CN1745054A - 二萜化合物、其组合物及它们作为抗癌或抗真菌药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二萜化合物、包含有效量的二萜化合物的组合物和用于治疗或预防癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有效量的二萜化合物。本发明化合物、组合物和方法也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长，或用于诱导癌细胞或肿瘤细胞凋亡。本发明化合物、组合物和方法还用于治疗或预防真菌感染。本发明化合物、组合物和方法也用于抑制真菌生长。

Description

二萜化合物、其组合物及它们作为抗癌或抗真菌药的用途
本申请要求2002年12月5日递交的系列号为60/431,096的美国临时申请的权益，该申请全部公开内容通过引用而整体结合到本文中。
                       1.发明领域
本发明涉及二萜化合物、包含有效量的二萜化合物的组合物和用于治疗或预防癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有效量的二萜化合物。本发明化合物、组合物和方法也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长，或用于诱导癌细胞或肿瘤细胞凋亡。本发明化合物、组合物和方法还用于治疗或预防真菌感染。本发明化合物、组合物和方法也用于抑制真菌生长。
                       2.发明背景
                  2.1癌症和肿瘤性疾病
癌症在全世界范围内影响大约2千万成人和儿童，而今年将诊断出超过9百万的新病例(国际癌症研究机构(International Agency forResearch on Cancer)；www.irac.fr)。根据美国癌症协会(American CancerSociety)的预测，今年约有563,100个美国人死于癌症，每天死亡超过1500人。自1990年以来，仅在美国就有将近5百万人因癌症失去生命，且已经诊断出约1千2百万新病例。
目前，癌症治疗包括手术、化学疗法和/或放射治疗或消灭患者的肿瘤细胞(例如，见Stockdale，1998，“癌症患者管理原则”， Scientific American：Medicine，vol.3，Rubenstein and Federman编著，12章，部分IV)。对患者来说，所有这些方法存在明显缺点。例如，由于患者的健康，手术可能不可取或患者不可接受。另外，手术不能完全除去肿瘤组织。只有当被照射的肿瘤组织比正常组织对放射显示出更高的敏感性时，放射疗法才有效，而且放射疗法也经常引起严重的副作用。(Id.)关于化学疗法，有多种治疗肿瘤性疾病的化疗药物可得到。然而，尽管有多种化疗药物可得到，传统的化学疗法仍存在许多缺点(例如，见Stockdale，1998，″癌症患者管理原则″， Scientific American Medicine，vol.3，Rubenstein and Federman编著，ch.12，sect.10)。几乎所有的化疗药物都有毒性，并且化学疗法可导致显著且经常是危险的副作用，包括剧烈呕吐、骨髓抑制、免疫抑制等。此外，许多肿瘤细胞通过多种抗药性可耐受化疗药物或对化疗药物产生耐药性。
因此，本领域对用于治疗癌症或肿瘤性疾病并具有减少或无上述副作用的新化合物、组合物和方法有极大需求。而且，对提供具有提高特异性并减少毒性的癌细胞特异性疗法的癌症治疗有需求。
                 2.2真菌感染和相关健康问题
真菌为真核微生物并可以酵母、霉菌或以两种形式的组合出现。一些真菌能引起表面、皮肤、皮下、全身或变应性疾病。酵母为由通过出芽繁殖的孤立细胞组成的微小真菌。相反，霉菌以称为菌丝的长细丝出现，其通过顶延长生长。
已知的真菌和霉菌病原体包括但不限于：犁头霉属(Absidiaspp.)、Actinomadura madurae、放线菌属(Actinomyces spp.)、Allescheriaboydii、链格孢属(Alternaria spp.)、Anthopsis deltoidea、雅致节壶霉(Apophysomyces elegans)、Arnium leoporinum、曲霉属(Aspergillusspp.)、出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)、蛙粪霉(Basidiobolusranarum)、双极菌属(Bipolaris spp.)、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、假丝酵母属(Candida spp.)、头孢属(Cephalosporiumspp.)、Chaetoconidium spp.、毛壳属(Chaetomium spp.)、支孢属(Cladosporium spp.)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、耳霉属(Conidiobolus spp.)、微小棒状杆菌(Corynebacterium tenuis)、隐球酵母属(Cryptococcus spp.)、灰色小克银汉霉(Cunninghamellabertholletiae)、弯孢属(Curvularia spp.)、Dactylaria spp.、表皮癣菌属(Epidermophyton spp.)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、明脐霉属(Exserophilum spp.)、外瓶霉属(Exophiala spp.)、着色霉属(Fonsecaea spp.)、镰孢属(Fusarium spp.)、地霉属(Geotrichum spp.)、长蠕孢属(Helminthosporium spp.)、组织孢浆菌属(Histoplasma spp.)、烧瓶状霉属(Lecythophora spp.)、马杜拉菌属(Madurella spp.)、糠秕马拉色氏菌(Malassezia furfur)、小孢霉属(Microsporum spp.)、毛霉属Mucor spp.)、Mycocentrospora acerina、诺卡氏菌属(Nocardia spp.)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)brasiliensis、青霉属(Penicilliumspp.)、Phaeosclera dematioides、Phaeoannellomyces spp.、Phialemoniumobovatum、瓶霉属(Phialophora spp.)、茎点霉属(Phoma spp.)、黑毛结节(Piedraia hortai)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、Pythiuminsidiosum、Rhinocladiella aquaspersa、微小根毛霉属(Rhizomucorpusillus)、根酶属(Rhizopus spp.)、瓶霉(Saksenaea vasiformis)、透明多形束格孢霉(Sarcinomyces phaeomuriformis)、申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii)、总状共头霉(Syncephalastrum racemosum)、包比小隧壳孢(Taeniolella boppii)、Torulopsosis spp.、发癣菌属(Trichophyton spp.)、丝孢酵母属(Trichosporon spp.)、纸单隔孢(Ulocladium chartarum)、皮炎万氏霉(Wangiella dermatitidis)和丝壳霉属(Xylohypha spp.)。其他可能有致病潜力的真菌包括但不限于Thermomucor indicae-seudaticae、辐枝霉属(Radiomyces spp.)和其他种的已知病原菌属。也有报道指酵母属(Saccharomyces)为人病原体(例如Fungemia with Saccharomycetacea，H.Nielson，J.Stenderup，&B.Bruun，Scand.J.Infect.Dis.22：581-584，1990)。近年来，由于免疫抑制和无免疫应答个体数量增长，如移植接受者、接受化学疗法的患者和HIV-感染个体，导致严重真菌病(mycoses)的数量显著增长，因此对开发更安全和更有效的抗真菌药的需求更加关注。
真菌感染在兽医和农业方面也是重大的问题。易受真菌感染的产品包括木制产品、织物、塑料、纸、橡胶、粘合剂、乳状聚合物、皮革、化妆品、家用消毒剂、除臭剂和油漆(C.C.Yeager，Fungicides inIndustry，in Antifungal Compounds，M.Siegel and H. Sisler编著，MarcelDekker Inc.，NY，1977)。
                  2.2.1 当前治疗方法
四类主要抗真菌药的作用机理概述如下：
多烯类抗真菌药物
两性霉素、制霉菌素和那他霉素与细胞膜上的甾醇相互作用(真菌中为麦角甾醇、人中为胆固醇)以形成通道，使真菌细胞内的小分子通过该通道渗漏到细胞外。
唑类(Azole)抗真菌药物
氟康唑、伊曲康唑和酮康唑抑制涉及麦角甾醇生物合成的细胞色素P450-依赖性酶(特别是C14-脱甲基酶)，该酶对真菌细胞膜结构和功能是必需的。
丙烯胺类和吗啉类抗真菌药物
丙烯胺类药(萘替芬、特比萘芬)在鲨烯环氧酶水平上抑制麦角甾醇的生物合成。吗啉类药阿莫罗芬抑制相同路径的后一步。
抗代谢类抗真菌药物
5-氟胞嘧啶作为DNA和RNA合成抑制剂通过5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶起作用。
许多目前市售的治疗真菌病的药物具有显著的副作用或对一些重要的病原体无效。例如，两性霉素B为抗真菌多烯大环内酯类抗菌素，具有从恶心和呕吐到肾损伤的短期和长期不良反应。一些证据表明存在对这些药物的耐药性。因此对具有极少副作用(如果有)并且具有目前药物不足的抗病原体有效性的新抗真菌药物存在不断需求。
在本申请第2部分中任何参考文献的引用并不认为该文献对本申请来说是先有技术。
                    3.发明概要
本发明包括具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20038010944100951
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
在一个实施方案中，式(I)化合物不为：
Figure A20038010944100971
Figure A20038010944100981
或它们药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或该化合物药学上可接受的盐为分离和纯化形式。
本发明还进一步提供具有式(II)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20038010944100992
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
本发明还进一步提供具有式(III)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20038010944101011
其中：
Q1、Q2和Q3独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
本发明包含具有式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20038010944101031
其中：
Q1、Q2和Q3独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其药学上可接受的盐(“二萜化合物”)用于治疗或预防有这种治疗或预防需要的患者的癌症、肿瘤性疾病或真菌感染。该二萜化合物也用于抑制癌细胞、肿瘤细胞或真菌生长。该二萜化合物也用于在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性，例如通过细胞凋亡。
本发明提供包含药学上可接受的载体和有效量的二萜化合物的组合物。所述组合物用于治疗或预防有这种治疗或预防需要的患者的癌症、肿瘤性疾病或真菌感染。这些组合物也用于抑制癌细胞、肿瘤细胞或真菌生长。这些组合物还用于例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性。
本发明进一步提供治疗或预防癌症或肿瘤性疾病的方法，该方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的二萜化合物。
本发明进一步提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的二萜化合物接触。
本发明进一步提供例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的二萜化合物接触。
本发明进一步提供在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞凋亡的方法，该方法包括使能经受细胞凋亡的癌细胞或肿瘤细胞与有效量的二萜化合物接触。
在一个实施方案中，所述二萜化合物为分离且纯化形式。
本发明进一步提供治疗或预防真菌感染的方法，该方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的二萜化合物。
本发明进一步提供抑制真菌生长的方法，该方法包括使真菌与有效量的二萜化合物接触。
                     4. 附图简述
图1A为从干燥亚麻Linum arboreum生物量中分离化合物48和49的分离流程；图1B为化合物48所观测1H-13C相关一览。
图2为用1.6μM的化合物48(10-羟基-6-甲氧基-1，1，4a，7-四甲基-1H，4aH-菲-2，9-二酮)体外处理16小时后，不同细胞系胱冬酶活性的柱状图。
图3为图示经化合物48(10-羟基-6-甲氧基-1，1，4a，7-四甲基-1H，4aH-菲-2，9-二酮)体外处理72小时后，不同细胞类型的细胞存活的柱状图。
图4为图示经顺铂(Cisplatin)或化合物50处理后小鼠体重图。给予顺铂或化合物50的时间点由图上方的箭头表示。
图5为图示经顺铂或化合物50处理后小鼠肿瘤大小图。给予顺铂或化合物50的时间点由图上方的箭头表示。
图6为图示经化合物50处理后酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)净生长图。
图7为图示经化合物50处理后白假丝酵母(Candida albicans)净生长图。
                       5. 发明详述
                     5.1 定义和缩写
本文所用术语“C1-C10烷基”指具有1-10个碳原子的饱和直链或支链非环状烃。代表性饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。
本文所用术语“C1-C10烷氧基”指-O-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基如上述所定义。
本文所用术语“C1-C10(羟基)烷基”指C1-C10烷基，其中C1-C10烷基如上述所定义，被一个或多个-OH基团取代。C1-C10(羟基)烷基的实例包括但不限于羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基等。
本文所用术语“C1-C10(氨基)烷基”指C1-C10烷基，其中C1-C10烷基如上述所定义，被一个或多个-NH2基团取代。C1-C10(氨基)烷基的实例包括但不限于-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2等。
本文所用术语“C1-C10(卤代)烷基”指C1-C10烷基，其中C1-C10烷基如上述所定义，被一个或多个-F、-Cl、Br或-I基团取代。C1-C10(卤代)烷基的实例包括但不限于三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、1-氟乙基、2-氯乙基、1-溴丙基、2-碘丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、5-氯戊基等。
本文所用术语“C2-C10烯基”指具有2-10个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。代表性直链和支链C2-C10烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。在一个实施方案中，C2-C6烯基为C2-C10烯基的子集。C2-C10烯基的双键可与另一不饱和基团非共轭或共轭。-C2-C10烯基可为未取代或由例如-氨基、-C1-C10(氧基)烷基、-卤素、-COOH、-C(O)C1-C9烷基、-SH、＝S、-OH和-C1-C10烷氧基取代。
除非另外说明，本文所用术语“C2-C10炔基”指具有2-10个碳原子并且包括至少一个碳-碳三键的直链或支链非环状烃。代表性直链和支链C2-C10炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。在一个实施方案中，C2-C6炔基为C2-C10炔基的子集。C2-C10炔基的三键可与另一不饱和基团非共轭或共轭。C2-C10炔基可为未取代或由例如-氨基、-COOH、-卤素、C1-C10(氧基)烷基、-C(O)C1-C9烷基、-SH、＝S、-OH、C1-C10烷氧基和C1-C10烷基取代。
本文所用术语“(C3-C7)环烷基”指由碳和氢原子组成并具有3-7个碳原子的单环或双环饱和环。(C3-C7)环烷基可未取代或由例如-氨基、-COOH、-卤素、C1-C10(氧基)烷基、-C(O)C1-C9烷基、-SH、＝S、-OH、C1-C10烷氧基和C1-C10烷基取代。(C3-C7)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和环状和双环萜。
本文所用术语“(C3-C7)环烯基”指由碳和氢原子组成并具有3-7个碳原子的单环或双环不饱和环。(C3-C7)环烯基可未取代或由例如-氨基、-COOH、-卤素、C1-C10(氧基)烷基、-C(O)C1-C9烷基、-SH、＝S、-OH、C1-C10烷氧基和C1-C10烷基取代。(C3-C7)环烷基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基以及不饱和环状和双环萜。
本文所用术语“芳基”指碳环芳族基团。芳基的所有环原子为碳原子。芳基包括具有一个或多个环结构的化合物，例如单环-、双环-或三环化合物以及苯并稠合的碳环部分，如5，6，7，8-四氢萘基等。在一个实施方案中，芳基为单环或双环。代表性芳基包括苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊环基、菲基和萘基。碳环芳基可未取代或由例如-氨基、-COOH、-卤素、C1-C10(氧基)烷基、-C(O)C1-C9烷基、-SH、＝S、-OH、C1-C10烷氧基和C1-C10烷基取代。
本文所用术语“C1-C10(芳基)烷基”指C1-C10烷基，其中C1-C10烷基如上述所定义，被一个或多个芳基取代，其中芳基如上述所定义。C1-C10(芳基)烷基的实例包括但不限于-(CH2)苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2、-CH(苯基)3、-(CH2)甲苯基、-(CH2)蒽基、-(CH2)芴基、-(CH2)茚基、-(CH2)甘菊环基、-(CH2)萘基等。
本文所用术语“C2-C10(芳基)烯基”指C2-C10烯基，其中C2-C10烯基如上述所定义，被一个或多个芳基取代，其中芳基如上述所定义。
本文所用术语“C2-C10(芳基)炔基”指C2-C10炔基，其中C2-C10炔基如上述所定义，被一个或多个芳基取代，其中芳基如上述所定义。
本文所用术语“3-7元芳族杂环”指含有3-7个环原子并且为芳族的杂环。三元杂环可含最多可达3个杂原子，而4-7元杂环可含最多可达4个杂原子，其中剩余原子为碳原子。各杂原子独立选自可季铵化的氮；氧；磷和硫，包括亚砜和砜。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。代表性3-7元芳族杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
本文所用术语“3-7元非芳族杂环”指含有3-7个环原子并且为非芳族的杂环。三元杂环可含最高可达3个杂原子，而4-7元杂环可含最高可达4个杂原子，其中剩余原子为碳原子。各杂原子独立选自可季铵化的氮；氧；磷和硫，包括亚砜和砜。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。代表性3-7元非芳族杂环包括但不限于吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。
本文所用术语“5-7元芳族杂环”指含有5-7个环原子并且为芳族的杂环。5-7元杂环可含最多可达4个杂原子，其中剩余原子为碳原子。各杂原子独立选自可季铵化的氮；氧；磷和硫，包括亚砜和砜。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。代表性5-7元芳族杂环包括但不限于比啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、呋咱基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
本文所用术语“5-7元非芳族杂环”指含有5-7个环原子并且为非芳族的杂环。5-7元杂环可含最多可达4个杂原子，其中剩余原子为碳原子。各杂原子独立选自可季铵化的氮；氧；磷和硫，包括亚砜和砜。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。代表性5-7元非芳族杂环包括但不限于吗啉基、吡喃基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。
