JPH09506898A - 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、非−ペプチドタキキニン リセプターアンタゴニストとして有用な一連の置換ベンゾフラン類、インドール類を提供するものである。本発明はまた、１またはそれ以上の本発明の化合物並びに本発明の化合物を使用する製剤を投与することからなるタキキニンの過剰に関連した生理学的な異常を治療又は予防する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト タキキニンは、以下配列番号１と表されるアミド化された共通のカルボキシ末 端配列 Phe−Xaa−Gly−Leu−Met−ＮＨ₂ を共有するペプチド群である。サブスタンスＰは、このペプチド群の中で初めて 単離されたペプチドであるが、１９７０年代の初期まで、その精製及び一次配列 の決定はなされていなかった。サブスタンスＰは、以下配列番号２と表されるア ミノ酸配列、 Arg−Pro−Lys−Pro−Gln−Gln−Phe−Phe−Gly−Leu−Met−ＮＨ₂ を有する。 １９８３年〜１９８４年の間に、幾つかのグループが２つの新規哺乳動物タキ キニンの単離を報告し、現在ではニューロキニンＡ（サブスタンスＫ、ニューロ メジンＬ及びニューロキニンαとしても知られている）、ニューロキニンＢ（ニ ューロメジンＫ及びニューロキニンβとしても知られている）と呼ばれている。 これらの発見については、J.E.Maggio，Peptides，6(補遺 3)：237-243頁(1985 年)を参照されたい。 ニューロキニンＡは、以下配列番号３と表されるアミノ酸配列 His−Lys−Thr−Asp−Ser−Phe−Val−Gly−Leu−Met−ＮＨ₂ を有する。ニューロキニンＢの構造は、以下配列番号４と表されるアミノ酸配列 Asp−Met−His−Asp−Phe−Phe−Val−Gly−Leu−Met−ＮＨ₂ である。 タキキニンは中枢神経系及び末梢神経系の両方に広く分布し、神経から遊離し 、様々な生物学的作用を発揮するが、多くの場合、これは標的細胞膜上に発現し ている特定の受容体の活性化によるものである。タキキニンはまた、多くの非神 経組織によっても産生される。 哺乳動物タキキニンであるサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、及びニューロ キニンＢは、それぞれＮＫ−１、ＮＫ−２、及びＮＫ−３と呼ばれる３つの主要 な受容体サブタイプを介して作用する。これら受容体は様々な器官に存在してい るものである。 サブスタンスＰは、とりわけ、片頭痛及び関節炎に関連する疼痛を含む疼痛感 覚の神経伝達に関わるものであると考えられている。これらペプチドはまた胃腸 疾患及び炎症性腸疾患などの胃腸管の疾病にも関係している。タキキニンはまた 以下に記載する多くの病気においても役割を果すものとして関係づけられてきた 。 タキキニン過剰に関連する広範囲にわたる多くの臨床上の疾患からみてタキキ ニン受容体アンタゴニストの開発はこれら臨床上の疾患の抑制に役立つであろう 。最初のタキキニン受容体アンタゴニストはペプチド誘導体であった。これらの アンタゴニストはその代謝不安定性のために薬学的効用が限定されることがわか った。 近年の文献には、従来のタキキニン受容体アンタゴニストよりも、一般に経口 的生物学的利用効率及び代謝安定性の高い、新規の非ペプチドタキキニン受容体 アンタゴニストが記載されている。このような新規の非ペプチドタキキニン受容 体アンタゴニストは、例えばヨーロッパ特許公開 第５９１,０４０号 Ａ１（１ ９９４年４月６日公開）、ＰＣＴ公開 ＷＯ ９４／０１４０２号（１９９４年１ 月２０日公開）、ＰＣＴ公開 ＷＯ ９４／０４４９４号（１９９４年３月３日公 開）、及びＰＣＴ公開ＷＯ９３／０１１６０９号（１９９３年１月２１日公開） に記載されている。 本発明は、タキキニン過剰に関連する生理学的不調の治療又は予防のための方 法を含むものであり、本法は該治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（I）： ［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)_m−、−Ｎ(Ｒ¹¹)−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、または −ＣＨ＝ＣＨ−であり； （ｍは、０、１、または２である）； Ｘは、結合またはＣ₁−Ｃ₄アルキリデニルであり； Ｒ²は、式： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはそれらが結 合している窒素と共にヘキサメチレンイミニル、ピペラジノ、ヘプタメチレンイ ミニル、４−メチルピペリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニ ル、またはモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成する） で示される基であり； Ｒは、ヒドロキシ、ハロ、水素、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノ イルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはフェニルであり、該フェニルは所望に より、１、２または３の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、ク ロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）また は からなる群から選択される部分で置換されていてもよく； Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロ、水素、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカ ノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはフェニルであり、該フェニルは所望 により、１、２または３の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、 クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ま たは からなる群から選択される部分で置換されていてもよい； （各Ｒ³は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、非置換また は置換フェニル（ここに置換基はハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコ キシである）を表す） ただし、Ｘが結合でＡが−Ｓ−であるとき、ＲおよびＲ¹の両方がヒドロキシ 、メトキシ、およびＣ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシからなる群から選択されること はない］ で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与する ことからなる。 本発明はまた、式（Ｉａ）： ［式中、Ｚは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹²）− （式中、Ｒ¹²は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）であり； Ｒ^6aはヒドロキシ、水素、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり； Ｒ^7aはヒドロキシ、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり； ｎは、１〜６であり；および Ｒ^8aは、式 （式中Ｒ^9aおよびＲ^10aは独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはそれらが 結合している窒素と共にヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ヘプタメチレ ンイミノ、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリニル である） で示される基である。 但し、Ｒ^6aおよびＲ^7aが共にヒドロキシであるとき、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ^8a は２−（ピペリジン−１−イル）エトキシではなく、 さらに、Ｒ^6aおよびＲ^7aが共にヒドロキシであるとき、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ^8a は２−（ピペリジン−１−イル）エトキシではない］ で示される新規化合物およびその薬学的に許容し得る塩をも包含する。 本発明は、置換されたベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフタ レン、および式（Ｉ）の化合物がタキキニン過剰に関連する状態の治療または予 防に有用であるという発見に関するものである。 本発明の実施例に使用している用語及び略語は特記しない限りは通常の意味を もつものとする。例えば「℃」は摂氏温度を意味し、「Ｎ」は規定、又は規定度 を、「mmol」はミリモル（millimole or millimoles）を、「ｇ」はグラム（gra m or grams）を、「ｍL」はミリリットル（milliliter or milliliters）を、「 Ｍ」はモル又はモル濃度を、「ＭＳ」は質量分析法を、「ＩＲ」は赤外分光法を 、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を意味する。 本明細書に使用している「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル」なる用語は、炭素原子１〜１ ０個の直鎖又は分枝鎖の１価の飽和脂肪族鎖であって、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル 、及びヘキシルが含まれるがこれに限定されない。「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル」なる 用語の定義には「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」および「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」なる用語の定 義も含まれる。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」なる用語は酸素原子に結合した１〜６個の炭素原子を 有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を意味する。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基 にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキ シ、ペントキシなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」なる用語の定義には「 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」なる用語の定義も含まれる。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル」なる用語は、炭素原子１〜６個の直鎖又は分枝鎖 の２価の飽和脂肪族鎖であって、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イソ プロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、 イソペンチレニル、及びヘキシレニルなどが含まれるがこれに限定されない。「 Ｃ₁−Ｃ₄アルキリデニル」なる用語の定義は「Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル」なる用 語の定義に含まれる。 「ハロ」なる用語はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを包含する。 本明細書中に用いられている「脱離基」なる用語は求核置換反応における求核 剤の攻撃によって炭素原子から置換される原子群を意味する。本明細書中では「 脱離基」なる用語には活性化基（activating group）が含まれるがこれに限らな い。 本明細書中に用いられている「活性化基」なる用語は、それが結合しているカ ルボニル基（−Ｃ＝Ｏ）と共に、該基が結合していない遊離の酸の場合よりも、 一層アシル化反応に反応しやすくなるような脱離基を意味する。このような活性 化基は当業者にはよく知られており、例えばサクシンイミドキシ、フタルイミド キシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニ ルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、アジド、又は−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₄−Ｃ₇ア ルキル）であってよい。 本発明に用いられる化合物の多くはナフタレンの誘導体であり、それらは、ア メリカ化学会のＲＩＮＧ ＩＮＤＥＸに従い、下記の通り番号付けされている。 同様に、本発明に用いられる化合物の幾つかは、１，２−ジヒドロナフタレン の誘導体であり、下記の通り番号付けされている。 本発明の化合物の多くは、ベンゾフランの誘導体であり、それらは、アメリカ 化学会のＲＩＮＧ ＩＮＤＥＸに従い、下記の通り番号付けされている。 本発明の化合物の幾つかは、ベンゾ［ｂ］チオフェンの誘導体であり、それら は、アメリカ化学会のＲＩＮＧ ＩＮＤＥＸに従い、下記の通り番号付けされて いる。 同様に、本発明の化合物の幾つかは、インドールの誘導体であり、それらは、 ＲＩＮＧ ＩＮＤＥＸに従い、下記の通り番号付けされている。 本発明の方法に用いられるより好ましい化合物は、式（Ｉ）において、 ａ）Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり ｂ）Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）であり； ｃ）Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）であり； ｄ）Ｘは、結合またはメチレンであり； ｅ）Ｒ²は、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ピロリジニル、または Ｒ⁴およびＲ⁵がＣ₁−Ｃ₄アルキルである−ＮＲ⁴Ｒ⁵ である化合物および薬学的に許容し得る酸の付加塩および溶媒和物である。 本発明の方法に用いられる最も好ましい化合物は、式（Ｉ）において、 ａ）Ａは、−Ｓ−であり； ｂ）Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）であり； ｃ）Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）であり； ｄ）Ｘは、結合またはメチレンであり； ｅ）Ｒ²は、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ピロリジニル、または Ｒ⁴およびＲ⁵がＣ₁−Ｃ₄アルキルである−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり； ｆ）ＲおよびＲ¹の少なくとも１つは、−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）で ある式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容し得る酸の付加塩および溶媒和物 である。 本発明の化合物は当業者にはよく知られている様々な方法によって製造し得る 。式（Ｉ）の化合物を製造するに必要な特定の工程の順序は合成する化合物、出 発化合物及び置換された部分の相対的な不安定性によって異なる。 Ａ．ジヒドロナフタレニル化合物の製造 Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明に用いる化合物は、本 質的には本明細書の一部を構成する、１９９０年１０月２８日にＴ．Suarezおよ びＣ.Ｄ．Jonesに発行された米国特許第４,２３０,８６２号に記載の通りに製造 し得る。 この化合物は、通常は以下の連続工程（sequence）に従って製造し、ジヒドロ ナフタレン構造は通常ナフタレン化合物の前駆体である。 本発明の方法に用いられるナフタレンおよびジヒドロナフタレンは、 式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ^cは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはベンジルオキシである］ のテトラロンを式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｙ¹はメトキシ、ベンジルオキシ、または−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ^aＲ^b （ただし、ｎは１〜６であり、−ＮＲ^aＲ^bはＲ²のことである）である］ のフェニルベンゾエートと反応させることにより製造し得る。この反応は、一般 には、ナトリウムアミドのような適度な強さの塩基の存在下、室温かまたはそれ 以下の温度で行う。 得られる生成物は、式（ＩＶ）の置換されたテトラロンである。 次いで、この置換されたテトラロンをグリニャール反応の条件下で式： ［式中、Ｒ^1aは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはベンジルオキシでありＹ^aは 結合、メチレン、またはエチレンである］ のグリニャール試薬と反応させる。 生成した化合物は、３−フェニル−４−アロイル−１，２−ジヒドロナフタレ ンであり、以下の式、すなわち式（Ｖ）で示される。 Ｙ¹がメトキシである場合において、式（Ｖ）の化合物をピリジン塩酸塩と還 流処理して対応するヒドロキシ化合物を製造し得る。この条件下では、Ｒ^cまた はＲ^1aはアルコキシまたはベンジルオキシであり、この基も解裂してヒドロキシ 基となるものである。 Ｙ¹がメトキシまたはベンジルオキシであり、Ｒ^cまたはＲ^1aがアルコキシまた はベンジルオキシである場合においては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約 ８０℃から約９０℃のやや高めの温度で、式（Ｖ）の化合物を当量のナトリウム チオエトキシドで処理することにより、Ｙ¹の基を選択的に開裂し得る。この選 択的開裂の過程は、周期的に薄層クロマトグラフィー分析によって監視すれば よい。出発物質がほとんどまたは全く残存しなくなれば完了である。 Ｙ¹がヒドロキシに転換されている式（Ｖ）の化合物が生成したら、次いでそ の化合物を式（ＶＩＩ）： Ｌ−(ＣＨ₂)_n−ＮＲ^aＲ^b ＶＩＩ ［式中、Ｌはハロ、特にクロロのような好ましい離脱基である］ の化合物で処理し得る。通常の条件下では、勿論、分子内に存在する保護されて いない各ヒドロキシ基でアルキル化が起こる。過剰の微細粉末炭酸カリウムの存 在下、当量かまたは僅かに過剰の式（ＶＩＩ）の化合物を用いて反応を行うこと により、これを回避でき、４−ベンジル基のみをアルキル化し得る。 最終生成物の目的とする構造によっては、式（ＶＩＩ）の置換基を含む化合物 を前記の如く、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、付加的な量のナトリウムチオ エトキシドで処理して残存する任意のアルコキシまたはベンジルオキシ基を開裂 することにより、Ｒ¹および／またはＲ²がヒドロキシである、本発明に用いる化 合物を形成するための別の連続工程が提供される。 前記のいずれにおいても、特定の定義および位置の置換基を有する化合物の製 造を目的とする特別な一連の合成工程は、当業者が十分に理解し得るのものであ ることは明らかである。 式（Ｉ）の化合物の製造のための別の経路では、式（ＶＩ）： ［式中、Ｒ^2aは−ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり； Ｙ^cはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ置換のフェニルまたはベンジルである］ の化合物を、本質的には、本明細書の一部を構成するＣ.Ｄ．ジョーンズ(Jones) ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー，５３巻，９３１〜９３８頁 ，（１９９２年）に記載の通りに製造する。 一般に、前記のテトラロンまたはその塩を標準的なフリーデル−クラフツ条件 を用いてアシル化し、式（ＶＩａ）： ［式中、Ｒ^2aは−ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシである］ の高エノール化されたジケトンを得る。 次いで、水素化ナトリウムを使用して誘導体化した後、ジフェニルクロロホス フェートの添加により式（ＶＩｂ）： ［式中、Ｒ^2aは前記と同意義である］ で仮に示されるエノールホスフェート誘導体を得る。 フェニル−またはベンジル−、置換されたフェニル−または置換されたベンジ ルマグネシウム ブロミドを式（ＶＩｂ）の化合物に加え、次いで選択的脱メチ ル化により、式（ＶＩｃ）および式（ＶＩｄ）： ［式中、Ｒ^2aおよびＹ^cは前記と同意義である］ の化合物を、前掲の、ジョーンズによる記載の通りにそれぞれ得る。 最後に式（ＶＩｄ）の化合物を式： Ｌ−(ＣＨ₂)_n−ＮＲ^aＲ^b ［式中、Ｌはブロモまたは、好ましくはクロロ部分である］ の化合物でアルキル化し、Ｒ^2aおよびＹ^cは、所望により、標準的な方法により 脱アルキル化して式（ＶＩｅ）および式（ＶＩｆ）： ［式中、Ｒ^2bは−Ｈまたは−ＯＨであり、 Ｙ^dは、フェニル、ベンジル、ヒドロキシフェニル、またはヒドロキシベンジル である］ の化合物をそれぞれ得る。 式（ＶＩｅ）または式（ＶＩｆ）の化合物の製造工程において、特定の定義お よび位置の置換基を有する化合物の製造を目的とする特別な一連の合成段階は、 当業者が十分理解し得るものであるということは明らかである。 ということは明らかである。 所望ならば、式（ＶＩｆ）の化合物を標準的な方法を用いて置換し、式（Ｉ） の対応するジヒドロナフテニル化合物を得ることができる。 Ｂ．ナフタレニル化合物の製造 置換されたナフタレンである式（Ｉ）の化合物は、対応するジヒドロナフタレ ニル化合物から容易に製造される。対応するナフタレンを選択的に製造するため のジヒドロナフタレン構造物の選択的脱水素反応は、２，３−ジクロロ−５，６ −ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン（ＤＯＱ）で、約５０℃から約１００℃の 温度にて処理することによってなし得る。生成したナフタレンは前記の誘導体化 反応により、他のナフタレン化合物にさらに変換し得る。 実施例１ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエト キシ）ベンゾイル−１,２−ジヒドロナフタレン クエン酸塩の製造 標題の化合物を米国特許第４,２３０,８６２号に記載の如く製造した。テトラ ヒドロフラン２５０ｍL中のナトリウムアミド（１５．２ｇ，０．３８mol）の懸 濁液にβ−テトラロン５０ｇ（０．３４mol）を加えた。この混合物を１５〜２ ０分間撹拌し、テトラヒドロフランに溶解したｐ−メトキシ安息香酸フェニル７ ８ｇを加えた。反応混合物の温度を１０℃以下に維持し、この混合物を室温で一 晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水をこの残留物に加えた。水溶性の混合 物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を洗浄して濃縮した。 残留物をベンゼンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し た。クロマトグラフィーによる分離により得た、より純粋な画分を集めて濃縮し 、残留物を最小量のメタノールに溶解した。このメタノールを冷却し、１−（４ −メトキシベンゾイル）−２−テトラロン３５．２ｇを濾過により集めた。 ４−ブロモアニソール（１８．７ｇ，０．１mol）をエーテル中で、１，２− ジブロモエタン５滴およびマグネシウム３．６ｇ（０．１５mol）を含むテトラ ヒドロフランに滴加した。反応はほとんど瞬時に起こり、通常の還流を維持する に十分な熱が発生する遅い速度で添加を続けた。