HUT77604A - Benzofurán-,benzotiofén-,indol- és naftalin-származékok alkalmazása rezisztens daganatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Benzofurán-,benzotiofén-,indol- és naftalin-származékok alkalmazása rezisztens daganatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77604A
HUT77604A HU9702309A HU9702309A HUT77604A HU T77604 A HUT77604 A HU T77604A HU 9702309 A HU9702309 A HU 9702309A HU 9702309 A HU9702309 A HU 9702309A HU T77604 A HUT77604 A HU T77604A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzoyl
ethoxy
thiophene
benzo
phenyl
Prior art date
Application number
HU9702309A
Other languages
English (en)
Inventor
Srinivasan Chandrasekhar
Anne Hollins Dantzig
Robert Lee Shepard
James Jacob II. Starling
Mark Alan Winter
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HUT77604A publication Critical patent/HUT77604A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/13036.
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/11677.
Eljárás emlősökben egy többszörös gyógyszer rezisztenciát mutató daganat esetében a többszörös gyógyszer rezisztencia megszüntetésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlős részére valamely (I) általános képletű vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának, vagy pedig valamely, ezeket tartalmazó gyógyászati készítménynek a többszörös gyógyszer rezisztencia megszüntetéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, ahol az (I) általános képletben
A jelentése oxigénatom, -S(O)m- vagy -N(Rj 1)- általános képletű csoport, vagy pedig -CH2CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport; ahol
Rl 1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése 0,1 vagy 2;
jelentése egy kémiai kötés vagy 1-4 szénatomos alkilidenilcsoport;
R.2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig együttes jelentésük, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoport, például hexametilén-iminil-csoport, piperazinocsoport, heptametilén-iminil-csoport, 4-metil-piperidinil-csoport, imidazolinilcsoport, piperidinilcsoport, pirrolidinilcsoport vagy morfolinilcsoport;
R jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, hidrogénatom,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, (b) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, ahol az említett fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három csoporttal, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet;
• ·
R1 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, (b) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, ahol az említett fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három csoporttal, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet; ahol
RJ jelentése előfordulási helyétől függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
jelentése egy kémiai kötés, és jelentése kénatom, akkor
R és Rl jelentése nem lehet egyidejűleg hidroxilcsoport, metoxicsoport vagy 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport.
4.
• ··· • ·
- 4 A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák, adott esetben egy daganatellenes szer, továbbá gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében.
63.833/SZE
NYOMDAPÉLDÁNY MÁSOLATA S.B.G.&K
Nemzetközt Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy ül 114· Telefon; 34-24-950, Fax- 34-24aÍÍ3
Eljárás rezisztens daganatok kezelésére
Eli Lilly and Company, INDIANAPOLIS, Indiana, USA
Feltalálók:
CHANDRASEKHAR, Srinivasan, INDIANAPOLIS, IN,
DANTZIG, Anne, Hollins, CRAWFORDSVILLE, IN,
SHEPARD, Róbert, Lee, NOBLESVILLE, IN, \
STARLING, James, Jacob, II, CARMEL, IN,
WINTER, Mark, Alán, INDIANAPOLIS, IN,
USA
A bejelentés napja: 1995. 10. 13.
Elsőbbsége: 1994.10.14. (08/323,176), USA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/13036.
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/11677.
- 2 A sebészeti műtétek és a sugárkezelés mellett a kemoterápia (a kórokozók pusztítása kémiai anyagokkal) továbbra is a rák számos fajtájának hatékony kezelését jelenti. Valójában ma úgy tekintik, hogy a rák több típusa a kemoterápia segítségével gyógyítható, ilyen típusok például a Hodgkin-kór, a nagysejtes limfóma (a nyirokrendszert érintő rák), az akut limfocitás leukémia (heveny nyiroksejtes fehérvérűség), a hererák és a korai szakaszban levő emlőrák. A rák más fajtái, mint például a petefészekrák, a kissejtes tüdőrák és az előrehaladott állapotban levő emlőrák, bár ma még nem gyógyíthatók, de pozitív válaszreakciót adnak a kombinációs (több hatóanyagot együttesen alkalmazó) kemoterápiára.
A rák kezelésének egyik legfontosabb, megoldatlan problémája a gyógyszer rezisztencia (a gyógyszer-hatóanyagokkal szemben megnyilvánuló érzéketlenség). Ez a rezisztencia lehet a kemoterápiás kezelés idején már fennálló, belső eredetű rezisztencia, vagy pedig szerzett rezisztencia. Ez a probléma okozza azt, hogy a kombinációs kemoterápiának fokozott jelentősége van, ugyanis a kezelésnek egyrészt meg kell akadályoznia, hogy rezisztens sejtek jelenjenek meg, másrészt el kell pusztítania a már korábban létrejött, gyógyszer rezisztens sejteket.
Az onkolitikus (a daganatokat szétoszlató) szerek egyik fontos családját az antraciklinek képezik. Az egyik antraciklin, a doxorubicin (amely a szakmában ADRIAMYCIN™ néven is ismert) az emlőrák klinikai kezelésére leginkább használatos szer. Az antraciklinekkel, például a doxorubicinnel végzett kezelést meg• · ·
V )
nehezíti, hogy megjelenik az antraciklinnel szemben rezisztens fenotípus, amely korlátozza vagy megszünteti a doxorubicin onkolitikus hatását.
A taxol (PACLITAXEL™) egy, a valódi daganatok ellen használatos taxán-származék, amelyet eredetileg a Taxus fajhoz tartozó tiszafából izoláltak. Ezt a vegyületet, valamint későbbi származékait olyan, áttételeződött petefészekrák kezelésére lehet használni, amely az elsődlegesen alkalmazott kemoterápiával csak nehezen kezelhető.
Az onkolitikus szerek egy további családját képezik a topoizomeráz inhibitorok (az ezen enzimet gátló anyagok). Az epi-podofillotoxinok sorába tartozik például az ETOPOSIDER és a TENIPOSIDER, amelyek topoizomeráz inhibitorok. Ezeket a here valódi daganatainak, a kissejtes tüdőráknak, valamint egyéb tüdőrák fajtáknak, emlőráknak, Hodgkin-kórnak, a nem Hodgkin-típusú limfómáknak, az akut granulocitás leukémiának és a Kaposi-szarkómának a kezelésére lehet használni. Az epi-podofillotoxinok gyógyászati felhasználhatóságát az korlátozza, hogy megjelenik az epi-podofillotoxinokra rezisztens fenotípus.
A többszörös gyógyszer rezisztencia egyik formáját egy P-glikoproteinnek nevezett, a sejtmembránhoz kötődő, 170 - 180 kilodalton molekulatömegű, energiafüggő, a sejtből való kiáramlást elősegítő anyag médiáija (közvetíti). Kimutatták, hogy a P-glikoproteinnek döntő szerepe van számos humán (emberi) daganat esetében a hidrofób (víztaszító) jellegű, természetes eredetű gyógyszer-hatóanyaggal szemben fellépő belső, illetve szerzett rezisztencia kialakulásában. A P-glikoprotein szubsztrátjaként működő és ezáltal a P-glikoprotein által detoxikált (sejtpusztító hatásától megfosztott) anyagok például a vinka alkaloidok (vinkrisztin és vinblasztin), az antraciklinek (adriamicin) és az epi-podofillotoxinok (etopozid). Habár főleg a P-glikoproteinnel kapcsolatos, többszörös gyógyszer rezisztencia határozza meg a daganatsejteknek a kemoterápiás szerekkel szemben mutatott rezisztenciáját, a többszörös gyógyszer rezisztencia jelenségét nyilvánvalóan több tényező is befolyásolja, és számos mechanizmusa lehetséges. így, az antraciklinekkel szemben megnyilvánuló rezisztencia egy további lehetséges változatában megjelenik egy, a P-glikoproteintől különböző, 190 kilodalton molekulatömegű fehérje (pl90), lásd T. McGrath és munkatársai, Biochemical Pharmacology, 38., 3611. (1989) . A pl90 jelzésű fehérje nem kizárólag a plazmamembránon található meg, hanem úgy tűnik, hogy elsősorban az endoplazmatikus retikulumhoz kötődik, lásd D. Marquardt és M. S. Center, Cancer Research, 52., 3157.
(1992) .
A pl90 jelzésű fehérjének van egy olyan, nukleotidokat megkötni képes tartománya, amely homológ a P-glikoproteinnek az adenozin-trifoszfátot megkötő helyével, lásd D. Marquardt és munkatársai, Cancer Research, 50, 1426. (1990) . Még nem ismerjük jól azt a mechanizmust (azokat a mechanizmusokat), amely(n)ek révén a pl90 jelzésű fehérje közvetíti az adriamicinV ) • · « · • · ···· · ·
- 5 nel szemben mutatott rezisztenciát, de lehet, hogy e mechanizmus (ok) révén a sejtnek a sejtmagtól távolabb eső részein az adriamicin sejtbeni eloszlása megváltozik, lásd D. Marquardt és M. S. Center fent idézett közleményét.
Az adriamicin gátolja a dezoxi-ribonukleinsav replikációban (megkettőződésben) szerepet játszó topoizomeráz II jelzésű enzimet [W. T. Beck, Bulletins in Cancer, 77, 1131. (1990)]. Ezért az adriamicin eloszlásának a sejtmagtól távolabb eső területeken való megváltozása fontos szerepet játszhat a sejtnek az ezen hatóanyaggal szemben mutatott rezisztenciájában. A pl90 jelzésű peptiddel kapcsolatban eddig megjelent tanulmányokban az adriamicinnel szemben in vitro megnyilvánuló rezisztencia alapján kiválogatott sejtvonalakat használtak, lásd T. McGrath és munkatársai fenti közleményét; D. Marquardt és M. S. Center fenti közleményét, valamint D. Marquardt és munkatársainak a Cancer Research című folyóiratban megjelent, fent említett közleményét.
A pl90 jelzésű peptid és a gyógyszer rezisztencia kapcsolatát úgy derítették fel, hogy 8-azido-a[32P]-adenozin-trifoszfáttal jelzett, adriamicinre rezisztens HL60/Adr jelzésű humán leukémia sejtekből készített radioaktív kivonatokat nátrium-dodecil-szulfátos poliakrilamid gél elektroforézisnek (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gél electrophoresis (SDS-PAGE)] vetettek alá, lásd T. McGrath és munkatársai fent idézett közleményét. A pl90 jelzésű fehérje által médiáit s ι • · · · gyógyszer rezisztencia fenotípus nem korlátozódik az antraciklinekre. Az epi-podofillotoxin rezisztencia kapcsolatban áll a pl90 jelzésű fehérje expresszálásával. Az adriamicinnel, illetve etopoziddal kezelt HL60/S jelzésű sejtekre nézve az IC^g-érték (az 50 %-os gátló koncentráció) 0,011 μg/ml, illetve 0,39 ^g/ml. Az adriamicinnel, illetve etopoziddal kezelt HL60/Adr jelzésű sejtekre (egy doxorubicinre rezisztens, a HL60 jelzésű sejtekből leszármaztatott sejtvonalra) nézve az IC50-értékek: 2,2 ^g/ml, illetve >10 μg/ml. A HL60/S és a HL60/Adr jelzésű sejtvonalak nem expresszálnak P-glikoproteint. A HL60/Adr jelzésű sejtek viszont pl90 jelzésű fehérjét expresszálnak. így az antraciklinekkel és az epipodofillotoxinokkal szemben megnyilvánuló rezisztencia a pl90 jelzésű fehérje expresszálásával kapcsolatos .
Ezért kívánatos, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyeket a rezisztens valódi daganatok kezelésére lehet használni, ahol a rezisztencia a pl90 jelzésű fehérje, a P-glikoprotein vagy mindkettő közvetítésével jön létre.
A jelen találmány tárgya eljárás emlősökben egy többszörös gyógyszer rezisztenciát mutató daganat esetében a többszörös gyógyszer rezisztencia megszüntetésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlős részére valamely (I) általános képletű vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának a többszörös gyógyszer rezisztencia megszüntetéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk, ahol az (I) általános képletben • · ·
-ΊΑ jelentése oxigénatom, -S(0)m- vagy -NCR11)- általános képletű csoport, vagy pedig -CH2CH2- vagy -CH=CHképletű csoport; ahol m jelentése 0, 1 vagy 2;
X jelentése egy kémiai kötés vagy 1-4 szénatomos alkilidenilcsoport ;
R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig együttes jelentésük, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoport, például hexametilén-iminil-csoport, piperazinocsoport, heptametilén-iminil-csoport, 4-metil-piperidinil-csoport, imidazolinilcsoport, piperidinilcsoport, pirrolidinilcsoport vagy morfolinilcsoport;
R jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, hidrogénatom,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, (b) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, ahol az említett fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három csoporttal, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet;
• ·
- 8 R1 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, hidrogénatom,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, (b) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, ahol az említett fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három csoporttal, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet; ahol
R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha
X jelentése egy kémiai kötés, és
A jelentése kénatom, akkor
R és R1 jelentése nem lehet egyidejűleg hidroxilcsoport, metoxicsoport vagy 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoP°rt.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben az ilyen kezelésre érzékeny valódi daganatok kezelésére, amely abban áll, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy onkolitikus szerrel kombinálva adagolunk.
A jelen találmány azon a felfedezésen alapul, hogy az (I) általános képletű vegyületek, vagyis a helyettesített benzofuránok, benzotiofének, indolok, naftalinok és dihidro-naftalinok bizonyos csoportját a rezisztens valódi daganatok esetében a többszörös gyógyszer rezisztencia megszüntetésére lehet használni. A jelen leírásban szereplő példákban használt kifejezések és rövidítések jelentése a szokásos, ha nem jelezzük másképp, így az egyes rövidítések jelentése az alábbi:
°C Celsius-fok
N normál, illetve normalitás mmól millimól g gramm ml milliliter
M mólos, illetve molaritás
MS tömegspektroszkópia
IR infravörös spektroszkópia
NMR mágneses magrezonancia spektroszkópia.
A jelen leírásban az 1-10 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncű, egyértékű, telített, 1-10 szénatomot tartalmazó alifás láncokat jelent, ilyenek például, de nem kizárólag a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport és a hexilcsoport.
Az 1-10 szénatomos alkilcsoport kifejezés jelentése felöleli az 1-4 szénatomos alkilcsoport és az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezések jelentését is.
• ·
- 10 Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomot tartalmazó, és egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó csoportot jelent. Jellemző 1-6 szénatomos alkoxicsoportok például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, pentiloxicsoport és más, hasonlók. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport kifejezés magában foglalja az 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés jelentését is.
Az 1-6 szénatomos alkilidenilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncű, kétértékű, telített, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás szénláncokat jelent, ilyenek például, de nem kizárólag a metilenilcsoport, etilenilcsoport, propilenilcsoport, izopropilenilcsoport, butilenilcsoport, izobutilenilcsoport, tercier-butilenil-csoport, pentilenilcsoport, izopentilenilcsoport, hexilenilcsoport és más, hasonlók. Az 1-4 szénatomos alkilidenilcsoport kifejezés jelentése beletartozik az 1-6 szénatomos alkilidenilcsoport kifejezés jelentésébe.
A halogénatom kifejezés klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent.
A jelen leírásban a lehasadó csoport kifejezés olyan atomcsoportot jelöl, amely egy nukleofil helyettesítési reakció során a nukleofil reagens támadása során lehasad egy szénatomról. A jelen leírásban használt lehasadó csoport kifejezés magában foglal például, de nem kizárólag aktiváló csoportokat is.
A jelen leírásban az aktiváló csoport kifejezés olyan lehasadó csoportot jelent, amely azzal a karbonilcsoporttal ···· · ·* együtt, amelyhez kapcsolódik, nagyobb valószínűséggel vesz részt egy acilezési reakcióban, mint amilyen valószínűséggel ez a reakció lejátszódna az említett csoport nélkül, például egy szabad savval. Az ilyen aktiváló csoportok a szakemberek előtt jól ismertek, ilyenek például a szukcinimidoxicsoport, ftálimidoxicsöpört, benzotriazoliloxicsoport, benzol-szülfőniloxi-csoport, metán-szulfoniloxi-csoport, toluol-szulfoniloxi-csoport, azidocsoport vagy az -0-C0-(4-7 szénatomos alkil) általános képletű csoport.
Számos, a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyület naftalin-származék, amelyek elnevezése és számozása az Amerikai Kémiai Társaság által kiadott Ring Index (Gyűrűs vegyületek jegyzéke) szabályait követi, amint ezt az (1) képlettel szemléltetjük.
Hasonló módon, a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott egyes vegyületek 1,2-dihidro-naftalin-származékok, amelyek elnevezése és számozása a Ring Index szabályait követi, amint ezt a (2) képlettel szemléltetjük.
Számos, a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyület benzofurán-származék, amelyek elnevezése és számozása az Amerikai Kémiai Társaság által kiadott Ring Index szabályait követi, amint ezt a (3) képlettel szemléltetjük.
A jelen találmány szerinti eljárásban használt egyes vegyületek benzo[b]tiofén-származékok, amelyek elnevezése és számozása a Ring Index szabályait követi, amint ezt a (4) képlettel szemléltetjük.
Hasonló módon, a jelen találmány szerinti eljárásban használt egyes vegyületek indol-származékok, amelyek elnevezése és számozása a Ring Index szabályait követi, amint ezt az (5) képlettel szemléltetjük.
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, előnyösebb vegyületek azon (I) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és szolvátjai, ahol
a)
A jelentése oxigénatom, kénatom, -CH2-CH2- vagy -CH=CHképletű csoport;
b)
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport;
c)
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport;
d)
X jelentése egy kémiai kötés vagy metiléncsoport; és
e)
R2 jelentése piperidinilcsoport, hexametilén-iminil-csoport, pirrolidinilcsoport vagy -NR4R^ általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
• 9 · • ··»
- 13 A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, legelőnyösebb vegyületek azon (I) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és szolvátjai, ahol
a)
A jelentése kénatom;
b)
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport;
c)
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport;
d)
X jelentése egy kémiai kötés vagy metiléncsoport; és
e)
R2 jelentése piperidinilcsoport, hexametilén-iminil-csoport, pirrolidinilcsoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és r5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
f)
R és R1 közül legalább az egyiknek a jelentése 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport.
A jelen találmány szerinti vegyületeket több különféle, a szakemberek előtt jól ismert eljárással állíthatjuk elő.
• · ·
- 14 Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges reakciólépések konkrét sorrendje az előállítani kívánt, adott vegyülettől, a kiindulási vegyülettől és a helyettesítő csoportok viszonylagos stabilitásától függ.
A) Dihidro-naftil-vegyületek előállítása
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, A helyén -CH2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoportot tartalmazó vegyületeket lényegében a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: T. Suarez és C. D. Jones, megadva: 1990. október 28.) ismertetett módon állíthatjuk elő, e leírásra itt utalunk.
E vegyületeket általában az alábbi úton állítjuk elő, ahol a dihidro-naftalin-vegyületek általában a naftálin-vegyületek prekurzorai (előállításuk utolsó köztitermékei).
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott naftalin-vegyületeket és dihidro-naftalin-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, ahol Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy benziloxicsoport, tetralont egy (II) általános képletű, ahol
Y1 jelentése metoxicsoport, benziloxicsoport vagy
-0-(CH2)n-NRaRk általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és -NRaRk jelentése R2, ···
V .
