PT96664B - Processo para a preparacao de derivados neuroprotectores de 3-piperidino-4-hidroxicromano - Google Patents
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Description
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Ce «** à. — *í r uj'=· j. —f 0 nil-ó nõ 2 <?.. est ru tu Γ -S1 fnísn t 0 r* 0 x a c ionai ? i f" I X XCÍadS cc ífTio anal Q0S ÍCGSj Pa 1- E4 -amino e hidr U .à -alou i 1 j-: -a lc a.DÓXS e a1canon tacn s ido an al gés-ica • ? an per tensi va ? úã pa nsss K .ok ax Ϊ3o k? 2 4 ,74 / CA 8’ 53 ._Ere 9 675 <r A "146 V -38¾¾ wen t I—a ri I —4—ac i I o x i p i per i d i η o) -1 - pr o pi h nomenci. atura aquj
Perqammon Pre*
York „ Os TOrâsnos ? r ef· eri dos pe 1 s c .¾ LA » NQ 7* 294 8β45 0 4— to 1 i 1 pip erszino) 4 £ P os SLí X reffi activid ads ou a n ti —xn ílamatór ia3 we n t HÍ3S a •1 ΛοετηΛ -i x *í*ojdH / e isn te a ug R x 0 a u d v* et .st ry 197 9 Edifci on ? sã 0 al ter π a t i v a π) 0 nte speito a compostos com denominados por 3,4-di—hidrD-l(2H)-benHopiranos« 0 prasente invsnto dxz fórmula
---(I) em que h 0 B são v 1 H QU OH 5 2 B H ? l·** U1, isr •7 í . * I_ _ £/ t”*ê ;; Γ .. Ui ? tír n 0 0 OU í p s ίϊ! é 0 OU um núiiiSr 5u alquiio \L-, A s B são tomados juntamente e são -CH.-jCH.-j-- ou. tostados separadamente © são* cada um deles* Hp X é 0Ho ou 0^ i
e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 1 prs sparaçáo s valiusa ac dos de fórmula (I) tem
activioade e B tomados SSpsÃIT íSO-SílV ente ( S ãSSXíT5 33 w Γ cada é H, F, Cl ou OH? 71 £ H £ flí é: 0 5 X ou 2 as compc 2St.C:-S ilipiis )I) f* 3 s ridos têm í3 fórfflu Vd }.m dslssp hidrogénio);; Z kiu sn o o a 0 u e n s 1 η
pa r t i cul ar men te os compost os em que • £ é OH substi tu in ts na pGBlÇ Mo 7 do 5 is te ma 0Θ ,ΰΠί» ! tja cromano. Os campo to *C. OS mais prsf © rid OS de f órmu Ί ^ . J. C?. (lã) r,r sâo aque : f £Z:-CT f em que m é ' 0 OU tye Quando X é C H2 e n é 1 5 o COf; ; pOStQ mal LS pr 'aí a irido tem a fórmu1 ci es tereo- quimi ca rs 'lai ti v -::1 5— r aní li·
2 m
---(Ib) senão oe psrticmar vaíor os compostos em que / ê Uri, ts rsâ posição ò do sistema de anel de í 5Ξ535 4-isfcra-i no. Os compostos de fórmula CIbí mais preferidos sac que X é Oh e m é Θ, Quando n é os compostos t®si sul bs titum· i i dronaf ta1e- aqus
!~'HS T ΟΓΓΠβ i
-'«Vm
---(II) em que
A e B5 Xs Γ. anteriarisente? 6 e J do um □ Γ u po CS. rboi ϊ ili men te Ej d H e J é Z'~: é H ;í F, C :i, W [--1 ou R e H OU um gr Π po da com a LJ □nclição d 0 que qu sBndCi ' 6 ê? OR 1 © R1 ê um gr 'U DO da ρ r ci B a .1' nt ermediâri os da fé rmul w. e n sSo definidos do mesmo modo que jSo tomados conjuniamenie e sSo oxigénio (for®an··· ou G e J s-So tomados separada-da hidroxi convencional; hidroxi convencional
— (III)
' I
em que os grupes variáveis sáo definidos da mesmo modo que anterior-mente. 0 presente invento diz ainda respeito a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fèrmula (I) e a um método de tratamento de derrame cerebral ou de doença degenerativa do SNC com um composto os fórmula (I>„ A referência anterior a £isais farmaceuticaraente aceitáveis" em todos os casas presentes refere-se a sais por adiçSo de ácido convencionais. Por conseguinte, os compostos de fórmula <I> contêm um grupo amino que é básica e por isso sSo capazes da formarem aqueles sais. Ds referidos sais incluem, mas náo estio limitados a estes, os sais com HCI, HBr, UNO-, H^SO^, H^PO„, CH.-.SO-.H, p-CH~.CjH-SO_.Hu ΟΗ-.ΟΪΧ-,Η, ácido qlucénico, ácido tartári— O -> ' ' -> O --S· O ' O i co, ácido maleico e ácido succinico. Eles slo geralmente preparados por métodos convencionais, e.g., por combinaçSo de um composto de fórmula (I) com pelo menos um equivalente molar do ácido num solvente adequado» Os compostos ds fórmula Cl) que contêm um grupo hidroKi fenólico slo capazes de formar sais catíénicos Ce»g», Na, í< e sssis 1 hantes) g e a frase "sais farmaceu-ticamente aceitáveis" pretende também abranger estes sais» Estes sais, da mesma maneira, sáo preparados por métodos convencionais, e.g., combinando um composto fenólico de fórmula <I/ com um equivalente molar de NaOH ou. KOH num solvente adequado»
Qs compostos farmaeologicamente activos do presente invento que têm a fórmula <I), conforme anteriormente indicado» sao facilmente preparados»
Quando Σ é OH num composto ds fórmula <I), o percursor intermediário será geralmente um composto correspondente de fórmula C11) -anterior em que G e H são tomados separadamente» 6 ê ι
hidrogénio, H é hidroKi u'K e R ê um qrupo de protecç-So de hidroMi convencional. 0 grupo de proiscçãa é removido num passo
Os grupos são preferivelmente final por métodos convencionais= protegidos na forma de éteres de- sililo convencionais, s= g, R é triisopropilsililo ou t-butildimetilsililo» 0 método preferido para a. remoção destes grupos sililo emprega de 1 a. 1,1 equivalente molar de flucreto de tetrabutilamónio num solvente inerte na reacção, tal como tetra— hidrofurano5 sendo a reaccão conveniente-mente levada a cabo a cerca, de Θ-5® ° C, ma.is convenientemente à. temperatura -ambiente de maneira a evitar o custo do aquecimento ou arrefecimento da mistura de reacção» noutra
Conforme usada no parágrafo precedente. qualquer parte deste tsxto, a expreí reacção” refere—se a qualquer solvente inerte na soívante que iniersqs com materiais de partida, reagentes, intermediárias ou produtos de uma maneira que afecte prejudicialmente o rendimento do produto desejado,
Os compostos de fórmula (I) em que Z é diferente de 0H? bem como as compostos intermediários d-s fórmula (II) em que Z-’ ê um grupo de proteoçSo de hidroKi» slo geralmente preparados por redução por hidreto convencional de uma s-aminocetona, e,c:u.