添加が完了したら、この混合物 を４０℃に維持しながら、置換されたアセトンに溶解した前記のβ−テトラロン を撹拌しながら２時間かけて滴加した。得られた混合物を冷却希塩酸に注ぎ、こ の酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄、乾燥し、油状 物に濃縮した。この油状物をベンゼンを溶出液として用いるシリカ上のクロマト グラフィーに付した。続いて、酢酸エチルを２％含むベンゼンの混合物でこのカ ラムの連続的溶出を行い、３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ ベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン１５ｇを油状物として得た。 前記のジメトキシ生成物１１．１ｇ（０．０３mol）、水素化ナトリウム（油 中５０％）７．２ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のエチルメルカプ タン１１ｍLの混合物を調製した。この混合物を６５〜７０℃に加熱し、約２時 間この温度に維持した。次いで、この混合物を冷却、濃縮した。この濃縮物を酸 性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄、乾燥し、溶媒留去し た。残留物をベンゼンに溶解し、シリカ上のクロマトグラフィーに付して比較的 純粋な３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−１， ２−ジヒドロナフタレンを含んでなる油状物５ｇを得た。 前記のフェノール性生成物（４．３ｇ，０．０１mol）をＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（油中５０％）０．７ｇ を加え、得られた混合物を４０℃に１時間加熱した後、室温に冷却した。次いで 、この混合物に１−クロロ−２−ピロリジニルエタン１．６ｇを加え、この混合 物を６０℃に加熱し、この温度に約２時間維持した。次いで、反応混合物を室温 で一晩撹拌した。 混合物を濃縮し、この残留物に水を加えた。水溶性の混合物を酢酸エチルで抽 出した。酢酸エチル抽出物を洗浄し、残留物に濃縮した。この残留物をヘキサン で抽出し、不溶性の部分を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液を１Ｎ 塩 酸で抽出した。酸抽出物をアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。この酢 酸エチル抽出物を洗浄し、濃縮した。次いで、アセトン中の１当量のクエン酸を この濃縮物に加え、この混合物を濃縮乾固した。残留物を大量のメチルエチルケ トン中に溶解した。このケトン溶液を約３００ｍLに濃縮し、０℃に冷却した。 標題の生成物、３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ピロリジン− １−イルエトキシ）ベンゾイル−１,２−ジヒドロナフタレンのクエン酸塩を濾 過により集め、真空乾燥した。融点８２〜８５℃。 元素分析(Ｃ₃₆Ｈ₃₉ＮＯ₁₀)： 理論値：Ｃ，６６.９６；Ｈ，６.０９；Ｎ，２.１７；Ｏ，２４.７８ 実測値：Ｃ，６６.７０；Ｈ，６.２７；Ｎ，２.２７；Ｏ，２４.５４ 実施例２ ３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］ −７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンの製造 標題の生成物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍLにｐ−ヒドロキシ安息香酸フェニル１０７ ｇ及び水素化ナトリウム（油中５０％）２６ｇを加えた。この混合物を６０℃に 加温し、この温度に約２時間維持した。この混合物に１−クロロ−２−ピロリジ ン−１−イルエタン（６７ｇ）を加え、混合物を８５℃で一晩撹拌した。次いで 、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの大部分をこの混合物から蒸発させた。水をこ の残留物に加え、水溶性の混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出 物を濃縮し、残留物をエーテルと酢酸エチルの１：１混合物中に溶解した。次い で、この有機溶液を２Ｎ塩酸で抽出し、酸性抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウムに滴 加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を洗浄して硫 酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを濃縮して粗製のｐ−（２−ピロリジン −１−イルエトキシ）安息香酸フェニル１１０ｇを得た。 混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、テトラヒドロフラン中のナトリウ ムアミド２０ｇ（０．５mol）の懸濁液にテトラヒドロフラン中の６−メトキシ −２−テトラロン４１．７ｇを滴加した。滴加を完了したら、この反応混合物を １０℃以下に維持しながら２０分間撹拌すると、この後に発熱反応がおこり、反 応物の温度は約２０℃に上昇した。 次いで、テトラヒドロフランに溶解した前記で製造したｐ−（２−ピロリジン −１−イルエトキシ）安息香酸フェニルを滴加し、この混合物を室温で一晩撹拌 した。混合物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル 抽出物を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを濃縮して 粗製物１００ｇを得、これをアセトン１．５Ｌ中に溶解し、酢酸エチル４００ｍ L中、１当量のクエン酸を加えた。得られた固体を濾過により単離し、真空乾燥 して６−メトキシ−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイ ル］−２−テトラロン８５．９ｇを得た。次いで、この生成物を、酢酸エチルを 溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、回収した生成物から クエン酸塩を調製した。 前記生成物（８．６ｇ，０．０２mol）をテトラヒドロフラン中のフェニルマ グネシウムブロミドの溶液に加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後 、５０℃に加熱し、この温度を３時間維持した。得られた混合物を氷と塩酸の混 合物に注ぎ、この酸混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄し 、乾燥し、濃縮して赤褐色の油状物１０．５ｇを得た。この油状物を酢酸５００ ｍLに加え、混合物を蒸気浴上で約３０分間加熱した。酸を除き、水を残留物に 加えた。 水性混合物を塩基の添加によりアルカリ性にし、このアルカリ性の混合物を酢 酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥、濃縮して生成物８．７ｇを得、これを アセトンに溶解し、１当量のクエン酸をこの混合物に加えた。アセトンを除き、 メチルエチルケトンをこの残留物に加えた。混合物を０℃に一晩維持し、形成し た結晶を濾過により集め、冷却メチルエチルケトンで洗浄し、真空乾燥した。固 体をアセトンから再結晶して標題の化合物をクエン酸塩の形で得た。 融点９８〜１００℃。 元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₃₉ＮＯ₁₀）： 理論値：Ｃ，６６.９６；Ｈ，６.０９；Ｎ，２.１７；Ｏ，２４.７８ 実測値：Ｃ，６６.７２；Ｈ，６.２７；Ｎ，２.０９；Ｏ，２４.５０ 遊離塩基の形の標題の化合物は、希釈したアルカリでクエン酸塩を処理するこ とにより製造した。 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₅）： 理論値：Ｃ，７９．４４；Ｈ，６．８９；Ｎ，３．０９ 実測値：Ｃ，７９．１９；Ｈ，６．６８；Ｎ，２．９１ 実施例３ ３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］− １，２−ジヒドロナフタレンの製造 標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。エー テル５０ｍL中の１−（４−メトキシベンゾイル）−２−テトラロン（実施例１ に記載の如く製造）５．０ｇ（１８mmol）の溶液に０℃でエーテル９ｍL中のフ ェニルマグネシウムブロミド（１８mmol）の溶液を滴加した。この添加が完了し たら、混合物を２０分間撹拌した。反応混合物の薄層クロマトグラフィーは、出 発物質の存在を示した。フェニルマグネシウムブロミド溶液１３．５ｍLをさら に加えた。 混合物を２時間還流した後、冷却し、氷冷塩化アンモニウム水溶液上に注いだ 。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。次いで、混合物を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、留去して黄色の油状物約１０ｇを得た。ヘキサンで洗浄した後 、生成物をクロマトグラフィーによりさらに精製し、３−フェニル−４−（４− メトキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン４．６７ｇを得た。 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍL中に溶解した前記のジヒドロナフタレン ２．０ｇ（６mmol）に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍL中に溶解したナト リウムチオエトキシド（７．５mmol）を加えた。この添加は、窒素雰囲気下、８ ０℃にて行った。混合物を８０℃に１５時間維持した。次いで、混合物を冷却し 、氷冷塩化アンモニウム水溶液上に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出 し、酢酸エチル抽出物をブラインで４回洗浄した。 酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して油状物を得、ベンゼ ンを不純物の溶出に用いるシリカカラム上のクロマトグラフィーにより、これを さらに精製した。次いで、生成物を酢酸エチルで溶出し、酢酸エチルを留去する と３−フェニル−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタ レン１．６９ｇを鮮やかな淡黄色の油状物として得た。 水素化ナトリウム１１９ｍg（４．９５mmol）を含む乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド１０ｍL中の前記の生成物１．６１ｇ（４．９５mmol）と蒸留したばか りの１−クロロ−（２−ピロリジン−１−イル）エタンを混合した。添加は、窒 素雰囲気下で温度を約１０℃に維持しながら行った。生成する泡立ちが完結した ら、混合物を８０℃に加熱し、この温度を約２時間維持した。次いで混合物を水 に注ぎ、全体をエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで５回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、エーテル層を濾過、留去して灰色の油状 物を得、これをクロマトグラフィーによりさらに精製して３−フェニル−４−［ ４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナ フタレンを得た。 生成物を熱アセトン５０ｍL中のクエン酸０．５９ｇで処理することにより、 対応するクエン酸塩に変換した。得られた混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテ ルと共に約１５時間撹拌してクエン酸塩を得た。融点８９〜９３℃。 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₇ＮＯ₉・０．５Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，６．１３；Ｎ，２．２５ 実測値：Ｃ，６７．０６；Ｈ，６．４１；Ｎ，２．６６ 実施例４ １−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−２−フェニル ナフタレン クエン酸塩の製造 標題の生成物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。ジオ キサン３０ｍLに、前掲の実施例３に記載の如く製造した３−フェニル−４−（ ４−メトキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン（１．９０ｇ，５．５ ８mmol）および、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン （２．００ｇ，８．８１mmol）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、窒素雰 囲気下で１２時間還流した。次いで、混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を エーテルと水との間に分配した。有機画分を５Ｎ 水酸化ナトリウム（５×２０ ｍL）で洗浄した後、ブラインで洗浄した。次いで、混合物を硫酸マグネシウム で乾燥し、留去して実質的に純粋な１−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェ ニルナフタレン１．９ｇを得た。 実施例３に記載の方法と実質的に同様の脱メチル化法を用いて、前記生成物１ .８３ｇ（５．４１mmol）をナトリウムチオエトキシドで処理して１−（４−ヒ ド ロキシベンゾイル）−２−フェニルナフタレン１．４ｇを得た。 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍLに前記生成物１．２５ｇを加えた。得ら れた混合物を約１０℃にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍL中に水素化ナト リウム１２０ｍg（５．０mmol）および１−クロロ−２−（ピロリジン−１−イ ル）エタン８００ｍgを含む混合物に加えた。生成する泡立ちが完結したら、こ の混合物を８０℃に加熱し、この温度を約３時間維持すると、この間塩化ナトリ ウムが析出した。混合物を冷却し、蒸発乾固した。得られた残留物を水と酢酸エ チルとの間に分配した。有機画分をブライン（５×２５ｍL）で洗浄した。有機 画分を乾燥し、留去して１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ ベンゾイル］−２−フェニルナフタレン１．６２ｇを黄色の油状物として得た。 前記の遊離塩基を実施例３の方法に従い、クエン酸水和物０.８１１ｇを用い て、対応するクエン酸塩に変換した。標題の化合物は、無晶形固形物として得ら れ、エーテル中で一晩静置すると結晶化した。融点１０５〜１０８℃。 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＮＯ₉・Ｈ₂Ｏ）： 理論値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，５．９０；Ｎ，２．２２ 実測値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，５．８５；Ｎ，２．２５ 実施例５ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン クエン酸塩の製造 標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。洗浄 によりミネラルオイルを除去した水素化ナトリウム（０．２６９ｇ，１１mmol） 、および１−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）エタン（１．８２ｇ，１２ mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍL）中懸濁液に０℃、窒素雰囲気 下にて、実施例１に記載の如く製造し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍL中 に溶解した３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンゾイル） −１，２−ジヒドロナフタレン４．０ｇ（１０mmol）を加えた。この溶液は撹拌 しながら滴加した。泡立ちが大方起こったら、混合物を５０℃に加熱し、この温 度 を数時間維持した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。 反応が十分に進行したら、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、濃縮した 混合物を氷水および酢酸エチル上に注いだ。酢酸エチル画分をブラインで洗浄し 、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して留去した。得られた油状物を、次のダブル グラジェントを用いる１．５”×１２”シリカカラム上のクロマトグラフィーに 付した。 （ｉ）ベンゼン中の１０％酢酸エチル（５００ｍL） → ベンゼン 中の２０％酢酸エチル（２Ｌ）； （ii）ベンゼン中の２０％酢酸エチル（１．５Ｌ） → メタノール と酢酸エチルの１：１混合物（１．５Ｌ）。 適切な画分を濃縮してほとんど無色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチル に溶解し、酢酸エチル溶液を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、留去して標題の 化合物の遊離塩基４．７ｇを淡黄色の油状物として得た。 この遊離塩基（３．４ｇ，７．２８mmol）を沸騰アセトン約２０ｍL中のクエ ン酸一水和物（１．４９ｇ，７．１mmol）で処理した。無色の液体が得られたら 、アセトンを留去して無水エーテル３００ｍLを加え、生成した沈殿を一晩撹拌 した。標題の化合物（５．２ｇ）を白色の粉末として集めた。 元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₄₁ＮＯ₁₀）： 理論値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，６．２６；Ｎ，２．１２ 実測値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，５．９６；Ｎ，１．８４ 実施例６ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベ ンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン クエン酸塩の製造 標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。アセ トン５０ｍLに実施例１の如く製造した３−（４−メトキシフェニル）−４−（ ４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン４．０ｇ（１１．２ mm ol）および１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン（塩酸塩から新たに製造した ）１．８１ｇ（１６．８mmol）および微細に粉砕した塩化カリウム２．３２ｇ（ １６．８mol）を加えた。得られた混合物を窒素下で撹拌しながら約７２時間還 流した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。 次いで、得られた混合物を氷上に注ぎ、この得られた混合物をエーテルで抽出 した。このエーテルをブラインで３回洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し 、留去して標題化合物の遊離塩基４．５１ｇを褐色の油状物として得た。 この油状物を真空乾燥した後、熱アセトン５０ｍL中のクエン酸一水和物２． １７ｇ（１０．４mmol）で処理することにより、クエン酸塩に変換した。アセト ンを留去し、残留物をエーテルと共に撹拌して標題の化合物５．２ｇを無晶形固 形物として得た。 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₃₇ＮＯ₁₀）： 理論値：Ｃ，６５．９０；Ｈ，６．０２；Ｎ，２．２６ 実測値：Ｃ，６６．１７；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．３７ 実施例７ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル） エトキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン メシル酸塩の製造 標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。メチ ルエチルケトン２５ｍLに３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロ キシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン１０ｇ（２．９２mmol）、１− クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）エタン０．４９７ｇ（２．９２mmol）、 および微細に粉砕した炭酸カリウム１．２１ｇ（８．７７mmol）を加えた。得ら れた混合物を１６時間還流した。次いで、この混合物を冷却し、水と酢酸エチル の混合物に注いだ。得られた混合物を１Ｎ 塩酸を加えることによって酸性にし た後、重炭酸ナトリウムを加えることによりアルカリ性にした。 有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して黄色の油 状物を得た。得られた油状物をクロマトグラフィーによりさらに精製した。遊離 塩基（３６２ｍg，０．８２５mmol）をアセトン中の当量のメタンスルホン酸で 処理することにより、メシル酸塩に変換して標題の化合物を無晶形固形物として 得た。 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₇ＮＯ₆Ｓ）： 理論値：Ｃ，６７．２７；Ｈ，６．２１；Ｎ，２．６１ 実測値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，６．１９；Ｎ，２．６９ 実施例８ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１ −イル）ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン メシル酸塩の製造 標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。メチ ルエチルケトン５０ｍLに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ シベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン３．０ｇ（８．４３mmol）、１− クロロ−２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エタン 塩酸塩１．８４ｇ（ ９．２７mmol）および微細に粉砕した炭酸カリウム３．２５ｇ（２５．３mmol） を加えた。この混合物を４８時間還流した。 次いで、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを加えた。得られた有機層を分離 し、ブラインで洗浄し、乾燥し、留去して黄色の油状物を得た。この油状物をク ロマトグラフィーによりさらに精製した。標題の化合物の遊離塩基を淡黄色の油 状物（２．５１ｇ）として回収した。この油状物をアセトン１０ｍL中のメタン スルホン酸０．４３１ｇ（４．４８mmol）で処理した。混合物をこすり、冷却す ると結晶が形成した。この混合物を一晩冷却して標題の化合物１．９７ｇを白色 の結晶として得た。融点１２３〜１２５℃。 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₄₁ＮＯ₆Ｓ）： 理論値：Ｃ，６８．６１；Ｈ，６．８０；Ｎ，２．４２ 実測値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，６．６２；Ｎ，２．