- 15 fenil-benzoáttal reagáltatunk. E reakciót általában valamely, mérsékelten erős bázis, például nátrium-amid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre.
így egy (ÍV) általános képletű, helyettesített tetralont kapunk.
Ezt a helyettesített tetralont azután a Grignard-reakciók körülményei között egy (XII) általános képleté, ahol Rla jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy benziloxicsoport, és
Ya jelentése egy kémiai kötés, metiléncsoport vagy etiléncsoport ,
Grignard-reagenssel reagáltatjuk.
Az így kapott vegyület egy (V) általános képletű 3-fenil-4-aroil-1,2-dihidro-naftálin-származék.
Abban az esetben, ha Y1 jelentése metoxicsoport, akkor az (V) általános képletű vegyületet piridin-hidrokloriddal kezelhetjük az elegy forrpontján, és így a megfelelő hidroxi-vegyülethez jutunk. Ha Rc és R^a jelentése alkoxicsoport vagy benziloxicsoport, akkor a fenti reakciókörülmények között e csoportok szintén elhasadnak, és hidroxilcsoportokká alakulnak.
Azokban az esetekben, amikor
Y1 jelentése metoxicsoport vagy benziloxicsoport, és
Rc vagy Rla jelentése alkoxicsoport vagy benziloxicsoport, az Y1 helyén szereplő csoportot szelektíven lehasíthatjuk oly ··· ··· · · • * · « · ··· · • · · * · · · ···· ·· ···· * ·♦
- 16 módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet N,N-dimetil-formamidban, mérsékelten magas hőmérsékleten, például körülbelül 80°C és körülbelül 90°C közötti hőmérsékleten egy egyenértéknyi mennyiségű nátrium-tio-etiláttal kezeljük. A szelektív hasítást úgy követhetjük, hogy rendszeres időközönként vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk. A reakció akkor van készen, amikor már csak igen kis mennyiségű kiindulási anyag marad, vagy teljesen eltűnik. Miután előállítunk egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelyben az Y1 csoportot hidroxilcsoporttá alakítottuk, e vegyületet reagáltathatjuk egy (VII) általános képletű, ahol
L jelentése jó lehasadó csoport, például halogénatom, és különösen klóratom, vegyülettel. A szokásos reakciókörülmények között az alkilezés természetesen lejátszódik a molekulában jelenlevő összes nem-védett hidroxilcsoporton. Ezt elkerülhetjük, és elérhetjük, hogy az alkilezés csak a 4-benzoil-csoporton játszódjon le, ha a reakciót finoman elporított kálium-karbonát fölöslegének jelenlétében, és a (VII) általános képletű vegyület egy egyenértéknyi vagy kis feleslegben vett mennyiségével hajtjuk végre.
A végtermék kívánt szerkezetétől függően, a (VII) általános képletű vegyület segítségével bevitt csoportot tartalmazó vegyületet ezután a fentiekben leírt módon tovább reagáltathat juk Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-tio-etiláttal, és így elhasíthatjuk az adott esetben még jelenlevő alkoxicsoportokat • · · · · · « · « 9 9 9 99
9 9 9 9 9
999 >· ···♦ * ·
- 17 és/vagy benziloxicsoportokat. Ez a módszer egy további reakcióutat jelent a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, olyan vegyületek előállítására, ahol
R1 és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport.
Bármely fenti módszer esetében nyilvánvaló, hogy valamely, az adott helyen adott helyettesítőket viselő vegyület előállításához szükséges reakciólépések konkrét sorrendjét egy átlagosan képzett szakember meg tudja határozni.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy további útján (VI) általános képletű, ahol
R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
Yc jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy benzilcsoport, vegyületeket állítunk elő, mégpedig a C. D. Jones és munkatársai által leírt [Journal of Medicinái Chemistry, 53., 931 - 938.
(1992)] módon, e közleményre itt utalunk.
E célból általában úgy járunk el, hogy egy tetralont vagy ennek sóját, például a fentiekben leírt módon, a szokásos Friedel-Crafts-körülmények között megacilezzük, és így az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon a (Via) általános képletű, ahol R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport , nagy mértékben enolizált diketonhoz jutunk.
·. ·„ ** »· » «•r · λ · ·· r ·aa * * * • · · · · · · • fc w r ·« · » · · Λ · *
A kapott vegyületet nátrium-hidriddel kezelve, majd difenil-klór-foszfátot hozzáadva, az enol foszfát-származékához jutunk, amelynek a (VIb) általános képletű, ahol
R2a jelentése a fenti, szerkezetet tulajdonítjuk.
A (VIb) általános képletű vegyülethez fenil-magnézium-bromidot, benzil-magnézium-bromidot, helyettesített fenil-magnézium-bromidot vagy helyettesített benzil-magnézium-bromidot adva, majd szelektív demetilezést végezve a (VIc), illetve (VId) általános képletű, ahol
R2a és Yc jelentése a fenti, vegyületekhez jutunk, amint ezt Jones fent idézett közleménye ismerteti.
Végül a (VId) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű, ahol
L jelentése brómatom vagy előnyösen klóratom, vegyülettel megalkilezzük, majd az R2a és Yc csoportokat adott esetben önmagában ismert módszerekkel dezalkilezzük, és így (VIe), illetve (Vlf) általános képletú, ahol
R2k jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és
Y^ jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, hidroxi-fenil-csoport vagy hidroxi-benzil-csoport, vegyületeket állítunk elő, lásd a B-reakcióvázlatot.
A (VIe) vagy (Vlf) általános képletű vegyületek előállítása során, az adott jelentésű és helyzetű helyettesítőket • » · ·· ···· reak» · * · ···«
- 19 tartalmazó vegyületek előállításához szükséges szintetikus ciólépések sorrendjét egy átlagosan képzett szakember meg tudja határozni.
A (Vlf) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos, önmagában ismert módszerekkel helyettesíthetjük, és így a megfelelő (I) általános képletű dihidro-naftalin-származékokhoz juthatunk.
B) Naftalin-származékok előállítása
Az (I) általános képletű helyettesített naftalin-származékokat egyszerűen előállíthatjuk a megfelelő dihidro-naftalin-származékokból. A dihidro-naftalin-származékokat szelektíven dehidrogénezhetjük, és így különösen előállíthatjuk a megfelelő naftalin-származékokat, mégpedig körülbelül 50°C és körülbelül 1OO°C közötti hőmérsékleten 2,3-diklór-5,6-diciano-l, 4-benzokinonnal való kezelés útján. Az így elkészített naftalin-származékot valamely fenti, származékképzési reakció útján további naftalin-származékokká alakíthatjuk át.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott dihidro-naftalin-származékok és naftalin-származékok előállítását a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük.
• ·
- 20 1. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoill-1,2-dihidro-naftalin-citrátsó
A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 15,2 g (0,38 mól) nátrium-hidrid 250 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 50 g (0,34 mól) β-tetralont. Az elegyet 15 - 20 percig keverjük, majd hozzáadjuk 78 g p-metoxi-benzoesav-fenil-észter tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezalatt a reakcióelegy hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részeket kimossuk, és az oldószert ledesztilláljuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként benzolt használunk. A kromatográfiás szétválasztás során kapott tisztább frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk az oldáshoz szükséges legkisebb mennyiségű metanolban. A metanolt lehűtjük, és szűrés útján elkülönítünk 35,2 g 1-(4-metoxi-benzoil)-2-tetralont.
csepp 1,2-dibróm-etán és 3,6 g (0,15 mól) magnézium tetrahidrofuránnal készült elegyéhez hozzácsepegtetjük 18,7 g (0,1 mól) 4-bróm-anizol dietil-éterrel készült oldatát. A reakció csaknem azonnal beindul, ezután az adagolást lassan, olyan ütemben folytatjuk, hogy a reakció során felszabaduló hő az elegyet
I 4
- 21 forrásban tartsa. A beadagolás után az elegyhez 2 óra alatt, keverés közben, 40 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előző bekezdésben leírt módon előállított, helyettesített β-tetralon acetonnal készült oldatát. Ezután a kapott elegyet lehűtött, híg sósavba öntjük, és a savas elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagéien kromatográfáljuk, eluensként benzolt használunk. Ezután az oszlopot benzol és etil-acetát 98 : 2 arányú elegyével eluálva olaj formájában 15 g 3-(4-metoxi-fenil)-4-(4-metoxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint kapunk.
11,1 g (0,03 mól), az előző bekezdésben leírt módon előállított dimetoxi-származékot, 7,2 g (50 %-os, olajos) nátrium-hidridet és 11 ml etil-merkaptánt N,N-dimetil-formamidban elegyítünk. Az elegyet 65 - 70°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot megsavanyítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk benzolban, és szilikagéien kromatográfáljuk.
Ily módon olaj formájában 5 g viszonylag tiszta 3-(4-metoxi-fenil)-4-(4-hidroxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint kapunk.
4,3 g (0,01 mól), az előző bekezdésben leírt módon előállított fenolos terméket feloldunk N,N-dimetil-formamidban.
Az oldathoz hozzáadunk 0,7 g (50 %-os, olajos) nátrium-hidridet, az elegyet 1 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd • · ·· ·
- 22 szobahőmérsékletre hűtjük. Utána hozzáadunk 1,6 g l-klór-2-(pirrolidin-l-il)-etánt, az elegyet 60°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
Másnap az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal (izomerkeverék) kivonatoljuk, az oldatlan részeket feloldjuk etil-acetátban, és az etil-acetátos oldatot 1 normál sósavval kirázzuk. A savas részt meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. Ezt az etil-acetátos részt kimossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadjuk egy egyenértéknyi mennyiségű citromsav acetonnal készült oldatát, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk nagy mennyiségű metil-etil-ketonban. Az oldatot körülbelül 300 ml térfogatra betöményítjük, és 0°C hőmérsékletre hűtjük. A cím szerinti vegyületet, a 3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin-citrátsót kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Op.: 82 - 85°C.
Analízis a ^36η39νο10 képlet alapján:
számított: C: 66,96, H: 6,09, N: 2,17, 0: 24,78;
talált: C: 66,70, H: 6,27, N: 2,27, 0: 24,54 %.
2. példa
3-Fenil-4-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoil]-7-metoxi-1,2-dihidro-naftalin • ·
- 23 A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 300 ml N,N-dimetil-formamidhoz hozzáadunk 107 g p-hidroxi-benzoesav-fenil-észtert és 26 g (50 %-os, olajos) nátrium-hidridet. Az elegyet 60°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk 67 g l-klór-2-(pirrolidin-l-il)-etánt, és az elegyet éjszakán át 85°C hőmérsékleten keverjük. Másnap az N,N-dimetil-formamid zömét ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk dietil-éter és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyében. Ezt a szerves oldószeres oldatot 2 normál sósavval kirázzuk, és a savas kivonatot 2 normál nátrium-hidroxid-oldatba csepegtetjük. A kapott elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt kimossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátot ledesztillálva 110 g nyers p-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoesav-fenil-észtert kapunk.
g (0,5 mól) nátrium-amid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 41,7 g 6-metoxi-2-tetralon tetrahidrofuránnal készült oldatát, és eközben az elegy hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk. A beadagolás után az elegyet 20 percig keverjük, miközben hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk, ezt követően exoterm reakció játszódik le, és az elegy hőmérséklete körülbelül 20°C-ra emelkedik.
Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük a fentiekben leírt módon előállított p-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoesav- fenil-észter tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az elegyet vízre öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt vízzel többször kimossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátot ledesztillálva körülbelül 100 g nyersterméket kapunk, amelyet feloldunk 1,5 1 acetonban, és az oldathoz hozzáadjuk egy egyenértéknyi mennyiségű citromsav 400 ml etil-acetáttal készült oldatát. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 85,9 g 6-metoxi-l-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoil] -2-tetralont kapunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk, és az elkülönített termékből citrátot készítünk.
Fenil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 8,6 g (0,02 mól), az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50°C hőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott elegyet jég és sósav elegyére öntjük, és a savas elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt kimossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 10,5 g tömegű, vörösesbarna színű olajat 500 ml ecetsavhoz adjuk, és az elegyet körülbelül 30 percig forrásban levő vízfürdőn melegítjük. Ezt követően a savat ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk.
• ·
- 25 A vizes elegyet bázis hozzáadásával meglűgosítjuk, és a lúgos elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 8,7 g terméket kapunk, amelyet feloldunk acetonban, és az oldathoz hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű citromsavat. Az acetont ledesztilláljuk, és a maradékhoz metil-etil-ketont adunk. A kapott elegyet éjszakán át 0°C hőmérsékleten tartjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, lehűtött metil-etil-ketonnal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A szilárd terméket acetonból átkristályosítva citrátsó formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 98 - 100°C.
Analízis a C30H39NO10 képlet alapján:
számított: C: 66,96, H: 6,09, N: 2,17, 0: 24,78;
talált: C: 66,72, H: 6,27, N: 2,09, 0: 24,50.
A cím szerinti vegyület szabad bázis formáját úgy képezzük, hogy a citrátsót híg lúggal kezeljük.
Analízis a C36H31NO5 képlet alapján:
számított: C: 79,44, H: 6,89, N: 3,09;
talált: C: 79,19, H: 6,68, N: 2,91 %.
3. példa
3-Fenil-4-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoill -1,2-dihidro-naftalin
A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai • · • ·
- 26 egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 5,0 g (18 mmól), az 1. példában leírt módon előállított 1-(4-metoxi-benzoil)-2-tetralon 50 ml dietil-éterrel készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 18 mmól fenil-magnézium-bromid 9 ml dietil-éterrel készült oldatát. A beadagolás után az elegyet 20 percig keverjük. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata ekkor azt jelzi, hogy az elegyben kiindulási anyag van jelen. Ezután hozzáadunk további 13,5 ml fenil-magnézium-bromid-oldatot.
Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és jéghideg, vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. így körülbelül 10 g sárgaszínű olajat kapunk. Ezt az olajat hexánnal (izomerkeverék) mossuk, majd kromatográfiás úton tovább tisztítjuk, ily módon 4,67 g 3-fenil-4-(4-metoxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftálint kapunk.
2,0 g (6 mmól), az előző bekezdésben leírt módon előállított dihidro-naftalin-származék 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 7,5 mmól nátrium-tioetilát 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolást nitrogén atmoszférában, 80°C hőmérsékleten végezzük. Utána a reakcióelegyet 15 órán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, és jéghideg, vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük.
A kapott elegyet etil-acetáttal kirázzuk, és az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk.
• ··· • ·
- 27 Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tovább tisztítjuk, a szennyezések eluálásához benzolt használunk. Ezután a terméket etil-acetáttal eluáljuk, és az etil-acetát ledesztillálása útján tiszta, halványsárga színű olaj formájában 1,69 g 3-fenil-4-(4-hidroxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint kapunk.
Elkészítjük 1,61 g (4,95 mmól), az előző bekezdésben leírt módon kapott termék, 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid, 119 mg (4,95 mmól) nátrium-hidrid és frissen desztillált 1-klór-(2-pirrolidin-l-il)-etán elegyét. Az adagolást nitrogén atmoszférában, körülbelül 10°C hőmérsékleten végezzük. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet 80°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána vízre öntjük, és az egész elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részt telített nátrium-klorid-oldattal ötször mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, szürke színű olajat kromatográfiás úton tovább tisztítjuk, így 3-fenil-4-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoil]-1,2-dihidro-naftalint kapunk .
A terméket úgy alakítjuk át a megfelelő citrátsóvá, hogy 0,59 g citromsav 50 ml forró acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot körülbelül 15 órán át dietil-éterrel keverjük. Ily módon a citrátsót kapjuk, op.: 89 - 93°C.
• ·
- 28 Analízis a C33H37NO9.0,5H2O képlet alapján:
számított: C: 67,34, H: 6,13, N: 2,25;
talált: C: 67,06, H: 6,41, N: 2,66 %.
4. példa
1-[4-(2-Pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoill -2-fenil-naftalin-citrátsó
A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 30 ml dioxánhoz hozzáadunk 1,90 g (5,58 mmól), a fenti 3. példában leírt módon előállított 3-fenil-4-(4-metoxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint és 2,00 g (8,81 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont. A kapott elegyet felforraljuk, és 12 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk. Utána lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk dietil-éter és víz között. A szerves részt ötször 20 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Utána a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 1,9 g lényegében tiszta 1-(4-metoxi-benzoil)-2-fenil-naftalint kapunk.
1,83 g (5,41 mmól), az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket lényegében a 3. példában leírt demetilezési módszerrel nátrium-tioetiláttal kezelve 1,4 g 1-(4-hidroxi-benzoil)-2-fenil-naftalint kapunk.
ml Ν,Ν-dimetil-formamidhoz hozzáadunk 1,25 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket. A kapott elegyet • · • · ·
- 29 körülbelül 10°C hőmérsékleten hozzáadjuk 120 mg (5,0 mmól) nátrium-hidrid és 800 mg l-klór-2-(pirrolidin-l-il)-etán 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült elegyéhez. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet 80°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezalatt nátrium-klorid válik ki az elegyből. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves részt ötször 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így sárgaszínú olaj formájában 1,62 g 1- [4- [2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-2-fenil-naftalint kapunk.
Az előző bekezdésben leírt módon kapott szabad bázist a 3. példában leírt módon, 0,811 g citromsav-hidrát felhasználásával a megfelelő citrátsóvá alakítjuk. A cím szerinti vegyületet amorf, szilárd anyag formájában kapjuk, amely dietil-éterben egy éjszakai állás során kikristályosodik, op.: 105 - 108°C.
Analízis a C33H35NO9.H2O képlet alapján:
számított: C: 65,55, H: 5,90, N: 2,22;
talált: C: 66,90, H: 5,85, N: 2,25 %.
5. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoill -1,2-dihidro-naftalin-citrátsó
A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai • · ·
- 30 ····· egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 0,269 g (11 mmól), az ásványi olajtól mosás útján megszabadított nátrium-hidrid és 1,82 g (12 mmól) l-klór-2- (piper.idin-1-il)-etán 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 4,0 g (10 mmól), az 1. példában leírt módon előállított 3-(4-metoxi-fenil)-4-(4-hidroxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az oldatot csepegtetve, keverés közben adagoljuk be. Amikor a gázfejlődés nagyjából megszűnik, az elegyet 50°C hőmérsékletre melegítjük, és több órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük.
Amikor a reakció már kielégítő mértékben előrehaladt, az N,N-dimetil-formamidot ledesztilláljuk, és a maradékot jeges víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. Az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradék olajat egy 3,81 cm x 30 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon, gradiens elűciós módszerrel kromatografáljuk, e célra az alábbi kétféle eluenst használjuk:
1) etil-acetát és benzol 10 : : 90 arányú elegye (500 ml) , máj d
etil-acetát és benzol 20 : : 80 arányú elegye (2 1) /
2) etil-acetát és benzol 20 : : 80 arányú elegye (1,5 ml) , majd
metanol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye (1,5 ml).
A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva ·» »♦ • « • ···
- 31 majdnem színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk etil-acetátban, az etil-acetátos oldatot kálium-karbonáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 4,7 g cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kapunk.
3,4 g (7,28 mmól) szabad bázist körülbelül 20 ml forrásban levő acetonban 1,49 g (7,1 mmól) citromsav-monohidráttal kezelünk. Amikor tiszta oldatot kapunk, az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml vízmentes dietil-étert adunk, és a szuszpenziót éjszakán át keverjük. Másnap a cím szerinti vegyületet (5,2 g) fehérszínü, porszerü anyag formájában különítjük el.
