CN1168631A - 治疗抗性肿瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了逆转抗性肿瘤的多药抗性的方法，它是通过给需要如此治疗的哺乳动物施用取代的吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘或二氢萘。本发明还提供了治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括给需要如此治疗的哺乳动物施用取代的吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘或二氢萘与瘤细胞溶解剂。

Description

治疗抗性肿瘤的方法
和外科手术和放射疗法一道，化疗仍然是许多癌症的有效疗法。事实上，几种癌症现在被认为可通过化疗治愈，包括何杰金病，大细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，睾丸癌和早期乳腺癌。其它癌症如卵巢癌，小细胞肺癌和晚期乳腺癌，尽管仍然不能治愈，但表现出对结合化疗的积极反应。
在癌症治疗中一个最重要的未解决问题是药物抗性，药物抗性包括在使用化疗治疗时的内在抗性和获得性药物抗性。上述问题的原因是增加结合化疗重要性的原因，因为该疗法不但必须避免抗性细胞的出现而且必须杀死已经有药物抗性的已存在的细胞。
蒽环型药代表一类重要的瘤细胞溶解剂，阿霉素(一种蒽环型药，本领域中也称为ADRIAMYCINTM)是临床治疗乳腺癌的一种选择性药物。用蒽环型药如阿霉素治疗伴随蒽环型药抗性表现型出现，这种蒽环型药表现型限制阿霉素的瘤细胞溶解活性或使活性无效。
紫杉醇(PACLITAXELTM)为一种原始从紫杉属的紫杉树中分离出来的抗肿瘤紫杉烷衍生物。该化合物和其后来的衍生物可用于治疗转移卵巢癌，这种癌对一线化疗难以治愈。
拓扑异构酶抑制剂代表另一类瘤细胞溶解剂。表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙为用于治疗下列肿瘤的拓扑异构酶抑制剂，所述肿瘤为睾丸肿瘤、小细胞肺肿瘤和其它肺肿瘤、乳腺肿瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和Karposi肉瘤。表鬼臼毒素的治疗用途受到表鬼臼毒素抗性表现型出现的限制。
多药抗性(MDR)的一种形式是通过膜结合的170-180kD能量依赖性流动泵(称为P-糖蛋白(P-gp))介导，P-糖蛋白在许多人肿瘤内在和获得性抗性方面已经表现出对抗疏水性天然产物药物的重要作用。用作P-gp底物并随后通过P-gp解毒的药物包括长春花属生物碱(长春新碱和长春碱)，蒽环型药(阿霉素)和表鬼臼毒素(依托泊甙)。尽管与P-gp有关的MDR在肿瘤细胞对化疗剂的抗性中起决定作用，但很明显MDR现象各种各样，并且包括各种不同的机理。一种抗蒽环型药的途径包括不是P-gp的190kD蛋白(p190)的出现，参见T.McGrath等人，Biochemical Pharmacology，38：3611(1989)，蛋白p190并不仅存在于血浆膜上，而且还表现出主要定位在内质网中，参见例如D.Marquardt和M.S.Center，Cancer Research，52：3157(1992)。
蛋白p190有一个核苷酸结合区，该区与P-gp的ATP结合部位同源，参见D.Marquardt等人Cancer Research，50：1426(1990)。由p190使阿霉素具有抗性的机理还没有很好地了解清楚，但包括阿霉素细胞内远离核的再分配，参见上面的D.Marquardt和M.S.Center的论文。阿霉素是一种拓扑异构酶II(一种涉及DNA复制的酶)的抑制剂[W.T.Beck，Bulletins in Cancer，77：1131(1990)]，因此阿霉素远离核的再分配是药物的细胞抗性的一个重要组元。至今发表的关于p190的研究使用选自体外对阿霉素有抗性的细胞系。上述T.McGrath等人；上述D.Marquardt和M.S.Center，和上述D.Marquardt等人，CancerResearch。
p190与药物抗性的关系是通过由用8-叠氮基-α[32P]ATP标记的阿霉素抗性HL60/Adr人白血病细胞制备的放射活性提取液的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)测定，参见上面的T.McGrath等人的论文。由p190赋予的药物抗性表现型不局限于蒽环型药，表鬼臼毒素抗性与p190表达有关，用阿霉素和依托泊甙处理HL60/S细胞的IC50分别为0.011μg/ml和0.39μg/ml。用阿霉素和依托泊甙处理HL60/Adr细胞(阿霉素抗性的HL60衍生的细胞系)的IC50分别为2.2μg/ml和＞10μg/ml。HL60/S和HL60/Adr细胞系不能表达P-糖蛋白，HL60/Adr表达p190。因此，p190表达导致对蒽环型药和表鬼臼毒素的抗性。
因此，人们希望提供用于治疗抗性肿瘤的化合物，抗性途径包括p190，p-糖蛋白及其两者。
本发明提供了一种逆转哺乳动物的多药抗性肿瘤中多药抗性的方法，包括给需要如此治疗的哺乳动物施用多药抗性逆转量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure A9519660800091
其中：A为-O-，-S(O)m-，-N(R11)-，-CH2CH2-或-CH＝CH-；其中R11为氢或C1-C6烷基，m为0，1或2；X为一条键或C1-C4亚烷基(alkylidenyl)；R2为下式基团：
Figure A9519660800092
其中R4和R5独立地为C1-C6烷基或与它们连接的氮原子一起结合
形成杂环基，它选自六亚甲基亚氨基，哌嗪子基，七亚甲基亚氨基，
4-甲基哌啶基，咪唑啉基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基；R为羟基，卤素，氢，C3-C8环烷基，C2-C7链烷酰氧基，C1-C6烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，-OSO2-(C1-C10烷基)或
Figure A9519660800093
R1为羟基，卤素，氢，C3-C8环烷基，C2-C7链烷酰氧基，C1-C6烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，-OSO2-(C1-C10烷基)或
Figure A9519660800101
各个R3独立为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，未取代的或取代的苯基，其中取代基为卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其条件是当X为一条键和A为-S-时，R和R1不都选自羟基，甲氧基和C2-C7链烷酰氧基。
本发明还提供了治疗哺乳动物的敏感肿瘤的方法，包括施用式I化合物以及瘤细胞溶解剂。
本发明涉及发现选择的一组取代的苯并呋喃类、苯并噻吩类、吲哚类、萘类和二氢萘类化合物(式I化合物)用于逆转抗性肿瘤的多药抗性。
在本文的实施例中所用的术语和缩写具有其常规含义，除非另有说明。例如，“℃”是指摄氏温度；“N”是指当量或当量浓度；“mmol”是指毫摩尔；“g”是指克；“ml”是指毫升；“M”是指摩尔或摩尔浓度；“MS”是指质谱；“IR”是指红外光谱；“NMR”是指核磁共振谱。
本文所用的术语“C1-C10烷基”是指1-10个碳原子的直链或支链的一价的饱和脂肪链，包括(但不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C10烷基”在其定义内包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”。
“C1-C6烷氧基”表示具有与氧原子连接的1-6个碳原子的直链或支链的烷基链。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”在其定义内包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C1-C6亚烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的二价的饱和脂肪链，包括(但不局限于)亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基和亚己基。术语“C1-C4亚烷基”包括在术语“C1-C6亚烷基”的范围内。
术语“卤素”包括氯，氟，溴和碘。
本文所用的术语“离去基团”是指在亲核取代反应中通过亲核试剂的攻击置换碳原子的原子的基团。在本文中所用的术语“离去基团”包括(但不局限于)活化基团。
本文所用的术语“活化基团”是指这样的离去基团，即它当与羰基(-C＝O)基团连接时，参与酰化反应的可能性大于该基团不存在时的情况，例如在游离酸中。这些活化基团对于本领域技术人员来说是公知的，例如是琥珀酰亚氨基氧基，邻苯酰亚氨基氧基，苯并三唑基氧基，苯磺酰基氧基，甲磺酰基，甲苯磺酰基氧基，叠氮基或-O-CO-(C4-C7烷基)。
本发明所用的许多化合物为萘衍生物，它根据如下的环索引(美国化学协会)进行命名和编号。
Figure A9519660800111
用类似的方法，本发明所用的一些化合物为1，2-二氢萘的衍生物，它根据如下的环索引进行命名和编号。
本发明的许多化合物为苯并呋喃衍生物，它根据如下的环索引(美国化学协会)进行命名和编号。
Figure A9519660800113
本发明的一些化合物为苯并[b]噻吩衍生物，它根据如下的环索引进行命名和编号。
用类似的方法，本发明的一些化合物为吲哚衍生物，它根据如下的环索引进行命名和编号。
Figure A9519660800121
本发明的方法中所用的较优选的化合物为如下定义的式I化合物及其可药用的酸加成盐和溶剂化物，式I中：
a)A为-O-，-S-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
b)R为氢，羟基，C1-C3烷氧基或-OSO2-(C1-C10烷基)；
c)R1为氢，羟基，C1-C3烷氧基或-OSO2-(C1-C10烷基)；
d)X为一条键或亚甲基；和
e)R2为哌啶基，六亚甲基亚氨基，吡咯烷基或-NR4R5，其中R4和R5为C1-C4烷基；
本发明的方法中所用的最优选的化合物为如下定义的式I化合物及其可药用的酸加成盐和溶剂化物，式I中：
a)A为-S-；
b)R为氢，羟基，C1-C3烷氧基或-OSO2-(C1-C10烷基)；
c)R1为氢，羟基，C1-C3烷氧基或-OSO2-(C1-C10烷基)；
d)X为一条键或亚甲基；和
e)R2为哌啶基，六亚甲基亚氨基，吡咯烷基或-NR4R5，其中R4和R5为C1-C4烷基；
f)R和R1中的至少一个为-OSO2-(C1-C10烷基)。
本发明的化合物可通过本领域普通技术人员公知的各种方法制备。制备式I化合物所需的步骤的具体次序取决于所合成的具体化合物，起始化合物和被取代部分的相对的不稳定性。
A.二氢萘基化合物的制备
本发明所使用的化合物(其中A为-CH2-CH2-或-CH＝CH-)基本上按照美国专利4,230,862(于1990年10月28日颁布给T.Suarez和C.D.Jones)所描述的方法制备，上述专利在此引入作为参考。
这些化合物通常按照下列步骤制备，一般地二氢萘结构为萘化合物的前体。
在本发明的方法中使用的萘类化合物和二氢萘类化合物可如下制备：将式II的四氢萘酮
Figure A9519660800131
其中Rc为氢，C1-C6烷氧基或苄氧基与式III的苯甲酸苯基酯反应，其中Y1为甲氧基，苄氧基或-O-(CH2)n-NRaRb，其中n为1-6，并且-NRaRb为R2。该反应一般在中等强度碱如氨基钠存在下在室温或低于室温下进行。
所得的产物为式IV的取代的四氢萘酮。然后该取代的四氢萘酮在格利雅反应条件下与下式的格利雅试剂反应：
Figure A9519660800134
其中R1a为氢，C1-C6烷氧基或苄氧基，Ya为一条键，亚甲基或亚乙基。
所制备的化合物即3-苯基-4-芳酰基-1，2-二氢萘具有如下通式(式V)：
Figure A9519660800141
在Y1为甲氧基的那些实例中，在回流下用吡啶盐酸盐处理式V化合物得到相应的羟基化合物。在这些条件下，RC或R1a为烷氧基或苄氧基时，这些基团也可裂解，得到羟基。
在Y1为甲氧基或苄氧基并且Rc或R1a为烷氧基或苄氧基的那些实例中，在大约80℃至大约90℃的中等高温下用等当量的硫代乙醇钠在N，N-二甲基甲酰胺中处理式V化合物，从而选择性地裂解Y1上的基团。选择性裂解的方法可通过周期薄层色谱分析监测，当有少量或没有起始原料剩余时，反应则完成。
一旦生成其中Y1已经转化为羟基的式V化合物，则将所得的化合物用式VII化合物处理：
        L-(CH2)n-NRaRb
              VII其中L为良好的离去基团如卤素特别是氯。当然，在常规反应条件下，可在分子中存在的各个未被保护的羟基上进行烷基化反应。这可通过在过量的细粉末碳酸钾存在下并且使用等当量或稍过量的式VII化合物进行反应来避免，并且仅在4-苯甲酰基上进行烷基化。
根据最终产物的所需结构，将含有式VII的取代基的化合物按上述方法进一步用另外量的硫代乙醇钠在N，N-二甲基甲酰胺中处理进行任何剩余的烷氧基或苄氧基的裂解，从而提供了能够生成在本发明中使用的其中R1和/或R2为羟基的化合物的另一步骤。
在上述任一方法中，制备具有具体定义和位置的取代基的化合物所设计的合成步骤的特定次序对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
在制备式I化合物的另一途径中，基本上按照C.D.Jones等人，Joumal of Medicinal Chemistry、53：931-938(1992)所述的方法制备式VI化合物：其中：R2a为-H或C1-C6烷氧基；Yc为C1-C6烷氧基取代的苯基或苄基，上述文献在此引入作为参考。
一般地，使用常规Friedel Crafts条件酰化上述四氢萘酮或其盐得到高烯醇化的式VIa二酮：
Figure A9519660800152
其中R2a为-H或C1-C6烷氧基。
接着使用氢化钠然后加入氯磷酸二苯基酯，得到推测性地用式VIb表示的烯醇磷酸酯衍生物：
Figure A9519660800161
其中R2a定义如上。
按照上述Jones的上述文献，将苯基-或苄基-、取代的苯基-或取代的苄基溴化镁加入到式VIb化合物中，接着选择性脱甲基化，分别得到式VIc和VId化合物，其中R2a和Yc定义如上。
最后用下式化合物烷基化式VId化合物：
        L-(CH2)n-NRaRb其中L为溴或优选为氯，并且按常规方法使R2a和Yc任意脱烷基化，分别得到式VIe和VIf化合物。其中R2b为-H或-OH，Yd为苯基，苄基，羟基苯基或羟基苄基。
在制备式VIe或VIf化合物的方法中，制备具有具体定义和位置的取代基的化合物所设计的合成步骤的特定次序对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
如果需要的话，可使用常规方法取代式VIf化合物得到相应的式I的二氢萘基化合物。B.萘基化合物的制备
作为取代的萘的那些式I化合物很容易由相应的二氢萘基化合物制备，二氢萘结构的选择性脱氢化特异地制得相应的萘可通过在大约50℃至大约100℃的温度下用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)来完成，按照上述衍生化反应方法可将制备的萘进一步转化为其它的萘化合物。
                实施例13-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基-1，2-二氢萘柠檬酸盐的制备