４０ 実施例９ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン メシル酸塩の製造 標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号の記載の如く製造した。メチ ルエチルケトン１５０ｍLに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロ キシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン７．８ｇ（２１．９mmol）、１ −クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）エタン 塩酸塩４．８４ｇ（２３．６m mol）、および炭酸カリウム１４．５ｇ（１０９mmol）を加えた。得られた混合 物を一晩還流した。 次いで、この混合物を水と酢酸エチルの混合物に注いだ。得られた有機画分を 分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧留去して標題の 化合物の遊離塩基を黄色の油状物として得た。 この油状物をアセトン３０ｍL中に溶解し、メタンスルホン酸２．１０５ｇ（ ２１．９mmol）で処理した。混合物を冷却し、こすり、標題の化合物を−４０℃ で集め、アセトンおよびエーテルで十分に洗浄し、約−６０℃に冷却した。次い で、この固形物を１００℃で真空乾燥して標題の化合物１１．２１ｇを白色の結 晶性固形物として得た。融点１５７〜１５８℃。 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₉ＮＯ₆Ｓ）： 理論値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，６．６２；Ｎ，２．４８ 実測値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，６．７６；Ｎ，２．５０ 実施例１０ ３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル ）−１，２−ジヒドロナフタレン メシル酸塩の製造 メチルエチルケトン７５ｍLに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒ ドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン４．０ｇ（１１．２mmol） 、１−クロロ−２−ジエチルアミノエタン 塩酸塩２．４１ｇ（１４mmol）、お よび微細に粉砕した炭酸カリウム７．９３ｇ（５６mmol）を加えた。この混合物 を一晩還流し、実施例９の方法を用いて、標題の化合物の遊離塩基５．６７ｇを 黄 色の油状物として得た。 この油状物をアセトン約１５ｍL中のメタンスルホン酸１．０７ｇ（１１．２m mol）で処理した。得られた混合物を冷却しながら数日間放置すると白色の結晶 が現れた。この結晶は幾分吸湿性であったので、できるだけ迅速に集め、真空乾 燥した。標題の化合物４．３ｇが白色の結晶性固形物として得られた。 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＮＯ₆Ｓ）： 理論値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，７．１０；Ｎ，２．５３ 実測値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，６．９２；Ｎ，２．４３ 実施例１１ ３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ジイソプロピルアミノエトキシベン ゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン メシル酸塩の製造 メチルエチルケトン７５ｍLに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒ ドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン３．８４ｇ（１０．８mmol )、１−クロロ−２−ジイソプロピルアミノエタン 塩酸塩２．７０ｇ（１３．５ mmol）、および微細に粉砕した炭酸カリウム７．１１ｇ（５４mmol）を加えた。 この混合物を一晩還流し、完了したら実施例９の方法に従って、標題の化合物の 遊離塩基５．６４ｇを黄色の油状物として得た。この油状物をアセトン約２５ｍ L中のメタンスルホン酸１．０４ｇ（１０．８mmol）で処理した。この混合物を 冷却すると結晶がゆっくりと生じた。この結晶を−６０℃に冷却したアセトンに よって、−４０℃で集めた。真空乾燥して生成物５．１ｇを得た。 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₄₁ＮＯ₆Ｓ）： 理論値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，７．３１；Ｎ，２．４２ 実測値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，６．９１；Ｎ，２．２１ 以下の化合物は、本質的に前記実施例に記載の如く製造した。 実施例１２ ３−ヒドロキシ−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾ イル］−１，２−ジヒドロナフタレン ナトリウム塩 実施例１３ ２−（４−メトキシフェニル）−１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］ナフタレン メシル酸塩 実施例１４ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン メシル酸 塩 実施例１５ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ジメトキシアミノエトキシ） ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン，２−ヒドロキシ−１，２，３−プ ロパントリカルボン酸塩 実施例１６ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（Ｎ−メチル−１−ピロリジ ニウム）エトキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン ヨウ化物塩 実施例１７ ３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン メシル酸塩 Ｃ．インドール、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンの製造 本発明の方法に用いられるベンゾフラン、ベンゾチオフェンおよびインドール は、実質上、１９７９年１月９日に発行された米国特許第４，１３３，８１４号 、 １９８３年１１月２９日に発行された米国特許第４，４１８，０６８号、および １９８３年４月１９日に発行された米国特許第４，３８０，６３５号に記載の如 く製造し、これら特許は本明細書の一部を構成する。この方法は、メチル化され た出発物質をアシル化した後、所望により、これを脱メチル化して所望のジヒド ロキシ化生成物を得という便利な方法を提供するものである。アシル化および脱 メチル化を一つの反応混合物において連続工程で行ってもよいし、又は中間体を 単離して、別の反応で脱メチル化工程を行ってもよい。 式（ＶＩＩ） のメチル保護された化合物は、３−メトキシフェノールとα−ブロモ−４−メト キシアセトフェノンを強塩基の存在下、比較的低い温度で反応させて、α−（３ −メトキシフェノキシ）−４−メトキシアセトフェノンを形成した後、これを高 温にてポリリン酸のような試薬で閉環して式（ＶＩＩ）の中間体化合物を得るこ とにより、最も容易に得られる。 本発明のアシル化は、フリーデル−クラフツ アシル化であり、塩化または臭 化アルミニウム、好ましくは塩化アルミニウムをアシル化触媒として用い、通常 の方法で実施される。 アシル化は普通、溶媒中、即ち、用いる条件によってあまり攻撃されない不活 性な有機溶媒中で常法に従い行われる。例えば、ジクロロメタン、１，２−ジク ロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、並びにベンゼン、クロロベン ゼンなどの芳香族溶媒が使用し得る。ハロゲン化溶媒、特にジクロロメタンを使 用することが好ましい。 トルエンは、フリーデル−クラフツ アシル化において使用する条件下で非常 にアシル化され易ということが分かっており、そのため、トルエンを反応過程の 初期の段階で使用する場合には、アシル化剤の浪費を防ぐために、保護された出 発化合物からトルエンを出来るだけ完璧に除去することが重要である。 アシル化は約−３０℃から約１００℃、好ましくは約１５℃から約３０℃の範 囲の室温付近で行う。 アシル化剤は、式（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ^aはクロロまたはブロモである］ の適当な安息香酸の活性型である。好ましいアシル化剤は、Ｒ^aがクロロのもの である。従って、最も好ましい個々のアシル化剤は、４−［２−（ピペリジン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル クロリド、４−［２−（ヘキサメチレンイミ ン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル クロリド、４−［２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシ］ベンゾイル クロリド、４−［２−（ジメチルアミノ）エト キシ］ベンゾイル クロリド、４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾ イル クロリド、および４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾ イル クロリドである。 アシル化剤として使用する塩化アシルは、塩化チオニルのような典型的な塩素 化剤との反応により、対応するカルボン酸から製造し得る。過剰の塩素化剤を塩 化アシルから除去するよう注意を払わねばならない。塩化アシルを系中で形成し 、過剰の塩素化剤を減圧蒸留するのが最も便利である。 式（ＶＩＩ）と式（ＶＩＩＩ）の化合物の等モルを一緒に反応させることが普 通好ましい。所望ならば、どちらかの反応物を少し過剰に加え、他方の反応物が 完全に消費されるのを確実にしてもよい。アシル化触媒を生成物１molにつき約 ２〜１２mol、好ましくは生成物１molにつき触媒が約５〜１０molの大過剰で使 用することが通常は好ましい。 アシル化は急速に進行する。約１５分から数時間の経済的に短い反応時間で、 アシル化された中間体が高収率で生成する。所望ならば、より長い反応時間でも 使用し得るが普通は利点がない。一般に、低い反応温度を使用すると、相対的に 長い反応時間を要する。 アシル化工程を終了すると、所望により、メチオニンおよび式 Ｘ¹−Ｓ−Ｙ^α ［式中、Ｘ¹は水素または分岐していないＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、 Ｙ^αはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはフェニルである］ の化合物からなる群から選択される硫黄化合物の添加により脱メチル化工程を開 始する。この硫黄化合物は、好ましくは、メタンチオール、エタンチオール、イ ソプロパン，チオール、ブタンチオール等のアルキルチオール類；ジエチルスル フィド、エチルプロピルスルフィド、ブチルイソプロピルスルフィド、ジメチル スルフィド、メチルエチルスルフィド等のジアルキルスルフィド；ベンゼンチオ ール；メチオニン；及びメチルフェニルスルフィド、エチルフェニルスルフィド 、ブチルフェニルスルフィド等のアルキルフェニルスルフィドが好ましい。 脱メチル化の効率は、出発化合物であるベンゾフラン１モル当たり約４から約 １０モルの範囲の、実質上、過剰量の硫黄化合物を用いると、最も良いことが分 かった。その工程は、より少量の硫黄化合物（出発化合物１モル当たり約２から ３モルの範囲）でも行うことができるが、低効率である。少量の硫黄化合物を用 いても、約１〜３モルのアルカリ金属のハロゲン化物（ナトリウム、カリウム、 又はリチウムの塩化物、臭化物又はヨウ化物）を加えることにより収率を上げる 事が可能である。 脱メチル化反応は約１５℃から約３０℃の間の室温付近で良く進み、そのよう な操作が好ましい。しかしながら、所望により、約−３０℃から約５０℃の温度 範囲で脱メチル化を行っても良い。約１時間程度の短い反応時間で十分であるこ とが分かった。 生成物を脱メチル化した後、常法通り回収し単離する。水を加えてアシル化触 媒の複合体を分解するのが通例である。希釈した酸水溶液を加えると好都合であ る。多くの場合、生成物は沈殿するか、常法通り有機溶媒で抽出する。以下に単 離法を例示する。 別法では、実質上、下記の製造例３ａの記載に従い、２−ヒドロキシ−４−メ トキシベンズアルデヒドと１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシ フェニル）エタノンとの反応により、式ＩＸ： の中間体化合物を合成する。この反応は、通常、２つの反応物質を等モル量用い るが、他の比率でもよい。反応は酸の存在下、酢酸エチル、クロロホルム等の非 −反応性溶媒中で行う。塩酸が特に好ましい酸であり、無水塩化水素を吹き込む ことにより生成された場合の塩酸がとりわけ好ましい。系中で産生される塩酸を より多く維持するために、通常、非極性溶媒に低級アルキルアルコール、好まし くはメタノール又はエタノールを加える。反応は室温から混合物の還流温度の範 囲で行う。この反応により式Ｘ： で示される化合物又は塩酸を用いない場合には、それと等価な陰イオンが得られ るので、次いで過酸化水素を加えることによりそれを酸化して式ＩＸで示される 化合物を得る。式Ｘの中間体は単離してもよいが、同じ反応容器で式Ｘの化合物 に変換することが好ましいであろう。 次いで、実質上、下記の製造例４ａの記載に従って式ＩＸの化合物を選択的に 脱メチル化し、式ＸＩ： で示される化合物を得る。 次いで、ヒドロキシ基上の水素をアルキルかハロゲン化物により置換すること により、式Ｉで示される化合物のエーテルを製造する。 式Ｉ中、「Ａ」が−Ｎ（Ｒ¹¹）−である化合物は、上記の置換ベンゾフランと 実質上同様の方法で調製される。下記の実施例３３は、そのような、本発明の置 換インドールの合成プロトコルの１つを提供する。 式Ｉ中、「Ａ」が−Ｓ（Ｏ）_m−である化合物は、上記の置換ベンゾフランと 実質上同様の方法で調製される。下記の実施例は、それらベンゾチオフェン及び その酸化誘導体の幾つかの例を提供する。 ｍが１又は２である式Ｉの化合物は、ｍが０である対応するベンゾチオフェン を酸化することにより調製しうる。酸化は、ベンゾチオフェンを、例えば、ｍ− クロロ過安息香酸等の酸化剤により、スルホキシド基が形成されるに十分な時間 、 処理することにより行うことができる。酸化反応の進行は薄層クロマトグラフィ ー法によって監視することができる。 本発明の方法に用いる化合物は、広範な有機及び無機の酸および塩基と製剤的 に許容される酸又は塩基付加塩を形成し、製剤化学の分野でしばしば用いられる 生理学的に許容される塩を包含する。そのような塩も本発明の一部である。その ような塩の形成に用いられる代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モ ノ又はジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒド ロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から導かれる塩 も用いられる。従って、そのような製剤的に許容される塩には、酢酸塩、フェニ ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩 、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安 息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安 息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチ ン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸 塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール 酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、塩化水素、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩 、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン 酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、 燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオ ール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン 酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩 、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼン スルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロ キシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩 、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホ ン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。 製剤的に許容される酸付加塩は、通常、式Ｉの化合物と等モル又は過剰量の酸 とを反応させることにより形成される。一般に、ジエチルエーテル又はベンゼン のような相互溶媒中で反応物質を混合する。塩は、通常、約１時間から１０日間 以内に溶液から析出し、それは、ろ過又は溶媒を常法に従って除去することによ り単離される。 塩の形成に一般的に用いられる塩基には、水酸化アンモニウム及びアルカリ及 びアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸塩、並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂 肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンが含まれる。付加塩の調製に特に 有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、メチ ルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及びエタ ノールアミンが含まれる。 製剤的に許容される塩は、それらが導かれた化合物に比較して、それよりも高 い溶解特性を有することが多いので、しばしば溶液又はエマルションとして製剤 化するのにより適する。 実施例 以下の実施例は本発明に用いられるベンゾフラン類、ベンゾチオフェン類、及 びインドール類の製造を例示したものである。以下の合成プロトコルにおける「 ＮＭＲ」「ＩＲ」又は「ＭＳ」なる語句は、核磁気共鳴スペクトル、赤外スペク トル、又はマススペクトル測定が行われ、標題の生成物に一致したことを示して いる。 製造例１ａ ２−（３−メトキシフェノキシ）−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの合 成 冷却器と窒素導入管とを備えた１Ｌの丸底フラスコに２−ブタノン１００ｍL 中の、３−メトキシフェノール（１２.４ｇ、０.１mol）、４−メトキシファナ シルブロミド（２２.９ｇ、０.１mol）、炭酸カリウム（１７.３ｇ、０.１２５m ol）を入れた。この混合物を８０℃に加熱し、この温度に約４時間維持した。反 応の進行を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル（９： １））で監視した。 ８０℃で４時間経過後、反応混合物を冷却し、水を加えることにより、反応混 合物を分配した。有機相を除去し、水層を２−ブタノンで洗浄した。有機層を合 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し黄色油状物質３１.１ｇを得 た。この黄色油状物質をさらにクロマトグラフィーで精製し、次いで、所望の生 成物を含有する画分を結晶化した。結晶性画分全部を合し、次いで熱エタノール ８０ｍLに溶解した。次いで、熱水１５ｍLを加えると、生成物が結晶化し、引き 続いて、エタノール／水混合物で洗浄し、所望の標題の化合物１９.１ｇ（７０ ％）を得た。ｍｐ ５２.５−５３.５℃。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｏ₄）： 理論値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，５．７１；Ｎ，２．８４ 実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，５．５１；Ｎ，２．８８ 製造例２ａ ２−メトキシフェニル−６−メトキシベンゾフランの合成 製造例１ａの生成物の閉環は、実質上、ゴールデンバーグら［C.Goldenberg, et al.，Chimie Therapeutique，398-411(1973)］に従って行われた。５００ｍL の３頸丸底フラスコ中のキシレン２００ｍLにポリリン酸（３０ｇ）を加えた。 次いで、混合物を約１２０℃に加熱した。次いで、この加熱した混合物に、上記 のごとくにして調製した２−（３−メトキシフェノキシ）−１−（４−メトキシ フェニル）エタノン（１０ｇ、０.０３７mol）を加え、温度を約１７０℃に上昇 し、その温度で約８時間維持した。反応混合物を、次いで冷却し、水を加えた。 暗色の水層を黄色の有機相から分離した。有機相を水及び炭酸ナトリウム水溶 液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。熔媒を減圧留去し黄−橙色 固形物を得た。生成物を最小量の熱アセトンから再結晶したのち、エタノールと 水を加えた。残留アセトンを沸騰させて除去した。室温に冷却すると、白色結晶 が得られた（２.０９ｇ、収率２２％）。ｍｐ １５８℃。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₃）： 理論値：Ｃ，７５．５８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１８．８８ 実測値：Ｃ，７５．３３；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．６２ 製造例３ａ ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−６−メトキ シベンゾフランの合成 ２５０ｍLの３頸丸底フラスコに２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデ ヒド（１０ｇ、６５.７mmol）、１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ トキシフェニル）エタノン（１６ｇ、６２.６mmol）、酢酸エチル（１００ｍL） 及びエタノール（２５ｍL）を入れた。次いで、反応混合物を、全出発物質が溶 解するまで、約４５℃に加温した。次いで、塩化水素ガスを約３０分間吹き込む と、明るい赤色を呈した。次いで、室温で約２時間反応させ、その時点で熔媒を 減圧留去すると、明るい赤色油状物質が残存した。 この赤色油状物質をメタノール１８０ｍLに溶解し、撹拌下、２０％硫酸３０ ｍLを加えて冷却した。過酸化水素（３０ｍL）を滴加し、混合物を約３０分間撹 拌した。飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍL）及び酢酸エチル（３００ｍL）を 反応混合物に加え、有機画分を除去した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗 浄し、乾燥し、熔媒を減圧留去して赤褐色油状物質２５ｇを得、それをさらにク ロマトグラフィーで精製して標題の生成物（１.２５ｇ）を黄色油状物質として 得た。ｍｐ １０６−１０９℃。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，７４．２１；Ｈ，５．１９；Ｎ，２０．６０ 実測値：Ｃ，７４．０７；Ｈ，５．