Analízis a C37H41NO10 képlet alapján:
számított: C: 67,36, H: 6,26, N: 2,12;
talált: C: 67,25, H: 5,96, N: 1,84 %.
6. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-(4-(2-dimetil-amino-etoxi)-benzoill-1,2-dihidro-naftalin-citrátsó
A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 50 ml acetonhoz hozzáadunk 4,0 g (11,2 mmól), az 1. példában leírt módon előállított 3-(4-metoxi-fenil)-4-(4-hidr oxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint, 1,81 g (16,8 mmól), a hidrokloridból frissen előállított l-klór-2-dimetil-amino-etánt és • « · ·· · • « * « • « • ·*·
:.. · .·
- 32 2,32 g (16,8 mmól) finoman elporított kálium-kloridot. A kapott elegyet körülbelül 72 órán át nitrogén atmoszférában forralva keverjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük.
A kapott elegyet jégre öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részt telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, és kálium-karbonáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon barnaszínű olaj formájában 4,51 g cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kapunk.
Az olajat csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd úgy alakítjuk át citrátsóvá, hogy 50 ml forró acetonban 2,17 g (10,4 mmól) citromsav-monohidráttal kezeljük. Az acetont ledesztillálva, és a maradékot dietil-éterrel keverve amorf, szilárd anyag formájában 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a C34H37NO1Q képlet alapján:
számított: C: 65,90, H: 6,02, N: 2,26;
talált: C: 66,17, H: 6,23, N: 2,37 %.
7. példa
3-(4-Hidroxi-fenil)-4-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi)-benzoill-1,2-dihidro-naftálin-mezilátsó
A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 25 ml metil-etil-ketonhoz hozzáadunk 10 g (2,92 *» -»
- 33 mmól) 3-(4-hidroxi-fenil)-4-(4-hidroxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint, 0,497 g (2,92 mmól) l-klór-2-(pirrolidin-l-il)-etánt és 1,21 g (8,77 mmól) finoman elporított kálium-karbonátot. Az elegyet 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A kapott elegyet 1 normál sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd ezután nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával meglűgosítjuk.
A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott sárgaszínű, olajos maradékot kromatográfiás úton tovább tisztítjuk. A szabad bázist (362 mg, 0,825 mmól) úgy alakítjuk át mezilátsóvá, hogy acetonban egy egyenértéknyi mennyiségű metán-szulfonsawal kezeljük. Ily módon amorf, szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Analízis a c3iH37NO6s képlet alapján:
számított: C: 67,27, H: 6,21, N: 2,61;
talált: C: 67,25, H: 6,19, N: 2,69 %.
8. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-[4-Γ2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxil-benzol 11 -1,2-dihidro-naftalin-mezilátsó
A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 50 ml metil-etil-ketonhoz hozzáadunk 3,0 g (8,43 mmól) 3-(4-metoxi-fenil)-4-(4-hidroxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint, 1,84 g (9,27 mmól) l-klór-2-(hexametilén-imin-l-il)I* · * ···
Λ«ί·*
- 34 -etán-hidrokloridot és 3,25 g (25,3 mmól) finoman elporított kálium-karbonátot. Az elegyet 48 órán át forraljuk.
Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott sárgaszínű olajat kromatográfiás úton tovább tisztítjuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 2,51 g cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kapunk. Ezt az olajat 10 ml acetonban 0,431 g (4,48 mmól) metán-szulfonsavval kezeljük. Kapargatásra és hűtésre az elegyből kristályos anyag válik ki. Az elegyet éjszakán át hűtve tároljuk, majd fehérszínű, kristályos anyag formájában 1,97 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 123 - 125°C.
Analízis a C34H41NOgS képlet alapján:
számított: C: 68,61, H: 6,80, N: 2,42;
talált: C: 68,38, H: 6,62, N: 2,40 %.
9. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-[4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil -benzoill -1,2-dihidro-naftalin-mezilátsó
A cím szerinti vegyületet a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. 150 ml metil-etil-ketonhoz hozzáadunk 7,8 g (21,9 mmól) 3-(4-metoxi-fenil)-4-(4-hidroxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint, 4,84 g (23,6 mmól) l-klór-2-(piperidin-l-il)-etán• · ·
- 35 ···· • · ·
-hidrokloridot és 14,5 g (109 mmól) kálium-karbonátot. A kapott elegyet éjszakán át forraljuk.
Másnap a reakcióelegyet víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva sárgaszínű olaj formájában a cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kapjuk.
Az olajat feloldjuk 30 ml acetonban, és az oldathoz hozzáadunk 2,105 g (21,9 mmól) metán-szulfonsavat. Az elegyet lehűtjük és kapargatjuk, a cím szerinti vegyületet -40°C hőmérsékleten kiszűrjük, és körülbelül -60°C hőmérsékletre lehűtött acetonnal, valamint dietil-éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson, 100°C hőmérsékleten megszárítjuk, ily módon fehérszínű, kristályos, szilárd anyag formájában 11,21 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 157 - 158°C.
Analízis a ΟββΗβθΝΟθβ képlet alapján:
számított: C: 68,18, H: 6,62, N: 2,48;
talált: C: 68,11, H: 6,76, N: 2,50 %.
10. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-(4-dietil-amino-etoxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftálin-mezilátsó ml metil-etil-ketonhoz hozzáadunk 4,0 g (11,2 mmól) 3 -(4-metoxi-fenil)-4 -(4-hidroxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint,
2,41 g (14 mmól) l-klór-2-dietil-amino-etán-hidrokloridot és • ·
- 36 7,93 g (56 mmól) finoman elporított kálium-karbonátot. Az elegyet éjszakán át forraljuk, majd a 9. példában leírt módon eljárva sárgaszínű, olajos anyag formájában 5,67 g cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kapunk.
A kapott olajat körülbelül 15 ml acetonban 1,07 g (11,2 mmól) metán-szulfonsavval kezeljük. A kapott elegyet több napon át hűtve tároljuk, ennek során fehérszínű, kristályos anyag válik ki belőle. A kristályos anyag kis mértékben nedvszívó, ezért a lehető leggyorsabban kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehérszínű, kristályos, szilárd anyag formájában 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a C31H39NOgS képlet alapján:
számított: C: 67,24, H: 7,10, N: 2,53;
talált: C: 67,48, H: 6,92, N: 2,43 %.
11. példa
3- (4-Metoxi-fenil)-4-(4-diizopropil-amino-etoxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalin-mezilátső ml metil-etil-ketonhoz hozzáadunk 3,84 g (10,8 mmól)
-(4-metoxi-fenil)-4 -(4-hidroxi-benzoil)-1,2-dihidro-naftalint,
2,70 g (13,5 mmól) l-klór-2-diizopropil-amino-etán-hidrokloridot és 7,11 g (54 mmól) finoman elporított kálium-karbonátot. Az elegyet éjszakán át forraljuk, majd a 9. példában leírt módon eljárva sárgaszínű, olajos anyag formájában 5,64 g cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kapunk. Az olajos terméket körülbelül ml acetonban 1,04 g (10,8 mmól) metán-szulf onsawal kezeljük. Lehűtés hatására az elegyből lassan kristályos anyag válik ki.
A kristályos anyagot -60°C hőmérsékletre hűtött aceton segítségével, -40°C hőmérsékleten kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 5,1 g terméket kapunk.
Analízis a C33H41NOgS képlet alapján:
számított: C: 68,37, H: 7,31, N: 2,42;
talált: C: 68,08, H: 6,91, N: 2,21 %.
Az alábbi vegyületeket lényegében a fenti példákban leírt módon eljárva állítjuk elő:
12. példa
3-Hidroxi-4-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil] -1,2-dihidro-naftálin-nátriumsó
13. példa
2- (4-Metoxi-fenil)-1-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi] -benzoil]-naf tál in-mez Hátsó
14. példa
3- (4-Metoxi-fenil)-4-[4-[2-piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-7-metoxi-1,2-dihidro-naftalin-mezHátsó
15. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsavval képzett sója . példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-[4-[2-(N-metil-1-pirrolidínium)-etoxi-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin-hidrojodidsó
17. példa
3-(4-Metoxi-fenil)-4-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin-mezilátsó
C) Indol-benzofurán és benzotiofén-származékok előállítása
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott benzofurán-, benzotiofén- és indol-származékokat lényegében az 1979. január 9-én megadott, 4,133,814 számú, az 1983. november 29-én megadott, 4,418,068 számú, és az 1983. április 19-én megadott, 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel állítjuk elő, e leírásokra itt utalunk. E módszerek lényege egy egyszerű eljárás, amelynek során egy metilezett kiindulási vegyületet acilezünk, majd a terméket kívánt esetben demetilezzük, és így a kívánt dihidroxi-vegyülethez jutunk. Az acilezést és demetilezést elvégezhetjük egymást követő reakciólépésekben, mégpedig ugyanabban a reak• · • ·
- 39 cióelegyben, vagy pedig elkülöníthetjük a köztiterméket, és elvégezhetjük a demetilezési lépést egy külön reakcióban.
A metilcsoportokkal védett (XIII) képletű vegyületet a legegyszerűbben úgy kaphatjuk meg, hogy 3-metoxi-fenolt egy erős bázis jelenlétében, viszonylag alacsony hőmérsékleten or-bróm-4-metoxi-acetofenonnal reagáltatunk, így a-(3-metoxi-fenoxi)-4-metoxi-acetofenont kapunk, amelyet azután valamely alkalmas reagenssel, például polifoszforsavval magas hőmérsékleten gyűrűbe zárunk, így jutunk a (XIII) képletű köztitermékhez.
A jelen találmány szerinti acilezés egy Friedel-Crafts-acilezés, amelyet a szokásos módon hajtunk végre, acilező katalizátorként alumínium-kloridot vagy alumínium-bromidot, és előnyösen alumínium-kloridot használva.
Az acilezést rendszerint valamely oldószerben, mégpedig bármely olyan semleges oldószerben hajtjuk végre, amelyet a reakcióban alkalmazott körülmények nem támadnak meg számottevő mértékben. így például használhatunk halogénezett oldószereket, mint például diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, kloroformot és más, hasonlókat, továbbá aromás oldószereket, mint például benzolt, klór-benzolt és más, hasonlókat. Előnyösen halogénezett oldószert, és különösen diklór-metánt használunk.
Azt találtuk, hogy a Friedel-Crafts-acilezés körülményei között a toluol meglehetősen könnyen megacileződik, ezért fontos, hogy ha az eljárás valamely korábbi lépésében toluolt használtunk, akkor ezt a védett kiindulási vegyületből a lehető • · · ·
- 40 legteljesebb mértékben el kell távolítani, hogy így elkerüljük az acilezőszer nem-kívánt elhasználódását.
Az acilezési reakciókat körülbelül -30°C és és körülbelül l00°C közötti hőmérsékleten, és előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten, mégpedig körülbelül 15°C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Az acilezőszer a megfelelő benzoesavnak valamely (VIII) általános képletű, ahol
Ra jelentése klóratom vagy brómatom, aktivált formája. Előnyösek az olyan acilezőszerek, ahol
Ra jelentése klóratom.
így a legelőnyösebb egyedi acilezőszerek a 4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil-klorid, a 4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil-klorid, a 4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil-klorid, a 4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoil-klorid, a 4-[2-(dietil-amino)-etoxi]-benzoil-klorid, és a 4-[2-(diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil-klorid.
Az acilezőszerként használt savkloridokat a megfelelő karbonsavakból valamely jellemző klórozószer, mint például tionil-klorid segítségével állíthatjuk elő. Gondot kell fordítani arra, hogy a savkloridból eltávolítsuk a klórozószer adott esetben jelenlevő fölöslegét. Legcélszerűbben úgy járunk el, hogy a savkloridot közvetlenül a reakcióelegyben képezzük, majd a klórozószer feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Általában előnyösen a (XIII) és a (VIII) általános képletű vegyületek molárisán azonos mennyiségeit reagáltatjuk.
Kívánt esetben bármely reagenst használhatjuk kis fölöslegben, ha azt kívánjuk biztosítani, hogy a másik reagens teljesen elreagáljon. Az acilező katalizátort általában előnyösen nagy fölöslegben alkalmazzuk, például 1 mól termékre számítva körülbelül 2-12 mól, és előnyösen körülbelül 5-10 mól katalizátort használunk.
Az acilezés gyors reakció. Gazdaságos módon, a rövid reakcióidők, például a körülbelül 15 perc és néhány óra közötti reakciók magas hozammal szolgáltatják az acilezett köztiterméket. Kívánt esetben alkalmazhatunk hosszabb reakcióidőket, de ezek általában nem kedvezőek. Mint rendesen, az alacsonyabb reakcióhőmérsékletek viszonylag hosszabb reakcióidőket tesznek szükségessé .
Az acilezési lépést úgy fejezzük be, és az adott esetben elvégzendő demetilezési lépést úgy kezdjük meg, hogy a reakcióelegyhez egy kénvegyületet, például metionint vagy egy (XIV) általános képletű, ahol
X1 jelentése hidrogénatom vagy nem elágazó szénláncú,
1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Ya jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport , adunk. Ilyen kénvegyületek előnyösen az alkil-tiolok, mint például a metán-tiol, etán-tiol, izopropán-tiol, bután-tiol és más, hasonlók; a dialkil-szulfidők, mint például a dietil-szulfid, etil-propil-szulfid, butil-izopropil-szulfid, dimetil-szulfid, metil-etil-szulfid és más, hasonlók; tiofenol; metionin; és az alkil-fenil-szulfidők, mint például a metil-fenil-szulfid, etil-fenil-szulfid, butil-fenil-szulfid és más, hasonlók.
Azt találtuk, hogy a demetilezés akkor játszódik le a leghatékonyabb módon, ha a kénvegyületet számottevő feleslegben, például a kiindulási benzofurán 1 móljára számítva körülbelül 4 mól és körülbelül 10 mól közötti mennyiségben használjuk. Elvégezhetjük azonban a reakciót - bár kevésbé hatékonyan - a kénvegyület kisebb mennyiségével is (a kiindulási vegyület 1 móljára számítva körülbelül 2 mól és 3 mól közötti mennyiségben). Megtehetjük azt is, hogy a kénvegyületet kis mennyiségben alkalmazzuk, és a hozamot úgy javítjuk meg, hogy az elegyhez hozzáadunk 1-3 mól alkálifém-halogenidet, például a nátrium, kálium vagy lítium kloridját, bromidját vagy jodidját.
A demetilezési reakció jól lejátszódik szobahőmérséklet körüli, körülbelül 15°C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleten, és előnyösen ilyen tartományban dolgozunk.
Elvégezhetjük azonban a demetilezést a körülbelül -30°C és körülbelül 50°C közé eső hőmérséklet-tartományban is, amennyiben ez kívánatos. Azt találtuk, hogy kielégítőek a rövid, 1 óra körüli reakcióidők.
Demetilezés után a terméket valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel különítjük el, és választjuk szét a kísérő összetevőktől. Szokásosan vizet adunk az elegyhez az acilező katalizátor komplexének elbontása céljából. Előnyös, ha « ·
- 43 híg vizes savat adunk a reakcióelegyhez. Számos esetben a termék kicsapódik, vagy valamely szokásos, önmagában ismert módon egy szerves oldószerrel kirázhatjuk. Az alábbi példák tovább szemléltetik a termék elkülönítését.
Egy másik eljárás során a (IX) képletű köztiterméket állítjuk elő, mégpedig oly módon, hogy 2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet lényegében az alábbi 3a. köztitermék példában leírt módon
1-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanonnal reagáltatunk.
E reakcióban a két reagenst általában molárisán azonos mennyiségben alkalmazzuk, bár használhatunk ettől eltérő arányokat is.
A reakciót egy kevéssé reakcióképes oldószerben, például etil-acetátban, kloroformban vagy más, hasonlókban, sav jelenlétében végezzük. Különösen előnyös sav a sósav, különösen, ha a reakcióelegybe gázalakű, vízmentes sósavat vezetünk. A nem-poláris oldószerhez általában valamely rövidszénláncű alkanolt adunk, hogy így a reakcióelegyben képzett sósav nagyobb részét visszatartsuk, különösen előnyös e célra az etanol és a metanol. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. E reakció során a (X) képletű vegyület (vagy ha sósavat nem használunk, akkor egy ezzel egyenértékű anion) keletkezik, amelyet azután hidrogén-peroxid hozzáadásával a (IX) képletű vegyületté oxidálunk. A (X) képletű köztiterméket elkülöníthetjük, vagy előnyösen ugyanabban a reakcióelegyben a (IX) képletű vegyületté alakíthatjuk.
Ezután a (IX) képletű vegyületet szelektív módon demetilezzük, lényegében az alábbi 4a. köztitermék példában leírt módon, és így a (XI) képletű vegyületet kapjuk. Ezt követően úgy jutunk az (I) általános képletű éterekhez, hogy a hidroxilcsoport hidrogénatomját egy alkil-halogenid segítségével alkilcsoportra cseréljük.
Az A helyén -NCR.11) - általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket lényegében a helyettesített benzofuránok előállítására fent leírttal azonos módon készítjük el. Az alábbi 33. példa megad egy ilyen eljárást a jelen találmány szerinti, helyettesített indolok előállítására .
Az A helyén -S(0)m- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket lényegében a helyettesített benzofuránok előállítására a fentiekben leírt módon készítjük el. Az alábbi példák többszörösen szemléltetik e benzotioféneknek és oxidált származékainak előállítását.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol m jelentése 1 vagy 2, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő benzotioféneket, ahol m jelentése 0, oxidáljuk. Az oxidációt úgy végezhetjük el, hogy a benzotiofént valamely oxidálószerrel, például m-klór-perbenzoesawal vagy más hasonlókkal kezeljük, mégpedig annyi ideig, amely alatt a szulfoxidcsoport kialakul. Az oxidációs reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás módszerekkel követhetjük.
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott • · • · vegyületek nagyszámú szerves és szervetlen savval, illetve bázissal gyógyászatilag elfogadható savaddíciós, illetve bázis-addíciós sót képeznek, ilyen sók a gyógyszerkémiában gyakran alkalmazott, élettanilag elfogadható sók. E sók szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. Az ilyen sók képzéséhez használt, jellemző szervetlen savak például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és más, hasonlók. Használhatunk szerves savakból leszármaztatott sókat is, e célra alkalmas szerves savak például az alifás monokarbonsavak és dikarbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxi-alkánsavak és a hidroxi-alkán-dikarbonsavak, az aromás savak, az alifás és aromás szulfonsavak. így az ilyen, gyógyászatilag elfogadható sók például az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi -butirát, butin-1,4-dikarboxilát, hexin-1,4-dikarboxilát, kaprát, kaprilát, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, hidroklorid, laktát, malát, maleát, hidroxi
-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-főszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilát, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, hidrogén-szulfát, piroszulfát, szulfit, • · ·
- 46 hidrogén-szulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, p-bróm-benzol-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluol-szulfonát, xilol-szulfonát, tartarát és más, hasonlók. Az előnyös só a hidroklorid-só.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat jellemző módon úgy képezzük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy molárisán azonos vagy feleslegben vett mennyiségű savval reagáltatunk. A reagenseket általában valamely olyan oldószerben elegyítjük, amely mindkét reagenst oldja, ilyenek például a dietil-éter és a benzol. A só rendszerint 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kiválik az oldatból, és szűrés útján elkülöníthető, vagy pedig az oldószert valamely szokásos, egyszerű módszerrel eltávolíthatjuk.
