JPH08333338A - 新規なメラトニン作動性インダニルピペラジン誘導体 - Google Patents
新規なメラトニン作動性インダニルピペラジン誘導体Info
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- JPH08333338A JPH08333338A JP8139972A JP13997296A JPH08333338A JP H08333338 A JPH08333338 A JP H08333338A JP 8139972 A JP8139972 A JP 8139972A JP 13997296 A JP13997296 A JP 13997296A JP H08333338 A JPH08333338 A JP H08333338A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 サーカディアンリズムに関連した睡眠障害や
他の症状を治療する新規な薬剤の提供。 【解決手段】 メラトニン作動性の、式Ｉのインダニル
ピペリジン誘導体を使用する。 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ1-7 アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4 ハロアルコキシま
たはＣ1-4 アルコキシフェニルＣ1-7 アルコキシ；Ｙは
水素またはハロゲン；Ｚは酸素または硫黄；ｍは１また
は２；及び、Ｒ1は水素、Ｃ1-6 アルキル（直鎖または
分岐鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル（直鎖または分岐鎖）、
Ｃ2-8 アルキルチオアルキル、Ｃ2-8 アルコキシアルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ3-5 シ
クロアルキル、Ｃ3-5 シクロアルケニル、チエニル、フ
ラニル、チアジアゾリル、ピロリル、Ｃ1-6 アルキルチ
オまたはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
独立に水素またはＣ1-4 アルキルを表す）を表す。）
他の症状を治療する新規な薬剤の提供。 【解決手段】 メラトニン作動性の、式Ｉのインダニル
ピペリジン誘導体を使用する。 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ1-7 アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4 ハロアルコキシま
たはＣ1-4 アルコキシフェニルＣ1-7 アルコキシ；Ｙは
水素またはハロゲン；Ｚは酸素または硫黄；ｍは１また
は２；及び、Ｒ1は水素、Ｃ1-6 アルキル（直鎖または
分岐鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル（直鎖または分岐鎖）、
Ｃ2-8 アルキルチオアルキル、Ｃ2-8 アルコキシアルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ3-5 シ
クロアルキル、Ｃ3-5 シクロアルケニル、チエニル、フ
ラニル、チアジアゾリル、ピロリル、Ｃ1-6 アルキルチ
オまたはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
独立に水素またはＣ1-4 アルキルを表す）を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体影響特性を有
する４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）ピペリジンとして文献既知のインダニル置換ピペリ
ジン、その製法、医薬製剤及び使用に関する。詳細に
は、本発明は、ピペリジン環の４位に結合した置換イン
ダニル基を有するピペリジンに関する。これらの化合物
は、ＭＬ1 レセプターアゴニスト及び部分的アゴニスト
であるため、有用なメラトニン作動性薬である。これら
は、睡眠関連障害及び不安、鬱及びサーカデイアンリズ
ムに関連した様々なＣＮＳ障害の治療に使用する鎮静薬
として有効な活性を有する。
する４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）ピペリジンとして文献既知のインダニル置換ピペリ
ジン、その製法、医薬製剤及び使用に関する。詳細に
は、本発明は、ピペリジン環の４位に結合した置換イン
ダニル基を有するピペリジンに関する。これらの化合物
は、ＭＬ1 レセプターアゴニスト及び部分的アゴニスト
であるため、有用なメラトニン作動性薬である。これら
は、睡眠関連障害及び不安、鬱及びサーカデイアンリズ
ムに関連した様々なＣＮＳ障害の治療に使用する鎮静薬
として有効な活性を有する。
【０００２】
【従来の技術】メラトニンアンタゴニストである、ルジ
ンドールは、抗鬱様効果を示す。DuvocovichらによるEu
ropean Journal of Pharmacology, 182, (1990)313-325
頁参照。ルジンドールはヒトメラトニンレセプターに結
合する。ルジンドールのように本発明の化合物は、これ
らのレセプターに結合し、そのため、抗鬱性を有すると
考えられる。また、メラトニンが低レベルであると、鬱
病を伴うものであった。Melatonin: Biosynthesis, Phy
siological Effects and Clinical Applications, CRC
Press, (1993), 359頁参照。本発明の化合物は、構造的
に、Manoury らにより米国特許第 4,963,680号に中間体
として報告されている化合物に関連する。該特許の実施
例２〜５参照。しかし、'680号特許の化合物は、それ自
身で治療活性を有することを開示していない。この特許
は、単に治療薬剤である化学的に異なる化合物の製造プ
ロセスにおける化学的中間体について述べているだけで
ある。90-242933/32,2EISA 22.12.88,JO 2169-569-A
は、老年痴呆、脳内出血、脳内アテローム硬化症、外傷
的脳内ダメージ、後天的脳水腫及び脳性麻痺の治療また
は予防用環状アミン誘導体を開示している。化合物は、
カルボキシアミド基及びヘテロサイクル環に結合するピ
ペリジンまたはピペラジン類である。89-001045/01,EIS
A 22.06.87,EP 296-560-A は、選択的抗アセチルコリン
エステラーゼ活性を有する同様の化合物を開示してい
る。89-074668/10,TAIY-24.07.87,JO 1029-310-Aは、式
ｉの喘息治療薬を開示している。
ンドールは、抗鬱様効果を示す。DuvocovichらによるEu
ropean Journal of Pharmacology, 182, (1990)313-325
頁参照。ルジンドールはヒトメラトニンレセプターに結
合する。ルジンドールのように本発明の化合物は、これ
らのレセプターに結合し、そのため、抗鬱性を有すると
考えられる。また、メラトニンが低レベルであると、鬱
病を伴うものであった。Melatonin: Biosynthesis, Phy
siological Effects and Clinical Applications, CRC
Press, (1993), 359頁参照。本発明の化合物は、構造的
に、Manoury らにより米国特許第 4,963,680号に中間体
として報告されている化合物に関連する。該特許の実施
例２〜５参照。しかし、'680号特許の化合物は、それ自
身で治療活性を有することを開示していない。この特許
は、単に治療薬剤である化学的に異なる化合物の製造プ
ロセスにおける化学的中間体について述べているだけで
ある。90-242933/32,2EISA 22.12.88,JO 2169-569-A
は、老年痴呆、脳内出血、脳内アテローム硬化症、外傷
的脳内ダメージ、後天的脳水腫及び脳性麻痺の治療また
は予防用環状アミン誘導体を開示している。化合物は、
カルボキシアミド基及びヘテロサイクル環に結合するピ
ペリジンまたはピペラジン類である。89-001045/01,EIS
A 22.06.87,EP 296-560-A は、選択的抗アセチルコリン
エステラーゼ活性を有する同様の化合物を開示してい
る。89-074668/10,TAIY-24.07.87,JO 1029-310-Aは、式
ｉの喘息治療薬を開示している。
【０００３】
【化２】
【０００４】式中Ｒ1 は低級アルキルである。88-27214
0/39,TAIY-27.03.83,EP-283-551-A は、脳内循環及び代
謝を改善する式iiのインデン誘導体を開示している。
0/39,TAIY-27.03.83,EP-283-551-A は、脳内循環及び代
謝を改善する式iiのインデン誘導体を開示している。
【０００５】
【化３】
【０００６】式中Ｒ1 は水素または低級アルキルであ
り、及びｎは２または３である。88-046878/07,TAIY-2
6.06.86,J6 3005-063-Aは、気管支喘息に使用されるイ
ンダンを開示している。化合物は式iii で表される。
り、及びｎは２または３である。88-046878/07,TAIY-2
6.06.86,J6 3005-063-Aは、気管支喘息に使用されるイ
ンダンを開示している。化合物は式iii で表される。
【０００７】
【化４】
【０００８】式中、Ｒ4 及びＲ5 は、Ｎ原子と一緒に、
ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基
を表してもよい。Manoury らは、米国特許第 4,983,607
号において、“５−ＨＴ1A型セロトニン作動性レセプタ
ー”に対し高親和力を有するキノリノン誘導体を記載し
ている。米国特許第 4,963,680号の実施例２には、構造
的に関連する１−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−
１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ホモピペラジン化合
物が記載されている。Bogesoらの国際特許出願第92/101
92号には、式ivの化合物が記載されている。
ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基
を表してもよい。Manoury らは、米国特許第 4,983,607
号において、“５−ＨＴ1A型セロトニン作動性レセプタ
ー”に対し高親和力を有するキノリノン誘導体を記載し
ている。米国特許第 4,963,680号の実施例２には、構造
的に関連する１−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−
１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ホモピペラジン化合
物が記載されている。Bogesoらの国際特許出願第92/101
92号には、式ivの化合物が記載されている。
【０００９】
【化５】
【００１０】式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニ
ル、チオフェンまたはフラン環であり、Ｒは、水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアル
キル置換アルキルであってもよい。
ル、チオフェンまたはフラン環であり、Ｒは、水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアル
キル置換アルキルであってもよい。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】最も広い観点におい
て、本発明は、有用なメラトニン作動性を有するインダ
ニルピペリジン類、その製造並びに製造方法及び製造方
法において使用される化合物に関する。
て、本発明は、有用なメラトニン作動性を有するインダ
ニルピペリジン類、その製造並びに製造方法及び製造方
法において使用される化合物に関する。
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は式Ｉの
化合物及びその薬学的に許容される塩である。式Ｉは：
化合物及びその薬学的に許容される塩である。式Ｉは：
【００１２】
【化６】
【００１３】であり、式中、Ｒは、水素、Ｃ1-7 アルキ
ル、Ｃ1-7 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
1-4 ハロアルコキシまたはＣ1-4 アルコキシフェニルＣ
1-7 アルコキシ；Ｙは水素またはハロゲン；Ｚは酸素ま
たは硫黄；ｍは１または２；及びＲ1 は水素、Ｃ1-6 ア
ルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル（直
鎖または分岐鎖）、Ｃ2-8 アルキルチオアルキル、Ｃ
2-8 アルコキシアルキル、Ｃ 2-6 アルケニル（直鎖また
は分岐鎖）、Ｃ3-5 シクロアルキル、Ｃ3-5 シクロアル
ケニル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、ピロリ
ル、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2
及びＲ3 は、それぞれ独立に水素またはＣ1-4アルキル
を表す）を表す。薬学的に許容されるこれらの化合物の
混合物を使用してもよい。
ル、Ｃ1-7 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
1-4 ハロアルコキシまたはＣ1-4 アルコキシフェニルＣ
1-7 アルコキシ；Ｙは水素またはハロゲン；Ｚは酸素ま
たは硫黄；ｍは１または２；及びＲ1 は水素、Ｃ1-6 ア
ルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル（直
鎖または分岐鎖）、Ｃ2-8 アルキルチオアルキル、Ｃ
2-8 アルコキシアルキル、Ｃ 2-6 アルケニル（直鎖また
は分岐鎖）、Ｃ3-5 シクロアルキル、Ｃ3-5 シクロアル
ケニル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、ピロリ
ル、Ｃ1-6 アルキルチオまたはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2
及びＲ3 は、それぞれ独立に水素またはＣ1-4アルキル
を表す）を表す。薬学的に許容されるこれらの化合物の
混合物を使用してもよい。
【００１４】本発明の化合物は、様々な点において有利
なものである。これらは、メラトニン作動性及び他のＣ
ＮＳ特性を有し、ストレス、睡眠障害、季節的鬱病、食
欲抑制、サーカディアンリズムの変調（例えば、ジェッ
トラグ等) 、メランコリー等の治療用薬剤として有用で
あると考えられる。加えて、これらの物理的及び薬学的
特性により、これらは経口、舌下、経鼻、経皮、注射等
の投与剤形による分布を行う候補となる。式Ｉにおい
て：Ｒは水素、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ1-7 アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、Ｃ 1-4 ハロアルコキシまたはＣ
