KR101107536B1 - 세로토닌 재흡수 저해제로서의4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체 - Google Patents

세로토닌 재흡수 저해제로서의4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환체가 본원에서 정의된 화학식 Ⅰ로 나타내지는 화합물들을 제공한다. 상기 화합물들은 우울증, 및 일반 불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애를 포함하는 불안 장애를 포함하는 정동 장애의 치료에 유용하다.
[화학식 I]
Figure 112005056024860-pct00041
화학식 Ⅰ의 화합물.

Description

세로토닌 재흡수 저해제로서의 4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체{4-(2-PHENYLSULFANYL-PHENYL)-PIPERIDINE DERIVATIVES AS SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS}
본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제로서, 예를 들면 우울증 및 불안증의 치료에 효과적인 신규 화합물에 관한 것이다.
선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 (이하에서는 SSRIs 라 함) 는, 전통적인 삼환계 항우울제에 비하여, 효과적이고, 내성이 잘 생기지 않으며 (well tolerated), 바람직한 안전성 프로필(profile)을 가지기 때문에, 우울증, 불안증 및 사회적 공포증의 특정 형태의 치료에 있어서 1차 선택 치료제가 되어왔다.
그러나, 우울증에 대한 임상 연구는 SSRIs 에 대한 비-반응이 30% 까지 실질적이라는 것을 나타낸다. 종종 무시되어온, 항우울 치료에 있어서의 또다른 인자는 순응도(compliance)인데, 이는 약물치료를 계속하려는 환자의 동기에 대하여 대개 의미심장한 효과를 가진다.
우선, SSRIs 의 치료 효과의 지연이 있다. 때때로, 심지어 치료의 첫주 동안 증상들이 악화되기도 한다. 둘째, 성기능 장애는 모든 SSRIs 에 공통적인 부작용이다. 상기 문제점들을 나타내지 않으면서, 우울증 및 불안 장애의 약물 치료에 있어서 진정한 진보는 일어나기 쉽지 않다.
비-반응에 대처하기 위하여, 정신과 의사들은 때때로 증강요법 전략(augmentation strategies)을 사용한다. 항우울제 치료요법의 증강요법은 리튬 카르보네이트 또는 트리이오도티로닌과 같은 기분 안정제(mood stabilizer)의 병용을 통하여, 또는 전기쇼크의 사용에 의하여 성취될 수 있다.
세로토닌 재흡수를 저해하는 화합물 및 5-HT1A 수용체 길항제의 조합 투여의 효과는 몇몇 연구에서 평가되어 왔다 (Innis 등, Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095-204 및 Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070, Blier 등, Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). 상기 연구들에서, 5-HT1A 수용체 길항제가, 세로토닌 재흡수 저해제에 의하여 유도된 5-HT 신경전달에 대한 초기 방해(brake)를 없애고, 따라서, 5-HT 전달의 즉각적인 증강(boost) 및 치료 작용의 빠른 개시(onset)를 일으킨다는 것이 발견되었다.
우울증의 치료에 있어서, 5-HT1A 길항제 및 세로토닌 재흡수 저해제의 조합의 사용을 커버(cover)하는 몇몇의 특허출원들이 출원되었다 (예를 들면, EP-A2-687472 및 EP-A2-714663 참조).
말단 5-HT 를 증가시키기 위한 또다른 접근법은, 5-HT1B 자가수용체의 차단을 통한 것이다. 래트(rat)에서의 미세투석 실험은, 사이탈로프람(citalopram)에 의한 해마(hippocampal) 5-HT 의 증가가, GMC 2-29, 실험 5-HT1B 수용체 길항제 에 의하여 강화되는 것을 실제로 나타내었다.
또한, SSRI 및 5-HT1B 길항제 또는 부분 효능제의 조합을 커버하고 있는 몇몇의 특허출원들이 출원되었다 (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 및 WO 99/13877).
세로토닌 재흡수 저해제의, 5-HT2C 길항제 또는 역효능제 효과를 가지는 화합물 (5-HT2c 수용체에서 음의 효능(negative efficacy)을 가지는 화합물) 과의 조합이, 미세 투석 실험에서 측정된 바와 같이, 말단 영역에서 5-HT 의 수준의 상당한 증가를 제공한다는 것이 이미 발견되었다 (WO 01/41701). 이는 임상에서의 항우울제 효과의 더 짧은 개시 및 세로토닌 재흡수 저해제(SRI)의 치료 효과의 증강 또는 강화를 의미한다.
본 발명은, 우울증, 및 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특이적 공포증, 사회적 공포증 및 광장 공포증을 포함하는 불안장애와 같은 정동 장애(affective disorder)의 치료를 위한 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물을 제공한다. 또한, 상기 화합물들의 일부는 세로토닌 재흡수 저해 및 5-HT2C 수용체 조절의 조합된 효과를 가지는데, WO 01/41701 에 따르면, 이는 항우울 활성의 더 빠른 개시를 의미한다.
[발명의 개시]
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물을 제공한다:
Figure 112005056024860-pct00001
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 하기에 정의됨].
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 상기에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 우울증, 및 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특이적 공포증, 사회적 공포증 및 광장 공포증을 포함하는 불안장애와 같은 정동 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 상기에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도를 제공한다.
본 발명은, 치료학적으로 유효량의 상기에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 투여를 포함하는, 인간을 포함하는 살아있는 동물체에서의 우울증, 및 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특이적 공포증, 사회적 공포증 및 광장 공포증을 포함하는 불안장애와 같은 정동 장애의 치료 방법을 제공한다.
[치환기의 정의]
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
표현 C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)은, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다.
용어 C1 -6-알킬은, 탄소수 1 내지 6 (1, 6 포함) 인 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타내며, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유사하게, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐은, 각각 탄소수 2 내지 6 인, 하나의 이중결합 및 하나의 삼중결합을 각각 포함하는 것을 나타내며, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 하이드록시-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), NRZRW-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) 및 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시는, 식 중 C1 -6-알킬(알케 닐/알키닐)이 상기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다. 할로는 할로겐을 의미한다. NRZRW-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)은 하기의 기를 나타낸다.
Figure 112005056024860-pct00002
용어 C3 -8 사이클로알킬은, 탄소수 3 내지 8 인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카르보사이클을 나타내며, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 C3 -8 사이클로알케닐은, 탄소수 3 내지 8 이고, 하나의 이중결합을 포함하는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카르보사이클을 나타낸다.
용어 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8 사이클로알킬(알케닐) 및 C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된, N, O 또는 S 와 같은, 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 용어 3 내지 7원 환은, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴과 같은 고리 시스템(ring system)을 나타내며, 이들 모두는 C1 -6 알킬(알케닐/알키닐), 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시-C1-6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택되는 기로 추가로 치환될 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제로서, 예를 들면, 우울증 및 불안증의 치료에 효과적인 4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112005056024860-pct00003
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, 또는 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케 닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 또는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨} 로부터 선택되거나; Rx 및 Ry 는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께, 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 환을 형성함] 로부터 선택되며;
R6, R7, R8, R9 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C1-6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 하이드록시, 하이드록시-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, 또는 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 또는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨} 로부 터 선택되거나; Rx 및 Ry 는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께, 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 환을 형성함] 로부터 선택되며;
단, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은, 수소가 아니며; 또한 단, R3 이 메틸인 경우, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 중 하나 이상은 수소가 아니다.
화학식 I 의 화합물의 하나의 구현예에서, R1 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 또는 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 또는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨} 로부터 선택되며, 단, Rx 및 Ry 중 하나가 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)인 경우, 다른 하나는 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알 킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택되거나; Rx 및 Ry 는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께, 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 환을 형성함] 로부터 선택된다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R1 은 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1-6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R1 은 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, 시아노메틸, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)과 같은, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3-8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨]이다. 추가의 구현예에서 R1 은 NRxRy [식 중,Rx 는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨}이고, Ry 는 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐) 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케 닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨] 이다. 추가의 구현예에서, R1 은 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께, C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬(알케닐), C1 -6-알킬(알케닐)옥시-C1 -6-알킬(알케닐)로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 예를 들면, 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있으며, 특히, 하이드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있는, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴과 같은, 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 환을 형성함] 이다. 전형적으로, R1 은 수소; 할로겐; 시아노; C1 -6-알킬; C1-6-알킬옥시; C1 -6-알킬술파닐; 할로-C1 -6-알킬; NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬, 시아노메틸로부터 선택됨]; NRxRy [식 중, Ry 는, 수소 또는 C1 -6-알킬로부터 선택되고, Rx 는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, 또는 C1 -6-알킬로부터 선택됨}임]; 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1-6-알킬, C1 -6-알킬로부터 선택되는 하나 또는 둘로부터 치환될 수 있으며, 특히, 하이드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있는, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, R1 의 구현예는 수소; R1 의 또다른 구현예는 메틸과 같은 C1 -6-알킬; R1 의 추가의 구현예는 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 전형적으로, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시, C1 -6-알킬술파닐, 할로-C1 -6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, R2 의 구현예는 수소; R2 의 또다른 구현예는 메톡시와 같은 C1 -6-알콕시; R2 의 추가의 구현예는 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐; R2 의 추가의 구현예는 메틸과 같은 C1 -6-알킬이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 전형적으로, R3 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시, C1 -6-알킬술파닐, 할로-C1 -6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, R3 의 구현예는 수소; R3 의 또다른 구현예는 메틸와 같은 C1 -6-알킬; R3 의 추가의 구현예는 메톡시와 같은 C1 -6-알콕시; R3 의 추가의 구현예는 브르모, 클로로 또는 플루오로와 같은 할로겐; R3 의 추가의 구현예는 CF3 과 같은 할로-C1 -6-알킬; R3 의 추가의 구현예는 하이드록시-메틸과 같은 하이드록시-C1 -6-알킬; R3 의 추가의 구현예는 NRxRy [식 중, Rx 는 수소이고, Ry 는 메틸 아미노와 같은 C1 -6-알킬임]; R3 의 추가의 구현예는 에테닐과 같은 C2 -6-알케닐이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R4 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 전형적으로, R4 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시, C1 -6-알킬술파닐, 할로-C1 -6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, R4 의 구현예는 수소; R4 의 또다른 구현예는 메톡시와 같은 C1 -6-알콕시; R4 의 추가의 구현예는 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐; R4 의 추가의 구현예는 메틸과 같은 C1 -6-알킬이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R5 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 또는 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 또는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨} 로부터 선택되며, 단, Rx 및 Ry 중 하나가 NRzRw-C1 -6-알킬(알 케닐/알키닐)인 경우, 다른 하나는 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택되거나; Rx 및 Ry 는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께, 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 환을 형성함] 로부터 선택된다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R5 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)옥시, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)술파닐, 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R5 는 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, 시아노메틸, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)과 같은, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨]이다. 추가의 구현예에서 R5 는 NRxRy [식 중, Rx 는 NRzRw-C1-6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨}이고, Ry 는 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노 -C1-6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐) 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨] 이다. 추가의 구현예에서, R5 는 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬(알케닐), C1 -6-알킬(알케닐)옥시-C1 -6-알킬(알케닐)로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 예를 들면, 하이드록시, 하이드록시-C1-6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있으며, 특히, 하이드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있는, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴과 같은, 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 환을 형성함] 이다. 전형적으로, R5 는 수소; 할로겐; 시아노; C1 -6-알킬; C1-6-알킬옥시; C1 -6-알킬술파닐; 할로-C1 -6-알킬; NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬, 시아노메틸로부터 선택됨]; NRxRy [식 중, Ry 는, 수소 또는 C1 -6-알킬로부터 선택되고, Rx 는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, 또는 C1 -6-알킬로부터 선택됨}임]; 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알 킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬로부터 선택되는 하나 또는 둘로부터 치환될 수 있으며, 특히, 하이드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있는, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, R5 의 구현예는 수소; R5 의 또다른 구현예는 메틸과 같은 C1 -6-알킬; R5 의 추가의 구현예는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로겐이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R6 은 수소, 할로겐, C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 전형적으로, R6 은 수소, 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, R6 의 구현예는 수소; R6 의 또다른 구현예는 플루오로와 같은 할로겐이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R7 은 수소, 할로겐, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 전형적으로, R7 은 수소, 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하 지 않고 추가로 설명함에 있어서, R7 의 구현예는 수소; R7 의 또다른 구현예는 플루오로와 같은 할로겐이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R8 은 수소, 할로겐, C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 또는 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 또는 NRzRw-C1-6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨} 로부터 선택되며, 단, Rx 및 Ry 중 하나가 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)인 경우, 다른 하나는 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택되거나; Rx 및 Ry 는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께, 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 환을 형성함] 로부터 선택된다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R8 은 수 소, 할로겐, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R8 은 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, 시아노메틸, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)과 같은, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1-6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨]이다. 추가의 구현예에서 R8 은 NRxRy [식 중, Rx 는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐), 또는 C3 -8-사이클로알킬(알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨}이고, Ry 는 수소, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 시아노-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), C3 -8-사이클로알킬(알케닐) 또는 C3-8-사이클로알킬(알케닐)-C1-6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택됨] 이다. 추가의 구현예에서, R8 은 NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께, C1-6-알킬(알케닐/알키닐), 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬(알케닐), C1 -6-알킬(알케닐)옥시-C1-6-알킬(알케닐)로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 예를 들면, 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있으며, 특히, 하이드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있는, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴과 같은, 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 환을 형성함] 이다. 전형적으로, R8 은 수소; 할로겐; 시아노; C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시; C1 -6-알킬술파닐; 할로-C1 -6-알킬; NRxRy [식 중, Rx 및 Ry 는, 독립적으로, 수소, C1 -6-알킬, 시아노메틸로부터 선택됨]; NRxRy [식 중, Ry 는, 수소 또는 C1 -6-알킬로부터 선택되고, Rx 는 NRzRw-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐) {식 중, Rz 및 Rw 는 독립적으로, 수소, 또는 C1 -6-알킬로부터 선택됨}임]; 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬로부터 선택되는 하나 또는 둘로부터 치환될 수 있으며, 특히, 하이드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 하나 또는 둘로 치환될 수 있는, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, R8 의 구현예는 수소; R8 의 또다른 구현예는 플루오로 또는 브로모와 같은 할로겐; R8 의 추가의 구현예는 메틸과 같은 C1 -6-알킬; R8 의 또다른 구현예는 메톡시와 같은 C1 -6-알콕시; R8 의 추가의 구현예는 CF3 과 같은 할로-C1 -6-알킬이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R9 는 수소, 할로겐, C1 -6-알킬(알케닐/알키닐), 할로-C1 -6-알킬(알케닐/알키닐)로부터 선택된다. 전형적으로, R9 는 수소, 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, R9 의 구현예는 수소; R9 의 또다른 구현예는 플루오로와 같은 할로겐이다.