(A) (B)
V
que em geral produz uma mistura, de isómeros cis e trans, s.g respec tivamen te
OH T
kN— y(CH_) X .^ 2 n
X>>'H2^ n ou
OH
em OHΛ.
\V \\N- C3505 moiviaut t requen cemen r_s predomina um ou outro destes xsomeros cxs ou. trans,
COÍH O .nT.Q na rsâLCão^ naj
Estas reduções por hidreto são realizadas utilizando agentes de redução hidreto convencionais, s„q„ , NaBH„ ou L1A1H, ,= Este último reagente hidreto é normalmente utilizado em excesso (e.q., mel por mol), num solventa te tra-hi d rofuran U ! a j-.... Alt ernat XV” amen te s OS inte rme d Θ. r, que con t 'ê'm grupo s és te r 5 s Çs" _ tíHJ r*edi hid reto mai Ls sua ve ta 1 com o N aBH4 SC, agor £jr num ~—.i í *1 te o rót ÍCD? ger a 1 men ta a uma tempe ra tu ra B. 10 = íjus isque r ç 1 rupos de pr otec ÇSO ΠΓΙΡ "t "*· *"* redução da ceton a são en t ãa rema- anteriormente descritos S-wlí -45 15 até 15 °C> = e cetonãs particularmente os idos com um agente de redução de novo normalmente em encostai como metanol ou etanol5 eIisvada, StQ>3 métodos L.-S compostos li!i.ermeuxarxos du =_χρο ihí cun ιοί· me anteriorments delineados, slo oeralíisente preparados oor reacçlo de um composto monobromo correspondente com uma amina adequa-daments substituídas
Será óbvio aos peritos na técnica que o grupo «-bromo pode ser substituída por outra grupo nucieofilicaments deslocável íe»g», Cl ou DBO?CH?). Esta reacçlo é levada a cabo sob condições típicas de deslocamentos nucieofilicos em geral» Quando os dais reagentes tem uma disponibilidade aproximadamenta equivalente, podem ser usadas quantidades substancialmente próκimas a equivalentes molaress nlo obstante, quando um está mais facilmente disponível, ê normaimente preferido usá-lo em excesso, de maneira a forçar o compielamento desta reacçlo bimolecular no mais curto período ds tempo» A reacçao é geralmente levada a cabo na presença de pelo menos um equivalente molar de uma base, o próprio derivado de piperidina, se estiver facilmente disponível, mas mais usualmente uma amina terciária que seja pelo menos comparável em força básica à piperidina nucleofilicais e num solvente inerte na reacçlo tal como etanol» Se desejado, a reacçao ê catalisada pela adiçlo de até um equivalente molar ou mais de um sal iodeto <©»g», Nal, ΚΙ)., A temperatura, nla è crítica, mas será geralmente um tanto elevada de maneira a forçar α completamento da reacçlo na mais curto período de tempo, mas nlo tio elevada que conduza a uma decomposição indevida» é geralmente satisfatória uma temperatura que se situa numa gama desde 5Θ até 12© °CConvenientemente, a temperatura é a temperatura de refluí-,α da mistura de reacçlo»
Os compostos intermediárias do tipo <B>? conforme anteriormente delineados, são geralmente preparados pela reacção do composto a5a-dibromo correspondente com uma amima adequadamen-t e su hs t .1 tu í d ae „ g.,
>(B) EKceptuando a utilisaçSo de pelo menos um equivalente molar adicional de base ípara neutralissr o HBr formado na desidτο-·haloqsnsção concorrente) , as condições são análogas ás anteriormente descritas para a preparação de compostos do tipo CA) por deslocamento nucisofilico»
Os compostos de fórmula ÍI) con ttm dois carbonos assimétricos que correspondem a dois racematos e quatro compostos opticamente activcs» Um destes racematos é o anteriormente indicado isómero cis e o outro o isómsro trans, Cada um destes racematos é capas de resolução num par de enanteómeros·# via sais por adição de ácido diastsreaméricos com um ácido opticamente aciivo» AIternâtivansentes o álcool racémico é convertido nos ésteres ou urstanos diastersoméricos correspondentes» formados com um ácido ou isocianato opticamente activo* Estes derivados cova!sntemente ligados podem sujeitar-se a uma variedade de métodos de separação íe„g»? cromatografia)» Estes ésteres diastereoméricos sSo formadas a partir do álcool e do ácido opticamente acfcivo por métodos padrão» geralmente os que envolvem a activação do àcidos a»g»» como o ácido cloridrico5 como um anidrido misto com um cloroformato de alquilo» ou com um agente de acoplamento dssidratante tal como dicic!o-hexilcarhodi-imids,= s*g« s
Uma vs2 que estejam separadas os ésteres diastersoméricos, por métodos cromatoqréficos, eles sio hidroíis-sdos por métodos convencionais5 e,g=, ácido aquoso ou base aquosa, para se obter os compostos de álcool enanteoeiéricos opticsmente sctivos de fórmula (I), á intenção do requerente que este pedida de patente não se limite aos compostos racémicos eis e trans especificamente e>;empl.ificadcss a seguir,.
Os materiais de partida e reagentes requeridos para a síntese dos compostos do presente inventa estão prontamente disponíveis, quer comercialmente, de acordo com os métodos da literatura, quer pelos métodos exemplificados nas Preparações que se seguem»
Os presentes compostos de fórmula (I) anteriormente mencionada possuem actividsde rseuroprotectora sslsctiva, baseada na sua actividade anti-isquémica e capacidade de bloquear os receptorss de aminoácidos sxcitadores, enquanto ao mesmo tempo ttm actividade hipotensiva baixa ou nao significativa» A activi-dade anti-isquémica das presentes compostos é determinada de acordo com um ou mais dos métodos que sido previasnente detalhadas por Golii et al» e Cárter et ai» citadas anteriormen-ts, ou por métodos semelhantes» A capacidade dos compostos do presente inventa de bloquear os receptorss de aminoâcitíos excita-dores à demonstrada pela sua capacidade de bloquear as alsvaçSss de cGriP induzidas por ácido M—metil—D-aspárticc? (NiiDA) de cSHP em cerebelos de ratazanas recém-nascidas de acordo com o seguinte procedimento»
Cerebelos ds dez ratazanas Wistar da 8-14 dias da idade sSío rapidamente excisados e colocados em tanvpSa de Krsbs/bicarbo-nato a 4 °C, pH = 7,4 e, em seguida, cortados em secçSes ds 0,5 mm x 0,5 mm usando um cortador ds tecidos ncllvan (The Nickle
Lahoratory Engineering Co*, Bomshall, Surrey, England)= As porçSes d® csrehelo resultantes sao transferidas para lô© ml da tampão de Krebs/hicarhonato a 37 *C que é contirmamente equilibrado com Q^/CO^ 95;-; 5» As porçSes da cerebeIo são incubadas desta maneira durante noventa minutos com três mudanças da tampão. Em seguida, o tampão é decantado, o tecido é centrífuga-do (1 min? 32Θ® rpm) e o tecido é ressuspenso em 2© mL da tampão de Krebs/hicarbonato» Em seguida, são removidos aiíquotas de 2S0 pL (aproximadamsnts 2 mg) e colocados em tubos microfugos da 1,5 mL. A estes tubos adiciona-se í© pL do composta em estudo a partir da uma solução em armazém seguido, após um período de incubação tís dez minutos, por 1©μ1 de uma solução 2,5 mM de NMDA para iniciar a reacçio,. A concentração final de WílDA é 1®© μΜ« Os controlos não t'êm NílDA adicionado.