２２；Ｎ，２０．３８ 製造例４ａ ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メト キシベンゾフランの合成 窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した３頸丸底フラスコにエタンチオール（０.９ ５ｍL、１.２８８mmol）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍLに溶かした 。 この溶液にｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍヘキサン溶液０.６０ｍL、０．９６６m mol）を加え、次いで上記製造例３のごとくにして調製した２−（４−メトキシ フェニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（２ ５０ｍg、０.６４４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で 約１６時間放置した。 次いで、反応混合物を１Ｎ塩酸に注加し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有 機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、 熔媒を減圧留去した。所望の生成物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し た。次いで、生成物をメタノールから結晶化し、所望の生成物１３０ｍg（８１ ％）を得た。ｍｐ １４８−１４９℃。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｏ₅）： 理論値：Ｃ，７３．７９；Ｈ，４．８５；Ｎ，２１．３７ 実測値：Ｃ，７３．６８；Ｈ，５．１２；Ｎ，２１．１７ 実施例１８ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成 方法Ａ：ベンゾフランのアシル化 ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル クロライド（０. ５６２ｇ、１.９６mmol）を塩化エチレン（２０ｍL）に加え、上記製造例２ａの ごとくにして調製した２−メトキシフェニル−６−メトキシベンゾフラン（０. ５００ｇ、１.９６mmol）を加えた。この混合物に、撹拌下、三塩化アルミニウ ム（１.９６ｇ、１４.７mmol）を室温で加えた。次いで、この反応混合物を一夜 撹拌した。 次いで、反応混合物を氷に注加し、温クロロホルムで抽出した（３×５０ｍL ）。クロロホルムを留去した。炭酸ナトリウム、水及び酢酸エチルを加え、有機 層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、熔媒を減圧留去して黄色油状物質を得 た。黄色油状物質をクロマトグラフィーに供して所望の生成物をさらに精製し、 所望の標題の生成物を得た。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₅）： 理論値：Ｃ，７４．２１；Ｈ，６．４４；Ｎ，２．８８；Ｏ，１６．４７ 実測値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，６．７１；Ｎ，２．７５；Ｏ，１６．５７方法Ｂ：２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）− ６−メトキシベンゾフランのアルキル化 ５００ｍLの丸底フラスコ中の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍLに 上記製造例４ａのごとくに調製した２−（４−メトキシフェニル）−３−（４− ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（１０.５０ｇ、２８mmol ）及び炭酸カリウム（６.２０ｇ、３４mmol）を加えた。この混合物を１００℃ に加熱した後、２−（ピペリジン−１−イル）エチル クロライド（６.２０ｇ、 ３４mmol）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で約１時間維持した。 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、残留物を酢酸エチル及び水に溶解し た。酢酸エチル層を除去し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。有機画分を合 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、熔媒を減圧留去し、黄色油状物質１３.３ｇを 得た。これを放置すると、結晶化した。生成物をメタノールから再結晶化し、− ３０℃に冷却してからろ過し、淡黄色結晶として所望の生成物１１.４ｇ（８４ ％）を得た。ｍｐ ８７−８９℃。 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₅）： 理論値：Ｃ，７４．２１；Ｈ，６．４４；Ｎ，２．８８；Ｏ，１６．４７ 実測値；Ｃ，７４．３１；Ｈ，６．３４；Ｎ，２．６３；Ｏ，１６．４７ 実施例１９ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル） エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフランの合成 標題の生成物を２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジ ン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、すなわち 前掲の実施例１ａの生成物の脱メチル化によって製造した。２５０ｍL容の３頸 丸底フラスコ中で、塩化エチレン（５０ｍL）および三塩化アルミニウム（９.６ ０ｇ，７２mmol）およびエタンチオール（６.３９ｇ，１０３mmol）を混合して 淡黄色の液体を生成させた。次いで、この液体に実施例１ａの生成物（５.００ ｇ，１０.３mmol）を徐々に加えた。赤色の油状物が沈殿し、この混合物を約２ ０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却した後、テトラヒドロフラン１００ ｍLを加え、この混合物をすべての油状物が溶液になるまで撹拌した。 次いで、反応混合物を氷（２００ｍL）および水（５００ｍL）上に注ぎ、濃塩 酸（１０ｍL）を加えた。沈殿した油状物を傾斜して液体から分離した。この液 体をクロロホルム（加温したもの、２×３００ｍL）で抽出した。油状物を酢酸 エチル、クロロホルム、重炭酸ナトリウム、および少量の水酸化ナトリウムと混 合することにより溶解した。クロロホルム抽出物および溶解した油状物を分液漏 斗に移し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、溶媒を留去し、黄色の泡状物を得、これを高速液体クロマトグラフィ ーによりさらに精製した。 ＭＮＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＯ₅)： 理論値：Ｃ，７３.５１；Ｈ，５.９５；Ｎ，３.０６ 実測値：Ｃ，７０.４５；Ｈ，６.３４；Ｎ，４.０２ 実施例２０ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン 塩酸塩の合成 標題の化合物を本質的には実施例１８の化合物の製造法において記載した如く 製造するが、４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロリ ドの代わりに４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロリ ドを方法Ａの合成において用いるかまたは２−（ピペリジン−１−イル）エチル クロリドの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エチルクロリドを方法Ｂの合 成において用いる。 実施例２１ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン 塩酸塩の合成 標題の化合物を本質的には実施例１９において記載した如く製造するが、２− （４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキ シ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの代わりに２−（４−メトキシフ ェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ −６−メトキシベンゾフランを出発物質として用いる。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₆ＮＯ₅Ｃｌ)： 理論値：Ｃ，６７.５７；Ｈ，５.４６；Ｎ，２.９２ 実測値：Ｃ，６７.８４；Ｈ，５.５６；Ｎ，２.８７ 実施例２２ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成 標題の化合物を前掲の製造例４ａの化合物、すなわち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド２００ｍL中に溶解した２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒ ドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（１０ｇ，２６.７mmol）を 等モルの２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチルクロリド（６.４ｇ，３２mmol) および炭酸カリウム（１１.０６ｇ，８０.２mmol）と反応させることにより製造 した。この混合物を１００℃に加熱し、この温度を約２時間維持した。次いで、 反応混合物を室温に冷却し、この温度で撹拌しながら一晩保った。 次いで、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで水から抽出し、飽和塩化ナトリ ウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去 した。この物質をヘキサンから結晶化し、メタノール中で再結晶した。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₅)： 理論値：Ｃ，７３.５５；Ｈ，６.６０；Ｎ，２.９６ 実測値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，６.５０；Ｎ，２.８４ 実施例２３ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキ シ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン 塩酸塩の合成 標題の化合物を本質的には前掲の実施例１９において記載した如く製造するが 、実施例５の化合物、すなわち、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［ ２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランを 脱メチル化の出発物質として用いた。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＮＯ₅Ｃｌ)： 理論値：Ｃ，６７.２９；Ｈ，５.８６；Ｎ，２.９１ 実測値：Ｃ，６７.５４；Ｈ，５.６４；Ｎ，２.９２ 実施例２４ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エ トキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成 標題の化合物を前掲の製造例４ａの化合物、すなわち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド２００ｍL中に溶解した２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒ ドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（１０ｇ，２６.７mmol）を ２−（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルクロリド（６.４ｇ，３２mmol）お よび炭酸カリウム（１１.０６ｇ，８０.２mmol）と反応させることにより製造し た。この混合物を１００℃に加熱し、この温度で約２時間保った。次いで、反応 混合物を室温に冷却し、この温度で撹拌しながら一晩保った。 次いで、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで水から抽出し、飽和塩化ナトリ ウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去 した。この物質をヘキサンから結晶化し、メタノール中で再結晶した。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₃₃Ｈ₃₉ＮＯ₅)： 理論値：Ｃ，７４.８３；Ｈ，７.４２；Ｎ，２.６４ 実測値：Ｃ，７４.６８；Ｈ，７.１４；Ｎ，２.７６ 実施例２５ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ジイソプロピルアミノ） エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン 塩酸塩の合成 標題の化合物を本質的には前掲の実施例１９において記載した如く製造するが 、実施例２４の化合物、すなわち、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４− ［２ −（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラ ンを脱メチル化の出発物質として用いた。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₂ＮＯ₅Ｃｌ)： 理論値：Ｃ，６８.２９；Ｈ，６.３２；Ｎ，２.７５ 実測値：Ｃ，６８.５３；Ｈ，６.４９；Ｎ，２.７４ 実施例２６ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成 標題の化合物を本質的には前掲の実施例２４に記載の如く製造するが、２−（ Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロリドを、その実施例で用いられた２−（Ｎ, Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルクロリドの代わりに２−（４−メトキシフェ ニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフランと反応 させた。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₅)： 理論値：Ｃ，７２.７９；Ｈ，６.１１；Ｎ，３.１４ 実測値：Ｃ，７２.５１；Ｈ，６.２７；Ｎ，３.１０ 実施例２７ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキ シ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフランの合成 標題の化合物を本質的には前掲の実施例１９に記載した如く製造するが、実施 例２６の化合物、すなわち、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２− （ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランを脱メ チル化の出発物質として用いた。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₅)： 理論値：Ｃ，７１.９３；Ｈ，５.５５；Ｎ，３.３６ 実測値：Ｃ，７０.６９；Ｈ，５.５１；Ｎ，３.１６ 実施例２８ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン）− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成 標題の化合物を本質的には前掲の実施例２４に記載の如く製造するが、２−（ ヘキサメチレンイミン−１−イル）エチルクロリドを、その実施例で用いた２− （Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルクロリドの代わりに２−（４−メトキ シフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン と反応させた。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₅)： 理論値：Ｃ，７４.５３；Ｈ，６.６６；Ｎ，２.８０ 実測値：Ｃ，７４.６９；Ｈ，６.７０；Ｎ，２.７５ 実施例２９ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン 塩酸塩の合 成 標題の化合物を本質的には前掲の実施例１９に記載した如く製造するが、実施 例２８の化合物、すなわち、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２− （ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベ ンゾフランを脱メチル化の出発物質として用いた。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₀ＣｌＮＯ₅)： 理論値：Ｃ，６８.５７；Ｈ，５.９５；Ｎ，２.７６ 実測値：Ｃ，６７.２８；Ｈ，６.１３；Ｎ，２.６６ 実施例３０ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル） エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン 塩酸塩の合成 標題の化合物を実施例１９の化合物、すなわち、２−（４−ヒドロキシフェニ ル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６ −ヒドロキシベンゾフラン（３.１ｇ，６.８mmol）をメタノール１５ｍLに溶解 し、過剰のメタノール中の３％塩酸で処理することにより製造した。次いで、煮 沸により体積を１５ｍLに減らした。次に、温水（２０ｍL）をこの反応混合物に 加え、さらに温めて透明にした。次いで、反応混合物を濾過した後、ゆっくりと ０℃に冷却し、この温度でこの混合物を約１時間保った。析出した結晶を濾過に より集め、冷却水で洗浄した。淡黄色の結晶を一晩乾燥し、所望の標題の生成物 ２.８２ｇ（８４％）を得た。融点２１３〜２１５℃。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₅Ｃｌ)： 理論値：Ｃ，６８.０８；Ｈ，５.７１；Ｎ，２.８４；Ｏ，１６.１９ 実測値：Ｃ，６７.８６；Ｈ，５.５１；Ｎ，２.８８；Ｏ，１５.９３ 実施例３１ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル） エトキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン 塩酸塩の合成 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル ）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾフランを本質的には実施例１９に記載した如く 製造したが、製造例２ａに記載の合成において３−メトキシフェノールの代わり にフェノールを出発物質として用いた。この置換されたベンゾフランの塩酸塩を 本質的には前掲の実施例３０に記載の如く製造した。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₄Ｃｌ)： 理論値：Ｃ，７０.３６；Ｈ，５.９１；Ｎ，２.９３ 実測値：Ｃ，７０.４６；Ｈ，５.８４；Ｎ，２.８４ 実施例３２ ２−フェニル−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイ ル］−６−ヒドロキシベンゾフラン 塩酸塩の合成 ２−フェニル−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾ イル］−６−ヒドロキシベンゾフランを本質的には実施例１９に記載した如く製 造したが、製造例１ａに記載の合成において４−メトキシフェナシルブロミドの 代わりにフェナシルブロミド（α−ブロモアセトフェノンとしても知られている ）を出発物質として用いた。この置換されたベンゾフランの塩酸塩を本質的には 前掲の実施例３０に記載の如く製造した。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₄Ｃｌ)： 理論値：Ｃ，７０.３６；Ｈ，５.９０；Ｎ，２.９３ 実測値：Ｃ，７０.３９；Ｈ，６.０１；Ｎ，２.９１ 実施例３３ １−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシインドール 塩酸塩の合成 ０℃に冷却した３Ｌ容の３頸丸底フラスコ中の濃塩酸８１４ｍLに３−メトキ シアニリン（９９.２６ｇ，０.８０６mol）を加えた。水２４９ｍL中に溶解した 硝酸ナトリウム（５５.６１ｇ，０.８０６mol）を、反応温度が決して０℃を越 えないような速度で３−メトキシアニリン溶液に滴加した。次いで、この混合物 を約９０分間撹拌した。 濃塩酸４９７ｍL中に溶解した塩化第一スズ（５４５.５７ｇ，２.４１８mol） を、反応温度が決して５℃を越えないような速度でこの反応混合物に滴加した。 次いで、塩化第一スズの添加を完了した後、この混合物を約２時間撹拌し、濃厚 な、ベージュ色の白亜状乳濁液が形成した。固体を濾過により取り、水１Ｌ中で 一晩保った後、２５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この水溶液をジエ チルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を 真空留去し、３−メトキシフェニルヒドラジン（７６.３ｇ，収率 ６９％）、 を褐色の油状物で得た。 前掲で製造した３−メトキシフェニルヒドラジン（７６.３ｇ，０.５５２mol ）をエタノール４００ｍL中に溶解した。この混合物にｐ−メトキシアセトフェ ノン（８２.８０ｇ，０.５５２mol）を加えた後、塩酸を約６滴加えた。次いで 、この混合物を窒素雰囲気下で約７時間撹拌した後、４℃で約３日間保った。 次に白色の固体を真空下での濾過により懸濁液から取った後、真空乾燥し、次 式の［（３−メトキシフェニル）ヒドラゾノ］−１−メチル−４−メトキシベン ジリデン１３５.２ｇ（収率 ９１％）を淡灰色の固体で得た。 塩化亜鉛（６６.５ｇ，０.４９mol）を窒素雰囲気下で三頸丸底フラスコに加 えた。次いで、フラスコおよびその中身を２００℃に加熱し、この時点で前掲で 製造したヒドラゾン（２６.４ｇ，０.０９８mol）を加えた。混合物を約１７分 間撹拌すると褐色のタールが生成し、気体が発生した。この褐色のタールを０. ０７５Ｎ 塩酸２Ｌに注ぎ、この混合物を約４８時間撹拌すると黄色の固体が生 成した。 この固体を濾過により分離した後、メタノールから再結晶した。この固体を再 び濾過により分離し、溶媒を真空留去して、所望の２−（４−メトキシフェニル ）−６−メトキシインドール（５.５０ｇ，収率２２％）を白色結晶の生成物で 得た。 ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシインドール（２.０ｇ，８mmol ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍL中に溶解した。この溶液をＮ,Ｎ−ジ メチルホルムアミド１０ｍL中の水素化ナトリウム（０.４８ｇ，１２mmol）の溶 液に滴加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時点でＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍL）中のヨウ化エチル（１.９ｇ，１２mmol） の溶液を５分間で滴加した。次いで、この混合物を室温で約２時間撹拌した。反 応をメタノールの添加によりクエンチした。溶媒の体積を真空下で減少させて褐 色の油状物を得た。この油状物をクロロホルムで希釈し、５Ｎ 水酸化ナトリウ ム（３×７５ｍL）で洗浄した後、水（２×２００ｍL）で洗浄した。