CN113354659B - 甲磺酸艾日布林的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及甲磺酸艾日布林的合成。具体为提供一种制备甲磺酸艾日布林的中间体化合物式II((1R,2S,3S,4S,5S,6R,11S,14S,17S,19R,21R,23S,25R,26R,27S,31R,34S)‑25‑[(2S)‑2,3‑双羟基]‑2,5‑双羟基‑26‑甲氧基‑19‑甲基‑13,20‑双亚甲基‑24,35,36,37,38,39‑六氧杂七环[29.3.1.13 , 6.14 , 34.111 , 14.117 , 21.023 , 27]三十九烷‑8,29‑二酮)的方法，旨在避免传统合成路线反应收率低下的问题。

Description

甲磺酸艾日布林的合成
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及复杂天然改构药物甲磺酸艾日布林关键中间体的制备。
背景技术
软海绵素B是上世纪80年代日本科学家Uemura等人从稀缺日本海绵Halichondriaokadai中分离出来的一种多(聚)醚类大环内酯，虽然软海绵素B只含有C\H\O三种元素，但是化合物结构十分复杂。进一步研究发现软海绵素B在老鼠实验中对老鼠体内外癌细胞具有非常强的抑制作用。化学家们进一步研究还发现，常见的海绵，诸如Phakellia、Lissodendory和Axinella中同样含有软海绵素B。美国国家肿瘤研究所使用软海绵素B在60个癌细胞系做了系统的活性评价，已经证明了软海绵素B在抗癌细胞增殖作用机理类似于已知的抗微管蛋白药物，但是生物化学机理不同。由于软海绵素B的极强活性和独特的作用机制,引起学术界、企业界的关注。然而由于自然界单纯依靠从海绵中提取分离的样品量有限,研发进展较慢。为此，依靠化学合成的方法制备软海绵素B及其类似物引起了化学家们的广泛兴趣。软海绵素B的结构如下：
Figure BDA0003106080200000011
哈佛大学Kishi教授系统地研究了软海绵素B及其类似物的全合成。大量研究发现，软海绵素B如上所示的右边片段比左边的聚醚片段是更具抗癌活性的载体，因为右边片段含有多样的功能基团，而聚醚片段的结构单调。这些研究进一步促使合成化学家们制备了一系列的软海绵素B类似物供以活性测试。甲磺酸艾日布林就是软海绵素B类似物之一，最终通过III期临床实验，在2010年被美国FDA批准用于治疗转移性乳腺癌，商品名HALAVENTM。甲磺酸艾日布林化学结构中含有19个手性中心，其化学结构式如下：
Figure BDA0003106080200000021
迄今，已有大量专利和文献资料报道了甲磺酸艾日布林的制备。目前的合成方法都涉及到如何实现甲磺酸艾日布林结构中复杂稠环的形成。文献报道，甲磺酸艾日布林的合成涉及将式I的中间体在TBAF的条件下将5个TBS保护基进行脱除，同时13位的羟基与分子内的α,β-不饱和酮发生Michael加成，产生新的呋喃环得到式II的化合物；式II的化合物在PPTS的作用下，2位、5位的两个羟基和8位的羰基进一步脱水产生缩酮，得到式III的化合物；后续将式III的化合物边链的羟基转化为氨基后成甲磺酸盐即可实现甲磺酸艾日布林的制备。具体的反应如下所示。
Figure BDA0003106080200000022
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备甲磺酸艾日布林的中间体化合物式II((1R,2S,3S,4S,5S,6R,11S,14S,17S,19R,21R,23S,25R,26R,27S,31R,34S)-25-[(2S)-2,3-双羟基]-2,5-双羟基-26-甲氧基-19-甲基-13,20-双亚甲基-24,35,36,37,38,39-六氧杂七环[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]三十九烷-8,29-二酮)的方法，旨在避免传统合成路线反应收率低下的问题。
研究发现，将化合物式I(2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲硅基]氧]-3-[(2R,3R,3aS,7R,10S,11S,12S,13R,14S,15S,16E,21S,24S,27S,29R,31R,32aS)-12,13,15-三[[(1,1-二甲基乙基)二甲硅基]氧]-3,3a,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,32a-三十氢-3-甲氧基-29-甲基-23,30-双(亚甲基)-5,18-双氧代-7,11:10,14:21,24:27,31-四环氧-2H-环三十一烷[b]呋喃-2-基]丙基]-1-[(1,1-二甲基乙基)二甲硅基]醚)在TBAF作用下脱除5个TBS保护基并形成呋喃环制备式II化合物时，收率为仅为40％左右。专利CN1216051C报道，在反应体系中加入咪唑盐酸盐可以适当提高该步的收率至60％左右。重现专利CN1216051C加入咪唑盐酸盐的实验，我们发现该步的收率仅为50％左右。目前甲磺酸艾日布林的原料药价格十分昂贵，克级价格在数万美金。为此，如何提高该步反应的转化收率对甲磺酸艾日布林的产业化以及降低最终产品的价格至关重要。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0003106080200000031
反应涉及式I化合物在THF做溶剂和TBAF存在下，额外向体系中加入哌啶盐酸盐或者吡啶盐酸盐，可以有效地提高式I的转化率，从而提高式II的收率。
反应具体实施方式为，式I化合物在THF作溶剂的情况下，向反应体系中加入5-20倍摩尔当量TBAF和3-10倍摩尔当量哌啶盐酸盐或者吡啶盐酸盐，维持反应温度0-30度，反应10-30小时。
本发明提供了新的反应添加物，可以极大提高化合物式I反应制备得到化合物式II的收率，对于复杂结构甲磺酸艾日布林的放大合成具有十分重要的意义。
具体实施方式
以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一:式II化合物的制备(使用哌啶盐酸盐)(收率85％)
Figure BDA0003106080200000041
于20-25℃将式I化合物(460.0mg,0.348mmol)溶于THF(21.5mL)中，加入哌啶盐酸盐(211.6mg,1.74mmol)和TBAF(1M THF溶液,3.48mL,3.48mmol)，保持该温度搅拌20h。反应液于30℃减压浓缩除去THF后溶于少量DCM中，柱层析(EA/n-Hept＝1/1→EA→MeOH/EA＝1/15)纯化收集目标化合物得式II(白色固体,222.3mg,85.3％)。ESI-MS:C40H60O13计算值：748.4034，实测值：749.4065(M+H+)。1H NMR(600MHz,CDCl3)5.00(1H,brd,J＝1.8Hz),4.85(1H,brd,J＝1.8Hz),4.88(1H,brs),4.80(1H,brd,J＝1.2Hz),4.48-4.54(1H,m),4.38(1H,dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.2Hz),4.34(1H,dt,J1＝10.2Hz,J2＝3.6Hz),3.97-4.09(5H,m),3.94-3.99(1H,m),3.85-3.94(3H,m),3.78-3.85(1H,m),3.74(1H,dd,J1＝9.6Hz,J2＝1.8Hz),3.64(1H,dd,J1＝11.4Hz,J2＝3.6Hz),3.50-3.58(1H,m),3.40-3.46(1H,m),3.28-3.34(1H,m),3.30(3H,s),3.19(1H,dd,J1＝15.0Hz,J2＝10.2Hz),2.72-2.85(2H,m),2.49-2.69(5H,m),2.28-2.37(2H,m),2.14-2.30(3H,m),2.05-2.12(1H,m),1.98-2.05(1H,m),1.89-1.99(2H,m),1.64-1.81(5H,m),1.34-1.64(5H,m),1.03-1.13(1H,m),1.06(3H,d,J＝6.0Hz).13CNMR(150MHz,CDCl3)209.95,208.71,150.64,149.04,106.10,104.85,87.49,82.53,79.79,79.57,77.59,77.40,77.17,76.83,76.43,75.97,75.24,73.57,73.38,71.08,66.62,65.80,65.38,56.94,48.67,47.91,43.58,42.89,41.10,40.93,39.09,37.71,35.67,32.57,30.66,30.51,30.41,30.09,29.64,17.89。
实施例二:式II化合物的制备(使用吡啶盐酸盐)(收率89％)
Figure BDA0003106080200000042
于20-25℃将式I化合物(460.0mg,0.348mmol)溶于THF(21.5mL)中，加入吡啶盐酸盐(201.1mg,1.74mmol)和TBAF(1M THF溶液,3.48mL,3.48mmol)，保持该温度搅拌20h。反应液于30℃减压浓缩除去THF后溶于少量DCM中，柱层析(EA/n-Hept＝1/1→EA→MeOH/EA＝1/15)纯化收集目标化合物得式II(白色固体,232.1mg,88.9％)。
实施例三:式II化合物的制备(对比实验，仅使用TBAF)(收率38％)
Figure BDA0003106080200000051
于20-25℃将式I化合物(460.0mg,0.348mmol)溶于THF(21.5mL)中，加入TBAF(1MTHF溶液,3.48mL,3.48mmol)，保持该温度搅拌20h。反应液于30℃减压浓缩除去THF后溶于少量DCM中，柱层析(EA/n-Hept＝1/1→EA→MeOH/EA＝1/15)纯化收集目标化合物得式II(白色固体,99.7mg,38.2％)。
实施例四:式II化合物的制备(对比实验，使用咪唑盐酸盐)(收率50％)
Figure BDA0003106080200000052
于20-25℃将式I化合物(460.0mg,0.348mmol)溶于THF(21.5mL)中，加入咪唑盐酸盐(181.9mg,1.74mmol)和TBAF(1M THF溶液,3.48mL,3.48mmol)，保持该温度搅拌20h。反应液于30℃减压浓缩除去THF后溶于少量DCM中，柱层析(EA/n-Hept＝1/1→EA→MeOH/EA＝1/15)纯化收集目标化合物得式II(白色固体,131.5mg,50.4％)。

Claims (3)

1.制备甲磺酸艾日布林中间体化合物式II的方法，具体为化合物式I在TBAF存在下额外加入添加物反应制备得到，添加物为哌啶盐酸盐或者吡啶盐酸盐，其中哌啶盐酸盐或者吡啶盐酸盐用量为式I化合物的3-10倍摩尔当量，反应式如下：
Figure FDA0003479645400000011
2.如权利要求1所示的制备方法，TBAF用量为式I化合物的5-20倍摩尔当量。
3.如权利要求1所示的制备方法，反应温度为0-30℃。
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