本文所用术语“不含氧五元非芳族杂环”指含5个环原子并且为非芳族的杂环。五元杂环可含最多可达4个杂原子，其中剩余原子为碳原子。各杂原子独立选自可季铵化的氮；磷和硫，包括亚砜和砜。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。
本文所用术语“不含氧五元芳族杂环”指含5个环原子并且为芳族的杂环。五元杂环可含最多可达4个杂原子，其中剩余原子为碳原子。各杂原子独立选自可季铵化的氮；磷和硫，包括亚砜和砜。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。
“卤素”的实例有氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“C1-C10(氧基)烷基”指C1-C10烷基，其中C1-C10烷基如上述所定义，且其中其碳原子之一为C＝O基团。C1-C10(氧基)烷基的实例包括但不限于-C(O)CH3、-CH2CHO、-C(O)(CH2)2CH3、-CH2C(O)CH3、-(CH2)2CHO、-(CH2)3CHO、-(CH2)4CHO等。
正如本文所用，当“有效量”使用与二萜化合物有关时，指用于治疗或预防癌症、肿瘤性疾病或真菌感染；抑制癌细胞、肿瘤细胞或真菌生长；或如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性，单独或与其他活性剂联合使用的二萜化合物的量。正如本文所用，当“有效量”使用与其他活性剂相关时，指用于治疗或预防特殊疾病或病症的单独或与二萜化合物联合使用的其他活性剂的量。
本文所用术语“治疗癌症或肿瘤性疾病”包括减小肿瘤的大小，改善一种或多种与癌症或肿瘤性疾病相关的症状，或者例如通过细胞凋亡选择性在相对于非癌症或非肿瘤细胞的癌症或肿瘤性疾病细胞内诱导细胞毒性。术语“治疗癌症或肿瘤性疾病”还包括停止或延迟癌症或肿瘤性疾病的发展。
本文所用术语“药学上可接受的盐”指由包括无机酸和碱和有机酸和碱的酸或碱制备的盐。具有-COOH基团的二萜化合物的合适的药学上可接受的盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的金属盐，或赖氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因的有机盐。用于与具有氮或硫原子的二萜化合物形成合适盐的酸包括但不限于无机和有机酸，例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、呋喃甲酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。盐的其他实例为本领域所熟知，参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本文所用术语“分离和纯化”指从另一组分中或从天然来源(例如植物或动物细胞，包括肝细胞；细胞培养物；组织；包括细胞内和细胞外流体的体内流体，包括血液和血浆；和离体(ex vivo)流体，包括唾液、尿、汗、精液、月经液和乳汁)的其他组分中分离，或从有机化学合成反应混合物中分离，并经过一步或多步纯化步骤使本发明化合物与与之相联系的其他分子分离。经分离和纯化，本发明化合物纯度至少约为95％。在一个实施方案中，本发明化合物纯度至少约为98％。在另一个实施方案中，本发明化合物纯度至少约为99％。
当第一基团由“一个或多个”第二基团取代，该第一基团的氢由第二基团替代。在一个实施方案中，第一基团由一个、两个或三个第二基团取代。在另一个实施方案中，第一基团由一个或两个第二基团取代。在还另一个实施方案中，第一基团由一个第二基团取代。
本文所用术语“患者”优选指动物，包括但不限于脊椎动物，例如黑猩猩、狒狒、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子和豚鼠，在一个实施方案中为哺乳动物，且在更具体的实施方案中为人。
二萜化合物可含有一个或多个手性中心，并且相应地可以非对映异构体、(+)-或(-)-对映体、消旋体或其混合物形式存在。
缩写
IBX    碘酰苯甲酸盐
TBAF   氟化四-正丁基铵
BRDU   溴脱氧尿苷
i.v    静脉内
Rpm    每分钟转数
ATCC American Type Culture Collection(美国典型菌种保藏中心)
本文中的二萜化合物由它们的化学结构和/或化学名称定义。当二萜化合物由化学结构和化学名称两者表示，且该化学结构和化学名称冲突时，该化学结构决定该化合物的特性。
所述二萜化合物可以其药学上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物、多晶型物或前药的形式存在。
通过参考以下描述、图和将举例说明本发明非限定性实施方案的例证性实施例，可更完全地理解本发明。
                      5.2 式I
如上所述，本发明包括具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q1-Q3、R1-R10、A-E和卤素如上述式(I)所定义。
式(I)二萜化合物用于治疗或预防有这种治疗或预防需要的患者的癌症或肿瘤性疾病。式(I)二萜化合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(I)二萜化合物也用于例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性。式(I)二萜化合物还用于治疗或预防真菌感染。式(I)二萜化合物也用于抑制真菌生长。
在一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中Q1和Q2为＝O和Q3为-O-的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中A、B、D和E分别为CR3、CR4、CR5和CR6的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中A为CR3、E为CR6并且R3和R6为氢的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中D为CR5且R5为C1-C6烷氧基的化合物，在另一个实施方案中，为-OCH3。
在另一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为氢的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中B为CR4、R4为氢、D为CR5且R5为C1-C6烷氧基的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中B为CR4、R4为氢、D为CR5且R5为-OCH3的化合物。
在另一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为C1-C10烷基的化合物，在另一个实施方案中，为-CH3。
在另一个实施方案中，式(I)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为C1-C10(羟基)烷基的化合物，在另一个实施方案中，为羟甲基。
在另一个实施方案中，R8和R9为氢。
在另一个实施方案中，R1和R2独立为C1-C10烷基，在另一个实施方案中，为-CH3。
在另一个实施方案中，R10为氢。
在另一个实施方案中，-Q3-R10为-OH。
在另一个实施方案中，R7为C1-C10烷基，在另一个实施方案中为-CH3。
在一个实施方案中，Q1和Q2和Q3为氧。在另一个实施方案中，R1和R2为C1-C10烷基。在另一个实施方案中，R8和R9为H。在另一个实施方案中，R7为C1-C10烷基。在另一个实施方案中，R3和R6为H。在另一个实施方案中，R4和R5独立为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10(羟基)烷基。
在一个实施方案中，式(I)二萜化合物为分离和纯化形式。
说明性的式(I)二萜化合物有：
Figure A20038010944101151
Figure A20038010944101161
Figure A20038010944101171
Figure A20038010944101181
Figure A20038010944101191
Figure A20038010944101201
Figure A20038010944101211
及它们药学上可接受的盐。
应理解：化合物50为其相应的对映体化合物50a和50b的消旋体；化合物66为其相应的对映体化合物66a和66b的消旋体；化合物67为其相应的对映体化合物67a和67b的消旋体；化合物68为其相应的对映体化合物68a和68b的消旋体；和化合物69为其相应的对映体化合物69a和69b的消旋体。
                      5.3 式II
如上所述，本发明包括具有式(II)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q1-Q3、R1-R10、A-E和卤素如上述式(II)所定义。
式(II)二萜化合物用于治疗或预防有这种治疗或预防需要的患者的癌症或肿瘤性疾病。式(II)二萜化合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(II)二萜化合物也用于例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性。式(II)二萜化合物还用于治疗或预防真菌感染。式(II)二萜化合物也用于抑制真菌生长。
在一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中Q1和Q2为＝O和Q3为-O-的化合物。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中A、B、D和E分别为CR3、CR4、CR5和CR6的化合物。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中A为CR3、E为CR6并且R3和R6为氢的化合物。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中D为CR5且R5为C1-C6烷氧基的化合物，在另一个实施方案中，为-OCH3。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为氢的化合物。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中B为CR4、R4为氢、D为CR5且R5为C1-C6烷氧基的化合物。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中B为CR4、R4为氢、D为CR5且R5为-OCH3的化合物。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为C1-C10烷基的化合物，在另一个实施方案中，为-CH3。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为C1-C10(羟基)烷基的化合物，在另一个实施方案中，为羟甲基。
在另一个实施方案中，R8和R9为氢。
在另一个实施方案中，R1和R2独立为C1-C10烷基，在另一个实施方案中，为-CH3。
在另一个实施方案中，R10为氢。
在另一个实施方案中，-Q3-R10为-OH。
在另一个实施方案中，R7为C1-C10烷基，在另一个实施方案中为-CH3。
在另一个实施方案中，式(II)二萜化合物为分离和纯化形式。
                      5.4 式III
如上所述，本发明包括具有式(III)的新化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20038010944101251
其中Q1-Q3、R1-R9、A-E和卤素如上述式(III)所定义。
式(III)二萜化合物用于治疗或预防有这种治疗或预防需要的患者的癌症或肿瘤性疾病。式(III)二萜化合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(III)二萜化合物也用于例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性。式(III)二萜化合物还用于治疗或预防真菌感染。式(III)二萜化合物也用于抑制真菌生长。
在一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中Q1、Q2和Q3为＝O的化合物。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中A、B、D和E分别为CR3、CR4、CR5和CR6的化合物。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中A为CR3、E为CR6并且R3和R6为氢的化合物。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中D为CR5且R5为C1-C6烷氧基的化合物，在另一个实施方案中，为-OCH3。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为氢的化合物。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中B为CR4、R4为氢、D为CR5且R5为C1-C6烷氧基的化合物。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中B为CR4、R4为氢、D为CR5且R5为-OCH3的化合物。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为C1-C10烷基的化合物，在另一个实施方案中，为-CH3。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为C1-C10(羟基)烷基的化合物，在另一个实施方案中，为羟甲基。
在另一个实施方案中，R8和R9为氢。
在另一个实施方案中，R1和R2独立为C1-C10烷基，在另一个实施方案中，为-CH3。
在另一个实施方案中，R7为C1-C10烷基，在另一个实施方案中为-CH3。
在另一个实施方案中，式(III)二萜化合物为分离和纯化形式。
说明性的式(III)二萜化合物有：
Figure A20038010944101261
Figure A20038010944101271
及它们药学上可接受的盐。
应理解：化合物70为其相应的对映体化合物70a和70b的消旋体。
                       5.5 式IV
如上所述，本发明包括具有式(IV)的新化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q1-Q3、R1-R9、A-E和卤素如上述式(IV)所定义。
式(IV)二萜化合物用于治疗或预防有这种治疗或预防需要的患者的癌症或肿瘤性疾病。式(IV)二萜化合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(IV)二萜化合物也用于例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性。式(IV)二萜化合物还用于治疗或预防真菌感染。式(IV)二萜化合物也用于抑制真菌生长。
在一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中Q1、Q2和Q3为＝O的化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中A、B、D和E分别为CR3、CR4、CR5和CR6的化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中A为CR3、E为CR6并且R3和R6为氢的化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中D为CR5且R5为C1-C6烷氧基的化合物，在另一个实施方案中，为-OCH3。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为氢的化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中B为CR4、R4为氢、D为CR5且R5为C1-C6烷氧基的化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中B为CR4、R4为氢、D为CR5且R5为-OCH3的化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为C1-C10烷基的化合物，在另一个实施方案中，为-CH3。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为那些其中B为CR4且R4为C1-C10(羟基)烷基的化合物，在另一个实施方案中，为羟甲基。
在另一个实施方案中，R8和R9为氢。
在另一个实施方案中，R1和R2独立为C1-C10烷基，在另一个实施方案中，为-CH3。
在另一个实施方案中，R7为C1-C10烷基，在另一个实施方案中为-CH3。
在另一个实施方案中，式(IV)二萜化合物为分离和纯化形式。
              5.6 制备二萜化合物的方法
二萜化合物可用常规有机合成方法获得或用下述流程1-7所示说明性的方法获得。
式(I)或(II)二萜化合物可由如流程1中化合物13所示四氢萘酮型前体获得。用合适的有机金属试剂，例如格氏试剂(E.C.Ashby等，J.Am.Chem.Soc.，89：1964(1967))进行R7的亲核加成，接着脱水(C.Utermoehlen等，J.Org.Chem.，52：5574(1987))得到化合物14，其可与如化合物15的二烯在有或无Lewis酸催化剂的存在下，进行Diels-Alder环加成反应(S.Danishefsky等，J.Am.Chem.Soc.，101：7001(1979))，经脱甲硅基反应后生成三环中间体16。化合物17的a，b-不饱和键可通过用强碱如二异丙基氨基化锂处理化合物16，接着用氯化苯基硒、过氧化氢和间氯过苯甲酸处理(M.Tius等，J.Am.Chem.Soc.，114：5959(1992))来引入。化合物17然后可用例如三氧化铬/硫酸或IBX的DMSO溶液和氧与叔丁醇钾的叔丁醇溶液氧化，生成化合物18(Nicolaou等，J.Am.Chem.Soc.123：3183(2001)；Nicolaou等，Angew.Chem.Int.Ed.40：207(2001))，其与烯醇19保持平衡。化合物18a、18b、19a和19b可进一步通过应用有机合成领域中熟练的化学工作者熟知的简单有机转化方法修饰，得到如式(I)、(II)、(III)和(IV)结构中描述的硫酮、亚胺、腙、肼和芳基腙。
流程2举例说明亚类式5a、5b、6a和6b二萜化合物的合成。该路线使用化合物21，化合物21可以三步获得(流程3)，首先芳基-或杂芳基-取代的丙醇26进行IBX-DMSO氧化(Nicolaou等，J.Am.Chem.Soc.123：3183(2001))，接着用醛27进行Wittig反应(B.Maryanoff等，J.Am.Chem.Soc.，107：217，(1985)；A.Maercker，Organic Reactions，14：270(1965))，最后用例如但不限于TBAF的试剂将所得产物28脱甲硅基，并用在如二氯甲烷的溶剂中的三溴化膦溴化，生成溴化物21。
含羰基化合物20可与中间体21用如NaH或正丁基锂的试剂在四氢呋喃中偶合，生成化合物22(S.Welch等，J.Am.Chem.Soc，101：6768(1979))，然后其可用醋酸锰的醋酸溶液环化为三环中间体23(B.Snider等，J.Org.Chem.，50：3659(1985))。化合物24的a，b-不饱和键可通过用二异丙基氨基化锂、氯化苯基硒、过氧化氢和间氯过苯甲酸处理化合物23(M.Tius等，J.Am.Chem.Soc.，114：5959(1992))来引入。用例如三氧化铬/乙酸或氧和叔丁醇钾的叔丁醇溶液氧化化合物23和24，分别生成化合物6a和6b，它们分别与化合物25a和25b的烯醇形式保持平衡。化合物5a和5b可分别由化合物25a和25b通过用熟知的合成方法进行O-烷基化或O-酰化制备。
12-甲氧基罗汉松(podocarpa)-8，11，13-三稀酸(29)是合成二萜化合物11a、11b、12a和12b有用的起始原料(流程4和5)。参照流程4，化合物30可通过用强碱如正丁基锂处理化合物29，接着用烷基卤化物、醛、酮、酯或环氧化物烷基化获得。然后所得化合物30可用四醋酸铅和单过邻苯二甲酸(monoperphtalic acid)处理，得到环氧化物31(R.Cambie and T.Fullerton，Aust.J.Chem.，24：2611(1971))，然后其可用二乙基氨基化锂和N-锂乙二胺(n-lithioethelenediamine)处理，生成三环化合物32(R.Cambie and T.Fullerton，Aust.J.Chem.，24：2611(1971))。然后化合物33可通过以下方法获得：用例如三氧化铬和硫酸的试剂氧化化合物32，用如叔丁醇钾的叔丁醇溶液的碱溶液，由所得酮形成烯醇化物并用如甲基碘的烷基化试剂猝灭该烯醇化物(B.Snider等，J.Org.Chem.，50：3659(1985))。用金属例如在如乙醇和醋酸的溶剂/酸混合物中的钯还原化合物33，得到三环酮34(H.Thompson等，J.Org.Chem.，41：2903(1976))。如11a的化合物，其中R5＝OMe，可通过以下方法得到：用二异丙基氨基化锂处理化合物34，接着用氯化苯基硒、过氧化氢和间氯过苯甲酸处理，再进一步用例如三氧化铬/醋酸或氧和叔丁醇钾的叔丁醇溶液氧化(M.Tius等，J.Am.Chem.Soc.，114：5959(1992))。用三氧化铬/醋酸和氧与叔丁醇钾的叔丁醇溶液氧化化合物34得到11b，其中R5＝OCH3。化合物11a和11b(R5＝OMe)分别与三酮化合物12a和12b保持平衡。
