芳基烷基时，这些基团独立地选择。如本文定义，在甲硅烷基团中存在的任何杂芳基具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。甲硅烷基在本领域中已知，例如如在Greene's Protective Groups in Organic Synthesis , Wiley-Interscience，第4版，2006中所述。甲硅烷基的具体实例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和三苯基甲硅烷基(TPS)醚。甲硅烷基可如在本领域中已知而取代；例如芳基和芳基烷基，例如苯基、苄基、萘基或吡啶基，其可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羧基或卤素取代。例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基和仲丁基的烷基和例如乙烯基和烯丙基的烯基也可被氧代基、芳基磺酰基、卤素和三烷基甲硅烷基取代。
“磺酰基”是指-S(O)2R，其中R为烷基、烯基、芳基、芳基烷基或甲硅烷基。在例示性磺酰基中，R为C1-C12烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7、C3-C12和C3-C6烷基)、C2-C12烯基(例如，C2-C8、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基)、碳环C6-C20芳基(例如，C6-C15、C6-C10、C8-C20和C8-C15芳基)、单环C1-C6杂芳基(例如，C1-C4和C2-C6杂芳基)、C4-C19杂芳基(例如，C4-C10杂芳基)、(C6-C15)芳基(C1-C6)烷基、(C4-C19)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂芳基(C1-C6)烷基。如本文定义，在磺酰基团中存在的任何杂芳基具有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。例示性磺酰基包括甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基。
本发明的其他特点和优势将从以下描述和权利要求中显而易见。
发明详述
本发明提供合成软海绵素B类似物的方法。具体地讲，所述方法可用于合成艾瑞布林及其药学上可接受的盐：
。
合成式(I)化合物
式(I)化合物：
可使用本领域已知的方法合成(例如，如在以下文献中所述：美国专利号6,214,865、6,365,759、6,469,182、7,982,060和8,148,554；国际公告号WO 99/65894、WO 2005/118565和WO 2011/094339；Chase等，Syn. Lett. 2013; 24(3):323-326；Austad等，Syn.Lett. 2013; 24(3):327-332；和Austad等，Syn. Lett. 2013; 24(3):333-337，其合成通过引用结合到本文中来)。在一个实施例中，分子的C14-C35部分(例如，ER-804028)偶合到C1-C13部分(例如，ER-803896)以产生C1-C35无环中间体(例如，ER-804029)，且进行另外的反应以产生式(I)化合物(例如，ER-118046)，如在方案1中所示：
方案1
其他式I化合物可通过使用在C1-C13和/或C14-C35片段中的不同保护基团产生。
在一个具体实施例中，C14-C35砜片段(即，ER-804028)的例如通过锂化的去质子、接着偶合到C1-C13醛片段(即，ER-803896)得到非对映醇的混合物(即，ER-804029)。另外的保护基团处理和氧化、接着除去磺酰基及分子内Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)反应提供中间体，其在氧化时得到式(I)化合物(即，ER-118046)。
式(I)化合物转化成艾瑞布林
使式(I)化合物转化成艾瑞布林的方案如下(方案2)。
方案2
如在方案2中概述，式(I)化合物的甲硅烷基醚羟基保护基团(即，R1、R2、R3、R4和R5)的去保护、接着平衡得到ER-811475 (步骤A)。ER-811475的缩酮化提供ER-076349 (步骤B)。活化C35伯醇(例如，作为C35甲苯磺酸酯)产生式(II)化合物，其中X为离去基团(例如，卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)(步骤C)，接着引入胺官能团，提供艾瑞布林(步骤D)。本领域的技术人员还应理解可对上述方案进行变化。
