PT745591E - Indanilpiperidinas como agentes melatonergicos - Google Patents

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PT745591E
PT745591E PT96401087T PT96401087T PT745591E PT 745591 E PT745591 E PT 745591E PT 96401087 T PT96401087 T PT 96401087T PT 96401087 T PT96401087 T PT 96401087T PT 745591 E PT745591 E PT 745591E
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piperidine
indan
methoxy
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carboxamide
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PT96401087T
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Ronald J Mattson
John D Catt
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

1
Descrição “Indanilpiperidlnas como agentes melatonérgicos” [0001] A presente invenção refere-se a piperidinas substituídas com indanilo, também conhecidas na literatura pela designação de 4-(2,3-di-hidro-lH-indeno-l-il)-piperidinas, que possuem propriedades biointerferentes e à sua preparação, formulação e utilização. De forma específica, a invenção diz respeito a piperidinas que possuem radicais indanilo substituídos ligados na posição 4 do anel piperidina. Estes compostos são agentes melatonérgicos úteis devido ao facto de serem agonistas e agonistas parciais do receptor MLi. Possuem uma actividade potencial como sedativos para o tratamento de perturbações relacionadas com o sono e também para o tratamento de ansiedade, depressão e diversas doenças do SNC relacionadas com os ritmos circadianos.
[0002] O antagonista da melatonina, a substância luzindol, exibe efeitos de tipo anti-depressivo. Ver Dubocovich et ai, European Journal of PharmacoloKv, 182, (1990), páginas 3 13-325. O luzindol liga-se aos receptores humanos da melatonina. Tal como o luzindol, os compostos da presente invenção também se ligam a estes receptores, admitindo-se por esse motivo que possuem um carácter antidepressivo. De igual modo, os baixos níveis de melatonina têm sido associados a doenças depressivas. Ver Melatonine: Biosynthesis. Physiolotdcal Effects and Clinicai Applications, CRC Press (1993), página 359.
[0003] Há determinados compostos da invenção que são estruturalmente afins dos compostos descritos como intermediários na patente de invenção norte-americana n° 4 963 680 de Mancoury et ai. Ver os exemplos 2 a 5 da referida patente de invenção. No entanto, os compostos da patente de invenção ‘680 não são descritos como possuidores de actividade terapêutica própria. São apenas discutidos como intermediários químicos em processos para a produção de compostos quimicamente distintos que são agentes terapêuticos.
[0004] O documento 90-242933/32, EISA 22.12.88, JP 2169569-A descreve derivados de aminas cíclicas para o tratamento ou para a profilaxia de doenças, tais como a demência senil, a apoplexia cerebral, a aterosclerose cerebral, os danos cerebrais traumáticos, o edema pós-cerebral ou a paralesia cerebral. Os compostos podem ser piperidinas ou piperazinas ligadas aos grupos carboxamida e aos anéis heterocíclicos. O documento 89-001045/01, EISA 22.06.87, EP 296560-A descreve compostos idênticos que possuem actividade anti-acetilcolinesterase selectiva.
[0005] O documento 89-074668/10, TAIY-24.07.87, JP 1029310-A descreve medicamentos contra a asma que satisfazem à fórmula estrutural i: o
r’
oII
II em que o símbolo R representa um grupo alquilo inferior.
[0006] O documento 88-272140/39, TAIY-27-03-87, EP-283551-A descreve fármacos para o melhoramento da circulação e do metabolismo cerebrais, os quais são derivados de indona que satisfazem à fórmula estrutural ii:
3 r. em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo inferior e o símbolo n representa 2 ou 3.
[0007] O documento 88-046878/07, TAIY-26-06-86, JP 3005063-A descreve indanos utilizados para tratar a asma brônquica. Os compostos satisfazem à fórmula estrutural iii:
em que os substituintes R4 e R5, considerados em conjunto com o átomo de azoto, podem formar um grupo piperidinilo, piperazinilo ou homopiperazinilo.
[0008] A patente de invenção norte-americana n° 4 983 607 de Manoury et al. descreve derivados de quinolina que possuem uma elevada afinidade para os “receptores serotoninérgicos de tipo 5-HTiA”.
[0009] O composto l-(2,3-di-hidro-6-metoxi-lH-indeno-l-il)-homopiperazina, estruturalmente afim, está descrito no exemplo 2 da patente de invenção norte-americana n° 4 963 680.
[0010] O documento WO 92/10192 de Bogeso et al. descreve compostos que satisfazem à fórmula estrutural iv: alcoxi
N Ar LY.
N—R em que o símbolo Ar representa um anel fenilo, tiofeno ou furano facultativamente substituído; e o símbolo R pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo ou alquilo substituído com cicloalquilo.
[0011] De acordo com o seu aspecto mais vasto, a presente invenção diz respeito a indanil-piperidinas que possuem propriedades melatonérgicas úteis, à sua preparação e aos métodos e composições pata a sua utilização.
[0012] Os compostos da presente invenção satisfazem à fórmula estrutural I. A fórmula estrutural I é a seguinte:
Z
em que: o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), alcoxi(Ci-C7), hidroxilo, haloalcoxi(CrC4) ou alcoxi(Ci-C4)-fenil-alcoxi(Ci-C7); o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio; o símbolo Z representa O ou S; o símbolo m representa 1 ou 2; e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre alquilo(CrC6) (de cadeia linear ou ramificada, facultativamente substituído com um ou vários átomos de halogénio ou grupos alquilo(CrC4) ou alcoxi(CrC4)), alquil(C2-C8)-tioalquilo, alquiloxi(C2-C8)-alquilo, alcenilo(C2-C6) (de cadeia linear ou ramificada), cicloalquilo(C3-C5), cicloalcenilo(C3-C5), tienilo (facultativamente substituído com um ou vários átomos de halogénio ou grupos alquilo(CrC4) ou alcoxi(CrC4)), tiadiazolilo (facultativamente substituído com um vários átomos de halogénio ou grupos alquilo(C|-C4) ou alcoxi(Ci-C4)), pirrolilo (facultativamente substituído com um ou vários átomos de halogénio ou grupos 5 alquilo(CrC4) ou alcoxi(CrC4)) ou alquil(CrC6)-tio ou um grupo de fórmula geral NR2R3 em que cada um dos símbolos R2 e R3 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(CrC4).
[0013] É possível utilizar misturas farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
[0014] Os compostos da invenção são vantajosos de diversos modos. Possuem propriedades melatonérgicas e outras propriedades relacionadas com o SNC e admite-se que são úteis como agentes para o tratamento de stress, perturbações do sono, depressões sazonais, regulação do apetite, desvios nos ciclos circadianos (v.g. diferenças de fusos horários), melancolia e não só.
[0015] Além disso, as suas propriedades físicas e farmacológicas fazem com que sejam candidatos a administração em formas de dosagem oral, sublingual, transnasal, trans-dérmica, injectável, etc..
[0016] Na fórmula estrutural I: o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo(C|-C7), alcoxi(CrC7), hidroxilo, haloalcoxi(C|-C4) ou alcoxi(C|-C4)-fenil-alcoxi(Ci-C7); o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio e de preferência um átomo de hidrogénio; o símbolo m representa 1 ou 2 e de preferência representa 1; o símbolo R1 pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre alquilo(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, haloalquilo(CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alquil(C2-Cg)-tioalquilo, alquiloxi(C2-Cg)-alquiIo, alcenilo(C2-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo(C3-C5), tienilo, furando, tiadiazolilo ou pirrolilo ou um grupo de fórmula geral NR2R3 em que cada os símbolos R2 e R3 representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo(Ci-C4). Os grupos alquilo, furanilo, pirrolilo e tienilo, representados pelo símbolo R1, podem ter um ou vários substituintes seleccionados entre átomos de halogénio ou grupos alquilo(Ci-C4) ou alcoxi(CrC4).