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题化合物。向氨基钠(15.2g，0.38mol)的250ml四氢呋喃悬浮液中加入50g(0.34mol)β-四氢萘酮。混合物搅拌15-20分钟，加入溶于四氢呋喃中的78g对甲氧基苯甲酸苯基酯。保持反应混合物的温度低于10℃，然后混合物在室温下搅拌过夜，浓缩反应混合物，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取含水混合物，洗涤乙酸乙酯萃取液并且浓缩。
残余物通过硅胶色谱纯化，用苯作为洗脱剂。合并通过色谱分离得到的纯馏份并且浓缩，将残余物溶于极少量甲醇中。冷却甲醇液，过滤收集得到35.2g 1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-四氢萘酮。
将4-溴苯甲醚(18.7g，0.1mol)的乙醚溶液滴加入含有5滴1，2-二溴乙烷和3.6g(0.15mol)镁的四氢呋喃中，几乎马上发生反应，以释放的热量足以保持一般回流的低速继续加入。加完后，滴加入上述溶于丙酮中的取代的β-四氢萘酮，搅拌2小时，混合物保持在40℃。然后将所得的混合物倒入冷的稀释的盐酸中，用乙酸乙酯萃取酸性混合物。将乙酸乙酯萃取液洗涤，干燥并且浓缩得到油状物，油状物通过硅胶色谱纯化，用苯作为洗脱剂。接着用含有2％乙酸乙酯的苯的混合物洗脱柱得到15g油状的3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘。
制备11.1g(0.03mol)上述二甲氧基产物、7.2g氢化钠(50％在油中)和11ml乙基硫醇在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物。将混合物加热至65-70℃，并且在此温度下保持大约2小时，然后将混合物冷却并且浓缩。酸化浓缩物并且用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯萃取液洗涤，干燥并且蒸发。残余物溶于苯中，通过硅胶色谱纯化得到5g油状物，它含有相对纯的3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘。
将上述酚产物(4.3g，0.01mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，向此溶液中加入0.7g氢化钠(50％在油中)，将所得的混合物加热至40℃，并在此温度下维持1小时，然后冷却至室温。接着向混合物中加入1.6g 1-氯-2-吡咯烷基乙烷，将混合物加热至60℃，在此温度下维持大约2小时。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。
浓缩混合物，向残余物中加入水。用乙酸乙酯萃取含水混合物，洗涤乙酸乙酯萃取液并且浓缩得到残余物，残余物用己烷萃取。将不溶的部分溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸萃取乙酸乙酯溶液，使酸萃取液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。洗涤乙酸乙酯萃取液并且浓缩，然后向浓缩物中加入一当量的柠檬酸的丙酮溶液，将混合物浓缩至干，残余物溶于大量甲基乙基酮中。浓缩酮溶液至大约300ml，然后冷却至0℃。过滤收集并且真空干燥得到标题产物即3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基-1，2-二氢萘柠檬酸盐，mp：82-85℃。元素分析：C36H39NO10：
理论值：C，66.96；H，6.09；N，2.17；O，24.78。
实测值：C，66.70；H，6.27；N，2.27；O，24.54。
                实施例23-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基]-7-甲
        氧基-1，2-二氢萘的制备
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题产物。向300ml  N，N-二甲基甲酰胺中加入107g对羟基苯甲酸苯基酯和26g氢化钠(50％在油中)，将混合物加热至60℃，并且在此温度下维持大约2小时。向此混合物中加入1-氯-2-吡咯烷-1-基乙烷(67g)，混合物在85℃下搅拌过夜。然后从混合物中蒸发大量N，N-二甲基甲酰胺，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取含水混合物。浓缩乙酸乙酯萃取液，残余物溶于1∶1的乙醚和乙酸乙酯的混合物。然后有机溶液用2N盐酸萃取，将酸萃取液滴加入2N氢氧化钠中，所得的混合物用乙酸乙酯萃取，洗涤乙酸乙酯萃取液，然后用硫酸镁干燥。浓缩乙酸乙酯液得到110g粗品对-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酸苯基酯。
向20g(0.5mol)氨基钠的四氢呋喃悬浮液中滴加入41.7g 6-甲氧基-2-四氢萘酮的四氢呋喃溶液。保持混合物的温度低于10℃，加完后，将混合物搅拌20分钟，反应混合物保持低于10℃，之后发生发热反应，反应温度升至大约20℃。
然后滴加入上面制备的溶于四氢呋喃中的对(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酸苯基酯，混合物在室温下搅拌过夜。混合物倒入水中，所得的混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用水洗涤几次，用硫酸镁干燥。浓缩乙酸乙酯液得到大约100g粗产物，将其溶于1.5升丙酮中，加入1当量柠檬酸的400ml乙酸乙酯溶液，过滤分离所得的固体并且真空干燥得到85.9g 6-甲氧基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基]-2-四氢萘酮。然后将产物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，由回收的产物制备柠檬酸盐。
将上述产物(8.6g，0.02mol)加入到苯基溴化镁的四氢呋喃溶液中，所得的混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃，并且在此温度下保持3小时，所得的混合物倒入冰和盐酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取酸混合物，将乙酸乙酯萃取液洗涤、干燥并且浓缩得到10.5g红棕色油状物。将油状物加入到500ml乙酸中，混合物在蒸汽浴中加热大约30分钟，反萃取出酸，将水加入到残余物中。
通过加入碱使含水混合物碱性化，用乙酸乙酯萃取碱性混合物。将萃取液干燥并且浓缩得到8.7g产物，将产物溶于丙酮中，向混合物中加入1当量柠檬酸，反萃取出丙酮，将甲基乙基酮加入到残余物中，混合物在0℃下保持过夜，过滤收集所生成的晶体，用冷的甲基乙基酮洗涤，并且真空干燥。固体用丙酮重结晶得到标题化合物，为其柠檬酸盐形式。mp 98-100℃。元素分析：C36H39NO10：
理论值：C，66.96；H，6.09；N，2.17；O，24.78。
实测值：C，66.72；H，6.27；N，2.09；O，24.50。
用稀碱处理柠檬酸盐得到标题化合物的游离碱形式。元素分析：C30H31NO5：
理论值：C，79.44；H，6.89；N，3.09。
实测值：C，79.19；H，6.68；N，2.91。
                实施例33-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘的制备
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题产物。在0℃下向5.0g(18mmol)1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-四氢萘酮(按实施例1所述制备)的50ml乙醚溶液中滴加入苯基溴化镁(18mmol)的9ml乙醚溶液。加完后，混合物搅拌20分钟，反应混合物的薄层色谱分析表明有起始原料存在，加入另外的13.5ml苯基溴化镁。
将混合物回流2小时，然后冷却，倒入冰冷却的氯化铵水溶液中，分离有机层，用盐水洗涤。然后混合物用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发得到大约10g黄色油状物。用己烷洗涤后，产物进一步通过色谱纯化得到4.67g 3-苯基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘。
向溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中的2.0g(6mmol)上述二氢萘中加入溶于15ml N，  N-二甲基甲酰胺中的硫代乙醇钠(7.5mmol)。在氮气氛和80℃下加入。混合物在80℃下保持15小时，然后将混合物冷却，倒入冰冷却的氯化铵水溶液中，所得的混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤几次。
用硫酸镁干燥乙酸乙酯萃取液，蒸发得到油状物，进一步通过硅胶柱色谱纯化，用苯洗脱杂质。然后用乙酸乙酯洗脱产物，用乙酸乙酯蒸发后得到1.69g 3-苯基-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘，为澄清的浅黄色油状物。
制备1.61g(4.95mmol)上述产物在含有119mg(4.95mmol)氢化钠和新蒸馏过的1-氯-(2-吡咯烷-1-基)乙烷的10ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物。加入是在氮气氛下进行，温度保持在大约10℃。在所得的泡腾完成后，混合物加热至80℃，并且在此温度下保持大约2小时，然后混合物倒入水中，全部用乙醚萃取。乙醚萃取液用盐水洗涤5次，用硫酸镁干燥。然后过滤乙醚层，并且蒸发得到灰色油状物，进一步通过色谱纯化得到3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘。
通过用0.59g柠檬酸的50ml热丙酮溶液处理产物转化为相应的柠檬酸盐。将所得的混合物蒸发至干，将残余物与乙醚一起搅拌大约15小时，得到柠檬酸盐。mp 89-93℃。元素分析：C33H37NO9·0.5H2O：
理论值：C，67.34；H，6.13；N，2.25。
实测值：C，67.06；H，6.41；N，2.66。
                实施例41-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基]-2-苯基萘柠檬酸盐的制备
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题产物。向30ml二噁烷中加入按上述实施例3所述制备的3-苯基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘(1.90g，5.58mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.00g，8.81mmol)。将所得的混合物加热回流，并且在氮气氛下回流12小时。然后冷却混合物并且蒸发至干，残余物在乙醚和水之间分配。有机馏份用5N氢氧化钠(5×20ml)洗涤，接着用盐水洗涤。然后混合物用硫酸镁干燥，并且蒸发得到1.9g基本上纯的1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基萘。
基本上使用实施例3所描述的同样的脱甲基化方法，用硫代乙醇钠处理1.83g(5.41mmol)上述产物得到1.4g 1-(4-羟基苯甲酰基)-2-苯基萘。
向10ml N，N-二甲基甲酰胺中加入1.25g上述产物，所得的混合物在大约10℃下加入到含有120mg(5.0mmol)氢化钠和800mg 1-氯-2-(吡咯烷-1-基)乙烷的20ml N，N-二甲基甲酰胺混合物中。在所得的泡腾完成后，混合物加热至80℃，并且在此温度下保持大约3小时，其间沉淀出氯化钠。冷却混合物并且蒸发至干，所得的残余物在水和乙酸乙酯之间分配，有机馏份用盐水(5×25ml)洗涤，干燥有机馏份并且蒸发得到1.62g 1-[4-[2-吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-2-苯基萘，为黄色油状物。
按照实施例3的方法，使用0.811g柠檬酸酐将上述游离的碱转化为相应的柠檬酸盐。在乙醚中放置过夜结晶得到标题化合物，为非晶形固体。mp 105-108℃。元素分析：C33H35NO9·H2O：
理论值：C，65.55；H，5.90；N，2.22。
实测值：C，66.90；H，5.85；N，2.25。
                实施例53-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-1，2-二氢萘柠檬酸盐的制备
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题化合物。在0℃氮气氛下向氢化钠(0.269g，11mmol)(用无水矿物油洗涤)和1-氯-2-(哌啶-1-基)乙烷(1.82g，12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液中加入溶于20ml  N，N-二甲基甲酰胺中的4.0g(10mmol)3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘(按实施例1所述方法制备)。在搅拌下滴加入溶液，当停止大部分泡腾后，将混合物加热至50℃，并且在此温度下保持几小时，通过薄层色谱监测反应进程。
一旦反应进行得足够充分，蒸发N，N-二甲基甲酰胺，浓缩的混合物倒入冰水和乙酸乙酯中，乙酸乙酯馏份用盐水洗涤，用碳酸钠干燥，过滤并且蒸发。所得的油状物通过1.5”X12”硅胶柱纯化，用下列双梯度洗脱：(i)10％乙酸乙酯的苯溶液(500ml)→20％乙酸乙酯的苯溶液(2升)；(ii)20％乙酸乙酯的苯溶液(1.5升)→1∶1甲醇和乙酸乙酯的混合物(1.5升)。
浓缩合适的馏份得到几乎无色的油状物，将油状物溶于乙酸乙酯中，用碳酸钾干燥乙酸乙酯溶液，过滤并且蒸发得到4.7g标题化合物的游离碱，为浅黄色油状物。
用柠檬酸一水合物(1.49g，7.1mmol)的大约20ml沸腾丙酮溶液处理游离碱(3.4g，7.28mmol)。当得到澄清的溶液时，蒸发丙酮，加入300ml无水乙醚，将所得的沉淀搅拌过夜，收集标题化合物(5.2g)，为白色粉末。元素分析：C37H41NO10：
理论值：C，67.36；H，6.26；N，2.12。
实测值：C，67.25；H，5.96；N，1.84。
                实施例63-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘柠檬酸盐的制备
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题化合物。向50ml丙酮中加入4.0g(11.2mmol)3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘(按实施例1所描述的方法制备)，1.81g(16.8mmol)1-氯-2-二甲基氨基乙烷(由盐酸新制备)和2.32g(16.8mol)细粉末氯化钾。所得的混合物在氮气氛下搅拌回流大约72小时，用薄层色谱监测反应进程。
然后将所得的混合物倒入冰中，所得的混合物用乙醚萃取，乙醚液用盐水洗涤三次，用碳酸钠干燥，过滤并且蒸发得到4.51g标题化合物的游离碱，为棕色油状物。
将油状物真空干燥，然后用2.17g(10.4mmol)柠檬酸盐一水合物的50ml热丙酮溶液处理，蒸发丙酮，与乙醚一起搅拌残余物得到5.2g标题化合物，为非晶形固体。元素分析：C34H37NO10：
理论值：C，65.90；H，6.02；N，2.26。
实测值：C，66.17；H，6.23；N，2.37。