步骤A：式(I)化合物转化成ER-811475
方法A1：用在THF中的氟离子源去保护
使式(I)化合物转化成ER-811475的一种方法示于方案3中：
方案3
在作为溶剂的四氢呋喃中用氟离子源(例如，四丁基氟化铵)处理式(I)化合物并用咪唑的共轭酸(例如，咪唑盐酸盐)平衡产生以与其C12立体异构体ER-811474的4:1混合物形式的ER-811475。
方法A2：用在例如DMAC的酰胺中的氟离子源去保护
使式(I)化合物转化成ER-811475的供选方法示于方案4中：
方案4
在作为溶剂的例如N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的酰胺(例如，四氢呋喃(THF)和DMAC的混合物)中用氟离子源(例如，四丁基氟化铵)处理式(I)化合物且用咪唑的共轭酸(例如，咪唑盐酸盐)平衡产生ER-811475。在反应中作为共溶剂加入DMAC产生对C12改进的选择性(例如，18:1对4:1)和缩短的反应时间(例如，从7-10天缩短到1-2天)。加入乙腈和水的混合物增加ER-811475的产率。其他酰胺包括N,N C1-C6二烷基C1-C6烷基酰胺或N C1-C6烷基C2-C6内酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基2-吡咯烷酮、N,N-二乙基乙酰胺，或者还可采用N,N-二甲基丙酰胺。
步骤B：ER-811475缩酮化成ER-076349
方法B1：用吡啶的共轭酸缩酮化
使ER-811475缩酮化的方法示于方案5中：
方案5
用吡啶的共轭酸(例如，对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS))使ER-811475 (例如，在二氯甲烷中)缩酮化，接着从乙腈和水中结晶，提供ER-076349。
方法B2：用咪唑的共轭酸缩酮化
使ER-811475缩酮化成ER-076349的供选方法示于方案6中：
方案6
ER-811475转化成ER-076349可经由用咪唑的共轭酸(例如，咪唑盐酸盐)使ER-811475 (例如，在乙醇中)缩酮化、接着柱层析来实现。用咪唑盐酸盐替代PPTS引起在后加工(例如，浓缩反应混合物)期间在C12处的异构化程度减小。溶剂从二氯甲烷变为乙醇产生对环境更有利的方法。
步骤C：将ER-076349活化成式(II)化合物
方法C1：用甲苯磺酰氯和吡啶活化
活化ER-076349的方法示于方案7中：
方案7
在22℃下使ER-076349(例如，在二氯甲烷中)与甲苯磺酰氯和碱(例如，吡啶)反应提供式(II)化合物(即，ER-082892)。
方法C2：用Ts 2 O、三甲基吡啶和吡啶活化
活化ER-076349的供选方法示于方案8中：
方案8
在-10℃下用4-甲苯磺酸酐(Ts2O)和碱(例如，2,4,6-三甲基吡啶和吡啶的组合)处理ER-076349(例如，在二氯甲烷中)提供式(II)化合物(即，ER-082892)。
方法C3：用甲磺酰氯活化
活化ER-076349的另一方法示于方案9中：
方案9
在0℃下使ER-076349(例如，在二氯甲烷中)与甲磺酰氯和碱(例如，2,4,6-三甲基吡啶)反应提供式(II)化合物(即，B-2294)。
方法C4：用甲苯磺酰氯和碱活化
活化ER-076349的另一方法示于方案10中：
方案10
ER-076349的活化(例如，在乙腈中)可通过在催化剂(例如，氧化二丁基锡)存在下用甲苯磺酰氯和碱(例如，C1-C6三烷基胺，例如三乙胺和N,N-二异丙基乙胺)处理(例如，在26-28℃下)实现。例如使用氧化二丁基锡使得所述方法更稳定(例如，降低对水分的反应敏感性)并改善工艺操作效率(例如，通过消除共沸干燥步骤)。用N,N-二异丙基乙胺代替吡啶和/或三甲基吡啶且加入作为催化剂的氧化二丁基锡提供对伯醇的选择性改进(例如，单甲苯磺酰化:二甲苯磺酰化比率从96:4改进到99.8:0.2)。用乙腈作为溶剂替代二氯甲烷产生对环境更有利的方法，且温度从-10℃变为26-28℃增加操作效率和产率。
步骤D：式(II)化合物胺化成艾瑞布林
方法D1：施陶丁格(Staudinger)路径
使式(II)化合物胺化的方法示于方案11中，其中X为离去基团(例如，OTs):
方案11
式(II)化合物(例如，ER-082892)胺化成艾瑞布林可通过用叠氮化钠处理、接着在施陶丁格反应条件下用三甲基膦还原所得叠氮化物来实现。
方法D2：环氧化物开放路径
使式(II)化合物胺化成艾瑞布林的供选方法示于方案12中，其中X为离去基团(例如，OTs)：
方案12
在该方法中，式(II)化合物(例如，ER-082892)的胺化可通过用含醇的氢氧化铵处理引起原位环化成环氧化物来实现，所述环氧化物与氨进一步反应以提供艾瑞布林。用环氧化物开放路径替代施陶丁格路径引起消除了危险试剂的使用和操作效率的增加。