流程5图示了另一种用于制备二萜化合物11a、11b、12a和12b的方法。例如，具有R5官能团而不是-OCH3的化合物35可通过以下方法获得：用例如三氯化硼的试剂将化合物29脱甲基，用三氟甲磺酸酐或任何其他合适的三氟甲磺酸化试剂处理所得酚盐，然后用如硼酸盐或铜酸盐的有机金属试剂置换该三氟甲磺酸酯。化合物35转化为二萜化合物11a、11b、12a和12b可用与如流程4所描述的将化合物29转化为那些式11a、11b(R5＝OMe)和12a、12b(R5＝OMe)化合物的相同或类似合成方法获得(R.Cambie and T.Fullerton，Aust.J.Chem.，24：2611(1971)；M.Tius等，J.Am.Chem.Soc.，114：5959(1992))。
                         流程1
流程2
Figure A20038010944101331
流程3
Figure A20038010944101341
流程4
流程5
Figure A20038010944101361
化合物50的合成
化合物50可按流程6所示方法合成。
流程6
Figure A20038010944101371
化合物50a和化合物50b可按流程7所示方法合成。
流程7
Figure A20038010944101381
              5.7 治疗/预防用给药和组合物
由于它们的活性，所述二萜化合物最好用于兽医药和人医药。例如，所述二萜化合物用于治疗或预防癌症或肿瘤性疾病，抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长，例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性，治疗或预防真菌感染，或抑制真菌生长。
当给予患者时，例如，为兽医用途给予动物或为临床用途给予人，或当使之与细胞或组织接触时，所述二萜化合物可为分离和纯化形式。
本发明组合物，其包含二萜化合物，可通过任何方便的途径给药，例如通过输液或一次性大容量浓注(bolus injection)，通过上皮或粘膜与皮肤的内层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜)吸收，并且可与另一种活性剂一起给药。给药可为全身或局部。已知各种释药系统，例如，脂质体胶囊化、微粒、微囊、胶囊等，并且可用于二萜化合物的给药。在某些实施方案中，给予患者多于一种二萜化合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、鼻内、大脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或耳、鼻、眼或皮肤局部给药。给药方式可由执业医生判断，并可部分取决于医学病症部位(例如癌症或肿瘤性疾病或真菌感染的部位)。
在具体的实施方案中，理想地是局部给予需要治疗的区域一种或多种二萜化合物。这可通过以下方式实现：例如但无意限定，通过手术中局部输液，局部施用，例如手术后经以下方式与伤口敷料联合，通过注射、以导管方式、以栓剂方式、通过对流(convection)或以植入物方式，所述植入物为多孔、非多孔或胶状材料，包括膜，例如sialastic膜或纤维。在一个实施方案中，给药可直接注射于癌症、瘤或肿瘤或肿瘤前组织或真菌感染部位(或以前的部位)。
在某些实施方案中，理想地是通过任何合适的途径给予一种或多种二萜化合物，包括心室内和鞘内注射。通过心室内导管可使心室内注射更容易，例如，连接于贮器，例如Ommaya贮器。
也可采用肺部给药，例如使用吸入器或喷雾器，并且用气溶胶化剂配制，或通过用碳氟化合物或合成肺用表面活性剂灌注。在某些实施方案中，所述二萜化合物可用传统的粘合剂和如甘油三酸酯的载体配制为栓剂。
在另一个实施方案中，所述二萜化合物可以囊泡释放，特别是以脂质体释放(见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等，inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer(感染性疾病和癌症治疗中的脂质体)，Lopez-Berestein and Fidler(编辑)，Liss，NewYork，pp.353-365(198％；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；一般地见同上)。
在还另一个实施方案中，所述二萜化合物可以控释系统释放。在一个实施方案中，可使用泵(见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(见Medical Applications of Controlled Release，Langer and Wise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen and Ball(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；也见Levy等，Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。在还另一个实施方案中，控释系统可放置在该二萜化合物的靶附近，因此仅需要全身剂量的一部分(见，例如Goodson，inMedical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用在Langer的综述中论述的其他控释系统(Science249：1527-1533(1990))。
本发明组合物包含有效量的二萜化合物，二萜化合物可为分离和纯化形式，以及适量的药学上可接受的载体，以提供给患者可用的给药形式。
在一个具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”指被联邦或州政府管理机构认可的或列于美国药典或其他一般公认的用于动物、且更特别是用于人的药典中的。术语“载体”指稀释剂、助剂、赋形剂、或用其给予二萜化合物的溶媒。这类药用载体可为液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用载体可为盐、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可使用辅料、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当给予患者时，所述二萜化合物和药学上可接受的载体可为灭菌的。当静脉给予二萜化合物时，水是有用的载体。盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别用于注射溶液。合适的药用载体也包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。本发明组合物，如果需要，也可含少量湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明组合物可采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂(pellets)、胶囊剂、含液体胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂或任何其他适用形式的形式。在一个实施方案中，所述药学上可接受的载体为胶囊(见，例如美国专利第5,698,155号)。E.W.Martin在″Remington′s Pharmaceutical Sciences″中描述了其他合适的药用载体的实例。
在一个实施方案中，所述二萜化合物按适用于人静脉给药的药用组合物的常规方法配制。典型地，将用于静脉给药的二萜化合物为灭菌等渗缓冲水溶液。如有必要，组合物也可包括增溶剂。静脉给药组合物可任选包括局部麻醉剂如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。一般而言，各成分以单位剂型分别供给或混合在一起供给，例如，在如安瓿的密封容器中的干燥冻干粉剂或无水浓缩液，或标明活性剂含量的小袋(sachette)。当通过输液给予二萜化合物时，例如，可用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。当通过注射给予二萜化合物时，可提供无菌注射用水或盐水安瓿，以使各成分在给药前混合。
口服释药组合物例如可为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂。口服给药组合物可含一种或多种任选试剂，例如，甜味剂，如果糖、天冬甜素或糖精；调味剂，如薄荷油、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药用可口制剂。此外，当为片剂或丸剂形式时，该组合物可包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，从而在延长的时间范围内提供持久作用。包裹渗透活性驱使化合物的选择性渗透膜也适用于口服给药的二萜化合物。在这些后者平台(platform)上，来自围绕胶囊的环境的液体通过驱使化合物被吸入，其膨胀以通过缝隙置换出药物或药物组合物。这些释药平台可提供基本上零级释药曲线，与即时释放制剂的尖峰状曲线相反。也可使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准载体，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素或碳酸镁。这类载体可为药用级。
二萜化合物的有效量取决于疾病或病症的性质，并可通过标准临床技术确定。另外，可任选应用体外或体内试验以帮助确定最佳剂量范围。组合物中应用的准确剂量也将取决于给药途径，和疾病或障碍的严重性，并且应根据从业医生的判断和每个患者的情况来决定。然而，静脉给药的合适有效量一般在每千克体重约10微克至约1克范围内，在一个实施方案中，每千克体重的二萜化合物为：约20微克至约500微克，约400微克至约2毫克，约1毫克至约5毫克，约2毫克至约20毫克，约10毫克至约60毫克，约50毫克至约200毫克，约100毫克至约500毫克，或约200毫克至约800毫克。在本发明的具体实施方案中，i.v.有效量的剂量范围为每千克体重约10-约40，约40-约60，约60-约100，或约100-约200微克。在其他实施方案中，i.v.有效量的剂量范围为每千克体重约75-约150，约150-约250，约250-约375或约375-约500或约400-约800微克。在本发明的具体实施方案中，i.v.有效量的剂量范围为每千克体重约0.5-约2，约1-约10，约10-约40，约40-约60，约60-约100，或约100-约200毫克。在其他实施方案中，i.v.有效量的剂量范围为每千克体重约75-约150，约150-约250，约250-约375或约375-约500毫克。鼻内给药的合适有效量范围一般为约0.01pg/kg体重-约1mg/kg，约0.5mg/kg-约800mg/kg体重。栓剂一般含有效量在约0.5％-约10％(重量)范围内。口服组合物可含约10％-约95％的二萜化合物。在本发明的具体实施方案中，口服给药的合适有效量的范围一般为每千克体重的二萜化合物约0.1微克-约10毫克，约0.75微克-约1毫克，约1-约500微克，约200微克-约2毫克，约1毫克-约10毫克，约5毫克-约50毫克，约20毫克-约200毫克，或约100毫克-约800毫克。在具体实施方案中，口服有效量的剂量范围为每千克体重约1-约10，约10-约30，约30-约90，或约90-约150微克。在其他实施方案中，口服剂量范围为每千克体重约150-约250，约250-约325，约325-约450或约450-约1000微克。在其他实施方案中，口服剂量范围为每千克体重约150-约250，约250-约325，约325-约450或约450-约1000微克。有效量可由体外或动物模型试验系统衍生的剂量-反应曲线推断。这类动物模型和系统为本领域所熟知。在一个实施方案中，为测试二萜化合物在体外细胞培养中的有效性，可使用的浓度范围为约0.1微摩尔-约10微摩尔，约0.2微摩尔-约10微摩尔，约0.5微摩尔-约5微摩尔，或约0.2微摩尔-约5微摩尔。
本发明也提供包含一种或多种含有一种或多种二萜化合物的容器的药用包装或药剂盒。任选与这类容器相关的事项可在使用一种或多种二萜化合物时说明或在政府管理药品或生物制品生产、使用或销售的机构规定的形式上标明，该标志反映生产、使用或销售的管理机构批准用于人给药。在一个实施方案中，例如，在为治疗或预防癌症给药时，药剂盒也可含有一种或多种用于治疗癌症或肿瘤性疾病的化疗药物，它们可在二萜化合物之前、之后给予或与二萜化合物联合给予。在另一个实施方案中，例如，在为治疗或预防真菌感染给药时，药剂盒也可含有一种或多种其它抗真菌药，它们可在二萜化合物之前、之后给予或与二萜化合物联合给予。这种其他抗真菌药包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、两性霉素B、多氧菌素、尼柯霉素、羧基酰胺类化合物、芳族碳水化合物、carboixnes、吗啉、甾醇生物合成抑制剂和有机磷化合物。
在人使用之前，所述二萜化合物可在体外、然后在体内测试所需要的治疗或预防活性。例如，体外测试可用于确定给予具体二萜化合物或二萜化合物的组合是否优选。
在一个实施方案中，使患者组织样品培养生长，并与二萜化合物接触或给予二萜化合物，观察并与非接触组织比较该二萜化合物对该组织样品的作用。在其他实施方案中，使用细胞培养模型，其中细胞培养的细胞与二萜化合物接触或给予二萜化合物，观察并与非接触细胞培养比较该二萜化合物对该组织样品的作用。一般而言，接触细胞与非接触细胞相比具有较低水平的增殖或存活率，这表明该二萜化合物对治疗或预防癌症或肿瘤性疾病有效。二萜化合物也可用动物模型系统证明其有效性和安全性。
在一个实施方案中，使感染患者的真菌样品培养生长，并与二萜化合物接触或给予二萜化合物，观察并与非接触组织比较该二萜化合物对这些真菌生长的作用。一般而言，接触真菌与非接触真菌相比具有较低水平的增殖或存活率，这表明该二萜化合物对治疗或预防真菌感染有效。二萜化合物也可用动物模型系统证明其有效性和安全性。
其他方法将被熟练技术人员所知道且在本发明的范围内。
               5.8 抑制癌症和肿瘤细胞和疾病
所述二萜化合物可用本领域已知或本文中描述的各种试验显示其体外和体内抑制肿瘤细胞增殖、细胞转化或肿瘤发生的作用。这些试验可用癌细胞系细胞，或患者的细胞。许多本领域熟知的试验可用于评价这类存活和/或生长；例如，可通过测量(3H)-胸腺嘧啶核苷结合，通过直接细胞计数，通过检测已知基因如原癌基因(例如fos，myc)或细胞周期标记(Rb，cdc2，cyclin A，D1，D2，D3，E等)的转录、翻译或活性的变化，来测试细胞增殖。这类蛋白和mRNA和活性水平可通过本领域熟知的任何方法确定。例如，蛋白可通过已知的免疫诊断方法如Western印迹法或免疫沉淀法用市售抗体(例如，来自Santa Cruz Inc.的许多细胞周期标记抗体)定量。mRNA可用本领域熟知和常规方法定量，例如，用northern分析、核糖核酸酶保护、与反转录相关的聚合酶链反应。细胞生存能力可通过锥虫蓝染色或其他本领域已知的细胞死亡或生存能力标记测试。在一个具体实施方案中，测定细胞ATP水平以确定细胞生存能力。可评价分化，例如，基于形态学上视觉的变化。
本发明用本领域已知的各种技术，为细胞周期和细胞增殖提供分析，所述技术包括但不限于下列方法：
作为一个实例，溴脱氧尿苷(BRDU)结合可用作鉴别增殖细胞的测试。该BRDU测试通过BRDU结合在新合成的DNA中来鉴别正在进行DNA合成的细胞群体。然后新合成的DNA可用抗-BRDU抗体检测(见Hoshino等，1986，Int.J.Cancer 38，369；Campana等，1988，J.Immunol.Meth.107，79)。
细胞增殖也可用(3H)-胸腺嘧啶核苷结合检查(见，例如Chen，J.，1996，Oncogene 13：1395-403；Jeoung，J.，1995，J.Biol.Chem.270：18367-73)。该测试允许定量描述S-阶段DNA合成。在该测试中，合成DNA的细胞将(3H)-胸腺嘧啶核苷结合至新合成的DNA。然后通过本领域的标准技术，如在Scintillation计数器上计数放射性同位素测量结合(例如Beckman LS 3800 Liquid Scintillation Counter)。
也可使用增殖细胞核抗原(PCNA)的检测来测量细胞增殖。PCNA为36千道尔顿蛋白，其表达在增殖细胞中升高，特别是在细胞周期的早期G1和S阶段，因此可用作增殖细胞的标记物。阳性细胞可通过用抗-PCNA抗体免疫染色鉴别(见Li等，1996，Curr.Biol.6：189-199；Vassilev等，1995，J.Cell Sci.108：1205-15)。
细胞增殖可通过细胞群体样品在一段时间内计数测量(例如每日细胞计数)。细胞可用血细胞计数器和光显微镜计数(例如HyLite血细胞计数器，Hausser Scientific)。细胞数可对时间作图以获得目标群体的生长曲线。在一个实施方案中，用该方法计数的细胞首先与染料锥虫蓝(Sigma)混合，使活细胞排斥该染料，并作为该群体活成员计数。
例如，可基于细胞的DNA倍数性值测量细胞的DNA含量和/或有丝分裂指数。例如，处于细胞周期的G1阶段的细胞一般含有2NDNA倍数性值。其中DNA已被复制但未完成有丝分裂的细胞(例如S-阶段细胞)显示高于2N并最高可达4N DNA含量的倍数性值。倍数性值和细胞周期动力学可进一步用碘化丙锭试验测量(见，例如Turner，T.等，1998，Prostate 34：175-81)。或者，可通过在计算机化显微光密度测定法染色系统上定量DNA Feulgen染色(其以化学计量方式与DNA结合)来确定DNA倍数性(见，例如Bacus，S.，1989，Am.J.Pathol.135：783-92)。在另一个实施方案中，DNA含量可通过染色体展开的制备来分析(Zabalou，S.，1994，Hereditas.120：127-40；Pardue，1994，Meth.Cell Biol.44：333-351)。
细胞-周期蛋白的表达(例如，CycA CycB，CycE，CycD，cdc2，Cdk4/6，Rb，p21和p27)提供与细胞或细胞群体增殖状况相关的信息。例如，在抗增殖信号路径中的识别可通过p21CiPl诱导表示。细胞中提高水平的p21表达导致进入该细胞周期G1的延迟(Harper等，1993，Cell75：805-816；Li等，1996，Curr.Biol.6：189-199)。p21诱导可通过用市售的特殊抗-p21抗体免疫染色来鉴别(例如Santa Cruz)。类似地，细胞-周期蛋白可通过用市售抗体进行Western印迹分析来检查。在另一个实施方案中，细胞群体在细胞周期蛋白的检测之前是同步的。细胞周期蛋白也可通过用抗目标蛋白的抗体进行FACS(荧光-活化的细胞分类器)分析来检测。
也可使用细胞周期长度或细胞周期速度变化的检测来测量二萜化合物对细胞增殖的抑制。在一个实施方案中，细胞周期的长度通过细胞群体的加倍时间确定(例如，用细胞与一种或多种二萜化合物接触或不接触)。在另一个实施方案中，FACS分析用于分析细胞周期发展的阶段，或纯化G1、S和G2/M部分(见，例如Delia，D.等，1997，Oncogene 14：2137-47)。
可用本文描述的方法，或通过本领域任何已知方法检查细胞周期检查点的失误和/或细胞周期检查点的诱导。不受限制，细胞周期检查点为确保以特殊顺序发生细胞分裂的不同步骤的机制。通过使晚期事件发生而没有预先完成早期事件的突变来定义检查点基因(Weinert，T.，and Hartwell，L.，1993，Genetics，134：63-80)。例如，可通过Western印迹分析或通过免疫染色来测试细胞周期检查点基因的诱导或抑制。可通过未在具体事件发生之前的检查点细胞的发展进一步评价细胞周期检查点的失误(例如进入有丝分裂阶段而未完成基因组DNA复制)。
除特殊细胞周期蛋白表达作用之外，涉及细胞周期蛋白的活性和翻译后修饰可在细胞调节和增殖状态起整合(integral)作用。本发明提供涉及通过本领域已知的任何方法检测翻译后修饰(如磷酸化)的试验。例如，检测磷酸化酪氨酸残基的抗体有市售，并可用于Western印迹分析以检测具有该修饰的蛋白。在另一个实例中，修饰如十四烷基化可在薄层层析或反相h.p.l.c.上检测(见，例如Glover，C.，1988，Biochem.J.250：485-91；Paige，L.，1988，Biochem J.；250：485-91)。
信号活性和细胞周期蛋白和/或蛋白复合物经常由激酶活性介导。本发明提供通过如组蛋白H1测试的试验分析激酶活性(见，例如Delia，D.等，1997，Oncogene 14：2137-47)。
二萜化合物也可用本领域熟知的方法证明在体外培养的细胞中改变细胞增殖。细胞培养模型的具体实例包括但不限于肺癌、初期大鼠肺瘤细胞(Swafford等，1997，Mol.Cell.Biol.，17：1366-1374)和大细胞无差别癌细胞系(Mabry等，1991，Cancer Cells，3：53-58)；结肠癌结肠直肠细胞系(Park and Gazdar，1996，J.Cell Biochem.Suppl.24：131-141)；乳腺癌多重确定细胞系(Hambly等，1997，Breast Cancer Res.Treat.43：247-258；Gierthy等，1997，Chemosphere 34：1495-1505；Prasad andChurch，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun.232：14-19)；许多充分表征的前列腺癌细胞模型(Webber等，1996，Prostate，Part 1，29：386-394；Part 2，30：58-64；和Part 3，30：136-142；Boulikas，1997，Anticancer Res.17：1471-1505)；泌尿生殖器癌、连续的人膀胱癌细胞系(Ribeiro等，1997，Int.J.Radiat.Biol.72：11-20)；过渡细胞癌的器官培养物(Booth等，1997，Lab Invest.76：843-857)和大鼠进展模型(Vet等，1997，Biochim.BiophysActa 1360：39-44)；和建立的白血病和淋巴瘤细胞系(Drexler，1994，Leuk.Res.18：919-927，Tohyama，1997，Int.J.Hematol.65：309-317)。