                实施例73-(4-羟基苯基)-4-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-1，2-二氢萘甲磺酸盐的制备
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题化合物。向25ml甲基乙基酮中加入10g(2.92mmol)3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘，0.497g(2.92mmol)1-氯-2-(吡咯烷-1-基)乙烷和1.21g(8.77mmol)超细粉末的碳酸钾。所得的混合物回流16小时，然后混合物冷却，倒入水和乙酸乙酯的混合物中，通过加入1N盐酸使所得的混合物酸化，然后加入碳酸氢钠碱化。
有机馏份用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发得到黄色油状物。所得的油状物进一步通过色谱纯化，用等量的甲磺酸的丙酮溶液处理使游离碱(362mg，0.825mmol)转化为甲磺酸盐，得到非晶形固体的标题化合物。元素分析：C31H37NO6S：
理论值：C，67.27；H，6.21；N，2.61。
实测值：C，67.25；H，6.19；N，2.69。
                实施例83-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘甲磺酸盐
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题化合物。向50ml甲基乙基酮中加入3.0g(8.43mmol)3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘，1.84g(9.27mmol)1-氯-2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙烷盐酸盐和3.25g(25.3mmol)细粉末的碳酸钾，混合物回流48小时。
然后将混合物倒入水中，加入乙酸乙酯，分离所得的有机层，用盐水洗涤，干燥并且蒸发得到黄色油状物，所得的油状物进一步通过色谱纯化，回收浅黄色油状的标题化合物的游离碱，油状物用0.431g(4.48mmol)甲磺酸的10ml丙酮溶液处理。积攒和冷却混合物后，生成晶体。将混合物冷却过夜，得到1.97g标题化合物，为白色晶体，mp 123-125℃。元素分析：C34H41NO6S：
理论值：C，68.61；H，6.80；N，2.42。
实测值：C，68.38；H，6.62；N，2.40。
                实施例93-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-1，2-二氢萘甲磺酸盐的制备
按美国专利4,230,862所描述的方法制备标题化合物。向150ml甲基乙基酮中加入7.8g(21.9mmol)3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘，4.84g(23.6mmol)1-氯-2-(哌啶-1-基)乙烷盐酸盐和14.5g(109mmol)碳酸钾，将所得的混合物回流过夜。
然后将混合物倒入水和乙酸乙酯的混合物中，分离所得的有机馏份，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且真空蒸发得到标题化合物的游离碱，为黄色油状物。
将油状物溶于30ml丙酮中，用2.105g(21.9mmol)甲磺酸处理。冷却和积攒混合物，在-40℃下收集标题化合物，用丙酮和乙醚充分洗涤，冷却至大约-60℃，然后在100℃下真空干燥固体，得到11.21g标题化合物，为白色晶状固体，mp 157-158℃。元素分析：C33H39NO6S：
理论值：C，68.18；H，6.62；N，2.48。
实测值：C，68.11；H，6.76；N，2.50。
                实施例103-(4-甲氧基苯基)-4-(4-二乙基氨基乙氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘甲磺酸盐的制备
向75ml甲基乙基酮中加入4.0g(11.2mmol)3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘，2.41g(14mmol)1-氯-2-二乙基氨基乙烷盐酸盐和7.93g(56mmol)细粉末碳酸钾。将混合物回流过夜，使用实施例9的方法，得到5.67g标题化合物的游离碱，为黄色油状物。
用1.07g(11.2mmol)甲磺酸的大约15ml丙酮溶液处理油状物，在冷却下保持所得的混合物数天，然后分离出白色晶体。晶体有点潮湿，因此应尽可能地快速收集并且真空干燥，得到4.3g标题化合物，为白色晶状固体。元素分析：C31H39NO6S：
理论值：C，67.24；H，7.10；N，2.53。
实测值：C，67.48；H，6.92；N，2.43。
                实施例113-(4-甲氧基苯基)-4-(4-二异丙基氨基乙氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘甲磺酸盐的制备
向75ml甲基乙基酮中加入3.84g(10.8mmol)3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯甲酰基)-1，2-二氢萘，2.70g(13.5mmol)1-氯-2-二乙基氨基乙烷盐酸盐和7.11g(54mmol)细粉末碳酸钾。将混合物回流过夜，使用实施例9的方法进行后处理，得到5.64g标题化合物的游离碱，为黄色油状物。油状产物用1.04g(10.8mmol)甲磺酸的大约25ml丙酮溶液处理，冷却混合物，缓慢出现晶体。在-40℃下借助丙酮收集晶体，冷却至-60℃。产物真空干燥得到5.1g。元素分析：C33H41NO6S：
理论值：C，68.37；H，7.31；N，2.42。
实测值：C，68.08；H，6.91；N，2.21。
基本上按照上面实施例的方法制备下列化合物：
                实施例123-羟基-4-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-1，2-二氢萘钠盐
                实施例132-(4-甲氧基苯基)-1-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]萘甲磺酸盐
                实施例143-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-7-甲氧基-1，2-二氢萘甲磺酸盐
                实施例153-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐
                实施例163-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(N-甲基-1-吡咯烷鎓)乙氧基]苯甲酰基]-1，2-二氢萘碘酸盐
                实施例173-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-1，2-二氢萘甲磺酸盐C.吲哚类、苯并呋喃类和苯并噻吩类化合物的制备
基本上按照美国专利4,133,814(1979年1月9日颁布)，4,418,068(1983年10月29日颁布)和4,380,635(1983年4月19日颁布)所描述的方法制备在本发明方法中所用的苯并呋喃类、苯并噻吩类和吲哚类化合物，上述所有文献在此引入作为参考。所述方法提供了一种便利的方法，即酰化甲基化的起始原料，然后任意脱甲基化，得到所需的二羟基产物。酰基化和脱甲基化可在接着的步骤中在单一的反应混合物中进行，或可分离出中间体，脱甲基化步骤可在分开的反应中进行。
甲基保护的式VII化合物：
Figure A9519660800271
很容易如下制得，即将3-甲氧基苯酚与α-溴-4-甲氧基苯乙酮在强碱存在下在相对低的温度下反应得到α-(3-甲氧基苯氧基)-4-甲氧基苯乙酮，然后用试剂如多磷酸在高温下合环得到式VII中间体化合物。
本发明的酰化反应为Friedl-Crafts酰化反应，可使用氯化或溴化铝优选氯化铝作为酰化催化剂按常规方式进行。
酰化反应一般在溶剂中进行，可使用在条件下不受到明显攻击的任何惰性有机溶剂。例如，可以使用卤代溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等，也可使用芳烃如苯，氯苯等。优选使用卤代溶剂特别是二氯甲烷。
现已发现在使用Friedel-Crafts酰化条件下甲苯相当容易酰化，因此，重要的是当在方法的较早步骤中使用甲苯时，尽可能地完全从被保护的起始原料化合物中除去甲苯，避免浪费酰化试剂。
酰化反应可在大约-30℃至大约100℃，优选大约室温下即在大约15℃至大约30℃下进行。
酰化试剂为合适的式VIII的苯甲酸的活性形式：其中Ra为氯或溴。优选的酰化试剂为其中Ra为氯的试剂。最优选的具体酰化试剂为4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氯，4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基氯，4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基氯，4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基氯，4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基氯和4-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基氯。
用作酰化试剂的酰氯可由相应的羧酸通过与典型的氯化试剂如亚硫酰氯反应制备。必须小心地从酰氯中除去过量的氯化试剂，最方便的是，就地制备酰氯，真空蒸馏过量的氯化试剂。
一般优选将等摩尔量的式VII和VIII化合物一起反应，如果需要的话，可加入任意一种较少过量的反应物确保其它反应物完全消耗。通常优选使用大过量的酰化催化剂，如每摩尔产物大约2-12摩尔，优选每摩尔产物大约5-10摩尔催化剂。
酰化反应是迅速的，经济上简短的反应时间如大约15分钟至几小时，能够得到高产量的酰化中间体。如果需要的话，可使用较长的反应时间，但通常没有益处。一般使用较低的反应温度需要相对较长的反应时间。
酰化反应步骤结束后，通过加入硫化合物开始任选的脱甲基化反应步骤，所述硫化合物选自甲硫氨酸和下式化合物：
        X1-S-Ya其中X1为氢或非支链的C1-C4烷基，Ya为C1-C4烷基或苯基。硫化合物优选为烷基硫醇如甲硫醇，乙硫醇，异丙硫醇，丁硫醇等；二烷基硫化物如二乙基硫，乙基丙基硫，丁基异丙基硫，二甲基硫，甲基乙基硫等；苯硫醇；甲硫氨酸；和烷基苯基硫，如甲基苯基硫，乙基苯基硫，丁基苯基硫等。
现已发现当使用大过量的硫化合物(在每摩尔起始苯并呋喃为大约4至大约10摩尔的范围内)时，脱甲基化反应最为有效。尽管效率较低，但也可使用较少过量的硫化合物(在每摩尔起始化合物为大约2至3摩尔的范围内)进行反应。也可以使用少量的硫化合物，通过加入大约1-3摩尔的碱金属卤化物改善产率，所述碱金属卤化物如钠、钾或锂的氯化物、溴化物或碘化物。
脱甲基化反应可在大约室温下(即在大约15℃至大约30℃的范围内)顺利进行，优选如此操作。然而，如果需要的话，脱甲基化反应也可在大约-30℃至大约50℃的温度下进行。已发现较短的反应时间(在大约1小时内)便足够了。
在产物脱甲基化后，通过常规方法回收和分离。通常加入水分解酰化催化剂的配合物，最好加入稀酸水溶液。在许多情况下产物沉淀出来，或按照常规方法用有机溶剂萃取。下面的实例将进一步说明分离。
在另一方法中，基本上按下述制备例3a所述的方法，使2一羟基-4-甲氧基苯甲醛与1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(ethanone)反应合成式IX中间体化合物：该反应通常使用等摩尔量的两种反应物，尽管其它比例也是可行的。反应可在非反应溶剂如乙酸乙酯，氯仿等中在酸存在下进行。盐酸特别是当通过鼓泡无水氯化氢产生的盐酸为特别优选的酸。通常将低级烷基醇加入到非极性溶剂中从而保证就地产生较多的盐酸，特别优选的是乙醇和甲醇。反应可在室温至混合物的回流温度下进行。该反应导致合成式X化合物：或如果不使用盐酸的话则为等当量的阳离子，然后通过加入过氧化氢氧化式IX化合物。式X中间体可分离出来或优选在同一反应器中转化为式IX化合物。
接着基本上按照下述制备例4a所描述的方法，使式IX化合物选择性地脱甲基化得到式XI化合物：
Figure A9519660800303
然后通过用烷基或卤素取代羟基上的氢制得式I化合物的醚。
其中“A”等于-N(R11)-的式I化合物基本上按照上述取代的苯并呋喃类化合物的同样方式制备。下面的实施例33提供了一种合成本发明的取代的吲哚类化合物的方法。
其中“A”等于-S(O)m-的式I化合物基本上按照上述取代的苯并呋喃类化合物的同样方式制备。下面的实施例提供了这些苯并噻吩及其氧化衍生物的几个实例。
其中m为1或2的式I化合物可通过氧化其中m为0的相应的苯并噻吩制备。氧化反应可通过用氧化剂例如间氯过苯甲酸等处理苯并噻吩进行，反应时间应足以达到形成亚砜基团。可通过薄层色谱方法监测氧化反应的进程。
在本发明方法中使用的化合物可为与各种有机酸和碱形成的可药用酸和碱加成盐，包括在药物化学中常用的生理上可接受的盐。这些盐也为本发明的一部分。用于形成这些盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用由有机酸衍生的盐，所述有机酸如脂肪的一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂肪和芳香磺酸。这些可药用盐还包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、氢氯酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
可药用的酸加成盐一般可通过使式I化合物与等摩尔量或过量的酸反应。反应物通常与互溶剂如乙醚和苯混合。在大约1小时至10天盐通常从溶液中沉淀出来，可通过过滤分离或用常规方法反萃取溶剂。
常用于生成盐的碱包括氢氧化铵和碱和碱土金属氢氧化物和碳酸盐以及脂肪胺和芳香胺，脂肪二胺和羟基烷基胺。特别用于制备加成盐的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己基胺和乙醇胺。
可药用盐与衍生它们的化合物相比常具有提高了的溶解性能，因此更合适于液体或乳剂制剂。
                        实施例
下列实例说明在本发明中使用的苯并呋喃类、苯并噻吩类和引哚类化合物的制备。在合成实例后的术语“NMR”、“IR”或“MS”表示测定的核磁共振谱、红外光谱或质谱，并且与标题化合物一致。
                制备例1a2-(3-甲氧基苯氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮的合成
在装有冷凝器和氮气入口管的一升园底烧瓶中加入3-甲氧基苯酚(12.4g，0.1mol)，4-甲氧基苯甲酰甲基溴(22.9g，0.1mol)，碳酸钾(17.3g，0.125mol)的100ml 2-丁酮溶液。将混合物加热至80℃，并且在此温度下保持大约4小时，用薄层色谱监测反应进程(硅胶，9∶1甲苯∶乙酸乙酯)。
在80℃4小时后，冷却反应混合物，通过加入水使反应混合物分配，除去有机相，用2-丁酮洗涤水层。然后合并有机层，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到31.1g黄色油状物，通过色谱纯化黄色油状物，然后结晶含有所需产物的馏份。合并所有的结晶馏份，然后溶于80ml热乙醇中，然后加入15ml热水，将产物结晶，接着用乙醇/水混合物洗涤得到19.1g(70％)所需的标题化合物，mp 52.5-53.5℃。元素分析：C16H16O4：