[0017] O termo “alquilo”, utilizado pelos inventores da presente invenção, designa radicais acíclicos saturados que contêm ó número indicado de átomos de carbono. Tais radicais podem ser de cadeia linear ou ramificada.
[0018] Na presente memória descritiva, os termos “Me”, “Et”, “n-Pf”, “i-Pr” e “c-Pr” designam respectivamente os grupos CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH- e h2c^
Och- [0019] O termo “alcoxi” designa grupos alquiloxi ou O-alquilo que contêm o número indicado de átomos de carbono. O termo “MeO” designa o grupo metoxi.
[0020] Quando se utiliza um dos termos “halogénio” ou “halo” este designa um átomo de bromo, cloro, flúor ou iodo.
[0021 ] O termo “hidroxilo” designa o grupo -OH.
[0022] Ao utilizarem o termo “haloalcoxi(Ci-C4)” os inventores da presente invenção pretendem designar os grupos alcoxi que contêm entre 1 e 4 átomos de carbono e entre 1 e 3 substituintes halogénio. O grupo trifluorometoxi é preferível.
[0023] O termo “haloalquilo” designa grupos alquilo saturados de cadeia linear ou ramificada que contêm entre 1 e 6 átomos de carbono e entre 1 e 12 átomos de halogénio.
[0024] O termo “alcenilo” designa os radicais hidrocarbonados que possuem entre 2 e 6 átomos de carbono e que contém um local de insaturação etilénica.
[0025] O termo “cicloalquilo” designa grupos hidrocarbonados cíclicos saturados que satisfazem à fórmula geral CxH(2x-i) e que possuem entre 3 e 5 átomos de carbono.
7 [0026] O termo “cicloalcenilo” refere-se a radicais hidrocarbonados cíclicos que contêm entre 3 e 5 átomos de carbono e um local de insaturação etilénica.
[0027] O termo “NR2R3” designa os grupos monoalquil- e dialquil-amino em que cada um dos símbolos R2 e R3 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C4) não cíclico de cadeia linear ou ramificada. Os grupos em que o símbolo R representa um grupo alquilo(Ci-C4) de cadeia linear ou ramificada e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio são preferíveis.
[0028] No caso de o símbolo R1 representar um grupo heterocíclico (isto é, um grupo tienilo, furando, tiadiazolilo ou pirrolilo), então este pode possuir um ou vários substituinte(s) no anel seleccionados entre grupos alquilo(Ci-C4) ou aIcoxi(CrC4) e/ou átomos de halogénio. Deste modo, os grupos metiltienilo, halotienilo, metilfiiranilo e metilpirrolilo são contemplados.
[0029] Constituem classes preferenciais de compostos de fórmula estrutural I aqueles em que o símbolo R representa um grupo metoxi (o símbolo Y representa preferencialmente um átomo de halogénio, de preferência flúor, ou um átomo de hidrogénio) e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre alquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C5), haloalquilo(Ci-C4), tienilo, furando, tiadiazolilo e pirrolilo e grupos de fórmula geral NHR em que o símbolo R representa um grupo alquilo(CpC4) de cadeia linear ou ramificada. Os sais destes compostos também são úteis.
[0030] É bastante preferível que o símbolo R represente um grupo metoxi na posição 6 e que o símbolo Y represente um átomo de hidrogénio ou de flúor na posição 5 no caso de ser m= 1.
[0031] Os compostos de fórmula estrutural l também incluem todos os seu solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em particular os hidratos. A presente invenção também abrange ,> -8 os estereoisómeros e bem assim os isómeros ópticos, v.g., misturas de enantiómeros e os enantiómeros e diasteriómeros individuais, que surgem como uma consequência da assimetria estrutural em determinados compostos de fórmula estrutural I e seus sais. A separação dos enantiómeros individuais é conseguida recorrendo a diversos métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria.
[0032] Os compostos preferidos compreendem os seguintes: 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(indano-1 -il)-piperidina; 1 -ciclopropilcarbonil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano- 1-il)-1 -(2-metilbutanoíl)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-l -(2-metiltioacetil)-piperidina; l-[(ciclopent- 1-eno- l-il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano- l-il)-piperidina; (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-l -(trifluoroacetil)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(trifluoroacetil)-piperidina; (-)-l -formil-4-(6-metoxi-indano-l -il)-piperidina; 1 -formil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; (-)-1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; (+)-1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-l -il)-1 -(2-metoxi-acetil)-piperidina; (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metoxiacetil)-piperidina; (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metil-propanoíl)-piperidina; l-(ciclopropilcarbonil)-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-l-il)-piperidina; 4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-l -(2-metilpropanoíl)-piperidina; (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -pentanoíl-piperidina; (-)-1 -butanoíl-4-(6-metoxi-indano-1 -il)- 1-piperidina; (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -propanoíl-piperidina; (-)-1 -acetil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -piperidina; 1 -butanoíl-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(5-ílúor-6-metoxi-indano-l-il)-l-propanoíl-piperidina; 1 -acetil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-flúor-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina; l-butanoíl-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-etil-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina; 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-etil-indano-1 -il)-piperidina; l-(ciclopropilcarbonil)-4-[6-[3-(3-metoxifenil)-propiloxi]-indano-l-il]-piperidina; 1 -(2,2-dimetil-butanoíl)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; (+)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(trifluoroaceti l)-piperidina; (+)-1 -formil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; (+)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metil-propanoíl)-piperidina; N-(ciclopropilcarbonil)-4-(6-hidroxi-indano-1 -il)-piperidina; l-(ciclopropilcarbonil)-4-[6-(trifluorometoxi)-indano-l-il]-piperidina; (+)-1 -(2-metoxiacetil)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(2-tienil)-carbonil]-piperidina; 1 -[(2-furanil)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 10 4-(6-metoxi-indano- 1-il)-1 -[(1 H-pirrol-2-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-metil-furano-2-il)-carbonil]-piperidina; l-[(3-furanil)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(1 -metil-piirol-2-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-metil-tieno-2-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-tienil)-carbonil]-piperidina; 1 -[(3 -cloro-tieno-2-il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-l -il)-1 -[(1,2,3-tiadiazol-4-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(5-metil-tieno-2-il)-carbonil]-piperidina; 1 -[(2-cloro-3-metoxitieno-4-il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; N-etil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-metil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; (-)-N-etil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; (-)-N-metil-4-(6-metoxi-indano- l-il)-piperidina-1 -carboxamida; (-)-N,N-dimetil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-metil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-(6-etil-indano-1 -il)-piperidina-1-carboxamida; N-etil-4-[6-(n-heptiloxi)-indano-1-il]-piperidina-1-carboxamida; N-metil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -tiocarboxamida; N -metil-4-(indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-[6-[3-(3-metoxifenil)-propiloxi]-indano-1 -il]-piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-(indano- l-il)-piperidina-1 -carboxamida; (+)-N-etil-4-(6-metoxi-indano- l-il)-piperidina- 1-carboxamida; (+)-N-metil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina- 1-carboxamida; N-etil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-metil-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-[6-(trifluorometoxi)-indano-1 -il]-piperidina-1 -carboxamida; 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(7-metoxi-tetralina-1 -il)-piperidina; e N-etil-4-(7-metoxi-tetralina-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida.