A sók képzéséhez szokásosan használt bázisok például az ammónium-hidroxid, valamint az alkálifémek és alkáli-földfémek hidroxidjai és karbonátjai, továbbá az alifás és aromás aminok, az alifás diaminok és a hidroxi-alkil-aminok. Az addíciós sók készítéséhez különösen jól használható bázisok például az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, kalcium-hidroxid, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexil-amin és az etanol-amin.
A gyógyászatilag elfogadható sók oldhatósági jellemzői gyakran jobbak, mint azon vegyületek, amelyekből e sókat leszármaztatjuk, és ezáltal a sók gyakran alkalmasabbak a folyadék vagy emulzió formájú készítmények előállítására.
- 47 A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott benzofurán-, benzotiofén- és indol-származékok előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. Egy-egy vegyület előállításának leírása után az NMR, IR és az MS jelzések arra utalnak, hogy az adott vegyület mágneses magrezonancia spektruma, infravörös spektruma vagy tömegspektruma összhangban van a cím szerinti vegyület szerkezetével.
la. köztitermék példa
2- r3-Metoxi-fenoxi)-1-(4-metoxi-fenil)-etanon [(6) képletű vegyület]
Egy 1 1 térfogatú, hűtővel és nitrogén bevezetésére szolgáló csővel felszerelt gömblombikba bemérünk 12,4 g (0,1 mól)
3- metoxi-fenolt, 22,9 g (0,1 mól) 4-metoxi-fenacil-bromidot,
17,3 g (0,125 mól) kálium-karbonátot és 100 ml metil-etil-ketont. Az elegyet 80°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük (szilikagél lemezen, futtató elegy: toluol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegye).
A 80°C hőmérsékleten 4 órán át végzett reakció után az elegyet lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt metil-etil-ketonnal mossuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 31,1 g sárgaszínű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás úton tovább tisztítunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból kapott anyagot kristályosítjuk. Az összes kristályos frakciót egyesítjük, ·* * majd feloldjuk azokat 80 ml forró etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 15 ml forró vizet, a termék az elegyből kikristályosodik.
A kristályos anyagot kiszűrjük, és etanol és víz elegyével mossuk. Ily módon 19,1 g (hozam: 70 %) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 52,5 - 53,5°C.
Analízis a C16H16O4 képlet alapján:
számított: C: 68,08, H: 5,71, 0: 2,84;
talált: C: 67,86, H: 5,51, 0: 2,88 %.
2a. köztitermék példa
2-Metoxi-fenil-6-metoxi-benzofurán [ (XIII) képletű vegyület]
Az la. köztitermék példában kapott termék gyűrűzárását lényegében a C. Gondenberg és munkatársai által leírt módon [Chimie Therapeutique, 398 - 411. (1973)] végezzük. Egy 500 ml térfogatú, háromnyakű gömblombikba bemérünk 200 ml xilolt, majd hozzáadunk 30 g polifoszforsavat. Az elegyet körülbelül 120°C hőmérsékletre melegítjük, majd a forró elegyhez hozzáadunk 10 g (0,037 mól), a fenti la. köztitermék példában leírt módon előállított 2-(3-metoxi-fenoxi)-1-(4-metoxi-fenil)-etanont. Ezután az elegy hőmérsékletét körülbelül 170°C-ra emeljük, majd az elegyet körülbelül 8 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és vizet adunk hozzá.
A sötétszínű vizes részt elválasztjuk a sárgaszínü szerves résztől. A szerves részt vízzel és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton meg• ·
- 49 szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk. A terméket a szükséges legkisebb mennyiségű forró acetonból átkristályosítjuk, majd az elegyhez etanolt és vizet adunk. A maradék acetont forralás útján eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütve 2,09 g (hozam: 22 %) fehérszínű, kristályos anyagot kapunk, op.: 158°C.
Analízis a C^gH^^O^ képlet alapján:
számított: C: 75,58, H: 5,55, 0: 18,88;
talált: C: 75,33, H: 5,67, N: 18,62 %.
3a. köztitermék példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-benzoil)-6-metoxi-benzofurán
Γ(IX) képletű vecvületl
Egy 250 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikba bemérünk 10 g (65,7 mmól) 2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet, 16 g (62,6 mmól) 1-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanont, 100 ml etil-acetátot és 25 ml etanolt. A reakcióelegyet mindaddig körülbelül 45°C hőmérsékleten melegítjük, míg az összes kiindulási anyag fel nem oldódik. Utána körülbelül 30 percen át gázalakű sósavat vezetünk bele, ennek hatására az elegy ragyogó vörösszínű lesz. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten állni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így ragyogó vörösszínü olajat kapunk.
A vörösszínü olajat feloldjuk 180 ml metanolban, és az oldathoz keverés és hűtés közben hozzáadunk 30 ml 20 %-os kén50 savat. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetünk 30 ml hidrogén-peroxidot, és a reakcióelegyet körülbelül 30 percig keverjük. Ezt követően 500 ml telített nátrium-klorid-oldatot és 300 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd a szerves részt elválasztjuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 25 g vörösesbarna színű olajat kromatográfiás úton tovább tisztítjuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 106 - 109°C.
Analízis a C24H20°5 képlet alapján:
számított: C: 74,21, H: 5,19, O: 20,60;
talált: C: 74,07, H: 5,22, 0: 20,38 %.
4a. köztitermék példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-6-metoxi-benzofurán [(XI) képletú vegyület]
Egy háromnyakú gömblombikban, nitrogén atmoszférában, jeges hűtőfürdőben 0,95 ml (12,88 mmól) etán-tiolt feloldunk 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldathoz hozzáadunk 0,60 ml (0,966 mmól) 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. Ezután az elegyhez hozzáadunk 250 mg (0,644 mmól), a fenti 3a. köztitermék példában leírt módon előállított 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-benzoil)-6-metoxi-benzofuránt. A reakcióelegyet 80°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
• · « V
- 51 Utána az elegyet 1 normál sósavra öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt terméket oszlop-kromatográfiás úton tovább tisztítjuk. Ezután a terméket metanolból kristályosítva 130 mg (hozam: 81 %) kívánt terméket kapunk, op.: 148 - 149°C.
Analízis a C23H18O5 képlet alapján:
számított: C: 73,79, H: 4,85, 0: 21,37;
talált: C: 73,68, H: 5,12, 0: 21,17 %.
18. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil -benzoill -6-metoxi-benzofurán
Γ (7) képletű vecrvületl
A/ módszer: a benzofurán acilezése ml 1,2-diklór-etánhoz hozzáadunk 0,562 g (1,96 mmól)
4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil-kloridot, majd 0,500 g (1,96 mmól), a fenti 2a. köztitermék példában leírt módon előállított 2-metoxi-fenil-6-metoxi-benzofuránt. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 1,96 g (14,7 mmól) alumínium-trikloridot. Utána a reakcióelegyet éjszakán át keverjük.
Másnap az elegyet jégre öntjük, és háromszor 50 ml meleg kloroformmal kirázzuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékhoz nátrium-karbonátot, vizet és etil-acetátot adunk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott sárgaszínű olajat kromatográfiás úton tovább tisztítjuk, ily módon a kívánt, cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C30H31NO5 képlet alapján:
számított: C: 74,21, H: 6,44, N: 2,88, 0: 16,47;
talált: C: 74,11, H: 6,71, N: 2,75, 0: 16,57 %.
B/ módszer: a 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-6-metoxi-benzofurán alkilezése
Egy 500 ml térfogatú gömblombikban levő 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidhoz hozzáadunk 10,50 g (28 mmól), a fenti 4a. köztitermék példában leírt módon előállított 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-6-metoxi-benzofuránt és 6,20 g (34 mmól) kálium-karbonátot. Az elegyet 100°C hőmérsékletre melegítjük, és részletekben hozzáadunk 6,20 g (34 mmól) 2-(piperidin-l-il)-etil-kloridot. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk.
Az N,N-dimetil-formamidot ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetát és víz kétfázisú elegyében. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, és a vizes részt további etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 13,3 g sárgaszínű olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A terméket metanolból átkristályosítjuk, az oldatot -30°C hőmérsékletre hűtjük, majd a terméket kiszűrjük. Ily módon halványsárga színű, kristályos anyag formájában 11,4 g (hozam: 84 %) kívánt terméket kapunk, op.: 87 - 89°C.
Analízis a C30H31NO5 képlet alapján:
számított: C: 74,21, H: 6,44, N: 2,88, 0: 16,47;
talált: C: 74,31, H: 6,34, N: 2,63, 0: 16,47 %.
19. .példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-Í2-(piperidin-l-il)-etoxil -benzoill-6-hidroxi-benzofurán [(8) képletű vecrvületl
A cím szerinti vegyületet a fenti 18. példa szerinti termék, a 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán demetilezése útján állítjuk elő.
Egy 250 ml térfogatú háromnyakú gömblombikba bemérünk 50 ml 1,2-diklór-etánt, 9,60 g (72 mmól) alumínium-trikloridot és 6,39 g (103 mmól) etán-tiolt. Az így kapott halványsárga színű folyadékhoz részletekben hozzáadunk 5,00 g (10,3 mmól), a 18. példában leírt módon előállított terméket. Ennek hatására az elegyből vörösszínű olaj válik ki. A reakcióelegyet körülbelül 20 percig keverjük, majd jeges hűtés mellett hozzáadunk 100 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet mindaddig keverjük, míg az olaj teljes mennyisége oldatba nem megy.
Ezt követően az elegyet 200 ml jég és 500 ml víz elegyére öntjük, és hozzáadunk 10 ml tömény sósavat. A kicsapódott olajat úgy különítjük el a folyadéktól, hogy a felülúszót leöntjük. A felülúszó folyadékot kétszer 300 ml meleg kloroformmal kirázzuk. Az olajat úgy visszük oldatba, hogy etil-acetáttal, kloroformmal, nátrium-hidrogén-karbonáttal és kis mennyiségű nátrium-hidroxiddal keverjük össze. A kloroformos oldatot és az így oldatba vitt olajat áttöltjük egy választótölcsérbe, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű, habos anyagot kapunk, amelyet nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítunk .
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C2gH27NO5 képlet alapján: számított: C: 73,51, H: 5,95, N: 3,06;
talált: C: 70,45, H: 6,34, N: 4,02 %.
20. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-Γ4-Γ2-(pirrolidin-l-il)-etoxil-benzoill-6-metoxi-benzofurán-hidroklorid
Γ(9) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 18. példa sze55 talált:
rinti vegyület előállítására leírt módszerrel készítjük el, azzal az eltéréssel, hogy az A/ módszer alkalmazása során a 4- [2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil-klorid helyett 4-[2-(pirrolidin-l-il) -etoxi] -benzoil-kloridot , illetve a B/ módszer alkalmazása során a 2-(piperidin-l-il)-etil-klorid helyett 2-(pirrolidin-l-il) -etil-kloridot használunk.
21. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán-hidroklorid [(10) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 19. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán helyett 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofuránt használunk .
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a <^27Η26<“·'-ΝΟ5 képlet alapján: számított: C: 67,57, H: 5,46, N: 2,92;
%.
C: 67,84,
H: 5,56, N: 2,87 «*··
- 56 22. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-[2-(dietil-amino)-etoxi]-benzoill-6-metoxi-benzofurán
Γ (11) képletű vecrvületl
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 10 g (26,7 mmól), a fenti 4a. köztitermék példában leírt módon előállított 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-6-metoxi-benzofuránt 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban molárisán azonos mennyiségű, tehát 6,4 g (32 mmól) 2-(N,N-dietil-amino)-etil-kloriddal reagáltatjuk 11,06 g (80,2 mmól) kálium-karbonát jelenlétében.
Az elegyet 100°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hütjük, és éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük.
Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot hexánból kristályosítjuk, és metanolból átkristályosítjuk .
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C2gH31NO5 képlet alapján: számított: C: 73,55, H: 6,60, N: 2,96;
talált:
C: 73,29, H: 6,50, N: 2,84
- 57 23. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-Γ2-(dietil-amino)-etoxil -benzoill-6-hidroxi-benzofurán-hidroklorid
Γ (12) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet lényegében a 19. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként az 5. példa szerinti vegyületet, a 2-(4-metoxi-fenil)-3- [4- [2-(dietil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofuránt használjuk, és ezt demetilezzük.
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C27H2gClNO5 képlet alapján: számított: C: 67,29, H: 5,86, N: 2,91;
talált: C: 67,54, H: 5,64, N: 2,92 %.
24. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-Í4-[2-(diizopropil-amino)-etoxil -benzoill -6-metoxi-benzofurán
Γ (13) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületetet úgy állítjuk elő, hogy 10 g (26,7 mmól), a fenti 4a. köztitermék példában leírt módon előállított vegyületet, a 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-6-metoxi-benzofuránt 200 ml N,N-dimetil-formamidban 6,4 g (32 mmól)
2-(N,N-diizopropil-amino)-etil-kloriddal reagáltatjuk 11,06 g (80,2 mmól) kálium-karbonát jelenlétében. A reakcióelegyet 100°C hő • «λ* ·· ·· *·· ·*
- 58 mérsékletre melegítjük, és körülbelül 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük.
Másnap az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A kapott anyagot hexánból kristályosítjuk, és metanolból átkristályosítjuk .
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C33H39NO5 képlet alapján: számított: C: 74,83, H: 7,42, N: 2,64;
talált: C: 74,68, H: 7,14, N: 2,76 %.
25. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-Γ4-Í2-(diizopropil-amino)-etoxil -benzoill - 6-hidroxi-benzofurán-hidroklorid
Γ(14) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 19. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 24. példa szerinti vegyületet, a 2-(4-metoxi-fenil)-3- [4- [2-(diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofuránt használjuk, és ezt demetilezzük.
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
• ·
- 59 Analízis a C29H32C1NO5 képlet alapján:
számított: C: 68,29, H: 6,32, N: 2,75;
talált: C: 68,53, H: 6,49, N: 2,74 %.
26. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxil -benzoill-6-metoxi-benzofurán
Γ (15) képletű vecrvületl
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 24. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-6-metoxi-benzofuránt a 24. példában használt 2-(N,N-diizopropil-amino)-etil-klorid helyett 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-kloriddal reagáltatjuk.
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C27H27NO5 képlet alapján: számított: C: 72,79, H: 6,11, N: 3,14;
talált: C: 72,51, H: 6,27, N: 3,10 %.
27. példa
2- (4-Hidroxi-fenil)-3-[4-Γ2-(dimetil-amino)-etoxil -benzoill-6-hidroxi-benzofurán [(16) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 19. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 26. példa szerinti vegyületet, a 2-(4-metoxi-fenil)
-3-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoil] -6-metoxi-benzofuránt használjuk, és ezt demetilezzük.
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C25H23NO5 képlet alapján: számított: C: 71,93, H: 5,55, N: 3,36;
talált: C: 70,69, H: 5,51, N: 3,16 %.
28. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-Í2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán
Γ (17) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 24. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2 -(4-metoxi-fenil)-3 -(4-hidroxi-benzoil)-6-metoxi-benzofuránt a 24. példában használt 2-(N,N-diizopropil-amino)-etil-klorid helyett 2-(hexametilén-imin-l-il)-etil-kloriddal reagáltatjuk .
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C31H33NO5 képlet alapján: számított: C: 74,53, H: 6,66, N: 2,80;
talált:
C: 74,69, H: 6,70, N: 2,75
29. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán-hidroklorid
Γ (18) képletű vegyület!
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 19. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 28. példa szerinti vegyületet, a 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofuránt használjuk, és ezt demetilezzük.
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C29H3QCINO5 képlet alapján: számított: C: 68,57, H: 5,95, N: 2,76;
talált: C: 67,28, H: 6,13, N: 2,66 %.
0. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-Γ4-Í2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]- 6-hidroxi-benzofurán-hidroklorid
Γ (19) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3,1 g (6,8 mmól), a 19. példában leírt módon előállított 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofuránt feloldunk 15 ml metanolban, és az oldathoz fölös mennyiségű 3 %-os metanolos sósav-oldatot adunk. Ezután forralás útján az elegy térfogatát 15 ml-re csökkentjük. A maradékhoz
ml meleg vizet adunk, és az elegyet mindaddig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ezt követően az elegyet megszűrjük, majd fokozatosan 0°C hőmérsékletre hűtjük, és körülbelül 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és hideg vízzel mossuk. A kapott halványsárga színű, kristályos anyagot éjszakán át szárítjuk, ily módon 2,82 g (hozam: 84 %) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 213 - 215°C.
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C28H2gClNO5 képlet alapján:
számított: C: 68,08, H: 5,71, N: 2,84, 0: 16,19;
talált: C: 67,86, H: 5,51, N: 2,88, 0: 15,93 %.
31. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoill-benzofurán-hidroklorid
Γ (20) képletű vecrvület]
A 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzofuránt lényegében a 19. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2a. köztitermék példában leírt eljárásban kiindulási anyagként a 3-metoxi-fenol helyett fenolt használunk. E helyettesített benzofurán hidroklorid-sóját lényegében a fenti 30. példában leírt módon eljárva készítjük el.
• ·
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a ^28^28^^^4 képlet alapján: számított: C: 70,36, H: 5,91, Ν: 2,93;
talált: C: 70,46, H: 5,84, N: 2,84 %.
32. példa
2-Fenil-3-Γ4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil -benzoill -6-hidroxi-benzofurán-hidroklorid í(21) képletű vegyület!
A 2-fenil-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofuránt lényegében a 19. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az la. köztitermék példában leírt eljárásban kiindulási anyagként a 4-metoxi-fenacil-bromid helyett fenacil-bromidot (amely a-bróm-acetofenon néven is ismert) használunk. E helyettesített benzofurán hidroklorid- sóját lényegében a fenti 30. példában leírt módon eljárva készítjük el.
A termék NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C2gH2gClNO4 képlet alapján: számított: C: 70,36, H: 5,90, N: 2,93;
talált:
C: 70,39, H: 6,01, N: 2,91
-Ó .
33. példa l-Etil-2-(4-metoxi-fenil)-3-Γ4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzol 11 -6-hidroxi-indol-hidroklorid-só f (22) képletű vegyület]
Egy 3 1 térfogatú, háromnyakú gömblombikban 814 ml 0°C hőmérsékletre lehűtött tömény sósavhoz hozzáadunk 99,26 g (0,806 mól) 3-metoxi-anilint. A 3-metoxi-anilin oldatához olyan sebességgel csepegtetjük hozzá 55,61 g (0,806 mól) nátrium-nitrát 249 ml vízzel készült oldatát, hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne haladja meg a 0°C-ot. A beadagolás után az elegyet körülbelül 90 percig keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyhez olyan sebességgel csepegtetjük hozzá 545,57 g (2,418 mól) ón(II)-klorid 497 ml tömény sósavval készült oldatát, hogy eközben az elegy hőmérséklete ne haladja meg az 5°C-ot. Az ón(II)-klorid beadagolása után a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át keverjük, ennek során sűrű, drapp színű, krétaszerű emulzió képződik. A szilárd részeket kiszűrjük, éjszakán át 1 1 vízben tartjuk, majd az elegyet 25 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes elegyet háromszor 1 1 dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így barnaszínű olaj formájában 76,3 g (hozam:
%) 3-metoxi-fenil-hidrazint kapunk.
