CN108929857B - 一种柳珊瑚来源的海洋真菌及其在制备拓扑异构酶i抑制剂中的应用 - Google Patents

一种柳珊瑚来源的海洋真菌及其在制备拓扑异构酶i抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种柳珊瑚来源的海洋真菌及其在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用，所述海洋真菌的菌种保藏信息为保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2017年5月4日；保藏编号：CGMCC No.13778；分类命名：产紫青霉Penicillium purpurogenum。

Description

一种柳珊瑚来源的海洋真菌及其在制备拓扑异构酶I抑制剂 中的应用
技术领域
本发明属于海洋药物领域，涉及一种柳珊瑚来源的海洋真菌及其在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用。
背景技术
自从1929年从真菌中制备出青霉素以来，真菌的代谢产物成为了药物的丰富来源，绝大多数临床应用的抗生素都来源于真菌和细菌。真菌的代谢产物还有其它的药用价值，如抗肿瘤，治疗心血管疾病，酶抑制剂等。近年来，随着海洋天然药物化学的发展，越来越多的具有酶抑制活性的化合物从海洋微生物中不断分离获得，为寻找新型酶抑制剂提供了物质基础。采用人工培养发酵的方法，从海洋微生物中获得有重要酶抑制活性的次级代谢产物，具有环境友好、可持续发展等特点，能有效解决药物开发过程中的药源等关键性问题，因此具有独特优势。
发明内容
本发明提供一种海洋真菌Penicillium purpurogenum，该真菌分离自蕾二歧灯芯柳珊瑚，其中蕾二歧灯芯柳珊瑚是发明人于2008年9月采自中国北海广西涠洲岛。上述海洋真菌Penicillium purpurogenum的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2017年5月4日；保藏编号：CGMCC No.13778；分类命名：产紫青霉Penicillium purpurogenum。
本发明的另一实施方案提供一种小分子酶抑制剂，其特征在于包含化合物1、2、3或其药学上可接受的盐作为有效成分；所述化合物1-3具有如下结构：
Figure BDA0001305311780000011
本发明的另一实施方案提供上述海洋真菌Penicillium purpurogenum在制备拓扑异构酶I抑制剂药物中的应用，所述药物中包含化合物1、2、3或其药学上可接受的盐中的一种或几种。
本发明的另一实施方案提供上述海洋真菌Penicillium purpurogenum在制备拓扑异构酶I抑制剂候选药物中的应用，所述候选药物为化合物1、2、3或其药学上可接受的盐中的一种或几种。
本发明的另一实施方案提供上述海洋真菌Penicillium purpurogenum在制备拓扑异构酶I抑制剂先导化合物中的应用，所述先导化合物为化合物1、2、3或其药学上可接受的盐中的一种或几种。
本发明的另一实施方案提供一种同时制备化合物1-3的方法，其特征在于包括以下步骤：先在菌种培养基中对海洋真菌Penicillium purpurogenum进行菌种培养，再在发酵培养基中对上述海洋真菌进行发酵培养，得发酵物后，用乙酸乙酯萃取2–4次，合并乙酸乙酯萃取液后减压浓缩得粗浸膏，进行色谱分离，分别得到化合物1-3；其中所述的菌种培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、琼脂、粗海盐、水；所述的发酵培养基中含有大米、粗海盐、水；所述的色谱分离为依次进行正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱分离、凝胶柱色谱分离和高效液相色谱分离。
上述制备方法中所述的菌种培养基优选含有葡萄糖1.0％–10％、酵母膏0.1％–4.0％、蛋白胨0.2％–4.0％、琼脂1.0％–6.0％、粗海盐3.0％–10％，其余为水，上述百分含量均为重量百分比；培养温度为15–35℃；培养时间为3–10天；所述的发酵培养基中大米、粗海盐和水的含量为每个500mL锥形瓶中含有大米50–150g，粗海盐1–10g，水50–150mL；培养温度为15–35℃；培养时间为20–50天；所述的正相硅胶柱色谱分离为先采用固定相为100～200目硅胶，流动相为50％–60％(体积百分比，下同)的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱体积优选为3-5个柱体积，然后再采用的固定相为200～300目硅胶，流动相为50％–55％的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，洗脱体积优选为2-3个柱体积；反相硅胶柱色谱分离中采用的固定相优选为C18硅胶，流动相优选为35％–45％(体积百分比)的甲醇/水混合溶剂，洗脱体积优选为2-3个柱体积；凝胶柱色谱分离的固定相为sephadex LH-20，流动相为二氯甲烷，洗脱体积优选为3-5个柱体积；高效液相色谱分离中采用的色谱为半制备C18色谱柱，Kromasil,7μm,10×250mm，流动相为45％–50％的甲醇/水混合溶液。
本发明所述的C1-C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1)海洋真菌Penicillium purpurogenum菌种的培养
真菌Penicillium purpurogenum的菌种培养所用的培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.1％、蛋白胨0.2％、琼脂1.0％、粗海盐3.0％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在28℃下培养3天。