艾瑞布林的成盐
艾瑞布林的药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)可通过本领域已知的方法形成(例如，在化合物的最终分离和纯化期间原位形成或单独地通过使游离碱基团与合适的酸反应而形成)。在一个实施例中，将艾瑞布林用甲磺酸(即，MsOH)和氢氧化铵在水和乙腈中的溶液处理。将混合物浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷-戊烷中，且将溶液加到无水戊烷中。如在方案13中所示，将所得沉淀物过滤并在高真空下干燥以提供甲磺酸艾瑞布林。
方案13
可利用用于合成各种中间体的上述方法的任何组合以将式(I)化合物转化成艾瑞布林(例如，方法A1-B2-C1-D1、A1-B2-C2-D1、A1-B2-C1-D2、A2-B1-C1-D1、A2-B2-C1-D1、A2-B1-C2-D1、A2-B1-C1-D2、A2-B2-C2-D1、A2-B2-C1-D2、A2-B1-C2-D2、A2-B2-C2-D2、A2-B1-C3-D1、A1-B2-C3-D1、A2-B2-C3-D1、A2-B1-C3-D2、A1-B2-C3-D2、A2-B2-C3-D2、A1-B1-C4-D1、A2-B1-C4-D1、A1-B2-C4-D1、A1-B1-C4-D2、A2-B2-C4-D1、A2-B1-C4-D2、A1-B2-C4-D2和A2-B2-C4-D2)。
实验程序
步骤A：ER-118046转化成ER-811475
方法A1：
ER-811475：(1R,2S,3S,4S,5S,6RS,11S,14S,17S,19R,21R,23S,25R,26R,27S,31R,34S)-25-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2,5-二羟基-26-甲氧基-19-甲基-13,20-双(亚甲基)-24,35,36,37,38,39-六氧杂七环[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]三十九烷-8,29-二酮
将ER-118046 (0.580kg，0.439mol，1eq)在正庚烷中的溶液在≤ 50℃下真空浓缩。将残留物溶解于无水四氢呋喃(THF)(19.7L)中并在10-25℃下用用咪唑盐酸盐(0.142kg，1.36mol，3.1eq)缓冲的四丁基氟化铵(TBAF)(在THF中的1.0M溶液，2.85L，2.85mol，6.5eq)处理。在证实C34/C35-二醇的水平(≤ 3%)后，加入甲苯(7.6kg)和水(8.7kg)以便萃取。将水层分离并用甲苯(5.0kg)和THF (5.2kg)萃取。将水层排干，且将有机层与第一萃取液合并。将合并的有机层在≤35℃下真空浓缩。在浓缩期间，游离的戊醇转化成ER-811475和ER-811474。当游离戊醇的残留水平≥ 5%时，加入乙腈(ACN)(3.3kg)和水(0.42kg)且在<35℃下真空共沸，直至该水平降到< 5%。在完成后，将残留物在真空中与乙腈进一步共沸(4.6kg) < 35℃。将残留物用二氯甲烷(7.7kg)稀释且在< 35℃下真空共沸，以给出ER-811475和ER-811474的混合物(4:1)。
方法A2：
将烯酮ER-118046 (135g)在正庚烷中的溶液在41℃或更低真空浓缩。将残留物溶解于无水四氢呋喃(THF)(2.03L)和N,N-二甲基乙酰胺(675ml)中，且随后在16℃-18℃下用经咪唑HCl (31.5g)缓冲的四丁基氟化铵(TBAF)(在THF中的0.97mol/L溶液，685ml)处理。将混合物在16℃-18℃下搅拌47小时，且反应进展通过HPLC监测。在反应中间体C34/C35-二醇的残留水平达到3%或更低时，加入乙腈(608ml)和水(203ml)。将混合物在16℃-18℃下搅拌45小时，直至游离戊醇的残留水平降到5%以下。包含ER-811475/ER-811474的反应混合物(两种非对映异构体的混合物18:1)可在不进一步纯化的情况下用于下一阶段。
步骤B：ER-811475缩酮化成ER-076349
方法B1：
ER-076349：(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-21-甲氧基-14-甲基-8,15-双(亚甲基)-2,19,30,34,37,39,40,41-八氧杂九环[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]四十一烷-24-酮