二萜化合物也可证明在体外抑制细胞转化(或发展成恶性表型)。在该实施方案中，将具有转化的细胞表型的细胞与一种或多种二萜化合物接触，并检查与转化的表型相关的特征变化(一系列与体内肿瘤发生能力相关的体外特征)，例如但不限于：在软琼脂中形成集落，更圆的细胞形态，松散的附着层，丧失接触抑制，丧失贴壁依赖，释放蛋白酶例如纤溶酶原激活物，增加的糖转移，减少的血清需求，或胎儿抗原表达等(见Luria等，1978，General Virology，第3版，John Wiley &Sons，New York，pp.436-446)。
丧失侵袭力或减少粘连也可用于证明二萜化合物的抗癌作用。例如，转移性癌症形成的一方面为癌症前期或癌细胞从疾病的初期部位分离并在第二部位建立新的生长集落的能力。细胞侵袭外围部位的能力反映其对癌症状态的潜力。丧失侵袭力可通过本领域已知的各种技术测定，包括例如E-钙粘着蛋白-介导的细胞-细胞粘连的诱导。该E-钙粘着蛋白-介导的粘连可导致表型反转和丧失侵袭力(Hordijk等，1997，Science 278：1464-66)。
丧失侵袭力可进一步通过抑制细胞移动来检查。各种2-维和3-维细胞基质均有市售(Calbiochem-Novabiochem Corp.San Diego，CA)。细胞穿越或进入基质的移动可用显微镜捡术、定时摄影术或摄像、或通过任何本领域允许的细胞移动测定方法来检查。在相关的实施方案中，通过对肝细胞生长因子(HGF)的响应来检查丧失侵袭力。HGF-诱导的细胞扩散与如Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞的细胞侵袭力有关。该试验鉴别在对HGF的响应中丧失了细胞分散活性的细胞群体(Hordijk等，1997，Science 278：1464-66)。
或者，丧失侵袭力可通过细胞通过趋化性室的移动来测定(Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc.Vancouver，BC)。在该试验中，在该室的一面(例如，底室)温育化学引诱剂而细胞置于分开的相反一面的滤器上(例如，顶室)。为了使细胞从顶室通过到达底室，细胞必须通过滤器上的小孔积极地移动。然后已移动细胞数目的棋盘分析可与侵袭力相关(见，例如Ohnishi，T.，1993，Biochem.Biophys.Res.Commun.193：518-25)。
所述二萜化合物也可证明体内抑制肿瘤形成。已知本领域中大量过度增殖障碍的动物模型，包括肿瘤发生和转移扩散(见表317-1，317章″瘤形成原理″Harrison′s Principals of Internal Medicine，第13版，Isselbacher等编著，McGraw-Hill，New York，p.1814，and Lovejoy等，1997，J.Pathol.181：130-135)。具体实例包括肺癌、肿瘤结节移植入大鼠(Wang等，1997，Ann.Thorac.Surg.64：216-219)或在NK细胞缺失的SCID小鼠中建立肺癌转移(Yono and Sone，1997，Gan To Kagaku Ryoho24：489-494)；结肠癌、人结肠癌细胞的结肠癌移植入裸小鼠(Gutman andFidler，1995，World J.Surg.19：226-234)，人溃疡性结肠炎的绒顶柽柳猴(cotton top tamarin)模型(Warren，1996，Aliment.Pharmaco1.Ther.10Supp 12：45-47)和具腺瘤性肿瘤息肉病抑制基因突变的小鼠模型(Polakis，1997，Biochim.Biophys.Acta 1332：F127-F147)；乳腺癌、乳腺癌转基因模型(Dankort and Muller，1996，Cancer Treat.Res.83：71-88；Amundadittir等，1996，Breast Cancer Res.Treat.39：119-135)和肿瘤在大鼠中的化学诱导(Russo and Russo，1996，Breast Cancer Res.Treat.39：7-20)；前列腺癌、化学诱导并转基因啮齿动物模型，和人异种移植模型(Royai等，1996，Semin.Oncol.23：35-40)；泌尿生殖器癌、大鼠和小鼠中诱发的膀胱瘤(Oyasu，1995，Food Chem.Toxicol 33：747-755)和人过渡细胞癌的异种移植入裸大鼠(Jarrett等，1995，J.Endourol.9：1-7)；和造血系统癌、动物中移植的同种异体髓(Appelbaum，1997，Leukemia 11(Suppl.4)：S15-S17)。此外，描述了可应用于许多类型癌症的一般动物模型，包括但不限于p53-缺乏小鼠模型(Donehower，1996，Semin.Cancer Biol.7：269-278)，Min小鼠(Shoemaker等，1997，Biochem.Biophys.Acta，1332：F25-F48)，和肿瘤在大鼠中的免疫反应(Frey，1997，Methods，12：173-188)。
例如，可给予受试动物二萜化合物，优选受试动物预先患一种类型的肿瘤，随后与未给予二萜化合物的对照组比较，检查受试动物肿瘤形成的减少发生率。或者，可给予患有肿瘤的受试动物二萜化合物(例如，通过引入恶性、肿瘤性或转化细胞，或通过给予致癌物诱发肿瘤的动物)，随后可检查受试动物中肿瘤的肿瘤缩小并与未给予二萜化合物的对照组比较。
所述二萜化合物用于在体内抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长和用于例如通过细胞凋亡诱导癌细胞或肿瘤细胞的细胞毒性。在体内抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长和例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性可用于治疗、预防和抑制癌症的发展。所述二萜化合物用于在体外抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长和用于例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性。在体外抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长和例如通过细胞凋亡在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性可用于试验确定二萜化合物有效性的最佳浓度范围。
          5.8.1 在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞凋亡
不受理论的束缚，细胞凋亡是发生在对不同范围的刺激发生反应时，细胞死亡在形态学和生物化学上的显著形式，包括照射和激活死亡受体，例如Fas和肿瘤坏死因子受体。肿瘤转化或细胞的癌性生长可引发该细胞的细胞凋亡。因此减少细胞凋亡是癌症和肿瘤性疾病病因的重要因素。
可用于描述凋亡细胞的形态学标准包括染色质的收缩和着边、细胞质空泡形成、细胞收缩、细胞密度增加、核分裂和凋亡小体形成。
不受理论的束缚，申请人相信所述二萜化合物在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞凋亡。此外，不受理论的束缚，申请人相信所述二萜化合物相对于非癌细胞或非肿瘤细胞，可选择性地在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞凋亡。在一个实施方案中，二萜化合物相对于非癌细胞或非肿瘤细胞，以至少2-倍选择性在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞凋亡。在某些实施方案中，二萜化合物相对于非癌细胞或非肿瘤细胞，以至少5-倍、10-倍、15-倍、20-倍、25-倍、50-倍、75-倍、100-倍、150-倍、200-倍或250-倍选择性在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞凋亡。在某些实施方案中，二萜化合物相对于非癌细胞或非肿瘤细胞，以至多5-倍、10-倍、15-倍、20-倍、25-倍、50-倍、75-倍、100-倍、150-倍、200-倍或250-倍选择性在癌细胞和/或肿瘤细胞内诱导细胞凋亡。当相对于非癌细胞或非肿瘤细胞在癌细胞或肿瘤细胞中的选择性为n-倍时，相比非癌细胞或非肿瘤细胞，二萜化合物诱导癌细胞或肿瘤细胞凋亡为n-倍。
不受理论的束缚，选择性在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞凋亡可用于治疗患者的癌症或肿瘤性疾病。
5.8.2 与化学疗法或放射疗法联合治疗或预防癌症或肿瘤性疾病
癌症或肿瘤性疾病包括但不限于肿瘤、瘤、转移瘤或任何以不受控制的细胞生长为特征的疾病或障碍，可通过给予有效量的二萜化合物治疗或预防。
在某些实施方案中，治疗或预防癌症或肿瘤性疾病的本发明方法包括给予有效量的二萜化合物和另一种活性剂，例如化疗药物或抗癌剂，包括但不限于甲氨蝶呤、泰素、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷、campathecins、争光霉素、阿霉素、伊达比星、正定霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛。在另一个实施方案中，其他化疗药物或抗癌剂包括但不限于列于表1的那些药物。
表1 化疗药物及其他抗癌剂
放射：                    γ-放射
烷基化剂
氮芥：                      环磷酰胺
                            异环磷酰胺
                            曲磷胺
                            苯丁酸氮芥
亚硝基脲：                  卡莫司汀(BCNU)
                            洛莫司汀(CCNU)
烷基磺酸盐                  白消安
                            曲奥舒凡
三氮烯：                    达卡巴嗪
含铂化合物：                顺铂
                            卡铂
植物生物碱
长春花生物碱：                     长春新碱
                                   长春碱
                                   长春地辛
                                   长春瑞滨
紫杉醇类药物(Taxoids)：            紫杉醇
                                   多西他赛(Docetaxol)
DNA拓扑异构酶抑制剂
Epipodophyllins：                  依托泊苷
                                   替尼泊苷
                                   托泊替康
                                   9-氨基喜树碱
                                   伊立替康
                                   克立那托
丝裂霉素：
丝裂霉素C                          裂霉素C
抗代谢药
抗-叶酸盐：
DHFR抑制剂：                       甲氨蝶呤
                                   三甲曲沙
IMP脱氢酶抑制剂：                  麦考酚酸
                                   噻唑呋林
                                   利巴韦林
                                   EICAR
核苷酸(Ribonuclotide)还原酶抑制剂：羟基脲
                                   去铁胺
嘧啶类似物：
尿嘧啶类似物                       5-氟尿嘧啶
                                   氟尿苷
                                   去氧氟尿苷
                                   雷替曲塞(Ratitrexed)
胞嘧啶类似物                       阿糖胞苷(ara C)
                                  阿糖胞苷(Cytosine arabinoside)
                                  氟达拉滨
嘌呤类似物：                     巯嘌呤
                                  硫鸟嘌呤
激素疗法：
受体拮抗剂：
抗雌激素                          他莫昔芬
                                  雷洛昔酚
                                  甲地孕酮
LHRH激动剂：                       goscrclin
                                   醋酸亮丙立德
抗雄性激素：                       氟他胺
                                   比卡鲁胺
类维生素A/Deltoids
维生素D3类似物：                    EB 1089
                                    CB 1093
                                    KH 1060
光动力疗法：                       vertoporfin(BPD-MA)
                                    酞菁染料
                                    光增敏剂Pc4
                                    去甲氧基-竹红菌甲素(hypocrellin A)
                                    (2BA-2-DMHA)
细胞因子：                         干扰素-α
                                    干扰素-γ
                                    肿瘤坏死因子
其他：
异戊二烯化(Isoprenylation)抑制剂：  洛伐他汀
多巴胺能神经毒素：                  1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子
细胞周期抑制剂：                    星孢素
激酶抑制剂：                        伊马替尼
放线菌素：                          放线菌素D
                                    放线菌素D(Dactinomycin)
博来霉素                                    博来霉素A2
                                            博来霉素B2
                                            培洛霉素
蒽环霉素：                                  柔红霉素
                                            多柔比星(阿霉素)
                                            伊达比星
                                            表柔比星
                                            吡柔比星
                                            佐柔比星
                                            米托蒽酮
MDR抑制剂：                                 维拉帕米
Ca2+ATP酶抑制剂：                          毒胡萝卜素(thapsigargin)
在其他实施方案中，治疗或预防癌症或肿瘤性疾病的方法包括给予有效量的二萜化合物和有效量的放射治疗或另外的化疗药物，在一个实施方案中，使用用其治疗癌症未见难以治疗的化疗药物。所述二萜化合物可给予也在进行癌症手术治疗的患者。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供治疗或预防显示难以用化学疗法和/或放射疗法治疗的癌症的方法。
在一个具体实施方案中，二萜化合物与化疗药物或放射疗法同时给予。在另一个具体的实施方案中，化疗药物或放射疗法先于或后于二萜化合物给予，优选至少一小时、五小时、12小时、一天、一周、一个月、更优选几个月(例如，最长可达三个月)后于二萜化合物给予。
同时或先于或后于给予二萜化合物给予化学疗法或放射疗法可用任何本领域已知方法完成。化疗药物可以系列间隔(session)给药，可给予上述所列化疗药物中的任何一种或组合。至于放射疗法，可使用的任何放射疗法方案取决于要治疗或预防的癌症类型。例如但不限于，可给予X-射线照射；特别是，对深部肿瘤可使用高能量兆伏级(大于1MeV能量的放射)，和对皮肤癌可使用电子束和中电压X-射线照射。也可给予发射伽玛射线的放射性同位素例如镭、钴及其他元素的放射性同位素以使组织暴露于辐射中。
另外，本发明提供用二萜化合物作为化学疗法或放射疗法的替代疗法用于治疗或预防癌症或肿瘤性疾病的方法，其中化学疗法或放射疗法已证实或可证实毒性太大，例如导致正在治疗的患者无法接受或不可忍受的副作用。用二萜化合物治疗的患者可任选用其他癌症治疗方法治疗，例如手术、放射疗法或化学疗法，这取决于该治疗方法发现可接受或可忍受。
          5.8.3可 治疗或可预防的癌症和肿瘤性疾病
可给予有效量二萜化合物来治疗或预防、通过与有效量二萜化合物接触可抑制其癌细胞和肿瘤细胞生长或其中细胞毒性可通过例如细胞凋亡诱导的癌症或肿瘤性疾病和相关障碍包括但不限于表2所列的那些(这些障碍的综述见Fishman等，1985，Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia)：
                        表2
                   癌症和肿瘤性疾病
白血病
急性白血病
急性淋巴细胞性白血病
急性髓细胞性白血病
原始粒细胞性白血病
前髓细胞性白血病
粒单核细胞白血病
单核细胞性白血病
红白血病
慢性白血病
慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病
慢性淋巴细胞性白血病
红细胞增多症
淋巴瘤
何杰金(Hodgkin)病
非何杰金(non-Hodgkin)病
多发性骨髓瘤
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
重链病
实体瘤
肉瘤和癌
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肪肉瘤
软骨肉瘤
骨源性肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
淋巴管肉瘤
淋巴管内皮肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
尤因瘤(Ewing′s tumor)
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
胰腺癌
乳腺癌
卵巢癌
前列腺癌
鳞状细胞癌
基底细胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳头状癌
乳头状腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管癌
肾细胞癌
肝细胞瘤
胆管癌
绒膜癌
精原细胞瘤
胚胎癌
肾母细胞瘤(Wilms’tumor)
宫颈癌
子宫癌
睾丸肿瘤
肺癌
小细胞肺癌
膀胱癌
上皮癌
神经胶质瘤
星形细胞瘤
成神经管细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
少突神经胶质瘤
脑膜瘤
黑色素瘤
神经母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
NSCL-LC癌
NSCL-肾上腺癌(adrenocarcinoma)
肝癌
乳腺上皮癌
内皮癌
支气管上皮癌
在具体实施方案中，治疗或预防卵巢、乳房、结肠、肺、皮肤、胰腺、前列腺、膀胱、子宫颈或子宫中的癌症、恶性或增殖障碍变化(例如转化或发育异常)或过度增殖障碍。在其他具体实施方案中，治疗或预防肉瘤、黑色素瘤或白血病。