Os tubos são incubados durante um minuto a 37 °C num banho de água de agitação e, em seguida, são adicionados 75© pL de solução Tris-Cl 5© mH. EDTA 5 mH para parar a reacção. Os tubos são imsdiatamsnte colocados num banho de água em ebulição durante cinco minutos. Os conteúdos de cada tubo são em seguida submetidos a ultra-sons durante 15 segundos utiUsando uma sonda de ultra-sons regulada a uma potência de nível três» SSo removidos dez microlitros s a proteína é determinada pelo método de Lowry , Anal. Biochem» 9 1@©s2©1--22© (1979),.
Os tubos são em seguida centrífugados (5 minp í© ©Φ© x g)„ remove-se i©© pL do sobrenadante e o nível da BMP cíclico (cSMP) é ensaido utilizando um ensaio RIA de cOMP New England Nuclear (Boston, liassachusetts) de acordo com o método do fornecedor» Os dados são referidos a pmol de cGMP gerado por mq proteína» A actividade hipotensiva não desejada á também determinada por métodos conhecidos, por exemplo, de acordo com os métodos de Carron et al. também citado antsriormente»
Estas actividades neuroprotectoras selectives anti-isquémicas e de bloqueamento de aminoácido esccitador s anti-isquémicas neuroprotectoras selectivas rei lec: tem a valiosa utilidade dos presentes compostos no tratamento de desordens do SNC (sistema nervoso central) degenerativas tais como derrame cerebral e da doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington, sem potencial significativo para a queda indevida concorrente da pressão sanquinsa, No tratamento sistémico destas doenças com tuna quantidade neuroprotec tora de compostos de fórmula Cl), a dosagem situa-se tipicamente numa gama desde @,@2 até 10 mg/kg/dia (i-5ββ mg/aia num humano típico que pese 5Θ kg) em doses únicas ou divididas, independentemente da via de administração. Certemente qua, dependendo do composto s>;acto e da natureza esacta da doença individual, podem ser prescritas pelo médico assistente doses fora desta gama. A via oral da administração é geralmente preferida, Contudo, se o paciente for incapaz tíe engolir, ou se a absorção oral está de outra maneira prejudicada·., a via preferida de administração será a parentsriea <i«m»5 i.v.) ou tópica.
Os compostos do presente invento slo geralmente administrados na forma de composições que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula (Ϊ), conjunlamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, Estas composiçSes são geralmente formuladas de uma maneira convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos, conforme apropriado para o modo de administração desejados para administração oral, na forma de comprimidos, cápsulas de gelatina moles ou duras-, suspensões, grânulos, pós e semelhantes? para administração parentárica, na forma de soluções ou suspensões injactáveis, e semelhantes? e para administração tópica, na forma de soluções, loções, pomadas, unguentos e semelhantes, i
0 presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes, mas não está limitado pelos seus detalhes*
Todas as reacções não aquosas realizaram-se sob azoto, por conveniência e geralmente para maximizar os rendimentos*
Todos os so 1 ventes/diluenies foram secos de acordo com processas padrão publicados ou comprados numa forma pré-seca* Todas as reacções foram agitadas quer magneticamente quer mecanicamente*
Os espectros de RMM são registados a 3ΘΘ MHz s reterem-se em ppm. 0 solvente de RÍ1N foi CDC1.T, a menos que especificado de outra " -'j maneira* Os espectros de £V são referidos em cm geralmente especificando apenas os sinais fortes* São usadas as seguintes sbreviaturas; DriF para dimetilforínamida, THF para tetra-hidrofu-ran;:ij EHAR para espectro de massa ds alta resolução* » i
Exemplo i 5— C 4-Hid rox i—4—fen i1piperid ino)—7— < tri—isopropi1si— 1 i loxi ? crqsian—4—ona 3 53~Dibromo--7” C tri-IsopropiIsi 1 iloxi >croman-4~ona <5*© gj 1©95 ffliso!) foi dissolvida em CH_,CM <15© mL> e foram adicionadas 4-hidrax 1-4--fenilpiperidina <2 = 2 g? 12*5 mssol) s trietilamina <2*9 mL = 2®*B mmel)« A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente* em seguida foi concentrada e o resíduo foi repartido entre acetato de efcilo a água = A camada orgânica foi lavada com água <2 x 5® ml_> e água salgada* foi seca sobra sulfato de cálcio* concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica* utilizando eluiçplo gradiente com acetato de etilo / hexano para se produzir o composto mencionada srn titula na forma de um sólido branco <2,3 gp 54 %} Foi cristalizada uma porção a partir de etanol/-éter. P = F. 103—103*5 °C. IV (KBr) 3437* 295©* 287®* 1635* 1615* 160©, 1447, 12135* 1247* 12Θ®* 1185* 7Θ3* 69®.
Anál. calc« para CODHTQN0*,Sis 07® *55? Η-7,96? Ν··~2*84ρ encontrados C~7®*44= H-7*76í; N-2,84. hs últimas fracções da cromatografia produziram um adicional de ©.61 g de produto* viz.* 7-hidraxi—3~<4—hidraxi—·4— -feni1 piperidino)cromarν-4-ona* formado por dessililação durante a reacção. Este material é também útil como intermediário na preparação de produtos a seguir descritos utilizando métodos seme1hantes.
Exemplo
Cis e trans-.3-ç4-HiaroMi-4-fenilpipsridj.no)-7-ΐ triíso- propllsii1iQKi)-4-cromanol 0 produto mencionado em titulo no Εκεορίο precedente <2P® 4?1 mmol) fai dissolvida em stanol (75 ml_) e foi adicio nado de uma só vez MaBH, (1,5 qs 39.7 mmol)» Esta mistura foi i|. .... agitada durante a noite à temperatura ambiente. Juntou·—se um adicional de MaBH^ (Θ57ο gs í959 mmal) e» após agitação durante ma.is 5 horas? a rsaeçao foi bktinta com excssso ds água? foi concentrada e o resíduo foi partilhado entre acetato ds etiio s água. A camada orgânica foi lavada com éter e água salgada» foi seca sobre sulfato de cálcio e concentrada para dar 1,7 g de um sólido amarelo claro? que foi rscristalizado a partir de éter/he-;;anos para se obter i?® g (5® %) do produto cis mencionada em título na forma ds um sólido branco» P»F<, 14535-146?5 °C» IV CKBr) 33380 294®» 286®, 1M5, 128®, 1173,, 1®4®»
Anâl» calc» para C„H,.J40„3is C-69,98? H~8,71? N-2,,81!: encontrados C~7®5®2p H-S^SSp N“2s8i»
Uma cromatografia sobre gel da sílica do filtrado da recistalizaçSo,, utilizando uma eluiçlo gradiente com acetato de etilo / hsKanosP deu 7® mg adicionais do produto cis mencionado em título., seguido de ®s27 g < i4 %> de sólido a,mareio que revelou por RHN ser uma mistura 85sl5 dos produtos cis e trans mencionados em título» Esta .mistura foi utilizada directamente na síntese posterior da produto trans» i3C~RMN (trans) 156,7, 154,5, 148,2, 128,8, 128,4, 127 ? 2 j 124 5 5 , 117,2, 113,4, 107,2, 71,4, 64,8, 64, 1 , 63,4, 48,4, 43,0, 39,0, 17,9, 12,7 = EMAR - Cale. para MH*s 498,3041 § Observ.s 498,3011.