전형적으로, 화학식 I 의 화합물은 페닐 고리(들) 내에, 수소가 아닌 R1 - R9 중 어느 하나로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가지며, 예컨대 페닐 고리(들) 내의 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체들은, 수소가 아닌 R1 - R9 중 어느 하나로부터 선택되며, 나머지 치환체들은 수소이다. 따라서, 추가의 구현예에서, 수소가 아닌 R1 - R9 중 어느 하나로부터 선택되는 하나의 치환체는, 두개의 페닐 고리의 어느 곳에도 존재하며, 예컨대, 하나의 치환체는 R1 - R5 으로부터 선택되거나, 상기 치환체는 R6 - R9 로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 수소가 아닌 R1 - R9 로부터 선택되는 두개의 치환체는, 두개의 페닐 고리의 어느 곳에도 존재하며, 예컨대, 하나의 치환체는 R1 - R5 으로부터 선택되고, 다른 치환체는 R6 - R9 로부터 선택되거나, 양 치환체 모두 R1 - R5 으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 수소가 아닌 R1 - R9 로부터 선택되는 세개의 치환체는, 두개의 페닐 고리의 어느 곳에도 존재하며, 예컨대, 두개의 치환체는 R1 - R5 으로부터 선택되고, 나머지 치환체는 R6 - R9 로부터 선택된다. 각각의 구현예에서, 언급된 바와 같이 잔존하는 치환체들은 수소이다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명함에 있어서, 몇몇의 전형적인 구현예는 이하에서 약술된다.
따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 한 치환기는 수소를 제외하고 상기에서 정의된 것과 같은 R2 로 존재한다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 한 치환기는 수소를 제외하고 상기에서 정의된 것과 같은 R3 로 존재한다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 두 개의 치환기는 R3 및 R8 로 존재하며, 상기의 R3 및 R8 는 수소를 제외하고 상기에서 정의된 것과 같다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 두 개의 치환기는 R3 및 R6 로 존재하며, 상기의 R3 및 R6 는 수소를 제외하고 상기에서 정의된 것과 같다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 두 개의 치환기는 R3 및 R7 로 존재하며, 상기의 R3 및 R7 는 수소를 제외하고 상기에서 정의된 것과 같다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 두 개의 치환기는 R1 및 R3 로 존재하며, 상기의 R1 및 R3 는 수소를 제외하고 상기에서 정의된 것과 같다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 두 개의 치환기는 R2 및 R3 로 존재하며, 상기의 R2 및 R3 는 수소를 제외하고 상기에서 정의된 것과 같다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 세 개의 치환기는 R1, R3 및 R8 로 존재하며, 상기의 R1, R3 및 R8 는 수소를 제외하고 상기에서 정의된 것과 같다. 각각 구현예에서, 상기 정의된 대로 나머지 치환기는 수소이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기에서 선택된다:
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-3-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-5-브로모-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메틸-4-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-3-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-클로로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-메틸-4-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,3-디메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-메톡시-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-5-메톡시-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-5-메톡시-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-메틸-4-메톡시-페닐술파닐)-5-메톡시-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-5-메톡시-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,3-디메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-클로로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3,4-디메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,3-디클로로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,3-디메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3,4-디메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,3-디메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-하이드록시메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메틸-아민-페닐술파닐)-5-플루오로페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-비닐-페닐술파닐)-5-플루오로페닐]-피페리딘,
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염. 상기 화합물 각각은 특정 구현예에서 고려되며, 개별적 청구항에서 제시될 수 있다.
상기에서 언급한 대로, 본원의 화학식 Ⅰ의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제이다. 테스트된 화합물의 일부는 또한 5HT2C 수용체에 좋은 친화성, 전형적으로 실시예 섹션에 기술된 테스트에서 측정된 대로 Ki<75 nM 을 보여주며, 상기 화합물들은 본 발명의 다른 국면에서 고려된다. 따라서, 다른 국면에서, 본 발명은 R3 가 C1 -6 알콕시(메톡시 등), 할로겐(Cl 등), 또는 할로-C1 -6 알킬(CF3 등)로부터 선택되고, R1, R2, 및 R4-R9 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R1 가 할로겐(Cl 또는 F 등)으로부터 선택되고, 및 R3 은 할로겐(F 등)으로 선택되고, R2, 및 R4-R9 는 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R1 가 할로겐(Cl 등)으로부터 선택되고, 및 R7 은 할로겐(F 등)으로 선택되고, R2-R6 및 R8-R9 는 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R3 은 할로겐(F 등)으로 선택되고, R7 이 할로겐 (F 등) 으로부터 선택되고, 및 R1-R2, R4-R6 및 R8-R9 이 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R1 가 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R9 은 할로겐(F 등)으로 선택되고, R2-R8 는 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R2 가 할로겐(Cl 또는 F 등)으로부터 선택되고, R9 은 할로겐(F 등)으로 선택되고, R1 및 R3-R8 는 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R3 가 C1 -6 알킬(메틸 등), C1 -6 알콕시(메톡시 등) 또는 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R9 은 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R1, R2, 및 R4-R9 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R3 가 C1 -6 알콕시(메톡시 등)로부터 선택되고, R6 은 할로겐 (F 등)으로부터 선택되고, R1, R2, R4 , R5, 및 R7-R9 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R3 가 C1 -6 알콕시(메콕시 등) 또는 할로겐(Cl 등)으로부터 선택되고, R7 은 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R1, R2, 및 R4-R6 및 R8-R9 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R3 가 C1 -6 알킬(메틸 등), C1 -6 알콕시(메톡시 등) 또는 할로겐(F 또는 Cl 등)으로부터 선택되고, R8 은 C1 -6 알킬(메틸 등), C1 -6 알콕시(메톡시 등) 또는 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R1, R2, R4-R7 및 R9 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R1 가 C1 -6 알킬(메틸 등)로부터 선택되고, R3 은 C1 -6 알킬(메틸 등)로부터 선택되고, R6 은 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R2, R4-R5 및 R7-R9 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R1 가 C1 -6 알킬(메틸 등) 또는 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R3 은 C1 -6 알콕시(메톡시 등) 또는 할로겐(F,Br 또는 Cl 등)으로부터 선택되 고, R8 은 C1 -6 알킬(메틸 등) 또는 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R2, R4-R7 및 R9 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R1 가 C1 -6 알킬(메틸 등) 또는 할로겐(F 또는 Cl 등)으로부터 선택되고, R3 은 C1 -6 알킬(메틸 등), C1 -6 알콕시(메톡시 등) 또는 할로겐(F 또는 Cl 등)으로부터 선택되고, R9 은 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R2 및 R4-R8 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R1 가 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R2 은 할로겐(Cl 등)으로부터 선택되고, R9 은 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R3, 및 R4-R8 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 R2 가 C1-6 알콕시(메톡시 등) 또는 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R3 은 할로겐(F 등) 또는 C1 -6 알킬(메틸 등)으로부터 선택되고, R9 은 할로겐(F 등)으로부터 선택되고, R1 및 R4-R8 가 모두 수소인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염과 관련된다. 세로토닌 재흡수 저해제이며 5HT2C 수용체에 좋은 친화력을 보여주는 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된다:
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-3-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-3-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-5-메톡시-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-클로로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-6-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 또한 본 화합물의 염, 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약제학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산 뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다.
적당한 무기산의 대표적 예로 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적당한 유기산의 대표적 예로 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 구연산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아르코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아르파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다.
금속 염의 예에는 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예에는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 하이드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매에 불용성 뿐만 아니라 용해성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용해된 형태는 본 발명의 목적상 불용성 형태와 동일하게 고려된다. 발명의 화합물 은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지며, 그것은 분리되고, 순수하거나 부분적으로 정제된 광학 이성질체로서 임의의 광학 이성질체(즉, 거울상 이성질체(enantiomer) 및 부분입체이성질체(diastereomer)), 및 라세믹 혼합물을 포함하는 그것들의 임의의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 의미한다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어, 광학 활성 산으로 그것들의 부분입체 이성질성 염의 분리 및 염기로 처리된 광학 활성 아민 화합물을 유리시킴으로써, 광학 정반체(optical antipode)로 분리될 수 있다. 라세미 화합물을 광학 정반체로 분리하기 위한 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 라세미 화합물 또한 예를 들어, d- 또는 1- (타르타르산염, 만델산염, 또는 캄포르술폰산염) 의 분획성 결정화에 의해, 그것들의 광학 정반체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 부분입체 이성질성 유도체의 형성으로 분리될 수 있다.
당업계에서 당업자에게 공지된, 광학 이성질체의 분리를 위한 또 다른 방법이 사용될 수 있다. 상기 방법에는 교재 Enantiomers , Racemates , and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981) 에서 Collet 및 Wilen 에 의해 논의된 것들을 포함한다.
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터, 또는 입체 선택성 합성(stereo selective synthesis)에 의해 제조될 수 있다.
더욱이, 이중 결합 또는 전 또는 부분적으로 포화된 환계가 분자 내 존재할때, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 그것은 분리되고, 순수하거나 부분적으 로 정제된 기하 이성질체로서 임의의 기하 이성질체, 또는 그것들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 의미한다. 또한, 제한된 회전을 하는 결합을 가진 분자들은 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이것들은 또한 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있음을 의미한다.
더욱이, 본 발명의 임의의 화합물은 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 그것은 화합물이 형성될 수 있는 임의의 호변이성질체가 본 발명의 범주 내에 포함됨을 의미한다.
본 발명은 또한 본원 화합물의 전구약물을 포함하는데, 이것은 투여시 약리학적으로 활성인 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 겪는다. 일반적으로, 상기 전구약물은 일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 기능성 유도체가 될 것이며, 이것은 수득된 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 시험관에서 쉽게 전환될 수 있다. 적당한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은, 예를 들어, 교재 Design of Prodrugs, H.Bundgaard 편집, Elsevier, 1985 에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 본원 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.
상기에서 언급하였듯이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제이고 , 따라서 우울증, 일반 불안 장애 및 공황 장애를 포함하는 불안 장애, 및 강박 장애와 같은 정동 장애의 예방을 포함하여 치료에 적용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 국면은 약제로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물과 관련된다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 약제학 적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 관련된다. 상기 조성물들은 상기에서 기술된 화학식 Ⅰ의 임의의 한 구현예를 구성할 수 있다.
약제학적 조성물의 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하루에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중의 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련되며, 상기에서 세로토닌 재흡수 저해제가 유익하다. 상기 약제는 상기에서 언급된 화학식 Ⅰ의 임의의 한 구현예를 구성할 수 있다.
특히, 본 발명은 또한 정동 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 우울증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 불안 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 일반 불안 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 사회적 불안 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 외상 후 스트레스 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 강박 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 공황 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 공황 발작의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 특이적 공포증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 사회적 공포증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 광장 공포증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용과 관련된다.
본 발명의 다른 국면은 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량의 필요에 따라 대상에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하여 살아있는 동물체에서의 우울증, 및 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특이적 공포증, 사회적 공포증 및 광장 공포증을 포함하는 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료를 위한 방법과 관련된다.
다른 국면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법과 관련된다:
a) 화학식 Ⅱ 를 가진 화합물의 중합체 지지체로부터 탈보호 또는 절단
Figure 112005056024860-pct00004
[식 중, R1-R9 는 상기 기술된 것과 동일하고, R' 는 카르바메이트(메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카르바메이트) 또는 벤질-유도된 보호기이고, 상기의 보호기는 고상 지지체, 예를 들어 Wang-수지-기반 카르바메이트 연결체와 연결될 수 있다]; 또는
b) 화학식 Ⅲ 를 가진 화합물의 대응하는 디아조늄 화합물로의 화학적 변형 및 화학식 Ⅳ 의 티오페놀과의 연속 반응
Figure 112005056024860-pct00005
Figure 112005056024860-pct00006
[식 중, R1-R9 는 상기에서 기술된 것과 동일하다]; 또는
c) 팔라듐 또는 구리 촉매의 존재하에 화학식 Ⅴ의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 티오페놀과의 반응
Figure 112005056024860-pct00007
[화학식 Ⅳ]
Figure 112005056024860-pct00008
[식 중, R1-R9 는 상기에서 기술된 것과 동일하고, G 는 염소, 브롬, 또는 요오드 원자 또는 술포닐 에스테르이고, 상기의 술포닐 에스테르는 4-메틸-벤젠술 포닐 클로라이드, 트리플루오로-메탄술폰산 무수물, 1,1,2,2,3,3,4,4,4,-노나플루오로-부탄-1-술포닐 플루오라이드, 또는 관련 화합물과 반응시킴으로써 대응되는 페놀로부터 유도된다]; 또는
d) 화학식 Ⅵ 의 화합물 내 이중 결합의 수소화
Figure 112005056024860-pct00009
[식 중, R1-R9 는 상기에서 기술된 것과 동일하다].
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 단일 또는 다중 복용 중 하나로서, 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 교재 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19 편, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 에 기술된 것과 같이 통상적인 기술에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조약 및 부형제로 제형될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(볼 및 혀밑), 경피, 수조내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥 및 경피내) 루트와 같은 임의의 적당한 루트에 의해 투여되도록 특별히 제형화될 수 있으며, 경구 루트가 바람직하다. 바람직한 루트는 치료받는 대상의 일반적 상태 및 나이, 치료받는 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이라는 점이 이해될 것이다. 경구 투여용 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 당제, 알약, 구내정 (lozenge), 분말 및 과립과 같은 고체 투여 형태를 포함한다. 적당하게, 그것들은 장내 코팅과 같은 코팅제로 제조되거나 제형되어 당업계에 잘 공지된 방법에 따른 지속성 또는 지연성 방출과 같은 활성 성분의 조절 방출을 제공할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 무균 수용성 및 불수용성 주사용 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용하기에 앞서 무균 주사용 용액 또는 분산액에서 재구성되는 무균 분말을 포함한다. 축적물 (depot) 주사용 제형물은 또한 본 발명의 범주내라고 여겨진다.
다른 적당한 투여 형태로는 좌약, 분무, 연고, 크림, 겔, 흡입기, 피부 패치, 이식 등을 포함한다.