1-4 アルコキシフェニルＣ1-7 アルコキシであり；Ｙは
水素、またはハロゲンであり、好ましくはハロゲンであ
り；ｍは１または２であるが、１であることが好まし
く；Ｒ1 は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ1-6 アルキル、直
鎖または分岐鎖Ｃ1-6 ハロアルキル、Ｃ1-6 アルキルチ
オアルキル、Ｃ2-8 アルコキシアルキル、直鎖または分
岐鎖Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ3-5 シクロアルキル、チエニ
ル、フラニル、チアジアゾリル、ピロリル、またはＮＲ
2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立に水素ま
たはＣ1-4 アルキルを表す）を表す。アルキル、フラニ
ル、ピロリル及びチエニルＲ1 基は１種以上のＣ1-4 ア
ルキル、ハロゲン、またはＣ1-4 アルコキシ置換基を有
していてもよい。“アルキル”とは、示された炭素原子
数を有する飽和非環式基を意味する。これらは、直鎖ま
たは分岐鎖であってもよい。この記載において、“Ｍ
ｅ”、“Ｅｔ”、“ｎ−Ｐｒ”、“ｉ−Ｐｒ”及び“ｃ
−Ｐｒ”はそれぞれ下記の式を表す。
なものである。これらは、メラトニン作動性及び他のＣ
ＮＳ特性を有し、ストレス、睡眠障害、季節的鬱病、食
欲抑制、サーカディアンリズムの変調（例えば、ジェッ
トラグ等) 、メランコリー等の治療用薬剤として有用で
あると考えられる。加えて、これらの物理的及び薬学的
特性により、これらは経口、舌下、経鼻、経皮、注射等
の投与剤形による分布を行う候補となる。式Ｉにおい
て：Ｒは水素、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ1-7 アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、Ｃ 1-4 ハロアルコキシまたはＣ
1-4 アルコキシフェニルＣ1-7 アルコキシであり；Ｙは
水素、またはハロゲンであり、好ましくはハロゲンであ
り；ｍは１または２であるが、１であることが好まし
く；Ｒ1 は水素、直鎖または分岐鎖Ｃ1-6 アルキル、直
鎖または分岐鎖Ｃ1-6 ハロアルキル、Ｃ1-6 アルキルチ
オアルキル、Ｃ2-8 アルコキシアルキル、直鎖または分
岐鎖Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ3-5 シクロアルキル、チエニ
ル、フラニル、チアジアゾリル、ピロリル、またはＮＲ
2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立に水素ま
たはＣ1-4 アルキルを表す）を表す。アルキル、フラニ
ル、ピロリル及びチエニルＲ1 基は１種以上のＣ1-4 ア
ルキル、ハロゲン、またはＣ1-4 アルコキシ置換基を有
していてもよい。“アルキル”とは、示された炭素原子
数を有する飽和非環式基を意味する。これらは、直鎖ま
たは分岐鎖であってもよい。この記載において、“Ｍ
ｅ”、“Ｅｔ”、“ｎ−Ｐｒ”、“ｉ−Ｐｒ”及び“ｃ
−Ｐｒ”はそれぞれ下記の式を表す。
【００１５】
【化７】
【００１６】用語“アルコキシ”は示された炭素原子数
を有するアルキルオキシまたは−Ｏ−アルキル基を表
す。“ＭｅＯ”はメトキシを意味する。“ハロゲン”ま
たは“ハロ”とは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原
子を表す。“ヒドロキシル”は−ＯＨ基を意味する。
“Ｃ1-4 ハロアルコキシ”は、１〜４炭素原子を有し、
１〜３のハロゲン置換基を有するアルコキシ基を意味す
る。トリフルオロメチルが好ましい。“ハロアルキル”
は、直鎖または分岐鎖の、１〜６炭素原子を有し、１〜
１２のハロゲン置換基を含む飽和アルキル基を意味す
る。
を有するアルキルオキシまたは−Ｏ−アルキル基を表
す。“ＭｅＯ”はメトキシを意味する。“ハロゲン”ま
たは“ハロ”とは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原
子を表す。“ヒドロキシル”は−ＯＨ基を意味する。
“Ｃ1-4 ハロアルコキシ”は、１〜４炭素原子を有し、
１〜３のハロゲン置換基を有するアルコキシ基を意味す
る。トリフルオロメチルが好ましい。“ハロアルキル”
は、直鎖または分岐鎖の、１〜６炭素原子を有し、１〜
１２のハロゲン置換基を含む飽和アルキル基を意味す
る。
【００１７】“アルケニル”は、２〜４の炭素原子を有
し、エチレン性不飽和結合を一つ有する炭化水素基を表
す。用語“シクロアルキル”は、式ＣX Ｈ(2X-1)に従
い、３〜５の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を表
す。用語“シクロアルケニル”は、エチレン性不飽和結
合を一つ有する、３〜５の炭素原子を有する環状炭化水
素基を表す。“ＮＲ2 Ｒ3 ”は、モノアルキル−及びジ
アルキル−アミノ基を表す（式中、Ｒ 2 及びＲ3 は、そ
れぞれ独立に水素、または非環状、直鎖若しくは分岐鎖
のＣ1- 4 アルキルを表す。Ｒ2 が直鎖または分岐鎖のＣ
1-4 アルキルであり、かつＲ3は水素であることが好ま
しい。
し、エチレン性不飽和結合を一つ有する炭化水素基を表
す。用語“シクロアルキル”は、式ＣX Ｈ(2X-1)に従
い、３〜５の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を表
す。用語“シクロアルケニル”は、エチレン性不飽和結
合を一つ有する、３〜５の炭素原子を有する環状炭化水
素基を表す。“ＮＲ2 Ｒ3 ”は、モノアルキル−及びジ
アルキル−アミノ基を表す（式中、Ｒ 2 及びＲ3 は、そ
れぞれ独立に水素、または非環状、直鎖若しくは分岐鎖
のＣ1- 4 アルキルを表す。Ｒ2 が直鎖または分岐鎖のＣ
1-4 アルキルであり、かつＲ3は水素であることが好ま
しい。
【００１８】Ｒ1 がヘテロ環状基（例えば、チエニル、
フラニル、チアジアゾリルまたはピロリル）であると
き、一種以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ及び
／またはハロゲン置換基を環上に有していてもよい。従
って、メチルチエニル、ハロチエニル、メチルフラニル
及びメチルピロリル基が含まれる。Ｒ1 が環状炭化水素
基であるとき、環上には置換基が無いことが好ましい。
式Ｉの化合物の好ましい種類としては、Ｒがメトキシで
あり、（Ｙは好ましくはハロゲン、さらに好ましくは
Ｆ、または水素である。）かつＲ1 は水素、Ｃ1- 4 アル
キル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ1-4 ハロアルキル、チ
エニル、フラニル、チアジアゾリル若しくはピロリルま
たはＮＨＲ2 （Ｒ2 は直鎖または分岐鎖Ｃ 1-4 アルキル
を表す。）である化合物が挙げられる。Ｒ1 基上にアル
キル（好ましくはメチル）及びハロゲン（好ましくは塩
素またはフッ素）が置換していてもよい。これらの塩も
また有用である。Ｒは６位のメトキシ基のメチル置換体
であり、及びＹは５位の水素またはＦであることが非常
に好ましい。更に、式Ｉの化合物はまた、全ての薬学的
に許容される溶媒和物、特に水和物を含む。本発明はま
た、構造異性体及び、例えば式Ｉの化合物及びその塩の
構造的非対称の結果おこる、エナンチオマー混合物並び
に個々のエナンチオマー及びジアステレオマーのような
光学異性体の両異性体も含む。各異性体の分離は、当業
者らによく知られる様々な方法で行われる。
フラニル、チアジアゾリルまたはピロリル）であると
き、一種以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ及び
／またはハロゲン置換基を環上に有していてもよい。従
って、メチルチエニル、ハロチエニル、メチルフラニル
及びメチルピロリル基が含まれる。Ｒ1 が環状炭化水素
基であるとき、環上には置換基が無いことが好ましい。
式Ｉの化合物の好ましい種類としては、Ｒがメトキシで
あり、（Ｙは好ましくはハロゲン、さらに好ましくは
Ｆ、または水素である。）かつＲ1 は水素、Ｃ1- 4 アル
キル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ1-4 ハロアルキル、チ
エニル、フラニル、チアジアゾリル若しくはピロリルま
たはＮＨＲ2 （Ｒ2 は直鎖または分岐鎖Ｃ 1-4 アルキル
を表す。）である化合物が挙げられる。Ｒ1 基上にアル
キル（好ましくはメチル）及びハロゲン（好ましくは塩
素またはフッ素）が置換していてもよい。これらの塩も
また有用である。Ｒは６位のメトキシ基のメチル置換体
であり、及びＹは５位の水素またはＦであることが非常
に好ましい。更に、式Ｉの化合物はまた、全ての薬学的
に許容される溶媒和物、特に水和物を含む。本発明はま
た、構造異性体及び、例えば式Ｉの化合物及びその塩の
構造的非対称の結果おこる、エナンチオマー混合物並び
に個々のエナンチオマー及びジアステレオマーのような
光学異性体の両異性体も含む。各異性体の分離は、当業
者らによく知られる様々な方法で行われる。
【００１９】
【発明の実施の形態】これらの好ましい化合物として
は、下記のものが挙げられる。１−（シクロプロピルカ
ルボニル）−４−（インダン−１−イル）ピペリジン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルプロパ
ノイル）ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−（２−メチルブタノイル）ピペリジ
ン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
（２−メチルチオアセチル）ピペリジン；１−〔（シク
ロペント−１−エン−１−イル）カルボニル〕−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；
（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン；４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）−１−（トリフルオロ
アセチル）ピペリジン；（−）−１−ホルミル−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；１
−ホルミル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）ピペリジン；（−）−１−（シクロプロピルカルボ
ニル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジン；
は、下記のものが挙げられる。１−（シクロプロピルカ
ルボニル）−４−（インダン−１−イル）ピペリジン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルプロパ
ノイル）ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−（２−メチルブタノイル）ピペリジ
ン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
（２−メチルチオアセチル）ピペリジン；１−〔（シク
ロペント−１−エン−１−イル）カルボニル〕−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；
（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン；４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）−１−（トリフルオロ
アセチル）ピペリジン；（−）−１−ホルミル−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；１
−ホルミル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）ピペリジン；（−）−１−（シクロプロピルカルボ
ニル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジン；
【００２０】（＋）−１−（シクロプロピルカルボニ
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
リジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン；（−）−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２−
メトキシアセチル）ピペリジン；（−）−４−（６−メ
トキシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルプロ
パノイル）ピペリジン；１−（シクロプロピルカルボニ
ル）−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペリジン；４−（５−フルオロ−６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルプロパ
ノイル）ピペリジン；（−）−４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−ペンタノイルピペリジン；
（−）−１−ブタノイル−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペリジン；（−）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）−１−プロパノイルピペリジ
ン；（−）−１−アセチル−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン；
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
リジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン；（−）−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２−
メトキシアセチル）ピペリジン；（−）−４−（６−メ
トキシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルプロ
パノイル）ピペリジン；１−（シクロプロピルカルボニ
ル）−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペリジン；４−（５−フルオロ−６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルプロパ
ノイル）ピペリジン；（−）−４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−ペンタノイルピペリジン；
（−）−１−ブタノイル−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペリジン；（−）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）−１−プロパノイルピペリジ