Exemplo 3 c is-—3- < 4—Hidroxi—4·—f en i 1 pi per id ino ) -4,7-c romanodiol
Ao praciuta cis mencionado em titulo no Exemplo precedente (6,94 gs í,89 mmol) dissolvido em THF foi adicionado f luoreto de tetrahufcilamánio I M em THF <1,95 «nLs 1,95 mmol) A solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 1,5 horas, em seguida foi concentrada e sujeita a cromatografia sobra gal tíe sílica, utilizando uma eluiçlo gradiente com acetato de atilo / hexanos, para dar o presente produto mencionado em titulo <0,72 q> que foi recristalizado a partir de etanol/êter para dar 0,54 q <84 %} de sólido branco. P.F. 171,5-172,5 °C=
Anél.. calc, para C^K?^NO4.0,25 I'í-,0s C-69,45f H-6,84j} N-4,05; encontrado; C-69,26p H-6,79p N~3,96*
Exemplo 4 trans-5- <4—Hidroxi—4 —feniloioeridino)—4./—cromanodiol
Pelo método do exemplo precedente, o produto trans mencionado em titulo no Exemplo 2 (©,27 gg 0,054 mmelg contendo 15 % da isómero cis) foi convertido no produto bruto <®17 g) na forma de um sólido branco oleoso que foi que foi reeristalizado a partir de etanol para se obter 5/ mg (30 %) tío produto mencionado em titulo na forma de um sólida branco» P.F. 192,5—193 °C = C-7®,3όρ H-6,79; N-4,1®; C-7©,06p H-ó,88s N-4,04»
Anál» calc» para s ,:;ó 4 encontrados
Exemplo 5 5-< 4—Hidroxi-4—f eni1piperidino)-7-<tri-isopropíIsi1i1o- xi) -4-croiTianona
Di sso 1 vsu-se 7- < t r i -i scprapi 1si Ii1ox i > -4-crouianona (2,0 g| 6,2 mmol) em CClfí (45 mL), Foi adicionado gota a gota è temperatura ambiente durante 1# minutos bromo (0,3 ínLp 6,4 mmol) em CCl^ (5 mL>» Inicialmente, a mistura de- reacção tornou-se vermelha escuro mas, após agitação durante 1Θ minutos, a cor mudou para amarelai clara» Estas solução amarela foi lavada com NaHCOT diluído, NaHCCL, concentrado s água salgada» foi seca por filtração através ds papel de separação de fases e foi concentrada para dar um óleo castanho (2,3 gs 93 %) que sujeito a RMN revelou ser uma mistura 2,5slsí de 7—(tri-isopropilsililoKÍ)-4-cromanona, 3,3-dibromo-7-(tri-isopropiIsi1iloxi)-4-cromanona e do material de partida» Esta mistura bruta (2,3 gp 5,6 mmol) foi combinada com 4-hidroxi-4~fenilpiperidina <1,0 gp 5,0 mmol), trietilamina (®,9 mLp 6,5 mmol) e etanol (5Θ %>. A mistura de reacção foi refluxada durante 3 horas e, em seguida, arrefecida e concentrada. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água» A camada orgânica foi lavada com água e água salgada, foi seca sobre sulfato de cálcio, concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica, utilizando sluição gradiente com acetato de etilo / hexano para dar 80 mg (3 %> do produto mencionado em título presente na forma de um sólido amarelo» Ρ„F» 132-132,5 *C„
Exemplo 6 cis-5- C 4—HidroKi—4—fenil piperidino) -4,7-croroanodiol 0 produto cia mencionado em título no Εχ&ο>ρΙο precedente <8® mg ρ 0?Í6 mmol) foi dissolvido em etanoi Cl® mL) e foi adicionado MaBH^ (7 mg = ®?2 mmo-1) » A mistura de reacçlo foi agitada á temperatura ambiente durante 6 horas s5 em seguida;i foi extinta com água e foi concentrada» 0 resíduo foi repartido entre acetato de etílo s água s a camada orgânica foi lavada com água s água salgada, foi seca sobre sulfato de cálcio e concentrada para dar o produto bruto eis mencionado em título no Exemplo 2 na forma de um óleo amarelo C5® mg: 63 %)» Esta material foi dessililado pelo método do Exsinplo 3 para dar o produto mencionado em titulo presente <15 mg: 44 %} idêntico ao produto do Exemplo 3»
Exemplos_7-15
Pelo método do Exemplo 1 foram preparados os seguintes compostos adicionais a partir da S^S-dibromo-^-cromanona apro-priadamente substituída e do derivado de piperidina apropriada-mente substituído com rendimento e tendo propriedades conforme o indicado» 3-C 4-Bensi1—4—hidroKipiperxdino)-7-C tri—isopropil— sililoKÍ)croman-4—onaf 34 % s pf» 115-116 °Q ía partir de étsr/hexanos).
8 -5— < 4-1- sn i 1 pi per id ino ) -7- (t ri—isopropi 1 si I i 1 ok i) c r~ oman—4—ona, 46 ρ»ΐ» 99-$®® °C ía partir ds 9 3—Í4—BenziIpiperidino)—7— C tri—isopropi1siIiIokí) — c r QRien-4—ona 5 --·* r> «-· óleo u " "L- kMN 160,7, 1 -Õ / 5 2 y 1 rT , X : O i 37 n e, 12952, 128,2* •f v'7 A r x 563 113,4, 106,7, 30,7 , 43 * 3, 37,8 s 32, 1 , 17,8, 12,3* 1Θ 3- E 4-Hid rox i—4— (2-feni ieti 1 piperidinol—'7— C tri—iso p = 11 6-yloro--3- í 4—hidraxi- -onaf 4€> CHCi-,/éter> = 4—f eni i piperidino Jcroman—4— 191,5-192 °C ía partir dç propi 1 si Iilosi)croman—4—anag 61 su; "C RHIm "7 Âr«. sS. f 160, 9, 1 15 1 ·~! tj X ·_'! ΰί tj b) r. í 2 :€j ssrt '2>d ? -3 ς 127 5 6, 12o, 9 s 118,' 7 1 #iA p AQ =; i SJ a. J..' O sj \mf H w ; ^ w ^ 46 5 O 5 „ 0 B 'jfC· r.’£j r. 9Q r? "-T. -i “7 q ^ ^ 1 / » 6—F1uoro—3- Í4- hidroxi—4— f enilp. -onai 40 % » P * f r. 1 83 $ 5 11? Η* CHCl-y/éter) mipi psndino í c roman—-h·— ' <â partir ds 13 3— <4—Hidraxi—4—f er»i 1 piperidino)croman—4—ona5 80 %| p κ Ί s w1 C“‘6 ti Cj \ izí ds B wSFí O x / É T ΒΓ ) ; E x em p1os í 4—2Θ
Pslo método do tKSSiplQ 2, foram preparados ds seguintes compostos a partir dos produtos dos Exemplos 7—13 com rendimento e tendo propriedades conforma o indicado*
c i s-5- C 4-Ben ziI-4-hidroxigiperidi.no) -7-C tri—isopr— opilsililoxi)—4—crasianol p 29 %s p = f = Γ72,Θ” -172,,5 *C (a partir de stanol/áisr) % e uma mistura cis;trans 2sl da 3-(4-"bsnzil-"4~hidraxipiperidinQ>~ —7— (triisDpropi 1 dxi) —4—croínanol ρ 4Θ %s adequado para a separação num adicional de iBómsro-gts e de isómero-trans por cromatografia em coluna» 15 c is—5—ΐ 4-Fen i1piperidinoí —7—ítri-isopropilsi1 i lo-xi)-4-croiTiano 1 ?; 69 %?, p„f* 148-148,= 5 °C ia partir de eianol/éter>= 16 cis-3— < 4—Ben z i1pϊ ρεrid íno)-7-< t r i—i sop ro p i1si1i1o— i 7 xi)-4-cromanolp 55 %p áleop "'‘G RMN 157,2, 154,8, 140,4, 131,7, 129,1, 128,2, 125,9, 115,3, 113,4, 107,1, 62,3, 61,7, 60,8, 51,5, 49,3, 43,1, 37,8, 32,3, 32,2, 17,9, 12,7= 17 cis-3—14—Hidrox i—4—(2—fsniletil)—piperidino)—7— -<triisopropilsililoxií—4-cromana1p 25 %p sólido branco,, 18 cis—6—Cloro—3“í4—hidroxi—·4—feniIpiperidino >—4—cro— manolp 16 %p p=f = 185-185,5 ':‘C (a partir de etsnol/éter)ρ e uma mistura cisstrans 3d2s 37 %g adequado para a separação por cromatografia em coluna» 19 cis—6—hluoro-3-C 4—hidrosi—4—feni1piperidino)-4-cr emana i etanol/éter>s © uma mistura cisstrsns 2^15 uuf u nol/éterg p»f. 1Ó4-168 °C5 com um rendimento total ÚB 4 ’& » 2.0 cis—3— C 4—HidroK i—4—f sn i I piper id ino} —4—c romana 1 * 5B % s ρ ,f t 1B/ c?~ 188 °L- ê cj p3. Γ11 i r de e tanol/éter)i e, a pa: rtir do 1 .í.qui.dc<· -mSie OS 01 ristal izaçSo, uma íTiisture c i s s t r an s i £ 3; < “/ 8 ·_' ,-n ç p.f. \ '7;;í.„ i y/ι op / f“r u
Exemplos '21—24 sparaoDa os ssguintss os Exemplos —F 4 ,**V, / i, ··; .nd içado.
Peio métoao do Exempio o, foram preparsoo« compostos adicionais a partir dos produtos rendimento e tendo propriedades conforme s 21 c is -3 ç 4—Ben z i 1 —4—hid rox i pi per id ino ? —4, /—cromano-diolρ 85 %| p.f» 1Bi-182 °C (a partir de eti nol/éter)« 22 çis—3—(4—Fenilpiperidino)—4,7—cromanodiolρ 67 1 p«f» 195,0-195^5 °C (dec.) (a partir de etê πo1/étsr)» 23 cis—3—{4—Ben zi1oiperidino)—4.7—cromanodio1s 31 ° p.f. i64 ,,5—i65,,@ °C ta partir de stsnoi/éter)« 24 cis—3—C4—Hidroxi—4—í5—feniletil)piperidino3—4,7 —cromanodiols 54 %s p.f. 97-10® °C«
Exemplo 25 2—(4—Hidroxi—4—fenilpiperidi.no)—6—instoxi—l—tetra lona
Seguindo o processo do Exemplo 13 obteve-se o produto mencionado em titulo a partir de 2-bra«na--6-metoxi tetra lona (2j8 gj 11../5 ibisqIí, 4-hidroxi-4~fenilpiperidina (2 = 5 gp 14,,1 /Πΐΐίοΐ) s trietilamina (4,,0 mlp 2Ss7 mmol) em acetonitrilo (75 ml) com agitaçao durante a noite,, 0 produto concentrado foi submetido a cromatografia sobre gel ds silica usando eluiçlo gradiente de acetato de etilo / nexanos para se obter i?33 g <33 %) do produto mencionado em titulo presentes p=f„ 149,,5--150,5 *C <a partir de etanol/éter).
Exemplo 26 cis- e trans-1Tetra—hidro—2-C4—hidroxi—4—fenil-pipeririino)—6—metoxi—i—naftol
Pelo método do Exemplo 2, o produto mencionado em titulo no Exemplo anterior (í,@ g? 2,85 mmal) fai convertida nas presentes produtos mencionados em título,, separados por cromato-grafia sobre gel de -silica (usando eluiçSo gradiente de acetato de etilo / hexanos) e rscristalixaçao a partir de etanol/éters isómero-trans, -155,,5 °C„ 0,13 g (13 % imais polar 5 p„ f B 155- isómero-cis» Θ -160 0C. 5 033 g (3 %)5 menos polars p=,f« 159-
Exemplos 2/-28
Pelo método do Exemplo ?**· W íf 2—bromo-1 t e t r a 1 on as
--¾ nr J.·. w aproprisdamente substituídas foram convertidas nos seguintes compostos adícionaiss 27 2-í4-Hidroxi—4-fsnilpiperidino)-l-tetralonap 21 %s p«f» 148-151 *C (dec.) (a partir de etanol/étsrí= 28 2-í 4—Hidroxi—4—feni1piperidino)-6-i tri-isopropiIs— ililoxi)~í-tetrâlonap 38 paf„ 151-153 °C (dec.) (a par t i r de etano 1 /é ter >
Exemplo 29 t.rans-12, -5,4—Tetra—hidro—2— (4—hidroxi—4—f sni 1 pi per i— dinp).-.l -çnaftol
Pelo método do Exemplo 28, o produto mencionado em titulo no Exemplo 27 foi convertido para α presente produto mencionado em ti tu lo ρ rendimento de 5 %p p=f,, 184-184,5 °C =
Exemplo 3@ trans-1, 2, õ,4—Tetra-hidro-2-ΐ4-hidrox i-4-fen i1piperi-dino)-6-< tri—isopropilsililoxi)—í-naftol 0 produto mencionado em titulo no Exemplo 28 <@,75 gp 1,61 fflínol) em tetra-hidrofurano <25 ml) foi adicionado gota a gota durante 1Θ minutos a uma lama. agitada de LiAlH^ <6,@65 g 5 1,71 fflmol) em tetra-hidrofurano <75 ml> = A mistura verde-cinzenta resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3@ minutos e, em seguida, extinta com excesso de Ma^SG^-l® H^Q, Após agitação durante 15 minutos, a mistura de reacçSo extinta foi seca sobre Na^SO^, concentrada para um resíduo de @,65 g e submetida a cromstografia sobre gel de silica usando uma eluiçSo
gradiente CGin SC 0 Í.-7Â tlO de etilo / hexanos para se obter 0 „ 45 í66 %) do produ.to menc: :ionado em título presente? fc „ Γ* ·* ' 8 171 u -171,5 °C \ B. p-Si1" C1.r~ d© e tan o 1 / ê te r) =·.
Exesaplo 51 trans—1. 2«3.4—Tetra—hidra—2—(4—hidroxi—4—feni1piperi— dino?-l«6-naftalenodiol
Pelo método do Exsmpl o 3, o produto mencionada ei titulo no Exempla 3# c %·) - • * J 35 g, Φ,75 mmol) foi convertido p-sr Θ,12 g ..· n s tt; ·, \ ¢5 /„ } riO pr*5?S» sn te produto mencionada em titulo* 181-183 °C (s. partir ds etanoli /Èter)« IV t KBr) 3380, 3230, 295Θ „ 2850,, x ΐϋ> 15? ij i 4y5 i) X tj lii©5 1045, 77Θ, 705 =
Exemplo 5— C j ri—isopropi Isi illoxi í-2-C4~hidrQKX-·4~f enilpi geri.— dino)—1—indanona
Hei o método do !" xemplo 1, 2—hromo~5—(triisooropiIsi ii— laxi )-i-indanona foi convertida para o presente produto mencionado em titulo com um rendimento de 41 % n-a forma de um sólido espumoso« Í3, jíU tj w' t; 71 18 „ Θ, C RSVIN— 203, 3, 163 , 2, 154,V, 14 128.,4, 127,©, 125,9, 124,5, 69,4, 46,2, 44,5, 42,Ô, 38,2,
Exemplo cis- e trans-0-(Tri-±SQpropils-ililoxl)-2-í4-hidroxi-4--fenilpiperidi.no) — 1—indanol
PEí 1 O iTí êtOdO d o Exempl D 2S D pr odu to tlIBnC luH •SOO em ti tu. 1 D ΠΟ E yi&ÍVíO lo an te rior foi CDHVSrt ida P pr 0S0H JL. i P-» pr DuU tos mencicn -íldOtíf- δ: íTí L ·ϊ· i_ íJ λ -—· t; v»| ue foram BB γ pa r •ados 5m* Cíí l c ΓΌίΏά XO gr fif i a sc :shre gel de si 1 X ca usando eluiçSo g rad i en t s d(S ace tato de et i lo / ι· 'isxanos) - isómer O—eis. r end .1 γοβπ to C2 «fí» / Ύ *- p ·-· f a 16 9 3 5- 17© °C f _ 'i ·» partir de Ú t sr / 1"5 0 K -5. Γ: Ο ’Ξ· r 5 XV < K.Br“ i 3447 pQ 59 3 28 C) 7j. fcQ í ;; 16 i Θ c{ X "T 9®s 1294 ? 11 Stí = B f Ji =-·-!· 5 BE β3 6 VS a í. ni> w íl) \,z~ r o-tran 15 « r©ndiíi)en to de 43 “/ a ;8 ^ rs !-*· a f _ 1 43-1 44 OP n W 3 IV (KBr) 33219 45? lòl3s 149β ? 14é >νϊ f 1291 3 s£.«r, • Ww* 3 .1 X V ÒÔ n / 3" db" 1 s
Exemplos 54—-3S J'~ tefífi
Pelo máiodtj du Exemplo 3,, os produtos nisncionads titulo do Exemplo anterior foram convertidos paras 34 cis-2-í 4-Hidraxi—4-fsni1piperidino)-1,5-indana- dial; 54 %; p.f. 212,5-213=,5 *C? RMN 157=,7, 150,2, 143 s 3 . 134 , 8 , 127,9, 126,2, 126,1, 124,8, 113,5, 111,2, 71,5, 69,7, 69,6, 47,8, 47,1, 38,0, 37,9, 34,2, 35 trans—2—i 4—Hid rox i—4—fen11pi perid ino> — 1.5—indano— diolj 71 %? p.f. 196,0-197,0 °Cs 10C RMM 157,1, 150,3, 140,8, 135,6, 127,8, 126,1, 124,9, 124,8, 113,8, 110,7, 76,7, 75,2, 69,7, 47,3, 38,1, 33,9«
Exemplo 36
Resolução óptica do cis-^-C4-hidroxi-4—fenilpiperidi- no)-7-(tri isopropi1si1ilox i)—4—cromano1 N-ierc-ButoKicarbonil-alaninâ-D (0,19© gs 1,ΘΘ4 mmol) e carbonil—diimidazols Cô,165 g; 1,018 mmol} foram dissolvidos em cloreto de metileno (8 mL> e agitados durante i hora á temperatura ambiente. 0 produto cis mencionado em titulo do Exemplo 2 (0,250 gs 0,503 mmol) foi adicionado s a mistura resultante foi agitada, durante a noite» A mistura de rsacção foi concentrada e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água« A fase orgânica foi lavada com água e água salgada e» em seguida, foi seca sobre sulfato de magnésio. Uma concentração seguida por cromatografia flash sobre gel de sílica Cl x 8 polegadas (2,54 x 20,32 cm)ρ eluição gradiente de éter sii1ico/cloreto de mstilenol deu o primeiro diastereómero na forma de um sálido branco espumoso (0,115 g>» Este foi recrisializado a partir de éter etíli-co/éter de petróleo para se produzir um sólido pulvurulento branco (88 mg? 26 %)? p.f. 152,5-153 *0=
XRríN finél CCDC1 3> 8 7,46 Cd, 3—7 ,3 Hz, 2H> % 7, 34 Ct, J=7,4 Hz, 2H) I 7 ,22-7,27 Cm, 1H) s 7 ,15 C br d. d=a,2 Hz, 1H> 5 6 ,42 ídd, J=8, 1 Hz, J=2 ,6 Hz, 1H>S 6,34 Cd, J=2, 2 Hz , ϊ H > g é ,18 C br s, 1H) p 5,12 Cd, J=6,5 Hz, 1H) ;i 4,30-4, 42 Cm, 2H) 1 4, 18 Ct, J = 10, 9 Hz , ÍH>; 2,88-2,94 Cm, 2H>; 2, 61-2 ,83 Cm, 3H) j 2, @2 (tiq , J=12?1 Hz , u=4,2 Hz, 2H) p 1,71- 1,79 Cra, 2H) Si 1,53 C s. 1H) |i 1 T3=i— I * r= 1 ?- 42 C m , Í2H) | 1, i@-l ,31 C m, 3H >;i 1 ,®7 Cti, J=6,9 Hz, 18H) . calo « para 8-,.-,14^Ν.-,Ο^Βϊ sC- 66, 43 s H ~8,44 p W -4, 19p encontrados 0-66,14? H-8,66? N-4,18» (c
Ca 3
25 D -112,3° 1,@2@ em clorofórmio)
As últimas fracções da. croma.togra.fia deram o segundo diastereómero na forma de um sólido branco espumosa (@,133 g) „ Este foi recristalizsdo a partir de éter etilico/èter de petróleo para produzir um -sólido pulvurulento branca (73 mg? 22 %) = p«f« 140-147,5 *C. 1
RnN ÍCDCl^) δ 7,51 (d, J=7,9 Hs, 2H)p 7,33 <t, ã~7,5 Hz, 214) 5 7,14 Cd, J-8,2 Hz, 1H> ? 6,41 ídd, J=8,l Hz, a=2,2 Hz, 1B)% 6,34 (d, J=2,3 Hz, ÍH>; 6,25 (s, 1H> ? 5,#3 Cd, 3=7,8 Hz, 1H)$ 4,36-4,37 íffls lH)s 4,23-4,30 (m, 2H)S 2,95-3,07 Cm, 1ΗΪ; 2,82-2,BB Cm, 4H> ? 1,98-2,17 Cm, 3H)s 1,69-1,77 ím, 2H> p 1,59 <s, 1H>? 1,39-1,42 (s, 9H)? 1,15-1,33 Cm, 6H>s 1,66 Cd, 4=7,3 Hz, 18H>. l«3^u == +115,7° Cc = 1,065 em clorofórmio)
Exemplo 5/ {-)-cis-5-C 4-Hidroxi-4—fsni1piperidino)-4-y-cromanodiol opticamente activo 0 produto éster diasteraomérico <~) do Exemplo anterior ίβ,ΘΘ® gj ®Pi2 minai) foi dissolvido sm 1® ml_ de uma soluçêío Θ,32 N de metéxido de sódio <0,15 g de Ha dissolvidos em 2Θ mL de metanol)» A mistura foi agitada durante 3® minutos s,, em seguida, foi-lh® adicionado fluoreto de césio <0,155 gp 1,020 mmol), A misturas, resultante foi agitada â temperatura ambiente durante a noite s, em seguida, foi concentrada» Ao resíduo foi adicionado HCl 1 N (2 mL> e depois NaHCD^,. saturado <5 mL> = A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 κ 2Θ mt_>. Os extractos combinados foram lavados com água salgada, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados até darem um óleo leitoso (39 mg). 0 óleo foi recristalizado a partir ds etanol absoluto/éter etílico para dar o produto mencionado em título presente na forma de um sólido de cor creme <17,9 mg; 44 %)5 p.f. 166-168 °C (dec). íaJtÇ~' - -87,6° (c = 0?2S em metanol)»
Determinou-se que o excesso enanteomêrico era Ϊ9Β % por 1
RnW utilizando um reagente de troca quiral, K-(~)-2s2,2~-trifluo-ro—1-(9—antril>etanol*
Exemplo -38 (+_)-cis-3- i 4—Hidroxi—4—feni_l piperidino) -4.7-cromanodiol opticamente activo
Pelo método do Exemplo anterior, o produto éster
diastereomérico <*·> do Exemplo 36 í©s@65 g;i @,©97 mmol) foi convertido para o presente produto mencionado em titulo, inicialmente na forma de um sólido branco oleoso <©,@39 g), que foi recristalizado a partir de etanol/êter para dar d presente produto mencionado em titulo purificado (16,7 mg), na forma de um sólido áe cor creme? p«f„ 163,5--166 °C Cdec)?
Ea]'^'J = 4-76,7° (c = ©,27© em metanol)»
Dsterminou-sa que d excesso enanteomérico era 93 % pelo método de "REiN do exemplo anterior» 1
PrsparacSa 7-i ri-isopropiIsi1i loxi)-4-cromanona 7-HIdroKi“4-cromanona <1,2 g« 7,3 fflmol ρ Dann et al = , Ann., 587s 16, 1954) e imidacols (1,® gs 14,7 mmol) foram dissolvidos em DHF <1© ml). Foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente durante 1Θ minutos cloreto de iri-isopropilsilllo íi,8 mlj 8,2 fflmol) em DHF (2 ral)= Após agitação durante 3 horas, a mistura de reacçSo foi vertida em 1Θ® ml de gelo e água e extraída com éter (2 x 1Θ® ml). Os extractos de éter combinados foram lavados com LiCI 1 11 e, em seguida, água salgada, foram secc?s sobre sulfato de cálcio s concentrados até dar um óleo castanho que foi purificado por destilação Kugelrohr C©,5 torr, 7Θ-9© *C), Esta destilaçSo removeu uma impureza de óleo viscoso incolor e deixou o produto ae óleo castanho no recipiente de destilaçSo <2,© gp 85 %). IV CKBr) 2954, 2867, 1685, 16©S, 1268= 1163, EMARs Cale. para HH^s 320s1807$ observado 5 32©,1842»
FraparaçãEo 2 5 . 5-DibrosTiO—7-C tri—isopropilsililoxi )-4—cr-oaiansna 0 produto mencionado em titula da Preparação precedente <7,1 qe 22,1 mmol) foi dissolvido em tetracloreto de carbono í 17© ml). Foi adicionado gota a gota. à temperatura ambiente durante 2© minutos bromo C2,5 mlp 48,5 mmol) em CCI^ <3© ml)= A mistura de reacçSo foi agitada durante ©,5 horas para dar uma solução vermelha escuro que, em seguida, foi lavada em sequfncia com N&HSOrç diluído (í©© ml), NaHCQ— saturada Í2 x 75 ml) e água »
salgada (I®® ml> P foi seca por filtração através de papsl de separação de fases e concentrada até deiKar um óleo laranja escura {9,9 q? 94 %) 13£>. RMN- 179,®, 164 , 3, 1®7?5, 78,0, 60,9, EMAR; Cale» para MH's observados 161,9, 131,3, 17,8, 12,7» 116,6, 1®9,9, 47¥,®®76| 479,0@6é.
Preparações ã—5
Pelo método da Preparação precedente, foram preparados os seguintes compostos adicionais a partir de 4-cr<3!Ranona adequadamente substituída» 3 3»5-Dibromo-fo-cIsro-4-cromanonas 64 %s p»f. 128-129 *0 (a partir de etanol/éter)5 IV CKBr> 3Θ6®, 293®, 171®, 1475, 1137, 838» 4 3,3-Q.ibromo—6—fitioro-4-cromanonas 7® %| p»f„ 90-91 °C (a partir de etanol/he?ísnos> ? IV CKBr) 338®, 368®, 172®, 17®5, 169®, 1485, 1275, 1235, 117®, 1127, 85®, 727» 5 5,5-Dibromo-4—cromanona5 9® %p p*f» 67-68 *C ía partir tie stsnoi/hexanos) s IV CKBr) 338®, 17-®5, 161®, 148®, 1463, 13®®, 818»
PreparaçSo 6 2—Bromo—6-íieto;-; i tet ralona 6-MetoKitetralona (2,® g? 11,4 mool) e bromo <®,6 ml?
% X
'11,7 πηποΙ ) foram suhmetidczs a refluxos em éter íõ© ml) durante 30 minutos. A mistura de reacçlo foi arrefecida e concentrada, d resíduo foi partilhado entre acetato tís atilo e MaHSO.^ diluído. A camada orgânica foi lavada com WaHCO^ e água, foi seca sobre sulfato de cálcio e concentrada até dar um óleo (2.,83 çi§ 1ΘΘ %) . 1H~RMN 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H)5 6,84 ídd, J, = 9,0
Hz, = 2,7 Hz, 1H)| 6,69 Cd, J = 2,3 Hz, 1H)| 4,66 (t, J = 4,1 Hz, 1H> § 3,84 (s, 3H); 3,20- -3,30 (ffl, iH> | 2,82-2,90 Cm, 1H)| 2,34-2,50 (m, 2H) .