전형적인 경구 투여량은 1 내지 3 투여법과 같이 한 번 이상의 투여법으로 투여되는 하루에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게 하루에 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 하루에 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위이다. 적당한 투여량은 투여의 빈도 및 방식, 성, 나이, 체중, 및 치료받는 환자의 일반적 상태, 치료받는 상황의 성질 및 심각성, 및 치료될 임의의 부수적 질병, 및 업계의 당업자에게 명백한 다른 요인들에 의존할 것이다.
상기 제형물은 업계의 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여법으로 편리하게 존재할 수 있다. 하루에 1 내지 3 회와 같이 하루에 한 번 이상 경구 투여를 위한 전형적 단위 투여량은 0.01 내지 약 1000 mg, 바람직하게 약 0.05 내지 500 mg, 더욱 바람직하게 0.5 mg 내지 약 200 mg 로 함유할 수 있다.
정맥, 경막내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 루트를 위한 전형적인 투여량은 경구 투여를 위해 사용된 투여량의 대략 절반 정도이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이용된다. 한 예로 유리 염기의 유용성(utility)을 가진 화합물의 산 부가 염이 있다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 유리 염기를 포함할 때, 상기 염은 화학적으로 등가인 약제학적으로 허용가능한 산으로 화학식 (Ⅰ)의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조된다. 대표적인 예는 상기에서 기술되었다.
비경구 투여를 위해, 무균 수용액, 수용성 프로필렌 글리콜, 수용성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩 기름 내 신규한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 상기 수용액은 필요에 따라 적절하게 버퍼링되며, 액상 희석액은 처음으로 충분한 식염수 또는 글루코오스를 가진 등장액을 제공한다. 수용액은 정맥, 근육내, 피하 및 복강내 투여가 특히 적당하다. 사용되는 무균 수용성 매질은 업계 내 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 매우 쉽게 이용될 수 있다.
적당한 약제학적 담체는 불활성 고상 희석제 또는 충전제, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고상 담체의 예로는 락토오스, 백토(terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아산 및 셀룰오로스의 저급 알킬 에테르가 있다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩 기름, 올리브 기름, 인지질, 지방산, 지방산 아민류, 폴리옥시에틸렌 및 물이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 업계 내 공지된 임의의 지속성 방출 물질을, 단독 또는 왁스와 혼합하여 포함될 수 있다. 신규한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 조합으로 형성된 약제학적 조성물은 개시된 투여의 루트에 적당한 다양한 투여 형태로 이어서 쉽게 투여된다. 상기 제형물은 약학 분야에서 공지된 방법에 의해 단위 복용 형태로 편리하게 존재할 수 있다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제형물은 예정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 개별적 단위로 현존할 수 있으며, 그것은 적당한 부형제를 포함할 수 있다. 게다가, 경구적으로 사용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수용액 또는 비수용액 액체 내 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액상 에멀젼의 형태일 수 있다.
고상 담체가 경구 투여를 위해 사용될 때, 제조품은 정제, 경질 젤라틴 캡슐 내 분말 또는 펠렛의 형태로 존재할 수 있으며, 또는 구내알약(troche) 또는 구내 정(lozenge) 의 형태일 수 있다.
고상 담체의 양은 광범위하게 다양할 것이나 보통은 대략 25 mg 내지 대략 1g 의 형태일 것이다.
액상 담체가 사용된다면, 제조품은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수용성 또는 비수용성 액상 현탁액 또는 용액와 같은 무균성 주사용 액체의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법에 의해 제조된다:
a) 화학식 Ⅱ 를 가진 화합물의 중합체 지지체로부터 탈보호 또는 절단
[화학식 Ⅱ]
Figure 112005056024860-pct00010
[식 중, R1-R9 는 상기 기술된 것과 동일하고, R' 는 카르바메이트 또는 벤질-유도된 보호기이다. 상기의 보호기는 고상 지지체, 예를 들어 Wang-수지-기반 카르바메이트 연결체와 연결될 수 있다]; 또는
b) 화학식 Ⅲ 를 가진 화합물의 대응하는 디아조늄 화합물로의 화학적 변형 및 화학식 Ⅳ 의 티오페놀과의 연속 반응
[화학식 Ⅲ] [화학식 Ⅳ]
Figure 112005056024860-pct00011
Figure 112005056024860-pct00012
[식 중, R1-R9 는 상기에서 기술된 것과 동일하다]; 또는
c) 팔라듐 또는 구리 촉매의 존재하에 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅳ 의 티오페놀과 반응
[화학식 Ⅴ] [화학식 Ⅳ]
Figure 112005056024860-pct00013
Figure 112005056024860-pct00014
[식 중, R1-R9 는 상기에서 기술된 것과 동일하고, G 는 염소, 브롬, 또는 요오드 원자 또는 술포닐 에스테르이다. 상기의 술포닐 에스테르는 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드, 트리플루오로-메탄술폰산 무수물, 1,1,2,2,3,3,4,4,4,-노나플루오로-부탄-1-술포닐 플루오라이드, 또는 관련 화합물을 반응시킴으로써 대응되는 페놀로부터 유도된다]; 또는
d) 화학식 Ⅵ 의 화합물 내 이중 결합의 수소첨가반응
[화학식 Ⅵ]
Figure 112005056024860-pct00015
[식 중, R1-R9 는 상기에서 기술된 것과 동일하다].
방법 a) 에 따른 탈보호는 업계 내 당업자에게 공지되고, 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된 표준 기술에 의해 수행되었다. 방법 a)에 따른 Wang 수지-기반 카르바메이트 연결체와 같은 중합체 지지체로부터의 절단은 공정이 공지된 문헌(Zaragoza Tetrahedron Lett . 1995, 36, 8677-8678 및 Conti 등, Tetrahedron Lett.1977, 38, 2915-2918)에 따라 수행되었다.
Figure 112005056024860-pct00016
Figure 112005056024860-pct00017
Figure 112005056024860-pct00018
화학식 Ⅱ의 화합물을 이중 결합의 수소화에 따른 N-R'의 절단을 일으키지 않는 조건 하에서 화학식 Ⅶ의 화합물을 탈수화함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 Ⅶ의 화합물을 N-R'결합의 연속적 또는 동시적 절단으로 탈수화됨 으로써 화학식 Ⅵ의 화합물을 제공할 수 있다; 아미노기의 연속적 보호 및 이중 결합의 수소화는 이어 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 이중 결합의 환원은 예를 들어, Crabtree's 또는 Wilkinson's 촉매 (예를 들어 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Paquette (Ed), Wiley (1995), ISBN 0471936235, 1447 면 및 1253 면, 개별적으로 참고), 또는 역과 같은 표준 이질성 수소화 공정 또는 동질성 수소화 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 화합물 Ⅱ 또는 Ⅵ 를 수득하기 위해 화학식 Ⅶ의 화합물의 탈수 반응 및 선택적 탈보호는 Palmer 등.J.Med.Chem, 1997, 40, 1982-1989 에서 기술된 유사한 방식으로 수행되었다.
R'=H 인 화학식 Ⅶ 의 출발 물질을 업계 내 당업자에 공지되고 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된 표준 조건 하에서 탈보호에 의해 R'이 카르바메이트 또는 벤질-유도된 보호기인 화학식 Ⅶ 의 화합물로부터 제조하였다. R'=tert-부틸 옥소 카르보닐 (BOC) 인 화학식 Ⅶ 의 화합물을 Palmer 등.J.Med.Chem, 1997, 40, 1982-1989 에서 기술된 대로 제조할 수 있다. 화합물 Ⅶ 을 Palmer 등 .J. Med . Chem, 1997, 40, 1982-1989 에서 기술된 것과 유사한 방식으로 또는 Kitagawa 등, Angew . Chem . Int . Ed. 2000, 39, 2481-2483 또는 Boymond 등, Angew . Chem . Int . Ed.1998, 37, 1071-1703 의 공정에 따라, 화학식 Ⅷ 의 적당한 전자친화제의 첨가에 이어 금속-할로겐 교환에 의해 화학식 Ⅸ 에 상응하여 알맞게 치환된 1-브로모-페닐술파닐벤젠 또는 1-이오도-페닐술파닐벤젠으로부터 제 조하였다. 화합물 Ⅶ, Ⅷ 및 Ⅸ 는 이전에 기술된 R1-R9 및 R' 을 가진다. 알맞게 치환된 1-브로모-페닐술파닐벤젠 또는 1-이오도-페닐술파닐벤젠을 Schopfer 및 Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073; Bates 등. Org . Lett . 2002, 4, 2803-2806 및 Kwong 등. Org . Lett .2002, 4, 581-584 의 일반 공정에 따라 티오페놀 Ⅳ 및 적당하게 치환된 아릴요오다이드 또는 아릴 브로마이드로부터 제조하였다.
화학식 Ⅶ 의 출발 물질을 Schopfer 및 Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073; Bates 등. Org . Lett . 2002, 4, 2803-2806, 또는 Kwong 등. Org . Lett.2002, 4, 581-584 에 따라서 화학식 Ⅸ 의 화합물과 화학식 Ⅹ의 티오페놀의 커플링을 촉매하는 팔라디움 또는 구리에 의해 제조할 수 있다. 화합물 Ⅹ 는 실험으로 입증된 바와 같이, 화합물 Ⅳ 의 오쏘 리튬화(ortho lithiation)에 의해 또는 알맞게 치환된 2-브로모-티오페놀 또는 2-이오도-티오페놀 유도체의 금속-할로겐 교환에 이어 화학식 Ⅷ 의 전자치환제의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ⅹ 및 ⅩI 의 화합물은 이전에 기술된 R1-R9, R' 및 G 를 가진다. 술포닐 에스테르는 Cho 등, J. Org . Chem ., 2003. 68, 3017-3025, Arnould 등, Tetrahedron Lett ., 1996, 37, 45-23-4524, 및 Anderson 등, J. Org . Chem ., 2003, 68, 9563-9573 에 기술된 대로, 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드, 트리플루오로-메탄술포산 무수물, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-술포닐 플루오라이드 또는 관련 화합물을 가지고 반응함으로써 상응하는 페놀로부터 유도될 수 있다. 용어상 페놀은 업 계의 당업자에게 공지되고 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된, 표준 기술에 의해 유사한 아니솔 또는 적당하게 보호된 페놀로부터 제조될 수 있다.
화학식 Ⅴ 및 XI 의 출발물질은 교재 Advanced Organic Chemistry March, John Wiley & Sons (1992), ISBN 0471601802 에 기재된 구리 브로마이드 또는 구리 요오다이드 둘 중 하나를 첨가하고 이어서 알맞게 치환된 아닐린 유도체의 디아조화에 의해, Tunney 및 Stille J. Org . Chem ., 1987, 52, 748-753 에 의해 기술된 대로 포타슘 요오다이드의 첨가에 이어 상응하는 아닐린 유도체의 디아조화에 의해, 또는 Doyle 등, J. Org . Chem . 1977, 42, 2426-2431 및 Doyle 등, J. Org . Chem 1980, 45, 2570-2575 에 보고된 조건 하에서 디아조화에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, G 가 술포닐 에스테르인 화합물 Ⅴ은 화합물 XI 를 위해 상기에서 기술된 대로 상응하는 페놀로부터 유도될 수 있다. 용어상 페놀은 업계의 당업자에게 공지되고 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된, 표준 기술에 의해 유사한 아니솔 또는 적당하게 보호된 페놀로부터 제조될 수 있다.
Figure 112005056024860-pct00019
Figure 112005056024860-pct00020
화합물 Ⅱ는 표준 탈산소화 공정 (예를 들어, Barton 타입 환원) 를 사용하여 화합물 Ⅶ 로부터 수산기의 제거에 의해 제조될 수 있다. 이것의 한 예로는 Hansen 등, Synthesis 1999, 1925-1930 에 의해 기술된 대로, 트리-n-부틸틴 하이드라이드 및 2-[(시아노-디메틸-메틸)-아조]-2-메틸-프로피오니트릴 (AIBN) 의 환원에 이어 메틸 옥살릴 클로라이드의 활성을 사용하는 것이다. 대안적으로, 한 가지는 교재 Reductions in Organic Chemistry, Hudlicky, ACS Monograph 188, The American Chemical Society (1996), ISBN 0841233446 에 기술된 대로, 트리플루오로-아세트산 및 트리에틸-실라인을 사용하거나 소듐 보로하이드라이드 또는 관련된 환원제를 사용할 수 있다.
Figure 112005056024860-pct00021
[화학식 IV]
Figure 112005056024860-pct00022
화합물 Ⅱ 는 화합물 X 및 XI 을 위해 이미 기술된 방법을 사용하여 팔라디움 또는 구리 촉매의 존재하에 화합물 XII 와 티오페놀 IV 를 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다. 화합물 XII 는 이전에 정의된 R6-R9, R' 및 G 를 가진다. 화합물 XII 은 하기의 화합물 V 및 IX 를 위해 약술된 일반적 디아조화 방법을 통해 화합물 Ⅲ 로부터, 또는 하기에서 기술된 화합물 XX 로부터 제조될 수 있다.
Figure 112005056024860-pct00023
Figure 112005056024860-pct00024
Figure 112005056024860-pct00025
화합물 Ⅱ 는 다이설파이드 XIV 와 반응함에 이어 화합물 XIII 와 알킬 금속 종과 반응함으로써, 예를 들어 Carreno 둥, Tetrahedron, 1991, 47, 605-614 에 의해 보고된 방법에 따라, 또한 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물 XIII 로부터 유래된 금속화된 종은 Marchand 등, Tetrahedron 2000, 56, 7331-7338 의 공정에 따라 화학식 XV 의 화합물로 소멸될 수 있다. 화합물 XIV 및 XV 는 각각 입수가능하거나, 예를 들어 교재 Advanced O rganic Chemistry March, John Wiley & Sons (1992), ISBN 0471601802 에 기재된 방법 또는 Barnard J. Chem . Soc . 1957, 4673-4675, Miller J. Chem . Soc .1925, 224-233 또는, Evans 등. J. Org . Chem 1990, 55, 2337-2344 에서 보고된 공정에 의해, 티오페놀 IV 로부터 제조될 수 있다. 화합물 XIII 는 화합물 XII 에서 기술된 동일한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 XIII 및 XIV 에서, R1-R9, R' 및 G 는 상기에서 정의된 대로이다.