ン；（−）−１−アセチル−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン；
【００２１】１−ブタノイル−４−（５−フルオロ−６
−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−
（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イル）−
１−プロパノイルピペリジン；１−アセチル−４−（５
−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イル）ピペリ
ジン；１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−
フルオロ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−（６
−フルオロ−インダン−１−イル）−１−（２−メチル
プロパノイル）ピペリジン；１−ブタノイル−４−（６
−フルオロ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−
（６−エチル−インダン−１−イル）−１−（２−メチ
ルプロパノイル）ピペリジン；１−（シクロプロピルカ
ルボニル）−４−（６−エチル−インダン−１−イル）
ピペリジン；１−（シクロプロピルカルボニル）−４−
〔６−〔３−（３−メトキシフェニル）プロピルオキ
シ〕−インダン−１−イル）ピペリジン；１−（２，２
−ジメチルブタノイル）−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペリジン；（＋）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）−１−（トリフルオロアセチ
ル）ピペリジン；
−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−
（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イル）−
１−プロパノイルピペリジン；１−アセチル−４−（５
−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イル）ピペリ
ジン；１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−
フルオロ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−（６
−フルオロ−インダン−１−イル）−１−（２−メチル
プロパノイル）ピペリジン；１−ブタノイル−４−（６
−フルオロ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−
（６−エチル−インダン−１−イル）−１−（２−メチ
ルプロパノイル）ピペリジン；１−（シクロプロピルカ
ルボニル）−４−（６−エチル−インダン−１−イル）
ピペリジン；１−（シクロプロピルカルボニル）−４−
〔６−〔３−（３−メトキシフェニル）プロピルオキ
シ〕−インダン−１−イル）ピペリジン；１−（２，２
−ジメチルブタノイル）−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペリジン；（＋）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）−１−（トリフルオロアセチ
ル）ピペリジン；
【００２２】（＋）−１−ホルミル−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジン；（＋）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２−メ
チルプロパノイル）ピペリジン；Ｎ−（シクロプロピル
カルボニル）−４−（６−ヒドロキシ−インダン−１−
イル）ピペリジン；１−（シクロプロピルカルボニル）
−４−〔６−（トリフルオロメトキシ）−インダン−１
−イル〕ピペリジン；（＋）−１−（２−メトキシアセ
チル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
−１−〔（２−チエニル）カルボニル〕ピペリジン；１
−〔（２−フラニル）カルボニル〕−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−〔（１Ｈ−ピロール
−２−イル）カルボニル〕ピペリジン；４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−〔（３−メチル−フ
ラン−２−イル）カルボニル〕ピペリジン；１−〔（３
−フラニル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン；
シ−インダン−１−イル）ピペリジン；（＋）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２−メ
チルプロパノイル）ピペリジン；Ｎ−（シクロプロピル
カルボニル）−４−（６−ヒドロキシ−インダン−１−
イル）ピペリジン；１−（シクロプロピルカルボニル）
−４−〔６−（トリフルオロメトキシ）−インダン−１
−イル〕ピペリジン；（＋）−１−（２−メトキシアセ
チル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
−１−〔（２−チエニル）カルボニル〕ピペリジン；１
−〔（２−フラニル）カルボニル〕−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジン；４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−〔（１Ｈ−ピロール
−２−イル）カルボニル〕ピペリジン；４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−〔（３−メチル−フ
ラン−２−イル）カルボニル〕ピペリジン；１−〔（３
−フラニル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン；
【００２３】４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−〔（１−メチル−ピロール−２−イル）カル
ボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−〔（３−メチル−チエン−２−イル）カル
ボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−〔（３−チエニル）カルボニル〕ピペ
リジン；１−〔（３−クロロ−チエン−２−イル）カル
ボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−〔（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）カルボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−〔（５−メチル−チエン−２
−イル）カルボニル〕ピペリジン；１−〔（２−クロロ
−３−メトキシチエン−４−イル）カルボニル〕−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；Ｎ
−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペリジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−メチル−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン−１
−カルボキシアミド；
ル）−１−〔（１−メチル−ピロール−２−イル）カル
ボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−〔（３−メチル−チエン−２−イル）カル
ボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−〔（３−チエニル）カルボニル〕ピペ
リジン；１−〔（３−クロロ−チエン−２−イル）カル
ボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−〔（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）カルボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−〔（５−メチル−チエン−２
−イル）カルボニル〕ピペリジン；１−〔（２−クロロ
−３−メトキシチエン−４−イル）カルボニル〕−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；Ｎ
−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペリジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−メチル−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン−１
−カルボキシアミド；
【００２４】（−）−Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ
−インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシア
ミド；（−）−Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−フルオロ−インダン−１−イ
ル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−
４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）ピペリジン
−１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−（６−エチ
ル−インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシ
アミド；Ｎ−エチル−４−〔６−（ｎ−ヘプチルオキ
シ）−インダン−１−イル〕ピペリジン−１−カルボキ
シアミド；Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）ピペリジン−１−チオカルボキシアミド；
Ｎ−メチル−４−（インダン−１−イル）ピペリジン−
１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−〔６−〔３−
（３−メトキシフェニル）プロピルオキシ）〕−インダ
ン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；
−インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシア
ミド；（−）−Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−フルオロ−インダン−１−イ
ル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−
４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）ピペリジン
−１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−（６−エチ
ル−インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシ
アミド；Ｎ−エチル−４−〔６−（ｎ−ヘプチルオキ
シ）−インダン−１−イル〕ピペリジン−１−カルボキ
シアミド；Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）ピペリジン−１−チオカルボキシアミド；
Ｎ−メチル−４−（インダン−１−イル）ピペリジン−
１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−〔６−〔３−
（３−メトキシフェニル）プロピルオキシ）〕−インダ
ン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；
【００２５】Ｎ−エチル−４−（インダン−１−イル）
ピペリジン−１−カルボキシアミド；（＋）−Ｎ−エチ
ル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリ
ジン−１−カルボキシアミド；（＋）−Ｎ−メチル−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン−
１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−（５−フルオ
ロ−６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン−
１−カルボキシアミド；Ｎ−メチル−４−（６−フルオ
ロ−６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン−
１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−〔６−（トリ
フルオロメトキシ）−インダン−１−イル〕ピペリジン
−１−カルボキシアミド；１−（シクロプロピルカルボ
ニル）−４−（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）
ピペリジン；及びＮ−エチル−４−（７−メトキシ−テ
トラリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミ
ド。式Ｉの化合物及びその塩は、次のスキームで示され
る方法を使用して合成することができる。
ピペリジン−１−カルボキシアミド；（＋）−Ｎ−エチ
ル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリ
ジン−１−カルボキシアミド；（＋）−Ｎ−メチル−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン−
１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−（５−フルオ
ロ−６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン−
１−カルボキシアミド；Ｎ−メチル−４−（６−フルオ
ロ−６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン−
１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−〔６−（トリ
フルオロメトキシ）−インダン−１−イル〕ピペリジン
−１−カルボキシアミド；１−（シクロプロピルカルボ
ニル）−４−（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）