[0033] Os compostos de fórmula estrutural I podem ser preparados utilizando os processos ilustrados nos esquemas seguintes:
Esquema 1 o
[0034] No esquema 1 está ilustrada a síntese dos intermediários piperidínicos. As cetonas de fórmula estrutural II de partida podem ser preparadas por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. A adição de 4-piridinil-lítio às cetonas de fórmula estrutural II em solventes, tais como o éter dietílico, proporciona os álcoois piridinílicos m intermediários. A subsequente hidrogenação destes intermediários m com catalisadores, tais como o óxido de platina, proporciona as piperidinas de fórmula estrutural IV intermediárias com bons rendimentos. A resolução dos enantiómeros das piperidinas de fórmula estrutural IV pode ser efectuada por métodos convencionais bem conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como a recristalização de sais tartrato, conforme ilustrado no esquema 2. 12
Esquema 2 12
Resolução óptica utilizando (+1-IV ou ácido D-ou (*)*IV L-Uutárico [0035] As piperidinas intermediárias de fórmula estrutural IV, na sua forma racémica ou opticamente activa, podem ser convertidas (esquema 3) em compostos de fórmula estrutural I por condensação, utilizando agentes de acilação, tais como halogenetos de ácidos carboxílicos, anidridos de ácidos carboxílicos, isocianatos de alquilo, isotiocianatos de alquilo ou ácidos carboxílicos, na presença de agentes de condensação, tais como carbonildiimidazol, carbodiimidas ou semelhantes, sob condições padrão conhecidas pelos especialistas na matéria.
Esquema 3
z
R1 [0036] Nos compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo R representa um grupo metoxi, é possível efectuar a clivagem do grupo metilo (esquema 4) para se obter os compostos de fórmula estrutural l em que o símbolo R representa um grupo hidroxilo. Como reagentes adequados para esta operação de clivagem refere-se os seleccionados entre tribrometo de boro, iodeto de trimetilsililo ou semelhantes, a trabalhar em condições conhecidas pelos especialistas na matéria. A subsequente alquilação dos compostos de fórmula estrutural I (R=OH), utilizando iodetos de alquilo e agentes semelhantes com bases, tais como NaOH, KOH, Na2COj ou K2CO3, em solventes adequados, pode proporcionar 13 compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo R representa um grupo maior do que o grupo metoxi.
Esquema 4 z z z
[0037] Estes processos podem ser adaptados por forma a produzir outros compostos abrangidos na presente invenção, mas que não são aqui especificamente descritos. As variações destes métodos para se obter compostos por vias diferentes, embora convencionais, são evidentes para um especialista na matéria. Na secção “Descrição das variantes específicas” são apresentados os exemplos representativos.
[0038] Os compostos da presente invenção podem ser administrados de diversos modos a pacientes que necessitem de tratamento melatonérgico. Assim, é possível utilizar as vias oral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, rectal, bucal, intranasal e ocular.
[0039] Pelo menos um dos compostos da invenção é misturado com quantidades farmaceuticarnente aceitáveis de um ou vários excipientes farmacêuticos convencionais para se obter uma formulação administrável pela via desejada. De um modo geral, tais formulações irão conter um ou vários veículos ou diluentes. Os veículos úteis compreendem os sólidos, semi-sólidos e líquidos que sejam miscíveis, ou de qualquer outro modo compatíveis, com o(s) agente(s) activo(s) por forma a que este último seja eficientemente administrado a um paciente ou a qualquer outro hospedeiro.
[0040] Como veículos adequados refere-se os seleccionados entre lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, alcatira, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinil-pirrolidona, celulose, água, xarope, metil--celulose, metil- e propil-hidroxibenzoatos, talco, esterato de magnésio, óleo de origem mineral e não só. As misturas são operáveis.
[0041] Como excipientes úteis diferentes refere-se os seleccionados entre lubrificantes, agentes humectantes, quelantes, emulsionantes, conservantes, corantes, perfumes, intensificadores do sabor, agentes de secagem e semelhantes. E possível utilizar misturas destes agentes.
[0042] De um modo geral, as composições que incorporam os compostos da invenção irão conter entre cerca de 0,10% e cerca de 10% em peso de composto(s) activo(s) e entre 90% e 99,9% em peso, ou outras quantidades adequadas, de excipiente(s).
[0043] Os níveis de dosagem irão ser determinados pelas necessidades do paciente e pela decisão clínica do médico assistente. No entanto, de um modo geral, as dosagens compreendidas entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg por dia são úteis para tratar perturbações do sono, depressões ou outras doenças relacionadas com o ritmo circadiano.
[0044] Embora seja preferível lidar com seres humanos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar outros pacientes, isto é, animais e de preferência mamíferos.
Descrição das variantes específicas [0045] Os compostos que constituem a presente invenção, os métodos para a sua preparação e as suas acções biológicas serão melhor entendidas tomando em consideração os Exemplos seguintes. Os exemplos são meramente ilustrativos e não limitam de qualquer modo o âmbito da invenção.
[0046] No exemplos subsequentes as temperaturas são expressas em graus Celsius e os pontos de fusão não estão corrigidos. As características dos espectros de ressonância magnética nuclear do protão (RMN) referem-se aos desvios químicos (δ) expressos em partes por milhão (ppm) em função de tetrametilsilano (TMS) como padrão de referência. A área relativa registada para os diversos desvios químicos nos dados espectrais de RMN-*H corresponde ao número de átomos de hidrogénio de um determinado tipo funcional existentes na molécula. A natureza dos desvios químicos quanto à multiplicidade é descrita como singuleto largo (s Ir), singuleto (s), multipleto (m) ou dupleto (d).
[0047] São utilizadas as abreviaturas DMSO-d^ (deuterodimetilsulfóxido) e CDCI3 (deuteroclorfórmio), sendo as restantes convencionais. As descrições dos espectros de infravermelhos (IV) incluem somente os números de onda de absorção (cm1) que possuem identificação de grupo funcional. As determinações de IV foram realizadas utilizando brometo de potássio (KBr) como diluente. As análises elementares estão indicadas em percentagem em peso.
[0048] Salvo quando designado de outro modo, todas as percentagens são em peso com base no peso total da composição.
Exemplos [0049] Os exemplo seguintes ilustram a preparação de compostos de fórmula estrutural I e também de intermediários.
Exemplo 1: 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina Passo 1.4-(l-hidroxi-6-metoxi-indano-l-il)-piperidina [0050] A uma solução de 11 mL (22 mmol) de n-butil-lítio em éter, à temperatura de -78°C, adicionou-se 3,2 g (20 mmol) de 4-bromopiridina. Depois de se agitar durante 0,5 horas, 16 acrescentou-se 3,2 g (20 mmol) de 6-metoxi-l-indanona. Agitou-se durante 16 horas, período este durante o qual se deixou a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura com uma solução saturada de NH4C1, separou-se a camada etérea e lavou-se com uma solução de HC1 IN. Alcalinizou-se as águas ácidas resultantes da lavagem, utilizando para tal uma solução de NaOH a 30%, e extraiu-se a mistura alcalina com cloreto de metileno. Secou-se os extractos sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de éter 2-propílico para se obter 2,8 g (58%) de produto. P.f. 169°C-171°C; IV (KBr) 3110, 1602, 1280, 1494, 1030 cm'1; RMN-'Η (CDC13, 300 MHz) δ 8,49 (s lr, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,86 (dd, 1H, J, = 8,3 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,46 (t, 2H, J = 7,1 Hz). Análise calculada para C,5H,5N02: C, 74,67%; H, 6,27%; N, 5,80%. Encontrado: C, 74,69%; H, 6,24%; N, 5,73%.