将ER-811475与ER-811474的混合物(0.329kg，0.439mol，1eq)溶解于二氯甲烷(DCM；7.7kg)中并在10-20℃下用在二氯甲烷(1.7kg)中的对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS；0.607kg，2.42mol，5.5eq)溶液处理。将所得混合物在10-20℃下搅拌。主要非对映异构体反应以提供二醇ER-076349，且次要非对映异构体ER-811474保持未反应。当ER-811475的残留水平> 1%时，加入在二氯甲烷(0.15kg)中的另外PPTS (0.055kg)，并在10-20℃下继续反应。在完成后，将反应混合物直接装载到用甲基叔丁基醚(MTBE)(200L)预平衡的硅胶柱上。将反应器用二氯甲烷(3.1kg)进一步冲洗，且将冲洗液装载到该柱上。柱用以下物质依次洗脱：(1) 甲基叔丁基醚(125L)，(2) 在乙腈中的96% v/v甲基叔丁基醚(125L)，(3) 在乙腈中的50% v/v甲基叔丁基醚(250L)，和(4) 乙腈(225L)。合并所要的部分，在< 35℃下真空浓缩，并在真空中在< 35℃下与乙腈(4.6kg)共沸。将残留物溶解于乙腈(0.32kg)和水(0.54kg)中并用ER-076349作为晶种(0.27g，0.36mmol)和另外的水(2.70kg)进行结晶。将所得晶体过滤，且监测滤液的重量，直至结晶溶剂的回收比达到≥ 80%。将晶体用水(2.7kg)进一步洗涤并溶解于二氯甲烷(10.8kg)中，且将溶液在≤ 25℃下真空浓缩。将残留物用乙腈(2.1kg)稀释并在≤ 40℃下真空浓缩，以给出ER-076349(根据ER-118046，55-75%产率)。
方法B2：
向ER-811475(与ER-811474混合)中加入咪唑HCl (85.5g)在水(68ml)中的溶液。将溶液在28℃或更低下真空浓缩。将残留物溶解于EtOH (2.69kg)中。将所得混合物在21℃-24℃下搅拌43小时。主要非对映异构体(ER-811475)反应以提供二醇ER-076349，且次要非对映异构体(ER-811474)保持未反应。通过HPLC监测反应物中ER-811475的消失。在ER-811475的残留水平达到低于1%之后，将溶液在37℃或以下更低下真空浓缩。加入甲苯(1.35L)，且将溶液在37℃或更低下真空共沸。加入四氢呋喃(THF)(4.20kg)、甲苯(1.76kg)和水(2.03L)并萃取。分离水层，且将有机层用水(1.01L)洗涤。将水层合并且用甲苯(1.18kg)和THF (1.20kg)萃取。将水层排干，且将有机层与第一萃取液合并。将合并的有机层在37℃或更低下真空浓缩。加入甲苯(675mL)，且将溶液在38℃或更低下真空共沸。将浓缩物用二氯甲烷(1.01L)稀释且随后装载到用甲基叔丁基醚(大于55.1L)预平衡过的硅胶柱(5.511kg)上。将柱用甲基叔丁基醚(40.8L)、在乙腈中的95% v/v甲基叔丁基醚(24.9L)、在乙腈中的40% v/v甲基叔丁基醚(83.6L)和乙腈(76.3L)依次洗脱以除去未反应的中间体、反应杂质和来自ER-804028的携带杂质。将所要的部分合并并在32℃或更低下真空浓缩以给出ER-076349 (测定62.02g，两步的产率为84.0%)。将残留物在29℃或更低下与乙腈(0.533kg)真空共沸且可在不进一步纯化的情况下将其用于下一阶段。
步骤C和D：ER-076349转化成艾瑞布林：
方法C2+D2:
艾瑞布林：(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-21-甲氧基-14-甲基-8,15-双(亚甲基)-2,19,30,34,37,39,40,41-八氧杂九环[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]四十一烷-24-酮
将ER-076349 (0.259kg, 0.354mol, 1 eq)溶解于甲苯(4.7kg)中并在< 25℃下真空共沸。将残留物用甲苯(4.5kg)稀释以给出用于监测水含量的甲苯溶液。水含量通过Karl-Fischer (KF)滴定法测量。如果KF值> 125ppm，则将溶液在< 25℃下真空共沸并用甲苯(4.5kg)稀释，直至水含量降到≤ 125ppm。如果KF值达到目标值，则将溶液浓缩并溶解于无水二氯甲烷(6.5kg)中。加入在无水二氯甲烷(84.1g)中的2,4,6-三甲基吡啶(0.172kg，1.27mol，4eq)和吡啶(0.0014g，0.018mol，0.05eq)，并冷却混合物。将Ts2O (0.124kg，0.380mol，1.07eq)在无水二氯甲烷(3.4kg)中的溶液以维持反应温度≤ -10℃的速率加到反应混合物中，且将混合物在≤ -10℃下搅拌。