有機層を硫 酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して所望の中間体１−エチル−２−（ ４−メトキシフェニル）−６−メトキシインドールを白色の結晶で得た。 前記中間体を０℃に冷却した１００ｍL容フラスコ中で、第一にＮ,Ｎ−ジメチ ル−４−メトキシベンズアミド（１.４３ｇ，８mmol）により３−位をアシル化 した。次いで、これにオキシ塩化リン（６.１ｇ，４０mmol）を反応温度が２０ ℃を越えないような速度で滴加した。この反応混合物を室温に温め、約３０分間 撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、前掲で製造した１−エチル−２ −（４−メトキシフェニル）−６−メトキシインドール（１.５ｇ，５.３３mmol ）を加えた後、この反応混合物を７５℃に加熱してこの温度で約３時間保った。 このインキュベーションの後、反応混合物を氷上に注ぎ、水で希釈した。層を 分離し、有機相を水（１５０ｍL）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥し、溶媒を真空留去して暗褐色／黒色の油状物を得た。この油状物をメタ ノール５０ｍL中に取り、０℃に冷却した。次いで、この溶液を２Ｎ 水酸化ナト リウム（５０ｍL）を滴加することにより塩基性にした。次いで、この混合物を 約５分間還流加熱した後、４℃で一晩冷却した。 次に、沈殿を濾過により分離し、メタノールから再結晶して中間体１−エチル −２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−６−メト キシインドール２.２１ｇ（収率８６％）を黄色の沈殿として得た。 次いで、前記の中間体（２.１ｇ，５.０５mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド（１２ｍL）中のナトリウムチオエトキシド（０.８５ｇ，１０.１１mmol） と混合した。この反応混合物を８５℃に加熱し、この温度で約６時間保った。次 いで、所望の中間体１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒ ドロキシベンゾイル）−６−メトキシインドールを酢酸エチルから再結晶した。 次いで、この中間体（１.５ｇ，３.７４mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（６０ｍL）中の２−（ピペリジン−１−イル）エチルクロリド塩酸塩（１.３ ８ｇ，７.５mmol）と炭酸セシウム（３.２６ｇ，１０mmol）の存在下で反応させ た。この混合物を８０℃に加熱し、この温度で約２時間保った。 沈殿を濾過により集め、クロロホルム中に取り、２Ｎ 水酸化ナトリウム（３ ×１２５ｍL）および水（３×１００ｍL）で洗浄した。次いで、有機画分を硫酸 ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して１−エチル−２−（４−メトキシフ ェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ − ６−メトキシインドール２.０５ｇ（収率９５％）を灰色の泡状物で得た。 この中間体（１.０ｇ，１.８２mmol）をジクロロメタン（１０ｍL）中に溶解 し、０℃に冷却した。次いで、この混合物にＬewis酸 塩化アルミニウム（１.２ ｇ，９mmol）を加えた後、反応混合物を５分間撹拌した。次に、エタノール（３ ｍL）をこの反応混合物に加えて氷上で約１５分間撹拌した。反応混合物の温度 をゆっくりと還流温度に上げ、約１時間半還流温度に保った。 次いで、反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍL）を加え、 この温度を保った。次いで、この混合物に、水（５ｍL）中の２０％塩酸を加え 、反応混合物を冷却して０℃に戻し、この時点で５ｍLの水を加えてると黄色の ガム状物が生成した。この懸濁液を−４０℃で静置してこの温度を約４８時間保 ち、この後、灰色がかった物質を濾過により、この混合物から分離した。薄層ク ロマトグラフィーによりこの沈殿を所望の標記生成物として確認した。 ＮＭＲ、ＭＳ。 元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＣｌＮ₂Ｏ₄)： 理論値：Ｃ，６９.１５；Ｈ，６.３８；Ｎ，５.３８ 実測値：Ｃ，６９.０９；Ｈ，６.４３；Ｎ，５.５３ 実施例３４ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［３−（ピペリジン−１−イル） プロポキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン 塩酸塩の 合成 標記化合物を本質的には、本明細書の一部を構成する米国特許第４，３８０， ６３５号に記載の如く製造したが、この特許の中で用いられている４−［２−（ ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル クロリドの代わりに、４−［３ −（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル クロリドを置換されたベ ンゾ［ｂ］チオフェンのアシル化に用いた。 実施例３５ ２−フェニル−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイ ル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成 標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に 記載の如く製造した。 実施例３６ ２−フェニル−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイ ル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に 記載の如く製造した。 実施例３７ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に 記載の如く製造した。 実施例３８ ２−（４−エトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合 成 標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に 記載の如く製造した。 実施例３９ ２−（４−アセトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル） エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に 記載の如く製造した。 実施例４０ ２−フェニル−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイ ル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成 標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に 記載の如く製造した。 実施例４１ ２−フェニル−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイ ル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に 記載の如く製造した。 実施例４２ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例４３ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合 成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例４４ ２−（４−アセトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル） エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例４５ ２−（４−ペンタノイルフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル ）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 ２−（４−バレリルフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル） エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩としても知られて いる標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４ 号に記載の如く製造した。 実施例４６ ２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エト キシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例４７ ２−フェニル−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキシ ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例４８ ２−フェニル−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキシ ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例４９ ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１ −イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例５０ ２−（４−エトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１ −イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン クエ ン酸塩の合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例５１ ２−（４−アセトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例５２ ２−（４−ペンタノイルフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン −１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合 成 ２−（４−バレリルフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩として も知られている標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３ ３，８１４号に記載の如く製造した。 実施例５３ ２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１− イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン クエン酸塩の合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例５４ ２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エト キシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシドの合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 実施例５５ ２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エト キシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシドの合成 標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号 に記載の如く製造した。 式中、Ｒ又はＲ¹が−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）又は である本発明の方法に用いられる化合物を、本質的には１９９４年９月２８日に 発行されたヨーロッパ特許出願第６１７，０３０号に記載の如く製造した。Ｒ¹ およびＲの少なくとも１つが−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）である本発明の 方法において用いられる化合物は一般に、式（ＩＩ） の化合物を式（ＩＩａ） ［式中Ｘ¹は離脱基であり、好ましくはクロロ又はブロモ基である］ のアルキルスルホニルと反応させることにより製造した。この反応は、通常、塩 基条件下、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなカップリング触媒 の存在下で行う。最も好ましい溶媒には、低級アルキルアミン、特にトリエチル アミンが含まれる。このチオエステル形成反応は、２つの反応物の等モルの割合 で行い得るが、通常は２〜３モル過剰のアルキルスルホニルを用いて反応を完結 させるようにすることが好ましい。 以下の実施例は本発明のこれらの化合物の製造を例示するものであって、本発 明の制限を何ら意図するものではない。 実施例５６ ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］−フェニル］メタノンの製造 乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍL）中で［６−ヒドロキシ−２−（４−（ ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ ペリジニル）エトキシフェニル］−メタノン，塩酸塩（５.１ｇ，１０mmol）を 懸濁し、トリエチルアミン７.１ｇ（７０mmol）を加えた。この反応混合物を氷 浴中で０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１０ｍgを加え た後、ｎ−ブチルスルホニルクロリド（４.７ｇ，３０mmol）をゆっくりと加え た。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温にゆっくりと温め、７２時間そ のまま静置した。反応混合物を濾過し、留去して油状物とした。この油状の残留 物をクロロホルム中に溶解し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し 、クロロホルムからクロロホルム−メタノール（１９：１；ｖ：ｖ）の直線グラ ジェントで溶出した。所望の画分を集め、蒸発乾固して、標題の化合物５.６０ ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。 Ｃ₃₆Ｈ₄₃ＮＯ₈Ｓ₃ ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７１４（Ｍ＋１） ＮＭＲは目的の構造と一致した。 実施例５７ ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造 実施例１の化合物、すなわち［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４− （ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４ −［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン（５.４ｇ）を 酢酸エチル（ＥtＯＡc）に溶解し、塩酸で飽和したエーテルの溶液を沈殿がそれ 以上形成しなくなるまで加えた。この液体を傾斜して除き、固体をエーテルで細 かく粉砕した。標題の化合物を熱酢酸エチルから結晶化し、白色の粉末３.７４ ｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₄₃ＮＯ₈Ｓ₃−ＨＣｌ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５７.７ ５.８８ １.８７ 実測値： ５７.７５ ５.９３ １.９３ ＮＭＲは目的の構造と一致した。 実施例５８ ［６−（ｎ−ペンチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ペンチルスルホノイル ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル ） エトキシ］−フェニル］メタノンの製造 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍL）中で［６−ヒドロキシ−２−（４−（ ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−メタノン，塩酸塩（３ｇ，５.９mmol） を懸濁し、ＤＭＡＰ １０ｍgを加えた後、トリエチルアミン３ｇ（３０mmol） を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で約２０分間撹拌した。ｎ−ペ ンチルスルホニルクロリド（２.５ｇ，１４.７mmol）をテトラヒドロフラン２５ ｍL中に溶解し、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加えた。窒素下、室温で １８時間反応させた。反応混合物を濾過し、揮発性成分を真空留去した。得られ た物質を少量のクロロホルムに溶解し、クロロホルムから開始し、クロロホルム −メタノール（１９：１；ｖ：ｖ）で終了する直線グラジェントで溶出するシリ カゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を薄層 クロマトグラフィーにより決定して集め、留去し、標題の化合物３.８２ｇを粘 稠な油状物として得た。 Ｃ₃₈Ｈ₄₇ＮＯ₈Ｓ₃ ＮＭＲ：目的の構造と一致した。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７４３（Ｍ＋２） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６１.５１ ６.３９ １.８９ 実測値： ５７.６３ ６.４４ １.５０ 実施例５９ ［６−（ｎ−ペンチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ペンチルスルホノイル ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル ）エトキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造 ［６−（ｎ−ペンチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ペンチルスルホノイ ル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ ル）エトキシ］−フェニル］メタノン（３.７ｇ）を酢酸エチル２５ｍLに溶解し 、塩酸で飽和したジエチルエーテルの溶液を加えた。沈殿が形成した後、溶液を 傾斜して除いた。このゴム状の固体をジエチルエーテルで細かく粉砕し、室温で 真空乾燥して標題の化合物２.１２ｇを白色のアモルファスな吸湿性の固体とし て得た。 Ｃ₃₈Ｈ₄₇ＮＯ₈Ｓ₃ＨＣｌ ＮＭＲは目的の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５８.６３ ６.２２ １.８０ 実測値： ５７.３５ ６.４５ １.３８ 実施例６０ ［６−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ヘキシルスルホノイル ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル ）エトキシ］−フェニル］メタノンの製造 乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍL）中で［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ ドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ リジニル）エトキシ］フェニル］−メタノン，塩酸塩３ｇ（５.９mmol）を懸濁 し、ＤＭＡＰ １０ｍgを加えた。次いで、トリエチルアミン（４ｇ，４０mmol） を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。テトラヒドロフ ラン２５ｍL中のｎ−ヘキシルスルホニルクロリド（３.６ｇ，１９.６mmol）を この反応混合物にゆっくりと加えた。窒素下、室温で３日間反応させた。反応混 合物を真空留去し、酢酸エチルに再懸濁し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ トリウムで濾過することにより乾燥し、留去して黄色の油状物とした。この油状 物をクロロホルムに溶解し、クロロホルムで開始し、クロロホルム−メタノール （１９：１；ｖ：ｖ）で終了する直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム 上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を薄層クロマトグラ フィーにより決定して集め、留去し、標題の化合物３.１４ｇを粘稠な油状物と して得た。 Ｃ₄₀Ｈ₅₁ＮＯ₈Ｓ₃ ＮＭＲ：目的の構造と一致した。 ＭＳ：（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７７１（Ｍ＋１） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６２.３９ ６.６８ １.８２ 実測値： ６２.３３ ６.６２ ２.０３ 実施例６１ ［６−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ヘキシルスルホノイ ル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ ル）エトキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造 ［６−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ヘキシルスルホノイ ル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ ル）エトキシ］−フェニル］メタノン（３ｇ）を酢酸エチル２０ｍLに溶解し、 塩酸で飽和したジエチルエーテルを加えた。沈殿は形成しなかった。反応混合物 を留去して粘稠な油状物とし、これをジエチルエーテルで数回粉砕し、室温で真 空乾燥して、標題の化合物１.６４ｇを白色のアモルファスな吸湿性の粉末とし て得た。 ＮＭＲは目的の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５９.６７ ６.５０ １.７４ 実測値： ５９.４７ ６.５９ １.７７ Ｃ₄₀Ｈ₅₁ＮＯ₈Ｓ₃−ＨＣｌ 実施例６２ ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］−フェニル］メタノン，クエン酸塩の製造 ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル） フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル） エトキシ］−フェニル］メタノン２ｇ（２.８mmol）をアセトン２００ｍL中に溶 解し、クエン酸０.６３ｇ（３mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室 温に１８時間保った。この反応混合物を５０℃で真空留去した。反応混合物をエ ーテルで数回粉砕し、室温で真空乾燥して、標題の化合物２.３５ｇを白色のア モルファスな吸湿性の粉末として得た。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５５.６８ ５.６７ １.５５ 実測値： ５５.３９ ５.６０ １.６０ ＮＭＲは目的の構造と一致した。 実施例６３ ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プ ロポキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−フェニル］メタノン ，塩酸塩２.５ｇ（４.７７mmol）をテトラヒドロフラン１００ｍLに溶解し、ト リエチルアミン３.９ｇ（３９mmol）およびＤＭＡＰ １０ｍgを加えた。