在一个实施方案中，所述二萜化合物用于治疗或预防癌症，包括前列腺癌例如激素不敏感性前列腺癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤(优选滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、乳腺癌(例如雌激素受体阳性乳腺癌)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、淋巴瘤(例如非何杰金病)、肺癌(例如小细胞肺癌)或睾丸癌(例如生殖细胞癌)。
在另一个实施方案中，所述二萜化合物用于抑制衍生自以下癌或瘤的细胞的生长，例如前列腺癌(在一个实施方案中，为激素不敏感性前列腺癌)、神经母细胞瘤、淋巴瘤(在一个实施方案中，为滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、乳腺癌(在一个实施方案中，为雌激素受体阳性乳腺癌)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、淋巴瘤(在一个实施方案中，为何杰金病)、肺癌(在一个实施方案中，为小细胞肺癌)或睾丸癌(在一个实施方案中，为生殖细胞癌)。
在本发明的其他实施方案中，所述二萜化合物用于抑制细胞的生长，所述细胞衍生自表2或本文中的癌或瘤。
         5.9 抑制真菌生长以及治疗和预防真菌感染
本发明提供治疗或预防真菌感染的方法，该方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的二萜化合物。可通过给予有效量的二萜化合物治疗或预防的真菌感染包括但不限于以下真菌的感染：假丝酵母属(Candida)(包括白假丝酵母(C.albicans)、热带假丝酵母(C.tropicalis)、近平滑假丝酵母(C.parapsilosis)、星形假丝酵母(C.stellatoidea)、克鲁斯假丝酵母(C.krusei)、C.parakrusei、C.lusitanae、C.pseudotropicalis、C.guilliermondi、都柏林念珠菌(C.dubliniesis)、法氏念珠菌(C.famata)或C.glabrata)、曲霉属(Aspergillus)(包括烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.favus)、黑曲霉(A.niger)、无冠构巢曲霉(A.nidulans)、土曲霉(A.terreus)、A.sydowi、A.flavatus或灰绿曲霉(A.glaucus))、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
在某些实施方案中，这类动物包括人中的真菌感染可为全身、局部或粘膜感染。
由于它们的抗真菌活性，二萜化合物用于治疗动物包括人的各种真菌感染。这类感染可为表面、皮肤、皮下或全身霉菌感染，例如呼吸道感染、胃肠道感染、心血管感染、尿道感染、CNS感染、由真菌引起的念珠菌病和慢性muccocandidiasis和皮肤感染、皮肤和粘膜与皮肤的念珠菌病、脚癣、甲沟炎、真菌性尿布疹(nappy rash)、假丝酵母外阴炎、假丝酵母龟头炎和外耳炎。它们也可用作预防药物防止全身性和局部真菌感染。作为预防药物使用可适合作为防止免疫应答(immunocomprised)患者感染中选择性肠去污染(decontamination)方案的一部分，例如，AIDS患者和接受移植疗法的患者。
本发明进一步提供抑制真菌生长的方法，该方法包括使真菌与有效量二萜化合物接触。可用二萜化合物抑制其生长的真菌包括：假丝酵母属(Candida)(包括白假丝酵母(C.albicans)、热带假丝酵母(C.tropicalis)、近平滑假丝酵母(C.parapsilosis)、星形假丝酵母(C.stellatoidea)、克鲁斯假丝酵母(C.krusei)、C.parakrusei、C.lusitanae、C.pseudotropicalis、C.guilliermondi、都柏林念珠菌(C.dubliniesis)、法氏念珠菌(C.famata)或C.glabrata)、曲霉属(Aspergillus)(包括烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.fiavus)、黑曲霉(A.niger)、无冠构巢曲霉(A.nidulans)、土曲霉(A.terreus)、A.sydowi、A.flavatus或灰绿曲霉(A.glaucus))、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbodia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Pencillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
在某些实施方案中，所述二萜化合物可用作体外或体内抗真菌药。在一个具体实施方案中，所述二萜化合物可用于防止需要无真菌生长的地方的真菌生长，例如在食物、医疗器械或设备、衣服、家具和家用器具之上或之中。
下列实施例举例说明本发明非限定性方面。
                   6. 实施例
             6.1亚麻 LINUM ARBOREUM植物细胞
                   悬浮培养液的建立和操作
用L.arboreum的嫩枝制备亚麻Linum arboreum(亚麻科)的植物细胞培养液。该枝在70％乙醇中浸1分钟接着在次氯酸钠溶液(浓度15％)中浸25分钟灭菌。将消毒过的枝切成约5mm的小片并置于固化的愈伤组织(callus)诱导培养基B5(Gamborgs B5配方(recipe)(Exp.Cell.Res.50：148(1968))上，该培养基含2，4-二氯苯氧基乙酸(2，4-D)(1mg/L)、激动素(kinetin)(0.1mg/L)、蔗糖(2％))。于23-C的连续低光下温育起始愈伤组织。愈伤组织建立后，使用该材料以引发悬浮培养液。
为建立悬浮培养液，将已建立的愈伤组织的一部分置于含有液体培养基B88的100mL锥形瓶中，该培养基由Gamborgs B5配方改进而成，含2，4-D(1mg/L)、激动素(0.1mg/L)、椰子水(10％)+3％蔗糖。每隔14天补充该液体培养基。4个月后该建立的悬浮培养液按常规维持在250mL锥形瓶中，将40mL 14或21天的旧悬浮培养液转移至100mL新鲜B88培养基中。于25℃、在连续低光下温育该培养液并以140rpm振摇。
按照任何一种下列方法，用该亚麻Linum arboreum悬浮培养液诱导所分离化合物的积聚。
(1)将各含750mL二级代谢产物培养基B49(Gamborgs B5，5％蔗糖，无激素)的2L锥形瓶各自用260mL14-天的、生长于B88培养基的旧悬浮培养液接种。于25℃、在低光条件(约30Lux)下温育该培养液28天。
(2)将40mL生长于B88培养基的0天悬浮液等份试样转移至100mL烧瓶中。于第3天，加入5-氮胞苷(5-AC)的无菌水溶液使最终浓度为3×10-5M，并将所得混合物温育11天。这时，在将500mL烧瓶中的190mL B49产物培养基用70mL 14天的旧悬浮液接种之前，将40mL 5-AC-处理的培养液再次培养两次。接种后于25℃、在低光条件(约30lux)下温育该培养液7天，加入过滤灭菌的茉莉酮酸甲酯(250μM最终浓度)和高压灭菌的白假丝酵母(Candida albicans)预备液(50mg/L最终浓度)。该白假丝酵母(C.albicans)预备液由在YEPD培养基(酵母提取物1％，酵母蛋白胨2％，葡萄糖2％)中生长ATCC28516株的培养液至最大细胞密度并在加入到植物培养液之前两次将所有酵母培养液高压灭菌获得。收获生物量之前该培养液再进一步温育7天。
                 6.2 化合物48和49的分离
在收获亚麻Linum arboreum的植物细胞培养液时，将该培养液离心并倾出上清液。将残留生物量冷冻干燥，随后提取。由实施例6.1中的培养方法(1)所得的生物量用于下列分离方法。
将上述所得相当于6L亚麻Linum arboreum培养液的81.85g干燥生物量置于两个3L玻璃烧杯中，向各烧杯中加入2L甲醇并于室温搅拌20小时。然后用垂熔漏斗真空过滤该混合物。过滤后滤渣用250mL份的甲醇洗涤两次，然后将洗涤液与主滤液合并。用旋转蒸发仪真空蒸发所合并的滤液和洗涤液至干。该甲醇提取物(E11)的得量为22.8g(见图1A)。
将E11提取物溶解于2L水，然后用2×1L丁醇分配。分离、合并丁醇相，然后浓缩至干。丁醇提取物(E11B)的得量为7.65g(33.5％，甲醇提取物)。
将150mL HP-20置于360mL熔结(fritted)玻璃柱(3.8×30cm)中并用10％乙腈平衡。将约7.5g E11B提取物再溶解于甲醇中并吸附至70mL HP-20。将所吸附的HP-20提取物置于HP-20柱顶部并用乙腈水溶液梯度洗脱，接着用甲醇和丙酮洗脱。用甲醇洗脱活性份(A4)。得到约420mg(1.8％，甲醇提取物)。
用Gem5.met方法经HPLC分离约1mg A4份(见下述实验方法)。用96孔板收集各份。
将剩余A4份在机械搅拌下用2×50mL己烷研磨。离心后，将可溶物浓缩至干，得到197mg己烷份(B1)。用2×50mL乙酸乙酯研磨己烷不溶物。离心后，将可溶物浓缩至干，得到40mg乙酸乙酯份(B2)。乙酸乙酯不溶物产生135mg甲醇可溶份(B3)。用HPLC分析所有B1-B3份。
B1和B2份用Gem8p.met方法经制备型反相HPLC分离(见下述实验方法)。合并份B1C6和B2C5(Rt～25.8mm的峰)得到4.3mg化合物48。B1C4份(Rt～14.3min的峰)得到1.5mg化合物49。
实验方法
HPLC：Gem5.met
柱：XterraTM RP18(150×7.8mm，7μ)
流速：3mL/min
检测：UV@205、220和280nm
溶剂系统：
时间(分)        H2O(％)       ACN(％)
0.0             80             20
5.0             60             40
35.0            0              100
42.0            0              100
45.0            80             20
55.0            80             20
HPLC：Gem8n.met
柱：XterraTM RP18(300×19mm，7μ)
流速：14mL/min
检测：UV@205、220和277nm
溶剂系统：
时间(分)        H2O(％)       ACN(％)
0.0             80             20
5.0             55             45
50.0            0              100
65.0            0              100
70.0            80             20
85.0            80             20
结构解析：
化合物48的1H-NMR和13C-NMR归属是基于分析它们的2D-NMR试验完成的。质谱于m/z 313处显示的峰相应于M+1离子。紫外图谱显示在λ218、238(sh)、277和326nm处有最大吸收。1H-NMR图谱在CDCl3中测定，显示存在四个烯质子[δ8.01(s)，δ7.39(d，J＝10Hz)，δ6.94(s)，δ6.29(d，J＝10Hz)]，四个甲基[δ2.29(s)，δ1.69(s)，δ1.60(s)，δ1.57(s)]，一个甲氧基在δ3.99(s)和一个可交换质子在δ7.22(s)。13C-NMR图谱在CDCl3中测定，显示19个碳信号。多重性信息由DEPT试验获得。δ7.39处烯质子的COSY信号在δ6.29。它们的偶合常数大小(J＝10Hz)与顺式构型相一致。2D-NMR试验包括COSY、HMQC和HMBC，是为归属所有质子和碳信号而进行的(表3)。从HMBC试验观察到的1H-13C相关总结于图1B。
化合物49的质谱在m/z 329处显示的峰相应于M+1离子。紫外图谱显示在λ216、238(sh)、277和327nm处有最大吸收。1H-NMR图谱在CDCl3中测定，显示存在四个烯质子[δ8.21(s)，δ7.38(d，J＝10Hz)，δ7.02(s)，δ6.30(d，J＝10Hz)]三个甲基[δ1.70(s)，δ1.60(s)，δ1.58(s)]，一个甲氧基在δ4.04(s)，一个亚甲基在δ4.77和一个可交换质子在δ7.21(s)。13C-NMR图谱在CDCl3中测定，显示19个碳信号。结构解析通过与化合物48比较它们的1H和13C-NMR图谱进行。其区别在于芳环，其中亚甲基取代甲基。NMR归属总结于表4。
表3.化合物48的NMR归属
Figure A20038010944101671
原子编号   13C-NMR              1H-NMR              1H-NMR
            (CDCl3)              (CDCl3)             (MeOD)
1            150.6       7.39(1H，d，J＝10Hz)    7.65(1H，d，J＝10Hz)
2            128.4       6.29(1H，d，J＝10Hz)    6.27(1H，d，J＝10Hz)
3            202.7                 ----                 ----
4            48.1                  ----                 ----
5            133.1                 ----                 ----
6            41.7                  ----                 ----
7            148.8                 ----                 ----
8            120.8                 ----                 ----
9            179.0                 ----                 ----
10           142.9                 ----                 ----
11           105.7              6.94(1H，s)         7.24(1H，s)
12           162.6                 ----                 ----
13           127.4                 ----                 ----
14           129.3              8.01(1H，s)         7.92(3H，s)
15           26.3               1.60(3H，s)         1.58(3H，s)
16           21.1               1.69(3H，s)         1.67(3H，s)
17           38.9               1.57(3H，s)         1.56(3H，s)
18           55.7               3.99(3H，s)         4.02(3H，s)
19           15.9               2.29(3H，s)         2.26(3H，s)
OH           ----               7.22(1H，s)             ----
表4.化合物49的NMR归属
Figure A20038010944101681
原子编号       13C-NMR        1H-NMR                1H-NMR
               (CDCl3)        (CDCl3)               (MeOD)
1              150.1       7.38(1H，d，J＝10Hz)    7.67(1H，d，J＝10Hz)
2              128.6       6.30(1H，d，J＝10Hz)    6.30(1H，d，J＝10Hz)
3              202.5             ----                   ----
4              48.1              ----                   ----
5              133.3             ----                   ----
6              41.9              ----                   ----
7              150.5             ----                   ----
8              121.3             ----                   ----
9              178.8             ----                   ----
10             142.9             ----                   ----
11             106.3         7.02(1H，s)             7.30(1H，s)
12             161.8             ----                    ----
13             129.8             ----                    ----
14             127.7         8.21(1H，s)             8.22(1H，s)
15             26.3          1.60(3H，s)             1.59(3H，s)
16             21.1          1.70(3H，s)             1.68(3H，s)
17             38.9          1.58(3H，s)             1.58(3H，s)
18             55.9          4.04(3H，s)             4.03(3H，s)
19             61.0          4.77(2H，s)             4.67(2H，s)
10-OH          ----          7.21(1H，s)                 ----
                         6.3 化合物50的合成
              化合物50按照流程6所示方法合成并概述如下。
用溴化甲基镁处理四氢萘酮51，所得到的醇用盐酸进行消除反应得到烯。用间-氯过苯甲酸处理该烯，并用三氟化硼处理所得环氧化物得到四氢萘酮52(Murphy等，J Org Chem.，1960，25，1386；Kuehne.J.Amer.Chem.Soc.，1961，83，1492；Taylor；Chiang.Tetrahedron Lett.，1977，1827)。用改进方法进行四氢萘酮52的Robinson成环反应(Shishido，K.等，J.Org.Chem.，1994，59，406-414)，所得烯酮53通过Birch还原反应还原得到酮54。烯酮55用已知方法获得(Grieco等，J.Org.Chem.，1998，63，5929-5936)，接着进行烯酮的甲基化得到化合物56。根据Rutledge(Cambie等，P.S.Aust.J.Chem.，1998，51，931-940)的方法，使用氧化铬(VI)进行苄基氧化，得到酮56。用氧氧化酮56的烯醇化物钾盐，所生成得到的1，2-二酮原位烯醇化得到化合物50。
化合物52的合成
于-78℃向搅拌着的7-甲氧基-1-四氢萘酮51(25g；142mmol)的THF(400mL)溶液中加入溴化甲基镁(100mL；3M溶液；300mmol)。所得混合物加热至室温并搅拌三小时。将该溶液冷却至0℃并逐滴加入水(60mL)，接着加入盐酸溶液(60mL浓HCl和30mL水)。所得溶液于室温搅拌一小时，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤所合并的有机层，用硫酸钠干燥，倾出并真空浓缩。将所得残渣溶解于二氯甲烷(400mL)并冷却至0℃，并向其中加入间-氯过苯甲酸(38g；77％；170mmol)。于0℃搅拌所得混合物30分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)猝灭。分离有机层和水层，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。用硫酸钠干燥所合并的有机层，倾出并真空浓缩至最终体积为400mL。冷却该溶液至0℃，并向其中加入三氟化硼乙醚合物(0.9mL；7.1mmol)。15分钟后于0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭该反应。分离有机层和水层，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。用硫酸钠干燥所合并的有机层，倾出并真空浓缩。所得残渣经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷洗脱液)，得到无色油状化合物52(20g，74％)。
NMR1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.46(d，J＝8Hz，3H)，2.53(m，2H)，3.0(m，2H)，3.48(q，J＝8Hz，1H)，3.82(s，3H)，6.77(m，2H)，7.13(d，J＝8Hz，1H).