当ER-076349的残留量< 3%或相应双甲苯磺酸盐的产率大于4%时，反应混合物通过加入水(1.0kg)中止。将混合物加热，且随后在10-30℃下连续地加入异丙醇(IPA)(20.5kg)和氢氧化铵(NH4OH；25.7kg)。在环氧化物完全消耗(目标≤ 0.85%；如果需要，则加入额外的NH4OH)后，将反应混合物在< 30℃下真空浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(20.7kg)和足够量的缓冲溶液NaHCO3/Na2CO3/水(9/9/182 w/w/w；不超过5.166kg)并萃取。分离有机层且将水层用二氯甲烷(8.6kg)萃取。将有机层分离并与第一萃取液合并。将合并的有机层在< 30℃下真空浓缩。将浓缩物用乙腈(4.0kg)稀释且随后装载到用乙腈(200L)预平衡的硅胶柱上。该柱用以下物质依次洗脱：(1) 乙腈(100L)，(2) 90.0/7.5/2.5 v/v/v乙腈/水/200mM NH4OAc水溶液(152.4L)，(3) 85.8/11.7/2.5 v/v/v乙腈/水/200mM NH4OAc水溶液(152.4L)，(4) 83.5/14.0/2.5 v/v/v 乙腈/水/200mMNH4OAc水溶液(152.6L)和(5) 80.0/17.6/2.4 v/v/v乙腈/水/200mM NH4OAc水溶液(>100.2L)。将所要部分合并且在≤ 40℃下真空浓缩，同时通过加入NH4OH维持内部pH在5.5-9.0。向残留物中加入二氯甲烷(13.9kg)和足够量的缓冲溶液NaHCO3/Na2CO3/水(9/9/182w/w/w；不超过15.51kg)并萃取。分离有机层且将水层用二氯甲烷(8.7kg)萃取。将有机层分离并与第一萃取液合并。将合并的有机层在< 30℃下真空浓缩。将残留物溶解于在正戊烷中的75% v/v无水二氯甲烷(6.12 kg)中并过滤。将滤液在< 30℃下真空浓缩，用乙腈(2.1kg)稀释，并在≤ 35℃下真空浓缩以给出艾瑞布林(75-95%产率)。
方法C3+D1：
在0℃下将MsCl (0.3M，在CH2Cl2中，98µL，0.030mmol)经40分钟滴加到2,4,6-三甲基吡啶(7µL，0.054mmol)、ER-076349 (20.8mg，0.028mmol)和CH2Cl2 (1ml)的混合物中。在4℃下76小时之后，反应用饱和NaHCO3水溶液与盐水的1:4混合物猝灭并用CH2Cl2 (4×)萃取。合并的萃取液经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物溶解于甲苯(3ml)中，浓缩并通过制备型TLC (1.5% MeOH-EtOAc)纯化以提供甲磺酸盐B-2294 (21.4mg，95%)。在室温下将四正丁基叠氮化铵(0.2M，在二甲基甲酰胺中，0.5mL，0.10mmol)加到甲磺酸盐B-2294 (21.4mg，0.026mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中并温热至83℃。在83℃下搅拌3.5小时之后，将反应混合物冷却到室温，用甲苯稀释，浓缩并通过制备型TLC(80%乙酸乙酯-己烷)纯化以提供B-1922(18mg，92%)。在室温下将Me3P (1M，在四氢呋喃中)和H2O (0.8ml)依次加到叠氮化物B-1922 (24.6mg，0.032mmol)在THF (3.2ml)中的溶液中。将混合物搅拌22小时，用甲苯稀释，浓缩并通过快速色谱法[阶梯式梯度：10% MeOH-EtOAc，接着MeOH-EtOAc-30%NH4OH水溶液(9:86:5)]纯化，以提供所要的伯胺(23.3mg)，根据1H-NMR，其含有约1%的三甲基氧化膦。自苯中冻干并在高真空下静置2天，提供艾瑞布林(20.3mg，87%)。
方法C4+D2：
将二醇ER-076349 (58.3g)溶解于乙腈(935ml)中。加入氧化二丁基锡(0.99g)和N,N-二异丙基乙胺(28.5ml)在乙腈(117ml)中的悬浮液。TsCl (30.5g)在乙腈(117ml)中的溶液以维持反应温度在26℃-28℃下的速率加到反应混合物中，且将该混合物在26℃-28℃下搅拌。反应通过HPLC来监测ER-076349的消耗。在ER-076349的残留水平达到3%以下且反应时间超过27小时之后，在15℃-20℃下连续地加入异丙醇(IPA)(4.58kg)和氢氧化铵(5.82kg)。将混合物在15℃-20℃下搅拌66小时，且反应通过HPLC来监测反应中间体ER-809681的消耗。