(2)海洋真菌Penicillium purpurogenum的发酵
真菌Penicillium purpurogenum的发酵培养所用的发酵培养基为每个500mL锥形瓶中含有大米80g，粗海盐2g，水120mL，真菌菌株于25-28℃静置发酵培养28天，得发酵物；共使用90个500mL锥形瓶发酵
(3)本发明化合物1-3的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物，用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯萃取液减压浓缩得到粗浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：100～200目硅胶，流动相为60％(体积百分比)的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱3个柱体积，洗脱液浓缩后再进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相为50％(体积百分比)的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，洗脱2个柱体积，洗脱液浓缩后进行反相硅胶柱色谱分离，固定相优选为C18硅胶，流动相优选为35％(体积百分比)的甲醇-水混合溶剂，洗脱2个柱体积，洗脱液浓缩后进行Sephadex LH20凝胶柱色谱分离，流动相：二氯甲烷，洗脱3个柱体积，洗脱液浓缩后进行高效液相色谱分离，固定相：半制备C18色谱柱(Kromasil,7μm,10×250mm)，先以50％的甲醇/水混合溶液作为流动相，制备得到化合物1(120mg)、化合物2(11mg)、化合物3(16mg)，结构确证数据如下：
化合物1：
Figure BDA0001305311780000031
黄色固体；1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ:7.79(1H,brs,4-OH),6.89(1H,brs,1-OH),6.63(1H,d,J＝8.5Hz,H-6),6.47(1H,d,J＝3.0Hz,H-3),6.27(1H,dd,J＝8.5,3.0Hz,H-5),3.77(3H,s,4-OCH3)；13C NMR(125MHz,acetone-d6)δ:151.5(C,C-2),148.7(C,C-1),140.3(C,C-4),115.8(CH,C-6),107.3(CH,C-5),101.1(CH,C-3),56.1(OCH3)；ESI-MS m/z 139.0[M-H]-(calcdfor C7H8O3,140.0).
化合物2：
Figure BDA0001305311780000041
白色固体；1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ:7.91(1H,brs,1-OH),6.74(1H,d,J＝8.5Hz,H-5),6.48(1H,d,J＝3.0Hz,H-2),6.32(1H,dd,J＝8.5,3.0Hz,H-6),3.75(3H,s,3-OCH3),3.70(3H,s,4-OCH3)；13C NMR(125MHz,acetone-d6)δ:153.0(C,C-1),151.6(C,C-3),143.8(C,C-4),115.0(CH,C-5),106.6(CH,C-6),101.9(CH,C-2),57.2(OCH3),55.9(OCH3)；ESI-MS m/z 307.0[2M-H]+.
化合物3：
Figure BDA0001305311780000042
棕色油状物；1H NMR(500MHz,acetone-d6)δ:8.32(1H,s,1-OH),7.07(1H,m,H-2),6.41(3H,m,H-4,5,6),3.73(3H,s,CH3O-3)；13C NMR(125MHz,acetone-d6)δ:162.0(C,C-3),159.5(C,C-1),130.7(CH,C-5),108.6(CH,C-6),105.8(CH,C-4),102.2(CH,C-2),55.3(OCH3).
实施例2
(1)海洋真菌Penicillium purpurogenum菌种的培养
菌种培养基含有葡萄糖10％(重量百分比，下同)、酵母膏4.0％、蛋白胨4.0％、琼脂6.0％、粗海盐10％，其余为水；培养温度为35℃；培养时间为5天。(2)海洋真菌Penicillium purpurogenum的发酵
发酵培养基为每个500mL锥形瓶中含有大米150g，粗海盐10g，水150mL；发酵培养温度为35℃；经40天的发酵培养得发酵物。
(3)本发明化合物1-3的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物，用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯萃取液减压浓缩得到粗浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：100～200目硅胶，流动相为50％(体积百分比)的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱5个柱体积，洗脱液浓缩后再进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相为55％(体积百分比)的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，洗脱3个柱体积，洗脱液浓缩后进行反相硅胶柱色谱分离，固定相优选为C18硅胶，流动相优选为45％(体积百分比)的甲醇-水混合溶剂，洗脱3个柱体积，洗脱液浓缩后进行Sephadex LH20凝胶柱色谱分离，流动相：二氯甲烷，洗脱5个柱体积，洗脱液浓缩后进行高效液相色谱分离，固定相：半制备C18色谱柱(Kromasil,7μm,10×250mm)，先以45％的甲醇/水混合溶液作为流动相，制备得到化合物1、2、3，结构确证数据与实施例1一致。