76,3 g (0,552 mól), az előző bekezdésben leírt módon előállított 3-metoxi-fenil-hidrazint feloldunk 400 ml etanolban.
Az oldathoz hozzáadunk 82,80 g (0,552 mól) p-metoxi-acetofenont, majd körülbelül 6 csepp sósavat. Ezután az elegyet körülbelül 7 órán át nitrogén atmoszférában keverjük, majd körülbelül 3 napig 4°C hőmérsékleten tartjuk.
A képződött szuszpenzióból a fehérszínü, szilárd anyagot szívatás segítségével kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon halványszürke színű, szilárd anyag formájában 135,2 g (hozam: 91 %) (23) képletű 4-metoxi-acetofenon-N2-(3-metoxi-fenil)-hidrazont kapunk.
Egy háromnyakú gömblombikba nitrogén atmoszférában bemérünk 66,5 g (0,49 mól) cink-kloridot. A lombikot tartalmával együtt 200°C hőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 26,4 g (0,098 mól), az előző bekezdésben leírt módon előállított hidrazont. Az elegyet körülbelül 17 percig keverjük, ennek során barnaszínü, kátrányos anyag képződik, és kis mennyiségű gáz fejlődik. A barnaszínű, kátrányos anyagot 2 1 0,075 normál sósavra öntjük, és az elegyet körülbelül 48 órán át keverjük, ennek során sárgaszínű, szilárd anyag képződik.
A szilárd anyagot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. A szilárd részeket ismét kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 5,50 g (hozam: 22 %) 2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-indolt kapunk.
2,0 g (8 mmól) 2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-indolt feloldunk 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Ezt az oldatot hozzá• ·
- 66 csepegtetjük 0,48 g (12 mmól) nátrium-hidrid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,9 g (12 mmól) etil-jodid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követően az elegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez metanolt adunk. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így barnaszínű olajat kapunk. Ezt az olajat kloroformmal hígítjuk, és az oldatot háromszor 75 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 200 ml vízzel mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így fehérszínű, kristályos anyag formájában 2,3 g kívánt köztiterméket, vagyis l-etil-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-indolt kapunk.
Az előző bekezdésben leírt módon előállított köztiterméket a 3-as helyzetben úgy acilezzük meg, hogy először 1,43 g (8 mmól) N,N-dimetil-4-metoxi-benzamidot bemérünk egy 100 ml térfogatú, 0°C hőmérsékletre lehűtött lombikba. Ehhez olyan sebességgel csepegtetünk hozzá 6,1 g (40 mmól) foszfor-oxikloridot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 20°C-ot. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és körülbelül 30 percig keverjük. Ezután 0°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,5 g (5,33 mmól), az előző bekezdésben leírt módon előállított l-etil-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-indolt. A kapott • ·
- 67 elegyet 75°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Ezután az elegyet jégre öntjük, és vízzel hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, 150 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva sötétbarna-fekete színű olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 50 ml metanolban, és az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Utána 50 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetése útján meglűgosítjuk. Ezt követően az elegyet forrásig melegítjük, körülbelül 5 percig forraljuk, majd éjszakán át 4°C hőmérsékletre hűtve tartjuk.
A kivált csapadékot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. így sárgaszínű csapadék formájában 2,21 g (hozam:
%) köztiterméket, vagyis l-etil-2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-benzoil)-6-metoxi-indolt kapunk.
2,1 g (5,05 mmól), az előző bekezdésben leírt módon előállított köztitermék 12 ml N,N-dimetil-formamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 0,85 g (10,11 mmól) nátrium-tioetilátot.
A reakcióelegyet 85°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kívánt köztiterméket, az l-etil-2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-benzoil)-6-metoxi-indolt ezután etil-acetátból átkristályosítjuk.
1,5 g (3,74 mmól), így kapott köztiterméket ezután 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban -3,26 g (10 mmól) cézium-karbonát jelenlétében 1,38 g (7,5 mmól) 2-(piperidin-l-il)-etil-klorid• ·
- 68 -hidrokloriddal reagáltatunk. Az elegyet 80°C hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Utána a csapadékot kiszűrjük, és feloldjuk kloroformban. Az oldatot háromszor 125 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 100 ml vízzel mossuk, és a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva szürkeszínű, habos anyag formájában 2,05 g (hozam: 95 %) l-etil-2-(4-metoxi-fenil)-3 -[4-[2 -(piperidin-1-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-indolt kapunk.
1,0 g (1,82 mmól), az előző bekezdésben leírt módon kapott köziterméket feloldunk 10 ml diklór-metánban, és az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 1,2 g 9 mmól) alumínium-trikloridot mint Lewis-savat, majd az elegyet 5 percig keverjük. Utána hozzáadunk 3 ml etanolt, és az elegyet jeges hűtés mellett körülbelül 15 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét lassan forrásig emeljük, és az elegyet körülbelül másfél órán át forraljuk.
Utána az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten tartva hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránt. Utána 5 ml %-os, vizes sósavat adunk hozzá, és az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá. Ennek hatására sárgaszínű, mézgaszerű anyag válik ki. A kapott szuszpenziót -40°C hőmérsékletre hűtjük, és körülbelül 48 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyből kiszűrünk egy szürkésszínű anyagot. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat megerősíti, hogy ez a csapadék a kívánt, cím szerinti vegyület.
···
- 69 A termék NMR-spektruma és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek.
Analízis a C30H33CIN2O4 képlet alapján:
számított: C: 69,15, H: 6,38, N: 5,38;
talált: C: 69,09, H: 6,43, N: 5,53 %.
34. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-Γ4-Γ3-(piperidin-l-il)-propoxi] -benzoill-6-hidroxi-benzo[b]-tiofén-hidroklorid í (24) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő (e leírásra itt utalunk), azzal az eltéréssel, hogy a helyettesített benzo[b]tiofén acilezéséhez az említett leírásban alkalmazott 4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil-klorid helyett 4-[3-(piperidin-l-il)-propoxi]-benzoil-kloridot használunk .
35. példa
2-Fenil-3-Í4-Γ2-(pirrolidin-l-il)-etoxi] -benzoill -benzo fb]tiofén
Γ (25) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
- 70 ι »
36. példa
2-Fenil-3-Γ4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxil -benzoill -benzo [bl tiofén-citrátsó [ (26) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
37. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxil -benzoill-benzo[bltiofén-citrátsó [(27) képletű vecrvületl
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
38. példa
2-(4-Etoxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén-citrátsó
Γ (28) képletű vecrvületl
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
39. példa
2-(4-Acetoxi-fenil)-3-[4-Γ2-(pirrolidin-l-il)-etoxil -benzoill-benzo fbltiofén-citrátsó
Γ (29) képletű vecrvületl
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk eló, e leírásra itt utalunk.
40. példa
2-Fenil-3-Γ4-Í2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill-benzo íbltiofén
Γ (3 0) képletű vecrvületl
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
41. példa
2-Fenil-3-Í4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil -benzoill -6-metoxi-benzo[bltiofén-citrátsó í(31) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
- 72 42 . példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-Γ4-[2-(pjperidin-l-il)-etoxil-benzoill-benzo [bltiofén-citrátsó
Γ(32) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
43. példa
2-(4-Etoxi-fenil)-3-Γ4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil -benzoill -6-metoxi-benzoTbl tiofén-citrátsó í (33) képletű vegyület!
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
44. példa
2-(4-Acetoxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoillbenzo Tbltiofén-citrátsó [(34) képletű vegyület!
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
• · ·
- 73 *··
45. példa
2-(4-Pentanoiloxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill -benzo [bitiofén-citrátsó [(35) képletű vegyület!
A cím szerinti vegyületet, amelyet 2-(4-valeriloxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]benzo[b]tiofén-citrátsónak is nevezünk, a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
46. példa
2- (4-Klór-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi] -benzoill benzo[bitiofén-citrátsó
Γ(36) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
47. példa
2-Fenil-3-[4- [2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoill benzo íb]tiofén [(37) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
- 74 • ·. ·* • · · w ·
48. példa
2-Fenil-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi!-benzoill-6-metoxi-benzo íbltiofén-citrátsó [(38) képletű vegyület!
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
49. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-Γ4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi! -benzoill -benzo íbltiofén-citrátsó [(39) képletű vegyület!
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
50. példa
2-(4-Etoxi-fenil)-3-[4-Γ2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi! -benzoill -6-metoxi-benzo Tbl tiofén-citrátsó [ (40) képletű vegyület!
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
·· ·»<··
51. példa
2-(4-Acetoxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxil-benzoill-benzo[bitiofén-citrátsó
Γ(41) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
52. példa
2-(4-Pentanoiloxi-fenil)-3-[4-Γ2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén-citrátsó í (42) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet, amelyet 2-(4-valeriloxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]benzo[b]tiofén-citrátsónak is nevezünk, a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
53. példa
2-(4-Klór-fenil)-3-[4-Γ2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]benzo |~bltiofén-citrátsó
Γ(43) képletű vegyület 1
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
54. példa
2-(4-Klór-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoill-benzoífoltiofén-l-oxid [ (44) képletű vegyület!
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
55. példa
2-(4-Klór-fenil)-3-Γ4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxil -benzoill -benzoíbltiofén-l-oxid [(45) képletú vegyületl
A cím szerinti vegyületet lényegében a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, e leírásra itt utalunk.
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, olyan vegyületeket, ahol R vagy R1 jelentése 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport vagy (b) általános képletű csoport, lényegében az 1994. szeptember 28-án közzétett, 617,030 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állítjuk elő.
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, olyan vegyületeket pedig, ahol R1 és R közül legalább az egyiknek a jelentése 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, általában úgy állítjuk elő, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet egy • ·
- 77 (XVI) általános képletű, ahol
X1 jelentése lehasadó csoport, előnyösen klóratom vagy brómatom, alkil-szulfonil-származékkal reagáltatunk. E reakciót általában bázikus körülmények között, a kapcsolási reakciót katalizáló szer, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében hajtjuk végre. A legelőnyösebb oldószerek a rövidszénláncű alkil-aminok, és különösen a trietil-amin. Habár ezt a tioészter-képzési reakciót elvégezhetjük a két reagens molárisán egyenlő mennyiségeivel is, általában előnyös, ha az alkil-szulfonil-vegyületet a reakció teljessé tétele érdekében 2-3 mólos feleslegben alkalmazzuk.
E vegyületek előállítását a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
56. példa
2-[4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoill-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo fbltiofén [(46) képletú vegyület]
250 ml vízmentes tetrahidrofuránban 5,1 g (10 mmól)
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot szüszpendálunk, és hozzáadunk 7,1 g (70 mmól) trietil-amint. Az elegyet jeges fürdőben 0°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk először 10 mg 4-dimetil-amino-piridint, és ezután lassan hozzáadagolunk 4,7 g (30 mmól) n-butil-szulfonil-kloridot. Ezután az elegyet nitrogén atmoszférába helyezzük, és hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, • ·
- 78 majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 72 órán át. Ezt követően az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat feloldjuk kloroformban, és az oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. E célból lineáris gradiens elúciót végzünk, amelyet kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 19 : 1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, amorf, porszerű anyag formájában 5,60 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: 036Η43Ν0θ3β.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 714 (M+l).
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel.
57. példa
2-Γ4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenill-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo [b] tiofén-hidroklorid [(47) képletü vegyület!
5,4 g, az 56. példa szerinti vegyületet, vagyis 2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofént feloldunk etil-acetátban, és az oldathoz mindaddig adunk gázalakú sósavval telített dietil-étert, míg az elegyből már nem válik ki több csapadék. Ezután a folyadékot leöntjük, és a szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyületet forró • ··· · ··· · ···· ·· ···· · ··· etil-acetátból kristályosítjuk, ily módon fehérszínű, porszerű anyag formájában 3,74 g terméket kapunk.
Analízis a C3gH43NOgS3.HC1 képlet alapján: számított: C: 57,7, H: 5,88, N: 1,87;
talált: C: 57,75, H: 5,93, N: 1,93 %.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel.
58. példa
2-[4-(n-Pentil-szulfoniloxi)-fenill-3-Γ4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill -6-(n-pentil-szulfoniloxi)-benzo fbl tiofén
Γ(48) képletű vegyületl
100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3 g (5,9 mmól)
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot szuszpendálunk, hozzáadunk először 10 mg 4-dimetil-amino-piridint, majd azután 3 g (30 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet körülbelül 20 percig szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük. Utána a reakcióelegyhez keverés közben lassan hozzáadjuk 2,5 g (14,7 mmól) n-pentil-szulfonil-klorid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet 18 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az illékony összetevőket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott anyagot feloldjuk kis mennyiségű kloroformban, és az oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel • · · ·
- 80 kromatografáljuk. E célból lineáris gradiens elúciót végzünk, amelyet kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 19 : 1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sűrű olaj formájában 3,82 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 743 (M+2).
Analízis a CggH^NOgSg képlet alapján:
számított: C: 61,51, H: 6,39, N: 1,89;
talált: C: 57,63, H: 6,44, N: 1,50 %.
59. példa
2-[4-(n-Pentil-szulfoniloxi)-fenill-3-Í4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoil]-6-(n-pentil-szulfoniloxi)-benzo íb]tiofén-hidroklorid f(49) képletű vegyület]
3,7 g 2-[4-(n-pentil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-pentil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofént feloldunk 25 ml etil-acetátban, és gázalakű sósavval telített dietil-étert adunk hozzá. Ennek hatására csapadék képződik. A folyadékot leöntjük, és a mézgaszerű szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehérszínű, amorf, nedvszívó, szilárd anyag formájában 2,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• ·
- 81 A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel. Analízis a C38H47NOqS3.HCI képlet alapján: számított: C: 58,63, H: 6,22, N: 1,80;
talált: C: 57,35, H: 6,45, N: 1,38 %.
60. példa
2-Γ4-(n-Hexil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoill -6-(n-hexil-szulfoniloxi)-benzo[bltiofén [ (50) képletű vegyület]
250 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3 g (5,9 mmól)
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot szuszpendálunk, és hozzáadunk először 10 mg 4-dimetil-amino-piridint, majd utána 4 g (40 mmól) trietil-amint. Ezután a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük. Ezt követően az elegyhez lassan hozzáadjuk 3,6 g (19,6 mmól) n-hexil-szulfonil-klorid ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten, nitrogén alatt tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felszuszpendáljuk, és a szuszpenziót vízzel mossuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton átszűrve megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott sárgaszínű olajat feloldjuk kloroformban, és az oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. E célból lineáris gradiens elúciót végzünk, amelyet kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol : 1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sűrű olaj formájában 3,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 771 (M+l).
Analízis a C40H51NOqS3 képlet alapján:
számított: C: 62,39, H: 6,68, N: 1,82;
talált: C: 62,33, H: 6,62, N: 2,03 %.
61. példa
2-[4-(n-Hexil-szulfoniloxi)-fenill-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoil]-6-(n-hexil-szulfoniloxi)-benzo[bl tiofén-hidroklorid [(51) képletű vegyület] g 2-[4-(n-hexil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofént feloldunk ml etil-acetátban, és gázalakű sósavval telített dietil-étert adunk hozzá, ennek hatására az elegyből nem válik ki csapadék.
Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott sűrű olajat dietil-éterrel többször eldörzsöljük, majd szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehérszínű, amorf, nedv szívó, porszerű anyag formájában 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel.
• ·
- 83 Analízis a C4qH51NO8S3.HCl képlet alapján:
számított: C: 59,67, H: 6,50, N: 1,74;
talált: C: 59,47, H: 6,59, N: 1,77 %.
62. példa
2-[4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenill-3-[4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo íb] tiofén-citrátsó g (2,8 mmól) 2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofént feloldunk 200 ml acetonban, és az oldathoz hozzáadunk 0,63 g (3 mmól) citromsavat. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén alatt tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson, 50°C hőmérsékleten ledesztilláljuk.
A maradékot dietil-éterrel többször eldörzsöljük, majd szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehérszínű, amorf, nedvszívó, porszerű anyag formájában 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis:
számított: C: 55,68, H: 5,67, N: 1,55;
talált: C: 55,39, H: 5,60, N: 1,60 %.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel.
• ·
- 84 63. példa
2-[4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenill-3-[4-Í3-(piperidin-l-il)-propoxil-benzoill-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo fbl tiofén [(52) képletű vecrvületl
2,5 g (4,77 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[3-(piperidin-l-il) -propoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 3,9 g (39 mmól) trietil-amint és 10 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük. Utána lassan hozzáadjuk 4 g (25,5 mmól) n-butil-szulfonil-klorid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután hagyjuk a reakciót 18 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén alatt lejátszódni. Ezt követően a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez hozzáadunk 25 ml metanolt, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 19 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk.
A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk.
Ily módon világosbarna színű olajat kapunk.
64. példa
2-[4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenill-3-[4-[3-(piperidin-l-il)-propoxil-benzoill-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[bl tiofén-hidroklorid
2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[3-(piperidin-l-il)-propoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofént fel oldunk etil-acetát és hexán elegyében, és az oldatba gázalakú sósavat vezetünk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és egy szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel kromatografáljuk, eluensként először kloro formot, majd kloroform és metanol 19 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, amorf, porszerű anyag formájában 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 728 (M-HC1). Analízis: a C37H4gNO8S3.HC1 képlet alapján:
számított: C: 58,14, H: 6,07, N: 1,83;
talált: C: 57,90, H: 6,05, N: 1,82 %.
65. példa
2-Γ4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo fb]tiofén
1,5 g (3 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,5 g (15 mmól) trietil-amint és 10 mg 4-dimetil -amino-piridint. A reakcióelegyet néhány percig nitrogén atmoszférában keverjük, majd 20 perc alatt, lassan hozzáadagoljuk.
• · · • ·« • ·· ·
- 86 1,56 g (10 mmól) n-butil-szulfonil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott mézgaszerű nyersterméket 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton átszűrve megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így sárgaszínü olajat kapunk. A végterméket etil-acetát és hexán forró elegyéből kristályosítva 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 700 (M+l).
Analízis: a C35H41NO8S képlet alapján:
számított: C: 60,20, H: 5,86, N: 2,01;
talált: C: 59,94, H: 5,94, N: 2,00 %.
Molekulatömeg: 699.
66. példa
2-Γ4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenill -3-[4-Γ2-(pirrolidin-l-il)-etoxil-benzoill -6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo Tbl tiofén-hidroklorid
350 mg (0,5 mmól) 2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofént feloldunk 10 ml etil-acetátban, és az oldathoz gázalakú sósavval telített dietil-étert adunk. Ennek
- 87 hatására nem válik ki csapadék. Az oldószert ledesztilláljuk, így mézgaszerű, fehérszínű, szilárd anyagot kapunk. A terméket dietil-éterrel kétszer eldörzsöljük, majd kiszűrjük, és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Analízis: a C35H41NOgS3.HCI képlet alapján:
számított: C: 57,09, H: 5,75, N: 1,90;
talált: C: 57,27, H: 5,91, N: 1,86 %.
Molekulatömeg: 736,37.