화합물 Ⅰ를 수득하기 위해 티오페놀 IV 와 반응함에 이어 화합물 Ⅲ 의 디아조화가 하기의 출발 물질 XI 에서 기술된 것과 유사한 조건 하에서 구리의 수용성 현탁액 내 티오페놀의 소듐 염 용액에 상응하는 아닐린의 디아조늄 염의 첨가로써 수행될 수 있다. 화학식 Ⅲ 의 출발물질은 각각 입수가능하며, 문헌 (예를 들어, Berridge, M.S. 등, J. Med . Chem . 1993, 36, 1284-1290) 에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 티오페놀 IV 는 각각 입수가능하며, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York와 같은 표준 작업에서 기술된 방법에 따라, 또는 업계의 당업자에게 공지되고 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된 표준 조건 하에서 탈보호화에 이어 Arnould 등, Tetrahedron Lett .1996, 337, 4523-4524 및 Rane 등, Tetrahedron Lett,1994, 35, 3225-3226 의 방법을 사용하여 화합물 XI 로부터 제조될 수 있다.
방법 c) 에 따른 화학식 V 의 화합물과 화학식 IV 의 티오페놀의 커플링은 예를 들어, Schopfer 및 Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3609-307, Bates 등, Org.Lett. 2002, 4, 2803-2806, 또는 kwong 등, Org . Lett . 2002, 4, 581-584 에 기술된 방법을 사용하여, 팔라디움 또는 구리 촉매의 존재하에 수행되었다.
Figure 112005056024860-pct00026
Figure 112005056024860-pct00027
화합물 V 를 업계의 당업자에게 공지되고 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된 표준 기술을 사용하여 N-탈보호화에 의해 화합물 XII 로부터 제조할 수 있다. 화합물 XVII 는 이전에 기술된 이중 결합의 환원에 이어 실험으로 예증된 대로, Zhuravel 및 Nguyen Tetrahedron Lett . 2001, 42, 7925-7928 에 의해 보고된 Suzuki 커플링을 위한 조건을 사용 또는 Eastwood Tetrahedron Lett . 2000, 41, 3705-3708 의 방법을 사용하여, 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(또는 관련된 보론산 유도체) 와 팔라듐 촉매화 반응에 의해 화합물 XVI 로부터 유도될 수 있다. 화학식 XVI 의 화합물은 이전에 기술된 R6-R9 및 G' 를 가지며, 상기의 Y 는 염소, 브롬 또는 요오드 원소 또는 하이드록실기, 또는 메톡시기,
[화학식 XVII]
Figure 112005056024860-pct00028
[화학식 XI]
Figure 112005056024860-pct00029
또는 업계의 당업자에게 공지되고 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된 조건 하에서 탈보호될 수 있는 대안적으로 보호된 하이드록실 기, 또는 화학식 XI 의 화합물에서 기술된 술포닐 에스테르 중 하나이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 Schopfer 및 Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3609-3073; Bates 등, Org . Lett . 2002, 4, 2803-2806, 또는 kwong 등, Org . Lett . 2002, 4, 581-584 에 기술된 대로 적당한 팔라듐 또는 구리 촉매의 존재하에서 R''이 수소인 구조식 XVII 의 화합물 및 화합물 XI 의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화합물 XVII 은 이전에 정의된 R6-R9 및 R' 을 가지며, R'' 은 수소 또는 트리알킬, 디알킬아릴, 알킬디아릴 실릴 보호기이다. R''이 실릴기인 화학식 XVII 의 화합물은 Arnould 등, Tetrahedron Lett .1996, 37, 45-23-4524 및 Rane 등, Tetrahedron Lett,1994, 35, 3225-3226 에서 보고된 조건 하에서 화학식 XII 의 화합물로부터 제조될 수 있다. R''이 실릴기인 화합물 XVII 및 XI 의 커플링은 예를 들어, 실험에서 기술된 대로 Arnould 등, Tetrahedron Lett .1996, 337, 45-23-4524 및 Rane 등, Tetrahedron Lett,1994, 35, 3225-3226 에서 보고된 것과 근접하게 관련된 조건하에서, 예를 들어 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF) 의 형태로, 화학양론적 양의 플루라이드 이온의 존재하에 구리 또는 팔라듐 촉매의 사용에 영향을 줄 수 있다.
[화학식 XVⅢ]
Figure 112005056024860-pct00030
Figure 112005056024860-pct00031
화학식 Ⅱ의 화합물은 화합물 VI 를 위해 상기에서 약술된 조건 하에서 이중 결합의 환원에 이어, 화합물 XVII 및 XI 의 유사성 커플링을 위해 상기에서 기술된 대로 적당한 구리 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물 XVII 및 XI 의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화합물 XVIII 는 이전에 정의된 R6-R9, R' 및 R''를 가진다. R''가 실릴기인 화학식 XVIII 의 화합물은 Arnould 등, Tetrahedron Lett.1996, 37, 4523-4524 및 Rane 등, Tetrahedron Lett,1994, 35, 3225-3226 에서 보고된 조건하에서, R6-R9, R' 및 G 이 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 XX 의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화합물 XX 는 실험으로 예증된 대로, Zhuravel 및 Nguyen Tetrahedron Lett . 2001, 42, 7925-7928 에 의해 보고된 Suzuki 커플링을 위한 조건을 사용, 또는 Eastwood Tetrahedron Lett . 2000, 41, 3705-3708 에서 기술된 대로 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(또는 관련된 보론산 유도체) 와 구리 또는 팔라듐 촉매화 반응에 의해, 화합물 XVI 로부터 유도될 수 있다. 대안적으로, 화합물 XX 는 화합물 VII 에서 이전에 기술된 대로 제거-보호 순서에 이어 하기의 화합물 XXII 에서 기술된 대로 전자친화제 VⅢ 으로 트래핑된, 직접적 오쏘 리튬화(L=수소) 또는 할라이드-리튬 교환 (L=요오드 또는 브롬) 에 의해 화합물 XXI 로부터 유도될 수 있다. 화합물 XXI 에서
Figure 112005056024860-pct00032
Figure 112005056024860-pct00033
J 가 메톡시기 또는 유사하게 지시된 하이드록실 유도체, 및 L 은 수소, 브롬 또는 요오드 원소인 반면, R6-R9 는 상기에서 정의된 대로이다.
화합물 X 는 화학식 VⅢ 의 전자친화제의 제거에 이어 Palmer 등, J. Med . Chem . 1997, 40, 1982-1989, Kitagawa 등. Angew . Chem . Int .Ed. 2000, 39, 2481-2483, 또는 Boymond 등, Angew . Chem . Int .Ed. 1998, 37, 1701-1703 에서 보고된 방법에 따라, 또는 교재 Organometallics in Synthesis. A.Manual, Schlosser (Ed), John Wiley & Sons, Ltd (2002), ISBN 0471984167 에서 보고된 공정에 따라, 직접적 오쏘 리튬화 또는 할라이드-금속 교환에 따라 화합물 XXI 로부터 제조될 수 있다. 화합물 VII 를 위해 상기에서 기술된 탈산소화 또는 제거-환원 하에서, 화합물 XXI 는 R6-R9 은 상기에서 정의된 대로이며, Q 는 화합물 XI 에서 기술된 술포닐 에스테르인 화합물 XXII 로부터 변형될 수 있다. 따라서, 화합물 XXII 는 화합물 XVII 에서 기술된 조건 하에서 화합물 XVII 로 변형될 수 있다. 리튬화된 화합물 XXI 및 전자친화제 VIII 의 반응 산물은 업계의 당업자에게 공지되고 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된 방법에 의해 하이드록실기로 J 의 변형 후에 술포닐 에스테르로 활성화될 수 있다. 생성된 술포닐 에스테르는 업계의 당업자에게 공지되고 교재 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene 및 Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016 에 기술된 방법에 의해 실릴 보호기의 절단에 이어 화합물 XVII 에서 기술된 조건 하에서 화합물 X 로 변형될 수 있다.
방법 d) 에 따라 이중 결합의 환원은 일반적으로 Parr 쉐이커 기구 에서 저압 (<3 bar) 에서 촉매 수소화에 의해 수행되었다. 화학식 VI 의 출발 물질은 화학식 VII 의 화합물로부터 제조될 수 있다.
분석적 LC-TOF 데이타를 MUX 전자분사 공급원 및 Waters 1525 LC 시스템이 장치된 4 채널 Micromass LCT 기구 상에서 얻었다. 분석적 LC-MS 데이타를 이온분사 공급원 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장치된 PE Sciex API 150EX 기구 상에서 얻었다. 칼럼: 3.5 ㎛ 입자크기를 가진 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 칼럼; 용매 시스템: A=물/TFA (100:0.05) 및 B=물/아세토니트릴/TFA (5: 95: 0.03) (TFA=트리플루오로-아세트산); 방법: 4 분간 90 % A 에서 100 % B 및 2 mL/분의 유속을 가진 선형 구배 용출법. 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 흔적의 통합에 의해 결정되었다. 보유 시간 (RT) 은 수분 내이다.
예비 LC-MS-정제는 동일한 기구 상에서 수행되었다. 칼럼: 5 ㎛ 의 입자크기를 가진 50 X 20 mm YMC ODS-A; 방법: 7 분간 80 % A 에서 100 % B 및 22.7 mL/분의 유속을 가진 선형 구배 용출법. 분획 수집은 분할-흐름 MS 탐지법에 의해 수행되었다.
1H NMR 스펙트라를 Bruker Avance DRX500 기구에서 500.13 MHz 또는 Bruker AC 250 기구에서 250.13 MHz 로 기록하였다. 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸 술폭사이드 (99.8% D) 를 용매로서 사용하였다. 테트라메틸실라인 (TMS) 을 내부 기준 규격으로 사용하였다. 화학적 변위 값은 ppm 값으로 표현된다. 하기의 약어는 NMR 기호의 다중도 (multiplicity) 를 위해 사용된다: s= 싱글렛, d=더블렛, t=트리플렛, q=쿼트엣, qui=쿠인텟, h=헵텟, dd=더블 더블렛, dt=더블 트리플렛, dq=더블 쿼트엣, tt=트리플렛의 트리플렛, m=멀티플렛 및 b=브로오드 싱글렛(broad singlet).
반응은 다르게 기술되지 않는다면 불활성 대기 및 건조 조건하에서 진행된다. 마이크로파 조건 하에서 수행된 반응을 2450 MHz 에서 조작하는 Personal Chmistry 로부터의 SmithSynthesizer 에서 수행하였다.
중간체의 제조
1- 브로모 -2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-벤젠 (중간체 1a)
톨루엔 (80 ml) 내 트리스(디벤질리덴)디팔라듐(0) (Pd2dba3, 0.183 g, 0.2 mmol) 및 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (DPEphos, 0.215 g, 0.2 mmol) 의 교반된 용액에 3-브로모-4-이오도벤조트리플루오라이드 (7.02 g, 20 mmol; Tunney 및 Stille J.Org.Chem. 1987, 52, 748-753 에 의한 일반 공정에 따른 디아조화에 의해 2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 제조), 4-클로로티오페놀 (2.89 g, 20 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (2.46 g, 22 mmol) 를 실온 (rt)에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 100 ℃ 에서 교반하고 이어 실온 (rt) 에서 냉각시키고, 셀라이트(celite)를 통과하여 여과시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 미정제 산물을 실리카 겔 (용리액 : 에틸 아세테이트/헵탄 2:8) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일인 4.53 g (81%) 의 1-브로모-2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-(트리플루오로메틸)-벤젠을 수득했다.
하기의 중간체 1b-1m 및 2a-2x 를 유사하게 제조하였다:
1- 브로모 -2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 1b). 4-메톡시-벤젠티 올 및 1-브로모-2-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-벤젠 (중간체 1c ). 2,4-디메틸-벤젠티올 및 2-브로모-1-이오도-4-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 -벤젠 (중간체 1d). 4-클로로-벤젠티올 및 1-브로모-4-플루오로-2-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -4- 플루오로 -2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 1e). 4-메톡시-벤젠티올 및 1-브로모-4-플루오로-2-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 -벤젠 (중간체 1f). 4-메틸-벤젠티올 및 2-브로모-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 메틸 -벤젠 (중간체 1g). 2,4-디메틸-벤젠티올 및 2-브로모-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 -벤젠 (중간체 1h). 4-플루오로-1-이오도-2-메틸-벤젠 및 (Tarbell 및 Fukushima J.Am. Chem . Soc .1946, 68, 1456-1460. 에 의한 3-톨루이다인의 3-티오크레솔로의 전환을 위해 보고된 공정에 따른 디아조화에 의한 2-브로모-4-메틸-페닐아민으로부터 제조된) 2-브로모-4-메틸-벤젠티올로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 -벤젠 (중간체 1i). 4-메톡시-벤젠티올 및 2-브로모-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 1j). 4-클로로- 1-이오도-2-메틸-벤젠 및 2-브로모-벤젠티올로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 1k) . 4-클로로-2-플루오로-1-이오도-벤젠 및 2-브로모-벤젠티올로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2,4- 디클로로 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 1i). 2,4-디클로로-벤젠티올 및 2-브로모-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 1m). 2-브로모-벤젠티올 및 (Uozumi 등. J. Org . Chem . 1993, 58, 1945-1945 에 의한 일반 공정에 따른 메틸 요오다이드로 알킬화에 이어 Tunney 및 Stille J.Am. Chem .1987, 52, 748-753 에 의한 일반 공정에 따른 디아조화에 의한 4-아미노-3-클로로-페놀로부터 제조된) 2-클로로-1-이오도-4-메톡시-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2a). 4-클로로-벤젠 티올 및 1-브로모-2-이오도-벤젠으로부터 제조.
2- 브로모 -5- 플루오로 -1-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2b). 4-메톡시-벤젠티올 및 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem .1987, 52, 748-753 에 의한 일반 공정에 따른 디아조화에 의한 2-브로모-4-플루오로-페닐아민으로부터 제조된 ) 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2c). 4-클로로-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -3- 플루오로 -2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2d). 4-메톡시-벤젠티올 및 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem .1987, 52, 748-753 에 의한 일반 공정에 따른 디아조화에 의한 2-브로모-6-플루오로-페닐아민으로부터 제조된 )1-브로모-3-플루오로-2-이오도-벤젠으로부터 제조.