实施例3
(1)海洋真菌Penicillium purpurogenum菌种的培养
菌种培养基含有葡萄糖1.0％–10％(重量百分比，下同)、酵母膏0.1％–4.0％、蛋白胨0.2％–4.0％、琼脂1.0％–6.0％、粗海盐3.0％–10％，其余为水；培养温度为15–35℃；培养时间为3–10天。
(2)海洋真菌Penicillium purpurogenum的发酵
发酵培养基为每个500mL锥形瓶中含有大米50–150g，粗海盐1–10g，水50–150mL；发酵培养温度为15–35℃；经20–50天的发酵培养得发酵物。
(3)本发明化合物1-3的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液减压浓缩得到粗浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：100～200目硅胶，流动相为50％–60％(体积百分比)的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱3-5个柱体积，洗脱液浓缩后再进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相为50％–55％(体积百分比)的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，洗脱2-3个柱体积，洗脱液浓缩后进行反相硅胶柱色谱分离，固定相优选为C18硅胶，流动相优选为35％–45％(体积百分比)的甲醇-水混合溶剂，洗脱2-3个柱体积，洗脱液浓缩后进行Sephadex LH20凝胶柱色谱分离，流动相：二氯甲烷，洗脱3-5个柱体积，洗脱液浓缩后进行高效液相色谱分离，固定相：半制备C18色谱柱(Kromasil,7μm,10×250mm)，以45％–50％的甲醇/水混合溶液作为流动相，制备得到化合物1-3，其结构确证数据与实施例1中相应数据一致。
实施例1–3中未具体指明的其他菌种培养、发酵条件，以及正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱分离、凝胶柱色谱分离、高效液相手性色谱分离等其他实验操作条件均为本领域常规的实验操作条件，本领域的技术人员可以根据实际需要，进行合理的选择。
实施例4
在菌种培养基中对海洋真菌Penicillium purpurogenum进行菌种培养，再在发酵培养基中对上述海洋真菌进行发酵培养，将发酵产物用乙酸乙酯萃取2～4次，合并萃取液减压蒸馏得到粗浸膏，进行色谱分离后得到化合物1-3，其结构确证数据与实施例1中相应数据一致。其中所述菌种培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、琼脂、粗海盐、水，所述发酵培养基中含有大米、粗海盐、水；所述的色谱分离为依次采用正相硅胶柱色谱分离，反向硅胶柱色谱分离、凝胶柱色谱分离和高效液相色谱分离。
为了探索更广泛的适用于制备本发明化合物1-3的方法，本实施例中菌种培养基、发酵培养基中各成分的添加，均按本领域中常规比例添加或按任意比例添加，色谱分离时所用硅胶及凝胶的规格、色谱柱的型号及洗脱溶剂的选择，均为本领域的常规选择。实验结果表明，上述常规选择的制备方法，均能得到发明化合物1-3，其结构确证数据与实施例1中相应数据一致，仅仅是化合物纯度和收率方面存在微小差异。
实施例1–4的结果表明，按照本领域常规的菌种培养、发酵条件，常规的正相硅胶柱色谱分离、凝胶柱色谱分离以及高效液相色谱分离的条件对海洋真菌Penicilliumpurpurogenum进行培养、发酵、分离纯化，均能得到本发明化合物1-3。本发明化合物1-3的制备方法，优选实施例1–2中记载的方法。
实施例5
本发明化合物1-3的拓扑异构酶I抑制活性测试
本发明化合物1-3按照文献方法(Liu,K.,Li,D.D.,Zhao,X.M.,Dai,L.L.,Zhang,T.,Tao,Z.W.Appl.Organomet.Chem.2016,1-7.)，测试对小牛胸腺拓扑异构酶I(Topoisomerase I，Topo I)的抑制活性。
本发明化合物1-3对小牛胸腺TopoI均具有显著的抑制活性，其最小抑制浓度(MIC)的范围为1-25μM，其中化合物1的最小抑制浓度为25μM，阳性对照药喜树碱的最小抑制浓度为10μM。

Claims (4)

1.一种海洋真菌产紫青霉(Penicillium purpurogenum)，其特征在于其菌种保藏信息如下：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2017年5月4日；保藏编号：CGMCC No.13778；分类命名：产紫青霉（ Penicillium purpurogenum） 。
2.权利要求1所述的海洋真菌产紫青霉（ Penicillium purpurogenum） 在制备拓扑异构酶I抑制剂药物中的应用，所述药物中包含化合物1、2、3或其药学上可接受的盐中的一种或几种；所述化合物1、2、3具有如下结构：
Figure FDA0003158451930000011
3.权利要求1所述的海洋真菌产紫青霉（ Penicillium purpurogenum） 在制备拓扑异构酶I抑制剂候选药物中的应用，所述候选药物为化合物1、2、3或其药学上可接受的盐中的一种或几种；所述化合物1、2、3具有如下结构：
Figure FDA0003158451930000012
4.权利要求1所述的海洋真菌产紫青霉（ Penicillium purpurogenum） 在制备拓扑异构酶I抑制剂先导化合物中的应用，所述先导化合物为化合物1、2、3或其药学上可接受的盐中的一种或几种；所述化合物1、2、3具有如下结构：
Figure FDA0003158451930000013
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