在ER-809681的残留水平达到0.85%或更低之后，将反应混合物在29℃或更低真空浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(4.64kg)和足够量的缓冲溶液NaHCO3/Na2CO3/水(9/9/182 w/w/w)(530ml)并萃取。分离有机层且将水层用二氯甲烷(1.94kg)萃取。将有机层分离并与第一萃取液合并。将合并的有机层在25℃或更低真空浓缩。将浓缩物用乙腈(1.17L)稀释且随后装载到用乙腈(大于55.1L)预平衡的硅胶柱(5.511kg)上。该柱用以下物质依次洗脱：乙腈(29.6L)、90.0/7.5/2.5 v/v/v 乙腈/水/200mM NH4OAc水溶液(46.2L)、85.8/11.7/2.5 v/v/v乙腈/水/200mM NH4OAc水溶液(45.8L)、83.5/14.0/2.5 v/v/v乙腈/水/200mM NH4OAc水溶液(46.5L)、80.0/17.6/2.4 v/v/v乙腈/水/200mM NH4OAc水溶液(29.8L)，以除去未反应的中间体和反应杂质。将所要部分合并且在36℃或更低真空浓缩，同时通过加入氢氧化铵维持内部pH在5.5-9.0。向残留物中加入二氯甲烷(3.98kg)和足够量的缓冲溶液NaHCO3/Na2CO3/水(9/9/182 w/w/w)(2.02kg)并萃取。分离有机层且将水层用二氯甲烷(2.48kg)萃取。将有机层分离并与第一萃取液合并。将合并的有机层在24℃或更低真空浓缩。将残留物溶解于在正戊烷中的75% v/v无水二氯甲烷(1.03L)中并过滤。将滤液在25℃或更低真空浓缩以给出艾瑞布林。将残留物用乙腈(392ml)和二氯甲烷(69ml)稀释以给出艾瑞布林乙腈/二氯甲烷溶液(测定49.11g，校正产率85.3%)。将溶液在29℃或更低真空浓缩并用于下一阶段。
艾瑞布林的成盐
成盐成甲磺酸艾瑞布林：
甲磺酸艾瑞布林：(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-3-甲氧基-26-甲基-20,27-二亚甲基二十六氢-11,15:18,21:24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并[3,2-i]呋喃并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b][1,4]二氧杂环二十五(dioxacyclopentacosin)-5(4H)-酮甲烷磺酸盐
将ER-086526-00 (46.68g)溶解于乙腈(591ml)和水(31ml)中并用甲磺酸(MsOH，4.09ml)和NH4OH (187ml)在乙腈(624ml)中的溶液处理。将混合物在24℃或更低真空浓缩并在真空中在24℃或更低与无水乙腈(234ml)重复地共沸以除去水。将残留物溶解于在正戊烷中的75% v/v无水二氯甲烷(1.10L)中并过滤。滤液在24℃或更低真空浓缩。将残留物溶解于在正戊烷中的50% v/v无水二氯甲烷(1.16L)中，该溶液经过滤器转移到在单独反应器中的无水戊烷(3.26kg)中。将所得沉淀物搅拌29小时。将沉淀物过滤，用正戊烷(2.92kg)洗涤并在氮气流下真空干燥，直至残留溶剂水平达到目标数值：正戊烷≤ 25000ppm；2-甲基丁烷≤ 1000ppm；2,2-二甲基丁烷≤ 1000ppm；和环戊烷≤ 1000ppm。在干燥之后，将沉淀物在真空中混合以给出甲磺酸艾瑞布林(毛重45.95g，校正产率83.8%)。将该药用物质填充在聚四氟乙烯(PTFE)瓶中。将PTFE瓶包装在铝层压袋中。
其他实施方案
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的所述方法的各种改变和变体对于本领域技术人员是显而易见的。尽管本发明已经结合特定实施方案剂型描述，但是应理解得失，所要求保护的本发明不应该过度地局限于这些实施方案。实际上，相关领域的那些技术人员将显而易见的用于实施本发明的所述模式的各种改变意欲涵盖在本发明的范围内。

Claims (31)

1.制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括使具有式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为甲硅烷基，与氟离子源在包括酰胺的溶剂和咪唑的共轭酸中反应，以产生中间体ER-811475：
其中所述酰胺为N,N-二C1-C6烷基C1-C6烷基酰胺或N-C1-C6烷基C2-C6内酰胺。
2.权利要求1的方法，其中所述中间体ER-811475以与中间体ER-811474的混合物产生：
3.权利要求2的方法，其还包括加入乙腈和水的混合物。
4.权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为叔丁基二甲基甲硅烷基。