Passo 2. 4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina [0051] Preparou-se uma mistura de 0,1 g de óxido de platina, 1 g (4,2 mmol) de 4-(l- -hidroxi-6-metoxiindano-l-il)-piridina e 1 mL de HC1 a 37% e hidrogenou-se durante 5 horas. Removeu-se o catalisador e concentrou-se a solução in vacuo. Deixou-se o resíduo recrístalizar a partir de 2-propanol para se obter 0,8 g (73%) do sal cloridrato, p.f. 197°C-198°C; IV (KBr) 2946, 1584, 1488, 1288, 798 cm1; RMN-'Η (DMSO-cf,, 300 MHz) δ 8,94 (s lr, 2H), 8,69 (s lr, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,70 (dd, 1H, Jj = 8,2 Hz, J2 = 2,1 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,22 (t lr, 2H, J = 14 Hz), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,89-2,62 (m, 3H), 2,11-1,93 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 3H). Análise calculada para C|5H2iNOHC1: C, 67,27%; H, 8,28%; N, 5,23%. Encontrado: C, 66,91%; H, 8,33%; N, 5,19%.
Exemplo 2: 4-(6-etilindano-1 -il)-piperidina Passo 1. Ácido 4-etil-cinâmico [0052] Preparou-se uma solução de 26,0 g (0,2 mol) de 4-etilbenzaldeído, 41,6 g (0,4 mol) de ácido malónico, 3 mL de pirrolidina e 80 mL de piridina e aqueceu-se em banho de óleo a 85°C durante 16 horas. Verteu-se a mistura de reacção sobre 800 mL de gelo moído e depois acidificou-se com 100 mL de HC112N. Filtrou-se o precipitado branco, colocou-se em suspensão em HC1 IN e filtrou-se novamente. Lavou-se o precipitado branco com água e secou-se ao ar para se obter 34,0 g (96,6%) de ácido 4-etil-cinâmico.
Passo 2. Ácido 3-(4-etilfenil)-propiónico [0053] Preparou-se uma solução de 34,0 g (0,191 mol) de ácido 4-etil-cinâmico em 250 mL de etanol e hidrogenou-se a 60 psi sobre 2 g de Pd a 10%/C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se in vacuo para se obter 34 g (100%) de ácido 3-(4-etilfenil)-propiónico.
Passo 3. 6-Etil-l-indanona [0054] Preparou-se uma mistura de 34 g (0,191 mol) de ácido 3-(4-etilfenil)-propiónico, 70 mL de cloreto de tionilo e 100 mL de CH2CI2 e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos. Concentrou-se a solução resultante in vacuo até se obter um óleo castanho claro. Adicionou--se este óleo lentamente a uma mistura, arrefecida em banho de gelo, de 33,1 g (0,248 mol) de AICI3 em 75 mL de CH2C12. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois deixou-se 18 aquecer até ao refluxo durante 45 minutos. Deixou-se a mistura arrefecer e verteu-se sobre 200 mL de gelo moído e 100 mL de HC1 12N. Separou-se a camada de CH2CI2 e lavou-se com HC1 3N, uma solução saturada de Na2C03, água e salmoura. Concentrou-se in vacuo a camada de CH2CI2 e destilou-se azeotropicamente para se obter 27,4 g (89%) de um óleo límpido. RMN-‘H (CDC13j 300 MHz) δ 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,65-2,72 (m, 4H), 3,07 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,57 (s, 1H).
Passo 4. 4-(6-etil-indano-l-il)-piperidina [0055] O composto 6-etil-l-indanona foi convertido em 4-(6-etil-indano-l-il)-piperidina pelo método descrito no exemplo 1 anterior, p.f. 153°C-155°C (sal fumarato); IV (KBr) 2962, 1738, 1568, 1316, 642 cm1; RMN-’Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,12 (s lr, 2H), 3,24 (t, 3H, J = 12,11 hz), 3,04 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 6H), 2,58 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,74 (bd, J 0 13 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Análise calculada para Ci6H23N*C4H4O4*0,2H2O: C, 68,47%; H, 7,93%; N, 3,99%. Encontrado: C, 68,46%; H, 7,73%; N, 4,08%.
Exemplo 3: 4-(6-(trifluorometoxi)-indano-1 -il)-piperidina [0056] O composto 4-trifluorometoxibenzaldeído foi convertido em 6-(trifluorometoxi)--1-indanona conforme descrito antes nos passos 1 a 3 do exemplo 2 para o composto 6-etil-indanona. O produto foi purificado por cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 1:99 de acetato de etilo:hexano; EM m/e 216 M+. A indanona foi convertida em 4--(6-trifluorometoxi-l-indanil)-piperidina, conforme descrito no passo 4 anterior, EM m/e 285 M\ 19'
Exemplo 4: 4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina [0057] Este composto foi preparado em dois passos a partir de 4-bromopiridina e 5--flúor-6-metoxi-l-indanona, conforme descrito no método 2 anterior, obtendo-se o produto sob a forma do seu sal cloridrato (66%, p.f.: 178°C-179°C). Análise calculada para C15H2FNOHCl: C, 63,04%; H, 7,41%; N, 4,90%. Encontrado: C, 62,80%; H, 7,30%; N, 4,70%.
Exemplo 5: 4-(6-(3-(3-metoxifenil)-prop-1 -il)-oxi)-indano-1 -il)-piperidina [0058] Este composto foi preparado em dois passos a partir de 4-bromopiridina e 6-(3--(3-metoxifenil)-prop-l-iI)-oxi-indano-l-ona, conforme descrito antes no método 2, obtendo--se o produto com o aspecto de um óleo (48%).
Exemplo 6: 4-(indano-l-il)-piperidina [0059] Este composto foi preparado em dois passos a partir de 4-bromopiridina e 1--indanona, conforme descrito antes no método 2, obtendo-se o produto sob a forma do seu sal cloridrato [96%, p.f. 205°C (dec.)].
Exemplo 7: resolução de 4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina de fórmula estrutural IV (+)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina [0060] Preparou-se uma mistura de 8,4 g (36,4 mmol) de 4-(6-metoxi-indano-l-il)--piperidina e 2,7 g (18,2 mmol) de ácido L-tartárico e dissolveu-se em 150 mL de uma mistura a 10.1 de etanoliágua. Deixou-se em repouso durante 5 horas, depois recolheu-se o precipitado e deixou-se recristalizar a partir de 50 mL de uma mistura a 10:1 de etanol.água 20 para se obter 2,0 g (18%) de L-tartrato de (+)-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina, p.f. 183°C--184°C, [a] = 53,4°. Análise calculada para Ci5H2iN02*C4H606: C, 59,83%; H, 7,14%; N, 3,68%. Encontrado: C, 59,83%; H, 7,21%; N, 3,66%. Preparou-se uma amostra do cloridrato em etanol, p.f. 168°C-169°C, [a] = 57,2°. Análise calculada para C|5H2iN02*HCl: C, 67,28%; H, 8,28%; N, 5,23%. Encontrado: C, 67,20%; H, 8,30%; N, 5,11%. (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina [0061] Concentrou-se in vácuo as águas-mãe e alcalinizou-se o resíduo. Extraiu-se a mistura com éter e concentrou-se os extractos in vacuo para se obter 6,5 g (28 mmol) de um óleo. Dissolveu-se o óleo em 75 mL de uma mistura a 10:1 de etanol:água com 2,1 g (14 mmol) de ácido D-tartárico e deixou-se em repouso para se obter 2,0 g de um sólido. A recristalização a partir de 50 mL de uma mistura a 10:1 de etanol:água proporcionou 1,6 g (14%) de D-tartrato de (-)-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina, p.f. 223°C-224°C, [a] = -59,2°. Análise calculada para C15H2|N02*C4H606: C, 59,83%; H, 7,14%; N, 3,68%. Encontrado: C, 59,58%; H, 7,13%; N, 3,59%. Preparou-se uma amostra do cloridrato em etanol, p.f 168°C-169°C, [a] = -55,4°. Análise calculada para Ci5H2iN02»HCl»H20: C, 65,51%; H, 8,36%; N, 5,09%. Encontrado: C, 65,57%; H, 8,10%; N, 4,97%.
Exemplo 8: procedimento geral para a preparação de ureias de fórmula estrutural I N-etil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-l-piperidinacarboxamida [0062] Adicionou-se 0,14 g (2 mmol) de isocianato de etilo a uma solução de 0,46 g (2 mmol) de 4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina em CH2CI2 e agitou-se a solução durante 72 horas. Concentrou-se a solução in vacuo e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de éter 2--propílico para se obter 0,35 g (56%) do produto, p.f. 183°C-184°C; IV (KBr) 3360, 1616, 1542, 1488, 1244 cm*1; RMN-’Η (CDC13, 300 MHz) δ 7,08 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,69-6,66 (m, 2H), 4,34 ( m Ir, 1H), 4,00-3,84 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,79-2,59 (m, 4H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,46-1,18 (m, 3H), 1,10 (1, 3H, J = 7,2 Hz). Análise calculada para QgH^^C^: C, 71,49%; H, 8,67%; N, 9,26%. Encontrado: C, 71,39%; H, 8,37%; N, 9,24%.
[0063] No quadro 1 estão agrupados outros compostos de fórmula estrutural I que foram preparados por este método. 22
Quadro 1 z
Jl
R Y z m R1 IV -jCO cní1 lUidiimnU) % íõrmulu ατρίιΐαι Caluulade Enanlrada °,<C “UI %N ± B H o 1 -Nina 1624 60 CwII-fcN/) 7536 939 932 75,80 933 935 ± 1·’ II o 1 -Nina 1622 64 CnlIaFNíO 65,55 737 8,64 •035CII2CI2 65,45 7,48 9,02 ± F II o 1 -NIIMe 1624 97 c,ji21fn2o 67,π 7,75 9,88 •0,4110 67,71 7,45 10,14 ± 1'jCO- H o 1 -NIIEt 1616 56 Cigi 60,66 6,50 7,86 60,64 6,12 7,76 + MeO- II o 1 -NI lli 1622 66 C.ANA 6834 8,78 8,84 •0,81120 67,86 8,50 9,40 4 MeO- II o 1 -NIIMe 1624 86 CnIIi.NO, 69,93 8,42 9,60 •0,2110 70,01 8,51 9,59 ± MeO- II o 1 -NI Di 1620 94 C.JbNA 67,48 7,86 8,74 6733 8,09 8,58 - MeO- H o 1 -Nina 1622 78 Citd 69,42 8,74 9,00 •0,5110 69,59 8,53 9,01 ± MeO- H o 1 -NIIMe 1624 100 CnHi.NOj 68,45 8,48 9,39 •0,55HO 68,18 8,54 10,12 - MlO- II o 1 -NIIMe 1624 93 CpIIuNA 69,93 8,42 9,6 •03HO 6934 8,59 9,61 - MO- H o 1 -NM% 1646 99 ClsHaNA 69,42 8,74 9,00 •0,15HO 6934 8,51 8,84 ± MeO- II o 2 -NIIEt 1618 79 CiJfctNA 72,12 8,92 8,85 72,01 832 8,65 + MO- 5-1' o 1 -Nina 1620 94 C[#I bFN2< 67,48 7,82 8,74 6733 8,09 8,58 + MO- 5-Γ o 1 -NIIMe 1626 85 QJliiFNO 6636 7,59 9,09 •0,1110 66,14 7,61 9,12 ± 3-OM>Hv<CIfe)A 11 o 1 -Nina 1620 64 CilUNiO. 71,19 732 6,02 7132 8,03 536 ± n-C^HjíO- II o 1 -Nina 1623 88 CiiIIjsNA 71,63 9,45 6,82 71,63 9,62 637 ± MO- 11 s I -NHMe 1535 66 CjjHdNOS 66,40 7,85 9,06 •0,05CH2C12 66,49 7,87 9,16 ± II- II o 1 -NIIMe 1624 89 C1JI22NO 7033 8,16 939 •(UCHOh 69,83 8,08 10,40 ± H- II o I -NIIB 1623 16 Cnlli^li) 71,62 8,43 9,60 •0,2CH;C12 71,75 8,79 9,75 é--' 23
Exemplo 9: Procedimentos gerais para a preparação de amidas N-ciclopropilcarbonil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina [0064] Preparou-se uma mistura de 0,46 g (2 mmol) de 4-(6-metoxi-indano-l-il)--piperidina, 0*21 g (2 mmol) de cloreto de ciclopropanocarbonilo e um excesso de carbonato de potássio em pó em acetonitrilo e agitou-se durante 72 horas. Filtrou-se a solução e concentrou--se in vacuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com metanol a 2% em cloreto de metileno, para se obter, após a concentração das iracções adequadas, 0,5 g (83%) de produto com o aspecto de um óleo; IV (KBr) 2940, 1636, 1490, 1244, 1034 cm’1; RMN-'Η (CDC13, 300 MHz) δ 7,08 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,70-6,67 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,83-2,67 (m, 4H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,92--1,83 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,37-1,18 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,73-0,67 (m, 2H). Análise calculada para C|9H25NO2*0,2CH2Cl2: C, 73,08%; H, 8,03%; N, 4,39%. Encontrado: C, 72,81%; H, 7,94%; N, 4,44%.