化合物53的合成
于-15℃，向搅拌着的氢氧化钾(1.27g；22.7mmol)的甲醇(22mL)和水(2.5mL)溶液中滴加化合物52(3.6g；18.9mmol)的甲醇(5mL)溶液。30分钟后于-15℃，加入乙基乙烯基酮(1.87mL；18.9mmol)。于-15℃搅拌所得溶液1小时，于室温加热1h并最后于50℃加热2hr。真空除去甲醇并将残渣溶解于水(30mL)，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥所合并的有机层，倾出并真空浓缩。所得残渣经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷洗脱液)，得到浅黄色固体化合物53(3.5g，72％)。
NMR1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.52(s，3H)，1.85(s，3H)，2.06(m，1H)，2.3-3.1(m，7H)，3.80(s，3H)，6.72(dd，J＝9Hz和2Hz，1H)，6.84(d，J＝2Hz，1H)，7.03(d，J＝9Hz，1H).
化合物54的合成
于-78℃，向搅拌着的锂(948mg；136mmol)的液氨(75mL)溶液中滴加化合物53(3.5g；13.6mmol)和叔丁醇(1.3mL；13.6mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。1.5小时后于-78℃，滴加异戊二烯(7mL；68mmol)，并将该反应混合物加热至室温使氨蒸发。向残渣中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。用硫酸钠干燥所合并的有机层，倾出并真空浓缩。所得残渣经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷洗脱液)，得到白色固体化合物54(1.64g，66％)。
NMR1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.12(d，J＝7Hz，3H)，1.38(s，3H)，1.63(m，2H)，1.86(m，1H)，1.97(m，1H)，2.40-2.69(m，4H)，2.86(m，2H)，3.79(s，3H)，6.71(dd，J＝9Hz和2Hz，1H)，6.85(d，J＝2Hz，1H)，7.00(d，.J＝9Hz，1H).
化合物55的合成
用已知方法(Grieco等，J.Org.Chem.，1998，63，5929-5936)将化合物54转化为化合物55。
NMR1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.23(d，J＝7Hz，3H)，1.34(s，3H)，1.67(m，1H)，2.00(m，2H)，2.43(m，1H)，2.88(m，2H)，3.80(s，3H)，5.97(d，J＝10Hz，1H)，6.71(dd，J＝9Hz和2Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，7.54(d，J＝10Hz，1H).
化合物56的合成
于0℃，向搅拌着的氢化钾(492mg；30％分散于矿物油中；3.69mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中滴加化合物55(315mg；1.23mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液。30分钟后于0℃，加入新蒸馏的碘甲烷(0.765mL；12.3mmol)。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭。分离有机层和水层，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。用硫酸钠干燥所合并的有机层，倾出并真空浓缩。所得残渣经硅胶柱层析纯化(15％乙酸乙酯/己烷洗脱液)，得到化合物56(240mg，54％)。
NMR1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.18(s，3H)，1.20(s，3H)，1.40(s，3H)，1.89(m，2H)，2.14(dd，J＝11Hz和4Hz，1H)，2.88(m，2H)，3.79(s，3H)，6.00(d，J＝10Hz，1H)，6.71(dd，J＝9Hz和2Hz，1H)，6.91(d，J＝2Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝10Hz，1H).
化合物50的合成
在乙酸冻结之前，于0℃，向搅拌着的化合物56(240mg；0.89mmol)的乙酸(6mL)溶液中用10分钟滴加氧化铬(VI)(222mg；2.23mmol)的乙酸/水(1.2mL/0.3mL)溶液。于0℃搅拌该反应混合物15分钟，然后加入水(10mL)。反应混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，通过短硅胶垫过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤并真空浓缩。将所得残渣溶解于四氢呋喃(3mL)并于0℃滴加入搅拌着的叔丁醇钾(300mg；2.67mmol)的叔丁醇(5.5mL)和四氢呋喃(13mL)溶液中。于0℃、在氧气氛(气球)下搅拌所得溶液1h，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭。所得反应混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，并用硫酸钠干燥所合并的有机层，通过短硅胶垫过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤并真空浓缩。所得残渣在冷乙醇(4mL)中研磨并过滤，得到白色固体化合物50(130mg，49％)。
NMR1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.69(s，3H)，3.95(s，3H)，6.27(d，J＝10Hz，1H)，7.00(dd，J＝9Hz和2Hz，1H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.37(d，J＝10Hz，1H)，8.20(d，J＝9Hz，1H).
NMR13C(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)202.6，179.0，164.2，150.8，150.6，143.0，133.6，130.1，128.6，121.6，113.8，111.0，56.0，48.4，42.1，39.3，26.7，21.5.
MP：167℃-168℃
化合物50a和化合物50b的合成
化合物50a和化合物50b按照流程7所示方法合成。
化合物61的合成
化合物61按Takahashi等，Syn.Lett.1999，5，6444-646；Corey等，J.Am.Chem Soc.1997，119，9927-9928；和Rosales等J.Org.Chem.2002，67，1167-1170中所描述的方法合成。
于-45℃，向香叶醇57(100mol％；5.0mmole；868uL)的无水THF溶液中加入甲磺酰氯(130mol％；6.5mmole；502μL)和三乙胺(200mol％；10mmole；1.4mL)。于-45℃搅拌所得溶液45分钟，然后升温至0℃，于该温度加入氯化锂(400mol％，20mmole，848mg固体)或溴化锂(400mol％，20mmole，1.737g，8mL THF溶液，通过插管)。于0℃搅拌所得溶液1hr。加水(50mL)，所得混合物用己烷(2×30mL)萃取。合并的有机溶液依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗烯丙基卤化物58和59，它们无需进一步纯化而直接用于下步反应。
向四(三苯基膦)合钯(0)(5mol％；50μmol；58mg)的无水并新鲜脱气的THF溶液中加入烯丙基卤化物58或59(100mol％；1.0mmole；58：217mg；59：173mg)。于室温(20℃)搅拌所得溶液5分钟然后冷却至0℃。通过注射器加入对甲氧基苄基氯化镁60(130mol％；1.3mmole；5.2mL的0.25M THF溶液)，并于室温搅拌该反应混合物(20C，58：5hr；59：3hr)。加水(20mL)，并用Et2O(2×10mL)萃取该混合物。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗反应产物溶解于戊烷并通过硅胶垫过滤，进一步用CHCl3洗涤该垫。将CHCl3滤液蒸发，并用0-2％的EtOAc/己烷梯度洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到化合物61(162mg；63％)。该反应也用3.0mmole烯丙基卤化物58较大规模地进行，得到61(517mg；65％)。
MH+/Z计算值C18H27O1＝259.21；LRMS实测值＝259.27
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.59(s，3H)；1.64(s，3H)；1.72(s，3H)；1.99-2.13(m，4H)；2.26-2.34(m，2H)；2.58-2.85(m，2H)；3.80(s，3H)；5.09-5.14(m，1H)；5.17-5.22(m，1H)；6.81-6.86(m，2H)；7.08-7.26(m，2H).
外消旋环氧化物63的合成
外消旋环氧化物63按Ceruti，M.等J.Med.Chem.1998，41，540-554描述的方法合成。
于0℃向化合物61(100mol％；2.0mmole；517mg)的THF(58mL)溶液中加入水(50mL)，直到该溶液呈乳白色。于0℃搅拌所得混合物，并用10分钟分次加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS；110mol％；2.2mmole；392mg)。在该加入过程加入水使该溶液维持乳白色。NBS加完后于0℃再搅拌该反应混合物15分钟，并继续加入水以维持乳白色(所加水的总体积；20mL)。加入饱和NaHCO3水溶液(60mL)并用Et2O(3×60mL)萃取所得混合物。合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液(60mL)和盐水(60mL)洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所得残渣用0-6％的EtOAc/己烷梯度洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到粗溴代醇(bromohydrin)(487mg；69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.34(s，3H)；1.34(s，3H)；1.54(s，3H)；1.76-1.84(m，1H)；1.93-1.99(m，1H)；2.12-2.16(m，2H)；2.27-2.34(m，2H)；2.59-2.65(m，2H)；3.80(s，3H)；3.92(dd，J1＝2.0Hz，J2＝11Hz，1H)；5.24-5.29(m，1H)；6.80-6.85(m，2H)；7.08-7.26(m，2H).
向K2CO3(300mol％；3.6mmole；498mg)的甲醇(20mL)悬浮液中加入新鲜制备的上述粗溴代醇(100mol％；1.2mmole；426mg)。于室温(20℃)搅拌该反应混合物2.5hr(反应用TLC分析监控)。加水并用Et2O(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机层并用盐水(2×50mL)洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所得残渣用0-5％的EtOAc/己烷梯度洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到化合物63(261mg；79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.28(s，3H)；1.32(s，3H)；1.59(s，3H)；1.61-1.72(m，2H)；2.07-2.18(m，2H)；2.30(dd，J1＝7.2Hz，J2＝15Hz，2H)；2.60(t，J＝7.6Hz，2H)；2.70(t，J＝6.4Hz，1H)；3.79(s，3H)；5.21-5.26(m，1H)；6.80-6.84(m，2H)；7.08-7.13(m，2H).
手性二醇62b的合成
手性二醇62b按Corey等，J.Am.Chem Soc.1997，119，9927-9928；和Crispino，G.A.等Synthesis 1993，777-779描述的方法合成。
于0℃，向在1∶1水∶叔丁醇溶液(20mL)中的61(100mol％；1.9mmole；500mg)和用于合成R对映体的手性催化剂(1，4-二(二氢奎尼丁酞嗪)((DHQD)2PHAL)或用于合成S对映体的1，4-二(二氢奎宁酞嗪)((DHQ)2PHAL)(5mol％；96μmol；75.4mg)的混合物中加入碳酸钾(300mol％；5.8mmole；800mg)、铁氰化钾(300mol％；5.8mmole；1.90g)、甲磺酰胺(100mol％；1.9mmole；184mg)和锇酸钾二水合物(1mol％，19μmole；7.1mg)。再加入15mL的1∶1水∶叔丁醇溶液，并于0℃搅拌该反应混合物4.5hr。加入饱和Na2S2O3水溶液(10mL)并于室温(20℃)再搅拌该反应物45分钟。在旋转蒸发仪上(不加热)蒸去挥发性物质，接着用EtOAc(4×30mL)萃取。合并有机层并用KOH(1M；30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗二醇62先用Et2O使四醇(过度氧化产物)沉淀，接着用0-40％的EtOAc/己烷梯度洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到化合物62a(184mg；33％)和化合物62b(127mg；22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.16(s，3H)；1.19(s，3H)；1.38-1.46(m，1H)；1.57(s，3H)；2.05-2.09(m，1H)；2.21-2.24(m，2H)；2.30(dd，J1＝7.6Hz，J2＝15Hz，2H)；2.56-2.63(m，2H)；3.29(dd，J1＝2.0Hz，J2＝11Hz，1H)；3.79(s，3H)；5.21-5.26(m，1H)；6.79-6.84(m，2H)；7.07-7.11(m，2H).
手性环氧化物63b的合成
手性环氧化物63a和63b按Corey等，J.Am.Chem Soc.1997，119，9927-9928描述的方法合成。
以下实施例用于合成63a，但相同的方法用于63b的合成，不同之处在于用手性二醇62b替代手性二醇62a。于0℃向手性二醇62a(100mol％；0.60mmole；175mg)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入吡啶(800mol％；4.8mmole；388μL)和甲磺酰氯(480mol％；2.8mmole；223μL)。于0℃搅拌该反应混合物5分钟，然后于室温(20℃)再搅拌3hr。通过反应烧瓶中通入氮气流蒸发溶剂。加入甲醇(12mL)和碳酸钾(1667mol％；10mmole；1.44g)，并于室温(20℃)搅拌所得悬浮液1-2hr(TLC分析监控)。加入水(20mL)，并用Et2O(2×20mL)萃取该混合物。合并有机层并用稀硝酸铜(II)(2×20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗环氧化物63用0-2％的EtOAc/己烷梯度洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到化合物63a(105mg；64％，两步反应)和化合物63b(70mg，64％，两步反应，由0.40mmole的62b为起始原料)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.27(s，3H)；1.31(s，3H)；1.58(s，3H)；1.60-1.72(m，2H)；2.09-2.28(m，2H)；2.30-2.33(m，2H)；2.57-2.62(m，2H)；2.70(t，J＝6.4Hz，1H)；3.79(s，3H)；5.20-5.25(m，1H)；6.79-6.84(m，2H)；7.07-7.12(m，2H).
化合物64b的合成
化合物64a和64b按Corey等，J.Am.Chem Soc.1997，119，9927-9928描述的方法合成。
以下实施例用于合成化合物64a，但相同的方法用于化合物64b的合成，不同之处在于使用手性环氧化物63b替代手性环氧化物63a。于-78℃向手性环氧化物63a(100mol％；0.38mmole；105mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中通过套管加入冷却至-78℃的甲基二氯化铝(120mol％；0.46mmole；460μL的1M己烷溶液)的；氯甲烷(3mL)溶液。于-78℃搅拌该反应混合物4hr。加入三乙胺(0.80mL)和1∶1水∶甲醇(0.80mL)，将所得混合物倾入半饱和的氯化铵水溶液(20mL)中并用二氯甲烷(10mL)和Et2O(2×20mL)萃取。合并有机层并用盐水(30mL)洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得残渣用0-4％的EtOAc/己烷梯度洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到化合物64a(52mg；50％)和化合物64b(38mg，56％，由0.25mmole的63b为起始原料)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.91(s，3H)；1.09(s，3H)；1.22(s，3H)；1.25-1.30(m，1H)；1.44-1.62(m，1H)；1.67-1.94(m，4H)；2.25-2.32(m，1H)；2.74-2.96(m，2H)；3.29-3.34(m，1H)；3.78(s，3H)；6.68-6.69(m，1H)；6.78-6.79(m，1H)；6.95-6.98(m，1H).
化合物65b的合成
化合物65a和65b按Ley，S.V.等；Marsden S.P.Synthesis 1994，639-666描述的方法合成。
以下实施例用于合成化合物65a，但相同的方法用于化合物65b的合成，不同之处在于使用化合物64b替代化合物64a。向4无水粉末状分子筛(121mg)中加入化合物64a(100mol％；0.19mmole；52mg)的二氯甲烷(3mL)溶液、4-甲基吗啉N-氧化物(200mol％；0.38mmole；45mg)和过钌酸四丙基铵(10mol％；19μmole；7.0mg)。于室温(20℃)搅拌该反应混合物1-2hr(TLC分析监控)。该反应混合物通过硅胶垫过滤，用5％EtOAc/己烷(40mL)冲洗。弃去滤液，并用100％EtOAc(40mL)洗涤硅胶。蒸发滤液得到化合物65a(52mg；99％)和化合物65b(36mg；96％，由0.14mmole的64b为起始原料)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.15(s，3H)；1.18(s，3H)；1.31(s，3H)；1.77-1.84(m，2H)；1.89-2.10(m，2H)；2.41-2.50(m，1H)；2.60-2.91(m，4H)；3.78(s，3H)；6.68-6.71(m，1H)；6.78-6.79(m，1H)；6.98-7.00(m，1H).