1,5- 디브로모 -2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2e). 2,4-디메틸-벤젠티올 및 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem .1987, 52, 748-753 에 의한 일반 공정에 따른 디아조화에 의한 2,4-디브로모-페닐아민으로부터 제조된) 2,4-디브로모-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -4- 플루오로 -2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2f). 4-메틸-벤젠티올 및 1-브로모-4-플루오로-2-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 -벤젠 (중간체 2g). 4-클로로-벤젠티올 및 2-브로모-1-요도도-4-메틸-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 트리플루오로메틸 -벤젠 (중간체 2h). 4-메틸-벤젠티올 및 3-브로모-4-이오도-벤조트리플루오라이드로부터 제조.
1- 브로모 -5- 플루오로 -2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2i). 2,4-디메틸-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2j). 4-플루오로-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2k). 2-클로로-4-플루오로-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -5- 플루오로 -2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2l). 4-메틸- 벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -5- 플루오로 -2-(3- 메톡시 - 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2m). 3-메톡시-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2n). 2-클로로-4-메틸-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1-브로모-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-벤젠 (중간체 2o). 2-클로로-1-이오도-4-메톡시-벤젠 및 (Tarbell 및 Fukushima J.Am.Chem.Soc. 1946, 68, 1456-1460 에 의한 3-톨루이다인의 3-티오크레솔로의 전환을 위해 보고된 공정에 따라 디아조화에 의한 2-브로모-4-플루오로-페닐아민으로부터 제조된) 2-브로모-4-플루오로-벤젠티올로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2p). 4-클로로-2-플루오로-1-이오도-벤젠 및 2-브로모-4-플루오로-벤젠티올로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2- 플루오로 -4- 메틸 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2r). 2-플루오로-1-이오도-4-메틸-벤젠 및 2-브로모-4-플루오로-벤젠티올로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2r). 2-클로로-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2,4- 디클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2s). 2,4-디클로로-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2,4- 디플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2t). 2,4-디플루오로-벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-3- 플루오로 -벤젠 (중간체 2u). 2,4-디메틸-벤젠티올 및 1-브로모-3-플루오로-2-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -5- 플루오로 -2-( 페닐술파닐 )-벤젠 (중간체 2v). 벤젠티올 및 2-브로모-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조.
1- 브로모 -2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -벤젠 (중간체 2x). 4-브로모-2-플루오로-1-이오도-벤젠 및 2-브로모-4-플루오로-벤젠티올로부터 제조.
4-(5- 플루오로 -2-메르캅토- 페닐 )-4-하이드록시-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 (중간체 2 a1 -2 a6 )
건조 테트라하이드로푸란 (THF, 25 mL) 내 2-브로모-4-플루오로-티오페놀 (6.0 g, 28.9 mmol) 의 용액에 -78 ℃에서 천천히 메틸 리튬 (쿠멘/THF 내 1M, 28.9 mL, 28.9 mmol) 을 첨가하였다. -78 ℃에서 30분 후, tert-부틸 리튬 (THF 내 1.7 M, 39.9 mL, 63.8 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 용액을 -78 ℃ 에서 30분간 교반했다. THF (20 mL) 내 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.77 g, 28.9 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하고 밤새 교반하였다. 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL) 를 첨가하고, 유기상을 버렸다. 상기 수상을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화된 수용성 암모늄 클로라이드 (25 mL) 로 추출했다. 상기 유기상을 포화된 수용성 암모늄 클로라이드 (25 mL) 로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 증발시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물을 실리카 겔 (용리액 : 헵탄 내 에틸 아세테이트의 증가량 (0-20%)) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제했다. 수율 : 4.67 g (49 %).
4-(2-트리-이소- 프로필실라닐술파닐 - 페닐 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 (중간체 3 a1 -3 a6 )
10 mL 마이크로파 바이알에 4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 1.08 mmol), N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (393 mg, 1.1 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (448 mg, 3.25 mmol) 를 첨가했다. THF (2.2 mL) 를 첨가하고, 상기 바이알을 격막에 가깝게 했다. 상기 혼합물을 10 분 동안 120 ℃ 에서 마이크로파 조건하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 mL) 로 희석시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 상기 용매를 증발시켰고, 상기 미정제 산물을 실리카 겔 (용리액 : 헵탄 내 에틸 아세테이트의 증가량 (0-100%)) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 349 mg 의 4-(2-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. 상기 물질의 일부 (92 mg, 0.22 mmol) 및 트리-(이소-프로필)-실란티올 (59 mg, 0.31 mmol) 을 건조 톨루엔 (1.1 mL) 에 용해시키고, 10 ml 마이크로파 바이알에 장치된 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (5 mg, 0.022 mmol), (S)-2,2'-비스-(디-p-톨릴-포스파닐)-[1,1']비나프탈레닐 (S-(-)-Tol-BINAP, 16 mg, 0.024 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (30 mg, 0.31 mmol) 에 첨가하였다. THF (2.2 mL) 를 첨가하고, 상기 바이알을 격막으로 막았다. 상기 혼합물을 30 분 동안 120 ℃에서 마이크로파 조건하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 미정제 산물을 실리카 겔 (용리액 : 헵탄 내 에틸 아세테이트의 증가량 (1-100%)) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 4-(2-트리-이소-프로필실라닐술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복신산 tert-부틸 에스테르의 수율 : 64 mg (65 %).
4-(5-메틸-2-트리-이소-프로필실라닐술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 3b1-3b12) 를 4-(2-하이드록시-5-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 유사한 방법으로 제조하였다. 상기 화합물을 하기의 공정에 따라 2-브로모-4-메틸-페놀로부터 제조하였다 : 2-브로모-4-메틸-페놀 (1.12 g, 6.0 mmol), 4-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6,-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.86 g, 6.0 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (Ⅱ) 디클로로메탄 부가물 (0.245 g, 0.3 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (2.48 g, 18.0 mmol) 를 1,2-디메톡시-에탄 (DME, 23 mL) 및 물 (7 mL) 에 부유시켰다. 상기 현탁액을 90 ℃ 에서 밤새 교반시키고, 실온에서 냉각시키고, 이어 수용성 염산 (2M, 18 mL) 를 첨가함으로써 5 ℃에서 소멸시켰다. 디에틸 에테르 (18 mL) 를 첨가하고, 상기 층을 분리하고, 수층을 디에틸 에테르 (2 x 18 mL) 로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화된 수용성 염화나트륨 (30 mL) 로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 산물을 실리카 겔 (용리액 : 헵탄 내 에틸 아세테이트의 증가량 (1-100%)) 상에서 크로마토그래피로써 정제하였다. 수율 : 1.03 g (59 %) 의 중간체 4-(2-하이드록시-5-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 상기 물질을 에탄올 (35 mL) 에 용해시키고, 20 % Pd/C (0.1 %) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 Parr 쉐이커 기구 상에서 수소 기체 (3 bar) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 상기 용매를 증발시켜 4-(2-하이드록시-5-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 수율 : 0.91 g (91 %).
4-(5- 메톡시 -2-트리-이소- 프로필실라닐술파닐 - 페닐 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 3 c1 -3 c4 ) 를 4-(2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을 (Carreno 등, Synlett 1997, 1241-1242 의 공정에 따라 4-메톡시-페놀로부터 브롬화에 의해 제조된) 2-브로모-4-메톡시-페놀을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6,-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 커플링함으로써 제조하고, 상기 산물을 4-(2-하이드록시-5-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에서 기술된 대로 Pd/C 및 수소 기체로 환원시켰다.
4-(2- 플루오로 -6-트리-이소- 프로필실라닐술파닐 - 페닐 )-피페리딘-1- 카르복실 산 tert -부틸 에스테르 (중간체 3 d1 -3 d27 ). 건조 THF (100 mL) 내 1-플루오로-3-메톡시-벤젠 (10.0 g, 79.3 mmol) 의 용액을 다섯 시간 동안 -78 ℃ 에서 n-부틸 리튬 (헥산 내 1.6 M, 49.8 mL, 79.3 mmol) 로 처리하였다. THF (50 mL) 내 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15.8 g, 79.3 mmol) 의 용액을 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하기 위해 일정 속도로 첨가하였고, 상기 반응 용액을 실온에서 따뜻하게 하고 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 이어 포화된 수용성 암모늄 클로라이드 (50 mL) 를 첨가하였다. 상기 유기 층을 포화된 수용성 암모늄 클로라이드 (50 mL) 로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 속에서 증발시켜 미정제 산물을 수득했다. 실리카 겔 (용리액 : 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 상에서 크로마토그래피에 의한 정제는 7.80 g (31%) 의 4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제공했다. 아세트산 (70 mL) 내 상기 화합물의 용액을 밤새 환류하여 농축된 수용성 염산 (30 mL) 으로 처리하였다. 상기 휘발물질을 진공에서 제거하였고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 포화된 수용성 소듐 비카르보네이트 (100 mL) 및 수용성 수산화나트륨 (10 %, pH 를 11 까지 조정)의 혼합물로 분할시켰다. 상기 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 휘발성 물질을 진공속에서 제거하였다. 상기 잔여물을 아세트산 내 33 % 브롬화수소 (10mL) 및 농축된 수용성 브롬화수소산 (20 mL) 의 혼합물에서 밤새 환류시켰다. 대략 15 mL 의 용매를 진공에서 제거시키고, 상기 잔여물을 3 시간 동안 냉조에서 냉각시켜 브롬화수소산 염으로 4.10 g (총 59 %) 의 4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 침전시켰다. 1,2-디클로로-에탄 (100 mL) 및 트리에틸아민 (2.3 mL) 내 상기 화합물의 현탁액 (4.10 g, 14.2 mmol) 를 Boc2O (2.78 g,14.0 mmol) 를 첨가하기 전 30 분간 실온에서 교반했다. 밤새 교반 후 에, 상기 침전물을 여과시키고, 상기 여과물을 포화된 수용성 염화암모늄 (50 mL) 으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 상기 휘발 물질을 진공에서 제거하여 1.02 g (23 %) 의 4-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. 상기 물질을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 에탄올 (40 mL) 의 혼합물 내 용해시키고, 밤새 Parr 쉐이커 기구를 사용하여 5 % Pd/C (0.1 g) 및 수소 기체 (3 bar) 로 처리하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 휘발 물질을 진공 속에서 제거하였다. 상기 잔여물 (1.0 g) 을 1,2-디클로로-에탄 (20 mL) 에서 부유시키고 1,1,2,2,3,3,4,4,4,-노나플루오로-부탄-1-술포닐 플루오라이드 (1.12 g, 3.7 mmol) 를 첨가하기 전에 30 분간 0 ℃ 에서 에틸-디-이소-프로필-아민 (0.53 g, 4.1 mmol) 로 처리시키고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 상기 침전물을 여과시키고, 여과물을 물 (20 mL) 로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 미정제 산물을 수득하였다. 실리카 겔 (용리액 : 에틸 아세테이트/헵탄 1:4) 상에서 크로마토그래피에 의한 정제는 1.27 g (65 % 두 단계 이상) 의 4-[2-플루오로-6-(노나플루오로부탄-1-술포닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제공한다. 건조 톨루엔 (25 mL) 내 상기 화합물 (1.27 g, 2.2 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (0.27 g, 2.9 mmol) 의 혼합물을 건조 톨루엔 (25 mL) 내 Pd2dba3 (0.10 g, 0.11 mmol) 및 DPEphos (0.12 g, 0.22 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 트리-이소-프로필-실란티올 (0.42 g, 2.2 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 후, 미정제 혼합물을 물 (50 mL) 으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰고, 휘발 물질을 진공 속에서 제거하였다. 상기 잔여물을 실리카 겔 (용리액 : 에틸 아세테이트/헵탄 1:4) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.8 g (78 %) 의 4-(2-플루오로-6-트리-이소-프루필실란일술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
4-(5- 플루오로 -2-트리-이소- 프로필실라닐술파닐 - 페닐 )-피페리딘-1- 카르복실 산 tert -부틸 에스테르 (중간체 3 e1 -3 e10 )
2-브로모-4-플루오로-1-메톡시-벤젠 (36.2 g, 176.7 mmol) 및 건조 THF (25 mL) 의 혼합물을 온도를 -40 ℃ 미만으로 유지시키기 위해 일정 비율로 건조 THF (100 mL) 내 n-부틸 리튬의 냉각 용액 (헥산 내 2.1 M, 101 mL, 212.2 mmol) 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 온도를 -50 ℃ 미만으로 유지시키기 위해 일정 비율로 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (30.4 g, 176.7 mmol) 를 첨가하기 전에 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하고 교반을 밤새 유지하였다. 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 포화된 수용성 염화암모늄 (100 mL) 으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 52.3 g (>95 %) 의 4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였고, 그것은 다음 단계에서 충분히 정제하였다. 상기 물질을 트리에틸-실란 (100 mL) 및 TFA (200 mL) 에서 용해시키고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 휘발 물질을 진공 속에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 (용리액 : 에틸 아세테이 트/헵탄 1:3) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어 44.4 g (약 90 %) 의 4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득했다. 상기 물질을 아세트산 내 33 % 의 브롬화수소 (75 mL) 및 농축된 수용성 브롬산 (75 mL) 의 혼합물을 밤새 교반시켰다. 미정제 혼합물을 냉조에서 냉각시키고, 브롬산 염으로 4-플루오로-2-피페리딘-4-일-페놀 18.9 g (43%) 을 침전시켰다. 디클로로메탄 (200 mL) 내 상기 화합물의 현탁액 (23.9 g, 86.5 mmol) 를 Boc2O (18.9 g, 86.5 mmol) 를 첨가하기 전에 1 시간 동안 트리에틸 아민 (13.2 mL, 95.2 mmol) 으로 처리하고, 교반을 30 분 동안 계속하였다. 미정제 혼합물을 포화된 수용성 염화암모늄 (50 mL) 및 물 (25 mL) 로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 진공 속에서 제거하였다. 잔여물을 결정화하여 14.2 g (55 %) 의 4-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. 상기 혼합물을 4-(2-플루오로-6-트리-이소-프로필실란일술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에서 기술된 것과 유사한 방식으로 4-(5-플루오로-2-트리-이소-프로필실란일술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 변형시켰다.
4-(4- 플루오로 -2-트리-이소- 프로필실라닐술파닐술파닐 - 페닐 -피페리딘-1- 카르 복실산 tert -부틸 에스테르 (중간체 3 f1 -3 f12 )
4-(2-하이드록시-5-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에서 기술된 공정을 사용하여, 2-브로모-5-플루오로-페놀을 4-(4-플루오로-2-하이드 록시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환시켰다. 상기 화합물을 4-(2-플루오로-6-트리-이소-프로필실란일술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에서 기술된 조건 하에서 4-(4-플루오로-2-트리이소프로필실란일술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 변형시켰다.