67. példa
2-[4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoill-6-hidroxi-benzo[bl tiofén [(53) képletű vegyület] g (0,04 mól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b] tiofén-(Raloxifen)-hidrokloridot 250 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 10 g (0,1 mól) trietil-amint és 10 mg 4-dimetil-amino-piridint. Az elegyet néhány percig nitrogén atmoszférában keverjük, majd 20 perc alatt lassan hozzáadagoljuk 6,25 g (0,04 mól) n-butil-szulfonil-klorid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután hagyjuk a reakciót 5 napig szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában lejátszódni. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a mézgaszerű maradékot etil-acetátban ·« ·α ·* · ··· ··« ·· • ·*· · ··· * • · » · · · · ···· «« ···· ♦ ·»♦ szuszpendáljuk. Az etil-acetátos elegyet először vízzel, utána híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mossuk. Az etil-acetátos részt vízmentes nátrium-szulfáton átszűrve szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így amorf, szilárd anyagot kapunk.
A kapott szilárd anyagot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és az oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel kromatografáljuk. E célból lineáris gradiens elúciót végzünk, amelyet kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 19 : 1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az elúciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük, így négy frakciót különböztetünk meg, ezekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva amorf, szilárd anyag formájában a következő termékeket kapjuk:
A-termék:
5,43 g 2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofén;
B-termék:
2,19 g 2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b] tiofén;
vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél lemezen, futtató elegy: kloroform és metanol 19 : 1 térfogatarányú elegye);
C-termék:
3,60 g 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil] -6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofén;
- 89 ·· .- ·» • «)«· · · • * « · · ·«· · 99 ····
vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,41 (szilikagél lemezen, futtató elegy: kloroform és metanol 19 : 1 térfogatarányú elegye);
D-termék:
3,94 g, Raloxifen.
A B-termék teljes mennyiségét feloldjuk forró etil-acetátban, és az oldathoz hexánt adunk. Az elegyből a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Ily módon 1,89 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 594 (M+l). Analízis a C32 H35NO6S2 képlet alapján:
számított: C: 64,80, H: 5,90, N: 2,36;
talált: C: 64,85, H: 6,07, N: 2,49 %.
68. példa
2-Γ4-(n-Butil-szulfoniloxi)-fenill -3-Γ4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill-6-hidroxi-benzoíbltiofén-hidroklorid
1,7 g (2,86 mmól) 2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofént feloldunk etil-acetátban, és az oldathoz gázalakú sósavval telített dietil-étert adunk. Ennek hatására sűrű, fehérszínű csapadék képződik. A felülúszó folyadékot leöntjük, a maradék szilárd anyagot dietil-éterrel kétszer eldörzsöljük, és megszárítjuk. Ily módon fehérszínű, amorf, porszerű anyag formájában 1,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.
« »
- 90 * « · · • *· ’ ··
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel. Analízis a C32H35NOgS2.HCl képlet alapján:
számított: C: 60,99, H: 5,76, N: 2,22;
talált: C: 61,17, H: 5,88, N: 2,27 %.
Molekulatömeg: 630,23.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer) ι: m/e = 594 (M-HC1)
69. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[bltiofén [(54) képletű vegyület!
A 67. példa szerinti C-termék teljes mennyiségét feloldjuk 50 ml forró etil-acetátban és hexánban. Az oldatból a termék nem kristályosodik ki. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olajos, fehérszínű, szilárd anyag formájában 3,17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel. Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 594 (M+l).
Analízis a C32H35NOgS képlet alapján:
számított: C: 64,84, H: 5,90, N: 2,36;
talált: C: 64,37, H: 5,87, N: 2,28 %.
Molekulatömeg: 593.
70, példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[bl tiofén-hidroklorid g 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofént feloldunk 50 ml etil-acetátban, és az oldathoz gázalakú sósavval telített dietil-étert adunk. Ennek hatására dús, fehérszínű csapadék válik ki. A felülűszó folyadékot leöntjük, a szilárd anyagot dietil-éterrel kétszer eldörzsöljük, és megszárítjuk. Ily módon fehérszínű, amorf, porszerü anyag formájában 2,51 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel. Analízis a C32H35NO6S2.HC1 képlet alapján:
számított: C: 60,99, H: 5,76, N: 2,22;
talált: C: 60,71, H: 5,84, N: 2,21 %.
Molekulatömeg: Tömegspektrum 630,23. (térdeszorpciós módszer) : m/e = 594 (M-HCl)
71. példa
2-[4-ÍN-(4-Klór-fenil)-karbamoiloxil -fenil! -3-[4-Γ2-(piperidin-1-il)-etoxil-benzoill -6-[N-(4-klór-fenil)-karbamoiloxil-benzo[b]tiofén [(55) képletű vecrvületl
5,56 g (10,7 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b] tiofént feloldunk • · · · · · · • ··· · ··· ···· ·· ···· · ···
200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 5,45 g (35,2 mmól) 4-klór-fenil-izocianátot. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot ismét feloldjuk kloroformban. A kloroformos oldatot 24 órán át -20°C hőmérsékleten tároljuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. Az így kapott oldatot egy Waters Prep 500 típusú készülékben, egy szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel kromatografáljuk. E célból lineáris gradiens elúciót végzünk, amelyet kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 19 : 1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, amorf, porszerü anyag formájában 4,01 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a C^I^C^K^OgS képlet alapján:
számított: C: 64,64, H: 4,48, N: 5,38;
talált: C: 65,69, H: 4,81, N: 4,83 %.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 779, 781.
72. példa
2-[4-[N-(4-Klór-fenil)-karbamoiloxil-fenil] -3-Γ4-[2-(piperidin-1-il)-etoxil-benzoill-6-ΓΝ-(4-klór-fenil)-karbamoiloxil-benzo[b]tiofén-hidroklorid
4,01 g 2-[4-[N-(4-klór-fenil)-karbamoiloxil-fenil]-3• ·
- 93 ···· ·· ···· · <··
-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-[N-(4-klór-fenil)-karbamoiloxi]-benzo[b]tiofént feloldunk 200 ml dietil-éterben, és a teljes oldódás elősegítésére hozzáadunk kis mennyiségű tetrahidrofuránt. Ezután az oldathoz mindaddig adunk gázalakú sósavval telített dietil-étert, míg már nem képződik több csapadék. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel többször eldörzsöljük. A só forró etil-acetátból és vízmentes etanolból való átkristályosítására tett kísérletek sikertelenek. Az oldószert ledesztillálva világosbarna színű, amorf, porszerú anyag formájában 2,58 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a C42H35Cl2N3OgS.HCI képlet alapján:
számított: C: 61,73, H: 4,44, N: 5,14;
talált: C: 57,43, H: 4,29, N: 4,19 %.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel, és e spektrum szerint a termék - nem meghatározott menynyiségü - oldószert tartalmaz.
73. példa
2-Γ4-ÍN-(n-Butil)-karbamoiloxi]-fenil]-3-[4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoill-6-[N-(n-butil)-karbamoiloxi]-benzo fbl tiofén í(56) képletű vegyület]
4,47 g (9 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b] tiofént feloldunk
250 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 4 g (40 ···· ·· ···· · ·· · mmól) n-butil-izocianátot. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén alatt tartjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk az oldáshoz szükséges legkisebb mennyiségű kloroformban. A kapott oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel kromatografáljuk. E célból lineáris gradiens elúciót végzünk, amelyet kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon világosbarna
színű, amorf, porszerű anyag formájában 4,87 g cím szerinti
vegyületet kapunk.
Analízis:
számított: C: 67,73, H: 6,75, N: 6,52;
talált: C: 66,43, H: 6,67, N: 6,24 %.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 672 (M+l).
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
74. példa
2-[4-(N-Metil-karbamoiloxi)-fenill-3-Γ4-Í2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoill-6-(N-metil-karbamoiloxi)-benzo[bltiofén [(57) képletű vecrvületl g (5,9 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 2 g (10 mmól) trietil-amint, és az
- 95 elegyet körülbelül 15 percig szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Utána keverés közben hozzáadunk 5,8 g (20 mmól) metil-izocianátot. A reakciót 36 órán át folytatjuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml kloroformban, és az oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel kromatografáljuk. E célból lineáris gradiens elúciót végzünk, amelyet kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegyével fejezünk be. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon amorf, porszerű anyag formájában 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
IR-spektrum (CHCI3): 3465, 2942, 1741 cm1.
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 588 (M+l). Összegképlet: C32H33N3°6S·
75. példa
2-[4-(N-Metil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil -benzoill -6-(N-metil-karbamoiloxi)-benzo[b]tiofén-hidroklorid g 2-[4-(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(pipe • · ·
ridin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-metil-karbamoiloxi)-benzo [b]tiofént feloldunk 20 ml etil-acetátban, és az oldathoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk. Ennek hatására fehérszínű csapadék válik ki az oldatból. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot aceton és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 1,98 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Analízis a C32H34C1N3O6S képlet alapján:
számított: C: 61,58, H: 5,49, N: 6,73;
talált: C: 61,25, H: 5,96, N: 5,97 %.
76. példa
2-Γ4-(N-Etil-karbamoiloxi)-fenill-3-[4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill -6-(N-etil-karbamoiloxi)-benzo [b]tiofén [(58) képletü vegyület!
g (7,85 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b] tiofén-hidrokloridot 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 3 g (30 mmól) trietil-amint. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük. Utána hozzáadunk 1,67 g (23,5 mmól) etil-izocianátot. A 24 óra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció nem játszódott le teljesen. Ekkor hozzáadunk további 4,5 g izocianátot.
* · ·
- 97 ··· · · · óra múlva az oldatlan részeket kiszűrjük, és a terméket a 74. példában leírt módon kromatografáljuk. Ily módon fehérszínű, amorf, porszerű anyag formájában 4,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 616 (M+l).
Összegképlet: C34H37N30gS.
77. példa
2-Γ4- (N-Etil-karbamoiloxi)-fenill-3-Γ4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill -6-(N-etil-karbamoiloxi)-benzo[bl tiofén-hidroklorid
Ezt a vegyületet lényegében a 75. példában leírttal azonos módon állítjuk elő, ily módon 3,58 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Analízis a C34H38ClN30gS képlet alapján:
számított: C: 62,61, H: 5,87, N: 6,44;
talált: C: 62,33, H: 6,16, N: 6,41 %.
78. példa
2-[4-(N-Izopropil-karbamoiloxi)-fenill-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoil]-6-(N-izopropil-karbamoiloxi)-benzo[b]tiofén [(59) képletű vecrvületl g (7,85 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 3 g (30 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük. Utána hozzáadunk 2,77 g (32,6 mmól) izopropil-izocianátot. 24 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, hogy a reakció befejeződött-e, eszerint a reakció még nem játszódott le teljesen. Ekkor hozzáadunk további 10,8 g (130,4 mmól) izocianátot, és a reakciót további 96 órán át folytatjuk. A kívánt terméket lényegében a 19. példában leírt módon eljárva különítjük el. Ily módon világosbarna színű, amorf, porszerű anyag formájában 4,01 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 644 (M+l).
Összegképlet: C3gH41N30gS.
79. példa
2-Γ4-(N-Izopropil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-izopropil-karbamoiloxi)-benzo[bltiofén-hidroklorid
Ezt a vegyületet lényegében a 75. példában leírt módon eljárva állítjuk elő. Ily módon fehérszínű, kristályos, porszerű anyag formájában 3,58 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• ·
- 99 A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Analízis a C3gH42ClN30gS képlet alapján:
számított: C: 63,56, H: 6,22, N: 6,18;
talált: C: 63,63, H: 6,52, N: 5,95 %.
80. példa
2-[4-(N-Ciklohexil-karbamoiloxi)-fenil] -3-[4-Í2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-ciklohexil-karbamoiloxi)-benzo[bl tiofén
Γ (60) képletú vegyület] g (5,9 mmól) 2 -(4-hidroxi-fenil)-3 -[4 -[2 -(piperidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban szüszpendálunk, és hozzáadunk 2 g (20 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük. Utána hozzáadunk 14,5 g (105 mmól) ciklohexil-izocianátot. A reakciót 48 órán át folytatjuk, majd az elegyhez hozzáadunk további 20 mmól izocianátot. További 24 óra elteltével a kívánt terméket lényegében a 19. példában leírt módon eljárva különítjük el. Ily módon világosbarna színű, amorf, porszerű anyag formájában 4,07 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 724 (M+l).
Összegképlet: C42H4gN30gS.
• · ·
- 100 81. példa
2-[4-(N-Ciklohexil-karbamoiloxi)-fenill -3-[4-Í2-(piperidin-l-il)-etoxil-benzoill-6-(N-ciklohexil-karbamoiloxi)-benzo fb]tiofén-hidroklorid
3,9 g 2-[4-(N-ciklohexil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-ciklohexil-karbamoiloxi) -benzo[b]tiofént lényegében a 75. példában leírt módon eljárva alakítjuk át sósavas sójává, és a terméket forró etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon fehérszínű, porszerű anyag formájában 3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Analízis a C^HsoCl^OgS képlet alapján:
számított: C: 66,34, H: 6,63, N: 5,53;
talált: C: 66,32, H: 6,92, N: 5,62 %.
82. példa
2-[4-(N-Fenil-karbamoiloxi)-fenil]-3-Í4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-fenil-karbamoiloxi)-benzo fb]tiofén f(61) képletű vegyület] g (5,9 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-hidrokloridot 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 2 g (20 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük. Utána hozzá• ·
- 101 adunk 15 ml fenil-izocianátot, és a reakciót 96 órán át folytatjuk. Ekkor az elegyhez hozzáadunk további 5 ml izocianátot. Újabb 48 óra elteltével az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat heptánnal eldörzsöljük, és a felülúszó folyadékot leöntjük. A maradék olajat kloroformban feloldjuk, és az oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel kromatografáljuk. E célból lineáris gradiens elúciót végzünk, amelyet kloroformmal kezdünk, és kloroform és metanol 19 : 1 arányú elegyével fejezünk be. A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 3,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A termék NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
Tömegspektrum (térdeszorpciós módszer): m/e = 711 és gyenge jel
212-nél (difenil-karbamid).
Összegképlet: C42H37N30gS.
83. példa
2-[4-(N-Fenil-karbamoiloxi)-fenill-3-[4-Γ2-(piperidin-l-il)-etoxil -benzoill -6-(N-fenil-karbamoiloxi)-benzo íbl tiofén-hidroklorid
3,2 g 2-[4-(N-fenil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-fenil-karbamoiloxi)-benzo[b]tiofént feloldunk etil-acetátban, és az oldatot megszűrjük. Utána dietil-éteres sósav-oldatot adunk hozzá, ennek • ·
- 102 hatására fehérszínű csapadék válik ki az elegyből. A felülúszó folyadékot leöntjük. A szilárd anyagot feloldjuk kis mennyiségű acetonban, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, amorf, porszerű anyag formájában 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a Ó42H38C1N3°6S képlet alapján:
számított: C: 67,42, H: 5,12, N: 5,62;
talált: C: 67,51, H: 5,37, N: 5,50 %.
Lényegében a fentiekben leírt eljárásokat követve a szakemberek elő tudnak állítani más, (I) általános képletű vegyületeket .
A jelen találmány azon a felfedezésen alapul, hogy a heterociklusos vegyületek egy meghatározott csoportját, nevezetesen az (I) általános képletű vegyületeket rezisztens valódi daganatok (neoplazma) kezelésére lehet használni. A jelen találmány szerinti kezelési eljárás abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő embernek vagy más emlősnek valamely (I) általános képletű vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának a többszörös gyógyszer rezisztencia megszüntetéséhez szükséges, olyan mennyiségét adagoljuk, amely elegendő ahhoz, hogy a valódi daganatok kevésbé legyenek rezisztensek a kemoterápiás kezelésre. A valódi daganatok rezisztenciájának csökkentése céljából a jelen találmány szerinti vegyületeket • * · ··· · · ···· · ··· · • · · · · · · ···· ·· ···· * ·*
- 103 használhatjuk a belső és/vagy szerzett rezisztenciát mutató valódi daganatok esetében is. Ilyen valódi daganatok például azok, amelyek rezisztenciája a pl90 jelzésű fehérje által közvetített úton jön létre. Az olyan gyógyszerekkel szemben, mint például az epi-podofillotoxinok és az antraciklinek, a rezisztencia a pl90 jelzésű fehérjével függ össze. A rezisztens és az érzékeny valódi daganatok kezelése eredményeképpen a rezisztencia megszűnik vagy meggátlódik, más szóval a kezelés hatására a valódi daganat érzékenyebb lesz a megfelelő kemoterápiás kezelésre, például az olyan szerekkel történő kezelésre, mint például a vinblasztin, vinkrisztin, vindezin, navelbin, daunorubicin, doxorubicin, nitroxantron, etopozid, tenipozid, mitomicin C, aktinomicin D, taxol, topotekán, mitramicin, kolchicin, puromicin, podofillotoxin, etídium-bromid, emetin, gramicidin D és a valinomicin.
A jelen találmány szerinti vegyületeket számos rezisztens valódi daganat ellen használhatjuk. Ilyen valódi daganatok például a vastagbélrák, mezotelióma (savóshártya daganat), melanóma (pigmentsejtes rák), prosztatarák, petefészekrák, nem kissejtes tüdőrák, kissejtes tüdőrák, hólyagrák, endometriális eredetű méhrák, leukémia (fehérvérűség), veserák, májrák, idegrendszeri daganatok, hererák, emlőrák és a nagysejtes limfóma. A rák különösebb típusai a Hodgkin-kór, Kaposi-szarkóma és a heveny granulocitás leukémia.
A jelen találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását egy elsődleges szűrővizsgálattal határozzuk meg, e
- 104 szűrővizsgálattal gyorsan és pontosan meg lehet határozni, milyen mértékben képesek a vizsgált vegyületek megszüntetni egy többszörös gyógyszer rezisztenciát mutató daganat rezisztenciáját.
A szakemberek előtt jól ismertek a rezisztencia megszüntetésének vizsgálatára szolgáló módszerek, lásd például T. McGrath és munkatársai, Biochemical Pharmacology, 38., 3611. (1989); D.
Marquardt és M. S. Center, Cancer Research, 52., 3057. (1992); és
D. Marquardt és munkatársai, Cancer Research, 5.0, 1426. (1990) .
A p!90 jelzésű fehérje által közvetített doxorubicin rezisztencia megszüntetésének vizsgálata
A HL60/ADR jelzésű sejtvonal egy folytonos sejtvonal, amelyet úgy választunk ki adriamicin rezisztens sejtvonalként, hogy a HL60 jelzésű, humán heveny mieloblasztos (ősizomsejtes) leukémia sejtvonalat növekvő adriamicin koncentrációk mellett mindaddig tenyésztjük, míg egy nagy mértékben rezisztens változatot nem kapunk.
A HL60/ADR sejteket 10 % borjúmagzat szérumot és 250 /zg/ml gentamicint (Sigma) tartalmazó RPMI 1640 (Gibco) közegen tenyésztjük. A sejteket elkülönítjük, a tenyésztés közegével megegyező összetételű vizsgálati közeggel kétszer kimossuk, a sejteket leszámláljuk, és a vizsgálati közeggel 2 x 105 sejt/ml koncentrációra hígítjuk. A sejtszuszpenzió 50 μΐ térfogatú részleteit egy 96 mélyedést tartalmazó szövettenyésztő lemez mélyedéseibe mérjük. Minden ilyen, 96 mélyedést tartalmazó • · ·
- 105 lemez egy sora negatív kontrollként szolgál, az ebben a sorban levő mélyedésekbe sejteket nem tartalmazó vizsgálati közeget mérünk.