反応混 合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン１５ｍL中 のｎ−ブチルスルホニルクロリド４ｇ（２５.５mmol）をゆっくりと加えた。窒 素下、室温で１８時間反応させた。反応をメタノール２５ｍLの添加によりクエ ンチし、真空下で体積を減少させた。粗製物をクロロホルム−メタノール（１９ ：１ ｖ：ｖ）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。 所望の画分を薄層クロマトグラフィーによって決定して集め、留去して黄褐色の 油状物を得た。 実施例６４ ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プ ロポキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造 ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル） フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル） プロポキシ］−フェニル］メタノンを酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、塩化水素 ガスを通気した。反応混合物を留去し、クロロホルム、続いてクロロホルム−メ タノール（１９：１ ｖ：ｖ）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフ ィー（ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を薄層クロマトグラフィーにより決定し て集め、留去して黄褐色のアモルファスな粉末とし、標題の化合物２.５ｇを得 た。ＮＭＲは目的の構造と一致した。 ＭＳ：（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７２８（Ｍ−ＨＣｌ） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５８.１４ ６.０７ １.８３ 実測値： ５７.９０ ６.０５ １.８２ Ｃ₃₇Ｈ₄₆ＮＯ₈Ｓ₃−ＨＣｌ 実施例６５ ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エ トキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン， 塩酸塩１.５ｇ（３mmol）をテトラヒドロフラン２００ｍLに懸濁した。トリエチ ルアミン１.５ｇ（１５mmol）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍ gを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で数分間撹拌した。ｎ−ブチルスルホニ ルクロリド１.５６ｇ（１０mmol）をテトラヒドロフラン５０ｍL中に溶解し、こ の反応混合物に２０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、 室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空留去してゴム状の物質にした。粗製 物を酢酸エチル１００ｍLに懸濁し、重炭酸ナトリウム溶液に続いて水で洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムでの濾過により乾燥し、留去して黄色の油 状物とした。最終生成物を熱酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して標題の化合物 ４１０ｍgを得た。 ＮＭＲは目的の構造と一致した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝７００（Ｍ＋１）ＦＤ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６０.２０ ５.８６ ２.０１ 実測値： ５９.９４ ５.９４ ２.００ ＭＷ＝６９９ Ｃ₃₅Ｈ₄₁ＮＯ₈Ｓ 実施例６６ ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピロリジニル） エトキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造 ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル） フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピロリジニル ）エトキシ］−フェニル］メタノン３５０ｍg（０.５mmol）を酢酸エチル１０ｍ Lに溶解し、エーテル中の塩化水素の飽和溶液を加えた。沈殿は形成せず、反応 混合物を留去してゴム状の白色固体とした。この生成物をジエチルエーテル（２ ×）で粉末にして濾過し、室温で真空乾燥して標題の化合物２２０ｍgを得た。 ＮＭＲは目的の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５７.０９ ５.７５ １.９０ 実測値： ５７.２７ ５.９１ １.８６ ＭＷ＝７３６.３７ Ｃ₃₅Ｈ₄₁ＮＯ₈Ｓ₃−ＨＣｌ 実施例６７ ［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ ｂ］−チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ ニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン（ ラロキシフェン），塩酸塩２０ｇ（０.０４mol）をテトラヒドロフラン２５０ｍ Lに懸濁した。トリエチルアミン１０ｇ（０.１mol）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチル アミノピリジン１０ｍgを加えた。反応混合物を窒素下で数分間撹拌した。ｎ− ブチルスルホニルクロリド６.２５ｇ（０.０４mol）をテトラヒドロフラン２５ ｍL中に溶解し、この反応混合物に２０分間かけてゆっくりと加えた。窒素雰囲 気下、室温で５日間反応を継続した。反応混合物を留去してゴム状の物質にし、 酢酸エチルに懸濁した。この酢酸エチル混合物を水、希重炭酸ナトリウム溶液、 水で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムでの濾過により乾 燥し、留去してアモルファスな固体とした。 得られた固体を塩化メチレン５０ｍLに溶解し、クロロホルムからクロロホルム −メタノール（１９：１ ｖ：ｖ）の直線グラジェントで溶出するシリカゲルカ ラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。薄層クロマトグラフィーに より４つの画分を決定し、真空留去してアモルファスな固体とした。 画分Ａ： ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホ ノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２− （１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン， ５.４３ｇ 画分Ｂ： ［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニ ル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジ ニル）エトキシ］フェニル］メタノン， ２.１９ｇ Ｒｆ＝０.５０，シリカゲル，ＣＨＣｌ₃−ＭeＯＨ（１９：１）ｖ:ｖ 画分Ｃ： ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−（４−ヒドロキシフェニ ル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジ ニル）エトキシ］フェニル］メタノン， ３.６０ｇ Ｒｆ＝０.４１，シリカゲル，ＣＨＣｌ₃−ＭeＯＨ（１９：１）ｖ:ｖ 画分Ｄ： ラロキシフェン，３.９４ｇ 画分Ｂの全部を熱酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンを加えると標題の化合物が 析出し、標題の化合物１.８９ｇが得られた。 ＮＭＲ：目的の構造と一致した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ＋１）ＦＤ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６４.８０ ５.９０ ２.３６ 実測値： ６４.８５ ６.０７ ２.４９ 実施例６８ ［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ ル］メタノン塩酸塩の製造 ［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）−フェニル］ベン ゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フ ェニル］メタノン１.７ｇ（２.８６mmol）を酢酸エチルに溶解し、塩化水素−ジ エチルエーテルの飽和溶液を加えた。粘稠な白色の沈殿が形成した。液体を傾斜 して除き、残った固体をジエチルエーテル（２×）で粉末にし、乾燥して標題の 化合物１.５７ｇを白色のアモルファスな粉末として得た。 ＮＭＲ：目的の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６０.９９ ５.７６ ２.２２ 実測値： ６１.１７ ５.８８ ２.２７ ＭＷ＝６３０.２３ Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₆Ｓ₂−ＨＣl ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ−ＨＣl）Ｆ.Ｄ． 実施例６９ ［６−（ｎ−ブチルスルホノイル−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル ］メタノンの製造 実施例６７の画分Ｃの全部を熱酢酸エチルおよびヘキサン５０ｍL中に溶解し た。結晶化は起こらなかった。溶媒を真空留去し、標題の化合物３.１７ｇを油 状物、白色の固体として得た。 ＮＭＲ：目的の構造と一致した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ＋１）ＦＤ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６４.８４ ５.９０ ２.３６ 実測値： ６４.３７ ５.８７ ２.２８ ＭＷ＝５９３ Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₆Ｓ 実施例７０ ［６−ｎ−ブチルスルホノイル−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］ チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］ メタノン塩酸塩の製造 ［６−ｎ−ブチルスルホノイル−２−［４−ヒドロキシフェニル］−ベンゾ［ ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェ ニル］メタノン３ｇを酢酸エチル５０ｍLに溶解し、塩化水素で飽和したジエチ ルエーテルの溶液を加えた。粘稠な白色の沈殿が形成し、液体を傾斜して除いた 。固体をジエチルエーテル（２×）で粉末にし、乾燥した。標題の化合物２.５ １ｇを白色のアモルファスな粉末として得た。 ＮＭＲ：目的の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６０.９９ ５.７６ ２.２２ 実測値： ６０.７１ ５.８４ ２.２１ ＭＷ＝６３０.２３ Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₆Ｓ₂−ＨＣl ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ−ＨＣl）Ｆ.Ｄ． 実施例７１ ［６−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル］−２−［４−［Ｎ−（４− クロロフェニル）カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［ ４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン５ .５６ｇ（１０.７mmol）を乾燥テトラヒドロフラン２００ｍLに溶解し、４−ク ロロフェニルイソシアナート５.４５ｇ（３５.２mmol）を加えた。反応混合物を 窒素雰囲気下、室温で撹拌した。１８時間後、溶媒を真空留去し、クロロホルム に再溶解した。このクロロホルム溶液を−２０℃に２４時間冷却し、形成した 沈殿を濾過した。残りの溶液をクロロホルム−エタノール（１９：１）（ｖ／ｖ ）で終わるクロロホルムの直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のク ロマトグラフィー（Waters Prep ５００，ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を薄 層クロマトグラフィーにより決定し、集めて蒸発乾固し、標題の化合物４.０１ ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。 Ｃ₄₂Ｈ₃₅Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₆Ｓ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６４.６４ ４.４８ ５.３８ 実測値： ６５.６９ ４.８１ ４.８３ ＭＳ：（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７７９，７８１ 実施例７２ ［６−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル］−２−［４−［Ｎ−（４− クロロフェニル）カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［ ４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル］−２−［４−［Ｎ−（４ −クロロフェニル）カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン４.０１ｇ をエーテル２００ｍLに溶解し、少量のテトラヒドロフランを加えて溶液とした 。塩化水素で飽和したエーテルの溶液を、これ以上沈殿が形成しなくなるまで加 えた。反応混合物を蒸発乾固し、エーテルで数回粉末にした。熱酢酸エチルおよ び無水ＥtＯＨから塩の結晶化を試みたが、結晶化しなかった。溶媒の留去によ り、標題の化合物２.５８ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。 Ｃ₄₂Ｈ₃₅Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₆Ｓ−ＨＣl 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６１.７３ ４.４４ ５.１４ 実測値： ５７.４３ ４.２９ ４.１９ ＭＮＲ：目的の構造と一致するが、不確定量の溶媒を含有している。 実施例７３ ［６−（Ｎ−（ｎ−ブチル）カルバモイル］−２−［４−（Ｎ−（ｎ−ブチル） カルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン４. ４７ｇ（９mmol）をテトラヒドロフラン２５０ｍLに溶解し、ｎ−ブチルイソシ アナート４ｇ（４０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で７２時間反応 させた。反応混合物を反応時間の終了時付近で留去し、残留物を最小限の量のク ロロホルムに溶解した。この溶液をクロロホルムからクロロホルム−メタノール （１９：１）の直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラ フィー（ＨＰＬＣ）に付し、標題の化合物４.８７ｇを黄褐色のアモルファスな 粉末として得た。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６７.７３ ６.７５ ６.５２ 実測値： ６６.４３ ６.６７ ６.２４ ＭＳ：（ＦＤ）ｍ／ｅ＝６７２（Ｍ＋１） ＭＮＲは目的の構造と一致した。 実施例７４ ［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］フェニル］メタノンの製造 無水テトラヒドロフラン２５０ｍL中の［６−ヒドロキシ−２（４−ヒドロキ シフェニル）］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ ル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ（５.９mmol）の懸濁液を調製し た。この懸濁液にトリエチルアミン２ｇ（１０mmol）を加え、反応混合物を窒素 雰囲気下、室温で約１５分間撹拌した。この撹拌混合物にメチルイソシアナート ５.８ｇ（２０mmol）を加えた。３６時間反応を続けた。反応混合物を濾過し、 真空で蒸発乾固した。残留物をクロロホルム３０ｍLに溶解し、クロロホルムか らクロロホルム−メタノール（１９：１）の溶媒の直線グラジェントで溶出する シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。画分を薄層ク ロマトグラフィーにより分析し、所望の画分を集め、真空で蒸発乾固して標題の 化合物２.２ｇをアモルファスな粉末として得た。 ＭＮＲ：目的の構造と一致した。 ＩＲ：３４６５，２９４２，１７４１cm^-1（ＣＨＣl₃） ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ＋１）ＦＤ Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ 実施例７５ ［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル） フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル） エトキシ］フェニル］メタノン２ｇを酢酸エチル２０ｍLに溶解し、塩酸−エー テルの溶液を加えると、白色の沈殿を形成した。この反応混合物を真空で蒸発乾 固した。この固体をアセトン−酢酸エチルから結晶化し，濾過し、酢酸エチルで 洗浄して、乾燥し、標題の化合物１.９８ｇを得た。 ＭＮＲ：所望の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６１.５８ ５.４９ ６.７３ 実測値： ６１.２５ ５.９６ ５.９７ Ｃ₃₂Ｈ₃₄ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ 実施例７６ ［６−（Ｎ−エチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−エチルカルバモイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸 塩４ｇ（７.８５mmol）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに懸濁し、トリエチ ルアミン３ｇ（３０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌 した。エチルイソシアナート１.６７ｇ（２３.５mmol）を加えた。２４時間後、 反応を薄層クロマトグラフィーによりチェックしたが、完結していなかった。さ らにイソシアナート４.５ｇを加えた。９６時間後、反応混合物を濾過し、実施 例７４の如くクロマトグラフィーに付し、標題の化合物４.２３ｇを白色のアモ ルファスな粉末として得た。 ＭＮＲ：目的の構造と一致した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６（Ｍ＋１）ＦＤ Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓ 実施例７７ ［６−（Ｎ−エチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−エチルカルバモイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 この化合物を実質的には実施例７５と同じ方法で製造し、標題の化合物３.５ ８ｇを得た。 ＭＮＲ：所望の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６２.６１ ５.８７ ６.４４ 実測値； ６２.３３ ６.１６ ６.４１ Ｃ₃₄Ｈ₃₈ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ 実施例７８ ［６−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−イソプロピルカルバ モイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリ ジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸 塩４ｇ（７.８５mmol）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに懸濁し、トリエチ ルアミン３ｇ（３０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌 した。イソプロピルイソシアナート２.７７ｇ（３２.６mmol）を加えた。２４時 間後、反応を薄層クロマトグラフィーにより、完結したかをチェックしたが、完 結していなかった。さらにイソシアナート１０.８ｇ（１３０.４mmol）を加え、 さらに９６時間反応を継続させた。実質的には、実施例１９に記載の手順に従っ て所望の化合物を単離し、標題の化合物４.０１ｇを黄褐色のアモルファスな粉 末として得た。 ＭＮＲ：目的の構造と一致した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４４（Ｍ＋１）ＦＤ Ｃ₃₆Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ 実施例７９ ［６−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−イソプロピルカル バモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピ ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 この化合物を実質的には実施例７５の方法に従って製造し、標題の化合物３. ５８ｇを白色の結晶粉末として得た。 ＭＮＲ：目的の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６３.５６ ６.２２ ６.１８ 実測値： ６３.６３ ６.５２ ５.９５ Ｃ₃₆Ｈ₄₂ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ 実施例８０ ［６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−シクロヘキシルカ ルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル−３−イル］［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸 塩３ｇ（５.９mmol）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに懸濁し、トリエチ ルアミン２ｇ（２０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌 した。シクロヘキシルイソシアナート１４.５ｇ（１０５mmol）を加えた。反応 を４８時間続けた後、イソシアナートをさらに２０mmol加えた。さらに２４時間 後、所望の生成物を、実質的には実施例１９の手順に従って単離し、標題の化合 物４.０７ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。 ＭＮＲ：目的の構造と一致した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２４（Ｍ＋１）ＦＤ Ｃ₄₂Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ 実施例８１ ６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−シクロヘキシルカ ルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル−３−イル］［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−シクロヘキシルカ ルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル−３−イル］［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン３.９ｇを、実質的には実施例７ ５の記載と同じ方法によって、塩酸塩に変換し、熱酢酸エチルから結晶化した。 標題の化合物３ｇを白色の粉末として得た。 ＭＮＲ：目的の構造と一致した。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６.３４ ６.６３ ５.５３ 実測値： ６６.３２ ６.９２ ５.６２ Ｃ₄₂Ｈ₅₀ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ 実施例８２ ［６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル ）エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６−ヒドロキシ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン− ３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩 酸塩３ｇ（５.９mmol）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに懸濁し、トリエチ ルアミン２ｇ（２０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌 した。フェニルイソシアナート１５ｍLを加え、反応を９６時間続けた。イソシ アナートをさらに５ｍL加えた。さらに４８時間後、反応混合物を濾過し、留去 して油状物とした。この油状物をヘプタンで粉末にし、液体を傾斜して除いた。 この油状物をクロロホルムに溶解し、クロロホルムからクロロホルム−メタノー ル（１９：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ ）に付した。所望の画分を集め、留去して油状物とし、標題の化合物３.３１ｇ を得た。 ＭＮＲ：目的の構造と一致した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１１、およびいくらかは２１２（ジフェニル尿素） Ｃ₄₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓ 実施例８３ ［６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル ）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル ）エトキシ］フェニル］メタノン３.２ｇを酢酸エチルに溶解し、濾過した。塩 化水素−エーテルをこの溶液に加えると白色の沈殿が形成した。液体を傾斜して 除いた。固体を少量のアセトンに溶解し、濾過した後、蒸発乾固して標題の化合 物２７０ｍgを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６７.４２ ５.１２ ５.６２ 実測値： ６７.５１ ５.３７ ５.５０ Ｃ₄₂Ｈ₃₈ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ 前記方法に実質的に従い、当業者は式（Ｉ）の他の化合物を製造し得る。 本発明の化合物の生物学的活性を初期スクリーニング分析を用いて、既知のＮ Ｋ−１受容体部位に対する被験化合物の結合を迅速に且つ精密に測定し、評価し た。タキキニン受容体アンタゴニストの評価のための有用な分析法は、当業者に はよく知られているところである。一例として、J.Jukicら，Life Science，49 ：1463〜1469頁（1991年）；N.Kucharczykら，Journal of Medicinal Chemistry ,36；1654〜1661頁（1993年）；N.Rouissiら，Biochemical and Biophysical Re serch Communications，176：894〜901頁（1991年）を参照されたい。ＩＭ９ ＮＫ−１受容体結合分析 放射性受容体結合分析は既に出版されたプロトコールに由来する方法を用いて 行った。D.G.Payanら，Journal of Immunology，133：3260−3265頁（1984年） を参照されたい。この分析法において、ＩＭ９細胞（１０％のウシ胎児血清を加 えたＲＰＭＩ１６０４培地中の細胞数は、試験管１本当たり１×１０⁶個）の一 部を、増加してゆく濃度の競合物質の存在下に２０ｐＭ ¹²⁵Ｉ−標識サブスタン スＰとともに４℃にて４５分間インキュベートした。 ＩＭ９細胞系は特徴のよくわかっている細胞系であって一般に容易に入手可能 である。例えば、Annals of the New York Academy of Science，190：221〜234 頁（1972年）、Nature（London），251：443〜444頁（1974年）、Proceeding of the National Academy of Sciences（USA）71：84〜88頁（1974年）を参照され たい。これら細胞は５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタミシン及び１０％ウシ胎児血清を 加えたＲＰＭＩ１６４０中で、常法の通り培養した。 あらかじめ０.１％ポリエチレンイミン中に２０分間浸漬したフィルターを使 用した、グラスファイバーフィルター収穫システムに反応物を濾過することによ り、反応を停止した。標識サブスタンスＰの特異的結合は２０ｎＭ非標識リガン ドの存在下で測定した。肺ＮＫ−１受容体結合分析 モルモット肺膜調製 雄性のHartleyモルモット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles R iver Laboratories），ポーテージ（Portage），ミシガン州）（３５０〜４００ グラム）をＴ−６１の静脈内または腹腔内注射により安楽死させた。５〜８匹分 の非灌流肺を各調製に使用した。肺を切除し、不必要な結合組織を除き、２５０ ｍＭスクロース、５ｍＭ ＥＤＴＡ二カリウム、１０ｍg／ｍL大豆トリプシンイ ンヒビター、１００ｍg／ｍLバシトラシン、１０ｍＭフェニルメチルスルホニル フルオライド、および１００ｍＭベンズアミジンを含む、５倍容量（重量／体積 ）の氷冷１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（pＨ７.４）中に置いた。組織を細かく刻み、 Brinkman Polytron（登録商標）を使用する（＃６，６ストロークにセット）４ ０ｍLドウンス（dounce）ホモジナイザー中でホモジナイズした。ホモジネート を４℃にて１０００×gで約１０分間遠心分離した。上清液を集め、４℃にて１ ２，０００×gで約２０分間遠心分離し、得られた上清を４℃にて１００，００ ０×gで約６０分間遠心分離した。次いで、上清を捨て、得られたペレットを氷 冷５ｍＭ Ｔｒｉｓ（pＨ７.４）に再懸濁した後、４℃にて１００，０００×gで 約４５分間遠心分離した。この洗浄は、少なくとも２回は繰り返した。最終のペ レットを５ｍＭ Ｔｒｉｓ（pＨ７.４）中に再懸濁し、標準的な方法を用いてタ ンパク量を測定した。 リガンド結合 リガンド結合分析は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７.４）、３ｍＭ塩化マグネシ ウム、１ｍg／ｍLウシ血清アルブミン、２ｍg／ｍLキモスタチン、４ｍg/ｍLロ イペプチン、４０ｍg／ｍLバシトラシン、および２.５ｍg／ｍLチオルファンか らなる分析緩衝液中で行った。反応混合物は、前掲記載の如く調製した肺膜調製 物０.１ｍg／ｍL、２０pＭ［¹²⁵Ｉ］−サブスタンスＰ（ニュー・イングランド ・ニュークリアー（New England Nuclear）、ウィルミントン（Wilmington）、 デラウエア州）、および所望の濃度の競合的結合の可能性のある物質からなる。 室温で３０分間インキュベートした後、あらかじめ１.０％ポリエチレンイミン 中で少なくとも２０分間前浸漬したワットマン（Whatman）グラスファイバーフ ィルター（ブランデル（Brandel）,ゲイザースバーグ（Gaitherburg）,メリーラ ンド州）での濾過により結合を終結させた。反応混合物をフィルターに通した後 、このフィルターを０.１％ウシ血清アルブミンを含有する５０ｍＭＴｒｉｓ（p Ｈ７.４）約５ｍLで素早く洗浄した。結合の放射能をガンマカウンターを用いて 測定した。標識したサブスタンスＰの比結合度を１０００倍過剰（２０ｎＭ）の 非標識リガンドの存在下で測定した。すべての試料は、３回測定した。 前記の分析に加え、この化合物の多くを、脳、肺組織などの、リンパ球以外の 組織を用いる競合的結合分析で試験した。本発明の化合物の多くは、これら分析 において同様の効力を示した。 式（Ｉ）の化合物は有効なタキキニン受容体アンタゴニストであるので、これ らの化合物は過剰のタキキニンの存在によって特徴づけられる広範囲にわたる臨 床的状態の治療に価値あるものである。したがって、本発明はタキキニン過剰に 関連する生理的不調の治療又は予防法を提供するものであり、その方法はこのよ うな治療を必要とする哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩 の有効量を投与することからなる。「タキキニン過剰に関連する生理的不調」な る用語は、局部に存在するタキキニンの実際の量とは関係なく、タキキニン受容 体の不適切な刺激に関連する不調を包含する。 これらの生理的不調には不安、鬱病、精神病及び精神分裂病などの中枢神経系 の疾病、アルツハイマー型の老年痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ 関連の痴呆及びダウン症候群などの神経変性疾患、多発性硬化症及び筋萎縮性の 側方硬化、及び末梢神経障害、糖尿病性の、及び化学療法から誘発する神経障害 、及び疱疹後の、及び他の神経痛などの脱髄疾患、成人の呼吸困難症候群、気管 支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支、突発性咳及び喘息などの急性の、及び慢性の 気道閉塞疾患、炎症性腸疾患などの炎症性疾患、湿疹及び鼻炎などのアレルギー 、ツタウルシなどに対する過敏性疾患、結膜炎、春季結膜炎などの眼の疾患、接 触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹及び他の類湿疹性皮膚炎などの皮膚疾患 、アルコール中毒などの嗜癖疾患、ストレスに関連する身体疾患、交感神経反射 性ジストロフィー、肩手症候群、気分の障害、移植組織の拒絶反応などの逆の免 疫反応、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性の腸疾患などの胃腸の疾患又は内臓 神経の制御に関わる疾患；膀胱排尿筋の反射亢進及び失禁などの膀胱の機能の疾 患；アンギナ、片頭痛、及びレイノード病などの血管拡張及び血管痙攣からおこ る血流の疾患、及び例えば前記の状態、特に片頭痛における疼痛の伝達のいずれ かによるか又は関連する疼痛又は侵害受容を含み得る。例えば式（Ｉ）の化合物 は中枢神経系の疾患の治療での使用に適切なものであろう。このような疾患は不 安、精神病及び精神分裂病などの中枢神経系の疾病、アルツハイマー病、ダウン 症候群などの神経変性疾患、気管支痙攣、及び喘息などの呼吸性疾患、炎症性腸 疾患、 変形性関節症及びリウマチ様の関節炎などの炎症性疾患、移植組織の拒絶反応な どの不利な免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、過敏性の腸疾患などの 胃腸の疾患又は内臓神経の制御に関わる疾患、血管拡張からおこる血流の疾患、 及び例えば前記の状態のいずれか又は片頭痛における疼痛の伝達によるか又は関 連する疼痛又は侵害受容の治療に適切に用いられ得る。 試験の結果は式（Ｉ）の化合物の多くが選択的タキキニン受容体アンタゴニス トであることを示している。これらの化合物は他のこのような受容体に比べて１ 種類のタキキニン受容体サブタイプに優先的に結合する。 例えば、ＮＫ−１アンタゴニストは疼痛、特に神経障害性の疼痛、術後の疼痛 、及び片頭痛などの慢性の疼痛、関節炎に関かわる疼痛、癌に関わる疼痛、慢性 の背下部の疼痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢の疼痛、歯痛、神 経症外的疼痛、オピオイド耐性の疼痛、内蔵の疼痛、外科手術の疼痛、骨障害の 疼痛、分娩及び出産中の痛み、熱傷からくる疼痛、分娩後の痛み、アンギナ痛、 膀胱炎を含む尿生殖器路に関連する疼痛の治療には特に最も好ましいものである 。 疼痛に加え、ＮＫ−１アンタゴニストは尿失禁、過敏性腸症候群などの胃腸管 の運動性疾患、気管支痙攣、気管支肺炎、喘息、及び成人の呼吸困難症候群、炎 症性の腸疾患、潰瘍性の大腸炎、クローン病、神経性の炎症、アレルギー、鼻炎 、せき、じんま疹、結膜炎、刺激誘発性縮瞳などの炎症の状態、移植組織の拒絶 反応、サイトカイン化学療法などからおこる血漿の管外遊出、脊髄損傷、発作、 大脳の発作（虚血）、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎 縮性側方硬化症、精神分裂病、不安、鬱病の治療及び予防に特に好ましいもので ある。 ＮＫ−２アンタゴニストは尿失禁、気管支痙攣、喘息、成人の呼吸困難症候群 、過敏性腸症候群などの胃腸管の運動性疾患、及び疼痛の治療に特に好ましいも のである。 式（Ｉ）の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。これら化合物は経 口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉、経鼻を含むあらゆる経路で投与することが できる。これらの化合物は注射用および経口用組成物の両方に有効である。その ような組成物は当業者に周知の方法で製造でき、少なくとも１つの活性化合物を 含有する。 本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容し得る担体と を共に含有する医薬組成物を包含する。本発明の組成物の製造において、通常、 活性成分を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈する、あるいはカプセル、サシェ 、紙又は他の容器の形にでき得る担体中に封入される。賦形剤が希釈剤として作 用する場合、それは活性成分のビークル、担体又は媒質として作用する、固体、 半固体、液体材料であってよい。すなわち、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、口中 剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シ ロップ剤、エアロゾル剤（固形としてまたは液体媒体中）、例えば活性成分を１ ０％重量％まで含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注 射用溶液剤、及び滅菌包装散剤の剤形であってよい。 製剤の製造においては、活性成分を粉砕し、他の成分と混合する前に適当な粒 子サイズ（粒径）にすることが必要があるかもしれない。活性成分が実質上不溶 性である場合、ふつうは２００メッシュ以下の粒径に粉砕する。活性成分が実質 上水溶性である場合、通常、製剤中で実質上均一に分布するよう、例えば約４０ メッシュに粉砕して粒径を調整する。 適切な賦形剤の例にはラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー ル、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩 、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピ ロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。この 製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどの滑沢剤 、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチルヒドロキシ安息香酸及びプロピルヒドロキ シ安息香酸などの保恒剤、甘味料、及び香料を含み得る。本発明の組成物は患者 に投与した後、活性成分を速やかに到達させるように、また活性成分の解離を持 続あるいは遅延させるよう、当業者に周知の方法を用いて製剤化される。 この組成物を１回分の用量につき、活性成分を約５〜約１００ｍｇ、より一般 的には約１０〜約３０ｍｇを含有する１回投与剤形に製剤化することが好ましい 。 「１回投与剤形」なる用語はヒト対象及び他の哺乳動物の単一の投与量として適 切な、物質的に分離した単位を意味し、各単位には所望の治療効果が得られるよ うに計算してあらかじめ決定された量の活性成分を適当な製剤用賦形剤と一緒に 含有されている。 本発明の活性化合物は広い用量範囲で効果的である。例えば１日当たりの用量 は、約０.５〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。成人のヒトの治療において は、この範囲は１度の投与での用量、又は分割投与で１回当たりに投与する用量 で約１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日が特に好ましい。しかし、実際に投与する本発明 の化合物の量は、医師が、治療の状態、選択された投与経路、実際に投与する化 合物、患者個人の年令、体重、および応答、患者の症状の重篤度を含む関連状況 に鑑みて医師により決定されるものであり、したがって前記の用量範囲はいかな る意味でも本発明の範囲の制限する意図でないことは理解されるであろう。ある 実例においては前記の範囲の下限以下の投与量レベルがより適切なこともあり得 るし、別の場合では有害な副作用を起こすことなく、さらに大量の用量を使用し 得る。ただし、始めは１日に少量ずつ何回かに分けて投与する。 錠剤のような固形組成物を調製するには、主活性成分を製剤用賦形剤と一緒に 混合し、本発明化合物の均質な混合物を含有する固形のプレ製剤組成物を形成す る。これらのプレ製剤組成物について均質というときは、活性成分が組成物中に 均等に分散しているので、組成物を容易に効果が等しい、錠剤、丸剤、及びカプ セルのような一回投与剤形に細分割できることを意味する。この固形のプレー製 剤を次いで、０.１から約５００mgの本発明の活性成分を含有する上記の型の一 回投与剤形に細分割する。 本発明の錠剤又は丸剤はコーティングされているか、又はさもなくば長期的な 作用の利点を与えるよう、配合される。例えば、錠剤又は丸剤は内部投与及び外 部投与成分を含み、後者は前者を包囲する剤形であってよい。２つの成分を腸溶 性型の層であって、胃における分解に抵抗して内部成分を無傷で十二指腸に入ら せるか放出を遅れさせるよう作用する層で分けることができる。様々な材料がそ のような腸溶性層又はコーティングに用いられる。そのような材料には、多くの 高分子酸及び高分子酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのよ うな材料との混合物が含まれる。 新規な本発明組成物を含む経口又は注射による投与のための液体剤形には、水 溶液、適当に着香したシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、コ コナツ油、又はピーナツ油等の食用油を用いた着香エマルジョン、及びエリキシ ル及び同様の製剤用ビヒクルが含まれる。 吸入又はガス注入のための組成物には、製剤的に許容される水性又は有機溶媒 又はその混合物中の溶液及び懸濁液、及び粉末が含まれる。液体又は固体組成物 は上記の適当な製剤的に許容される賦形剤を含有していてよい。局所又は全身効 果のために、組成物を経口又は経鼻吸入器経路で投与することが好ましい。好ま しくは製剤的に許容される溶媒中の組成物を不活性ガスを用いることにより噴霧 することができる。噴霧した溶液は、噴霧器から直接吸入するか、噴霧器をフェ イスマスク、テント、又は間欠的な陽圧吸入機に装着してもよい。溶液、懸濁液 、又は粉末組成物を、製剤を適当な方法で供給する器具から、経口又は経鼻的に 投与することができる。 以下の製剤例は、本発明の医薬組成物を例示するものである。 製剤例１ 次の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを製造する。 上記成分を混合し、容量３４０ｍgの硬質ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例２ 錠剤は次の成分を用いて製造する。 成分を混合し、圧縮して各重量２４０ｍgの錠剤を形成する。 製剤例３ 次の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を製造する。 活性成分をラクトースと混合してこの混合物を乾燥粉末吸入器に加える。 製剤例４ 各製剤中に活性成分を３０ｍg含有する錠剤を次のように製造する。 活性成分、デンプン及びセルロースはＮo.２０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し充 分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで、 これをＮo.１６メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾 燥し、Ｎo.１６メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。ナトリウムカルボキシメチルデン プン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクをあらかじめＮo.３０メッシュＵ. Ｓ.シーブに通し、次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１ ２０ｍgの錠剤を得る。 製剤例５ 各製剤中に活性成分を４０ｍg含有するカプセル剤を次のように製造する。 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ o.２０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、容量１５０ｍgの硬質ゼラチンカプセル内 に充填する。 製剤例６ 活性成分を２５ｍg含有する坐剤を次のように製造する。 活性成分はＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あらかじめ必要最小限の 加熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに中に懸濁する。次いでこの混合物を公称 容量２ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。 製剤例７ 各製剤の５.０ｍｌ用量中に活性成分を５０ｍｇ含有する懸濁剤を次のように 製造する。 活性成分、スクロース、及びキサンタンゴムを混合し、Ｎo.１０メッシュＵ. Ｓ.シーブに通した後、あらかじめ調製しておいた微結晶セルロース及びナトリ ウムカルボキシメチルセルロース水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料 及び着色料を水で希釈し撹拌しながら加える。水を加えて所望の容量にする。 製剤例８ 各製剤中に薬物を１５ｍg含有するカプセル剤を次のように製造する。 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ ｏ.２０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、容量４２５ｍｇの硬質ゼラチンカプセル 内に充填する。 製剤例９ 静脈内投与用製剤を次のように製造する。 製剤例１０ 局所内投与用製剤を次のように製造する。 白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化ワックスを混合 し、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。この 混合物を冷却して固体にする。 製剤例１１ 各製剤中に活性成分を１０ｍg含有する舌下錠又はバッカル剤を次のように製 造する。 グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、及びポリビ ニルピロリドンを温度を約９０℃に維持し、撹拌しながら混合する。ポリマーが 溶液になったら、この溶液を約５０〜５５℃に冷却して薬物をゆっくりと混合す る。この均質の混合物を不活性物質で作られた型に注ぎ、厚さ約２〜４ｍｍの薬 物を含有する拡散基剤を製造する。この拡散基剤を切断し適当な大きさの錠剤を 形成する。 本発明の方法にに使用される別の好ましい製剤は、経皮デリバリーのための用 具（「パッチ」）を用いるものである。この経皮パッチを用い、本発明の化合物 を管理された用量で連続的又は断続的に浸透させて投与できよう。薬物のデリバ リーのための経皮パッチの構成及び用途は、当業者にはよく知られているところ である。米国特許５,０２３,２５２号（１９９１年６月１１日発行）を参照され たい。これは参考のためにここに引用する。このようなパッチは連続的な、拍動 的な、又は要求がありしだい薬物を輸送するために構成される。 医薬的組成物を脳へ直接的あるいは間接的に導入することが望ましく、また必 要であることは多かろう。直接法は通常、宿主の脳室系内へ薬物輸送カテーテル を配置し、血液−脳関門を迂回することを含むものである。身体の特定の解剖学 的領域への生物学的因子の輸送に用いる、この注入可能な輸送系は、米国特許５ ,０１１,４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載があり、これを参考のた めにここに引用する。 一般的に好ましい間接的方法は、通常は、親水性の薬物を脂溶性薬物又はプロ ドラッグに転換し、薬物潜伏性を有するように組成を製剤することを含むもので ある。潜伏性は一般的には薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸塩及 び第一級アミン基により防御し、薬物の脂溶性を高め、血液−脳関門を通る輸送 に改変して達成する。もしくは、親水性薬物の輸送は一時的に血液−脳関門を開 放し得る高張溶液の動脈内注入により増強することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/38 31/445 ＡＡＰ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＡＰ 31/495 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＥＤ 31/55 9454−4Ｃ 31/55 Ｃ０７Ｄ 209/12 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/12 295/08 9283−4Ｃ 295/08 Ａ 9283−4Ｃ Ｚ 307/80 7822−4Ｃ 307/80 333/56 9455−4Ｃ 333/56 // Ｃ０７Ｃ 217/22 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 217/22 309/65 7419−4Ｈ 309/65 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョーンズ、チャールズ・デイビッド アメリカ合衆国46227インディアナ、イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 ルン、ウィリアム・ヘンリー・ウォーカー アメリカ合衆国46240インディアナ、イン ディアナポリス、イースト・エイティー ス・ストリート1141番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ａは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−または −ＣＨ＝ＣＨ−であり； （ｍは０、１または２である）； Ｘは結合またはＣ₁−Ｃ₄アルキリデニルであり； Ｒ²は式： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはそれらが結 合している窒素と共にヘキサメチレンイミニル、ピペラジノ、ヘプタメチレンイ ミニル、４−メチルピペリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニ ル、またはモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成する） で示される基であり； Ｒは、ヒドロキシ、ハロ、水素、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノ イルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはフェニルであり、該フェニルは所望に より、１、２または３の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、ク ロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）また は からなる群から選択される部分で置換されていてもよく； Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロ、水素、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカ ノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはフェニルであり、該フェニルは所望 により、１、２または３の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、 クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ま たは からなる群から選択される部分で置換されていてもよい； （各Ｒ³は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、非置換ま たは置換フェニル（ここに置換基はハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アル コキシである）を表す） ただし、Ｘが結合でＡが−Ｓ−であるとき、ＲおよびＲ¹の両方がヒドロキシ 、メトキシ、およびＣ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシからなる群から選択されること はない］で示される化合物、または薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、 タキキニンの過剰に関連する生理学的な異常の治療または予防に有用な医薬の製 造における使用。 ２．３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエ トキシ）ベンゾイル−１,２−ジヒドロナフタレン、３−フェニル−４−［４− （２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−７−メトキシ−１,２− ジヒドロナフタレン、３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピペ リジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−１,２−ジヒドロナフタレン、３ −（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］−１,２−ジヒドロナフタレン、３−（４−メトキシフェ ニル）−４−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）ベンゾイル］− １,２−ジヒドロナフタレン、３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２ −（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−１,２−ジヒドロナフタ レン、３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピペリジン−１−イ ル）エトキシ］ベンゾイル］−７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン、３ −（４−メトキシフェニル−４−［４−［２−（Ｎ−メチル−１−ピロリジニウ ム）エトキシ］ベンゾイル］−１,２−ジヒドロナフタレン、３−（４−メトキ シフェニル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイル］−１, ２−ジヒドロナフタレン、３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ジエチル アミノエトキシベンゾイル）−１,２−ジヒドロナフタレン、および３−（４− メトキシフェニル）−４−（４−ジイソプロピルアミノエトキシベンゾイル）− １,２−ジヒドロナフタレンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物 またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用。 ３．２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミ ン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン、２−（ ４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキ シ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン、２−（４−ヒドロキシフェニ ル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６ −ヒドロキシベンゾフラン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２ −（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾ フラン、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル アミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン、２−（４−ヒ ドロキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］ ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン、１−エチル−２−（４−メトキシ フェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル ］−６−ヒドロキシインドール、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［ ２−ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシ ベンゾフラン、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン −１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、２−（４− メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベ ンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、２−（４−メトキシフェニル）−３− ［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキ シベンゾフラン、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ− ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、 ２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ） エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、および１−エチル−２− （４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキ シ］ベンゾイル］−６−メトキシインドールからなる群から選択される請求項１ に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用。 ４．タキキニンの過剰に関連する生理学的な異常の治療または予防に使用するた めの、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［３−（ヘキサメチレンイミ ン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４− メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４−メトキシフェニル） −３−［４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾ ［ｂ］チオフェン、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリ ジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４− メトキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］ ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４−メトキシフェニル）−３−［ ４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ ｂ］チオフェン、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ− ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４− クロロフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エト キシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４−ヒド ロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベン ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４ −［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ ェン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチル アミノ）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４−ヒドロキ シフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３− ［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］ チオフェン、２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシド、およ び２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エ トキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシドからなる群から選 択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒 和物の使用。 ５．［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル ）エトキシ］−フェニル］メタノン、［６−（ｎ−ペンチルスルホノイル）−２ −［４−（ｎ−ペンチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イ ル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン、［６ −（ｎ−ヘキシルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）フ ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］ −フェニル］メタノン、［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ− ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［３− （１−ピペリジニル）プロピルオキシ］フェニル］メタノン、［６−（ｎ−ブチ ルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−フェ ニル］メタノン、［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）− フェニル］ベンゾ［ｂ］−チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニ ル）−エトキシ］フェニル］メタノン、［６−ｎ−ブチルスルホノイル−２−［ ４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１ −ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン、［６−［Ｎ−（４−クロロフ ェニル）カルバモイル］−２−［４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイ ル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ ル）エトキシ］フェニル］メタノン、［６−（Ｎ−（ｎ−ブチル）カルバモイル ］−２−［４−［Ｎ−（ｎ−ブチル）カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チ エン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ ノン、［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−メチルカルバモイ ル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ ル）エトキシ］フェニル］メタノン、［６−（Ｎ−エチルカルバモイル）−２− ［４−（Ｎ−エチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン、［６−（Ｎ −イソプロピルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル） フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル） エトキシ］フェニル］メタノン、および［６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイ ル）−２−［４−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］ チエニル−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］ メタノンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容 し得る塩若しくは溶媒和物の使用。 ６．式： ［式中、Ｚは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹²）−（ここにＲ¹²は水素またはＣ₁−Ｃ₆ア ルキルである）であり； Ｒ^6aはヒドロキシ、水素、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり； Ｒ^7aはヒドロキシ、水素、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり； ｎは１〜６であり；および Ｒ^8aは式 （式中、Ｒ^9aおよびＲ^10aは独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはそれらが 結合している窒素と一緒になってヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ヘプ タメチレンイミノ、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモル ホリニルからなる群から選択される複素環を形成する） で示される基である。 但し、Ｒ^6aおよびＲ^7aが両者ともヒドロキシであるとき、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ^8a は２−（ピペリジン−１−イル）エトキシではなく； さらに、Ｒ^6aおよびＲ^7aが両者ともメトキシであるとき、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ^8a は２−（ピペリジン−１−イル）エトキシではない］ で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 ７．２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミ ン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン、１−エ チル−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イ ル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシインドール、２−（４−ヒドロキ シフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイ ル］−６−ヒドロキシベンゾフラン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［ ４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキ シベンゾフラン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ −ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラ ン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルア ミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン、２−（４−メト キシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキ シ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、２−（４−メトキシフェニル） −３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メ トキシベンゾフラン、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ, Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、２ −（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミ ノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、または２−（４−メ トキシフェニル）−３−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］ベ ンゾイル］−６−メトキシベンゾフランからなる群から選択される請求項６に記 載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 ８．活性成分として請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、１またはそれ以 上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含んでなる医薬組成 物。 ９．活性成分として請求項６および７のいずれかに記載の化合物を、１またはそ れ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含んでなる医薬 製剤。