[0065] No quadro 2 estão agrupados outros compostos de fórmula estrutural I que foram preparados por este método. 24
Quadro 2 Ο ti
-i /- R Y 111 R1 IV 'fco cm'1 rcndinuTlo % lòmiula αιφίηαι Calculado EnouiUado %C %II %N ± Ά- II- 1 -oPr 1638 82 Qsjl Ij7NO 79,56 9,18 4,64 79,47 9,00 436 ± Fl- II- I -i-Pr 1644 62 C^IIsNO 80,22 9,76 4,68 79,94 9,80 4,86 + F- II- 1 -o-Pr 1634 70 CisIIcFNO 74,30 7,76 4,81 •O3H2O 7430 7,69 4,77 ± F- II- 1 -i-Pr 1638 70 CislIyFNO 73,79 8,40 4,78 •0^1I;0 73,68 835 4,75 ± F- II- 1 ^Pr 1640 70 Ci.lfcFjNa 73,79 8,40 4,78 73,88 836 4,74 ± F3CO- II- 1 -o-Pr 1638 43 CnlIaMQi 64,58 637 3,96 64,35 5,96 392 ± MuO- H- 1 -CI'3 1692 45 CpIl^ftNQ, 6238 6,16 438 62,14 6,08 2,42 - Moo- II- 1 -CF, 1692 47 C17II3jI;íNO, 6238 6,16 438 62,54 633 435 ± NtO- H- 1 -CF, 1692 71 6238 6,16 436 •0J2H;O 62,14 6,08 434 ± MO- II- 1 -CIIiOMl: 1646 33 CuJIbNOj 70,42 834 4,56 •1,011,0 70,49 834 4,42 - McO- II- I -CIIíOMc 1646 78 69,60 837 4,51 •0,411,0 69,60 832 4,45 -r MbO- II- 1 -CIIjOU; 1645 99 CmlIisNOj 67,26 8,47 436 •Ι,ΟΗ^Ο 6730 8,09 436 - MjO- II- 1 -o-IY 1636 92 CivHbNO, 7531 8,45 4,62 •0,2II2O 75,55 8,57 4,56 • i \to- II- I -o-IY 1636 25 C19I 7531 8,45 4,62 •031«) 75,44 8,4 4,59 - \1ljO- II- 1 -a 1642 91 CI8IIbNQ2 7338 8,83 7,76 •0,41120 73,59 8,67 4,64 - MO· II- 1 -11 1672 49 Q&I I21NO2 73,08 83 533 •0,21120 7333 831 5,19 -1- MO- H- 1 -II 1672 47 C,Jl2,N02 73,08 830 533 •O3H2Q 72,98 832 5,19 ± NldO- II- 1 -II 1672 42 Ο,Λ,ΚΟ; 73,08 83 533 •O3H2O 73,03 839 532 -r MeO- II- 1 -i-Pr 1642 99 CpIIiNCF 73,94 9,08 4,45 •0,4H;O 74,03 9,00 438 •25
Quadro 2 (continuação) 1/- R Y m R1 IV >teo ΟΙΪ1 nndinul) % lõnnula empírica Calculado Fjiourtrado %C °/ilI °,iN ± MjO- II- 1 -i-Pr 1642 50 CwIIjtNOz 69,9 824 4,11 «vai# 70,03 797 424 - MjO- 8- 1 4-fir 1640 78 73,51 9,09 4,51 •0,511/) 73,67 898 4,55 - MdO H- 1 -Mj 1644 82 QtHhNQí 72,77 8,55 4,99 •0,41120 7291 8,4 4,78 - MeO- II- 1 -n-Bu 1644 96 CzoHaNQt 75,08 929 438 •0,2511,0 75,05 929 4,16 - MjO- II- 1 -n-Pr 1642 87 C19H27NQ2 73,94 9,08 434 •0,411/) 74,07 898 43 ± MjO- H- 1 -o-Pr 1636 64 C20H27NO2 75,55 8,72 4,41 •025H/) 75,61 8,72 424 ± MjO- 5-F- 1 -oPr 1636 88 C.JluFNOj 719 7,62 4,41 71,65 7,75 4,17 ± MjO- 5-F- 1 -19 1642 67 68,76 8,02 4,45 •0,511/) 6894 7,8 4,17 ± MjO- 5-F- 1 -i-Pr 1642 88 70,84 823 435 •0,1511/) 70,84 832 421 ± MjO- 5-F- 1 -Me 1636 88 CnlIrFNQ. 70,08 7,61 4,81 69,92 7,66 4,63 ± MjO- 5-F- 1 -n-Pr 1642 77 CisJlaiFNOí 70,45 825 432 •0,2511/) 7038 8,19 4,14 ± MjO- II- 1 -2-(ÍdlÍlo 1614 74 QsillijNOiS 7035 6,79 4,1 70,09 7,07 4,05 ± 3-OMj-F1i- II- 1 -oPr 1635 70 C-JljjNO, 7424 7,76 3,03 (CH^-O- .0301/¾ 73,84 8,05 3,07 ± II· H- 1 -oPr 1636 90 CmlIuNO 7832 838 5,02 .0,1011/¾ 78,12 8,49 4,88
Exemplo 10: método alternativo para a preparação de amidas 1 -[(3-furanil)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano- l-il)-piperidina [0066] Preparou-se uma solução de 110 mg (0,48 mmol) de 4-(6-metoxi-indano-l-il)--piperidina em 2 mL de CH2CI2, adicionou-se a uma mistura constituída por 69,5 mg (0,62 mmol) de ácido furano-3-carboxílico e 125 mg (0,65 mmol) de metiodeto de l-(3-dimetilaminopropil)- -3-etilcarbodiimida (EDCI) em 3 mL de CH2C12 e agitou-se durante 4 dias. Filtrou-se a mistura de reacção através de uma mistura de ‘SCX Bondesil®’ (Varian # 1221-3039, 2 g) e ‘SAX Bondesil®’ (Varian # 1221-3042, 2 g) e removeu-se da coluna por lavagem com 15 mL de CH2C12. Concentrou-se a solução de CH2C12 in vacuo para se obter 67 mg (43%) do produto com o aspecto de um óleo viscoso. IV (KBr) 2936, 2852, 1620, 1570, 1504, 1490, 1442 cm'1; EM-EM: 326,2 (MH1). Análise calculada para C2oH23N03»0,2H20: C, 73,01%; H, 7,17%; N, 4,26%. Encontrado: C, 73,01%; H, 7,94%; N, 4,44%.
[0067] No quadro 3 estão agrupados outros compostos de fórmula estrutural I que foram preparados por este método. 27
Quadro 3
Μ- R Y m R1 rv vCO cin1 ivndimmto % tõnmila empírica Calculado Enountrado %C “UI %N ± MjO- II- 1 3-mdit-2-tiaiilu 1624 64 CjjIInjNO^S 7034 7,13 3,90 •0,211,0 7037 7,47 3,90 ± MoO- II- 1 1334iadiayuM-ik> 1630 26 CiBII;,NAS 62,95 6,16 1233 62,96 6,50 11,83 ± MO- II- 1 1 -fitíil-2-pim)lilo 1618 36 ChIImNA 73,93 7,77 831 •0.I5HA 73,94 8,11 8,19 ± MuO- II- 1 2-doit>3-OMi>2-tiaiilo 1634 65 CiiIIjiNOíSCI 60,43 5,78 339 •0,2CH2Cl2 60,45 6,10 332 ± MO II- 1 2-pbrolilo 1588 33 C-JlyNAi 73,43 7,49 8,56 •0,1511-0 73,46 7,53 8,43 ± MO II- 1 3-duri>2-tÍJiiIu 1630 64 C^feNO-SCi 63,90 5,90 3,73 63,75 6,06 3,70 ± MO II- 1 3-M>2-Hrjiiilo 1620 32 C-iIbNOj 7431 7,42 4,13 74,16 7,53 3,88 ± MO II- 1 34iaiiio 1624 42 O21J ItjN(3;S 68,81 6,78 399 •0,25CHAI2 68,73 7,02 3,86 •0,051120 ± MO II- 1 5-mdil-2-tkriilo 1612 53 C-iIMOS 68,89 7,15 3,88 •03IIA 68,89 7,24 3,81 ± MO II- 1 -2-furanilo 1622 38 CaJI-jNO, 67,46 6,47 3,75 •0,5CHjCI2 67,76 6,81 3,82 + MO H- 1 -CI lySM: 1638 35 CisHivOS 67,11 7,92 435 •0.15HA 67,09 8,20 434 ± MO II- 1 -CI1M31 1640 51 C-oIIsNO, 75,29 939 439 •03HA 7536 9,72 4,03 ± MO 11- 1 -CMíJil 1626 38 CaHjiNOt 75,52 9,51 4,19 •0,251 IA 75,49 9,69 4,17 ± MO H- 1 -OfKTTkllol-il 1608 53 C-jIIkNOj 75,17 8,21 4,14 •031IA 75,09 8,52 4,15 •0,1CII2CI2 28
Exemplo 11: N-ciclopropilcarbonil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina [0068] Adicionou-se 3 mL (3 mmol) de uma solução de boro 1M, à temperatura de -78°C, a uma solução constituída por 0,45 g (1,5 mmol) de N-ciclopropilcarbonil-4-(6--metoxi-indano-l-il)-piperidina em cloreto de metileno. Depois de se agitar durante 18 horas extinguiu-se a reacção com água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução de NaOH IN e concentrou-se in vaciio. Agitou-se o resíduo durante 18 horas com uma mistura de metanol e NaOH IN. Removeu-se o metanol in vacno e acidificou-se a solução com HC1 IN. Recolheu-se por filtração os materiais insolúveis para se obter 0,15 g de produto, p.f. 75°C-82°C. Análise calculada para Cl8H23NO2«0,3H2O: C, 74,35%; H, 8,18%; N, 4,82%. Encontrado: C, 74,4%; H, 8,08%; N, 4,74%.
Exemplo 12: medição da ligação aos receptores melatonérgicos humanos [0069] Determinou-se as afinidades de ligação melatonérgica de diversos compostos de fórmula estrutural I utilizando o método de Reppert, S.M., Weaver, D. R. e Ebisawa, R. (Neuron, Volume 13, páginas 1177-1185, 1994). Os sujeitos da experiência foram incubados a 37°C durante 1 hora, tendo a reacção sido terminada por filtração. Os filtros foram lavados com tampão de lavagem. Aos compostos com valores CI50 de 250 nM ou inferiores foi atribuída a designação de “activos”. Seguidamente são descritos mais pormenorizadamente os reagentes, as membranas e outros parâmetros utilizados nas experiências de ligação melatonérgica: 1. Reagentes: (a) tampão Tris 50 mM que continha MgCl212,5 mM e EDTA 2 mM, pH 7,4 a 37°C; 29 (b) tampão de lavagem: base Tris 20 mM que continha MgCl2 2 mM, pH 7,4 à temperatura ambiente; (c) melatonina (concentração final de 10'5 M); (d) 2-[l2:>I]-iodomelatonina, concentração final de 200 pM.
Fonte: NEN. 2. Preparação de membranas: as células NIH 3T3, estavelmente transfectadas com o receptor MLm humano, foram fornecidas por S. M. Reppert e assim foram mantidas. As células foram agregadas no seu estado de confluência. Deitou-se fora o sobrenadante e congelou-se o conjunto de células. Para a preparação dos homogenados membranares, descongelou-se o conjunto de células sobre gelo, tendo estas sido recolocadas em suspensão em tampão TME, base Tris, MgCl2 e EDTA (pH 7,4 a 37°C), que foi enriquecido com aprotinina, leupeptina e fluoreto de fenilmetilsulfonilo. Depois homogeneizou-se as células e centrifugou-se. A massa resultante foi recolocada em suspensão com um homogeneizador ‘Dounce’ em TME e congelada. Para a experiência, descongelou-se uma pequena aliquota sobre gelo e recolocou-se em suspensão em tampão TME.
[0070] Os compostos de fórmula estrutural I que apresentam valores CI5o de 250 nM ou inferiores para a ligação à melatonina são considerados “activos” e estão agrupados no quadro 4 conjuntamente com o luzindol. /' . 30
Quadro 4
Ligação de compostos seleccionados aos receptores melatonérgicos Ligação à melatonina Composto *** N-etil-4-[6-(n-heptiloxi)-indano-1 -il]-piperidina-1 -carboxamida ** N-etil-4-[6-[3-(3-metoxifenil)-propiloxi]-mdano-l-il]-pipeTÍdina-l-carboxamida ** 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-[6-[3-(3-metoxifenil)-propiloxi]-indano-1 -il]-piperidina ** N-etil-4-(indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida *** N-metil-4-(indano-l-il)-piperidina-l-carboxamida *** l-(ciclopropilcarbonil)~4-(indano-1 -il)-piperidina *** N-metil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -tiocarboxamida *** N-ciclopropilcarbonil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina *** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina *** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)- l-(2-metilbutanoíl)-piperidina *** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metiltioacetil)-piperidina *** 1 -[(ciclopent-1 -eno-1 -il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-l -il)-piperidina *** (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(trifluoroacetil)-piperidina *** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(trifluoroacetil)-piperidina *** (-)-1 -formil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina *** 1 -formil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina *** (-)-1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina *** (+)-1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina *** 4-(6-metoxi-indano-1-il)-1-(2-metoxi-acetil)-piperidina *** (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)- l-(2-metoxiacetil)-piperidina *** (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metil-propanoíl)-piperidina *** 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina *** 4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina *** (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -pentanoíl-piperidina
Quadro 4 (continuação) *** (-)-1 -butanoíl-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -piperidina *** (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -propanoíl-piperidina *** (-)-1 -acetil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -piperidina *** 1 -butanoíl-4-(5-flúor-6-metoxi-indano- l-il)-piperidina *** 4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-1-propanoíl-piperidina *** 1 -acetil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina *** 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina *** 4-(6-flúor-indano-l -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina *** 1 -butanoíl-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina *** 4-(6-etil-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina ~ *** 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-etil-indano-1 -il)-piperidina ** 1 -(2,2-dimetil-butanoíl)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina ' (+)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(trifluoroacetil)-piperidina ** (+)-1 -formil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina (+)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metil-propanoíl)-piperidina ** N-(ciclopropilcarbonil)-4-(6-hidroxi-indano-l-il)-piperidina ' ** 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-[6-(trifluorometoxi)-indano-1 -il]-piperidina —' * (+)-1 -(2-metoxiacetil)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(2-tienil)-carbonil]-piperidina --~~*** 1 -[(2-furanil)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina *** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(1 H-pirrol-2-il)-carbonil]-piperidina -- 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3 -metil-furano-2-il)-carbonil]-piperidina -- 1 -[(3 -íuranil)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina ---"*** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(1 -metil-pirrol-2-il)-carbonil]-piperidina í** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-metil-tieno-2-il)-carbonil]-piperidina 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-tienil)-carbonil]-piperidina ---*** 1 -[(3-cloro-tieno-2-il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina -d 32 Quadro 4 (continuação) *** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(1,2,3-tiadiazol-4-il)-carbonil]-piperidina ** 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(5-metil-tieno-2-il)-carbonil]-piperidina ** l-[(2-cloro-3-metoxitieno-4-il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina *** N-etil-4-(6-metoxi-indano-l -il)-piperidina-1 -carboxamida *** N -metil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida *** (-)-N-etil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina-l-carboxamida *** (-)-N-mctil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida *** (-)-N,N-dimetil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina-l-carboxamida *** N-metil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida *** N-etil-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida *** N-etil-4-(6-etil-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida ** (+)-N-etil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina-l-carboxamida ** (+)-N-metil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida ** N-etil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-l -carboxamida N-metil-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida ** N-etil-4-[6-(trifluorometoxi)-indano-1 -il]-piperidina-1 -carboxamida *** 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(7-metoxi-tetralina-1 -il)-piperidina ** N-etil-4-(7-metoxi-tetralina-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida * Luzindol 250 nM > CI5o > 100 nM, 100nM>Clso> lOnM; “***”: CI5<>< lOnM.