4-하이드록시-4-(2-메르캅토- 페닐 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 (중간체 4a)
상기 중간체를 4-(5-플루오로-2-메르캅토-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에서 기술된 것과 유사한 방식으로 2-브로모-벤젠티올 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조되었다.
추가적인 중간체의 제조
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 클로로페닐술파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1a )
n-부틸 리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 6.5 mL, 16.2 mmol) 을 건조 THF (40 mL) 중 1-브로모-2-(4-클로로페닐술파닐)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (5.96 g, 16.2 mmol) 의 교반된 용액에, -78 ℃ 에서 아르곤(Argon) 하, 서서히 첨가하였다. 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.23 g, 16.2 mmol) 이 한 부분(portion)내에서 첨가되기 전에, 상기 용액을 10 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 따뜻하게 하고, 밤새 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 (80 mL) 을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출하였다. 유성상을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 상기 용매를 증발 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 (용리액 : 에틸 아세테이트/헵탄 2 : 8) 상에서 플래시(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 백색 거품으로서 표적 화합물을 생성 (수율 : 4.53 g (57%)) 하였다.
하기 중간체 1b-1m 및 2a-2x 를 상응하는 상기 중간체와 유사하게 제조하였다.
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1b ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5-( 트리플루오로메틸 -페닐]-피페리딘-4-올 (중간체 1c ) .
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1d ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1e ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1f ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1g ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]- 피페리딘-4-올 (중간체 1h ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1i ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1j ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1k ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1l ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 1m ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2a ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2b ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2c ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2d ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 브로모 - 페닐 ]-피페 리딘-4-올 (중간체 2e ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2f ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2g ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2h ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2i ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2j ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -페닐]-피페리딘-4-올 (중간체 2k ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2l ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(3- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2m ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2n ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페 닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2o ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -페닐]-피페리딘-4-올 (중간체 2p ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2q ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2r ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2s ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2,4- 디플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2t ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2u ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-( 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2v ).
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -페닐]-피페리딘-4-올 (중간체 2x ).
추가적인 중간체 2 a1 -2 a6 을, 4-하이드록시-4-(2-메르캅토-5-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 및 하기 기재된 바와 같은 적절하게 치환된 아릴요오드로부터, 1-브로모-2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-(트리플루오로메 틸)-벤젠에 대하여 기재된 팔라듐-촉매화 커플링 공정에 의하여 제조하였다.
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(3- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2 a1 ). 4-하이드록시-4-(2-메르캅토-5-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1-클로로-3-이오도-벤젠으로부터 제조됨.
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(3- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2 a2 ). 4-하이드록시-4-(2-메르캅토-5-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1-플루오로-3-이오도-벤젠으로부터 제조됨.
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 -페닐]-피페리딘-4-올 (중간체 2 a3 ). 4-하이드록시-4-(2-메르캅토-5-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-플루오로-1-이오도-4-메톡시-벤젠 (Hogdson 및 Nicholson J. Chem . Soc . 1941, 645-646 에 보고된 바와 같이, 4-아미노-3-플루오로-페놀로의 환원에 이어, Tunney 및 Stille J. Org . Chem . 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화(diazotization)에 이어, Uozumi 등 J. Org . Chem . 1993, 58, 1945-1945 에 의한 일반적인 공정에 따른 메틸 요오드를 사용한 알킬화에 의하여, 3-플루오로-4-니트로-페놀로부터 제조됨) 으로부터 제조됨.
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2 a4 ). 4-하이드록시-4-(2-메르캅토-5-플루오로-페 닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1-이오도-4-메톡시-2-메틸-벤젠 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem . 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화에 의하여, 4-메톡시-2-메틸-페닐아민으로부터 제조됨) 으로부터 제조됨.
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2 a5 ). 4-하이드록시-4-(2-메르캅토-5-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조됨.
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 2 a6 ). 4-하이드록시-4-(2-메르캅토-5-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조됨.
1- tert - 부톡시카르보닐 -4-[2-(4- 메톡시카르보닐 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘-4-올 (중간체 4a ) 를, 1-브로모-2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-(트리플루오로메틸)-벤젠에 대하여 기재된 팔라듐-촉매화 커플링 공정에 의하여, 4-하이드록시-4-(2-메르캅토-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-이오도-벤조산 메티 에스테르로부터 제조하였다.
본 발명의 화합물:
방법 A:
Figure 112005056024860-pct00034
실시예 1
1a, 4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염
클로로-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (1.37 g, 11.2 mmol) 를 아르곤 하에서 0 ℃ 에 건조 아세토니트릴 (6.4 mL) 내 1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피페리딘-4-올 (0.98 g, 2.0 mmol) 및 디메틸-피리딘-4-일-아민 (DMAP, 0.44 g, 3.6 mmol) 의 교반된 용액에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 이어 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 을 첨가하고, 상기 침전된 염을 셀라이트를 통해 여과함으로써 제거하였다. 유기상을 포화된 수용성 소듐 비카르보네이트 (40 mL) 및 포화된 수용성 소듐 클로라이드 (40 mL) 로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 휘발 물질을 증발시키고, 미정제 물질을 진공 속에서 건조시켰다. 상기 물질을 아르곤 하에서 건조 톨루엔 (13 mL) 내 용해시켰다. 트리-n-부틸 틴 하이드라이드(0.81 g, 3.0 mmol) 및 2-[(시아노-디메틸-메틸)-아조]-2-메틸-프로피오니트릴 (AIBN, 82 mg, 0.5 mmol) 를 건조시켰다. 상기 용액을 3.5 시간 동안 90 ℃에서 아르곤 하에서 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 실리카 겔(용리액:에틸 아세테이트/헵탄 1:9) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어 투명 오일인 4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.77 g, 82 %) 를 수득했다. 상기 오일을 메탄올 (8 mL) 에 용해시켰고, 디에틸 에테르 (2M, 8 mL) 내 염화수소를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하고, 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 수용성 수산화나트륨 (2M, 8 mL) 으로 추출하고, 포화된 수용성 염화나트륨 (10 mL) 으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 물질 (588 mg) 를 에틸 아세테이트 (2.2 mL) 내 용해시켰고, 뜨거운 에탄올 (96%, 4.4 mL) 내 용해된 푸마르산 (183 mg, 1.58 mmol) 를 첨가하였다. 목적 물질을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 372.1 (MH+); RT=2.54; 순도 (UV, ELSD): 97 %, 100 %; 수율:0.187 g (19 %).
본원의 하기의 화합물 1b-1m 을 상응하는 이전에 기술된 중간체로부터 유사하게 제조했다.
1b, 4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 299.9 (MH+); RT=2.04; 순도 (UV, ELSD): 95 %, 97 %; 수율:0.090 g (10 %).
1c, 4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 366.2 (MH+); RT=2.45; 순도 (UV, ELSD): 97 %, 99 %; 수율:0.61 g (45 %).
1d, 4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 322.1 (MH+); RT=2.33; 순도 (UV, ELSD): 83 %, 97 %; 수율:0.385 g (51 %).
1e, 4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 염산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT=2.12; 순도 (UV, ELSD): 96 %, 99 %; 수율:0.308 g (30 %).
1f, 4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 298.2 (MH+); RT=2.29; 순도 (UV, ELSD): 98 %, 99 %; 수율:0.233 g (33 %).
1g, 4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 312.0 (MH+); RT=2.41; 순도 (UV, ELSD): 98 %, 100 %; 수율:0.233 g (33 %).
1h, 4-[2-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 단리시켰다. LC/MS (m/z) 316.0 (MH+); RT=2.33; 순도 (UV, ELSD): 96 %, 100 %; 수율:0.336 g (34 %).
1i, 4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 313.8 (MH+); RT=2.16; 순도 (UV, ELSD): 96 %, 99 %; 수율:0.375 g (34 %).
1j, 4-[2-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로-아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 318.0 (MH+); RT=2.36; 순도 (UV, ELSD): 99.7 %, 99.0 %.
1k, 4-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 322.0 (MH+); RT=2.27; 순도 (UV, ELSD): 94.6 %, 99.7 %.
1l, 4-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 -아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 337.9 (MH+); RT=2.37; 순도 (UV, ELSD): 94.6 %, 99.6 %.
1m, 4-[2-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로-아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 334.0 (MH+); RT=2.23; 순도 (UV, ELSD): 95.9 %, 99.9 %.
방법 B:
Figure 112005056024860-pct00035
2a, 4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염
농축된 수용성 염산 (150 mL) 를 아세트산 (450 mL) 내 1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘-4-올 (12.13 g, 28.9 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 환류시키고, 실온에서 냉각시킨 후, 냉조에서 교반하였다. 수산화나트륨 (250 mL) 의 포화된 수용액을 천천히 첨가하고, 불순 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 450 mL) 로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화된 수용성 염화나트륨 (450 mL) 으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 미정제 물질 (8.02 g) 를 THF (195 mL) 내 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O, 6.96 g, 31.9 mmol) 및 트리에틸 아민 (5 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 후, 포화된 수용성 염화암모늄 (200 mL) 의 첨가에 의해 담금질되었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(용리액: 헵탄 내 에틸 아세테이트 (0-20%) 의 증가량) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 (5.63 g) 로 4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. 상기 물질을 메틸렌 클로라이드 (130 mL) 내 용해시켰다. 수소 기체 (3 bar) 는 Parr 쉐이커 기구를 이용하여 용액을 통과하여 거품을 만들고, (1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)(헥사플루오로포스핀) 이리듐 (Ⅰ) (Crabtree 촉매, 0.495 g, 1.40 mmol) 를 첨가하고, 수소화가 밤새 유지되도록 하였다. 상기 촉매를 여과시키고, 미정제 산물을 실리카 겔(용리액:헵탄 내 에틸 아세테이트의 증가량(0-20%)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어 투명 오일인 4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.37 g) 를 수득했다. 상기 물질을 메탄올 (70 mL) 내 용해시키고, 디에틸 에테르 내 염화수소 (2M, 67 mL, 133 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응 용액을 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 수용성 수산화나트륨 (2M, 200 mL) 및 에틸 아세테이트 (400 mL) 를 첨가했다. 층들을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 추출했다. 결합된 유기층을 포화된 수용성 염화나트륨 (300 mL) 으로 세척하고, 황산마그네슘을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 (용리액: 5% 트리에틸-아민을 포함하는 에틸 아세테이트 내 에탄올의 증가량 (0-25%)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘 (1.63 g) 를 수득했다. 상기 물질을 50 ℃ 에서 THF 내 용해시키고, THF 내 옥살산 용액 (0.48 g) 을 천천히 첨가하였다. 4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 304.0 (MH+); RT=2.29; 순도 (UV, ELSD): 96 %, 96 %; 수율: 1.86 g (15 %).
본원의 하기의 화합물 2b-2x 및 2a1-2a6 를 상응하는 이전에 기술된 중간체로부터 유사하게 제조되었다.
2b, 4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT=2.16; 순도 (UV, ELSD): 91 %, 98 %.
2c, 4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 321.9 (MH+); RT=2.33; 순도 (UV, ELSD): 94 %, 96 %; 수율: 0.241 g.
2d, 4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT=2.12; 순도 (UV, ELSD): 98.6 %, 98.5 %.
2e, 4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 브로모 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 378.0 (MH+); RT=2.50; 순도 (UV, ELSD): 99.3 %, 98.5 %.
2f, 4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로-아 세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT=2.12; 순도 (UV, ELSD): 73.3 %, 97.9 %.
2g, 4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로-아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 317.0 (MH+); RT=2.41; 순도 (UV, ELSD): 94.9 %, 99.8 %.
2h, 4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 352.2 (MH+); RT=2.49; 순도 (UV, ELSD): 95.0 %, 99.8 %.
2i, 4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 316.1 (MH+); RT=2.38; 순도 (UV, ELSD): 95.1 %, 100 %.
2j, 4-[2-(4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 306.0 (MH+); RT=2.10; 순도 (UV, ELSD): 88.1 %, 97.6 %.
2k, 4-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 340.0 (MH+); RT=2.20; 순도 (UV, ELSD): 95.1 %, 100 %.
2l, 4-[2-(4- 메틸 -4- 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르 산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 302.0 (MH+); RT=2.26; 순도 (UV, ELSD): 96 %, 99.7 %.
2m, 4-[2-(3- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 318.0 (MH+); RT=2.17; 순도 (UV, ELSD): 91.1 %, 97.1 %.
2n, 4-[2-(2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 335.9 (MH+); RT=2.24; 순도 (UV, ELSD): 95.8 %, 99.6 %.
2o, 4-[2-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 352.2 (MH+); RT=2.27; 순도 (UV, ELSD): 95.8 %, 97.2 %.
2p, 4-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 340.0 (MH+); RT=2.25; 순도 (UV, ELSD): 97.4 %, 99.9 %.
2q, 4-[2-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 320.0 (MH+); RT=2.22; 순도 (UV, ELSD): 92.7 %, 97.1 %.
2r, 4-[2-(2- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 브롬화수소산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 321.9 (MH+); RT=2.14; 순도 (UV, ELSD): 72.0 %, 96.6 %.
2s, 4-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 358.0 (MH+); RT=2.34; 순도 (UV, ELSD): 97 %, 99 %.
2t, 4-[2-(2,4- 디플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 324.0 (MH+); RT=2.11; 순도 (UV, ELSD): 97.0 %, 100 %.
2u, 4-[2-(2,4-디메틸- 페닐술파닐 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 314.0 (MH+); RT=2.33; 순도 (UV, ELSD): 85.3 %, 98.5 %.
2v, 4-[2-( 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 288.0 (MH+); RT=2.06; 순도 (UV, ELSD): 98.6 %, 99.4 %.
2x, 4-[2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트 리플루오로- 아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 386.0 (MH+); RT=2.16; 순도 (UV, ELSD): 96.7 %, 99.3 %.
2 a1, 4-[2-(3- 클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 322.0 (MH+); RT=2.22; 순도 (UV, ELSD): 95.4 %, 89 %.
2 a2, 4-[2-(3- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 옥살산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 306.0 (MH+); RT=2.23; 순도 (UV, ELSD): 90 %, 99 %.
2 a3, 4-[2-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.0 (MH+); RT=2.06; 순도 (UV, ELSD): 97.3 %, 99.9 %.
2 a4 , 4-[2-(2- 메틸 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 투명 오일로 수집하였다. LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT=2.16; 순도 (UV, ELSD): 96 %, 100 %.
2 a5 , 4-[2-(2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 푸마르산 염을 백색 고체로 수집하였다. LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT=2.20; 순도 (UV, ELSD): 79.9 %, 99 %.
2 a6 , 4-[2-(2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 브롬화수소 산 염을 투명 오일투명 오일였다. LC/MS (m/z) 306.0 (MH+); RT=2.17; 순도 (UV, ELSD): 86.7 %, 94.0 %.
방법 C:
Figure 112005056024860-pct00036
3 a1, 4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염
4-(2-트리-이소-프로필실라닐술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (38 mg, 0.085 mmol) 및 1-이오도-4-트리플루오로메틸-벤젠 (23 mg, 0.085 mmol) 을 기체 제거된(degassed) 건조 톨루엔 (0.3 mL) 에 용해시켰다. 건조 톨루엔 (0.2 mL) 내에 용해된 Pd2dba3 (1 mg) 및 DPEphos (1 mg) 을 첨가하였다. 상기 용액에, 포타슘 tert-부톡사이드 (10 mg) 및 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF, THF 중 1 M, 0.1 mL, 0.1 mmol) 및 상기 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 1 시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 상기 용매를 증발 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 (용리액 : 헵탄 중 에틸 아세테이트의 증가량 (0 - 100 %) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 투명 오일(oil)로서, 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a1) 을 생성하였다 (22 mg, 수율 : 59 %). 상기 물질을 메탄올 (1 mL) 내에서 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소 (2 M, 1 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발제거시키고, 미정제 생성물을 HPLC (표준 용리액 중 0.1% TFA 함유) 에 의해 정제시켜, 트리플루오로-아세트산 염으로서, 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘 3a1 을 생성하였다. 수율 : 3.2 mg (총 8 %). LC/TOF (m/z) 338.0 (MH+); RT = 2.29 분; 순도 (UV, ELSD): 98.3%, 97.1%.
본 발명의 하기 화합물 3a1 - 3a6 (4-(2-트리-이소-프로필실라닐술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨), 3b1 - 3b12 (4-(2-트리-이소-프로필실라닐술파닐-5-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨), 3c1 - 3c4 (4-(2-트리-이소-프로필실라닐술파닐-5-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨), 3d1 - 3d27 (4-(2-플루오로-6-트리-이소-프로필실라닐술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨), 3e1 - 3e10 (4-(5-플루오로-2-트리-이소-프로필실라닐술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨), 3f1 - 3f13 (4-(4-플루오로-2-트리-이소-프로필실라닐술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨)을 유사하게 제조하였다.
3 a2, 4-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 2-클로로-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (5.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/TOF (m/z) 322.0 (MH+); RT = 2.27 분; 순도 (UV, ELSD) : 98.4%, 97.7%.
3 a3, 4-[2-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로-아세트산 염을 1-이오도-4-메톡시-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (5.8 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 314.0 (MH+); RT = 2.24 분; 순도 (UV, ELSD) : 98.4%, 100%.
3 a4, 4-[2-(2,4- 디플루오로 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세 트산 염을 2,4-디플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 306.0 (MH+); RT = 2.24 분; 순도 (UV, ELSD) : 97.9%, 100%.
3 a5, 4-[2-(2,3-디메틸- 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-이오도-1,2,-디메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (6.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 298.1 (MH+); RT = 2.37 분; 순도 (UV, ELSD) : 95.9%, 95.9%.
3 a6, 4-[2-(3,4-디메틸- 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 -아세트산 염을 4-이오도-1,2-디메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.2 mg) 으로서 수 집하였다. LC/MS (m/z) 298.0 (MH+); RT = 2.37 분; 순도 (UV, ELSD) : 96.6%, 100%.
3 b1, 4-[2-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루 오로- 아세트산 염을 2-클로로-1-이오도-4-메톡시-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.8 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 347.9 (MH+); RT = 2.28 분; 순도 (UV, ELSD) : 92.3%, 100%.
3 b2, 4-[2-(2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오 로- 아세트산 염을 2-클로로-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.4 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 331.9 (MH+); RT = 2.39 분; 순도 (UV, ELSD) : 97.3%, 100%.
3 b3, 4-[2-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루 오로- 아세트산 염을 2-플루오로-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.3 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 315.9 (MH+); RT = 2.30 분; 순도 (UV, ELSD) : 85.8%, 100%.
3 b4, 4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem . 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화에 의하여, 3-플루오로-4-메톡시-페닐아민으로부터 제조된) 2-플루오로-4-이오도-1-메톡시-벤젠 으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.3 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.20 분; 순도 (UV, ELSD) : 88.1%, 100%.
3 b5, 4-[2-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 1-플루오로-3-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (5.2 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 315.9 (MH+); RT = 2.34 분; 순도 (UV, ELSD) : 88.9%, 97.5%.
3 b6, 4-[2-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 2-플루오로-4-이오도-1-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (6.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 316.0 (MH+); RT = 2.34 분; 순도 (UV, ELSD) : 99.1%, 100%.
3 b7, 4-[2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플 루오로- 아세트산 염을 4-클로로-1-플루오로-2-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (5.8 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.1 (MH+); RT = 2.34 분; 순도 (UV, ELSD) : 92.6%, 99.9%.
3 b8, 4-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플 루오로- 아세트산 염을 2-클로로-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (6.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.1 (MH+); RT = 2.34 분; 순도 (UV, ELSD) : 98.0%, 100%.
3 b9, 4-[2-(3- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세 트산 염을 1-이오도-3-메톡시-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 313.9 (MH+); RT = 2.18 분; 순도 (UV, ELSD) : 92.6%, 99.9%.
3 b10, 4-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리 플루오로- 아세트산 염을 4-클로로-2-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (6.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.2 (MH+); RT = 2.37 분; 순도 (UV, ELSD) : 93.4%, 99.9%.
3 b11, 4-[2-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리 플루오로- 아세트산 염을 1-클로로-2-플루오로-3-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (6.3 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.0 (MH+); RT = 2.35 분; 순도 (UV, ELSD) : 97.8%, 99.8%.
3 b12, 4-[2-(2,4- 디플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 메틸 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 2,4-디플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 319.7 (MH+); RT = 2.22 분; 순도 (UV, ELSD) : 92.5%, 99.9%.
3 c1, 4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메톡시 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로-아세트산 염을 1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.6 mg) 으로서 수 집하였다. LC/MS (m/z) 314.1 (MH+); RT = 2.21 분; 순도 (UV, ELSD) : 89.2%, 100%.
3 c2, 4-[2-(4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-5- 메톡시 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-플루오로-4-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT = 2.13 분; 순도 (UV, ELSD) : 80.9%, 99.2%.
3 c3, 4-[2-(2- 메틸 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 메톡시 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루 오로- 아세트산 염을 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem. 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화에 의하여, 2-메틸-4-메톡시-페닐아민으로부터 제조된) 4-이오도-2-메틸-1-메톡시-벤젠 으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.5 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 344.1 (MH+); RT = 2.17 분; 순도 (UV, ELSD) : 93.6%, 99.8%.
3 c4, 4-[2-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 메톡시 - 페닐 ]-피페리딘 트리플 루오로- 아세트산 염을 4-플루오로-1-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.2 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.25 분; 순도 (UV, ELSD) : 87.6%, 75.3%.
3 d1, 4-[2-(3- 메톡시 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-이오도-3-메톡시-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.3 mg) 으 로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.03 분; 순도 (UV, ELSD) : 98.7%, 100%.
3 d2, 4-[2-(2- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아 세트산 염을 1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.12 분; 순도 (UV, ELSD) : 97.8%, 99.9%.
3 d3, 4-[2-(3- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아 세트산 염을 1-이오도-3-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.6 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 302.2 (MH+); RT = 2.14 분; 순도 (UV, ELSD) : 97.4%, 100%.
3 d4, 4-[2-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플 루오로- 아세트산 염을 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem . 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화에 의하여, 2-메틸-4-메톡시-페닐아민으로부터 제조된) 4-이오도-2-메틸-1-메톡시-벤젠 으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.2 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 332.1 (MH+); RT = 2.14 분; 순도 (UV, ELSD) : 96.9%, 100%.
3 d5, 4-[2-(2- 메톡시 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 1-이오도-2-메톡시-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.7 mg) 으 로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 317.9 (MH+); RT = 1.98 분; 순도 (UV, ELSD) : 98.7%, 100%.
3 d6, 4-[2-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리 플루오로- 아세트산 염을 4-플루오로-1-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.3 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.16 분; 순도 (UV, ELSD) : 96.3%, 100%.
3 d7, 4-[2-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 2-플루오로-4-이오도-1-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.9 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 320.0 (MH+); RT = 2.21 분; 순도 (UV, ELSD) : 96.1%, 100%.
3 d8, 4-[2-(2,3-디메틸- 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오 로 - 아세트산 염을 1-이오도-2,3-디메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 315.9 (MH+); RT = 2.23 분; 순도 (UV, ELSD) : 95.8%, 100%.
3 d9, 4-[2-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-플루오로-3-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.8 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 319.9 (MH+); RT = 2.18 분; 순도 (UV, ELSD) : 94.6%, 100%.
3 d10, 4-[2-(3- 클로로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 1-클로로-3-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 321.9 (MH+); RT = 2.15 분; 순도 (UV, ELSD) : 94.1%, 99.6%.
3 d11, 4-[2-(3- 플루오로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오 로- 아세트산 염을 1-플루오로-3-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.4 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 305.8 (MH+); RT = 2.04 분; 순도 (UV, ELSD) : 92.6%, 100%.
3 d12, 4-[2-(2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-플루오로-2-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.5 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 305.9 (MH+); RT = 2.00 분; 순도 (UV, ELSD) : 92.5%, 99.9%.
3 d13, 4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem . 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화에 의하여, 4-플루오로-3-메톡시-페닐아민으로부터 제조된) 1-플루오로-4-이오도-2-메톡시-벤젠 으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.2 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.0 (MH+); RT = 2.07 분; 순도 (UV, ELSD) : 91.7%, 100%.
3 d14, 4-[2-(2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리 플루오로- 아세트산 염을 2-클로로-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.5 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.2 (MH+); RT = 2.24 분; 순도 (UV, ELSD) : 91.6%, 96.3%.
3 d15, 4-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 4-클로로-2-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 340.0 (MH+); RT = 2.20 분; 순도 (UV, ELSD) : 91.5%, 99.9%.
3 d16, 4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-이오도-4-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 356.2 (MH+); RT = 2.29 분; 순도 (UV, ELSD) : 91.5%, 93.4%.
3 d17, 4-[2-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 1-클로로-2-플루오로-3-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.2 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 340.1 (MH+); RT = 2.17 분; 순도 (UV, ELSD) : 90.8%, 99.7%.
3 d18, 4-[2-(4- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.2 mg) 으로 서 수집하였다. LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.15 분; 순도 (UV, ELSD) : 89.9%, 98.7%.
3 d19, 4-[2-(4- 클로로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-클로로-4-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.6 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 321.7 (MH+); RT = 2.19 분; 순도 (UV, ELSD) : 89.3%, 100%.
3 d20, 4-[2-(3,4-디메틸- 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오 로 - 아세트산 염을 4-이오도-1,2-디메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.5 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 316.0 (MH+); RT = 2.26 분; 순도 (UV, ELSD) : 89.1%, 99.5%.
3 d21, 4-[2-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트 리플루오로- 아세트산 염을 2-플루오로-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.9 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 319.9 (MH+); RT = 2.13 분; 순도 (UV, ELSD) : 89.0%, 100%.
3 d22, 4-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 2,4-디클로로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 356.1 (MH+); RT = 2.31 분; 순도 (UV, ELSD) : 87.9%, 100%.
3 d23, 4-[2-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 2-플루오로-1-이오도-4-메톡시-벤젠(MOJJMOJJ)으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.1 (MH+); RT = 2.05 분; 순도 (UV, ELSD) : 86.0%, 100%.
3 d24, 4-[2-(2,4- 디플루오로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 2,4-디플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (1.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 324.1 (MH+); RT = 2.05 분; 순도 (UV, ELSD) : 85.8%, 99.9%.
3 d25, 4-[2-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem. 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화에 의하여, 2-클로로-1-이오도-4-메톡시-페닐아민으로부터 제조된) 2-클로로-4-메톡시-벤젠 으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.8 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 352.2 (MH+); RT = 2.16 분; 순도 (UV, ELSD) : 85.3%, 98.9%.
3 d26, 4-[2-(4- 메톡시 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-이오도-4-메톡시-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT = 2.02 분; 순도 (UV, ELSD) : 81.2%, 100%.
3 d27, 4-[2-(4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-6- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 306.1 (MH+); RT = 2.05 분; 순도 (UV, ELSD) : 74.2%, 100%.
3 e1, 4-[2-(2,3- 디클로로 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오 로 - 아세트산 염을 1,2-디클로로-3-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.8 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 356.1 (MH+); RT = 2.33 분; 순도 (UV, ELSD) : 96.7%, 100%.
3 e2, 4-[2-(2- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 1-이오도-2-메톡시-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT = 2.02 분; 순도 (UV, ELSD) : 96.0%, 99.8%.
3 e3, 4-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 1-이오도-4-트리플루오로메톡시-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (7.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 371.9 (MH+); RT = 2.38 분; 순도 (UV, ELSD) : 94.7%, 98.7%.
3 e4, 4-[2-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 4-플루오로-1-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 320.0 (MH+); RT = 2.21 분; 순도 (UV, ELSD) : 94.1%, 99.8%.
3 e5, 4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트 리플루오로- 아세트산 염을 1-이오도-4-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.9 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 356.1 (MH+); RT = 2.33 분; 순도 (UV, ELSD) : 92.6%, 100%.
3 e6, 4-[2-(3- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아 세트산 염을 1-이오도-3-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.5 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.19 분; 순도 (UV, ELSD) : 86.0%, 87.8%.
3 e7, 4-[2-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플 루오로- 아세트산 염을 4-클로로-1-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (6.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.1 (MH+); RT = 2.38 분; 순도 (UV, ELSD) : 85.5%, 70.5%.