化合物65a和化合物65b的对映体过量和保留时间(Rt)：化合物65a(R对映体)＝21.57min 97％ee，化合物65b(S对映体)＝21.57min 92％ee。
化合物56b的合成
化合物56a和56b按Poigny，S.等，J.Org.Chem.1998，63，5890-5894；and Ito，Y.等J.Org.Chem.1978，43，1011-1013描述的方法合成。
以下实施例用于合成化合物56a，但相同的方法用于化合物56b的合成，不同之处在于使用化合物65b替代化合物65a。于0℃向化合物65a(100mol％；0.23mmole；64mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(200mol％；0.46mmole；84μL)，并于0℃搅拌所得混合物5min。加入三乙胺(250mol％；0.58mmole；81μL)，并于0℃搅拌反应混合物1hr(TLC分析监控)。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)并用Et2O(3×10mL)萃取所得混合物。合并有机层并用盐水(10mL)洗涤。有机溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发。酮65a转化为其相应甲硅烷基烯醇醚显然是定量的，且该甲硅烷基烯醇醚未进一步纯化而用于下步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.00(s，9H)；0.75(s，3H)；0.87(s，3H)；1.03(s，3H)；1.41-1.45(m，2H)；1.56-1.61(m，1H)；1.92-1.98(m，1H)；2.21-2.29(m，1H)；2.51-2.67(m，2H)；3.54(s，3H)；4.51-4.54(m，1H)；6.42-6.45(m，1H)；6.56-6.57(m，1H)；6.71-6.74(m，1H).
向上述甲硅烷基烯醇醚(100mol％；0.23mmole；80mg)的乙腈(4mL)溶液中加入乙酸钯(II)(200mol％；0.47mmole；105mg)。回流下搅拌所得反应混合物1hr。加入乙酸钯(II)(100mol％；0.23mmole；105mg)，并回流下搅拌该反应混合物30分钟。将该反应混合物冷却至室温(20℃)并搅拌11.5hr，然后回流下搅拌1hr。然后将该反应混合物冷却至室温(20℃)，过滤并蒸发。粗烯酮56a用0-4％的EtOAc/己烷梯度洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到化合物56a(40)mg；63％)和化合物56b(40mg；65％，由0.23mmole的65b为起始原料)。
化合物50a和化合物50b的合成
根据上述用于从化合物56制备化合物50的方法，化合物50a和化合物50b分别由化合物56a和56b制备。化合物50a和化合物50b的对映体过量用HPLC分析法测定，用手性柱(Chiralcel OD-RH，4.6×150mm)：流动相A＝100mM KPF6/水(pH2)，流动相B＝100％乙腈、等度40％乙腈60％水，流速0.5mL/min，时间60分钟，柱温30℃，Waters Alliance HPLC系统2795，使用PDA检测器(200-600nm)。化合物50a(R对映体)的保留时间(Rt)＝67.25min 95％ee。化合物50b(S对映体)的保留时间(Rt)＝70.92min 93％ee。
化合物66、67、68和69的合成
化合物66、67、68和69根据用于合成化合物50的方法合成，不同之处在于：
对于化合物66，使用碘乙烷代替碘甲烷；
对于化合物67，使用丙烯基碘化物代替碘甲烷；
对于化合物68，使用苄基碘化物代替碘甲烷；和
对于化合物69，使用CH3CH2C(O)C(＝CH2)C(O)OCH3代替乙基乙烯基酮。
化合物70的合成
化合物70根据用于合成化合物50的方法合成，不同之处在于使用两倍量的氧化铬(VI)和相应的氧化反应在80℃进行。
6.4 化合物48选择性诱导细胞凋亡
化合物48在各种癌细胞中选择性地诱导细胞凋亡的能力描述如下。
宽范围的抗癌药物包括化疗药物可体外诱导恶性细胞凋亡。不受理论的束缚，细胞凋亡是通过主要由称为胱冬酶的半胱氨酸-蛋白酶独特家族的作用导致水解蛋白质裂解的激活而显示出的调节程序。为证明化合物48引发胱冬酶激活的能力，制备了用各种浓度的化合物48处理的细胞溶解产物。特别是，H1299非-小细胞肺癌细胞、C33A宫颈癌细胞、Mrc-5正常肺成纤维细胞(American Type Culture Collection，Manassas，VA USA)和HMEC正常乳腺上皮细胞(Clonetics San Diego，CA，USA)维持在RPMI 1640培养基中，该培养基补加10％胎牛血清(Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，Missouri USA)。收获细胞并以0.6×106细胞/mL悬浮于培养基中。向96-孔微量滴定板(PerkinElmer LifeSciences Inc，Boston，MA USA)的各孔中加入45μL等分试样的细胞悬浮液。在5％CO2、95％湿度的培养箱中、于37℃温育细胞过夜，然后加入5μL含各种浓度化合物48的10％二甲基亚砜(Sigma-AldrichInc.，St.Louis，Missouri USA)溶液或者5uL的10％二甲基亚砜(溶剂对照)。进一步温育该板16hr。细胞溶解于溶胞缓冲液(50mM Hepes pH7.4；0.1％Chaps；10mM EDTA；10mM DTT)中，并另外放置用于进行胱冬酶活性试验。
为证明细胞溶解产物中的胱冬酶活性，在500μL的HM缓冲液(20mM pH7.5Tris-HCl；0.1M NaCl；12M MgCl2；1mM DTT)中、于37℃用1mCi的32P-γATP(PerkinElmer Life Sciences Inc，Boston，MAUSA)标记0.35μg的N-末端生物素化的EGKRKGDEVDGVPDRRASV肽(Phoenix Pharmaceuticals Inc，Belmont，CA USA)1小时，该32P-γATP采用250单位来自牛心(Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，Missouri USA)的蛋白激酶A催化亚基。然后用Sephadex G-10 Poly-Prep色谱柱(Amersham Biosciences，Inc，Piscataway，NJ，USA)过滤该反应物。于室温、15分钟内，用旋转混合器将所标记的肽与1.25mL链霉抗生物素琼脂糖凝胶珠(Amersham Biosciences，Inc，Piscataway，NJ，USA)结合。用6mL 0.5M NaCl的PBS溶液洗涤凝胶珠七次，并再悬浮于总体积为7.25mL的0.5M NaCl PBS溶液中，向该溶液中加入9mL的RPMI 1640培养基。然后用200μL0.5M NaCl的PBS溶液预湿96-孔0.45μmMultiScreen-HV滤板(Millipore，Bedford，Mass USA)，并向各孔中加入40μL凝胶珠悬浮液。用200μL 0.5M NaCl的PBS溶液洗涤各孔五次。在各孔中，加入50μL细胞溶解产物以及12.5μL 0.5M NaCl的30％甘油溶液。于30℃、以220rpm振摇温育该板过夜。第二天，将含有凝胶珠和萃取物的滤板置于在各孔中含有100μL OptiphaseSuperMix液体闪烁液(PerkinElmer Life Sciences Inc，Boston，MA USA)的96-孔样品板(PerkinElmer Life Sciences Inc，Boston，MA USA)上，并于室温、以1500rpm离心10分钟。用液体闪烁计数器(PerkinElmer LifeSciences Inc，Boston，MA USA)测定样品板各孔中每分钟放射性计数数目(cpm)。通过与仅用二甲基亚砜处理的细胞比较的孔中cpm增长百分比确定胱冬酶级联激活的效力。其值高于对照两倍(200％)认为是阳性，并且证明该化合物在细胞中引发胱冬酶的活性。
如图2所示，结果表明在用1.6μM的化合物48温育16小时后，胱冬酶在癌细胞系H1299和C33A中激活，而在正常细胞系中不激活。这些结果证明化合物48选择性地诱导癌细胞产生细胞凋亡并且可用于治疗或预防癌症，特别是肺癌或宫颈癌。
6.5 化合物48选择性地影响癌细胞生存能力
为证明化合物48对细胞生存能力的作用，测定用化合物48处理后的细胞ATP水平。在补加10％胎牛血清(Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，Missouri USA)的RPMI 1640培养基中培养H1299非-小细胞肺癌细胞、C33A宫颈癌细胞、Mrc-5正常肺成纤维细胞(American Type CultureCollection，Manassas，VA USA)和HMEC正常乳腺上皮细胞(CloneticsSan Diego，CA，USA)。将四种细胞系一起置于96-孔微量滴定板(PerkinElmer Life Sciences Inc，Boston，MA USA)上，使它们经4天的生长达到融合。一天后，用10μM依托泊苷、100nM星孢素或1.6μM化合物48处理细胞。各化合物的储液用二甲基亚砜(Sigma-AldrichInc.，St.Louis，Missouri USA)配制，培养基中稀释，然后加入到细胞中。细胞中的二甲基亚砜的总量为1％。经3天的温育，用发光的ViaLight检测系统(Bio-Whittaker，MD，USA)定量测定细胞的ATP水平。将该结果相对于未处理的对照细胞作图，对照细胞设为100。
如图3所示，化合物48对癌细胞的ATP水平比对正常细胞的ATP水平具有更显著的作用。72小时后，与细胞系HMEC和MRC-5细胞相比，用1.6μM化合物48处理对降低癌细胞系H1299和C33A细胞的ATP水平明显更有效。测试了对照化合物以举例说明这种作用的显著性。抗癌药依托泊苷以及化合物48，但非蛋白激酶抑制剂星孢素，对癌细胞具有选择性细胞毒性，特别是肺癌和宫颈癌。这些结果证明化合物48对癌细胞具有选择性细胞毒性并可用于治疗或预防癌症，特别是肺癌或宫颈癌。
                    6.6 化合物50的抗癌作用
                  6.6.1 化合物50A和化合物50B
                  体外对癌细胞生存能力的作用
为了分别证明化合物50a和50b对细胞生存能力的作用，测定用各化合物处理细胞系之前和之后的细胞ATP水平。使用了下列细胞系：A549人非-小细胞肺癌；C33A人宫颈癌；H1299人非-小细胞肺癌；Hep-3B人肝细胞癌；MIA-Paca-2人胰腺癌；PC-3人前列腺癌(American Type Culture Collection，Manassas，VA，USA)；HMEC正常人乳腺上皮细胞；HUVEC正常人脐带静脉内皮细胞和NHBE正常人支气管上皮细胞(Cambrex Bio Science，Rockland，ME，USA)。所有肿瘤细胞系均在补充10％胎牛血清(FBS，Hyclone，Logan，VT，USA)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)的RPMI 1640培养基中培养。HMEC、HUVEC和NHBE细胞系分别在MEGM、EGM-2和BEGM培养基中培养(Cambrex BioScience，Rockland，ME，USA)。细胞系以每孔2-4×103个细胞的密度置于96-孔微量滴定板上。16小时后，用各种浓度的化合物50a或化合物50b处理细胞。化合物50a和化合物50b的储液分别用二甲基亚砜以5mM的浓度配制。用RPMI、10％FBS和2％DMSO制备系列稀释液，然后加入到细胞中。细胞培养液中的二甲基亚砜的总量为1％。经72小时的温育后，用Vialight HS试剂盒(Cambrex Bio Science，Rockland，ME，USA)定量测定细胞中的ATP水平。将该结果相对于未处理的对照细胞作图，对照细胞设为100的值。用最优满足S形(sigmoidal)剂量反应曲线的变量斜率确定IC50。
如表5所示，化合物50a和化合物50b显示对降低癌细胞系的细胞ATP水平比对降低正常细胞系的细胞ATP水平更有效。这些结果证明化合物50a和化合物50b对癌细胞具有选择性细胞毒性并可用于治疗或预防癌症，特别是NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌或肺癌。
表5.化合物50a和化合物50b的抗癌作用
  细胞系   组织类型   物种   化合物50a的IC50(μM)   化合物50b的IC50(μM)
  肿瘤正常   H1299A549Hep 3BMIA-Paca-2C33APC-3HMECHUVECNHBE   NSCL-LC癌NSCL-肾上腺癌肝胰腺子宫颈前列腺乳腺上皮内皮支气管上皮   人人人人人人人人人   0.5500.6300.9700.6600.5000.3702.3001.7001.200   0.2300.5800.7700.2500.4500.3502.1001.3001.200
*处理后72h测定ATP水平并与未处理的细胞比较
6.6.2 化合物50体内对子宫颈瘤细胞生长的作用
为了证明化合物50体内的抗肿瘤活性，使用注射了C33A人宫颈癌细胞的CB17 SCID/SCUD雌性小鼠(Charles River，MA，USA)。所得小鼠为患宫颈癌人的模型。
该C33A人宫颈癌细胞于37C、在5％CO2下保持在补充10％未激活的胎牛血清和1％青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺的RPMI中，并一周两次繁殖。细胞以低于70％的融合率生长，然后用胰蛋白酶(Bio-Whittaker，MD，USA)收集。然后将细胞离心并用磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)洗涤两次，并以每100μl2×106细胞再悬浮于PBS中。用锥虫蓝染色检查细胞生存能力并仅将具有细胞生存能力大于95％的烧瓶用于体内研究。
将C33A细胞经皮下移植入雌性CB17 SCID/SCID小鼠的胁腹。于零天将各小鼠用每100μl2×106肿瘤细胞的悬浮液接种。使用下列每组10只小鼠的六个治疗组：(a)静脉内(i.v.)注射溶媒处理的阴性对照组，(b)腹膜内(i.p.)注射溶媒处理的阴性对照组，(c)i.p.注射顺铂治疗的阳性对照组，(d)i.v.注射化合物50治疗组，(e)i.p.注射化合物50治疗组和(f)皮下(s.c.)注射化合物50治疗组。
化合物50治疗组于移植C33A细胞后十三天开始治疗，而顺铂治疗组于十四天开始治疗。化合物50以10、15和30mg/kg剂量连续五天、每天一次分别i.v.、i.p.和s.c.给药。化合物50配制为在20％Cremaphor EL(Sigma，St.Louis，MS，USA)、10％乙醇和5％葡萄糖(AbbotLaboratories，QC，Canada)的溶媒溶液中的1.5mg/mL工作溶液。阴性对照组只用溶媒处理。阳性对照组每3天一次、共十五天以3.5mg/kg剂量治疗。每天注射顺铂在PBS中配制并i.p.给药。
将小鼠称重并于13天和在治疗开始后每2-3天测量肿瘤。最初肿瘤植入后连续观察36天。以体重变化和计算的肿瘤体积变化作图(图4和5)。用GraphPad Prism(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)进行统计分析。使用双向(Two-way)ANOVA来确定该治疗如何随时间影响肿瘤生长。在双向ANOVA之后，用Benferroni方法进行后-测试以确定每天测量肿瘤大小的被比较两组平均肿瘤大小之间的统计差异。四只i.v.注射溶媒的阴性对照动物和两只i.v.注射化合物50治疗组的动物在观察期间死亡。因此，将由这些动物收集的数据排除在所有计算之外，并且对i.v.注射溶媒的阴性对照组动物来讲组内动物总数变为六只，而对i.v.注射化合物50治疗组来讲组内动物总数则变为八只。
如图4所示，用化合物50治疗的小鼠体重变化不显著，而顺铂治疗的阳性对照组在34天体重减轻19％。
如图5所示，分别以10或15mg/kg的剂量i.v.或i.p.给予化合物50，每天一次共五天，与仅i.v.注射溶媒处理的小鼠比较，导致肿瘤生长显著减少(p＜0.001)。于36天，用10mg/kg的化合物50i.v.治疗动物的平均肿瘤大小显著(p＜0.05)小于仅用溶媒处理的动物。类似地，在34天和36天，用化合物50i.p.治疗动物的平均肿瘤大小显著(p＜0.05)小于用溶媒处理的动物。此外，以30mg/kg的剂量每天一次共五天s.c.给予化合物50，与只用溶媒s.c.处理的小鼠比较，导致显著减少(p＜0.001)肿瘤生长。在34天(p＜0.01)和36天(p＜0.001)，用化合物50s.c.治疗动物的平均肿瘤大小显著小于用溶媒处理的动物。
如图5所示，化合物50显著减少植入技术接受的人宫颈癌模型SCID小鼠中的人宫颈肿瘤。因此，化合物50可用于抑制癌细胞生长，特别是宫颈癌细胞，和用于治疗或预防患者的癌症，特别是宫颈癌。
              6.7 化合物50的抗真菌生物活性
              6.7.1 化合物50对酵母酿酒酵母
           (SACCHAROMYCES CEREVISIAE)生长的作用
为证明化合物50抑制酵母酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)的生长，将菌株W303a在YEP培养基中培养，该培养基含有Bacto酵母提取物和Bacto蛋白胨(Becton Dickinson Microbiology Systems，Sparks，MD，USA)并补加三种不同碳源之一，即2％葡萄糖(Sigma Chemical Co.St.Louis，MO，USA)、2％半乳糖(BDH Laboratory Supplies，Poole，England)或2％甘油(EM Science，Gibbstown，NJ，USA)。首先酵母细胞于30℃、在10mL含葡萄糖YEP培养基中培养过夜。第二天，5μL该过夜培养液(5-6×103个细胞)加入到96-孔微量滴定板中的100μL补加2％的上述三种碳源之一的YEP培养基中。向这些培养液中加入系列化合物50的稀释液。化合物50以100％二甲基亚砜(DMSO)配制成10mM浓度的储液。系列稀释液用蒸馏水配制。DMSO在各孔中的最终浓度为0.5％。酵母细胞在30℃生长，并且通过用Tecan ULTRA板阅读器(TECAN U.S.Inc.，Research Triangle Park，NC，USA)读OD600(600nm处的光密度)监控细胞生长。如图6所示，化合物50以剂量依赖性方式显著抑制酵母酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的生长。因此，举例说明性二萜化合物的化合物50可用于抑制真菌生长或治疗真菌感染。
              6.7.2 化合物50对真菌白假丝酵母
               (CANDIDA ALBICANS)生长的作用
为证明化合物50抑制真菌白假丝酵母(Candida albicans)的生长，将菌株ATCC 10231在YEP培养基中培养，该培养基含有Bacto酵母提取物和Bacto蛋白胨(Becton Dickinson Microbiology Systems，Sparks，MD，USA)并补加2％葡萄糖(Sigma Chemical Co.St.Louis，MO，USA)。首先真菌细胞于30℃、在10mL含葡萄糖YEP培养基中培养过夜。第二天，5μL该过夜培养液(5-6×103个细胞)加入到96-孔微量滴定板中的100μL含葡萄糖YEP培养基中。向这些培养液中加入系列化合物50的稀释液。化合物50以100％二甲基亚砜(DMSO)配制成10mM浓度的储液。系列稀释液用蒸馏水配制。DMSO在各孔中的最终浓度为0.5％。真菌细胞在30℃生长，并且通过用Tecan Ultra板阅读器(TECAN U.S.Inc.，Research Triangle Park，NC，USA)读OD600(600mm处的光密度)监控细胞生长。如图7所示，化合物50以剂量依赖性方式显著抑制真菌白假丝酵母(Candidaa albicans)的生长。因此，举例说明性二萜化合物的化合物50可用于抑制真菌生长或治疗真菌感染。
            6.8 化合物66、67、68、69和70的生物活性
               6.8.1 化合物66、67、68、69和70
                  体外对癌细胞生存能力的影响
为证明化合物66、67、68、69和70对细胞生存能力的作用，测定用各化合物处理细胞系之前和之后的细胞ATP水平。所选肿瘤细胞系包括C33A人宫颈癌和H1299人非-小细胞肺癌(American TypeCulture Collection，Manassas，VA，USA)。细胞系在补加10％FBS(Hyclone，Logan，VT，USA)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)的RPMI 1640培养基中培养。细胞系以每孔2-4×103个细胞的密度置于96-孔微量滴定板上。16小时后，分别用各种浓度的化合物66、67、68、69和70处理细胞。化合物66、67、68、69和70的储液用二甲基亚砜以5mM的浓度配制。在RPMI、10％FBS和2％DMSO中制备系列稀释液，然后加入到细胞中。细胞中的二甲基亚砜的总量为l％。经72小时的温育，用Vialight HS试剂盒(Cambrex Bio Science，Rockland，ME，USA)定量测定细胞中的ATP水平。将结果相对于未处理的对照细胞作图，对照细胞设为100的值。用最优满足S形剂量反应曲线的变量斜率确定IC50。
如表6所示，用化合物66、67、68、69或70处理降低癌细胞系的细胞ATP水平。这些结果证明化合物66、67、68、69和70抑制癌细胞的生长，特别是C33A人宫颈癌细胞和H1299人非-小细胞肺癌细胞，并且可用于治疗或预防癌症，特别是患者的人宫颈癌和人非-小细胞肺癌。
表6.以μM表示的化合物66、67、68、69和70抗癌作用的IC50
  化合物   式   H1299   C33A
  6667686970   IIIIIII   1.4400.9502.0701.36016.810   1.55011902.5300.87015.890
*处理后72h测定ATP水平并与未处理的细胞比较
本发明不受实施例中所公开具体实施方案范围的限制，这些实施例意在对本发明的一些方面进行举例说明，并且任何功能上等价的实施方案均在本发明范围内。确实，除本文所示和描述的那些修改外，本发明的各种修改对本领域那些技术人员来讲将是显而易见的，并且将落入权利要求书范围内。
本文引用许多文献，它们的全部公开内容通过引用而整体结合到本文中。

Claims (103)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801094410002C1
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I
条件是式(I)化合物不为：
Figure A2003801094410004C1
10-羟基-6-甲氧基-1，1，4a，7-四甲基-1H，4aH-菲-2，9-二酮；或
10-羟基-7-羟基甲基-6-甲氧基-1，1，4a-三甲基-1H，4aH-菲-2，9-二酮，或它们药学上可接受的盐。
2.一种下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801094410004C3
Figure A2003801094410005C1
Figure A2003801094410005C2
所述化合物或其药学上可接受的盐为分离和纯化形式。
3.一种下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801094410005C3
Figure A2003801094410005C4
所述化合物或其药学上可接受的盐为分离和纯化形式。
4.权利要求1的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其中
Q1、Q2和QX为氧；
R1和R2为C1-C10烷基；
R8和R9为H；
R7为C1-C10烷基；
R3和R6为H；和
R4和R5独立为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10(羟基)烷基。
5.一种具有下列结构的化合物：
Figure A2003801094410006C2
Figure A2003801094410007C1
Figure A2003801094410007C3
或
Figure A2003801094410008C1
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下列结构：
Figure A2003801094410008C3
Figure A2003801094410009C1
Figure A2003801094410009C2
Figure A2003801094410009C3
Figure A2003801094410010C2
Figure A2003801094410011C1
Figure A2003801094410011C2
Figure A2003801094410011C3
Figure A2003801094410012C1
Figure A2003801094410012C2
Figure A2003801094410012C3
Figure A2003801094410012C4
7.一种具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801094410013C1
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCRX、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为O、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
8.一种具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801094410015C1
其中：
Q1、Q2和Q3独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
Figure A2003801094410017C2
Figure A2003801094410017C3
10.一种具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801094410018C1
其中：
Q1、Q2和Q3独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，000A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
11.一种治疗癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求1的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
12.一种治疗癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