A vizsgált vegyületeket és az összehasonlító vegyületeket 5 mmólos koncentrációban dimetil-szulfoxidban oldjuk.
A mintákat a vizsgálati közeggel 20 ^mólos koncentrációra hígítjuk, és minden vizsgált vegyület oldatának 25 μΐ térfogatú részleteit bemérjük 6-6 mélyedésbe. A standard meghatározásokat 4-4 párhuzamos mintával végezzük el. Oldószeres kontrollként 4 mélyedésbe 25 μΐ 0,4 %-os dimetil-szulfoxid-oldatot mérünk. Ezután minden mélyedés tartalmát a vizsgálati közeggel 100 μΐ össztérfogatra egészítjük ki.
A lemezeket 72 órán át egy nedvesített inkubátorban
37°C hőmérsékleten, 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában tartjuk. A sejtek életképességét és életfunkcióik működését a meghatározott körülmények között végzett, tetrazóliumsó oxidálásán alapuló módszerrel vizsgáljuk. A lemezeket 3 órán át 37°C hőmérsékleten inkubáljuk. A minták abszorbanciáját (fényelnyelését) egy, a mikrotitráló lemezek kiértékelésére szolgáló műszerrel, 490 nm hullámhossznál határozzuk meg.
A vizsgált vegyületeknek azon aktivitását, amelynek révén e vegyületek megszüntetik a HL60/ADR sejtek valamely onkolitikummal (daganatellenes szerrel) szemben mutatott rezisztenciáját, úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk a mikrotitráló lemez mélyedéseiben levő, az onkolitikumon (például • · ♦ ··· • · * ·· • ··· · • · · · · · · ···· ·· ···· · ···
- 106 adriamicinen) kívül a vizsgált vegyületet is tartalmazó minták abszorbanciáját az onkolitikumot a vizsgált vegyület nélkül tartalmazó minták abszorbanciájával. A háttér-értékek, valamint a véletlenszerű értékek kiszűrése céljából kontrollmintákat alkalmazunk. A vizsgálat eredményét a sejtszaporodás %-os gátlásaként fejezzük ki. A vizsgált koncentrációban az onkolitikum önmagában általában nem gátolja a HL60/ADR sejtek szaporodását .
A P-glikoprotein által közvetített doxorubicin rezisztencia megszüntetésének vizsgálata
A jelen találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy megszüntetik a P-glikoprotein által közvetített többszörös gyógyszer rezisztenciát a CCRF-CEM jelzésű humán sejtes leukémia sejtvonalon és a CEM/VLB100 jelzésű, többszörös gyógyszer rezisztenciát mutató sejtvonalon [amely utóbbit a 100 ng/ml vinblasztin-szulfáttal szemben kialakuló rezisztencia alapján választunk ki, amint ezt W. T. Beck és munkatársai leírták: Cancer
Research, 39. 2070 - 2076. (1979)] határozzuk meg. A sejteket % borjúmagzat szérummal és 2 mmól 1-glutaminnal kiegészített SMEM (selective minimál essential médium; szelektív, a legszükségesebb tápanyagokat tartalmazó) táptalajon tenyésztjük egy nedvesített inkubátorban, 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában. A sejtszámot egy Coulter Counter model ZM™ típusú sejtszámlálóval határozzuk meg. A sejtekből 3-4 naponta készítünk újabb altenyészeteket.
• · ·
- 107 A sejtek életképességét egy módosított, MTT-t [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromidot] alkalmazó, festékredukciós módszerrel határozzuk meg, lásd F. Denziot és R. Láng, Journal of Immunological Methods, 89, 271 - 277.
(1986). A sejteket a logaritmikus növekedési szakaszban különítjük el, majd egy 96 mélyedést tartalmazó, sorozattenyésztésre alkalmas mikrotitráló lemez mélyedéseibe mérjük, 7,5 χ 103 sejt/mélyedés mennyiségben. Ezután a sejteket az onkolitikum sorozathígításai jelenlétében 72 órán át tenyésztjük. Az alkalmazott onkolitikumok a vinblasztin-szulfát, adriamicin, etopozid és a taxol. E vegyületeket a jelen találmány szerinti vegyületekkel együtt, vagy az utóbbiak nélkül használjuk.
Az első tájékoztató adatokat 1-1 mélyedésben határozzuk meg, vinblasztin-szulfát (4 ng/ml) és a modulátor, vagyis a hatást módosító anyag (5 μιηόΐ) meghatározott koncentrációja mellett. Maguknak a jelen találmány szerinti modulátoroknak a citotoxicitását (a sejtekre nézve toxikus hatását) is meghatározzuk. A modulátorokból dimetil-szulfoxiddal 2 mmólos törzsoldatokat készítünk, és az oldatokból annyit mérünk a mélyedésekbe, hogy végső koncentrációjuk 5 μιηόΐ és 0,5 μπιόΐ közé essen. 72 óra múlva minden mélyedés tartalmához hozzáadunk 20 μΐ frissen készített 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid-oldatot (5 mg/ml koncentrációjú oldat Dulbecco-féle, foszfáttal pufferolt só-oldatban, pH =7,5), és a lemezt 4 órán át egy 37°C hőmérsékletű inkubátorban tartjuk.
108
Ezután a sejteket tömörítjük, és minden mélyedésből óvatosan kivesszük a tömörített sejtek 70 μΐ térfogatú részletét E mintákhoz a kék színű, formazánnal megfestett sejtek feloldása céljából hozzáadunk 100 - 100 μΐ 0,04 normál izopropanolos sósav-oldatot. A sejteket egy multipipettorral (több pipettát tartalmazó eszközzel) 5 - 10-szer (vagy addig, míg a minta már nem tartalmaz szemmel látható részecskéket) újra felszuszpendáljuk. Utána a lemezeket 570 nm hullámhossznál és a 630 mn összehasonlító hullámhossznál azonnal leolvassuk egy mikrotitráló lemez leolvasó műszerrel. Kontrollként 4-4 párhuzamos mintát vizsgálunk, a modulátort tartalmazó mintákból pedig 2-2 párhuzamost készítünk.
A daganatellenes hatóanyagnak, a modulátornak, illetve a hatóanyagnak és modulátornak együttesen azt a mennyiségét, amely a sejtek szaporodását 50 %-kal gátolja (IC50), a modulátorok jelenlétében és azok nélkül meghatározott féllogaritmikus dózis-válaszreakció görbékből számítjuk ki mind az eredeti, mind a rezisztens sejtvonalakra nézve. A görbék eltolódását úgy határozzuk meg, hogy ez a csak onkolitikummal kezelt sejtekre kapott ICgg értékek és az onkolitikummal és ezzel egyidejűleg modulátorral is kezelt sejtekre kapott IC50 értékek hányadosa .
Az (I) általános képletű vegyületek szignifikáns módon megszüntetik a pl90 jelzésű fehérje és a P-glikoprotein által közvetített többszörös gyógyszer rezisztenciát. Számos ilyen »» *· • * « ♦ · ·* • · · • · » · *
- 109 ·· ·*» « » •
• » · ··»· »· »*· vegyület az onkolitikummal együtt adva igen szignifikáns módon megnövelt hatást eredményez, az önmagában adott onkolitikum hatásához képest.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában gyógyászati készítmények formájában adagoljuk. E vegyületeket számos úton, például orálisan (szájon át) , rektálisan (végbélen át) , transzdermálisan (bőrön át), szubkután (bőr alá), intravénásán (vénába), intramuszkulárisan (izomba) vagy intranazálisan (az orrba) adagolhatjuk. Hatásukat kifejtik mind injekciós, mind orális készítmények formájában. Az ilyen készítményeket a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, e készítmények legalább egy hatóanyagot tartalmaznak .
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá azon eljárás, amelynek során olyan gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében. A jelen találmány szerinti készítmények előállítása során általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy töltőanyaggal, meghígítjuk egy töltőanyaggal, vagy belefoglaljuk egy vivőanyagba, amelynek formája lehet kapszula, tasak, vagy pedig papírból vagy más anyagból készült tok. Ha a töltőanyag hígítószerként szolgál, akkor ez lehet valamely szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amely a hatóanyag vivőanyagául, hordozójául vagy közegéül szolgál. így formájukat • «. # ·· »4·· · « « * · • · » · · ·· · ·· <· « * t «ν • ·
Ittf «
110 tekintve a készítmények lehetnek kerek vagy szögletes tabletták, pirulák, porok, tasakok, ostyatokok, szörpök, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd formában vagy cseppfolyós halmazállapotú közegben), legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy vagy kemény zselatin kapszulák, kúpok, steril injekciós oldatok vagy sterilen lecsomagolt porok.
A készítmények előállítása során szükséges lehet, hogy a hatóanyagot megőröljük, hogy így megfelelő szemcseméretet érjünk el a többi összetevővel való összekeverés előtt. Ha a hatóanyag lényegében oldhatatlan, akkor általában 200 mesh-nél kisebb részecskeméretre őröljük. Ha a hatóanyag lényegében vízoldható, akkor a részecskeméretet az őrlés útján általában ügy állítjuk be, hogy a hatóanyag a készítményben lényegében egyenletesen oszoljon meg, alkalmas például a körülbelül 40 mesh részecskeméret.
Az alkalmas töltőanyagok néhány példája az alábbi: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítőfélék, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, szirup és a metil-cellulóz. Ezenkívül e készítmények tartalmazhatnak csúsztatószereket, mint például talkumot, magnézium-sztearátot vagy ásványi olajat; nedvesítőszereket; emuulgeáló és szuszpendáló szereket; konzerválószereket, mint • · ··· • * '· * ••5 »· • · · « ·ν· • · ·»·» ··
- 111 például metil- vagy propil-hidroxi-benzoátokat; édesítőszereket; és ízesítőszereket. E készítményeket elkészíthetjük a szakmában szokásos, önmagában ismert módszerekkel olyan formában, hogy a betegnek való beadás után a hatóanyag e készítményekből gyorsan, elnyújtva vagy késleltetve szabaduljon fel.
A készítményeket előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formában állítjuk elő, ahol minden ilyen dózis körülbelül 5 mg és körülbelül 100 mg közötti, szokásosabb módon pedig körülbelül 10 mg és körülbelül 30 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az egységnyi dózist tartalmazó forma kifejezés olyan, fizikailag elkülöníthető egységeket jelöl, amelyeket egyedi dózisként adhatunk be embereknek vagy más emlősöknek, ahol minden ilyen egység a hatóanyagnak valamely olyan, előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely a kívánt gyógyászati hatást ki tudja fejteni, egy alkalmas gyógyászati töltőanyag kíséretében .
A hatóanyag széles dózistartományban kifejti hatását, így például a napi dózisok általában testtömegkilogrammonként körülbelül 0,5 mg és körülbelül 30 mg közé esnek. Felnőtt emberek kezelése során különösen előnyösen naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 15 mg közötti dózisokat alkalmazunk, egyszeri vagy több részre osztott dózis formájában. Nyilvánvaló azonban, hogy a hatóanyag ténylegesen beadott mennyiségét a kezelőorvos fogja meghatározni, a lényeges körülmények figyelembevételével. Ilyen körülmények például a kezelni kívánt • · · · · · · • ··· · ··· ···· ·· ···· · ···
112 állapot, az adagolás megválasztott módja, a ténylegesen alkalmazott hatóanyag, az egyes betegek életkora, testtömege és válaszreakciója, továbbá a beteg tüneteinek súlyossága. Ezért a fenti dózistartományok semmiképpen sem korlátozzák a jelen találmány oltalmi körét. Egyes esetekben alkalmasabbak lehetnek a fenti dózistartomány alsó határértéke alatti dózisok, míg más esetekben még nagyobb dózisokat is használhatunk anélkül, hogy káros mellékhatásokat okoznánk, feltéve, hogy az ilyen nagyobb dózisokat először több kisebb dózisra osztva adunk be a nap folyamán.
Szilárd halmazállapotú készítmények, például tabletták előállítása céljából a fő hatóanyagot összekeverjük valamely gyógyászati vivőanyaggal, és így egy szilárd halmazállapotú, formázás előtti keveréket készítünk, amelyben a jelen találmány szerinti vegyület homogén keverékben van jelen. Azzal, hogy a formázás előtti keveréket homogénnek nevezzük, arra utalunk, hogy á hatóanyag egyenletesen oszlik el az egész keverékben, és e keverék részekre osztásával egyszerűen készíthetünk hatásukban azonos értékű, egységnyi dózist tartalmazó formákat, például tablettákat, pirulákat vagy kapszulákat. Ezután a szilárd halmazállapotú, formázás előtti keveréket a fent leírt típusú, egységnyi dózist tartalmazó formákra osztjuk fel, e formák a jelen találmány szerinti hatóanyag körülbelül 0,1 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségeit tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti tablettákat vagy pirulákat bevonattal láthatjuk el, vagy más összetett formákká alakíthatjuk
113 azokat, és így olyan gyógyszerformákat kapunk, amelyek rendelkeznek a nyújtott hatás előnyeivel. Egy tabletta vagy pirula tartalmazhat például egy belső dózis-összetevőt és egy külső dózis-összetevőt, ahol az utóbbi körülveszi az előzőt. E két összetevőt szétválaszthatjuk egy bélben oldódó réteggel, amely arra szolgál, hogy ellenálljon a gyomorban való szétesésnek, és így lehetővé teszi, hogy a belső összetevő változatlan formában bejusson a vékonybélbe, vagy hogy belőle a hatóanyag késleltetve szabaduljon fel. Számos anyagot használhatunk ilyen bélben oldódó rétegek vagy bevonatok készítéséhez, ilyenek például különféle polimer savak és a polimer savaknak olyan anyagokkal képzett keverékei, mint például a sellak, cetil-alkohol és a cellulóz-acetát.
A cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformák, amelyek alakjában a jelen találmány szerinti új, orálisan vagy injekciós úton adagolni kívánt készítményeket elkészíthetjük, például a vizes oldatok, az alkalmas módon ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenziók és az emberi fogyasztásra alkalmas olajokkal készített, ízesített emulziók, e célra alkalmas olajok például a gyapotmagolaj, szezámolaj, kókuszdió-olaj és a földimogyoró-olaj, továbbá a szörpök és más, hasonló gyógyszerészeti vivőanyagok .
A belégzésre vagy az orron át való befúvásra szánt készítmények lehetnek gyógyászatilag elfogadható, vizes vagy szerves oldószerekkel vagy ezek keverékeivel készített oldatok vagy szuszpenziók, vagy pedig porok. A cseppfolyós vagy szilárd
114 halmazállapotú készítmények tartalmazhatnak alkalmas, gyógyászatilag elfogadható töltőanyagokat, például a fent leírtakat. A helyi vagy szisztémás (az egész szervezetre kiterjedő) hatások elérése érdekében e készítményeket előnyösen orálisan vagy az orron át a légzőrendszerbe juttatva adagoljuk. Az - előnyösen gyógyászatilag elfogadható - oldószereket tartalmazó készítményeket semleges gázok segítségével porlaszthatjuk be. A porlasztott oldatokat közvetlenül belélegezhetjük a porlasztó berendezésből, vagy a porlasztó berendezést csatlakoztathatjuk egy arcra illeszthető maszkra, egy sátorhoz vagy egy szakaszosan pozitív nyomást biztosító lélegeztetőgéphez. Az oldat, szuszpenzió vagy por formájú készítményeket alkalmazhatjuk, mégpedig előnyösen orálisan vagy az orron át, olyan eszközök segítségével, amelyek a készítményt alkalmas módon viszik be a szervezetbe .
A találmány szerinti készítményeket a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. E példákban a hatóanyag kifejezés természetesen valamely (I) általános képletű vegyületet, ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját jelenti.
- 115 1. készítmény példa
Kemény zselatin kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag(ok) 30,0
Keményítő 305,0
Magnézium-sztearát 5,0
A fenti összetevőket összekeverjük, és 340 mg tömegű
részletekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
2. készítmény példa
Tabletta formájú készítményt az használásával állítunk elő. alábbi összetevők fel-
Összetevő Mennyiség (mg/tabletta)
Hatóanyag(ok) 25,0
Cellulóz, mikrokristályos 200,0
Kolloid szilícium-dioxid 10,0
Sztearinsav 5,0
• · • ·
- 116 Az összetevőket összekeverjük, és 240 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
3. készítmény példa
Száraz por formájú, belégzésre szánt készíményt az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
Összetevő Tömeg%
Hatóanyag(ok) 5
Laktóz 95
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, és a keveréket betöltjük egy száraz por formájú készítmény belélegeztetésére alkalmas készülékbe.
4. készítmény példa
- 30 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
Összetevő Mennyiség (mg/tabletta)
117
Hatóanyag(ok) 30,0
Keményítő 45,0
Mikrokristályos cellulóz 35,0
Polivinil-pírrólidőn (10 %-os, vizes oldat) 4,0
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5
Magnézium-sztearát 0,5
Talkum 1,0
Összesen 120,0 mg
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt átnyomjuk egy 20 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és alaposan összekeverjük. A kapott porkeveréket összekeverjük a polivinil-pirrolidonnal, majd a keveréket átnyomjuk egy 16 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán. Az így elkészített granulátumot 50 - 60°C hőmérsékleten megszárítjuk, és átnyomjuk egy 16 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán. A nátrium-karboxi -metil -keményítőt , magnézium-sztearátot és talkumot átnyomjuk egy 30 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd hozzáadjuk ezeket a fenti granulátumhoz, és az egész keveréket összekeverés után egy tablettázógépen 120 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
118
5. készítmény példa
- 40 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag(ok) 40,0
Keményítő 109,0
Magnézium-sztearát 1,0
Összesen 150,0 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, átnyomjuk egy 20 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd a keveréket 150 mg tömegű részletekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
6. készítmény példa
- 25 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
- 119 Összetevő
Mennyiség
Hatóanyag(ok)
Telített zsírsav-gliceridek mg
2000 mg össztömegig
A hatóanyagot átnyomjuk egy 60 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd az előzőleg a megolvasztáshoz szükséges legkisebb mértékű melegítés útján megolvasztott telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. Ezután a keveréket 2,0 g névleges befogadóképességű kúp-öntőformákba öntjük, és hagyjuk kihűlni.
7. készítmény példa
5,0 ml térfogatú dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
* ·
- 120 Összetevő
Mennyiség
Hatóanyag(ok)
Xantánmézga
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz mikrokristályos cellulóz (89 %)
Szacharóz
Nátrium-benzoát
Ízesítő- és színezőanyag
Tisztított víz
50,0 mg
4,0 mg (11 %) és
50,0 mg
1,75 mg
10,0 mg a szükséges mennyiség
5,0 ml össztérfogatig
A hatóanyagot, szacharózt és xantánmézgát összekeverjük, átnyomjuk egy 10 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd összekeverjük a mikrokristályos cellulóz és a nátrium-karboxi-metil-cellulóz előzőleg vízzel elkészített oldatával. A nátrium-benzoátot, ízesítőanyagot és a színezőanyagot kevés vízzel felhígítjuk, és keverés közben a fenti keverékhez adjuk. Végül a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk a keverékhez.