ピペリジン；及びＮ−エチル−４−（７−メトキシ−テ
トラリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミ
ド。式Ｉの化合物及びその塩は、次のスキームで示され
る方法を使用して合成することができる。
【００２６】
【化８】
【００２７】ピペリジン中間体の合成をスキーム１に示
す。出発物質のケトンIIは、当業者によく知られた方法
により調製することができる。４−ピリジニルリチウム
を、ジエチルエーテルのような溶媒中でケトンIIに加
え、ピリジニル−アルコール中間体III を得る。次に、
これらの中間体III を酸化白金のような触媒により水素
添加を行い、ピペリジン中間体IVを高収率で得る。ピペ
リジンIVのエナンチオマーの分割を、スキーム２に示し
たような酒石酸塩の再結晶などの当業者によく知られた
一般的方法により行うことができる。
す。出発物質のケトンIIは、当業者によく知られた方法
により調製することができる。４−ピリジニルリチウム
を、ジエチルエーテルのような溶媒中でケトンIIに加
え、ピリジニル−アルコール中間体III を得る。次に、
これらの中間体III を酸化白金のような触媒により水素
添加を行い、ピペリジン中間体IVを高収率で得る。ピペ
リジンIVのエナンチオマーの分割を、スキーム２に示し
たような酒石酸塩の再結晶などの当業者によく知られた
一般的方法により行うことができる。
【００２８】
【化９】
【００２９】ラセミ体または光学活性体のピペリジン中
間体IVを、カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、ア
ルキルイソシアネート、アルキルイソチオシアネートま
たは縮合剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、カル
ボジイミド等が挙げられる）存在下のカルボン酸のよう
なアシル化剤を用いて縮合することにより、式Ｉの化合
物に変換する（スキーム３）。
間体IVを、カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、ア
ルキルイソシアネート、アルキルイソチオシアネートま
たは縮合剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、カル
ボジイミド等が挙げられる）存在下のカルボン酸のよう
なアシル化剤を用いて縮合することにより、式Ｉの化合
物に変換する（スキーム３）。
【００３０】
【化１０】
【００３１】Ｒがメチル基である式Ｉのこれらの化合物
において、メチル基を切断してＲが水素である式Ｉの化
合物を得てもよい（スキーム４）。この切断に適する試
薬としては、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル
等が挙げられ、条件は当業者に知られている。次に、Ｉ
（Ｒ＝Ｈ）のアルキル化を、ヨウ化アルキル等を使用
し、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2 ＣＯ3 、またはＫ2 ＣＯ
3 のような塩基を用いて、適当な溶媒中でＲがメチルよ
り大きい式Ｉの化合物を得ることができる。
において、メチル基を切断してＲが水素である式Ｉの化
合物を得てもよい（スキーム４）。この切断に適する試
薬としては、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル
等が挙げられ、条件は当業者に知られている。次に、Ｉ
（Ｒ＝Ｈ）のアルキル化を、ヨウ化アルキル等を使用
し、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2 ＣＯ3 、またはＫ2 ＣＯ
3 のような塩基を用いて、適当な溶媒中でＲがメチルよ
り大きい式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３２】
【化１１】
【００３３】これらの方法は本発明に含まれる他の化合
物を製造するために適応してもよいが、本明細書には特
に記載しない。異なるが、しかし慣用的ルートによる化
合物を製造するこれらの方法の変法は、当業者に明らか
である。代表的な実施例を以下の“実施例”の部におい
て述べる。本発明の化合物は、メラトニン作動性の処置
が必要な患者に対して様々な方法により投与してもよ
い。例えば、経口、経皮、皮下、静脈、筋内、直腸、
頬、鼻孔内及び眼を経路とした投与が可能である。本発
明の少なくとも一種の化合物は、一種以上の慣用的な薬
学的に用いる賦形剤の薬学的に適する量と混合し、目的
のルートによる投与を行うための剤形を与える。一般に
このような剤形は、一種または複数のキャリアまたは希
釈剤を含む。有用なキャリアとしては、患者または他の
ホストに対して同様に効果的に導入することができるよ
うに、活性な薬剤との混和性または他の相溶性を有する
固体、半固体、及び液体が挙げられる。
物を製造するために適応してもよいが、本明細書には特
に記載しない。異なるが、しかし慣用的ルートによる化
合物を製造するこれらの方法の変法は、当業者に明らか
である。代表的な実施例を以下の“実施例”の部におい
て述べる。本発明の化合物は、メラトニン作動性の処置
が必要な患者に対して様々な方法により投与してもよ
い。例えば、経口、経皮、皮下、静脈、筋内、直腸、
頬、鼻孔内及び眼を経路とした投与が可能である。本発
明の少なくとも一種の化合物は、一種以上の慣用的な薬
学的に用いる賦形剤の薬学的に適する量と混合し、目的
のルートによる投与を行うための剤形を与える。一般に
このような剤形は、一種または複数のキャリアまたは希
釈剤を含む。有用なキャリアとしては、患者または他の
ホストに対して同様に効果的に導入することができるよ
うに、活性な薬剤との混和性または他の相溶性を有する
固体、半固体、及び液体が挙げられる。
【００３４】適するキャリアは、ラクトース、デキスト
ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ス
ターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネー
ト、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒ
ドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ミネラルオイル及びその他を含む。混合物でもよ
い。その他の有用な補形剤は、潤滑剤、湿潤剤、ゲル化
剤、乳化剤、防腐剤、着色剤、香料、風味増進剤、乾燥
剤等を含み、混合物でもよい。一般に、本発明の化合物
を含む組成物は約０.1０から約１０％の活性化合物と、
９９.9から９０％の、または他の適する量の賦形剤を含
む。投与レベルは、患者の必要性及び処置する医師の医
学的判定により決定される。しかし、一般に、睡眠障害
または他のサーカディアンリズムに関連する障害を処置
するためには、一日の投与量を、約０.1から１００ｍｇ
とすると有効である。ヒトの患者に対する投与が好まし
いが、本発明の化合物は他のもの、例えば動物、好まし
くは哺乳類、に投与してもよい。
ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ス
ターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネー
ト、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒ
ドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ミネラルオイル及びその他を含む。混合物でもよ
い。その他の有用な補形剤は、潤滑剤、湿潤剤、ゲル化
剤、乳化剤、防腐剤、着色剤、香料、風味増進剤、乾燥
剤等を含み、混合物でもよい。一般に、本発明の化合物
を含む組成物は約０.1０から約１０％の活性化合物と、
９９.9から９０％の、または他の適する量の賦形剤を含
む。投与レベルは、患者の必要性及び処置する医師の医
学的判定により決定される。しかし、一般に、睡眠障害
または他のサーカディアンリズムに関連する障害を処置
するためには、一日の投与量を、約０.1から１００ｍｇ
とすると有効である。ヒトの患者に対する投与が好まし
いが、本発明の化合物は他のもの、例えば動物、好まし
くは哺乳類、に投与してもよい。
【００３５】
【実施例】本発明の化合物、その製造法及びその生物学
的性質は、以下の実施例を考慮することにより、さらに
明確に理解されるであろう。これらの実施例は、例示す
るためだけのものであり、本発明の観点を限定するもの
ではない。これらの実施例において、温度はセ氏（℃）
で表されており、融点の補正は行っていない。核磁気共
鳴（ＮＭＲ）は、比較標準のテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）に対する、百万分量中の絶対数（ｐｐｍ）で表され
るケミカルシフト（δ）で表したスペクトル特性であ
る。1H NMRスペクトルデータにおいて種々のシフトにつ
いて報告される相対面積は、分子における具体的な官能
基の水素原子の数に相当する。重複度についてのシフト
の種類は、幅広い一重線（ｂｓ）、一重線（ｓ）、多重
線（ｍ）または二重線（ｄ）として報告される。用いら
れる略語はＤＭＳＯ−ｄ6(重水素化ジメチルスルホキシ
ド）、ＣＤＣｌ 3(重水素化クロロホルム）であり、他は
慣用のものである。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、官能
基同定値を有する吸収波数（ｃｍ-1) のみが記載され
る。ＩＲ測定は、膜として化合物ニートを用いてまたは
希釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を用いて行われ
た。元素分析は、重量％として報告される。特に断らな
い限り、本明細書に挙げられた％は全て全組成物重量に
基づく重量％である。
的性質は、以下の実施例を考慮することにより、さらに
明確に理解されるであろう。これらの実施例は、例示す
るためだけのものであり、本発明の観点を限定するもの
ではない。これらの実施例において、温度はセ氏（℃）
で表されており、融点の補正は行っていない。核磁気共
鳴（ＮＭＲ）は、比較標準のテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）に対する、百万分量中の絶対数（ｐｐｍ）で表され
るケミカルシフト（δ）で表したスペクトル特性であ
る。1H NMRスペクトルデータにおいて種々のシフトにつ
いて報告される相対面積は、分子における具体的な官能
基の水素原子の数に相当する。重複度についてのシフト
の種類は、幅広い一重線（ｂｓ）、一重線（ｓ）、多重
線（ｍ）または二重線（ｄ）として報告される。用いら
れる略語はＤＭＳＯ−ｄ6(重水素化ジメチルスルホキシ
ド）、ＣＤＣｌ 3(重水素化クロロホルム）であり、他は
慣用のものである。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、官能
基同定値を有する吸収波数（ｃｍ-1) のみが記載され
る。ＩＲ測定は、膜として化合物ニートを用いてまたは
希釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を用いて行われ
た。元素分析は、重量％として報告される。特に断らな
い限り、本明細書に挙げられた％は全て全組成物重量に
基づく重量％である。
【００３６】次の実施例は、式Ｉの化合物及び中間体の
合成方法を示している。 実施例１ ４−（６−メトキシインダン−１−イル）ピ
ペリジン 工程１：４−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペリジン ｎ−ブチルリチウムのエーテル溶液（11ml，22mmol）
に、−７８℃にて、４−ブロモピリジン(3.2ｇ、20mmo
l) を加えた。0.５時間攪拌したのち、６−メトキシ−
１−インダノン(3.2ｇ、20mmol) を加えた。混合物を１
６時間攪拌し、その間に室温に昇温した。混合物を飽和
ＮＨ4 Ｃｌ溶液で中和し、エーテル相を分離して１ＮＨ
Ｃｌ溶液で洗浄した。酸性の洗浄液を３０％ＮａＯＨ溶
液を用いて塩基性とし、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し
た。抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣を２−プロピルエーテルから再結晶を行い、生成物
を2.8ｇ(58 ％) 得た。m.p. 169-171℃；IR (KBr) 310
0, 1602, 1280, 1494, 1030 cm -1;1H NMR(300MHz, CDCl
3)δ8.49(brs, 2H), 7.29(d, 2H, J=5.6 Hz), 7.21(d,1
H, J=8.3 Hz), 6.86(dd, 1H, J1=8.3 Hz, J2=2.4 Hz),
6.51(d, 1H, J=2.4 Hz), 3.69(s, 3H), 3.15-3.05(m, 1
H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.46(t, 2H, J=7.1 Hz); 元素
分析 C15H15NO2 計算値: C, 74.67%; H, 6.27%; N, 5.
80%;実測値: C, 74.69%; H, 6.24%; N, 5.73% 。
合成方法を示している。 実施例１ ４−（６−メトキシインダン−１−イル）ピ
ペリジン 工程１：４−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペリジン ｎ−ブチルリチウムのエーテル溶液（11ml，22mmol）
に、−７８℃にて、４−ブロモピリジン(3.2ｇ、20mmo
l) を加えた。0.５時間攪拌したのち、６−メトキシ−
１−インダノン(3.2ｇ、20mmol) を加えた。混合物を１
６時間攪拌し、その間に室温に昇温した。混合物を飽和
ＮＨ4 Ｃｌ溶液で中和し、エーテル相を分離して１ＮＨ
Ｃｌ溶液で洗浄した。酸性の洗浄液を３０％ＮａＯＨ溶
液を用いて塩基性とし、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し
た。抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣を２−プロピルエーテルから再結晶を行い、生成物
を2.8ｇ(58 ％) 得た。m.p. 169-171℃；IR (KBr) 310
0, 1602, 1280, 1494, 1030 cm -1;1H NMR(300MHz, CDCl
3)δ8.49(brs, 2H), 7.29(d, 2H, J=5.6 Hz), 7.21(d,1
H, J=8.3 Hz), 6.86(dd, 1H, J1=8.3 Hz, J2=2.4 Hz),
6.51(d, 1H, J=2.4 Hz), 3.69(s, 3H), 3.15-3.05(m, 1
H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.46(t, 2H, J=7.1 Hz); 元素
分析 C15H15NO2 計算値: C, 74.67%; H, 6.27%; N, 5.
80%;実測値: C, 74.69%; H, 6.24%; N, 5.73% 。
【００３７】工程２：４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペリジン 酸化白金(0.1ｇ) 、４−（１−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピリジン(1ｇ、4.2mmol)及び
37％ＨＣｌ(1ml) の混合物を５時間水素添加を行った。
触媒を除去し、溶液を減圧下濃縮した。残渣を２−プロ
パノールから再結晶を行い0.8 ｇ（73％）の塩酸塩を得
た。m.p. 197-198℃；IR (KBr) 2946, 1584, 1488, 128
8, 798 cm -1;1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.94(brs, 2
H), 8.69(brs, 2H), 7.09(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.76(d,
1H, J=2.1 Hz), 6.70(dd, 1H, J1=8.2 Hz, J2=2.1 Hz),
3.70(s, 3H), 3.22(brt, 2H, J=14 Hz), 3.08-3.02(m,
1H), 2.89-2.62(m, 3H), 2.11-1.93(m, 2H), 1.86-1.7
7(m, 2H), 1.57-1.45(m, 3H);元素分析 C15H21NO ・HCl
計算値: C, 67.27%; H, 8.28%; N, 5.23%;実測値:C, 6
6.91%; H, 8.33%; N, 5.19% 。
１−イル）ピペリジン 酸化白金(0.1ｇ) 、４−（１−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピリジン(1ｇ、4.2mmol)及び
37％ＨＣｌ(1ml) の混合物を５時間水素添加を行った。
触媒を除去し、溶液を減圧下濃縮した。残渣を２−プロ
パノールから再結晶を行い0.8 ｇ（73％）の塩酸塩を得
た。m.p. 197-198℃；IR (KBr) 2946, 1584, 1488, 128
8, 798 cm -1;1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.94(brs, 2
H), 8.69(brs, 2H), 7.09(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.76(d,
1H, J=2.1 Hz), 6.70(dd, 1H, J1=8.2 Hz, J2=2.1 Hz),
3.70(s, 3H), 3.22(brt, 2H, J=14 Hz), 3.08-3.02(m,
1H), 2.89-2.62(m, 3H), 2.11-1.93(m, 2H), 1.86-1.7
7(m, 2H), 1.57-1.45(m, 3H);元素分析 C15H21NO ・HCl
計算値: C, 67.27%; H, 8.28%; N, 5.23%;実測値:C, 6
6.91%; H, 8.33%; N, 5.19% 。
【００３８】実施例２ ４−（６−エチルインダン−１
−イル）ピペリジン 工程１：４−エチルケイ皮酸 ４−エチルベンズアルデヒド（26.0ｇ，0.2mol）、マロ
ン酸（41.6ｇ，0.4mol）、ピロリジン(3ml) 及びピリジ
ン(80ml)の混合溶液を８５℃の油浴で16時間加熱した。
反応混合物をクラッシュアイス（800 ml) に注ぎ、１２
ＮＨＣｌ(100ml) を加え酸性にした。白色の沈殿を濾過
し、１ＮＨＣｌに懸濁して再び濾過した。白色の沈殿を
水で洗浄し、空気中で乾燥を行い４−エチルケイ皮酸を
得た（34.0ｇ, 96.6％) 。 工程２：３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸 ４−エチルケイ皮酸（34.0ｇ、0.191mol) のエタノール
（250ml)溶液を、10％Pd/C(2g)を使用して、60psi で２
時間水素添加を行った。混合物を濾過し、減圧下濃縮し
て３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸を白色の固
体として得た（34ｇ、100 ％) 。
−イル）ピペリジン 工程１：４−エチルケイ皮酸 ４−エチルベンズアルデヒド（26.0ｇ，0.2mol）、マロ
ン酸（41.6ｇ，0.4mol）、ピロリジン(3ml) 及びピリジ
ン(80ml)の混合溶液を８５℃の油浴で16時間加熱した。
反応混合物をクラッシュアイス（800 ml) に注ぎ、１２
ＮＨＣｌ(100ml) を加え酸性にした。白色の沈殿を濾過
し、１ＮＨＣｌに懸濁して再び濾過した。白色の沈殿を
水で洗浄し、空気中で乾燥を行い４−エチルケイ皮酸を
得た（34.0ｇ, 96.6％) 。 工程２：３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸 ４−エチルケイ皮酸（34.0ｇ、0.191mol) のエタノール
（250ml)溶液を、10％Pd/C(2g)を使用して、60psi で２
時間水素添加を行った。混合物を濾過し、減圧下濃縮し
て３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸を白色の固
体として得た（34ｇ、100 ％) 。
【００３９】工程３：６−エチルインダノン ３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸（34ｇ、0.19
1mol) 、チオニルクロライド(70 ml) 、及びＣＨ2 Ｃｌ
2 (100ml) の混合物を３０時間加熱還流した。得られた
溶液を減圧下濃縮し、薄茶色の油状物質を得た。この油
状物質を、氷浴で冷却したＡｌＣｌ3 （33.1ｇ、0.248m
ol) のＣＨ2 Ｃｌ2 (75 ml) 混合物にゆっくり加えた。
混合物を１５分間攪拌し、次に４５分間加熱還流を行っ
た。混合物を冷却し、クラッシュアイス（200 ml) に注
ぎ、１２ＮＨＣｌ(100ml) で酸性にした。ＣＨ2 Ｃｌ2
相を分離し、３ＮＨＣｌ、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 、水及び食
塩水で洗浄した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相を減圧下濃縮し、クー
ゲルロールで蒸留を行い、透明な油状物質を得た（27.4
ｇ、89％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.23(t, 3H, J=
7.5 Hz), 2.65-2.72(m, 4H), 3.07(d, 2H, J=5.9 Hz),
7.36(d, 1H, J1=8.1Hz), 7.41(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.57
(s, 1H). 工程４：４−（６−エチルインダン−１−イル）ピペリ
ジン ６−エチル−１−インダノンを４−（６−エチルインダ
ン−１−イル）ピペリジンに上記の実施例１の方法に従
い変換した。m.p. 153-155℃（フマル酸塩）；IR (KBr)
2962, 1738, 1568, 1316, 642 cm -1;1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ7.12(brs, 1H), 3.24(t, 3H, J=12.11 Hz),
3.04(m, 1H), 2.81-2.72(m, 6H), 2.58(q, 2H, J=7.5 H
z), 2.09-2.02(m, 1H), 1.93-1.80(m, 2H), 1.74(bd, J
=13 Hz),1.48(m, 2H), 1.16(t, 3H, J=7.5 Hz);元素分
析 C16H23N・C4H4O4・0.2H2O 計算値: C, 68.47%; H,
7.93%; N, 3.99%;実測値: C, 68.46%; H, 7.73%; N, 4.
08% 。
1mol) 、チオニルクロライド(70 ml) 、及びＣＨ2 Ｃｌ
2 (100ml) の混合物を３０時間加熱還流した。得られた
溶液を減圧下濃縮し、薄茶色の油状物質を得た。この油
状物質を、氷浴で冷却したＡｌＣｌ3 （33.1ｇ、0.248m
ol) のＣＨ2 Ｃｌ2 (75 ml) 混合物にゆっくり加えた。
混合物を１５分間攪拌し、次に４５分間加熱還流を行っ
た。混合物を冷却し、クラッシュアイス（200 ml) に注
ぎ、１２ＮＨＣｌ(100ml) で酸性にした。ＣＨ2 Ｃｌ2
相を分離し、３ＮＨＣｌ、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 、水及び食
塩水で洗浄した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相を減圧下濃縮し、クー
ゲルロールで蒸留を行い、透明な油状物質を得た（27.4
ｇ、89％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.23(t, 3H, J=
7.5 Hz), 2.65-2.72(m, 4H), 3.07(d, 2H, J=5.9 Hz),
7.36(d, 1H, J1=8.1Hz), 7.41(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.57
(s, 1H). 工程４：４−（６−エチルインダン−１−イル）ピペリ
ジン ６−エチル−１−インダノンを４−（６−エチルインダ
ン−１−イル）ピペリジンに上記の実施例１の方法に従
い変換した。m.p. 153-155℃（フマル酸塩）；IR (KBr)
2962, 1738, 1568, 1316, 642 cm -1;1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ7.12(brs, 1H), 3.24(t, 3H, J=12.11 Hz),
3.04(m, 1H), 2.81-2.72(m, 6H), 2.58(q, 2H, J=7.5 H
z), 2.09-2.02(m, 1H), 1.93-1.80(m, 2H), 1.74(bd, J
=13 Hz),1.48(m, 2H), 1.16(t, 3H, J=7.5 Hz);元素分
析 C16H23N・C4H4O4・0.2H2O 計算値: C, 68.47%; H,
7.93%; N, 3.99%;実測値: C, 68.46%; H, 7.73%; N, 4.
08% 。
【００４０】実施例３ ４−（６−（トリフルオロメト
キシ）インダン−１−イル）ピペリジン ４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを６−（ト
リフルオロメトキシ）−１−インダノンに上記の実施例
２、工程１〜３の６−エチルインダノンの調製方法に従
い変換した。生成物は、酢酸エチル−ヘキサン（1:99)
を溶出液に使用し、シリカゲルクロマトグラフィーで精
製した; ＭＳ m/e 216 M+ 。インダノンを４−（６−
（トリフルオロメトキシ）インダン−１−イル）ピペリ
ジンに、上記の工程４に従い変換した; ＭＳ m/e 285 M
+ 。 実施例４ ４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）
ピペリジン この化合物は、上記の方法２に従い、４−ブロモピリジ
ン及び５−フルオロ−６−メトキシ−１−インダノンか
ら２工程で調製し、生成物をＨＣｌ塩として得た（66
％、178-179 ℃）。元素分析値Ｃ15Ｈ2 ＦＮＯ・ＨＣ
ｌ：計算値 Ｃ, 63.04%; Ｈ, 7.41%; Ｎ,4.90%. 実測
値 Ｃ, 62.80%; Ｈ, 7.30%; Ｎ,4.70%. 実施例５ ４−（６−（３−（３−メトキシフェニル）
プロポ−１−イル）オキシ）インダン−１−イル）ピペ
リジン この化合物は、上記の方法２に従い、４−ブロモピリジ
ン及び６−（３−（３−メトキシフェニル）プロポ−１
−イル）オキシ）インダン−１−オンから２工程で調製
し、生成物を油状物質として得た（48％）。
キシ）インダン−１−イル）ピペリジン ４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを６−（ト
リフルオロメトキシ）−１−インダノンに上記の実施例
２、工程１〜３の６−エチルインダノンの調製方法に従
い変換した。生成物は、酢酸エチル−ヘキサン（1:99)
を溶出液に使用し、シリカゲルクロマトグラフィーで精
製した; ＭＳ m/e 216 M+ 。インダノンを４−（６−
（トリフルオロメトキシ）インダン−１−イル）ピペリ
ジンに、上記の工程４に従い変換した; ＭＳ m/e 285 M
+ 。 実施例４ ４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）
ピペリジン この化合物は、上記の方法２に従い、４−ブロモピリジ
ン及び５−フルオロ−６−メトキシ−１−インダノンか
ら２工程で調製し、生成物をＨＣｌ塩として得た（66
％、178-179 ℃）。元素分析値Ｃ15Ｈ2 ＦＮＯ・ＨＣ
ｌ：計算値 Ｃ, 63.04%; Ｈ, 7.41%; Ｎ,4.90%. 実測
値 Ｃ, 62.80%; Ｈ, 7.30%; Ｎ,4.70%. 実施例５ ４−（６−（３−（３−メトキシフェニル）
プロポ−１−イル）オキシ）インダン−１−イル）ピペ
リジン この化合物は、上記の方法２に従い、４−ブロモピリジ
ン及び６−（３−（３−メトキシフェニル）プロポ−１
−イル）オキシ）インダン−１−オンから２工程で調製
し、生成物を油状物質として得た（48％）。
【００４１】実施例６ ４−（インダン−１−イル）ピ
ペリジン この化合物は、上記の方法２に従い、４−ブロモピリジ
ン及び１−インダノンから２工程で調製し、生成物をＨ
Ｃｌ塩として得た〔96％、融点 205℃(dec.)〕。 実施例７ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペリジンIVの分割 （＋）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジン ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン
（8.4 ｇ、36.4mmol)及びＬ−酒石酸（2.7 ｇ、18.2mmo
l）を150 mlのエタノール−水（10：１）に溶解した。
５時間放置後、沈殿を集め、50mlのエタノール−水（1
0：１）から再結晶を行い、（＋）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジンＬ−酒石酸塩を得
た（2.0 ｇ、18％）。m.p. 183-184℃; 〔α〕=53.4
°; 元素分析値 Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 ・Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6: 計算
値 Ｃ, 59.83%; Ｈ, 7.14%;Ｎ, 3.68% 実測値 Ｃ, 5
9.83%; Ｈ, 7.21%;Ｎ, 3.66%. エタノール中で調製したＨＣｌ塩のデータ: 融点168-16
9 ℃; 〔α〕=57.2 °;元素分析値 Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 ・
ＨＣｌ: 計算値 Ｃ, 67.28%; Ｈ, 8.28%;Ｎ, 5.23% 実
測値 Ｃ, 67.20%; Ｈ, 8.30%;Ｎ, 5.11%.
ペリジン この化合物は、上記の方法２に従い、４−ブロモピリジ
ン及び１−インダノンから２工程で調製し、生成物をＨ
Ｃｌ塩として得た〔96％、融点 205℃(dec.)〕。 実施例７ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペリジンIVの分割 （＋）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジン ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン
（8.4 ｇ、36.4mmol)及びＬ−酒石酸（2.7 ｇ、18.2mmo
l）を150 mlのエタノール−水（10：１）に溶解した。
５時間放置後、沈殿を集め、50mlのエタノール−水（1
0：１）から再結晶を行い、（＋）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジンＬ−酒石酸塩を得
た（2.0 ｇ、18％）。m.p. 183-184℃; 〔α〕=53.4
°; 元素分析値 Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 ・Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6: 計算
値 Ｃ, 59.83%; Ｈ, 7.14%;Ｎ, 3.68% 実測値 Ｃ, 5
9.83%; Ｈ, 7.21%;Ｎ, 3.66%. エタノール中で調製したＨＣｌ塩のデータ: 融点168-16
9 ℃; 〔α〕=57.2 °;元素分析値 Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 ・
ＨＣｌ: 計算値 Ｃ, 67.28%; Ｈ, 8.28%;Ｎ, 5.23% 実
測値 Ｃ, 67.20%; Ｈ, 8.30%;Ｎ, 5.11%.
【００４２】（−）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペリジン 母液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性にした。混合物をエ
ーテルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮し6.5 ｇ（28mmo
l）の油状物質を得た。この油状物質を、2.1 ｇ（14mmo
l）のＤ−酒石酸と共に75mlのエタノール−水（10：
１）に溶解した。２時間放置後、2.0 ｇの固体を得た。
50mlのエタノール−水（10：１）から再結晶を行い、
（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジンＬ−酒石酸塩を得た（1.6 ｇ、14％）。m.p. 2
23-224℃; 〔α〕=-59.2°; 元素分析値Ｃ15Ｈ21ＮＯ2
・Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6: 計算値 Ｃ, 59.83%; Ｈ, 7.14%;Ｎ,
3.68%実測値 Ｃ, 59.58%; Ｈ, 7.13%;Ｎ, 3.59%. エタノール中で調製したＨＣｌ塩のデータ: 融点168-16
9 ℃; 〔α〕=-55.4°;元素分析値 Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 ・
ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ: 計算値 Ｃ, 65.51%; Ｈ, 8.36%;Ｎ,
5.09% 実測値 Ｃ, 65.57%; Ｈ, 8.10%;Ｎ, 4.97%.
１−イル）ピペリジン 母液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性にした。混合物をエ
ーテルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮し6.5 ｇ（28mmo
l）の油状物質を得た。この油状物質を、2.1 ｇ（14mmo
l）のＤ−酒石酸と共に75mlのエタノール−水（10：
１）に溶解した。２時間放置後、2.0 ｇの固体を得た。
50mlのエタノール−水（10：１）から再結晶を行い、
（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジンＬ−酒石酸塩を得た（1.6 ｇ、14％）。m.p. 2
23-224℃; 〔α〕=-59.2°; 元素分析値Ｃ15Ｈ21ＮＯ2
・Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6: 計算値 Ｃ, 59.83%; Ｈ, 7.14%;Ｎ,
3.68%実測値 Ｃ, 59.58%; Ｈ, 7.13%;Ｎ, 3.59%. エタノール中で調製したＨＣｌ塩のデータ: 融点168-16
9 ℃; 〔α〕=-55.4°;元素分析値 Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 ・
ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ: 計算値 Ｃ, 65.51%; Ｈ, 8.36%;Ｎ,
5.09% 実測値 Ｃ, 65.57%; Ｈ, 8.10%;Ｎ, 4.97%.
【００４３】実施例８ 式Ｉのウレアの一般的調製方法 Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−ピペリジンカルボキサミド エチルイソシアネート（0.14ｇ、２mmol）を、４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）−１−ピペリジン
（0.46ｇ、2 mmol）のＣＨ2 Ｃｌ2 溶液に加え、７２時
間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣を２−プロピル
エーテルから再結晶を行い、生成物を得た（0.35ｇ、56
％）。m.p. 183-184℃；IR (KBr) 3360, 1616, 1542, 1
488, 1244 cm -1;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.08(d, 3
1, J=7.7 Hz), 6.69-6.66(m, 2H), 4.34(br m, 1H), 4.
00-3.84(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.28-3.18(m, 2H), 3.0
6-3.01(m, 1H), 2.79-2.59(m, 4H), 2.11-2.05(m, 1H),
1.90-1.76(m, 2H), 1.68-1.65(m, 1H), 1.46-1.18(m,
3H), 1.10(d, 3H, J=7.2 Hz);元素分析 C18H26N2O2 計
算値: C, 71.49%; H, 8.67%; N, 9.26%;実測値: C, 71.
39%; H, 8.37%; N, 9.24% 。 表１は、この方法で調製される他の式Ｉの化合物を挙げ
たものである。
ル）−１−ピペリジンカルボキサミド エチルイソシアネート（0.14ｇ、２mmol）を、４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）−１−ピペリジン
（0.46ｇ、2 mmol）のＣＨ2 Ｃｌ2 溶液に加え、７２時
間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣を２−プロピル
エーテルから再結晶を行い、生成物を得た（0.35ｇ、56
％）。m.p. 183-184℃；IR (KBr) 3360, 1616, 1542, 1
488, 1244 cm -1;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.08(d, 3
1, J=7.7 Hz), 6.69-6.66(m, 2H), 4.34(br m, 1H), 4.
00-3.84(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.28-3.18(m, 2H), 3.0
6-3.01(m, 1H), 2.79-2.59(m, 4H), 2.11-2.05(m, 1H),
1.90-1.76(m, 2H), 1.68-1.65(m, 1H), 1.46-1.18(m,
3H), 1.10(d, 3H, J=7.2 Hz);元素分析 C18H26N2O2 計
算値: C, 71.49%; H, 8.67%; N, 9.26%;実測値: C, 71.
39%; H, 8.37%; N, 9.24% 。 表１は、この方法で調製される他の式Ｉの化合物を挙げ
たものである。
【００４４】
【表１】
【００４５】実施例９ アミドの調製の一般的方法 Ｎ−シクロプロピルカルボニル−４−（６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペリジン （６−メトキシ−１−インダン−１−イル）ピペリジン
(0.46 ｇ，2mmol)、シクロプロパンカルボニルクロライ
ド(0.21 ｇ、2mmol)及び過剰の粉末化炭酸カリウムを７
２時間攪拌した。不溶物を除き溶液を減圧下濃縮した。
残渣を、溶出液に２％メタノール−メチレンクロリドを
使用したクロマトグラフィーにより精製を行い、適当な
フラクションを濃縮し、生成物を油状物質として得た
（0.5 ｇ、83％）。IR (KBr) 2940, 1636, 1490, 1244,
1034 cm -1;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.08(d, 1H, J=
7.9 Hz), 6.70-6.67(m, 2H), 5.27(m, 2H), 3.77(s, 3
H), 3.10-3.04(m, 1H), 2.83-2.67(m, 4H), 2.13-2.03
(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.75-1.37(m, 2H), 1.52-
1.48(m, 1H), 1.37-1.18(m, 2H), 0.96-0.91(m, 2H),
0.73-0.67(m, 2H);元素分析 C19H25NO2・0.2CH2Cl2
計算値: C, 73.08%; H, 8.03%; N, 4.39%;実測値: C, 7
2.81%; H, 7.94%; N, 4.44% 。 表２は、この方法で調製される他の式Ｉの化合物を挙げ
たものである。
インダン−１−イル）ピペリジン （６−メトキシ−１−インダン−１−イル）ピペリジン
(0.46 ｇ，2mmol)、シクロプロパンカルボニルクロライ
ド(0.21 ｇ、2mmol)及び過剰の粉末化炭酸カリウムを７
２時間攪拌した。不溶物を除き溶液を減圧下濃縮した。
残渣を、溶出液に２％メタノール−メチレンクロリドを
使用したクロマトグラフィーにより精製を行い、適当な
フラクションを濃縮し、生成物を油状物質として得た
（0.5 ｇ、83％）。IR (KBr) 2940, 1636, 1490, 1244,
1034 cm -1;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.08(d, 1H, J=
7.9 Hz), 6.70-6.67(m, 2H), 5.27(m, 2H), 3.77(s, 3
H), 3.10-3.04(m, 1H), 2.83-2.67(m, 4H), 2.13-2.03
(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.75-1.37(m, 2H), 1.52-
1.48(m, 1H), 1.37-1.18(m, 2H), 0.96-0.91(m, 2H),
0.73-0.67(m, 2H);元素分析 C19H25NO2・0.2CH2Cl2
計算値: C, 73.08%; H, 8.03%; N, 4.39%;実測値: C, 7
2.81%; H, 7.94%; N, 4.44% 。 表２は、この方法で調製される他の式Ｉの化合物を挙げ
たものである。
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】実施例１０ アミドの調製の別法 １−〔（３−フラニル）カルボニル〕−４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）ピペリジン ４−（６−メトキシ−１−インダン−１−イル）ピペリ
ジン(110mg，0.48mmol) のＣＨ2 Ｃｌ2 (2ml) 溶液を、
フラン−３−カルボン酸（69.5ｇ、0.62mmol）及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドメチオダイド（ＥＤＣＩ、125 mg、0.65mmol）の
ＣＨ2 Ｃｌ2 （3 ml）溶液に加え、４日間震盪した。反
応混合物を、ＳＣＸ Bondesil （登録商標）（バリアン
#1221-3039、2 ｇ) 及びＳＡＸ Bondesil （登録商標）
（バリアン#1221-3042、2 ｇ) の混合物を用いて濾過
し、カラムをＣＨ2 Ｃｌ2 (15ml)で洗浄した。ＣＨ2 Ｃ
ｌ2溶液を減圧下濃縮し、生成物を油状物質として得た
（67mg、43％）。IR (KBr) 2936, 2852, 1620, 1570, 1
504, 1490, 1442 cm -1; ES-MS: 326.2(MH+ );元素分析
C20H23NO3・0.2H2O 計算値: C, 73.01%; H, 7.17%;
N, 4.26%;実測値: C, 73.01%; H, 7.94%; N, 4.44% 。 表３は、この方法で調製される他の式Ｉの化合物を挙げ
たものである。
キシ−インダン−１−イル）ピペリジン ４−（６−メトキシ−１−インダン−１−イル）ピペリ
ジン(110mg，0.48mmol) のＣＨ2 Ｃｌ2 (2ml) 溶液を、
フラン−３−カルボン酸（69.5ｇ、0.62mmol）及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドメチオダイド（ＥＤＣＩ、125 mg、0.65mmol）の
ＣＨ2 Ｃｌ2 （3 ml）溶液に加え、４日間震盪した。反
応混合物を、ＳＣＸ Bondesil （登録商標）（バリアン
#1221-3039、2 ｇ) 及びＳＡＸ Bondesil （登録商標）
（バリアン#1221-3042、2 ｇ) の混合物を用いて濾過
し、カラムをＣＨ2 Ｃｌ2 (15ml)で洗浄した。ＣＨ2 Ｃ
ｌ2溶液を減圧下濃縮し、生成物を油状物質として得た
（67mg、43％）。IR (KBr) 2936, 2852, 1620, 1570, 1
504, 1490, 1442 cm -1; ES-MS: 326.2(MH+ );元素分析
C20H23NO3・0.2H2O 計算値: C, 73.01%; H, 7.17%;
N, 4.26%;実測値: C, 73.01%; H, 7.94%; N, 4.44% 。 表３は、この方法で調製される他の式Ｉの化合物を挙げ
たものである。
【００４９】
【表４】
【００５０】実施例１１ Ｎ−シクロプロピルカルボニ
ル−４−（６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）ピペ
リジン １Ｍの三臭化ホウ素溶液（3 ml、3 mmol）を、Ｎ−シク
ロプロピルカルボニル−４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）ピペリジンン−１−イル）ピペリジン（0.
45ｇ、1.5 mmol）のメチレンクロリド溶液に−７８℃に
て加えた。１８時間攪拌後、反応を水で終止した。有機
相を分離し、１ＮＮａＯＨで洗浄し、減圧下濃縮した。
残渣を、メタノール及び１ＮＮａＯＨ混合液中で１８時
間攪拌した。メタノールを減圧下、除去し、溶液を１Ｎ
ＨＣｌで酸性にした。不溶物を濾過により回収し、0.15
ｇの目的物を得た。融点75-82 ℃。元素分析値 Ｃ18Ｈ
23ＮＯ2 0.3H2O：計算値 Ｃ, 74.35%; Ｈ, 8.18%;Ｎ,
4.82%. 実測値 Ｃ, 74.4%;Ｈ, 8.08%;Ｎ, 4.74%.
ル−４−（６−ヒドロキシ−インダン−１−イル）ピペ
リジン １Ｍの三臭化ホウ素溶液（3 ml、3 mmol）を、Ｎ−シク
ロプロピルカルボニル−４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）ピペリジンン−１−イル）ピペリジン（0.
45ｇ、1.5 mmol）のメチレンクロリド溶液に−７８℃に
て加えた。１８時間攪拌後、反応を水で終止した。有機
相を分離し、１ＮＮａＯＨで洗浄し、減圧下濃縮した。
残渣を、メタノール及び１ＮＮａＯＨ混合液中で１８時
間攪拌した。メタノールを減圧下、除去し、溶液を１Ｎ
ＨＣｌで酸性にした。不溶物を濾過により回収し、0.15
ｇの目的物を得た。融点75-82 ℃。元素分析値 Ｃ18Ｈ
23ＮＯ2 0.3H2O：計算値 Ｃ, 74.35%; Ｈ, 8.18%;Ｎ,
4.82%. 実測値 Ｃ, 74.4%;Ｈ, 8.08%;Ｎ, 4.74%.
【００５１】実施例１２ ヒトメラトニン作動性レセプ
ターへ結合の測定 式Ｉの種々の化合物の、メラトニン作動性結合親和力を
Reppert,S.M., Weaver,D.R.,及びEbisawa,R.(Neuron, V
olume 13, 1177-1185, 1994)の方法により測定した。ア
ッセイは、37℃で１時間培養し、反応を濾過により終止
した。濾液を洗浄バッファーで洗浄した。ＩＣ50親和性
値が２５０ｎＭ以下の化合物を“活性”とした。メラト
ニン作動性結合アッセイに使用した試薬、膜及び他の技
術を、さらに詳細に下記に述べる。 １．試薬 （ａ）１2.５mMＭｇＣｌ2 及び２mMＥＤＴＡを含有する
５０mMトリスバッファー。３７℃でｐＨ7.４。 （ｂ）洗浄バッファー：２mMＭｇＣｌ2 を含有する２０
mMトリスベース。室温でｐＨ7.４。 （ｃ）メラトニン（最終濃度１０-5M ）。 （ｄ）２−[125I]ヨードメラトニン、最終濃度 200pM。 原料：ＮＥＮ
ターへ結合の測定 式Ｉの種々の化合物の、メラトニン作動性結合親和力を
Reppert,S.M., Weaver,D.R.,及びEbisawa,R.(Neuron, V
olume 13, 1177-1185, 1994)の方法により測定した。ア
ッセイは、37℃で１時間培養し、反応を濾過により終止
した。濾液を洗浄バッファーで洗浄した。ＩＣ50親和性
値が２５０ｎＭ以下の化合物を“活性”とした。メラト
ニン作動性結合アッセイに使用した試薬、膜及び他の技
術を、さらに詳細に下記に述べる。 １．試薬 （ａ）１2.５mMＭｇＣｌ2 及び２mMＥＤＴＡを含有する
５０mMトリスバッファー。３７℃でｐＨ7.４。 （ｂ）洗浄バッファー：２mMＭｇＣｌ2 を含有する２０
mMトリスベース。室温でｐＨ7.４。 （ｃ）メラトニン（最終濃度１０-5M ）。 （ｄ）２−[125I]ヨードメラトニン、最終濃度 200pM。 原料：ＮＥＮ
【００５２】２．膜調製 ヒトＭＬ1Bレセプターによりトランスフェクションを行
ったＮＩＨ３Ｔ３細胞を、S. M. Reppert 氏より得、維
持した。細胞は、融合したときにペレット状になった。
上澄みを捨て、ペレットを凍結した。膜ホモジネートを
調製するために、ペレットを氷上で解凍し、アプロチニ
ン(aprotinin) 、ルーペプチン(leupeptin) 及びフェニ
ルメチルスルホニルフルオライドを含むＴＭＥバッファ
ー、トリスベース、ＭｇＣｌ2 、ＥＤＴＡ（３７℃でｐ
Ｈ7.４）内に再懸濁を行った。細胞を次にホモジナイズ
し遠心分離を行った。得られたペレットをＴＭＥ中でダ
ウンスホモジナイザー(Dounce homoginizer)により再懸
濁を行い、凍結した。アッセイ時に、少量を氷上で解凍
し、ＴＭＥバッファーに再懸濁した。式Ｉの化合物のう
ち、メラトニン結合に対するＩＣ50値が２５０ｎＭ以下
のものをルジンドールと共に表４に挙げる。
ったＮＩＨ３Ｔ３細胞を、S. M. Reppert 氏より得、維
持した。細胞は、融合したときにペレット状になった。
上澄みを捨て、ペレットを凍結した。膜ホモジネートを
調製するために、ペレットを氷上で解凍し、アプロチニ
ン(aprotinin) 、ルーペプチン(leupeptin) 及びフェニ
ルメチルスルホニルフルオライドを含むＴＭＥバッファ
ー、トリスベース、ＭｇＣｌ2 、ＥＤＴＡ（３７℃でｐ
Ｈ7.４）内に再懸濁を行った。細胞を次にホモジナイズ
し遠心分離を行った。得られたペレットをＴＭＥ中でダ
ウンスホモジナイザー(Dounce homoginizer)により再懸
濁を行い、凍結した。アッセイ時に、少量を氷上で解凍
し、ＴＭＥバッファーに再懸濁した。式Ｉの化合物のう
ち、メラトニン結合に対するＩＣ50値が２５０ｎＭ以下
のものをルジンドールと共に表４に挙げる。
【００５３】
【表５】 表４ 選択した化合物のメラトニンレセプターに対する結合メラトニン結合 化合物 ＊＊＊ Ｎ−エチル−４−〔（６−（ｎ−ヘプチルオキシ）インダン− １−イル〕ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊ Ｎ−エチル−４−〔（６−（３−（３−メトキシフェニル）− プロピルオキシ〕−インダン−１−イル〕ピペリジン ＊＊ １−（シクロプロピルカルボニル）−４−〔６−〔３−（３− メトキシフェニル）プロピルオキシ〕−インダン−１−イル） −ピペリジン； ＊＊ Ｎ−エチル−４−（インダン−１−イル）ピペリジン−１− カルボキシアミド ＊＊＊ Ｎ−メチル−４−（インダン−１−イル）ピペリジン−１− カルボキシアミド ＊＊＊ １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（インダン−１− イル）ピペリジン； ＊＊＊ Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ピペリジン−１−チオカルボキシアミド； ＊＊＊ Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ− インダン−１−イル）ピペリジン； ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２− メチルプロパノイル）ピペリジン； ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２− メチルブタノイル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２− メチルチオアセチル）ピペリジン ＊＊＊ １−〔（シクロペント−１−エン−１−イル）カルボニル〕− ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン
【００５４】
【表６】 表４ 選択した化合物のメラトニンレセプターに対する結合（続き−１）メラトニン結合 化合物 ＊＊＊ （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− （トリフルオロアセチル）ピペリジン； ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− （トリフルオロアセチル）ピペリジン ＊＊＊ （−）−１−ホルミル−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）ピペリジン ＊＊＊ １−ホルミル−４−（６−メトキシ−インダン−１− イル）ピペリジン ＊＊＊ （−）−１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６− メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ （＋）−１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６− メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２− メトキシアセチル）ピペリジン ＊＊＊ （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− （２−メトキシアセチル）ピペリジン ＊＊＊ （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− （２−メチルプロパノイル）ピペリジン ＊＊＊ １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（５−フルオロ− ６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（５−フルオロ−６−メトキシ−インダン−１− イル）−１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン ＊＊＊ （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− ペンタノイルピペリジン
【００５５】
【表７】 表４ 選択した化合物のメラトニンレセプターに対する結合（続き−２）メラトニン結合 化合物 ＊＊＊ （−）−１−ブタノイル−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）ピペリジン ＊＊＊ （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− プロパノイルピペリジン ＊＊＊ （−）−１−アセチル−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）ピペリジン ＊＊＊ １−ブタノイル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ− インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イル）− １−プロパノイルピペリジン ＊＊＊ １−アセチル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ− インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−フルオロ− インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）−１−（２− メチルプロパノイル）ピペリジン ＊＊＊ １−ブタノイル−４−（６−フルオロ−インダン−１− イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−エチル−インダン−１−イル）−１−（２− メチルプロパノイル）ピペリジン ＊＊＊ １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−エチル− インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊ １−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−（６− メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン
【００５６】
【表８】 表４ 選択した化合物のメラトニンレセプターに対する結合（続き−３）メラトニン結合 化合物 ＊＊ （＋）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− トリフルオロアセチル）ピペリジン ＊＊ （＋）−１−ホルミル−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）ピペリジン ＊＊ （＋）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− （２−メチルプロパノイル）ピペリジン ＊＊ Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６− ヒドロキシ−インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊ １−（シクロプロピルカルボニル）−４−〔６−（トリ− フルオロメトキシ）−インダン−１−イル〕ピペリジン ＊ （＋）−１−（２−メトキシアセチル）−４−（６− メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− 〔（２−チエニル）カルボニル〕ピペリジン ＊＊＊ １−〔（２−フラニル）カルボニル〕−４−（６− メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− 〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル〕ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（３− −メチル−フラン−２−イル）カルボニル〕ピペリジン ＊＊＊ １−〔（３−フラニル）カルボニル〕−４−（６− メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（１− メチル−ピロール−２−イル）カルボニル〕ピペリジン
【００５７】
【表９】 表４ 選択した化合物のメラトニンレセプターに対する結合（続き−４）メラトニン結合 化合物 ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−〔（３− メチル−チエン−２−イル）カルボニル〕ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（３− チエニル）カルボニル〕ピペリジン ＊＊＊ １−〔（３−クロロ−チエン−２−イル）カルボニル〕− ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン ＊＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− 〔（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）カルボニル〕ピ ペリジン ＊＊ ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（５− メチル−チエン−２−イル）カルボニル〕ピペリジン ＊＊ １−〔（２−クロロ−３−メトキシチエン−４−イル）− カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ピペリジン ＊＊＊ Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊＊ Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊＊ （−）−Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１− イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊＊ （−）−Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダン−１− イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊＊ （−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−メトキシ− インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド
【００５８】
【表１０】 表４ 選択した化合物のメラトニンレセプターに対する結合（続き−５）メラトニン結合 化合物 ＊＊＊ Ｎ−メチル−４−（５−フルオロ−インダン−１−イル）− ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊＊ Ｎ−エチル−４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）− ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊＊ Ｎ−エチル−４−（６−エチル−インダン−１−イル）− ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊ （＋）−Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１− イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊ （＋）−Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダン−１− イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊ Ｎ−エチル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ− インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊ Ｎ−メチル−４−（６−フルオロ−６−メトキシ− インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊ Ｎ−エチル−４−〔６−（トリフルオロメトキシ）− インダン−１−イル〕ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊＊＊ １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（７−メトキシ− テトラリン−１−イル）ピペリジン ＊＊ Ｎ−エチル−４−（７−メトキシ−テトラリン−１− イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド ＊ ルジンドール “＊”：２５０ｎＭ＞ＩＣ50＞１００ｎＭ、 “＊＊”：１００ｎＭ＞ＩＣ50＞１０ｎＭ、“＊＊＊”：ＩＣ50＜１０ｎＭ 本発明の範囲を逸脱することなく、当業者が考えうるよ
うな理論的な変更を本明細書中で行うことができる。
うな理論的な変更を本明細書中で行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/24 211/24 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 207:323 211:22） (Ｃ０７Ｄ 405/06 211:22 307:36） (Ｃ０７Ｄ 417/06 211:22 285:06） (72)発明者 ジョン ディー カット アメリカ合衆国 コネチカット州 06489 サウシングトン ローパー ストリート 88
Claims (24)
- 【請求項１】 下記の式Ｉを有する化合物。 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ1-7 アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4 ハロアルコキシま
たはＣ1-4 アルコキシフェニルＣ1-7 アルコキシ；Ｙは
水素またはハロゲン；Ｚは酸素または硫黄；ｍは１また
は２；及びＲ1 は水素、Ｃ1-6 アルキル（直鎖または分
岐鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ
2-8 アルキルチオアルキル、Ｃ2-8 アルコキシアルキ
ル、Ｃ 2-6 アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ3-5 シ
クロアルキル、Ｃ3-5 シクロアルケニル、チエニル、フ
ラニル、チアジアゾリル、ピロリル、Ｃ1-6 アルキルチ
オまたはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
独立に水素またはＣ1-4アルキルを表す）を表す。） - 【請求項２】 Ｒがメトキシである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 ｍが１であり、Ｒ1 がＣ3-5 シクロアル
キル、チエニルまたはフラニルである請求項２記載の化
合物。 - 【請求項４】 下記のものからなる群より選ばれた請求
項３記載の化合物：１−（シクロプロピルカルボニル）
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジ
ン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
〔（２−チエニル）カルボニル〕ピペリジン；（−）−
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジン；（＋）−１−
（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペリジン；１−（シクロプロピ
ルカルボニル）−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペリジン；及び１−（シクロプ
ロピルカルボニル）−４−（６−ヒドロキシ−インダン
−１−イル）ピペリジン。 - 【請求項５】 Ｒ1 がＮＲ2 Ｒ3 である請求項２記載の
化合物。 - 【請求項６】 下記のものからなる群より選ばれた請求
項５記載の化合物：Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミ
ド；Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−
イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；（−）−Ｎ
−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペリジン−１−カルボキシアミド；（−）−Ｎ−メチ
ル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリ
ジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−（５−
フルオロ−６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリ
ジン−１−カルボキシアミド；（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリ
ジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−メチル−４−（５−
フルオロ−６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリ
ジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−（７−
メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペリジン−１−カ
ルボキシアミド；及びＮ−エチル−４−（６−フルオロ
−インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシア
ミド。 - 【請求項７】 Ｒ1 がＣ1-4 アルキルまたはＣ1-4 ハロ
アルキルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項８】 下記のものからなる群より選ばれた請求
項７記載の化合物：４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）−１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジ
ン；（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン；４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（トリフ
ルオロアセチル）ピペリジン；（−）−４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルプロパ
ノイル）ピペリジン；４−（５−フルオロ−６−メトキ
シ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルプロパノ
イル）ピペリジン；（−）−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）−１−ペンタノイルピペリジン；
（−）−１−ブタノイル−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペリジン；（−）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）−１−プロパノイルピペリジ
ン；（−）−１−アセチル−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）ピペリジン；１−ブタノイル−４−
（５−フルオロ−６−メトキシ−インダン−１−イル）
−１−プロパノイルピペリジン；及び１−アセチル−４
−（５−フルオロ−６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）ピペリジン。 - 【請求項９】 Ｒ1 が水素である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項１０】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項９記載の化合物：（−）−１−ホルミル−４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；及び１
−ホルミル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）ピペリジン。 - 【請求項１１】 ｍが２である請求項２記載の化合物。
- 【請求項１２】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項１１記載の化合物：Ｎ−エチル−４−（７−メトキ
シ−テトラリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキ
シアミド；及び１−（シクロプロピルカルボニル）−４
−（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペリジ
ン。 - 【請求項１３】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項２記載の化合物：１−〔（２−フラニル）カルボニ
ル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
リジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル〕ピペ
リジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−〔（３−メチル−フラン−２−イル）カルボニル〕
ピペリジン；１−〔（３−フラニル）カルボニル〕−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−ピペリジ
ン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
〔（１−メチル−ピロール−２−イル）カルボニル〕ピ
ペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
−１−〔（３−メチル−チエン−２−イル）カルボニ
ル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−
イル）−１−〔（３−チエニル）カルボニル〕ピペリジ
ン；１−〔（３−クロロ−チエン−２−イル）カルボニ
ル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
リジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−〔（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）カル
ボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−（２−メチルブタノイル）ピペリジ
ン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
（２−メチルチオアセチル）ピペリジン；１−〔（シク
ロペント−１−エン−１−イル）カルボニル〕−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペリジン；
（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン；及びＮ−メ
チル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
リジン−１−チオカルボキシアミド。 - 【請求項１４】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項１記載の化合物：１−（シクロプロピルカルボニ
ル）−４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）ピペ
リジン；４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）−
１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン；１−ブタ
ノイル−４−（６−フルオロ−インダン−１−イル）ピ
ペリジン；４−（６−エチル−インダン−１−イル）−
１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン；１−（シ
クロプロピルカルボニル）−４−（６−エチル−インダ
ン−１−イル）ピペリジン；Ｎ−エチル−４−（６−フ
ルオロ−インダン−１−イル）ピペリジン−１−カルボ
キシアミド；Ｎ−エチル−４−（６−エチル−インダン
−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−
エチル−４−〔６−（ｎ−ヘプチルオキシ）−インダン
−１−イル〕ピペリジン−１−カルボキシアミド；１−
（シクロプロピルカルボニル）−４−（インダン−１−
イル）ピペリジン；及びＮ−メチル−４−（インダン−
１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド。 - 【請求項１５】 請求項１記載の化合物、（−）−１−
（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペリジン。 - 【請求項１６】 請求項１記載の化合物、（−）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２−メ
チルプロパノイル）ピペリジン。 - 【請求項１７】 請求項１記載の化合物、１−（シクロ
プロピルカルボニル）−４−（５−フルオロ−６−メト
キシ−インダン−１−イル）ピペリジン。 - 【請求項１８】 請求項１記載の化合物、（−）−Ｎ−
メチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペリジン−１−カルボキシアミド。 - 【請求項１９】 ｍが１であり、かつＲ1 がメチルフラ
ニル、メチルチエニル、ハロチエニル、チアジアゾリル
またはピロリルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項２０】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項１９記載の化合物：４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）−１−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）カ
ルボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）−１−〔（３−メチル−フラン−２−イ
ル）カルボニル〕ピペリジン；４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−〔（３−メチル−チエン−２
−イル）カルボニル〕ピペリジン；１−〔（３−クロロ
−チエン−２−イル）カルボニル〕−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペリジン；及び４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）カルボニル〕ピペリジ
ン。 - 【請求項２１】 請求項１記載の化合物の有効量及び薬
学的に許容しうる担体の適量を含む、治療を必要として
いる患者において睡眠障害あるいはサーカディアンリズ
ム障害を治療するための医薬組成物。 - 【請求項２２】 請求項１記載の化合物の有効量を投与
することを含む、治療を必要としている患者における睡
眠障害の治療方法。 - 【請求項２３】 請求項１記載の化合物の有効量及び薬
学的に許容しうる担体の適量を含む、治療を必要として
いる患者において鬱病を治療するための医薬組成物。 - 【請求項２４】 請求項１記載の化合物の有効量を投与
することを含む、治療を必要としている患者における鬱
病の治療方法。
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|---|---|---|---|
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2000
- 2000-10-19 GR GR20000402331T patent/GR3034645T3/el not_active IP Right Cessation
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