理论值：C，68.08；H，5.71；N，2.84。
实测值：C，67.86；H，5.51；N，2.88。
                制备例2a2-甲氧基苯基-6-甲氧基苯并呋喃的合成
基本上按照C.Goldenberg等人，Chimie Therapeutioue，398-411(1973)所描述的方法进行制备例1a的产物的合环。向500ml三颈园底烧瓶中的多磷酸(30g)中加入200ml二甲苯。然后混合物加热至大约120℃，接着向该加热的混合物中加入上述制备的2-(3-甲氧基苯氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(10g，0.037mol)，温度升至大约170℃，在此温度下保持大约8小时，然后冷却反应混合物，加入水。
将黑色的水层与黄色有机相分离，用水和碳酸氢钠水溶液先后洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄橙色固体，产物用少量热丙酮重结晶，接着加入乙醇和水。通过煮沸除去残余的丙酮。冷却至室温，得到白色晶体(2.09g，22％产率)，mp.158℃。元素分析：C16H14O3：
理论值：C，75.58；H，5.55；O，18.88。
实测值：C，75.33；H，5.67；O，18.62。
                制备例3a2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃的合成
Figure A9519660800332
在250ml三颈园底烧瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(10g，65.7mmol)，1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(16g，62.6mmol)，乙酸乙酯(100ml)和乙醇(25ml)。然后将反应混合物加热至大约45℃直至所有的起始原料都溶解，然后鼓泡通入氯化氢气体大约30分钟，结果形成亮红色。接着将反应混合物在室温下放置大约2小时，在此期间真空除去溶剂得到亮红色油状物。
将红色油状物溶于180ml甲醇中，在搅拌和冷却下加入30ml 20％硫酸。滴加入过氧化氢(30ml)，将混合物搅拌大约30分钟，将饱和的氯化钠溶液(500ml)和乙酸乙酯(300ml)加入到反应混合物中，除去有机馏份。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空除去溶剂，得到25g红棕色油状物，将其进一步色谱纯化得到黄色油状的标题化合物(1.25g)，mp 106-109℃。元素分析：C24H20O5：
理论值：C，74.21；H，5.19；O，20.60。
实测值：C，74.07；H，5.22；O，20.38。
                制备例4a2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃的合成
在三颈园底烧瓶中在氮气氛并且在冰浴中冷却下，将乙硫醇(0.95ml，1.288mmol)溶于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺。向该溶液中加入正丁基锂(0.60ml，1.6M的己烷溶液，0.966mmol)，接着加入上述制备例3制备的2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃(250ml，0.644mmol)。然后将反应混合物加热至80℃，并且在此温度下保持大约16小时。
然后将反应混合物倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。接着有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空除去溶剂。通过柱色谱进一步纯化所需产物，然后产物通过甲醇结晶得到130mg(81％)所需产物，mp 148-149℃。元素分析：C23H18O5：
理论值：C，73.79；H，4.85；O，21.37。
实测值：C，73.68；H，5.12；O，21.17。
                实施例182-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃的合成方法A：苯并呋喃的酰化
将4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氯(0.562g，1.96mmol)加入到氯化乙烯(20ml)，接着加入上面制备例2a所述制备的2-甲氧基苯基-6-甲氧基苯并呋喃(0.500g，1.96mmol)，将该混合物在室温下搅拌，加入三氯化铝(1.96g，14.7mmol)。然后将反应混合物搅拌过夜。
将反应混合物倒入冰中，用热氯仿萃取(3×50ml)，蒸发除去氯仿。然后加入碳酸钠、水和乙酸乙酯，除去有机层，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄色油状物。通过色谱分离黄色油状物进一步纯化所需产物得到所需的标题产物。NMR，IR，MS。元素分析：C30H31NO5：
理论值：C，74.21；H，6.44；N，2.88；O，16.47。
实测值：C，74.11；H，6.71；N，2.75；O，16.57。方法B：2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃的烷基化
向在500ml园底烧瓶中的100ml无水N，N-二甲基甲酰胺中加入上面制备例4a所述制备的2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃(10.50g，28mmol)和碳酸钾(6.20g，34mmol)，将混合物加热至100℃，然后逐步加入2-(哌啶-1-基)乙基氯(6.20g，34mmol)，将反应混合物在100℃下保持大约1小时。
蒸发N，N-二甲基甲酰胺，将残余物溶于乙酸乙酯和水中，除去乙酸乙酯层，用更多的乙酸乙酯洗涤水层，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，放置结晶后得到13.3g黄色油状物。产物用甲醇重结晶，在过滤之前冷却至-30℃，得到11.4g(84％)所需产物，为浅黄色晶体，mp 87-89℃。元素分析：C30H31NO5：
理论值：C，74.21；H，6.44；N，2.88；O，16.47。
实测值：C，74.31；H，6.34；N，2.63；O，16.47。
                实施例192-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃的合成
通过上述实施例1a的产物2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃的脱甲基化制备标题产物。在250ml三颈园底烧瓶中使氯化乙烯(50ml)、三氯化铝(9.60，72mmol)和乙硫醇(6.39g，103mmol)混合得到浅黄色液体。然后以逐步的方式向该液体中加入实施例1a的产物(5.00g，10.3mmol)。沉淀出红色油状物，将混合物搅拌大约20分钟，在冰浴中冷却反应混合物后，加入100ml四氢呋喃，搅拌混合物直至所有油状物都变成溶液。
然后将反应混合物倒入冰(200ml)和水(500ml)中，加入浓盐酸(10ml)。通过滗析将沉淀出的油状物与液体分离，用氯仿(热，2×300ml)萃取液体。通过将油状物与乙酸乙酯、氯仿、碳酸氢钠和少量氢氧化钠混合，使油状物溶解。将氯仿萃取液与溶解的油状物转移到分离漏斗中，用碳酸氢钠洗涤。然后有机相用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂得到黄色泡沫状物，将其进一步用高效液相色谱纯化。NMR，IR，MS。元素分析：C28H27NO5：
理论值：C，73.51；H，5.95；N，3.06。
实测值：C，70.45；H，6.34；N，4.02。
                实施例202-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃盐酸盐的合成
Figure A9519660800371
基本上按制备实施例18的化合物的方法制备标题化合物，只是在方法A的合成中使用4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基氯代替4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氯或在方法B的合成中用2-(吡咯烷-1-基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯。
                实施例212-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃盐酸盐的合成
基本上按照实施例19所述的方法制备标题化合物，只是使用2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃作为起始原料代替2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃。NMR，IR，MS。元素分析：C27H26NO5Cl：
理论值：C，67.57；H，5.46；N，2.92。
实测值：C，67.84；H，5.56；N，2.87。
                实施例222-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃的合成
Figure A9519660800382
使上面制备例4a的化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃(10g，26.7mmol)(溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺中)与等摩尔量的2-(N，N-二乙基氨基)乙基氯(6.4g，32mmol)和碳酸钾(11.06g，80.2mmol)反应制备标题化合物。将混合物加热至100℃，并且在此温度下保持大约2小时。然后冷却反应混合物至室温，在搅拌下在此温度下保持过夜。
然后蒸发除去溶剂，残余物用水和乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物用己烷结晶，用甲醇重结晶。NMR，IR，MS。元素分析：C29H31NO5：
理论值：C，73.55；H，6.60；N，2.96。
实测值：C，73.29；H，6.50；N，2.84。
                实施例232-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃盐酸盐的合成
Figure A9519660800391
基本上按照上面实施例19所述的方法制备标题化合物，只是使用实施例5的化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃作为起始原料进行脱甲基化。NMR，IR，MS。元素分析：C27H28NO5Cl：
理论值：C，67.29；H，5.86；N，2.91。
实测值：C，67.54；H，5.64；N，2.92。
                实施例242-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃的合成
使上面制备例4a的化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃(10g，26.7mmol)(溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺中)与2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯(6.4g，32mmol)和碳酸钾(11.06g，80.2mmol)反应制备标题化合物。将混合物加热至100℃，并且在此温度下保持大约2小时。然后冷却反应混合物至室温，在搅拌下在此温度下保持过夜。
然后蒸发除去溶剂，残余物用水和乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物用己烷结晶，用甲醇重结晶。NMR，IR，MS。元素分析：C33H39NO5：
理论值：C，74.83；H，7.42；N，2.64。
实测值：C，74.68；H，7.14；N，2.76。
                实施例252-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃盐酸盐的合成
Figure A9519660800411
基本上按照上面实施例19所述的方法制备标题化合物，只是使用实施例24的化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃作为起始原料进行脱甲基化。NMR，IR，MS。元素分析：C29H32NO5Cl：
理论值：C，68.29；H，6.32；N，2.75。
实测值：C，68.53；H，6.49；N，2.74。
                实施例262-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃的合成
Figure A9519660800412
基本上按照上面实施例24所述的方法制备标题化合物，只是使2-(N，N-二甲基氨基)乙基氯与2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃(代替在实施例24中使用的2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯)反应。NMR，IR，MS。元素分析：C27H27NO5：
理论值：C，72.79；H，6.11；N，3.14。
实测值：C，72.51；H，6.27；N，3.10。
                实施例272-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃的合成
Figure A9519660800421
基本上按照上面实施例19所述的方法制备标题化合物，只是使用实施例26的化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃作为起始原料进行脱甲基化。NMR，IR，MS。元素分析：C25H23NO5：
理论值：C，71.93；H，5.55；N，3.36。
实测值：C，70.69；H，5.51；N，3.16。
                实施例282-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃的合成
基本上按照上面实施例24所述的方法制备标题化合物，只是使2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙基氯与2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并呋喃(代替在实施例24中使用的2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯)反应。NMR，IR，MS。元素分析：C31H33NO5：
理论值：C，74.53；H，6.66；N，2.80。
实测值：C，74.69；H，6.70；N，2.75。
                实施例292-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃盐酸盐的合成
Figure A9519660800432
基本上按照上面实施例19所述的方法制备标题化合物，只是使用实施例28的化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃作为起始原料进行脱甲基化。NMR，IR，MS。元素分析：C29H30C1NO5：
理论值：C，68.57；H，5.95；N，2.76。
实测值：C，67.28；H，6.13；N，2.66。
                实施例302-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃盐酸盐的合成
Figure A9519660800441
标题化合物制备如下：将实施例19的化合物2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃(3.1g，6.8mmol)溶于15ml甲醇中，用过量的3％盐酸的甲醇溶液处理，然后通过煮沸使体积减少至15ml。接着加入热水(20ml)，将反应混合物进一步加热至澄清，然后过滤反应混合物，接着逐步冷却至0℃，在此温度下将混合物保持大约1小时，过滤收集沉淀出的晶体，用冷水洗涤，将浅黄色晶体干燥过夜，得到2.82g(84％)所需的标题产物，mp 213-215℃。NMR，IR，MS。元素分析：C28H28NO5Cl：
理论值：C，68.08；H，5.71；N，2.84；O，16.19。
实测值：C，67.86；H，5.51；N，2.88；O，15.93。
                实施例312-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并呋喃盐酸盐的合成
Figure A9519660800451
基本上按照实施例19所述的方法制备2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并呋喃，只是在制备2a所述的合成中使用苯酚代替3-甲氧基苯酚。基本上按照上面实施例30所述的方法制备该取代的苯并呋喃的盐酸盐。NMR，IR，MS。元素分析：C28H28NO4Cl：
理论值：C，70.36；H，5.91；N，2.93。
实测值：C，70.46；H，5.84；N，2.84。
                实施例322-苯基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃盐酸盐的合成
基本上按照实施例19所述的方法制备2-苯基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，只是在制备例1a所述的合成中使用苯甲酰甲基溴(也称为α-溴苯乙酮)作为起始原料代替4-甲氧基苯甲酰基甲基溴。基本上按照上面实施例30所述的方法制备该取代的苯并呋喃的盐酸盐。NMR，IR，MS。元素分析：C28H28NO4C1：
理论值：C，70.36；H，5.90；N，2.93。
实测值：C，70.39；H，6.01；N，2.91。
                实施例331-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基吲哚盐酸盐的合成
向已经冷却至0℃的3升三颈园底烧瓶中的814ml浓盐酸中加入3-甲氧基苯甲醚(99.26g，0.806mol)，将硝酸钠(55.61g，0.806mol)(溶于249ml水中)滴加入3-甲氧基苯甲醚溶液中，其加入的速度使反应温度不超过0℃，然后将混合物搅拌大约90分钟。
将氯化亚锡(545.57g，2.418mol)(溶于497ml浓盐酸中)滴加到反应混合物中，其加入的速度使反应温度不超过5℃，加完氯化亚锡之后，将混合物搅拌大约2小时，从而生成稠状米色白垩似的乳液。过滤除去固体，在1升水中贮存过夜，然后用25％氢氧化钠溶液碱化，用乙醚萃取水溶液(3×1升)，然后用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物的3-甲氧基苯基肼(76.3g，69％产率)。
将上面制备的3-甲氧基苯基肼(76.3g，0.552mol)溶于400ml乙醇中，向该混合物中加入对甲氧基苯乙酮(82.80g，0.552mol)，接看加入大约6滴盐酸。然后混合物在氮气氛下搅拌大约7小时，接着在4℃下贮存大约3天。
通过真空过滤从悬浮液中除去白色固体，然后真空干燥，得到135.2g(91％产率)下式的[(3-甲氧基苯基)亚肼基]-1-甲基-4-甲氧基亚苄，为浅灰色固体。
Figure A9519660800471
在氮气氛下将氯化锌(66.5g，0.49mol)加入到三颈园底烧瓶中，然后将烧瓶和其内含物加热至200℃，此时加入上面制备的腙(26.4g，0.098mol)，将混合物搅拌大约17分钟，从而形成棕色焦油状物，并且释出一些气体，然后将棕色胶油状物倒入2升0.075N盐酸中，将混合物搅拌大约48小时，从而形成黄色固体。
过滤除去固体，然后用甲醇重结晶，再过滤除去固体，真空除去溶剂，得到所需的2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基吲哚(5.50g，22％产率)，为白色晶体产物。
将2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基吲哚(2.0g，8mmol)溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺中，将该溶液滴加入氢化钠(0.48g，12mmol)的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时，其间在5分钟内滴加入乙基碘(1.9g，12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后将混合物在室温下搅拌大约2小时。
通过加入甲醇中止反应，真空减少溶剂的体积，得到棕色油状物。该油状物用氯仿稀释，用5N氢氧化钠(3×75ml)洗涤，接着用水(2×200ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到2.3g所需的中间体1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基吲哚，为白色晶体。
通过首先将N，N-二甲基-4-甲氧基苯甲酰胺(1.43g，8mmol)放入冷却至0℃的100ml烧瓶中在3位上酰化上面的中间体。然后向其中滴加入磷酰氯(6.1g，40mmol)，滴加速度使反应温度不超过20℃，将反应混合物加热至室温，搅拌大约30分钟，然后将反应混合物冷却至0℃，加入上面制备的1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基吲哚(1.5g，5.33mmol)，然后将反应混合物加热至75℃，并且在此温度下保持大约3小时。
保温后，将反应混合物倒入冰，用水洗涤，分离各层，有机相用水(150ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到暗棕色/黑色油状物。将油状物溶于50ml甲醇中，冷却至0℃。然后通过滴加入2N氢氧化钠(50ml)碱化溶液，接着将混合物加热回流大约5分钟，然后在4℃下冷却过夜。
然后过滤除去沉淀，用甲醇重结晶，得到2.21g(86％产率)的中间体1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基吲哚，为黄色沉淀。
接着将上述中间体(2.1g，5.05mmol)与乙硫醇钠(0.85g，10.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)混合。然后将反应混合物加热至85℃，并且在此温度下保持大约6小时。然后用乙酸乙酯重结晶所需中间体1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基吲哚。
然后在碳酸铯(3.26g，10mmol)存在下将该中间体(1.5g，3.74mmol)与2-(哌啶-1-基)乙基氯盐酸盐(1.38g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液反应。将混合物加热至80℃，并且在此温度下保持大约2小时。
过滤收集沉淀，然后溶于氯仿中，用2N氢氧化钠(3×125ml)和水(3×100ml)洗涤，接着用硫酸钠干燥有机馏份，真空除去溶剂，得到2.05g(95％产率)1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基吲哚，为灰色泡沫状物。
将该中间体(1.0g，1.82mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃，然后向混合物中加入路易斯酸氯化铝(1.2g，9mmol)，然后将反应混合物搅拌5分钟。接着加入乙醇(3ml)，将反应混合物在冰中搅拌大约15分钟。反应混合物的温度缓慢升高回流，并且在回流下保持大约1.5小时。
然后将反应混合物冷却至0℃，保持此温度，加入四氢呋喃(5ml)。然后向混合物中加入20％盐酸的水(5ml)溶液，将反应混合物再冷却至0℃，其间加入5ml水，从而形成黄色胶状物。然后将该悬浮液在-40℃下放置，并且在此温度下保持大约48小时，之后通过过滤从混合物中除去灰色产物，薄层色谱证明该沉淀为所需标题化合物。NMR，MS。元素分析：C30H33ClN2O4：
理论值：C，69.15；H，6.38；N，5.38。
实测值：C，69.09；H，6.43；N，5.53。
                实施例342-(4-羟基苯基)-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并[b]噻吩盐酸盐的合成
Figure A9519660800491
基本上按照美国专利4,380,635所述的方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。只是使用4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基氯酰化取代的苯并[b]噻吩，而不是使用4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氯。
                实施例352-苯基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩的合成
Figure A9519660800492
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例362-苯基-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例372-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例382-(4-乙氧基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例392-(4-乙酰氧基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例402-苯基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例412-苯基-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例422-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
Figure A9519660800522
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例432-(4-乙氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
Figure A9519660800531
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例442-(4-乙酰基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例452-(4-戊酰基(pentanoyl)苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
Figure A9519660800541
按照美国专利4,133,814(此专利在此引入作为参考)所述方法制备标题化合物，也称为2-(4-戊酰基(valeryl)苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐。
                实施例462-(4-氯苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例472-苯基-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩的合成
Figure A9519660800551
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例482-苯基-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例492-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
Figure A9519660800561
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例502-(4-乙氧基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
Figure A9519660800562
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例512-(4-乙酰氧基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例522-(4-戊酰基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
按照美国专利4,133,814(此专利在此引入作为参考)所述方法制备标题化合物，也称为2-(4-戊酰基(valeryl)苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐。
                实施例532-(4-氯苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩柠檬酸盐的合成
Figure A9519660800572
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例542-(4-氯苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩-1-氧化物的合成
Figure A9519660800581
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
                实施例552-(4-氯苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩-1-氧化物的合成
Figure A9519660800582
按照美国专利4,133,814所述方法制备标题化合物，此专利在此引入作为参考。
在本发明的方法中使用的其中R或R1为-OSO2-(C1-C10烷基)或 的化合物基本上可按照欧洲专利申请617,030(1994年9月28日公开)所描述的方法制备，在本发明的方法中所使用的那些化合物(其中R1和R的至少一个为-OSO2-(C1-C10烷基)一般可如下制备：将式II化合物：与式IIa的烷基磺酰基反应：其中X1为离去基团，优选氯或溴。该反应通常在碱性环境下在偶合催化剂如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行。最优选的溶剂包括低级烷基胺，特别是三乙胺。尽管该硫酯形成反应可在等摩尔比例的两种反应物下进行，但通常优选使用2-3摩尔过量的烷基磺酰基化合物来完成反应。
下列实施例将说明本发明的这些化合物的制备，但不受这些实施例的任何限制。
                实施例56[6-(正丁基磺酰基(sulfonoyl))-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
Figure A9519660800601
将[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基苯基]甲酮盐酸盐(5.1g，10mmol)悬浮于无水四氢呋喃(250ml)中，加入7.1g(70mmol)三乙胺。在冰浴中将反应混合物冷却至0℃，加入10mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，接着缓慢加入正丁基磺酰氯(4.7g，30mmol)，将反应混合物置于氮气氛下，缓慢加热至室温，持续72小时。过滤反应混合物，并且蒸发得到油状物，将油状的残余物溶于氯仿中，通过硅胶柱色谱纯化，用氯仿∶氯仿-甲醇(19∶1；V∶V)线性梯度洗脱。合并所需的馏份并且蒸发至干得到5.60g标题化合物，为褐色非晶形粉末。C36H43NO8S3MS(FD)m/e＝714(M+1)NMR与预想结构一致。
                实施例57[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将实施例1的化合物[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(5.4g)溶于乙酸乙酯(EtOAc)中，加入用盐酸饱和的乙醚溶液直至没有更多的沉淀生成。滗析出液体，固体用乙醚研制，标题化合物用热乙酸乙酯结晶得到3.74g白色粉末。C36H43NO8S3-HCl元素分析：
             C      H     N
计算值：    57.7     5.88    1.87
实测值：    57.75    5.93    1.93NMR与预想结构一致。
                实施例58[6-(正戊基磺酰基)-2-[4-(正戊基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
将[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基苯基]甲酮盐酸盐(3g，5.9mmol)悬浮于无水四氢呋喃(100ml)中，接着加入3g(30mmol)三乙胺。在室温和氮气层下搅拌反应混合物大约20分钟，将正戊基磺酰基氯(2.5g，14.7mmol)溶于25ml四氢呋喃中，并且缓慢加入到搅拌着的反应混合物中。使反应在室温和氮气氛下进行18小时，过滤反应混合物，真空除去发挥物。将所得的产物溶于少量氯仿中，进行硅胶色谱(HPLC)纯化，开始用氯仿线性梯度洗脱，结束时用氯仿-甲醇(19∶1 V/V)洗脱，合并并且蒸发得到3.82g标题化合物，为稠油状物。C38H47NO8S3NMR与预想结构一致。MS：(FD)m/e＝743(M+2)元素分析：
             C     H      N
计算值：    61.51    6.39    1.89
实测值：    57.63    6.44    1.50
                实施例59[6-(正戊基磺酰基)-2-[4-(正戊基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将[6-(正戊基磺酰基)-2-[4-(正戊基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(3.7g)溶于25ml乙酸乙酯中，加入用盐酸饱和的乙醚溶液，生成沉淀，滗析出液体，胶状固体用乙醚研制，在室温下真空干燥得到2.12g标题化合物，为白色非晶状和潮湿的固体。C38H47NO8S3HClNMR：与预想结构一致。元素分析：
             C      H     N
计算值：    58.63    6.22    1.80
实测值：    57.35    6.45    1.38
                实施例60[6-(正己基磺酰基)-2-[4-(正己基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
将3g(5.9mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐悬浮于无水四氢呋喃(250ml)中，并且加入10mg DMAP。然后加入三乙胺(4g，40mmol)。在室温和氮气层下搅拌反应混合物20分钟，将正己基磺酰基氯(3.6g，19.6mmol)的25ml四氢呋喃溶液缓慢加入到反应混合物中。使反应在室温和氮气氛下进行3天，真空蒸发反应混合物，将其再悬浮于乙酸乙酯中并且用水洗涤。用无水硫酸钠过滤干燥有机层并且蒸发得到黄色油状物。将油状物溶于氯仿中，进行硅胶色谱柱(HPLC)纯化，开始用氯仿，结束时用氯仿-甲醇(19∶1 v/v)线性梯度洗脱，用薄层色谱测定所需的馏份，合并并且蒸发得到3.14g标题化合物，为稠油状物。C40H51NO8S3NMR与预想结构一致。MS：(FD)m/e＝771(M+1)元素分析：
             C      H     N
计算值：    62.39    6.68    1.82
实测值：    62.33    6.62    2.03
                实施例61[6-(正己基磺酰基)-2-[4-(正己基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将[6-(正己基磺酰基)-2-[4-(正己基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(3g)溶于20ml乙酸乙酯中，加入用盐酸饱和的乙醚溶液，无沉淀生成，蒸发反应混合物得到稠油状物，用乙醚研制几次，在室温下真空干燥得到1.64g标题化合物，为白色非晶状和潮湿的粉末。NMR：与预想结构一致。元素分析：
             C      H     N
计算值：    59.67    6.50    1.74
实测值：    59.47    6.59    1.77C40H51NO8S3-HCl
                实施例62[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮柠檬酸盐的制备
将2g(2.8mmol)[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于200ml丙酮中，加入0.63g(3mmol)柠檬酸，反应混合物在室温和氮气层下保持18小时，在50℃下真空蒸发反应混合物。反应混合物用乙醚研制几次，在室温下真空干燥，得到2.35g标题化合物，为白色非晶状和潮湿的粉末。元素分析：
             C      H     N
计算值：    55.68    5.67    1.55
实测值：    55.39    5.60    1.60NMR：与预想结构一致。
                实施例63[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮的制备
Figure A9519660800651
将2.5g(4.77mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮盐酸盐溶于100ml四氢呋喃中，加入3.9g(39mmol)三乙胺和10mg DMAP。在室温和氮气层下搅拌反应混合物15分钟，缓慢加入4g(25.5mmol)正丁基磺酰基氯的15ml四氢呋喃溶液。使反应在室温和氮气氛下进行18小时，通过加入25ml甲醇中止反应，真空下减少体积。粗产物通过硅胶色谱柱纯化，用氯仿-甲醇(19∶1 v/v)洗脱。通过薄层色谱测定所需馏份，合并并且蒸发得到褐色油状物。
                实施例64[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮溶于乙酸乙酯-己烷中，鼓泡通入氯化氢气体，蒸发反应混合物，通过硅胶柱色谱(HPLC)纯化，用氯仿洗脱，然后用氯仿-甲醇(19∶1 v/v)洗脱。通过薄层色谱测定所需馏份，合并并且蒸发得到褐色非晶状粉末，得到2.5g标题化合物。MR：与预想结构一致。MS：(FD)m/e＝728(M-HCl)元素分析：
             C      H     N
计算值：    58.14    6.07    1.83
实测值：    57.90    6.05    1.82C37H46NO8S3-HCl
                实施例65[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
将1.5g[6-羟基-2-[4-羟基苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐(3mmol)溶于200ml四氢呋喃中。加入1.5g三乙胺(15mmol)和10mg 4-N，N-二甲基氨基吡啶。将反应混合物在氮气氛下搅拌几分钟，将1.56g正丁基磺酰基氯(10mmol)溶于50ml四氢呋喃中，在20分钟内缓慢加入到反应混合物中，反应混合物在室温和氮气氛下搅拌18小时，将反应混合物真空蒸发至胶状，粗产物悬浮于100ml乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液和水先后洗涤，有机层通过无水硫酸钠过滤干燥并且蒸发得到黄色油状物，最终产物用热乙酸乙酯-己烷结晶得到410mg标题化合物。NMR：与预想结构一致。MS：m/e＝700(M+1)FD元素分析：
             C      H     N
计算值：    60.20    5.86    2.01
实测值：    59.94    5.94    2.00MW＝699C35H41NO8S
                实施例66[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将350mg[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(0.5mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，加入氯化氢的乙醚饱和溶液。没有沉淀生成，将反应混合物蒸发得到胶状白色固体。产物用乙醚(2X)研制，过滤并且在室温下真空干燥得到220mg标题化合物。NMR：与预想结构一致。MS：m/e＝700(M+1)FD元素分析：
             C      H     N
计算值：    57.09    5.75    1.90
实测值：    57.27    5.91    1.86MW＝736.37C35H41NO8S3-HCl
                实施例67[6-羟基-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
将20g[6-羟基-2-[4-羟基苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(雷洛昔芬)盐酸盐(0.04mol)悬浮于250ml甲氢呋喃中。加入10g三乙胺(0.1mol)和10mg 4-N，N-二甲基氨基吡啶。反应混合物在氮气氛下搅拌几分钟，将6.25g正丁基磺酰基氯(0.04mol)溶于25ml四氢呋喃中，在20分钟内缓慢加入到反应混合物中，反应在室温下和氮气氛下继续5天。将反应混合物蒸发至胶状，悬浮于乙酸乙酯中，乙酸乙酯混合物依次用水、稀碳酸氢钠和水洗涤，乙酸乙酯溶液通过无水硫酸钠过滤干燥并且蒸发得到非晶状固体。
将所得的固体溶于50ml二氯甲烷中，通过硅胶柱色谱(HPLC)纯化，用氯仿至氯仿-甲醇(19∶1)(V/V)线性梯度洗脱，用薄层色谱测定4种馏份，并且真空蒸发得到非晶状固体：馏份A：[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，5.43g馏份B：[6-羟基-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，2.19gRf＝0.50，硅胶，CHCl3-MeOH(19∶1)v/v馏份C：[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，3.60gRf＝0.41，硅胶，CHCl3-MeOH(19∶1)v/v馏份D：雷洛昔芬，3.94g
将所有馏份B溶于热乙酸乙酯中，加入己烷，将标题化合物结晶，得到1.89g标题化合物。NMR：与预想结构一致。MS：m/e＝594(M+1)FD元素分析：
             C      H     N
计算值：    64.80    5.90    2.36
实测值：    64.85    6.07    2.49C32H35NO6S2
                实施例68[6-羟基-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将1.7g[6-羟基-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(2.86mmol)溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢-乙醚的饱和溶液，生成粘稠的白色沉淀，滗析出液体，剩余的固体用乙醚(2X)研制，干燥得到1.57g标题化合物，为白色非晶状粉末。NMR：与预想结构一致。元素分析：
             C      H     N
计算值：    60.99    5.76    2.22
实测值：    61.17    5.88    2.27MW＝630.23C32H35NO6S2-HClMS：m/e＝594(M-HCl)F.D.
                实施例69[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-羟基苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
将实施例67的所有馏份C溶于50ml热乙酸乙酯和己烷中，没有发生结晶，真空蒸发溶剂，得到3.17g标题化合物，为油状的白色固体。NMR与预想结构一致。MS：m/e＝594(M+1)FD元素分析：
             C      H     N
计算值：    64.84    5.90    2.36
实测值：    64.37    5.87    2.28MW＝593C32H35NO6S
                实施例70[6-正丁基磺酰基-2-[4-羟基苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将3g[6-正丁基磺酰基-2-[4-羟基苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于50ml乙酸乙酯中，加入用氯化氢饱和的乙醚溶液，生成粘稠的白色沉淀，滗析出液体，用乙醚(2X)研制固体并且干燥，得到2.51g标题化合物，为白色非晶状粉末。NMR：与预想结构一致。元素分析：
             C      H     N
计算值：    60.99    5.76    2.22
实测值：    60.71    5.84    2.21MW＝630.23C32H35NO6S2-HClMS：m/e＝594(M-HCl)F.D.