Claims (24)

  1. Reivindicações 1. Composto de fórmula estrutural I: 2
    em que: o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), alcoxi(CrC7), hidroxilo, haloalcoxi(CrC4) ou alcoxi(Ci-C4)-fenil--alcoxi(CrC7); o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio; o símbolo Z representa O ou S; o símbolo m representa 1 ou 2; e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre alquilo(Ci-C6) (de cadeia linear ou ramificada, o qual é insubstituído ou então é substituído com um ou vários átomos de halogénio ou grupos alquilo(Ci-C4) ou alcoxi(Ci-C4)), alquil(C2-C8)-tioalquilo, alquiloxi(C2-C8)-a1qui1o, alcenilo(C2-C6) (de cadeia linear ou ramificada), cicloalquilo(C3-C5), cicloalcenilo(C3-C5), tienilo (o qual é insubstituído ou então é substituído com um ou vários átomos de halogénio ou grupos alquilo(Ci-C4) ou alcoxi(C|-C4)), tiadiazolilo (o qual é insubstituído ou então é substituído com um vários átomos de halogénio ou grupos alquilo(C|-C4) ou alcoxi(C]-C4)), pirrolilo (o qual é insubstituído ou então é substituído com um ou vários átomos de halogénio ou grupos 2 alquilo(C]-C4) ou alcoxi(C]-C4)) ou alquil(Ci-C6)-tio ou um gmpo de fórmula geral NR R em que cada um dos símbolos R e R representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C4).
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R representa um grupo metoxi.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo m representa 1 e o símbolo R1 representa um grupo cicloalquilo(QrC5), tienilo ou furanilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: 1 -ciclopropilcarbonil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(2-tienil)-carbonil]-piperidina; (-)-1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; (+)- l-(ciclopropilcarbonil)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(5-fl úor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; e 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-hidroxi-indano-1 -il)-piperidina.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo R1 representa um grupo de fórmula geral NR2R3.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, o qual é seleccionado entre o conjunto •3 constituído por: N-etil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-metil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; (-)-N-etil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; (-)-N-metil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina-l-carboxamida; N-etil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1-carboxamida; (-)-N,N-dimetil-4-(6-metoxi-indano-1 -i1)-piperidina-1-carboxamida; N-metil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-l-il)-piperidina-l-carboxamida; N-etil-4-(7-metoxi-tetralina-l-il)-piperidina-l-carboxamida; e N-etil-4-(6-flúor-indano-l-il)-piperidina-1-carboxamida.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo(C]-C4) ou haloalquilo(C|-C4).
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: 4-(6-metoxi-indano- 1-il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina; (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(trifluoroacetil)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(trifluoroacetil)-piperidina; (-)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina; 4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina; (-)-4-(6-metoxi-indano-l -il)-l-pentanoíl-piperidina; (-)-1 -butanoíl-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -piperidina; 4 (-)-4-(6-metoxi-indano- 1-il)-1 -propanoíl-piperidina; (-)-l-acetil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-l-piperidina; l-butanoíl-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(5-flúor-6-metoxi-indano-l-il)-l-propanoíl-piperidina; e 1 -acetil-4-(5-flúor-6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: (-)-1 -formil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; e l-formil-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que é m=2.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: N-etil-4-(7-metoxi-tetralina-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; e 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(7-metoxi-tetralina-1 -il)-piperidina.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 2, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: 5 1 -[(2-furaiiil)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano- J-il)-l-[(l H-pirrol-2-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-metil-furano-2-il)-carbonil]-piperidina; l-[(3-fujanil)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-l-il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-l-il)-l-[(l-metil-pirrol-2-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-l-il)-l-[(3-metil-tieno-2-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-tienil)-carbonil]-piperidina; 1 -[(3-cloro-tieno-2-il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-l-il)-l-[(l,2,3-tiadiazol-4-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metilbutanoí l)-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metiltioacetil)-piperidina; 1 -[(ciclopent-1 -eno-1 -il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; (_)-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -(2-metoxiacetil)-piperidina; e N-metil-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina-1 -tiocarboxamida.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-flúor-indano- l-il)-piperidina; 4-(6-flúor-indano-l -il)- l-(2-metilpropanoíl)-piperidina; 1 -butanoíl-4-(6-flúor-indano-1 -il)-piperidina; 4-(6-etil-indano-1 -il)-1 -(2-metilpropanoíl)-piperidina; 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(6-etil-indano-1 -il)-piperidina; v N-etiI-4-(6-flúor-indano- l-il)-piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-(6-etil-indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-[6-(n-heptiloxi)-indano-l-il]-piperidina-l-carboxamida; 1 -(ciclopropilcarbonil)-4-(indano-1 -i l)-piperidina; e N-meti1-4-(indano-1 -il)-piperidina-1 -carboxamida.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (-)-l-(ciclopropilcarbonil)-4-(6--metoxi-indano-1 -il)-piperidina.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação I, o qual é (-)-4-(6-metoxi-indano-l-il)-l-(2--metilpropanoíl)-piperidina.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é l-(ciclopropilcarbonil)-4-(5-flúor--6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (-)-N-metil-4-(6-metoxi-indano-l--il)-piperidina-1 -carboxamida.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo m representa 1 e o símbolo R1 representa um grupo metilfuranilo, metiltienilo, halotienilo, tiadiazolilo ou pirrolilo.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 19, o qual é seleccionado entre o conjunto .X > 7 constituído por: 4-(6-metoxi-indano- 1-il)-1 -[(1 H-pirrol-2-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-metil-furano-2-il)-carbonil]-piperidina; 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-1 -[(3-metil-tieno-2-il)-carbonil]-piperidina; 1 -[(3-cloro-tieno-2-il)-carbonil]-4-(6-metoxi-indano-1 -il)-piperidina; e 4-(6-metoxi-indano-1 -il)-l-[( 1,2,3-tiadiazol-4-il)-carbonil]-piperidina.
  21. 21. Composição farmacêutica para o tratamento de uma perturbação do sono ou do ritmo circadiano num paciente que necessite de tal tratamento, a qual incorpora uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do sono num paciente que necessite de tal tratamento.
  23. 23. Composição farmacêutica para o tratamento de depressões num paciente que necessite de tal tratamento, a qual incorpora uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um 8 medicamento para o tratamento de depressões num paciente que necessite de tal tratamento. Lisboa, 18 de Outubro de 2000
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