5.权利要求1的方法，其中所述氟离子源为四丁基氟化铵。
6.权利要求1的方法，其中所述溶剂还包括四氢呋喃。
7.权利要求1的方法，其中所述酰胺为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二乙基乙酰胺或N,N-二甲基丙酰胺。
8.制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括使ER-811475：
与咪唑的共轭酸反应以产生中间体ER-076349：
9.权利要求8的方法，其中所述反应在乙醇中发生。
10.权利要求8或9的方法，其中所述共轭酸为咪唑盐酸盐。
11.权利要求8的方法，其中ER-811475通过权利要求1的方法产生。
12.制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括使ER-076349：
与磺酰化剂在氧化二丁基锡存在下反应以产生中间体：
其中R6为磺酰基。
13.权利要求12的方法，其中所述磺酰化剂为甲苯磺酰氯。
14.权利要求12或13的方法，其中所述反应在乙腈中发生。
15.权利要求12的方法，其中所述反应在高于0℃发生。
16.权利要求12的方法，其中ER-076349通过权利要求8的方法产生。
17.产生艾瑞布林的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过权利要求1的方法产生中间体ER-811475：
b)使中间体ER-811475缩酮化以产生中间体ER-076349：
和
c)使ER-076349胺化以产生艾瑞布林：
18.权利要求17的方法，其还包括使艾瑞布林成盐以产生艾瑞布林的药学上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中所述盐为甲磺酸盐。
20.权利要求17的方法，其中ER-076349通过权利要求8的方法产生。
21.权利要求17的方法，其中步骤c)包括根据权利要求12的方法使ER-076349转化成ER-082892：
22.产生艾瑞布林的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过权利要求8的方法产生中间体ER-076349：
和
b)使ER-076349胺化以产生艾瑞布林：
23.权利要求22的方法，其还包括使艾瑞布林成盐以产生艾瑞布林的药学上可接受的盐。
24.权利要求23的方法，其中所述盐为甲磺酸盐。
25.权利要求22的方法，其中步骤b)包括根据权利要求12的方法使ER-076349转化成ER-082892：
26.产生艾瑞布林的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过权利要求12的方法产生中间体ER-082892：
和
b)使ER-082892胺化以产生艾瑞布林：
27.权利要求26的方法，其还包括使艾瑞布林成盐以产生艾瑞布林的药学上可接受的盐。
28.权利要求27的方法，其中所述盐为甲磺酸盐。
29.生产包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品的方法，其包括：
a)通过权利要求17、22或26的方法产生艾瑞布林或其药学上可接受的盐或引导艾瑞布林或其药学上可接受的盐的产生；和
b)将艾瑞布林或其药学上可接受的盐加工成包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品或引导艾瑞布林或其药学上可接受的盐到包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品的加工；
由此生产包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品。
30.权利要求29的方法，其中所述盐为甲磺酸盐。
31.权利要求29或30的方法，其中所述加工步骤包括以下步骤中的一个或多个：配制艾瑞布林或其药学上可接受的盐；将艾瑞布林或其药学上可接受的盐加工成药物产品；合并艾瑞布林或其药学上可接受的盐与第二组分；冻干艾瑞布林或其药学上可接受的盐；合并第一批次和第二批次的艾瑞布林或其药学上可接受的盐以提供第三较大批次；将艾瑞布林或其药学上可接受的盐布置到容器中；包装艾瑞布林或其药学上可接受的盐；使包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的容器与标签关联；或者运送或移动艾瑞布林或其药学上可接受的盐到不同的场所。
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