3 e8, 4-[2-(2,3-디메틸- 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오 로- 아세트산 염을 1-이오도-2,3-디메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (6.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 316.0 (MH+); RT = 2.28 분; 순도 (UV, ELSD) : 75.3%, 74.4%.
3 e9, 4-[2-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 6-이오도-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.8 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 346.0 (MH+); RT = 2.04 분; 순도 (UV, ELSD) : 74.7%, 86.3%.
3 e10, 4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐술파닐 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem . 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화에 의하여, 3-플루오로-4-메톡시-페닐아민으로부터 제조된) 2-플루오로-4-이오도-1-메톡시-벤젠 으로부터 제조하고, 투명 오일 (3.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.0 (MH+); RT = 2.11 분; 순도 (UV, ELSD) : 73.4%, 88.6%.
3 f1, 4-[2-(2- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아 세트산 염을 1-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.20 분; 순도 (UV, ELSD) : 98.3%, 100%.
3 f2, 4-[2-(2- 클로로 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-클로로-2-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 321.8 (MH+); RT = 2.19 분; 순도 (UV, ELSD) : 96.6%, 100%.
3 f3, 4-[2-(4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 - 아세트산 염을 1-플루오로-4-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (2.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 305.8 (MH+); RT = 2.14 분; 순도 (UV, ELSD) : 87.6%, 99.8%.
3 f4, 4-[2-(3,4-디메틸- 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오 로- 아세트산 염을 1-이오도-3,4-디메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.9 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 315.9 (MH+); RT = 2.35 분; 순도 (UV, ELSD) : 91.7%, 100%.
3 f5, 4-[2-(2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플 루오로- 아세트산 염을 2-클로로-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.9 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 336.1 (MH+); RT = 2.33 분; 순도 (UV, ELSD) : 93.0%, 99.3%.
3 f6, 4-[2-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리 플루오로- 아세트산 염을 2-플루오로-1-이오도-4-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.4 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 319.9 (MH+); RT = 2.23 분; 순도 (UV, ELSD) : 87.8%, 98.5%.
3 f7, 4-[2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트 리플루오로- 아세트산 염을 4-클로로-1-플루오로-2-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (5.3 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 340.1 (MH+); RT = 2.24 분; 순도 (UV, ELSD) : 93.1%, 99.7%.
3 f8, 4-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트 리플루오로- 아세트산 염을 2-클로로-4-플루오로-1-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (5.1 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 340.0 (MH+); RT = 2.23 분; 순도 (UV, ELSD) : 95.6%, 99.9%.
3 f9, 4-[2-(2,3-디메틸- 페닐술파닐 )-4-플루오로- 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로 -아세트산 염을 1-이오도-2,3-디메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (5.6 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 316.0 (MH+); RT = 2.34 분; 순도 (UV, ELSD) : 97.4%, 99.8%.
3 f10, 4-[2-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트 리플루오로- 아세트산 염을 1-플루오로-2-메틸-3-이오도-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.0 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 319.9 (MH+); RT = 2.26 분; 순도 (UV, ELSD) : 85.5%, 99.9%.
3 f11, 4-[2-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 (Tunney 및 Stille J. Org . Chem . 1987, 52, 748-753 에 의한 일반적인 공정에 따른 디아조화에 의하여, 2-메틸-4-메톡시-페닐아민으로부터 제조된) 4-이오도-2-메틸-1-메톡시-벤젠 으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.5 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.19 분; 순도 (UV, ELSD) : 96.1%, 99.8%.
3 f12, 4-[2-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트 리플루오로 - 아세트산 염을 2-플루오로-4-이오도-1-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.3 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 320.0 (MH+); RT = 2.29 분; 순도 (UV, ELSD) : 91.7%, 100%.
3 f13, 4-[2-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐술파닐 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염을 4-플루오로-1-이오도-2-메틸-벤젠으로부터 제조하고, 투명 오일 (4.7 mg) 으로서 수집하였다. LC/MS (m/z) 320.1 (MH+); RT = 2.24 분; 순도 (UV, ELSD) : 73.4%, 100%.
방법 D:
Figure 112005056024860-pct00037
4a, 4-[2-(4-하이드록시 메틸 - 페닐술파닐 )- 페닐 ]-피페리딘 염산 염
농축된 수용성 염화수소산 (38 mL) 을 아세트산 (12 mL) 내 1-tert-부톡시카 르보닐-4-[2-(4-메톡시카르보닐-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘-4-올 (1.25 g, 4 mmol) 의 교반된 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 6 시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각시키고, 이어 얼음/물 (100mL) 을 첨가함으로써 담금질시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 결합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 미정제 물질을 메탄올 (25 mL) 내 용해시키고 디에틸 에테르 내 염화수소 (2M, 25 mL) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 12 시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 수용성 수산화나트륨 (2M, 100 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL) 로 분할시켰다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 물질 (4-[2-(4-메톡시카르보닐-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘, 0.98 g, 3mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 내 용해시키고, Boc2O (0.66 g, 3 mmol) 를 첨가했다. 상기 반응 용액을 2 시간 동안 교반하고, Crabtree 촉매 (0.13 g, 0.16 mmol) 를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 Parr 쉐이커 기구 상에서 밤새 수소 기체 (1.5 bar) 로 처리하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔의 플로우(plough) 를 통해 여과시켰고, 상기 여과물을 진공 속에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:2) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어 고체 (0.495 g) 를 수득했다. 0.285 g 의 상기 물질을 1 시간 동안 디에틸 에테르 내 염화수소 (2M, 25 mL) 및 메탄올 (25 mL) 의 혼합물 내 환류시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 수용성 수산화나트륨 (2M, 50 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 를 첨가하였다. 결합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 물질 (0.15 g) 을 THF (25 mL) 내 용해시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (50 mg, 1.32 mmol) 를 첨가했다. 반응 용액을 물 (0.1 mL) 및 포화된 수용성 수산화나트륨 (0.2 mL) 로 담금질하기 전에, 반응 용액을 밤새 교반하였다. 30 분간 교반한 후, 물 (1 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과시켰다. 유기 여과 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 미정제 산물을 실리카 겔 (용리액:에틸 아세테이트/트리에틸 아민/메탄올 8:1:2) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 디에틸 에테르 내 염화수소 (2M, 5 mL) 유래의 염화수소산 염으로 침전된 유리 염기를 수득했다. 수율:12.6 mg. LC/MS (m/z) 300.0 (MH+); RT=1.79; 순도 (UV, ELSD): 96.8 %, 88 %.
방법 E:
Figure 112005056024860-pct00038
5a, 4-[2-(2- 플루오로 -4- 메틸 -아민- 페닐술파닐 )-5- 플루오로페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염
톨루엔 (2 mL) 내 용해된 1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(2-플루오로-4-브로모 -페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘 (Boc-보호된 2x, 0.1 g, 0.21 mmol) 및 메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.033 g, 0.25 mmol; Lee 등, J.Am. Chem . Soc ., 2003, 125, 7307-7312 의 공정에 따른 메틸 아민 및 Boc2O 로부터 제조됨) 를 톨루엔 (1mL) 내 비스(디벤질이덴아세톤)팔라듐 (0) (Pddba2, 0.006 g, 0.011 mmol) 및 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈렌일 (BINAP, 0.009 g, 0.016 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 소듐 tert-부톡사이드 (0.028 g, 0.28 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 톨루엔 (4 x 5 mL) 을 사용하여 셀라이트를 통해 여과시켜 산물을 추출했다. 상기 용매를 중발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 내 용해시키고, 디에틸 에테르 내 염화수소 (4M, 0.25 mL) 를 첨가하고, 반응 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 산물을 HPLC 로 정제하여 트리플루오릭 아세트산 염인 4-[2-(4-메틸아민-페닐술파닐)-5-플루오로페닐]피페리딘 5a 를 수득했다. 수율 : 9.8 mg. LC/MS (m/z) 335.2 (MH+); RT=1.98; 순도 (UV, ELSD): 75.9 %, 96.7 %.
방법 F:
Figure 112005056024860-pct00039
6a, 4-[2-(2- 플루오로 -4-비닐- 페닐술파닐 )-5- 플루오로페닐 ]-피페리딘 트리플루오로- 아세트산 염
1,4-디옥산 (1mL) 내 1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(2-플루오로-4-브로모-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘 (tert-부틸-옥소-카르보닐-보호된 2x) (0.12 g, 0.25 mmol) 및 Pd2dba3 (0.007 g, 0.015 mmol) 에 세슘 플루오라이드 (0.084 g, 0.055 mmol), 비닐트리-n-부틸틴 (0.083 g, 0.26 mmol) 및 트리스-tert-부틸-포스핀 (0.091 mL, 헥산 내 10 %, 대략 0.03 mmol) 를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 아세토니트릴 (20 mL) 로 희석시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 헵탄 (2 x 20 mL) 로 추출하고, 아세토니트릴 층을 진공 속에서 농축시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 내 용해시키고, 디에틸 에테르 내 염화수소 (4M, 0.25 mL) 를 첨가하고, 반응액을 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 미정제 산물 (0.077 g) 를 HPLC 에 의해 정제하여 트리플루오로-아세트산 염인 4-[2-(2-플루오로-4-비닐-페닐술파닐)-5-플루오로페닐]-피페리딘 6a 를 수득했다. LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT=2.30; 순도 (UV, ELSD): 80.9 %, 89.3 %.
래트 외피 시냅토솜으로 [ 3 H]-5-HT 흡수의 측정
소뇌를 제외하고, 수컷 Wistar rats (125-225 g) 의 전체 뇌를 유리/테플론 균질화기로 1mM 니알아미드로 보충된 0.32 M 수크로오스 내에서 균질화한다. 균질화된 물질을 4 ℃ 에서 10 분 동안 600 x g 에서 원심분리시킨다. 상기 펠렛을 버리고, 상청액을 55 분간 20,000 X g 으로 원심분리시킨다. 최종 펠렛을 상기 분석 버퍼 (0.5 mg 원조 조직/벽) 내 균질화시킨다 (20 초). 검사 화합물 (또는 버퍼) 및 10 nM [3H]-5-HT 를 96 웰 플레이트에 첨가하고, 간단하게 쉐이킹했다. 분석 버퍼의 조성: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 10 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르브산. 버퍼를 10 분 동안 37 ℃ 에서 95 % O2/5 % CO2 로 산화시키고, pH 를 7.4 로 조정한다. 인큐베이션을 0.2 mL 의 최종 분석물 부피에 조직을 첨가함으로써 시작한다. 37 ℃ 에서 라디오리간드로 15 분간 인큐베이션한 후, 샘플을 진공하에 (0.1 % 폴리에틸렌이민 내서 1 시간 동안 적셔진) Unifilter GF/C 유리 섬유 필터 상에서 직접 여과시키고, 곧바로 3 x 0.2 mL 분석물 버퍼로 세척시킨다. 무-특정 흡수는 시탈로프람 (citalopram) (10 μM 최종 농도) 을 사용하여 결정된다. 시탈로프람은 투여-반응 곡선으로 모든 실험에서 기준으로 포함된다.
본원 발명의 바람직한 화합물은 상기의 분석에서 200 nM (IC50) 미만의 세로토닌 재흡수 저해력을 보여준다. 더욱 바람직한 것은 100 nM 미만 및 더욱 바람직하게 50 nM 미만의 저해력을 보여준다.
5- HT 2c 수용체에 결합하는 [ 3 H] 메술러진 ( Mersulergine )
NaCl 125 mM 을 함유하는 얼음 냉각 50 mM 트리스 pH 7.7 버퍼 내에서, 10 - 20 pmol/mg 단백질 인간 5-HT2c - vsv 수용체 (유로스크린) 을 나타내는 세포 라인을 수집하고, -80 ℃ 에서 저장하였다. 실험 당일에, 세포들을 빠르게 녹이고, Ultra-Thurax 를 사용하여 50 mM 트리스 pH 7.7 내에서 균질화하였다. 6 - 30 μg 단백질로 이루어진 부분표본(aliquot), [3H]메술러진 (1 nM) 및 시험물질(testsubstance) 를 37 ℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 총 결합을 분석 버퍼 (50 mM 트리스 pH 7.7) 을 사용하여 결정하고, 비-특이적 결합을 5-HT 100 μM 의 존재 하에서 결정하였다. 결합 및 유리 [3H]메술러진을 GF/B 여과기 (0.5 시간 동안 0.1% PEI 내에서 미리적셔짐) 진공 여과에 의하여 분리하고, 신틸레이션 측정기 내에서 측정하였다.
형광측정법( fluorometry )에 의해 결정되는 5-- HT 2c 수용체 효능
상기 분석법을 Porter 등, British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13 에 기재된 바와 같이, 하기 기재된 변형을 사용하여 수행하였다. 실험 2 일전에, 10 - 20 pmol/mg 단백질 인간 5-HT2c - vsv 수용체 (유로스크린) 을 나타내는 CHO 세포들을, 실험 당일에, 단일-융합(mono-confluent) 층을 생성하기에 충분한 밀도에서 평 판배양(plate)하였다. 상기 세포들을 95% 습도에서, 5% CO2 인큐베이터 내에서 37 ℃ 에서 염색 로드시켰다 (Molecular Devices 사의 Ca2 +-키트, 상기 지침에 따름). 레이저 강도를 약 8000 RFUs 의 기저값을 수득하는데 적절한 수준으로 조정하였다. 기저 형광 내에서의 변화는 10% 미만이었다. EC50 값을 30 개를 커버하는(convering) 시험 화합물의 증가하는 농도를 사용하여 평가하였다. IC50 값을 시험 물질의 30 개를 커버하는 농도를 사용하여, 5-HT 의 EC85 를 챌린지하면서(challenging) 평가하였다. Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 계산하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 Ⅰ에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112011029904921-pct00040
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6-알킬 및 C1-6-알킬옥시로부터 선택되며;
    R6, R7, R8, R9 는, 독립적으로, 수소, 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 선택되며;
    단, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 수소가 아니며; 또한 단, R3 이 메틸인 경우, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 중 하나 이상은 수소가 아니다.
  2. 삭제
  3. 삭제
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  6. 삭제
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  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-4-플루오로-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-5-메틸-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-5-플루오로-페닐]-피페리딘.
  13. 삭제
  14. 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특이적 공포증, 사회적 공포증 및 광장 공포증을 포함하는 불안 장애, 우울증과 같은 정동 장애의 치료를 위한 제 1 항 또는 제 12 항의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함하는 약제.
  15. 약제로 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 12 항의 화합물.
  16. 삭제
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