                实施例71[6-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基(carbamoyl)]-2-[4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
Figure A9519660800711
将5.56g(10.7mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于200ml无水四氢呋喃中，加入5.45g(35.2mmol)异氰酸4-氯苯基酯。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌。18小时后，真空蒸发除去溶剂，再溶于氯仿中，将氯仿溶液冷却至-20℃ 24小时，过滤生成的沉淀。剩余的溶液通过硅胶柱色谱纯化(Waters Prep 500，HPLC)，用氯仿开始用氯仿-甲醇(19∶1)(v/v)进行线性梯度洗脱。用薄层色谱测定所需的馏份，合并和蒸发至干，得到4.01g标题化合物，为褐色非晶状粉末。C42H35Cl2N3O6S元素分析：
             C      H     N
计算值：    64.64    4.48    5.38
实测值：    65.69    4.81    4.83MS(FD)m/e＝779.781
                实施例72[6-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-[4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将4.01g[6-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-[4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于200ml乙醚中，加入少量四氢呋喃，制成溶液。加入已经用氯化氢饱和的乙醚溶液，直至再没有沉淀生成。将反应混合物蒸发至干，用乙醚研制几次，尝试用热乙酸乙酯和无水乙醇结晶出盐，再进行结晶。蒸发溶剂，得到2.58g标题化合物，为褐色非晶粉末。C42H35Cl2N3O6S-HCl元素分析：
             C      H     N
计算值：    61.73    4.44    5.14
实测值：    57.43    4.29    4.19NMR：与预想结构一致，并且含有不定量的溶剂。
                实施例73[6-(N-(正丁基)氨基甲酰基]-2-[4-(N-(正丁基)氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
Figure A9519660800721
将4.47g(9mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于250ml四氢呋喃中，加入4g(40mmol)异氰酸正丁基酯。反应混合物在室温和氮气氛下反应72小时，结束时，蒸发反应混合物，将残余物溶于少量氯仿中，该溶液通过硅胶柱色谱(HPLC)纯化，用氯仿至氯仿-甲醇(19∶1)进行线性梯度洗脱，得到4.87g标题化合物，为褐色非晶状粉末。元素分析：
             C      H     N
计算值：    67.73    6.75    6.52
实测值：    66.43    6.67    6.24MS(FD)m/e＝672(M+1)NMR与预想结构一致。
                实施例74[6-(N-甲基氨基甲酰基)-2-[4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
制备3g(5.9mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的250ml无水四氢呋喃悬浮液，向该悬浮液中加入2g(10mmol)三乙胺，反应混合物在室温氮气氛下搅拌大约15分钟。向搅拌的混合物中加入5.8g(20mmol)异氰酸甲酯，继续反应36小时，过滤反应混合物并且真空蒸发至干，残余物溶于30ml氯仿中，用硅胶柱色谱纯化(HPLC)，用氯仿至氯仿-甲醇(19∶1)的溶剂线性梯度洗脱，用薄层色谱分析馏份，合并所需的馏份并且真空蒸发至干，得到2.2g标题化合物，为非晶状粉末。NMR：与预想结构一致。IR：3465，2942，1741cm-1(CHCl3)MS：m/e＝588(M+1)FDC32H33N3O6S
                实施例75[6-(N-甲基氨基甲酰基)-2-[4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将2g[6-(N-甲基氨基甲酰基)-2-[4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮化合物溶于20ml乙酸乙酯中，加入盐酸-乙醚溶液，生成白色沉淀，将反应混合物真空蒸发至干，用丙酮-乙酸乙酯结晶固体，过滤并且用乙酸乙酯洗涤，干燥得到1.98g标题化合物。NMR：与预想结构一致。元素分析：
             C      H     N
计算值：    61.58    5.49    6.73
实测值：    61.25    5.96    5.97C32H34ClN3O6S
                实施例76[6-(N-乙基氨基甲酰基)-2-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
将4g(7.85mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐悬浮于250ml无水四氢呋喃中，加入3g(30mmol)三乙胺，反应混合物在室温氮气氛下搅拌15分钟。加入1.67g(23.5mmol)异氰酸乙酯，24小时后，用薄层色谱监测反应，反应没有完成，再加入4.5g异氰酸酯，96小时后，过滤反应混合物，按实施例74所述方法色谱纯化得到4.23g标题化合物，为白色非晶状粉末。NMR：与预想结构一致。MS：m/e＝616(M+1)FDC34H37N3O6S
                实施例77[6-(N-乙基氨基甲酰基)-2-[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
基本上按照实施例75的同样方法制备上述化合物，得到3.58g标题化合物。NMR：与预想结构一致。元素分析：
             C      H     N
计算值：    62.61    5.87    6.44
实测值：    62.33    6.16    6.41C34H38ClN3O6S
                实施例78[6-(N-异丙基氨基甲酰基)-2-[4-(N-异丙基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
将4g(7.85mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐悬浮于250ml无水四氢呋喃中，加入3g(30mmol)三乙胺，反应混合物在室温氮气氛下搅拌15分钟。加入2.77g(32.6mmol)异氰酸异丙基酯，24小时后，用薄层色谱监测反应，反应没有完成，再加入10.8g(130.4mmol)异氰酸酯，再继续反应大约96小时，基本上按照实施例19所述的方法分离出所需的化合物得到4.01g标题化合物，为褐色非晶状粉末。NMR：与预想结构一致。MS：m/e＝644(M+1)FDC36H41N3O6S
                实施例79[6-(N-异丙基氨基甲酰基)-2-[4-(N-异丙基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
基本上按照实施例75的同样方法制备上述化合物，得到3.58g标题化合物，为白色晶状粉末。NMR：与预想结构一致。元素分析：
             C      H     N
计算值：    63.56    6.22    6.18
实测值：    63.63    6.52    5.95C36H42ClN3O6S
                实施例80[6-(N-环己基氨基甲酰基)-2-[4-(N-环己基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
将3g(5.9mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐悬浮于250ml无水四氢呋喃中，加入2g(20mmol)三乙胺，反应混合物在室温氮气氛下搅拌15分钟。加入14.5g(105mmol)异氰酸环己基酯，反应持续48小时，再加入20mmol异氰酸酯，24小时后，基本上按照实施例19所述的方法分离出所需的化合物得到4.07g标题化合物，为褐色非晶状粉末。NMR：与预想结构一致。MS：m/e＝724(M+1)FDC42H49N3O6S
                实施例81[6-(N-环己基氨基甲酰基)-2-[4-(N-环己基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
基本上按照实施例75所述的同样方法，将3.9g[6-(N-环己基氨基甲酰基)-2-[4-(N-环己基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮转化为其盐酸盐，用热乙酸乙酯结晶，得到3g标题化合物，为白色粉末。NMR：与预想结构一致。元素分析：
             C      H      N
计算值：    66.34    6.63    5.53
实测值：    66.32    6.92    5.62C42H50ClN3O6S
                实施例82[6-(N-苯基氨基甲酰基)-2-[4-(N-苯基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的制备
Figure A9519660800781
将3g(5.9mmol)[6-羟基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐悬浮于250ml无水四氢呋喃中，加入2g(20mmol)三乙胺，反应混合物在室温氮气氛下搅拌15分钟。加入15ml异氰酸苯基酯，反应持续96小时，再加入5ml异氰酸酯，又48小时后，过滤反应混合物，蒸发得到油状物，用庚烷研制油状物，并且滗析液体，将油状物溶于氯仿中，通过硅胶色谱柱色谱纯化(HPLC)，用氯仿至氯仿-甲醇(19∶1)的线性梯度洗脱。合并所需的馏份，蒸发至油状物，得到3.31g标题化合物。NMR：与预想结构一致。MS：m/e＝711和一些212(二苯基脲)C42H37N3O6S
                实施例83[6-(N-苯基氨基甲酰基)-2-[4-(N-苯基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
将3.2g[6-(N-苯基氨基甲酰基)-2-[4-(N-苯基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于乙酸乙酯中并且过滤。向溶液中加入氯化氢-乙醚，生成白色沉淀。滗析出液体，将固体溶于少量丙酮中并且过滤，然后蒸发至干，得到270mg标题化合物，为褐色非晶状粉末。元素分析：
             C      H     N
计算值：    67.42    5.12    5.62
实测值：    67.51    5.37    5.50C42H38ClN3O6S
基本上按照上述方法，本领域技术人员能够制备其它式I化合物。
本发明涉及发现一组选择性的杂环化合物(式I化合物)用于治疗抗性肿瘤。本发明提供的治疗方法包括给需要如此治疗的人或其它哺乳动物施用多药抗性逆转量的式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其足以使肿瘤对化疗具有较少的抗性。在使肿瘤具有较少的抗性中，本发明的化合物可用于具有内在的和/或获得性的抗性的肿瘤。这些肿瘤包括涉及蛋白质p190抗性途径的肿瘤。对于药物如表鬼臼毒素和蒽环型药的抗性与p190有关。抗性和敏感性的肿瘤的治疗将导致抗性的逆转和抑制，或换言之，将引起肿瘤对合适的化疗更加敏感，如用下列物质进行的治疗：长春碱、长春新碱、长春地辛、navelbine、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、依托泊甙、替尼泊甙、丝裂霉素C、放线菌素D、紫杉醇、topotecan、普卡霉素、秋水仙碱、嘌罗霉素、鬼臼毒素、溴乙啡啶、依米丁、短杆菌肽D和真菌霉素。
本发明的化合物可用于各种抗性肿瘤，包括结肠癌、间皮瘤、黑瘤、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、子宫癌、白血病、肾癌、肝癌、神经肿瘤、睾丸癌、乳腺癌和大细胞淋巴瘤。更具体的几类癌症为何杰金病、卡波济肉瘤和急性淋巴细胞白血病。
本发明化合物的生物活性使用初始筛选试验来评估，所述试验可迅速和准确测定试验化合物在逆转在多药抗性肿瘤中存在的抗性的活性。用于评估该逆转能力的试验在本领域是公知的，参见如T.McGrath等人.，Biochemical Pharmacology，38：3611(1989)；D.Marguardt和M.S.Center，Cancer Research，52：3157，(1992)；和D.Marguardt等人Cancer Research，50：1426(1990)。p190-介导的阿霉素抗性的逆转试验
HL60/ADR为连续的细胞系，它通过在阿霉素浓度增加直至达到高抗性变体中培养HL60(一种人急性成髓细胞白血病细胞系)而被选择用于阿霉素抗性。
HL60/ADR细胞在含有10％胎牛血清(FBS)和250μg/ml庆大霉素(Sigma)的RPMI1640(Gibco)中生长。收集细胞，用试验介质(与培养介质相同)洗涤两次，计数，并且在试验介质中稀释至2×105细胞/ml。将50毫升的细胞等分至96孔组织培养板的各孔中，将各96孔板的一柱作为负对照组并且接受不含细胞的试验介质。
将试验化合物和参考化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中，浓度为5mM。式样在试验介质中稀释至20μM，并将25μl各试验化合物加到6个孔中。试验标准按一式四份进行，将25毫升0.4％DMSO加入到4孔中作为溶剂对照样。试验介质加入到所有孔中达到最终体积为每孔100μl。
在用5％二氧化碳气湿润的培养器中将各板在37℃下培养72小时。使用常规条件通过氧化四唑鎓盐测定细胞的生存力和活力。将各板在37℃培养3小时，使用微量滴定板读数器测定490nm处的吸收。
试验化合物逆转HL60/ADR细胞对瘤细胞溶解剂的抗性的能力是通过将除了瘤细胞溶解剂(如阿霉素)之外含有试验化合物的孔的吸收度与含有瘤细胞溶解剂而不含试验化合物的孔的吸收度进行比较来测定。对照样用于消除本底，并且确保结果不是人为的。试验结果用细胞生长的抑制百分数来表示。在试验浓度下仅用瘤细胞溶解剂通常不能抑制HL60/ADR细胞的生长。P-糖蛋白质介导的阿霉素抗性的逆转试验
将人细胞白血病细胞系CCRF-CEM和多药抗性CEM/VLB100[按照W.T.Beck等人，Cancer Research，39：2070-2076(1979)所描述的方法对100ng/ml硫酸长春碱选择]用于测定本发明化合物对由P-糖蛋白质介导的多药抗性的逆转能力。将细胞保持在处于用5％二氧化碳湿润的培养器中加有10％胎牛血清和2mM 1-谷氨酰胺的SMEM介质中。使用Coulter Counter型ZMTM测定细胞数目，将细胞每3-4天进行传代培养。
使用改进的MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓]染料还原方法测定细胞生存力，参见F.Denziot和R.Lang，Journal of Immunlogical Methods，89：271-277(1986)。在对数生长期收集细胞，在96孔血清培养板中以7.5×103细胞孔进行接种，在无菌稀释的瘤细胞溶解剂存在下培养72小时，所用的瘤细胞溶解剂为硫酸长春碱，阿霉素，依托泊甙和紫杉醇。这些化合物可与以及不与本发明的化合物一起使用。
使用固定浓度的硫酸长春碱(4ng/ml)和调节剂(5μM)通过单一孔试验发现初始的引导。也可单独测定本发明的调节剂的细胞毒性。将调节剂制成2mM的二甲亚砜的贮液，加入到各孔中，得到最终浓度为5μM至0.5μM。72小时后，将20μl新制备的MTT(5mg/ml在Dulbecco磷酸缓冲盐水，pH7.5)加入到各孔中，并且置于37℃培养器中4小时。
将细胞制成丸，从各孔中小心移出70μl细胞丸，向这些细胞丸中加入100μl 2-丙醇/0.04N盐酸溶解兰甲赞染色的细胞。用多移液管将细胞再悬浮5-10次，或直至没有观察到颗粒物质。然后马上用微板读数器以570nm波长和630nm的参考波长读板，以一式四份测定对照样，以一式两份测定含有调节剂的式样。
由有或没有母体和抗性细胞系的调节剂存在下半对数剂量反应曲线计算抑制50％细胞生长(IC50)时的药物、调节剂、或药物和调节剂的量。用经瘤细胞溶解剂和调节剂处理的细胞的IC50除以仅用瘤细胞溶解剂处理的细胞的IC50计算倍数变化。
式I化合物在逆转P-190和P-糖蛋白质介导的多药抗性中表现出显著作用。与单独用瘤细胞溶解剂比较，许多化合物与瘤细胞溶解剂结合使用表现出非常明显地提高了的活性。
式I化合物通常以药物组合物形式给药。这些化合物可以各种途径给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内给药。这些化合物可有效地用于可注射的和口服的组合物。这些组合物可按制药领域公知的方法制备，并且含有至少一种活性化合物。
本发明还包括使用药物组合物的方法，所述药物组合物含有作为活性成分的式I化合物与可药用的载体。在制备本发明的组合物中，活性成分通常与赋型剂混合，用赋型剂稀释或包含在这些载体中，从而可以采用胶囊剂、香囊剂、纸或其它容器形式。当赋型剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它们可作为活性成分的载体或介质。例如，组合物可以片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、也剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如多达10％重量的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装的粉末。
在制备制剂中，在与其它成分混合之前必须磨碎活性化合物得到合适大小的颗粒。如果活性化合物基本上不溶，通常将其磨碎成少于200目的颗粒。如果活性化合物基本上是水可溶解的，通常通过磨碎颗粒从而使其基本上均匀地分布于制剂中，例如大约40目。
合适的赋型剂的一些实例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸，黄  胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆和甲基纤维素。制剂还可包括：润滑剂如滑石，硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；增甜剂和调味剂。也可将本发明的组合物如此配制，使得在使用本领域公知的方法给患者给药后能够提供快速、持续或缓释活性化合物。