Preparação 7 2—Bromotetra1ona
Pelo método da Preparação precedente, tetralona (2,0 gj 13,7 mmol) foi convertida no presente produto mencionado e® titulo (2,7 qj 87 %> na forma as um óleo. 1H-RMN 8,08 Cd, J - 7,9 Hz, 1H) 5 7, 51 ít, , J = 7,5 Hz, lH)p 7,23 -7,36 Cm, 2H) I 4, 72 Ct, J = 4,2 Hz, 1H>? 3,2 5-3, 36 Cm, 1H)n 2, 92- 2,97 Cm, 1H>5 2,40-2,58 Cm, 2H) . PrsDaraçio 8 i-CBenziloxicar •boni 1>—4—hidroxi- •4-<2- -fenilstil )Dipe- ridi.ng.
Pedaços de magnésio Cl,/ 95 70,0 mmol) foram convertidos numa pasta em éter <10 ml) e foi-lhe adicionada gota a gota, lentamsnts a principio, uma solução (2-bromoeti1)benzeno (11,8 gj * * % \
63.8 mmol) em éter (15 ml) até a reacçlo ss inic:iar e, em seguida,, mais rapidamente para manter a produção de calor. Após aquecimento durante a noite a 6Θ °C, a mistura de reacçlo foi arrefecida até & *C, diluída com éter (2©® ml) s foi-lhe adicio-natío gota a gota benziIcarbamato de pipsridona (14,9 g? 63.9 mmol) em éter Clô© ml). Formou-se um precipitado branco e a mistura de rsacção foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 8 horas,, em seguida foi extinta com água e agitada durante mais 1 hora. A camada aquosa foi separada s BKtraída com acetato de stilo (3 >ι 1 ©® ml)„ As camadas orgSnicas foram combinadas, lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de cálcio s concentradas para dar um óleo límpido,, 0 produto mencionado em título purificado foi obtido por croatategrafia sobre gel de sílica (acetato de etxlo a 25 %/hexanos> na forma de um óleo límpido (9,2 gs 43 %>„ IV CCHCI_j.) 3585, 2939, 1692, 147®, 1429, 1363, 1311, 1275, 126®, 119®.
PrenaracSo 9 4^Hidr~oKÍ-4-(2-f snilstil) piperidina
Sob azoto, o produto mencionado em titulo tío Exemplo anterior (8,71 gs 25,86 mmol} foi dissolvido em etanol (25© ml >,, foi adicionado paládio a 1® % sobre carbono (936 mg) e a mistura foi hidrogenada num aparelho de Parr a 4©-5© psig (265-345 kNm~^ pr,= ahs„ í durante 16 horas,, 0 catalizador foi removido por fiitraçSo sobre terra de tíiatomáceas e o liquido-mSe foi concentrado para dar d presente produto mencionada em título na forma de um sélido oleoso amarelo (4,96 gp 99 %)„ »* ι
IV ÍCHC1-) 3539, 2930, 1715, 1620, 1600, 1452, 1372 ? 1351, Ί 322, 1042»
Preparação 1€? 6-( Τri isopropiIsi1iloxi ?-1-tetra1ona
Pelo método da Preparação 1, 6-hidroxi-Í-tetralDna (5,0 gg 30,83 mmol li Durden, J „ Agr, Food Cheia», v„ 19, p. 432, 1971) foi convertida no o presente produto mencionado em titulo na forma de um óleo purificado por destilação Kugeirohr (8,3 qj 85 %>. IV (CHC1.T) 2937, 2889, 2862, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319, 1274, 1226, 1109, 969, 898=
Preparação 11 2—Bromo—7—í tri-isopropiIsi1iloxi)-í-tstralona
Pelo método da Preparação 6, α produto mencionado em titulo da Preparação precedente (8,3 gj 26,1 mmol) foi convertido para o produto mencionado em titulo, 9,7 g (94 %), o qual, por também continha algum derivado 2,2-dibroíno correspondente» Este produto foi utiliçado sem purificação no práximo passo»
Preparação 12 5—(Tri—isopropiisililoxi)—1—indanona
Pelo método da Preparação 1, 5-hidroxi-l-indanona foi convertida no presente produto mencionado em titulo com um rendimento quantitativos p*f„ 63,0-63,5 °C« ** 1
Preparação 2—Bromo—5—Ctri—isoprooi1si1iIok i > - •inflanana
Pelo método da Preparação 6, o produto mencionado titulo da Preparação precedente foi convertido
DfDQU to fíSSnC nado em título, contaminado com o correspondeu te produto dibromo9 com um rendimento quantitativo. / ? / 2 <d, 1H)5 &,89 <dd j 1 H) 5 éí 83 { Hf , i H ) 5 4,62 í dd s 1 |„j ) o “í a 7-4 ( .-5,-3 _ 1H)S 334 (dd, •I 8 J - i. H / 5 1 22— 1 ,34 ÍSi*5 3H > p 1 J 1 Θ C d ;i ídH ) :: bem purificação5 este produto te no próximo passo (Exemplo 32* atrás): ?oi utiliaado directamen— iã. f**’ S~ Oi~ Ή-'ΐΞ-Ο 03. Γ 3
oreparaqâo os> um com dos to com fórmula
A s ij são Lum-SO* tomados separad 3iT?0n fcs X é CH_i ou □s X1 é H%u 0H§ Z é H, F? Cl,, Br Z1 é H, F, CI, Bs n é Φ ou 1 * 0 m é 0 DU u íTs nUiTiB ou OHp " QU. âlQUÍIo ÍC. U_ tr'U. t JL βίΠΒΓι LS %?. csitávsl= em que ?££ j UH Ir.cà íTiSFi "CS 0 são -ΟΗ.-,ΟΗ.-,— ou λ _ y* h e 0 são e sao cada um i deles H5 ΙΠΐε-ϊΓΟ ds 1 S ò jj ou ds um ssu sal tarímacsuticaínents aceitável, carac·· terlizsoo por EipníprsBndsr p. composto da (a) a reducSo ds um composto da fórmula
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1 * * J HjS a “ Processo DG w U-Oíli *S Γ* w x v x n is lí-ãç ao r· f. carac- ter i z&do por Z ser subsi ituido na pooiçao 6 de- sistema ds anei de tetra-hil dronaftalsnon s < _____ sni í UH :: fos u — F Γ OC GS G-l* qs corcfo corri a rs ivindicaçSo 13 C-ST 3C“* terisado par A ε B serem t o «3 a d o s s e p a r a d s í b s i nte, Z ser OH, __1 / c; çrs i" H, m ser 0* 1 ou.
2, X se r Ο-Γ" s n ser & ~j a K Processo CiG acoroo cont s. rs ivindicaçSo è;J carac- terisado por Λ : |J'E i ΪΓ iTi sor "ô»
J. PEREIRA DA CRUZ Ageníe Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3 a 1200 LISBOA
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