8. készítmény példa
- 15 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
• ft ·«
Összetevő
121
Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag(ok) 15,0
Keményítő 407,0
Magnézium-sztearát 3,0
Összesen 425,0 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, átnyomjuk egy 20 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd 425 mg tömegű részletekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
9. készítmény példa
Egy intravénásán adagolt készítményt az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
Összetevő Mennyiség
Hatóanyag(ok)
Izotóniás só-oldat
250,0 mg
1000 ml
- 122 -
10. készítmény példa
Egy helyileg alkalmazott készítményt az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
Összetevő Mennyiség
Hatóanyag(ok) Emulgeáló viasz Paraffinolaj Fehér lágyparaffin
- 10 g g
g
100 g össztömegig
A fehér lágyparaffint melegítéssel felolvasztjuk. Hozzáadjuk a paraffinolajat és az emulgeáló viaszt, majd teljes oldódásig keverjük. Ezt követően hozzáadjuk a hatóanyagot, és a keveréket mindaddig keverjük, míg a hatóanyag egyenletesen el nem oszlik a keverékben. Ezután lehűtjük, ennek során a keverék megszilárdul.
11. készítmény példa
- 10 mg hatóanyagot tartalmazó, a nyelv alá vagy a szájüregbe helyezendő tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.
• · ·
- 123 Összetevő Mennyiség/tabletta
Hatóanyag(ok) 10,0 mg
Glicerin 210,5 mg
Víz 143,0 mg
Nátrium-citrát 4,5 mg
Polivinil-alkohol 26,5 mg
Polivinil-pírrólidőn 15,5 mg
Összesen 410,0 mg
A glicerint, vizet, nátrium-citrátot, polivinil-alkoholt és a polivinil-pirrolidont állandó keverés közben, 90°C hőmérsékleten összekeverjük. Amikor a polimer anyagok feloldódtak, az oldatot körülbelül 50 - 55°C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzákeverjük a hatóanyagot. A homogén keveréket - egy semleges anyagból készült - öntőformákba öntjük, így a hatóanyagot tartalmazó, körülbelül 2 - 4 mm vastagságú diffúziós mátrixot kapunk. Végül ezt a diffúziós mátrixot részekre vágva a megfelelő méretű egyedi tablettákat készítjük el.
Egy további előnyös, a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott készítmény a transzdermális gyógyszer-adagoló eszköz (tapasz). Az ilyen transzdermális tapaszokkal a jelen találmány szerinti vegyületeket szabályozott mennyiségekben, folyamatosan vagy nem folyamatosan vihetjük be a szervezetbe.
• ·
- 124 A gyógyászati hatóanyagok adagolására szolgáló transzdermális tapaszok felépítése és alkalmazása a szakemberek előtt ismeretes, lásd például az 1991. június 11-én megadott, 5,023,252 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, e leírásra itt utalunk. Az ilyen tapaszokat elkészíthetjük oly módon, hogy a gyógyászati hatóanyagokat folyamatosan, lökésszerűen, vagy igény szerint adagolják.
Gyakran kívánatos vagy szükséges, hogy egy gyógyászati készítményt az agyba vigyünk be, közvetlenül vagy közvetett módon. A közvetlen módszerek általában abban állnak, hogy a hatóanyag bevitele céljából katétert helyeznek a kezelendő egyed agykamrájába, hogy így kikerüljék a vér-agy gátat. Egy ilyen beültethető, hatóanyag adagolására szolgáló rendszert, amelyet biológiailag hatásos anyagoknak a test meghatározott részeire való bevitelére használnak, ismertet az 1991. április 30-án megadott 5,011,472 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, e leírásra itt utalunk.
A közvetett módszerek, amelyek általában az előnyös módszerek, rendszerint abban állnak, hogy a hatóanyagot késleltetett hatású formában tartalmazó gyógyszerkészítményeket állítanak elő. E késleltetést úgy érik el, hogy a hidrofil hatóanyagokat zsírban oldódó hatóanyagokká vagy prodrugokká alakítják. A késleltetés érdekében általában a hatóanyag molekulájában jelenlevő hidroxilcsoportokat, karbonilcsoportokat, szulfátcsoportokat és/vagy primer aminocsoportokat helyettesítik, és így a hatóanyagot zsírban jobban oldódóvá, és ez• · · • · ·
- 125 által a vér-agy gáton könnyebben átjuttathatóvá teszik. Egy másik lehetőség szerint a hidrofil hatóanyagok bejuttatását úgy lehet elősegíteni, hogy hipertóniás (a vérnél magasabb ozmózisnyomású) oldatokat infundálunk az artériába, és ezáltal átmenetileg kinyitjuk a vér-agy gátat.
• · · ·
- 126 -

Claims (11)

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
A jelentése oxigénatom, -S(0)m- vagy -NÍR11)- általános képletű csoport, vagy pedig -CH2CH2- vagy -CH=CHképletű csoport; ahol
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése 0, 1 vagy 2;
X jelentése egy kémiai kötés vagy 1-4 szénatomos alkilidenilcsoport;
R^ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig együttes jelentésük, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoport, például hexametilén-iminil-csoport, piperazinocsoport, heptametilén-imini1-csoport, 4 -metil-piperidinil-csoport, imidazolinilcsoport, piperidinilcsoport, pirrolidinilcsoport vagy morfolinilcsöpört;
R jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, hidrogénatom,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, (b) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, ahol az említett • · ·
- 127 fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három csoporttal, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet;
R1 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, hidrogénatom,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, (b) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, ahol az említett fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három csoporttal, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet; ahol
R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha
X jelentése egy kémiai kötés, és
A jelentése kénatom, akkor
R és R1 jelentése nem lehet egyidejűleg hidroxilcsoport, • ·
- 128 metoxicsoport vagy 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport, vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai alkalmazására olyan gyógyszerek előállításához amelyek egy többszörös gyógyszer rezisztenciát mutató daganat esetében megszüntetik a többszörös gyógyszer rezisztenciát.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely vegyület alkalmazására, ahol a többszörös gyógyszer rezisztens daganat valódi daganat (neoplazma).
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely vegyület alkalmazására, ahol e vegyület például a
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin,
3-fenil-4-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-7-metoxi-1,2-dihidro-naftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin,
3-(4-hidroxi-fenil)-4-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin, • · · • · ·
- 129 3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-7-metoxi-1,2-dihidro-naftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(N-metil-l-pirrolidínium)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin,
3 -(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-dietil-amino-etoxi)-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin, vagy a
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-diizopropil-amino-etoxi)-benzoil]-1,2-dihidro-naftalin, vagy pedig ezek gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátj a.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely vegyület alkalmazására, ahol e vegyület például a
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil] -6-hidroxi-benzofurán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]- 6 -hidroxi-benzofurán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán, • ·· · · · ·· ···· ···· · • · · · · · · ···· ·· ···· · ···
130
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán,
1- etil-2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil] -6 -hidroxi- indol,
2- (4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán, vagy az l-etil-2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil] -6-metoxi-indol, vagy pedig ezek gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátj a.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely vegyület alkalmazására, ahol e vegyület például a
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[3-(hexametilén-imin-l-il)-propoxi]-benzoil]-benzo [b]tiofén, • · ·
- 131 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[3-(piperidin-l-il)-propoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil] -benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-klór-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil] -6-hidroxi-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-klór-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén-l-oxid, vagy a
- 132 ···· · · · · · • · · · · · · ···· ·« · · *· · ·*·
2-(4-klór-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo [b]tiofén-l-oxid, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja valamely, a tachikininek fölöslegével kapcsolatos élettani rendellenesség kezelését vagy megelőzését célzó alkalmazásra.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely vegyület alkalmazására, ahol e vegyület például a
2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofén,
2-[4-(n-pentil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-pentil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofén,
2-[4-(n-hexil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-hexil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofén,
2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[3-(piperidin-l-il)-propoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofén,
2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofén,
2-[4-(n-butil-szulfoniloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(n-butil-szulfoniloxi)-benzo[b]tiofén,
2-[4-[N-(4-klór-fenil)-karbamoiloxi]-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]-benzoil]-6-[N-(4-klór-fenil)-karbamoiloxi]-benzo[b]tiofén,
- 133 ·* 3 . »« ·.. » • » · · · - ·· t · * * » · »·, * • · · · · · * ···« ·· ···· ►♦·
2-[4-[N-(n-butil)-karbamoiloxi]-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-[N-(n-butil)-karbamoiloxi]-benzo[b]tiofén,
2-[4-(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-metil-karbamoiloxi)-benzo[b]tiofén,
2-[4-(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-etil-karbamoiloxi)-benzo[b]tiofén,
2-[4-(N-izopropil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-(N-izopropil-karbamoiloxi)-benzo[b]tiofén, vagy a
2-[4-(N-ciklohexil-karbamoiloxi)-fenil]-3-[4-[2-(piperidin-l-il) -etoxi]-benzoil]-6-(N-ciklohexil-karbamoiloxi)-benzo[b]tiofén, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
7. Az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, egy vagy több onkolitikus szerrel kombinálva, valamely emlősben egy erre érzékeny valódi daganat kezeléséhez való alkalmazásra.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az onkolitikus szer például a vinblasztin, vinkrisztin, vindezin, navelbin, daunorubicin, doxorubicin, mitroxantron, etopozid, tenipozid, mitomicin C, aktinomicin D, taxol, topotekán, mitramicin, kolchicin, puromicin, podofillotoxin, etidium-bromid, emetin, gramicidin D és/vagy valinomicin.
9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz • «
- 134 a) valamely, az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet ;
b) egy vagy több onkolitikus szert; és
c) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy töltőanyagot.
A meghatalmazott az S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950; Fax: 34-24-323 “Τ' o*
Ί/2Ι
NYOMD APÉLDÁNY másolata (iv) (V) ’ ’’ l··. .* ϊ*'· :
2/21
HjCO (Via)
H.CO
R°RbN-(CH2)n-0 (Vle)
R°RbN-(CH2)n-O (vif) ifj. Szentpéte Ádám
3/24
Ct- ifj. Szentpéter^Adám
H-H Telefon:
Xút 113. -950; Fax: 34-24-323 • ·
5/2(
A-reakcióvázlat • · · ifi. Szentpéter idám
H-106Í&W Telefon; 34-;
• ··· · · · · · • · · · * · Ζ» ' ···· ·· ···· ·
7/21 o-ch2-ch2-n‘
OCH, (9) • HCt
O-CH2-CH2-N zCH2-CH3
I \sh2-ch3 ου ifj. Szentpéteri Ád&m \ szabadalmi ügyvivő |
I23 &!u
CH:
if]. Szentpéteri Ád&m szabadalmi ügyvivő az
Telefon: 34-24-990; Fax: 34-:
• · · · r- - ~) ··-· - 9/24
-ch2-ch2-n.
OCH3 (17) ifj. Szentpéteri Ádáni szabadalmi ügyvwdL
H-idp
Telefon?
• ·
É/Sii/Szi
-,-—’WI * ( ÜCttLiA (0/21
I ch3
H-li ifj. Szentpéteri Ádám '“‘‘'«klmiUpyYhl r’.'i c;:
H/2( (25) (26) (27) (28) ifj. Szentpéteri:
szabadalmi üa
113.
-323 • · · · ·_
Íí/ r:?- 'S-χΡ
12/24 (29) pCH;CHa-N (30)
OCHjCHj-N (3.) .OCHjCHj-N
OCH (32) ifj. Szentpéteri Ádám
H-iosufttadáUafle Telefon: 34-24-950;raju
113.
«323 • · · • · · · • · · ·
Si.íi
(4/24 (39) (40) írj. Szentpéteri'Adám
H-106Í
Telefon:
τ 1
15/21 ··♦·
CH, pCHaCH2- N I
OCH2CHa-N ct (44)
H-H
Tele ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi iig___ közi [ja 'út 113.
-24-323 ·· <6/2 <
• · · · · · • ··* · · ·* · • ··· ·· «»·· ·· ···· * ·* ·>«
OCH2CH2-N (45) s—
CH (47) »Q- Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő
H-10wl·
Telefon:
17/21 • · « • · ·* • · • ·· · ·· ··« ···· (48) (49) ifi. Szentpéteri Ádám út 113.
24-323 • · · · · · ·· • *·· · ··* ·• · · · * · ·-. ···· »· ···· · ·*· lő/2l ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyviy : S.g.G^& Κ» Νςριζβίκοζι
H-10^L^da^sL>ÍaMa&R 113. Telefon: 34-24-950; pSlM-24-323
OCH2CHj—Ν ) (55) ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő T.B.G.&K.Ncn
Η-106»
Telefoni·
113.
-323
HxC· 'Ν'
Η ff · “·* <·· * • « · * · - ·· τ ··· * ··* ·«·9 »· ··»· · ··· (58)
OCH2CH2-N ifj. SzentpéterLÁdám szabadalmi üg S.&G., ftnABodaltabia ]
H40<BííieBes*j^n2S&^M 113. Telefon: 34-24-950; Fax?3£x4-323 (60) íz (61 ) ifj. Szentpéteri Adám szabadalmi ügyvj
..... jzi
H-10uUBi
TelefomS·
HU9702309A 1994-10-14 1995-10-13 Benzofurán-,benzotiofén-,indol- és naftalin-származékok alkalmazása rezisztens daganatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására HUT77604A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32317694A 1994-10-14 1994-10-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77604A true HUT77604A (hu) 1998-06-29

Family

ID=23258042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702309A HUT77604A (hu) 1994-10-14 1995-10-13 Benzofurán-,benzotiofén-,indol- és naftalin-származékok alkalmazása rezisztens daganatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6124311A (hu)
EP (2) EP0709090A3 (hu)
JP (1) JPH10512544A (hu)
CN (1) CN1168631A (hu)
AU (1) AU702301B2 (hu)
CA (1) CA2202661A1 (hu)
CZ (1) CZ113797A3 (hu)
FI (1) FI971568A (hu)
HU (1) HUT77604A (hu)
IL (1) IL115582A0 (hu)
MX (1) MX9702700A (hu)
NO (1) NO971704L (hu)
WO (1) WO1996011677A1 (hu)
ZA (1) ZA958688B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA961564B (en) * 1995-02-28 1997-08-27 Lilly Co Eli Methods of inhibiting ovarian cancer.
JPH08253417A (ja) * 1995-02-28 1996-10-01 Eli Lilly & Co 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤
WO1997017069A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-15 Eli Lilly And Company Methods for treating resistant tumors
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
CA2628857C (en) * 1996-12-30 2011-09-13 Batelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
JP2002513415A (ja) 1997-04-30 2002-05-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
ES2232946T3 (es) 1997-04-30 2005-06-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
JP2002514217A (ja) 1997-04-30 2002-05-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
JP2001522373A (ja) 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
US5840721A (en) * 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2346029A1 (en) * 1998-10-02 2000-04-13 Anthony R. Imondi Inhalation chemotherapy for prevention and treatment of metastatic tumors in the lung
EP0997460B1 (en) * 1998-10-28 2002-12-11 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates
WO2000048541A1 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Brooks Norman A Zinc chloride in treating skin diseases
AU2001282410A1 (en) * 2000-08-24 2002-03-22 Dublin City University N-benzylindole-3-acetic acid derivatives for use in the treatment of drug resistan cancer
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
US6630454B2 (en) * 2001-09-10 2003-10-07 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Method and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
AU2003256847A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Advanced Research And Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
CN1281210C (zh) * 2003-11-29 2006-10-25 胡汛 五味子乙素在制备治疗肿瘤药物中的应用
JP2008506702A (ja) * 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7645881B2 (en) * 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
FR2873692B1 (fr) * 2004-07-29 2006-12-01 Univ Claude Bernard Lyon COMPOSITIONS CONTENANT, EN ASSOCIATION AVEC UN AGENT ANTIMICROBIEN, UN COMPOSE THIOPHENIQUE OU BENZOTHIOPHENIQUE DE FORMULE(I)PRESENTANT UNE ACTIVITE INHIBITRICE DE POMPE NorA
FR2913017A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Cerep Sa Derives de piperidine et piperazine comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire
EP3233828B1 (en) * 2014-12-18 2020-03-04 F. Hoffmann-La Roche AG Estrogen receptor modulators and uses thereof
MA53837A (fr) * 2014-12-18 2021-11-10 Hoffmann La Roche Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indoles modulateurs des récepteurs des oestrogènes et leurs utilisations
CN108129375B (zh) * 2018-01-30 2020-04-28 中山大学 化合物及其制备方法与在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
KR950010891A (ko) * 1993-10-15 1995-05-15 피터 지. 스트링거 내성 종양을 치료하는 방법
JPH09506898A (ja) * 1993-12-21 1997-07-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト
CA2176127A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 William Henry Walker Lunn Methods for the treatment or prevention of conditions associated with amyloidogenic reptides
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy

Also Published As

Publication number Publication date
NO971704L (no) 1997-05-13
AU702301B2 (en) 1999-02-18
CZ113797A3 (en) 1997-09-17
MX9702700A (es) 1997-06-28
FI971568A (fi) 1997-06-12
EP0820769A2 (en) 1998-01-28
EP0820769A3 (en) 1998-08-19
WO1996011677A1 (en) 1996-04-25
NO971704D0 (no) 1997-04-14
ZA958688B (en) 1997-04-14
EP0709090A3 (en) 1996-08-28
JPH10512544A (ja) 1998-12-02
US6121292A (en) 2000-09-19
FI971568A0 (fi) 1997-04-14
CA2202661A1 (en) 1996-04-25
IL115582A0 (en) 1996-01-19
EP0709090A2 (en) 1996-05-01
CN1168631A (zh) 1997-12-24
US6124311A (en) 2000-09-26
AU3829895A (en) 1996-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77604A (hu) Benzofurán-,benzotiofén-,indol- és naftalin-származékok alkalmazása rezisztens daganatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
WO1995017382A1 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
EP0819686B1 (en) Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
WO1996012489A1 (en) Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
JPH09507071A (ja) アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法
JP6532860B2 (ja) 癌、神経障害及び線維性障害の治療のための、脂質フラン、ピロール及びチオフェン化合物
JPH08333366A (ja) 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬組成物
US5948795A (en) Benzothiopene compounds, and uses and formulations thereof
KR101345533B1 (ko) 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물
ES2202556T3 (es) Compuestos, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos de benzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno.
WO1997017069A1 (en) Methods for treating resistant tumors
WO1998009956A1 (fr) Derives 2,3-dihydrobenzofuranne et medicament pour l&#39;hepatopathie comprenant ceux-ci en tant que principe actif
ES2253691T3 (es) Modulares selectivos del receptor de estrogeno basados en dihidrodibenzo(b,e)oxepina, composiciones y procedimientos.
US5889000A (en) Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CN101208324A (zh) 苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物
ES2311837T3 (es) Pentafluoroalcano sulfinil naftalenos y modeuladores de receptor de estrogeno relacionados.
KR20030076588A (ko) 새로운 에스트로전 수용체 리간드 및 방법ⅲ
WO1996012488A1 (en) Bicyclic bradykinin receptor antagonists
JPWO2004066994A1 (ja) 抗癌剤
JP2005538092A (ja) 五環系オキセピンおよびその誘導体、組成物および方法
JPH10109986A (ja) ジヒドロベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］チオフェン化合物、中間体、製法、組成物および方法
MXPA99009228A (en) Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal