FI94957B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-piperidino-4-hydroksikromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-piperidino-4-hydroksikromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94957B
FI94957B FI923527A FI923527A FI94957B FI 94957 B FI94957 B FI 94957B FI 923527 A FI923527 A FI 923527A FI 923527 A FI923527 A FI 923527A FI 94957 B FI94957 B FI 94957B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
preparation
formula
mmol
hydroxy
cis
Prior art date
Application number
FI923527A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI923527A (fi
FI94957C (fi
FI923527A0 (fi
Inventor
Todd W Butler
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI923527A publication Critical patent/FI923527A/fi
Publication of FI923527A0 publication Critical patent/FI923527A0/fi
Publication of FI94957B publication Critical patent/FI94957B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94957C publication Critical patent/FI94957C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

94957
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-piperidino- 4-hydroksikromaanijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää hermosoluja suojaa-5 vien (anti-iskeemisten ja ärsytykselle herkkiä aminohappo-reseptoreja salpaavien) 3-piperidino-l-kromanolijohdan-naisten valmistamiseksi, jotka määrittelee jäljempänä esitetty kaava I sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia 10 aivohalvauksen ja keskushermoston rappeutumissairauksien, kuten esimerkiksi Alzheimerin taudin, Huntingtonin taudin ja Parkinsonin taudin, hoidossa.
Ifenprodiili on raseeminen ns. DL-erytro-yhdiste, jonka suhteellinen stereokemiallinen kaava on oh r-y CH2^\3 (A) 20 CH3 ja jota on markkinoitu verenpainetta alentavana aineena, joka käyttötarkoitus on sama kuin monilla sen läheisillä analogeilla [Carron et ai., US-patenttijulkaisu 3 509 164; Carron et ai., Drug Res. 21 (1971) 1992 - 1999]. Viime ·. 25 aikoina ifenprodiililla on osoitettu olevan anti-iskeemi- nen ja ärsytykselle herkkiä aminohapporeseptoreja salpaava vaikutus [Gotti et ai., J. Pharm. Exp. Therap. 247 (1988) 1211 - 1221; Carter et ai., loc. ett. 247 (1988) 1222 -1232]. Tutustukaa myös EP-hakemusjulkaisuun 322 361 ja 30 FR-patenttijulkaisuun 2 546 166. Tämän keksinnön pääasial- : lisena päämääränä on ollut löytää yhdisteitä, joilla on . · voimakas tällainen hermosoluja suojaava vaikutus ja samalla pienentynyt tai merkityksetön verenpainetta alentava vaikutus.
35 Eräiden rakenteellisesti läheisten l-fenyyli-3-(4- aryyli-4-asyylioksipiperidino)-l-propanolien on raportoitu « 2 94957 myös olevan käyttökelpoisia analgeettisina aineina (US-pa-tenttiJulkaisu 3 294 804), ja l-[4-(amino- ja hydroksial-kyyli )fenyyli]-2-(4-hydroksi-4-tolyylipiperatsino)-l-al-kanoleilla ja -alkanoneilla on raportoitu olevan analgeet-5 tinen, verenpainetta alentava, psykotrofinen tai anti-in-flammatorinen vaikutus [JP-hakemusjulkaisut Kokai 53-02 474 (CA 89, 43 498y; Derwent Abs. 14 858A) ja Kokai 53-59 675 (CA 89, 146 938w; Derwent Abs. 48 671A).
Tässä selitysosassa käytetty nimeämistapa on yleen-10 sä julkaisun Rigaudy et ai., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, 1979 mukainen. Kro-maaneja nimitetään vaihtoehtoisesti 3,4-dihydro-l(2H)-bentsopyraaneiksi.
Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmis-15 tamiseksi, joilla on kaava 20 ‘•vUCH2I.
jossa X on CH2 tai 0, XI on H tai OH, 25 Z on H, F, Cl, Br tai OH, n on 0 tai 1 ja m on 0 tai kokonaisluku 1-6, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnus-30 omaista, että (a) yhdiste, jonka kaava on il : Uit «ife : -· (- 3 94957 jossa X, X1, m ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, Z3 on H, F, Cl, Br tai OR ja 5 R on H tai tavanomainen hydroksyyliryhmän suojaryhmä; pelkistetään ja, kun Z3 on OR ja R on suojaryhmä, suojaus poistetaan tai (b) X:n ollessa O ja n:n ollessa 1 yhdiste, jonka kaava on 10 15 jossa X1, Z3 ja m ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, pelkistetään ja, kun Z3 on OR ja R on suojaryhmä, suojaus poistetaan.
Valmistuksensa helppouden ja arvokkaan biologisen 20 aktiivisuutensa vuoksi edullisia ovat sellaiset kaavan I
mukaiset yhdisteet, joissa Z on H, F, Cl tai OH, ja m on 0. Kun X on O ja n on 1, edullisemmilla yhdisteillä on suhteellista stereokemiallista kaavaa
' 25 w0H I
30 vastaava cis-konfiguraatio; erityisen edullisia ovat yh-disteet, joissa Z on OH ja liittynyt kromaanirengasjärjes-telmän 7-asemaan. Edullisimpia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa m on 0 tai 2. Kun X on CH2 ja n on 1, edullisemmilla yhdisteillä on suhteellista stereo-35 kemiallista kaavaa ♦ 4 94957 vastaava trans-konfiguraatio, ja erityisen arvokkaita ovat yhdisteet, joissa Z on 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenirengas-10 järjestelmän 6-asemaan liittynyt OH. Edullisimpia kaavan Ib mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X1 on OH ja m on 0. Kun n on 0, edullisempia ovat yhdisteet, joissa X on CH2, X1 on OH, Z on indaanirengasjärjestelmän 5-asemaan liittynyt OH ja m on 0.
15 Edellä esitetty viittaus "farmaseuttisesti hyväk syttäviin suoloihin" tarkoittaa kaikissa tämän keksinnön mukaisissa tapauksissa tavanomaisia happoadditiosuoloja. Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät siis amiiniryhmän, joka on emäksinen ja kykenee siten muodostamaan tällaisia 20 suoloja. Mainittuihin suoloihin kuuluvat HC1-, HBr-, HN03-, H2S04-, H3P04-, CH3SO3H-, p-CH3C6H4S03H-, CH3C02H-, glukoni- happo-, viinihappo-, maleiinihappo- ja meripihkahapposuo-lat, mutta ne eivät rajoitu niihin. Niitä valmistetaan yleensä tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi yhdistämällä 25 kaavan I mukainen yhdiste vähintään yhden mooliekvivalen-tin kanssa happoa jossakin sopivassa liuottimessa. Myös sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät fenolihydroksyyliryhmän, kykenevät muodostamaan kationi-suoloja (esim. Na:n, K:n ja vastaavien kanssa) ja ilmaisun 30 "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" on tarkoitus sul kea sisäänsä myös sellaiset suolat. Näitäkin suoloja valmistetaan tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi yhdistämällä kaavan I mukainen fenoliyhdiste yhden mooliekvivalen-tin kanssa NaOH:a tai Κ0Η:a jossakin sopivassa liuottimes-35 sa.
« f 94957 5 Tämän keksinnön mukaista menetelmää farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka vastaavat edellä esitettyä kaavaa 1, kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin .
5 Kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä Z on OH, yhdis teen välitön esiaste on yleensä vastaava yhdiste, jossa Z3 on OR ja R on tavanomainen hydroksyyliryhmän suojaava ryhmä. Suojaryhmä poistetaan viimeisessä vaiheessa tavanomaisin menetelmin. Ryhmät suojataan edullisesti muuntamalla 10 ne tavanomaisten silyylieettereiden muotoon, esimerkiksi R on tri-isopropyylisilyyli- tai t-butyylidimetyylisilyy-liryhmä. Edullinen menetelmä tällaisten silyyliryhmien poistamiseksi on käyttää 1 -1,1 mooliekvivalenttia tetra-butyylianunoniumfluoridia reaktio-olosuhteissa inertissä 15 liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, ja reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa noin lämpötilassa 0 - 50 °C, ja tarkoituksenmukaisinta on toteuttaa se ympäristön lämpötilassa reaktioseoksen kuumennuksesta tai jäähdytyksestä aiheutuvien kustannusten välttämiseksi.
20 Ilmaisu "reaktio-olosuhteissa inertti liuotin" tar koittaa edellisessä kappaleessa ja muualla tässä tekstissä käytettynä mitä tahansa sellaista liuotinta, joka ei ole vuorovaikutuksessa lähtöaineiden, reagenssien, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, joka vaikuttaa nega-25 tiivisesti halutun tuotteen saantoon.
' Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I, jossa Z on muu kuin OH, samoin kuin välituoteyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa II, jossa Z3 on suojattu hydroksyyliryhmä, valmistetaan yleensä pelkistämällä α-aminoketoni, esimer-30 kiksi yhdiste „ Ä: “ x!r (A) (B) 6 94957 hydridillä tavanomaisella tavalla, jolloin syntyy yleensä cis- ja trans-isomeerin seos, esimerkiksi vastaavasti yhdisteet
OH OH
VV- >· yy- .·“ & “ &
Yksityisissä tapauksissa luonnollisesti toinen näistä cis-15 ja trans-isomeereista on usein vallitsevana.
Nämä hydridipelkistykset toteutetaan käyttämällä tavanomaisia hydridipelkistimiä, esimerkiksi NaBH4:ä tai LiAlH4:ä. Jälkimmäistä hydridiä käytetään tavallisesti ylimäärin (esim. mooli/mooli) jossakin reaktio-olosuhteissa 20 inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraa-nissa, ja alennetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa -15 - 15 eC. Vaihtoehtoisesti ketonivälituotteet, erityisesti esteriryhmiä sisältävät välituotteet, pelkistetään miedommalla hydridipelkistimellä, kuten esimerkiksi 25 NaBH4:llä, jota myös käytetään tavallisesti ylimäärin, proottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, ja yleensä hiukan korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa 15 - 45 °C. Ketonin pelkistyksen jälkeen vielä paikallaan olevat suojausryhmät pois-30 tetaan sitten edellä kuvatuin menetelmin.
: Välituoteyhdisteitä, jotka ovat edellä kuvattua tyyppiä A, valmistetaan yleensä antamalla vastaavan mono-bromiyhdisteen reagoida sopivalla tavalla substituoidun amiinin kanssa: 35 « · < 94957 7 Ύ^γΒΓ ♦ -► (A) ΛΑ1.
5
Ammattimiehille on selvää, että α-bromiryhmä voidaan korvata jollakin toisella nukleofllllsesti korvattavissa olevalla ryhmällä (esim. Cl:11a tai 0S02CH3:11a). Tämä reaktio 10 toteutetaan olosuhteissa, jotka ovat nukleofHiisille substituutioreaktioille yleensä tyypillisiä. Kun molemmat reagenssit ovat saatavuudeltaan suurin piirtein toisiaan vastaavia, voidaan käyttää suunnilleen ekvivalenttisia moolimääriä, vaikka toisen ollessa helpommin saatavissa on 15 tavallisesti edullista käyttää sitä ylimäärin bimolekulaa-risen reaktion saattamiseksi loppuun lyhyemmässä ajassa. Reaktio toteutetaan yleensä niin, että läsnä on vähintään yksi mooliekvivalentti emästä, piperidiinijohdannaista itseään, mikäli sitä on helposti saatavissa, mutta taval-20 lisesti sellaista tertiääristä amiinia, joka on emäsvah-vuudeltaan vähintään vastaava kuin nukleofiilinen piperidiini, ja reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi etanolissa. Haluttaessa reaktiota katalysoidaan lisäämällä mukaan korkeintaan yksi mooliekviva-: 25 lentti tai enemmän jodidisuolaa (esim. Nai:a tai KI:a).
Lämpötila ei ole ratkaiseva mutta on tavallisesti hiukan korotettu reaktion saattamiseksi loppuun lyhyemmässä ajassa mutta ei niin korkea, että se johtaisi tarpeettomaan hajoamiseen. Alueella 50 - 120 °C oleva lämpötila on 30 yleensä tyydyttävä. Mukavuussyistä lämpötila on sama kuin ; reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Välituoteyhdisteitä, jotka ovat edellä kuvattua tyyppiä B, valmistetaan yleensä antamalla vastaavan α,α-dibromiyhdisteen reagoida sopivalla tavalla substituoidun 35 amiinin kanssa, esimerkiksi seuraavasti: • «· 8 94957 yy: * -i — »> 5
Lukuunottamatta sitä, että emästä käytetään ainakin yksi ylimääräinen mooliekvivalentti (samanaikaisessa vetyhalo-genidin lohkeamisessa muodostuvan HBr:n neutraloimiseksi), olosuhteet ovat vastaavat kuin ne, jotka esitettiin edellä 10 sopivina tyyppiä A olevien yhdisteiden valmistamiseen nuk-leofiilisella substituutiolla.
Yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa I, sisältävät kaksi asymmetristä hiiliatomia, mikä vastaa kahta rase-maattia ja neljää optisesti aktiivista yhdistettä. Toinen 15 näistä rasemaateista on edellä mainittu cis-isomeeri ja toinen trans-isomeeri. Kumpikin näistä rasemaateista voidaan jakaa enantiomeeripariksi optisesti aktiivisen hapon kanssa muodostettavien diastereomeeristen happoaddiotio-suolojen kautta. Vaihtoehtoisesti raseeminen alkoholi 20 muunnetaan vastaaviksi diastereomeerisiksi estereiksi tai uretaaneiksi optisesti aktiivisen hapon tai isosyanaatin avulla. Tällaisiin kovalenttisesti sitoutuneisiin johdannaisiin voidaan soveltaa monia erilaisia erotusmenetelmiä (esim. kromatografiaa). Tällaisia diastereomeerisia este- : 25 reitä muodostetaan alkoholista ja optisesti aktiivisesta haposta tavanomaisin menetelmin, yleensä menetelmin, jotka käsittävän hapon aktivoinnin, esimerkiksi muodostamalla siitä happokloridi, seka-anhydridi alkyyliklooriformiaatin avulla tai dehydratoivalla kytkentäaineella, kuten esimer-30 kiksi disykloheksyylikarbodi-imidillä. Kun tuloksena ole-vat diastereomeeriset esterit on erotettu, esimerkiksi • · > kromatografisin menetelmin, ne hydrolysoidaan tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi hapon tai emäksen vesiliuoksella, jolloin saadaan enantiomeerisia, optisesti aktiivisia al-35 koholiyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I. Patentin haki- • · 94957 9 ja ei ole tarkoittanut tämän patenttihakemuksen rajoittuvan alla esimerkkeinä nimenomaisesti annettuihin raseemi-siin cis- Ja trans-yhdisteisiin.
Tässä keksinnössä tarvittavat lähtöaineet ja rea-5 genssit ovat helposti saatavissa joko kaupallisesti, kirjallisuudessa esitetyin menetelmin tai jäljempänä valmistuksissa esimerkkeinä esitetyin menetelmin.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, jotka vastaavat edellä esitettyä kaavaa 1, on se-10 lektiivinen hermosoluja suojaava vaikutus, joka perustuu niiden anti-iskeemiseen aktiivisuuteen ja kykyyn salvata ärsytykselle herkkiä aminohapporeseptoreja, samalla kun niillä on pienentynyt tai merkityksetön verenpainetta alentava vaikutus. Kaavan I mukaisten yhdisteiden anti-15 iskeeminen aktiivisuus määritetään yhdellä tai useammalla menetelmistä, joita ovat kuvanneet yksityiskohtaisesti aikaisemmin Gotti et ai. ja Carter et ai. edellä mainituissa julkaisuissa, tai samankaltaisin menetelmin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyvyn salvata ärsytykselle herkkiä 20 aminohapporeseptoreja osoittaa niiden kyky estää N-metyy-li-D-asparagiinihapon (NMDA) indusoima cGMP-tason kohoaminen vastasyntyneen rotan pikkuaivoissa seuraavaa menettelytapaa noudatettaessa. Kymmeneltä 8-14 vuorokauden ikäiseltä Wistar-rotalta poistetaan pikkuaivot nopeasti,
: 25 ja ne sijoitetaan Krebsin vetykarbonaattipuskuriin (pH
7,4), jonka lämpötila on 4 eC, ja pilkotaan sitten kooltaan 0,5 mm x 0,5 mm oleviksi kappaleiksi Mcllvain-kudos-silppuria (The Nickle Laboratory Engineering Co.,
Gomshall, Surrey, Englanti) käyttäen. Tuloksena olevat 30 pikkuaivojen kappaleet siirretään Krebsin vetykarbonaatti-·· puskuriin (100 ml), jonka lämpötila on 37 eC ja jossa pi detään jatkuvasti yllä kaasutasapaino 02-C02-seoksella (95:5). Pikkuaivojen kappaleita inkuboidaan sillä tavalla 90 minuutin ajan vaihtaen puskuri kolmesti. Sen jälkeen 35 puskuri dekantoidaan ja kudos sentrifugoidaan (1 min, • · 94957 10 3 200 min'1) ja suspendoidaan uudelleen Krebsin vetykarbo-naattipuskuriin (20 ml). Suspensiosta erotetaan sitten 250 μ1:η eriä (noin 2 mg), ja ne sijoitetaan kooltaan 1,5 ml oleviin mikrosentrifugiputkiin. Putkiin lisätään 5 varastoliuoksesta tutkittavaa yhdistettä (10 μΐ) ja 10 minuutin inkubointijakson jälkeen 2,5 mM NMDA-liuosta (10 μΐ) reaktion käynnistämiseksi. NMDA:n loppupitoisuus on 100 pmol/l. Vertailunäytteisiin ei lisätä NMDA:ta. Putkia inkuboidaan ravistettavassa vesihauteessa 1 minuutti 10 lämpötilassa 37 °C, ja sen jälkeen lisätään liuosta (750 μΐ), joka on 50 mM Tris-Cl:n suhteen ja 50 mM EDTA:n suhteen, reaktion pysäyttämiseksi. Putket sijoitetaan välittömästi kiehuvaan vesihauteeseen 5 minuutiksi. Kunkin putken sisällölle tehdään sitten 15 sekunnin ultraäänikä-15 sittely käyttäen sauvaultraäänilaitetta, jonka teho on säädetty tasolle 3. Sisällöstä erotetaan 10 μΐ ja määritetään proteiini Lowryn menetelmällä [Anal. Biochem. 100 (1979) 201 - 220]. Sen jälkeen putkia sentrifugoidaan (5 min, 10 000 G), supernatantista erotetaan 100 μΐ ja 20 siltä määritetään syklisen GMP:n (cGMP) pitoisuus New
England Nuclearin (Boston, Massachusetts) cGMP-RIA-määri-tystä käyttäen toimittajan menetelmän mukaisesti. Tulokset ilmoitetaan syntyneen cGMP:n määränä (pmol)/mg proteiinia. Myös ei-toivottu verenpainetta alentava vaikutus määrite- ; 25 tään tunnetuin menetelmin, esimerkiksi menetelmin, joita
Carron et ai. ovat kuvanneet julkaisuissa, joihin myös viitattiin edellä.
Sellainen selektiivinen hermosoluja suojaava, anti-iskeeminen ja ärsytykselle herkkiä aminohapporeseptoreja 30 salpaava aktiivisuus antaa käsityksen tämän keksinnön mu- • kaisesti valmistettujen yhdisteiden arvokkaasta käyttökel- • « poisuudesta keskushermoston rappeutumissairauksien hoidossa, kuten esimerkiksi aivohalvauksen, Alzheimerin taudin, Huntingtonin taudin ja Parkinsonin taudin hoidossa, mihin 35 ei liity mitään merkittävää kykyä alentaa samalla veren- • ♦« 94957 11 painetta tarpeettomasti. Hoidettaessa sellaisia sairauksia systeemisesti hermosoluja suojaavalla määrällä kaavan I mukaisia yhdisteitä annostus on antotiestä riippumatta tyypillisesti noin 0,02 - 10 mg/kg vuorokaudessa (1 -5 500 mg vuorokaudessa tyypillisen 50 kg painavan ihmisen tapauksessa) yhtenä annoksena tai useampana osa-annoksena annettuna. Tarkasta yhdisteestä ja yksittäisen sairauden tarkasta luonteesta riippuen hoitava lääkäri voi määrätä näiden rajojen ulkopuolella olevia annoksia. Antaminen 10 suun kautta on yleensä edullista. Jos potilas kuitenkin on kykenemätön nielemään tai suun kautta imeytyminen on muuten heikentynyt, edullinen antotie on parenteraalinen (i.m. tai i.v.) tai paikallinen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan yleensä farma-15 seuttisten koostumusten muodossa, jotka sisältävät ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen tai laimennusaineen kanssa. Tällaiset koostumukset formuloidaan yleensä tavanomaisella tavalla käyttäen hyväksi kiinteitä tai nestemäisiä väliai-20 neita tai laimennusaineita sen mukaan, mikä on halutun antotavan kannalta tarkoituksenmukaista; suun kautta antamista varten tablettien, kovien tai pehmeiden gelatiini-kapseleiden, suspensioiden, rakeiden, pulvereiden tai vastaavien muotoon, parenteraalisesti antamista varten injek- : 25 tioliuosten tai -suspensioiden tai vastaavien muotoon ja paikallisesti antamista varten liuosten, lotionien, voiteiden, salvojen tai vastaavien muotoon.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein, mutta keksintö ei rajoitu niissä esitettyihin yksityiskoh-30 tiin.
• Kaikki vedettömissä olosuhteissa toteutetut reak tiot tehtiin mukavuussyistä ja yleensä saantojen maksimoimiseksi typen alla. Kaikki liuottimet/laimennusaineet kuivattiin tavanomaisten julkaistujen menettelytapojen mukai-35 sesti tai hankittiin esikuivatussa muodossa. Kaikkia reak- » · 94957 12 tioseoksia sekoitettiin joko magneettisesti tai mekaanisesti. NMR-spektrit on rekisteröity taajuudella 300 MHz ja ilmoitettu ppm:inä. NMR-liuotin oli CDC13, ellei toisin ole erikseen mainittu. IR-spektrit on rekisteröity aalto-5 luvulla cm-1, ja yleensä vain voimakkaat signaalit on eritelty. Käytetään seuraavia lyhenteitä: lyhennettä DMF di-metyyliformamidista, lyhennettä THF tetrahydrofuraanista ja lyhennettä HRMS massaspektristä, jossa erottelukyky on hyvä.
10 Esimerkki 1 3- (4-hydroksi-4-fenyylipiperidino) -7- (tri-isopro-pyy1isi1yy1ioksi)kromen-4-oni 3,3-dibromi-7-( tri-isopropyylisilyylioksi )-4-kroma-noni (5,0 g, 10,5 mmol) liuotettiin CH3CN:iin (150 ml) ja 15 liuokseen lisättiin 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä (2,2 g, 12,5 mmol) ja trietyyliamiinia (2,9 ml, 20,8 mmol). Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa, sen jälkeen se väkevöitiin, ja jäännökselle suoritettiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaa-20 ninen kerros pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin CaS04:lla ja väkevöitiin, ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikagee-lillä gradienttieluointia etyyliasetaatti-heksaaniseoksel-la käyttäen, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta : 25 valkeana kiinteänä aineena (2,3 g, 54 %). Osa siitä kitey- tettiin uudelleen etanoli-eetteriseoksesta; sp. 163 - 163,5 °C. IR-spektri (KBr): 3437, 2950, 2870, 1635, 1615, 1600, 1447, 1285, 1247, 1200, 1185, 703, 690. Analyysissä yhdisteelle C29H39N04Si laskettu koostumus: C, 70,55; H, 30 7,96; N, 2,84. Todettu: C, 70,44; H, 7,76; N, 2,84.
- Kromatografisessa käsittelyssä hitaammin eluoitu- • · neista jakeista saatiin lisää tuotetta (0,61 g), nimittäin 7-hydroksi-3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)kromen-4-onia, joka muodostui reaktion aikana tapahtuneen desily-35 loitumisen seurauksena. Tämä aine on myös käyttökelpoinen 94957 13 välituotteena valmistettaessa jäljempänä kuvattuja tuotteita samankaltaisia menettelytapoja käyttäen.
Esimerkki 2 cis- ja trans-3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-5 7-(tri-isopropyylisilyylloksi)-4-kromanoli
Edellisen esimerkin otsikon mukainen tuote (2,0 g, 4,1 mmol) liuotettiin etanoliin (75 ml), ja liuokseen lisättiin yhdellä kertaa NaBH4:ä (1,5 g, 39,7 mmol). Tätä seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Li-10 sättlin lisää NaBH4:ä (0,75 g, 19,9 mmol), ja 5 tunnin li-säsekoituksen jälkeen reaktio tukahdutettiin ylimäärällä vettä, seos väkevöitiin, ja jäännökselle suoritettiin par-titio etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksel-15 la, kuivattiin CaS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta (1,7 g), joka kiteytettiin uudelleen eetteri-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin otsikon mukaista cis-tuotetta (1,0 g, 50 %) valkeana kiinteänä aineena; sp. 145,5 - 146,5 eC. IR-spektri (KBr): 20 3380, 2940, 2860, 1615, 1280, 1173, 1040. Analyysissä yh disteelle C29H43N04Si laskettu koostumus: C, 69,98; H, 8,71; N, 2,81. Todettu: C, 70,02; H, 8,58; N, 2,81.
Käsiteltäessä uudelleenkiteytyssuodos kromatograf i-sesti silikageelillä käyttäen gradienttieluointia etyyli-. 25 asetaatti-heksaaniseoksella saatiin lisää otsikon mukaista cis-tuotetta (70 mg) ja sen jälkeen keltaista kiinteätä ainetta (0,27 g, 14 %), jonka NMR-spektri osoitti olevan otsikon mukaisen trans- ja cis-tuotteen seos suhteessa 85:15. Tätä seosta käytettiin suoraan trans-tuotteen jat-30 kovalmistuksessa. 13C-NMR-spektri (trans): 156,7, 154,5, •j 148,2, 128,8, 128,4, 127,2, 124,5, 117,2, 113,4, 107,2, 71,4, 64,8, 64,1, 63,4, 48,4, 43,0, 39,0, 17,9, 12,7.
HRMS: MH*:lie laskettu massaluku 498,3041, todettu 498,3011.
»4 14 94957
Esimerkki 3 cis-3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-4,7-kromaa-nidioli
Edellisen esimerkin otsikon mukaiseen cis-tuottee-5 seen (0,94 g), 1,89 mmol), joka oli liuotettu THF:iin, lisättiin tetrabutyyliammoniumfluoridin 1 M THF-liuosta (1,95 ml, 1,95 mmol). Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia, ja sitten se vä-kevöitiin ja käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä 10 käyttäen gradienttieluointia etyyliasetaatti-heksaaniseok-sella, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta (0,72 g), joka kiteytettiin uudelleen etanoli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta (0,54 g, 84 %); sp. 171,5 - 172,5 eC. Analyysissä yhdisteelle 15 C2oH23N04*0,25HzO laskettu koostumus: C, 69,45; H, 6,84; N, 4,05. Todettu: C, 69,26; H, 6,79; N, 3,96.
Esimerkki 4 trans-3- (4-hydroksi-4-fenyylipiperidino) -4,7-kro-maanidioli 20 Esimerkin 2 otsikon mukainen tuote (0,27 g, 0,54 mmol; sisälsi 15 % cis-isomeeria) muunnettiin edellisen esimerkin mukaisella menetelmällä raakatuotteeksi (0,17 g), joka oli öljyistä valkeata kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 25 otsikon mukaista yhdistettä (57 mg, 30 %) valkeana kiinteänä aineena; sp. 192,5 - 193 eC. Analyysissä yhdisteelle C20H23NO4 laskettu koostumus: C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10. Todettu: C, 70,06; H, 6,88; N, 4,04.
Esimerkki 5 30 3- (4-hydroksi-4-fenyylipiperidino) -7- (tri-isopro- pyylisilyylioksi)-4-kromanoni 7-(tri-isopropyylisilyylioksi)-4-kromanoni (2,0 g, 6,2 mmol) liuotettiin CC14:iin (45 ml). Liuokseen lisättiin ympäristön lämpötilassa pisaroittain 10 minuutin aikana 35 bromia (0,3 ml, 6,4 mmol) CCl4:ssa (5 ml). Reaktioseos • · • · 94957 15 muuttui aluksi tummaksi, mutta 10 minuutin sekoituksen jälkeen väri vaihtui vaaleankeltaiseksi. Tämä keltainen liuos pestiin laimealla NaHS03:lla, kyllästetyllä NaHC03:lla ja kyllästetyllä NaClilla, kuivattiin faasit 5 erottavan paperin läpi suodattamalla ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy (2,3 g, 93 %), jonka NMR-spektri osoitti olevan 3-bromi-7-(tri-isopropyylisilyyli-oksi)-4-kromanonin,3,3-dibromi-7-(tri-isopropyylisilyyli-oksi)-4-kromanonin ja lähtöaineen seos suhteessa 2,5:1:1.
10 Tähän raakaseokseen (2,3 g, 5,6 mmol) yhdistettiin 4-hyd-roksi-4-fenyylipiperidiiniä (1,0 g, 5,8 mmol), trietyyli-amiinia (0,9 ml, 6,5 mmol) ja etanolia (50 ml). Reaktio-seosta refluksoitiin 3 tuntia, ja sen jälkeen se jäähdytettiin ja väkevöitiin. Jäännökselle suoritettiin partitio 15 etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin CaS04:lla ja väkevöitiin, ja jäännös käsiteltiin kro-matografisesti silikageelillä gradienttieluointia etyyliasetaatti -heksaaniseoksella käyttäen, jolloin saatiin tä-20 män esimerkin otsikon mukaista tuotetta (80 mg, 3 %) keltaisena kiinteänä aineena; sp. 132 - 132,5 °C.
Esimerkki 6 cis-3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-4,7-kromaa-nidioli 25 Edellisen esimerkin otsikon mukainen tuote (80 mg, 0,16 mmol) liuotettiin etanoliin (10 ml), ja liuokseen lisättiin NaBH4:ä (7 mg, 0,2 mmol). Seosta sekoitettiin 6 tuntia ympäristön lämpötilassa, reaktio tukahdutettiin sitten vedellä ja seos väkevöitiin. Jäännökselle suoritet-30 tiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, ja orgaani-nen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin CaS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin epäpuhdasta esimerkin 2 otsikon mukaista cis-tuo-tetta (50 mg, 63 %) keltaisena öljynä. Tästä aineesta 35 poistettiin silyyliryhmä esimerkin 3 mukaisella menetel- • · 16 94957 mällä, jolloin saatiin tämän esimerkin otsikon mukaista tuotetta (15 mg, 44 %), joka oli identtinen esimerkin 3 mukaisen tuotteen kanssa.
Esimerkit 7-13 5 Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistettiin seuraavat lisäyhdisteet asianmukaisella tavalla substi-tuoidusta 3,3-dibromi-4-kromanonista ja asianmukaisella tavalla substituoidusta piperidiinijohdannaisesta ilmoitetuilla saannoilla ja ominaisuuksiltaan ilmoitetun kaltai-10 sinä: 7. 3-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-7-(tri-isopropyylisilyylioksi)kromen-4-oni, 34 %, sp. 115 -116 °C (eetteri-heksaaniseoksesta).
8. 3-(4-fenyylipiperidino)-7-(tri-isopropyylisi-15 lyylioksi)kromen-4-oni, 46 %, sp. 99 - 100 eC (eetteri- heksaaniseoksesta ).
9. 3-((4-bentsyylipiperidino)-7-(tri-isopropyyli-silyylioksi)kromen-4-oni, 38 %, öljy. C13-NMR-spektri: 160,7, 157,2, 143,6, 140,5, 137,0, 129,2, 128,2, 127,6, 20 125,8, 118,4, 106,7, 50,7, 43,3, 37,8, 32,1, 17,8, 12,3.
10. 3-[4-hydroksi-4-(2-fenyylietyyli)piperidino]- 7-(tri-isopropyylisilyylioksi)kromen-4-oni, 2 %, öljy. 13C-NMR-spektri: 174,7, 160,9, 157,4, 144,3, 142,3, 136,8, 128,5, 128,3, 127,6, 125,9, 118,7, 106,8, 69,5, 46,3, 25 45,0, 36,8, 29,3, 17,9, 12,7.
11. 6-kloori-3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-kromen-4-oni, 40 %, sp. 191,5 - 192 °C (CHCl3-eetteriseok-sesta).
12. 6-fluori-3-(4-hydroksi-4-£enyylipiperidino)-30 kromen-4-oni, 40 %, sp. 183,5 - 184 °C (CHCl3-eetteriseok- sesta).
13. 3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)kromen-4-oni, 85 %, sp. 168 - 168,5 °C (etanoli-eetteriseoksesta).
Esimerkit 14 - 20 35 Esimerkin 2 mukaisella menetelmällä valmistettiin seuraavat lisäyhdisteet esimerkkien 7-13 mukaisista • · 17 94957 tuotteista ilmoitetuilla saannoilla ja ominaisuuksiltaan ilmoitetun kaltaisina: 14. cis-3-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-7-(tri-isopropyylisilyylioksi)-4-kromanoli, 29 %, sp.
5 172,0 - 172,5 °C (etanoli-eetteriseoksesta), ja 3-(4-bent- syyli-4-hydroksipiperidino)-7-(tri-isopropyylisilyylioksi )-4-kromanolin cis- ja trans-isomeerin seos suhteessa 2:1, 40 %, sopiva erotettavaksi lisä-cis-isomeeriksi ja trans-isomeeriksi uudella pylväskromatografiakäsittelyl-10 ia.
15. cis-3-(4-fenyylipiperidino)-7-(tri-isopropyylisilyylioksi )-4-kromanoli, 69 %, sp. 148 - 148,5 eC
(etanoli-eetteriseoksesta).
16. cis-3-(4-bentsyylipiperidino)-7-(tri-isopro-15 pyylisilyylioksi)-4-kromanoli, 55 %, öljy. 13C-NMR-spek- tri: 157,2, 154,8, 140,4, 131,7, 129,1, 128,2, 125,9, 115,3, 113,4, 107,1, 62,3, 61,7, 60,8, 51,5, 49,3, 43,1, 37,8, 32,3, 32,2, 17,9, 12,7.
17. cis-3-[4-hydroksi-4-(2-fenyylietyyli)piperi- 20 dino]-7-(tri-isopropyylisilyylioksi)-4-kromanoli, 25 %, valkea kiinteä aine.
18. cis-6-kloori-3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidi-no)-4-kromanoli, 16 %, sp. 185 - 185,5 eC (etanoli-eetteriseoksesta), ja cis- ja trans-isomeerin seos suhteessa 25 3:2, 37 %, sopiva erotettavaksi uudella kromatografiakä- sittelyllä.
19. cis-6-fluori-3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidi-no)-4-kromanoli, 26 %, sp. 189 - 189,5 eC (etanoli-eetteriseoksesta), ja cis- ja trans-isomeerin seos suhteessa 30 2:1, 37 %, josta seoksesta saatiin 80-%:isesti puhdasta ./ trans-isomeeriä, sp. 164 - 168 eC, etanoli-eetteriseokses ta jakokiteyttämällä 4 %:n kokonaissaannolla.
20. cis-3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-4-kro-manoli, 58 %, sp. 187,5 - 188 eC (etanoli-eetteriseokses- 35 ta), ja kiteytysemäliuoksesta cis- ja trans-isomeerin seos suhteessa 1:3, 3 %, sp. 170 - 174 °C.
• · 18
Esimerkit 21 - 24
Esimerkin 3 mukaisella menetelmällä valmistettiin seuraavat lisäyhdisteet esimerkkien 7-10 mukaisista tuotteista ilmoitetuilla saannoilla ja ominaisuuksiltaan 5 ilmoitetun kaltaisina: 21. cis-3-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-4,7- kromaanidioli, 85 %, sp. 181 - 182 °C (etanoli-eetteri- seoksesta).
22. cis-3-(4-fenyylipiperidino)-4,7-kromaanidioli, 10 67 %, sp. 195 - 195,5 eC (hajoaa) (etanoli-eetteriseokses- ta).
23. cis-3-(4-bentsyylipiperidino)-4,7-kromaanidioli, 31 %, sp. 164,5 - 165,0 eC (etanoli-eetteriseoksesta).
24. cis-3-[4-hydroksi-4-(2-fenyylietyyli)piperidi-15 no]-4,7-kromaanidioli, 54 %, sp. 97 - 100 eC.
Esimerkki 25 2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-6-metoksi-l-tetraloni
Esimerkin 1 mukaista menettelytapaa noudattaen val-20 mistettiin otsikon mukainen tuote 2-bromi-6-metoksitetra-ionista (2,8 g, 11,5 mmol), 4-hydroksi-4-fenyylipiperidii-nistä (2,5 g, 14,1 mmol) ja trietyyliamiinista 4,0 ml, 28,7 mmol) asetonitriilissä (75 ml) yön yli sekoittaen. Väkevöity tuote käsiteltiin kromatografisesti silikagee-25 Iillä gradienttieluointia etyyliasetaatti-heksaaniseoksel-la käyttäen, jolloin saatiin tämän esimerkin otsikon mukaista tuotetta (1,33 g, 33 %), sp. 149,5 - 150,5 °C (eta-noli-eetteriseoksesta).
Esimerkit 26 - 27 30 Esimerkin 25 mukaisella menetelmällä muunnettiin . asianmukaisella tavalla substituoidut 2-bromi-l-tetralonit « seuraaviksi lisäyhdisteiksi: 26. 2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-l-tetralo-ni, 21 %, sp. 148 - 151 °C (hajoaa) (etanoli-eetteriseok-35 sesta).
• · 19 94957 27. 2-( 4-hydroksi-4-fenyylipiperidi.no )-6-( tri-isopropyylisilyylioksi)-l-tetraloniksi, 36 %, sp. 151 -153 eC (etanoli-eetteriseoksesta).
Esimerkki 28 5 trans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (4-hydroksi-4-fenyylipi- peridino)-1-naftoli
Esimerkin 2 mukaisella menetelmällä muunnettiin esimerkin 26 mukainen tuote tämän esimerkin otsikon mukaiseksi tuotteeksi 5 %:n saannolla; sp. 184 - 184,5 °C.
10 Esimerkki 29 trans-1,2,3,4 -1 e t r ahy dr o -2-(4- hy droks i - 4 - f enyy 1 ip i -peridino)-6-(tri-isopropyylisilyylioksi)-1-naftoli Esimerkin 27 mukainen tuote (0,75 g, 1,61 mmol) lisättiin tetrahydrofuraanissa (25 ml) pisaroittain 10 15 minuutin aikana suspensioon, joka sisälsi LiAlH4:ä (0,065 g, 1,71 mmol) tetrahydrofuraanissa (75 ml) ja jota sekoitettiin. Tulokseksi saatua harmaanvihreätä seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, ja reaktio tukahdutettiin sitten ylimäärällä Na2S04· 10H20:a. 15 20 minuutin sekoituksen jälkeen tukahdutettu reaktioseos kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin massaltaan 0,65 g olevaksi jäännökseksi, joka käsiteltiin kromatografisesti sili-kageelillä gradienttieluointia etyyliasetaatti-heksaani-seoksella käyttäen, jolloin saatiin tämän esimerkin otsi-25 kon mukaista tuotetta (0,45 g, 60 %), sp. 171,0 - 171,5 °C (etanoli-eetteriseoksesta).
Esimerkki 30 trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroksi-4-fenyylipi-peridino)-1,6-naftaleenidioli 30 Esimerkin 3 mukaisella menetelmällä muunnettiin esimerkin 29 mukainen tuote (0,35 g, 0,75 mmol) tämän esi- « merkin otsikon mukaiseksi tuotteeksi (0,12 g, 46 %), sp.
181 - 183 °C (etanoli-eetteriseoksesta). IR-spektri (KBr): 3380, 3230, 2950, 2850, 1610, 1495, 1240, 1110, 35 1045, 770, 705.
• t 20 94957
Esimerkki 31 5-(tri-isopropyylisilyylioksi)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-1-indanoni
Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä muunnettiin 2-5 bromi-5-(tri-isopropyylisilyylioksi)-1-indanoni tämän esimerkin otsikon mukaiseksi tuotteeksi, joka saatiin vaah-tomaisena kiinteänä aineena (saanto 41 %). 13C-NMR-spektri: 203,3, 163,2, 154,9, 148,1, 129,8, 128,5, 128,4, 127,0, 125,9, 124,5, 120,5, 116,7, 71,0, 69,4, 46,2, 44,5, 42,0, 10 38,2, 37,3, 27,3, 18,0, 12,7.
Esimerkki 32 cis- ja trans-5-(tri-isopropyylisilyylioksi)-3-(4-hydroksi—4-fenyy1ipiperidino)-1-indanoli Esimerkin 2 mukaisella menetelmällä muunnettiin 15 edellisen esimerkin otsikon mukainen tuote tämän esimerkin otsikon mukaisiksi tuotteiksi, joka erotettiin kromatogra-fisesti silikageelillä gradienttieluointia etyyliasetaat-ti-heksaaniseoksella käyttäen.
cis-isomeeri, saanto 27 %, sp. 169,5 - 170 °C (eetteri-20 heksaaniseoksesta). IR-spektri (KBr): 3467, 2959, 2894, 2867, 1610, 1490, 1294, 1138, 964, 883, 698. trans-isomeeri: saanto 43 %, sp. 143 - 144 °C. IR-spektri (KBr): 3321, 2945, 2867, 1613, 1490, 1465, 1291, 1265, 1135, 966, 702, 681.
25 Esimerkit 33 - 34
Esimerkin 3 mukaisella menetelmällä muunnettiin edellisen esimerkin otsikon mukaiset tuotteet seuraaviksi tuotteiksi: 33. cis-2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-l,5-30 indaanidioli, 54 %, sp. 212,5 - 213,5 “C. 13C-NMR: 157,7, 150.2, 143,3, 134,8, 127,9, 126,2, 126,1, 124,8, 113,5, 111.2, 71,5, 69,7, 69,6, 47,8, 47,1, 38,0, 37,9, 34,2.
34. trans-2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-l,5-indaanidioli, 71 %, sp. 196,0 - 197,0 eC. 13C-NMR: 157,1, 35 150,3, 140,8, 135,6, 127,8, 126,1, 124,9, 124,8, 113,8, 110,7, 76,7, 75,2, 69,7, 47,3, 38,1, 33,9.
m · • « 21 94957
Valmistus 1 7-(tri-isopropyylioksi)-4-kromanoni 7-hydroksi-4-kromanoni [1,2 g, 7,3 mmol; Dann et ai., Ann. 587 (1954) 16] ja imidatsoli (1,0 g, 14,7 mmol) 5 liuotettiin DMFtiin (10 ml). Liuokseen lisättiin ympäristön lämpötilassa pisaroittain 10 minuutin aikana tri-iso-propyylisilyylikloridia (1,8 ml, 8,2 mmol) DMFrssa (2 ml). Kolmen tunnin sekoituksen jälkeen seos kaadettiin jääve-teen (100 ml) ja uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Yhdis-10 tetyt uuttoliuokset pestiin 1 M LiCl:lla ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin CaS04:lla ja väkevöitiin ruskeaksi öljyksi, joka puhdistettiin Kugelrohr-tislauksella (67 Pa, 70 - 90 eC). Tämä käsittely poisti värittömän viskoosin öljyepäpuhtauden ja 15 tislausastiaan jäi jäljelle ruskea öljymäinen tuote (2,0 g, 85 %). IR-spektri (KBr): 2945, 2867, 1685, 1605, 1268, 1163. HRMS: MH1:lie laskettu massaluku 320,1807, todettu 320,1842.
Valmistus 2 20 3,3-dibromi-7- (tri-isopropyylisilyylioksi) -4-kroma noni
Edellisen valmistuksen otsikon mukainen tuote (7,1 g, 22,1 mmol) liuotettiin tetrakloorimetaaniin (170 ml). Liuokseen lisättiin ympäristön lämpötilassa pi-25 saroittain 20 minuutin aikana bromia (2,5 ml, 48,5 mmol) CCl4:ssa (30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia, jolloin saatiin tummanpunainen liuos, joka pestiin sitten perätysten laimella NaHS03:lla (100 ml), kyllästetyllä NaHC03:11a (2 x 75 ml) ja kyllästetyllä NaCl:lla (100 ml), 30 kuivattiin faasit erottavan paperin läpi suodattamalla ja .· haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle tummanoranssi öljy (9,9 g, 94 %). 13C-NMR-spektri: 179,0, 164,3, 161,9, 131,3, 116,6, 109,9, 107,5, 78,0, 60,9, 17,8, 12,7. HRMS: MH1:lie laskettu massaluku 479,0076, todettu 479,0066.
• « · 22 94957
Valmistukset 3-5
Edellisen valmistuksen mukaisella menetelmällä valmistettiin seuraavat lisäyhdisteet asianmukaisella tavalla substituoidusta 4-kromanonista: 5 3. 3,3-dibromi-6-kloori-4-kromanoni, 64 %, sp.
128 - 129 °C (etanoli-eetteriseoksesta). IR-spektri (KBr): 3060, 2930, 1710, 1475, 1137, 838.
4. 3,3-dibromi-6-fluori-4-kromanoni, 70 %, sp. 90 -91 °C (eetteri-heksaaniseoksesta). IR-spektri (KBr): 3380, 10 3080, 1720, 1705, 1690, 1485, 1275, 1235, 1170, 1127, 850, 727.
5. 3,3-dibromi-4-kromanoni, 90 %, sp. 67 - 68 eC (eetteri-heksaaniseoksesta). IR-spektri (KBr): 3380, 1705, 1610, 1480, 1463, 1300, 818.
15 Valmistus 6 2-bromi-6-metoksitetraioni 6-metoksitetralonia (2,0 g, 11,4 mmol) ja bromia (0,6 ml, 11,7 mmol) refluksoitiin eetterissä (50 ml) 30 minuuttia). Reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin, ja 20 jäännökselle suoritettiin partitio etyyliasetaatin ja laimean NaHS03:n kesken. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä NaHC03:lla ja vedellä, kuivattiin CaS04:lla ja väkevöitiin öljyksi (2,83 g, 100 %). 1H-NMR-spektri: 8,03 (d, J - 9,0 Hz, 1 H), 6,84 (dd, Jx = 9,0 Hz, J2 - 2,7 Hz, 1 H), ; 25 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 4,1 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,20 - 3,30 (m, 1 H), 2,82 - 2,90 (m, 1 H), 2,34 - 2,50 (m, 2 H).
Valmistus 7 2-bromitetraloni 30 Edellisen valmistuksen mukaisella menetelmällä .' muunnettiin tetraloni (2,0 g, 13,7 mmol) tämän valmistuk sen otsikon mukaiseksi tuotteeksi (2,7 g, 87 %), joka saatiin öljynä. 1H-NMR-spektri: 8,08 (d, J * 7,9 Hz, 1 H), 7,51 (t, J - 7,5 Hz, 1 H), 7,23 - 7,36 (m, 2 H), 4,72 (t, 35 J = 4,2 Hz, 1 H), 3,25 - 3,36 (m, 1 H), 2,92 - 2,97 (m, 1 H), 2,40 - 2,58 (m, 2 H).
• · • 4 23 94957
Valmistus 8 1-(bentsyylioksikarbonyyli)-4-hydroksi-4-(2-fenyy- lietyyli)piperidiini
Magnesiumlastut (1,7 g, 70,0 mmol) lietettiin eet-5 teriin (10 ml), ja lietteeseen lisättiin liuos, joka sisälsi (2-bromietyyli)bentseeniä (11,8 g, 63,8 mmol) eetterissä, pisaroittain ja aluksi hitaasti, kunnes reaktio käynnistyi, ja sen jälkeen nopeammin lämmön kehittymisen ylläpitämiseksi. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli kuumen-10 nettu yön yli lämpötilassa 60 eC, se jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja laimennettiin eetterillä (200 ml) ja siihen lisättiin pisaroittain piperidonibentsyylikarbamaattia (14,9 g, 63,9 mmol) eetterissä (100 ml). Muodostui valkea sakka, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneeniämpöti-15 lassa 8 tuntia, sen jälkeen reaktio tukahdutettiin vedellä, ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin CaS04:lla ja väkevöi-20 tiin, jolloin saatiin kirkas öljy. Käsittelemällä öljy kromatografisesti silikageelillä (25 % etyyliasetaattia sisältävä heksaani) saatiin puhdistettu otsikon mukainen yhdiste kirkkaana öljynä (9,2 g, 43 %). IR-spektri (CHC13): 3585, 2939, 1692, 1470, 1429, 1363, 1311, 1275, 25 1260, 1190.
Valmistus 9 4-hydroksi-4-(2-fenyylietyyli)piperidiini
Edellisen esimerkin otsikon mukainen tuote (8,71 g, 25,66 mmol) liuotettiin N2:n alla etanoliin (250 ml), 30 liuokseen lisättiin katalyyttiä (936 mg), joka sisälsi } 10 % palladiumia hiilikantoaineella, ja seosta hydrattiin
Parrin laitteessa 16 tuntia mittaripaineessa 310 -340 kPa. Katalyytti otettiin talteen piimään läpi suodattamalla, ja emäliuos haihdutettiin, jolloin saatiin tämän 35 valmistuksen otsikon mukaista tuotetta keltaisena, öljyi senä kiinteänä aineena (4,96 g, 99 %). IR-spektri (CHC13): • < • < 24 94957 3539, 2930, 1715, 1620, 1600, 1452, 1372, 1351, 1322, 1042.
Valmistus 10 6-(tri-isopropyylisilyylioksi)-1-tetraloni 5 Valmistuksen 1 mukaisella menetelmällä muunnettiin 6-hydroksi-l-tetraloni [5,0 g, 30,83 mmol; Durden, J. Agr.
Food Chem. 19 (1971) 432] tämän valmistuksen otsikon mukaiseksi tuotteeksi, joka saatiin öljynä, joka puhdistettiin Kugelrohr-tislauksella (8,3 g, 85 %). IR-spektri 10 (CHClj): 2937, 2889, 2862, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319, 1274, 1226, 1109, 969, 898.
Valmistus 11 2-bromi-7-(tri-isopropyylisilyylioksi)-1-tetraloni Valmistuksen 6 mukaisella menetelmällä muunnettiin 15 edellisen valmistuksen otsikon mukainen tuote (8,3 g, 26,1 mmol) tämän valmistuksen otsikon mukaiseksi tuotteeksi (9,7 g, 94 %), joka ^-NMR-spektrin mukaan sisälsi myös hiukan vastaavaa 2,2-dibromijohdannaista. Tämä tuote käytettiin puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.
20 Valmistus 12 5-(tri-isopropyy1isilyy1ioksi)-1-indanoni Valmistuksen 1 mukaisella menetelmällä muunnettiin 5-hydroksi-l-indanoni tämän valmistuksen otsikon mukaiseksi tuotteeksi kvantitatiivisella saannolla; sp. 63,0 -25 63,5 °C.
Valmistus 13 2-bromi-5-(tri-isopropyy1isilyy1ioksi)-1-indanoni
Valmistuksen 6 mukaisella menetelmällä muunnettiin edellisen valmistuksen otsikon mukainen tuote kvantitatii- 30 visella saannolla tämän valmistuksen otsikon mukaiseksi , tuotteeksi, joka sisälsi epäpuhtautena vastaavaa dibromi- • * tuotetta. ^-NMR-spektri: 7,72 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 4,62 (dd, 1 H), 3,74 (dd, 1 H), 3,34 (dd, 1 H), 1,22 - 1,34 (m, 3 H), 1,10 (d, 18 H). Tämä tuote 35 käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa (esimerkki 32 edellä) ilman puhdistusta.
t

Claims (7)

25 94957
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on Wry ^ 10 jossa X on CH2 tai O, XI on H tai OH, Z on H, F, Cl, Br tai OH, 15. on 0 tai 1 ja m on 0 tai kokonaisluku 1-6; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on 2° j z3'^AxiCH2>n t jossa X, X1, m ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, Z3 on H, F, Cl, Br tai 0R ja 30. on H tai tavanomainen hydroksyyliryhmän suojaryhmä; e pelkistetään ja, kun Z3 on OR ja R on suojaryhmä, suojaus poistetaan tai (b) X:n ollessa O ja n:n ollessa 1 yhdiste, jonka kaava on 35 •. 26 94957 - jossa X1, Z3 ja m ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, pelkistetään ja, kun Z3 on OR ja R on suojaryhmä, 10 suojaus poistetaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on H, F, Cl tai OH, m on 0, X on O Ja n on 1 ja yhdisteellä on suhteellista stereokemial- . lista kaavaa 15 1 OH , 20 ° vastaava cis-konfiguraatio.
3. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on liittynyt kromaanirengasjärjestelmän 7-asemaan ja on OH.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Z on OH, m on 0, 1 tai 2, X on CH2 ja n on 1 ja yhdisteellä on suhteellista stereokemiallista kaavaa 30 no ___X . vastaava trans-konfiguraatio. il iU t I lii M I Rl ; 35 94957
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on liittynyt tetrahydronaftalee-nirengasjärjestelmän 6-asemaan ja on OH.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että Z on OH, m on 0, 1 tai 2, X on CH2 ja n on 0.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X1 on OH ja m on 0. • < • · 28 94957
FI923527A 1990-02-06 1992-08-05 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-piperidino-4-hydroksikromaanijohdannaisten valmistamiseksi FI94957C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9000674 1990-02-06
PCT/US1990/000674 WO1991012005A1 (en) 1990-02-06 1990-02-06 Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI923527A FI923527A (fi) 1992-08-05
FI923527A0 FI923527A0 (fi) 1992-08-05
FI94957B true FI94957B (fi) 1995-08-15
FI94957C FI94957C (fi) 1995-11-27

Family

ID=22220666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI923527A FI94957C (fi) 1990-02-06 1992-08-05 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-piperidino-4-hydroksikromaanijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5356905A (fi)
EP (1) EP0441506B1 (fi)
JP (1) JPH0768214B2 (fi)
KR (1) KR930011041B1 (fi)
CN (1) CN1029960C (fi)
AT (1) ATE108787T1 (fi)
AU (1) AU626490B2 (fi)
BR (1) BR9100490A (fi)
CA (1) CA2035653C (fi)
CZ (1) CZ286218B6 (fi)
DE (2) DE69102893T4 (fi)
DK (1) DK0441506T3 (fi)
EG (1) EG19643A (fi)
ES (1) ES2056571T3 (fi)
FI (1) FI94957C (fi)
HU (1) HU222726B1 (fi)
IE (1) IE63836B1 (fi)
IL (1) IL97100A (fi)
MX (1) MX24433A (fi)
MY (1) MY105293A (fi)
NO (1) NO178399C (fi)
NZ (1) NZ237025A (fi)
PH (1) PH31061A (fi)
PL (1) PL164866B1 (fi)
PT (1) PT96664B (fi)
RU (1) RU2099339C1 (fi)
SK (1) SK281729B6 (fi)
WO (1) WO1991012005A1 (fi)
ZA (1) ZA91830B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018502A1 (en) * 1991-04-18 1992-10-29 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
EP0741724B1 (en) * 1994-01-31 1999-08-11 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
NZ284852A (en) * 1994-08-18 1998-06-26 Pfizer 3-(piperidin-1-yl)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidin-1-yl) alkanol derivatives; medicaments; used as a neuroprotective agent
EP0828513B1 (en) 1995-05-26 2004-01-21 Pfizer Inc. Combinations for the treatment of parkinsonism containing selective nmda antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
AU1153601A (en) 1999-10-29 2001-05-08 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole NMDA NR2B antagonists
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
EA005974B1 (ru) 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
JP2005511478A (ja) 2001-04-03 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
WO2005034878A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (fi) * 1966-09-27 1968-01-22
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
US4016281A (en) * 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
DE2507782A1 (de) * 1975-02-22 1976-09-02 Merck Patent Gmbh Tetralon- und indanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ237025A (en) 1992-11-25
IL97100A (en) 1996-06-18
JPH04211058A (ja) 1992-08-03
DE69102893D1 (de) 1994-08-25
CZ286218B6 (cs) 2000-02-16
CA2035653A1 (en) 1991-08-07
IE63836B1 (en) 1995-06-14
ZA91830B (en) 1992-09-30
MY105293A (en) 1994-09-30
RU2099339C1 (ru) 1997-12-20
FI923527A (fi) 1992-08-05
IE910372A1 (en) 1991-08-14
DE69102893T2 (de) 1994-11-03
NO178399B (no) 1995-12-11
EP0441506B1 (en) 1994-07-20
MX24433A (es) 1993-05-01
SK281729B6 (sk) 2001-07-10
NO923081L (no) 1992-08-05
EP0441506A3 (en) 1991-11-21
ES2056571T3 (es) 1994-10-01
KR930011041B1 (ko) 1993-11-20
WO1991012005A1 (en) 1991-08-22
JPH0768214B2 (ja) 1995-07-26
PL288949A1 (en) 1991-07-29
BR9100490A (pt) 1991-10-29
AU7029391A (en) 1991-09-05
CS25091A3 (en) 1991-09-15
CA2035653C (en) 1999-12-21
IL97100A0 (en) 1992-03-29
NO178399C (no) 1996-03-20
DK0441506T3 (da) 1994-09-05
FI94957C (fi) 1995-11-27
CN1053923A (zh) 1991-08-21
EP0441506A2 (en) 1991-08-14
ATE108787T1 (de) 1994-08-15
PT96664B (pt) 1998-07-31
HU222726B1 (hu) 2003-09-29
EG19643A (en) 1995-09-30
KR910015568A (ko) 1991-09-30
PH31061A (en) 1998-02-05
US5356905A (en) 1994-10-18
DE9101346U1 (fi) 1991-06-06
PT96664A (pt) 1991-10-31
PL164866B1 (pl) 1994-10-31
NO923081D0 (no) 1992-08-05
CN1029960C (zh) 1995-10-11
AU626490B2 (en) 1992-07-30
DE69102893T4 (de) 1995-08-10
FI923527A0 (fi) 1992-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94957B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-piperidino-4-hydroksikromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI109121B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(1-hydroksi-2-piperidinopropyyli)-2-(1H,3H)-indolonianalogien valmistamiseksi
US5688787A (en) Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
KR920004138B1 (ko) 허혈방지제로서의 2-피페리디노-1-알칸올 유도체
EP0398578B1 (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
EP0096838A1 (en) 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments
JPH09509189A (ja) 神経防護性の３−（ピペリジニル−１）−クロマン−４，７−ジオールおよび１−（４−ヒドロフェニル）−２−（ピペリジニル−１）−アルカノール誘導体
KR20010041312A (ko) 아제티딘 및 피롤리딘의 유도체
HU207510B (en) Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators
US4593037A (en) 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4623728A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
JPS648621B2 (fi)
EP2081907B1 (en) Aryl piperazine derivatives useful for the treatment of neuropsychiatry disorders
AU5486096A (en) Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
EP0745591B1 (en) Indanylpiperidines as melatonergic agents
KR101107536B1 (ko) 세로토닌 재흡수 저해제로서의4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체
US4794181A (en) 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines
EP0275962A2 (en) 3-Methylenespiro [benzofuran-piperidines], intermediates and a process for the preparation thereof, and their use as medicaments
CZ20003840A3 (cs) Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin
WO2001002357A2 (en) Process for the synthesis of 4-(4&#39;-fluorophenyl)-piperidines
JPS6346755B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application