13.权利要求12的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410022C2
Figure A2003801094410022C4
Figure A2003801094410023C1
Figure A2003801094410023C2
Figure A2003801094410023C3
Figure A2003801094410024C1
Figure A2003801094410024C2
Figure A2003801094410024C3
Figure A2003801094410025C1
Figure A2003801094410025C2
Figure A2003801094410025C3
Figure A2003801094410026C3
Figure A2003801094410027C2
Figure A2003801094410027C4
或它们的药用盐。
14.一种治疗癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求2的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
15.一种治疗癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求3的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
16.一种治疗癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求7的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
17.一种治疗癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求8的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中所述化合物为：
或它们药学上可接受的盐。
19.一种治疗癌症或肿瘤性疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求10的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
20.一种抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求1的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
21.一种抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure A2003801094410029C2
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
22.权利要求21的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410033C1
Figure A2003801094410033C2
Figure A2003801094410033C4
Figure A2003801094410034C1
Figure A2003801094410035C1
Figure A2003801094410035C2
Figure A2003801094410036C1
Figure A2003801094410037C1
Figure A2003801094410037C2
Figure A2003801094410038C2
Figure A2003801094410038C3
Figure A2003801094410038C4
或它们的药用盐。
23.一种抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求2的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
24.一种抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求3的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
25.一种抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求7的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
26.一种抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求8的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
27.权利要求26的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410039C2
或它们药学上可接受的盐。
28.一种抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求10的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
29.一种在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求1的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
30.一种在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触：
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
31.权利要求30的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410043C1
Figure A2003801094410044C1
Figure A2003801094410044C2
Figure A2003801094410044C3
Figure A2003801094410044C4
Figure A2003801094410045C3
Figure A2003801094410046C2
Figure A2003801094410046C3
Figure A2003801094410047C2
Figure A2003801094410048C1
Figure A2003801094410048C2
Figure A2003801094410048C3
Figure A2003801094410049C1
Figure A2003801094410049C2
Figure A2003801094410049C3
Figure A2003801094410049C4
或它们的药用盐。
32.一种在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求2的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
33.一种在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求3的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
34.一种在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求7的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
35.一种在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求8的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
36.权利要求35的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410050C2
Figure A2003801094410051C1
或它们药学上可接受的盐。
37.一种在癌细胞或肿瘤细胞内诱导细胞毒性的方法，所述方法包括使所述癌细胞或肿瘤细胞与有效量的权利要求10的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
38.权利要求11的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
39.权利要求12的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
40.权利要求14的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
41.权利要求15的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
42.权利要求16的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
43.权利要求17的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
44.权利要求19的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
45.权利要求20的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
46.权利要求21的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
47.权利要求23的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
48.权利要求24的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
49.权利要求25的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
50.权利要求26的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
51.权利要求28的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
52.权利要求29的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
53.权利要求30的方法，其中所述癌症或肿瘤性疾病为白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
54.权利要求32的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
55.权利要求33的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
56.权利要求34的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
57.权利要求35的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
58.权利要求37的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞为以下癌症或肿瘤性疾病的细胞：白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、NSCL-LC癌、NSCL-肾上腺癌、肝癌、乳腺上皮癌、内皮癌或支气管上皮癌。
59.权利要求29的方法，其中所述细胞毒性为细胞凋亡。
60.权利要求30的方法，其中所述细胞毒性为细胞凋亡。
61.权利要求32的方法，其中所述细胞毒性为细胞凋亡。
62.权利要求33的方法，其中所述细胞毒性为细胞凋亡。
63.权利要求34的方法，其中所述细胞毒性为细胞凋亡。
64.权利要求35的方法，其中所述细胞毒性为细胞凋亡。
65.权利要求37的方法，其中所述细胞毒性为细胞凋亡。
66.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物或所述化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
67.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求2的化合物或所述化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
68.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求3的化合物或所述化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
69.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求7的化合物或所述化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
70.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求8的化合物或所述化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
71.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求10的化合物或所述化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
72.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求1的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
73.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
74.权利要求73的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410067C1
Figure A2003801094410067C3
Figure A2003801094410068C1
Figure A2003801094410068C2
Figure A2003801094410068C3
Figure A2003801094410068C4
Figure A2003801094410069C1
Figure A2003801094410069C3
Figure A2003801094410070C2
Figure A2003801094410070C3
Figure A2003801094410071C1
Figure A2003801094410071C3
Figure A2003801094410072C2
Figure A2003801094410072C3
Figure A2003801094410072C4
或它们的药用盐。
75.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求2的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
76.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求3的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
77.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求7的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
78.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求8的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
79.权利要求78的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410073C2
Figure A2003801094410074C1
或它们药学上可接受的盐。
80.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者有效量的权利要求10的化合物或所述化合物药学上可接受的盐。
81.一种抑制真菌生长的方法，所述方法包括使所述真菌与有效量的权利要求1的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
82.一种抑制真菌生长的方法，所述方法包括使所述真菌与有效量的具有式(I)的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触：
Figure A2003801094410074C2
其中：
Q1和Q2独立为＝O、＝S、＝NH或＝N-NHR，其中R为-H、-C1-C10烷基或-芳基；
Q3为-O-、-S-或-N(H)-；
R1和R2独立为-H、-卤素、-氨基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、(C3-C7)环烷基、-芳基、C1-C10(芳基)烷基或3-7元非芳族杂环，或R1、R2与它们两者连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或3-7元非芳族杂环；
A为N或CR3；B为N或CR4；D为N或CR5；E为N或CR6，A、B、D和E中至少一个为其相应的CR3、CR4、CR5或CR6；
R3、R4、R5和R6各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCH2OR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-S(O)2NHR11、-SOR11、-S(O)2R11、-NHC(O)R11、-NHSOR11或NHS(O)2R11；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、5-7元非芳族杂环或5-7元芳族杂环；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烯基、不含氧五元非芳族杂环、不含氧五元芳族杂环、6-7元非芳族杂环或6-7元芳族杂环；
R7为-H、-C1-C10烷基或-C1-C10烷氧基；
R8和R9各自独立为-H、-卤素、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-C(O)NH2、-SH、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C1-C10(氧基)烷基、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10(氨基)烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-C1-C10(芳基)烷基、3-7元非芳族杂环、5-7元芳族杂环、-CH2OR11、-OCR11、-OC(O)R11、-C(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)NR11、-C(O)OR11、-C(O)NR11、-OP(O)(OR11)2、-SR11、-SOR11、-S(O)2R11、-S(O)2NHR11、-NHSR11、-NHSOR11或-NHS(O)2R11；
R10为-H、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基、-C(O)C1-C10烷基、-C1-C10(氧基)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHR12或-芳基；
R11为-H、-C1-C10烷基、-(C3-C7)环烷基、-C1-C10(卤代)烷基、-芳基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C1-C10(芳基)烷基、-C2-C10(芳基)烯基、-C2-C10(芳基)炔基、-C1-C10(羟基)烷基、-C1-C10烷氧基、-C1-C10(氨基)烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的-(C3-C7)环烷基，
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基取代的3-7元非芳族杂环，或
未取代或被一个或多个-C1-C10烷基、-C2-C10烯基或-C2-C10炔基取代的3-7元芳族杂环；
R12为C1-C10烷基；且
各卤素独立为-F、-Cl、-Br或-I。
83.权利要求82的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410076C1
Figure A2003801094410076C2
Figure A2003801094410077C2
Figure A2003801094410077C3
Figure A2003801094410078C1
Figure A2003801094410078C3
Figure A2003801094410079C2
Figure A2003801094410079C3
Figure A2003801094410080C1
Figure A2003801094410080C2
Figure A2003801094410081C3
Figure A2003801094410082C2
Figure A2003801094410082C3
Figure A2003801094410082C4
或它们的药用盐。
84.一种抑制真菌生长的方法，所述方法包括使所述真菌与有效量的权利要求2的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
85.一种抑制真菌生长的方法，所述方法包括使所述真菌与有效量的权利要求3的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
86.一种抑制真菌生长的方法，所述方法包括使所述真菌与有效量的权利要求7的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
87.一种抑制真菌生长的方法，所述方法包括使所述真菌与有效量的权利要求8的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
88.权利要求87的方法，其中所述化合物为：
Figure A2003801094410084C1
或它们药学上可接受的盐。
89.一种抑制真菌生长的方法，所述方法包括使所述真菌与有效量的权利要求10的化合物或所述化合物药学上可接受的盐接触。
90.权利要求81的方法，其中所述真菌为假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Peniclllium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
91.权利要求82的方法，其中所述真菌为假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
92.权利要求84的方法，其中所述真菌为假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
93.权利要求85的方法，其中所述真菌为假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
94.权利要求86的方法，其中所述真菌为假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
95.权利要求87的方法，其中所述真菌为假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
96.权利要求89的方法，其中所述真菌为假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
97.权利要求72的方法，其中所述感染为以下真菌的感染：假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
98.权利要求73的方法，其中所述感染为以下真菌的感染：假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichopgyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
99.权利要求75的方法，其中所述感染为以下真菌的感染：假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
100.权利要求76的方法，其中所述感染为以下真菌的感染：假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamelia)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
101.权利要求77的方法，其中所述感染为以下真菌的感染：假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichopgyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
102.权利要求78的方法，其中所述感染为以下真菌的感染：假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
103.权利要求80的方法，其中所述感染为以下真菌的感染：假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、芽生酵母属(Blastomyces)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、耳霉属(Conidiobolus)、根霉属(Rhizopus)、根毛霉属(Rhizomucor)、毛霉属(Mucor)、Asbidia、被孢霉属(Mortierella)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、Pseudallescheria、拟青霉属(Paecilomyces)、镰孢属(Fusarium)、发癣菌属(Trichophyton)、丝孢酵母属(Trichosporon)、小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、柱顶孢属(Scytalidium)、鳞斑霉属(Malassezia)、放线菌属(Actinomycetes)、孢子丝菌属(Sporothrix)、青霉属(Penicillium)、酵母属(Sacharomyces)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis)或帚霉属(Scopulariopsis)。
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