本发明的组合物优选配制成单位剂型，各剂量含有大约5至大约100mg，更通常为大约10至大约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人宿主和其它哺乳动物的单位剂量的物理分散单位，各单位含有按产生所需治疗作用计算的预定量的活性物质与合适的药物赋型剂。
活性化合物在较宽的剂量范围内有效，例如，每天的剂量通常为大约0.5至大约30mg/kg体重。在治疗成年人时，特别优选剂量范围为大约1至大约15mg/kg/天，它可为单剂量或分剂量。然而，应当理解的是实际施用的化合物量将由医生按照有关情况决定，包括所治疗的疾病，所选择的给药途径，所给的有效化合物，具体患者的年龄，体重和反应，患者的症状的严重程度，因此上述剂量范围不应对本发明的范围构成任何限制。在某些实例中，剂量低于上述范围的低限就足够了，而在其它情况下，使用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，只是这些较大的剂量应首先分成几个较少的剂量，在一天中给药。
为了制备固体组合物如片剂，应将主要的活性成分与药物赋型剂混合生成含有本发明化合物的均相混合物的固体预先成形组合物。当涉及这些均相的预成形组合物时，是指活性成分均匀分散于组合物中，从而组合物容易再分成等效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。固体预成形物然后在分成上述含有0.1至大约500mg本发明的活性成分的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可被包衣或其它混制得到能提供延缓作用的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内剂量和外剂量组份，后者为前者的封层。两种组份可通过肠层分开，所述肠层用于阻止在胃中的分解并且使内层组份完整进入十二指肠或延缓释放。各种物质可用于如此肠层或包衣，这些物质包括各种聚合酸和聚合酸与物质如虫胶、十六烷基醇和乙酸纤维素的混合物。
用于口服或注射给药而被混合的本发明新组合物的液体形式包括水溶液、适宜调味的糖浆剂、水或油状悬浮液和用可食油调味的乳液，所述可食油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及也剂和类似的药物载体。
吸入或吹入组合物包括可药用溶液和悬浮液，含水溶剂或有机溶剂，或其混合物和粉剂。液体或固体组合物可含有合适的上述可药用赋型剂。优选地，组合物可通过口服或局部或全身作用的鼻呼吸途径给药，在优选的可药用溶剂中的组合物可通过使用惰性气体喷雾。被喷雾的溶液可从喷雾装置中直接吸入或喷雾装置可与面罩、气帷或间歇正压吸入装置连接。溶液、悬浮液和粉剂组合物优选用合适的方式输送制剂的装置口服或鼻内给药。
下列制剂实例仅用于说明而不是对本发明范围的任何限制。当然“活性成分”是指式I化合物或可药用盐或溶剂化物。
                    制剂实施例1
制备含有下列成分的硬明胶胶囊剂：
成分                            量(mg/胶囊剂)
活性成分                            30.0
淀粉                                305.0
硬脂酸镁                            5.0
将上述成分混合，装入硬明胶胶囊中，每胶囊为340mg。
                    制剂实施例2
使用下列成分制备片剂：
成分                            量(mg/片剂)
活性成分                            25.0
微晶纤维素                          200.0
胶体二氧化硅                        10.0
硬脂酸                              5.0
将上述各成分混合并且压制成片，每片重240mg。
                    制剂实施例3
制备含有下列成分的干粉吸入制剂：
成分                                重量％
活性成分                             5
乳糖                                 95
将活性混合物与乳糖混合，然后将混合物加入到干粉吸入装置中。
                    制剂实施例4
制备各含有30mg活性成分的片剂如下：
成分                               量(mg/片剂)
活性成分                             30.0mg
淀粉                                 45.0mg
微晶纤维素                           35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮
(10％水溶液)                         4.0mg
羧甲基淀粉钠                         4.5mg
硬脂酸镁                             0.5mg
滑石                                 1.0mg
总计                                 120mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并且充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过16目美国筛，所制的颗粒在50-60℃下干燥，通过16目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先通过30目美国筛，然后加入到颗粒中，混合后，在成片机器上压制得到片剂，各片剂重量为120mg。
                    制剂实施例5
制备各含有40mg药物活性成分的胶囊剂：
成分                         量(mg/胶囊剂)
活性成分                        40.0mg
淀粉                            109.0mg
硬脂酸镁                        1.0mg
总计                            150.0mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，装入硬明胶胶囊中，每胶囊为150mg。
                    制剂实施例6
制备各含有25mg活性成分的栓剂如下：
成分                             量
活性成分                         25mg
饱和脂肪酸甘油酯    加至         2,000mg
将活性成分通过60目美国筛，并且悬浮于预先使用最少所需热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中，然后将混合物倒入正常2.0g容量的栓剂模型中，然后冷却。
                    制剂实施例7
制备每5.0ml剂量含有50mg药物活性成分的悬浮液如下：
成分                             量
活性成分                         50.0mg
黄原胶                           4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)                 50.0mg
蔗糖                             1.75g
苯甲酸钠                         10.0mg
调味剂和着色剂                   适量
纯水加至                         5.0ml
将药物活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合，用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和着色剂，并且在搅拌下加入，然后加入足量的水制成所需体积。
                    制剂实施例8
各含有15mg药物活性成分的胶囊剂制备如下：
成分                                量(mg/胶囊剂)
活性成分                               15.0mg
淀粉                                   407.0mg
硬脂酸镁                               3.0mg
总计                                   425.0mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，装入硬明胶胶囊中，每胶囊为425mg。
                    制剂实施例9
静脉内给药制剂制备如下：
成分                                   量
活性成分                               250.0mg
等渗盐                                 1000ml
                    制剂实施例10
局部制剂可制备如下：
成分                                    量
活性成分                                1-10g
乳化蜡                                  30g
液体石蜡                                20g
白软石蜡    至                          100g
将白软石蜡加热直至熔融，将液体石蜡和乳化蜡混合，并且搅拌直至溶解。加入活性成分，并且继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却直至成为固体。
                    制剂实施例11
各含有10mg活性成分的舌下或颊用片剂可制备如下：
成分                                    每片量
活性成分                                10.0mg
甘油                                    210.5mg
水                                 143.0mg
柠檬酸钠                           4.5mg
聚乙烯醇                           26.5mg
聚乙烯吡咯烷酮                     15.5mg
总计                               410.0mg
将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮通过持续搅拌并且保持在大约90℃下一起混合，当聚合物加入溶液后，将溶液冷却至大约50-55℃，缓慢加入药物活性化合物。将均相混合物倒入由内材料制备的剂型中，得到具有大约2-4mm厚的含有药物的扩散基质，然后将扩散基质切成具有合适大小的单一片剂。
本发明方法使用的另一优选制剂采用经皮给药装置(“药膏”)。这些经皮药膏可用于提供以控制的计量连续或不连续输注本发明化合物。给药药剂的经皮药膏的结构和使用在本领域是公知的，参见美国专利5,023,252(1991年6月11日颁布)，此专利在此引入作为参考。这些药膏可制成连续、博动或按要求来释放药剂。
人们经常地希望或必须将药物组合物直接或间接引入大脑。直接技术通常包括将药物输送导管置于宿主的脑室系统中以绕过血脑屏障。用于将生物因子移植至身体的特定解剖区域的植入输送系统被描述在美国专利5,011,472(1991年4月30日颁布)中，此专利在此引入作为参考。
通常优选的间接技术一般包括通过将亲水药物转化为脂质可溶的药物或前药从而配制能提供药物潜伏性的组合物。潜伏性一般可通过保护在药物上存在的羟基、羰基、磺酸基和伯胺基使药物更加脂质可溶，并且通过血脑屏障转送。另外，亲水药物的输送可通过高渗溶液的内动脉输注来提高，所述高渗溶液可瞬间打开血脑屏障。

Claims (8)

1.下式化合物或可药用盐或溶剂化物在制备用于逆转多药抗性肿瘤中多药抗性的药物方面的应用：其中：A为-O-，-S(O)m-，-N(R11)-，-CH2CH2-或-CH＝CH-；其中R11为氢或C1-C6烷基，m为0，1或2；X为一条键或C1-C4亚烷基；R2为下式基团：
Figure A9519660800022
其中R4和R5独立地为C1-C6烷基或与它们连接的氮原子一起结合
形成杂环基，它选自六亚甲基亚氨基，哌嗪子基，七亚甲基亚氨基，
4-甲基哌啶基，咪唑啉基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基；R为羟基，卤素，氢，C3-C8环烷基，C2-C7链烷酰氧基，C1-C6烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，-OSO2-(C1-C10烷基)或
Figure A9519660800023
R1为羟基，卤素，氢，C3-C8环烷基，C2-C7链烷酰氧基，C1-C6烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，-OSO2-(C1-C10烷基)或
各个R3独立地为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，未取代的或取代
的苯基，其中取代基为卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其条件是当X为一条键和A为-S-时，R和R1不都选自羟基，甲氧基和C2-C7链烷酰氧基。
2.权利要求1所述化合物或可药用盐或溶剂化物的应用，其中化合物选自3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基-1，2-二氢萘，3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基-7-甲氧基-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-羟基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-7-甲氧基-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(N-甲基-1-吡咯烷鎓)乙氧基]苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-二乙基氨基乙氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘，和3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-二异丙基氨基乙氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘。
3.权利要求1所述化合物或其可药用盐或溶剂化物的应用，其中化合物选自2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[42-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基吲哚，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-34-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基吲哚。
4.权利要求1所述化合物或其可药用盐或溶剂化物的应用，其中化合物选自2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[3-(六亚甲基亚胺-1-基)丙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-氯苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并[b]噻吩，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-氯苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩-1-氧化物，和2-(4-氯苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]苯并[b]噻吩-1-氧化物，它们用于治疗或预防与速激肽过量有关的生理疾病。
5.权利要求1所述化合物或其可药用盐或溶剂化物的应用，其中化合物选自[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-(正戊基磺酰基)-2-[4-(正戊基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-(正己基磺酰基)-2-[4-(正己基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-[4-(正丁基磺酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-(正丁基磺酰基)-2-[4-羟基苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]-2-[4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-[N-(正丁基)氨基甲酰基]-2-[4-[N-(正丁基)氨基甲酰基]苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-(N-甲基氨基甲酰基)-2-[4-[N-甲基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-(N-乙基氨基甲酰基)-2-[4-[N-乙基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-(N-异丙基氨基甲酰基)-2-[4-[N-异丙基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-(N-环己基氨基甲酰基)-2-[4-[N-环己基氨基甲酰基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
6.与一种或多种瘤细胞溶解剂结合用于治疗哺乳动物敏感性肿瘤的权利要求1-5中任一权项的化合物。
7.权利要求6的应用，所使用的瘤细胞溶解剂选自长春碱、长春新碱、长春地辛、navelbine、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、依托泊甙、替尼泊甙、丝裂霉素C、放线菌素D、紫杉醇、topotecan、普卡霉素、秋水仙碱、嘌罗霉素、鬼臼毒素、溴乙啡啶、依米丁、短杆菌肽D和真菌霉素。
8.一种药物制剂，包括
(a)权利要求1-5中任一权项所述的化合物；
(b)一种或多种瘤细胞溶解剂；和
(c)一种或多种可药用载体、稀释剂或赋型剂。
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