JPH02142757A - トリフエニルブテン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 利用分野 本発明は、制癌剤として有用なトリフェニルブテン誘導
体およびその薬理上許容される塩に関するものである。

本化合物（１）は乳癌組織の細胞質中に存在するエスト
ロゲン受容体にエストロゲンと競合的に結合することに
よル、エストロゲン依存性の蛋白合成を阻害することに
よシ、制癌作用を示す。

従って、本化合物はエストロゲン受容体を有する癌に有
効であるが、しばしば本化合物へ耐性になる癌が発生し
、問題化している。

また、本化合物＜１）が体内において代謝された４−ヒ
ドロキシタモキシフェン（Ｉｔ）は、　化合物（１）よ
シエストロゲン受容体に強く結合することが知られてい
る。ＣＰ、Ｃ，Ｒｕｅｎｉｔｚ等、ジャーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー、２５巻１０５６頁（１９
８２年）〕 ルゾテン誘導体およびその薬理上許容される塩である。

本発明者尋は、長年に亘り、一連のトリフェニルブテン
誘導体を合成し、それらの制癌作用を検討してきた。す
なわち、エストロゲン受容体に強く結合するために、フ
ェニル基に水酸基またはアシルオキシ基の導入を、また
制癌作用をより確実にするためにアルキル化能を有する
ビス（２−クロルエチル）アミノ基の導入を検討し、下
記の一般式（ＩＩＩ）で示されるトリフェニルブテン誘
導体が優れた制癌作用をもつことを見出し、本発明を完
成するに至った。

〔発明の構成〕

本発明は、一般式（ＩＩＩ）で示されるトリフエニ（式
中、Ｒ１およびＲ２は同−又は異なって水素原子または
アルキル基を示し、Ｒ３は水素原子捷たはアシル基を示
す。） 一般式（１１）で表わされる構造式の置換基について説
明する。

Ｒ１およびＲ２が示すアルキル基は、炭素数１乃至４個
の低級アルキル基であり、例えばメチル、エチル、ゾロ
ビル、イソプロピル、ブチル、インブチル、ｔ−ブチル
であり、好適にはメチル基である。

Ｒ己が示すアシル基は、例えば、炭素数２乃至７個の脂
肪族アシル基（アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等）、炭素数
４乃至７個のシクロアルキルカルボニル基（シクロプロ
パンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロブタ
ンカルボニル、シクロヘキサンカルがニル等）または炭
素数７乃至１１個のアルキルカルボニル基（ベンゾイル
、ｐ−トルオイル、ナフトイル等）をあげることができ
るが好適には、アセチル、プロピオニルのような脂肪族
アシル、シクロペンタンカル？ニル、シクロヘキサンカ
ルブニル、ベンゾイルであり、特に好適にはアセチル、
プロピオニルである。

前記一般式（Ｉ［ｌ）で表わされる化合物は、２種類の
幾（′１ｌｉＪ異性体しくＺ）−異性体および（Ｅ）−
異性体〕が存在するが、本発明はこねらの異性体および
それらの混合物を包含する。

以下に具体的な化合物を例示する。

ＣＯ：Ｊ　ｅ ＯＥｔ ０Ｐｒ ＣＯ−１−Ｐｒ ０Ｃ６Ｈ５ Ｐ（ ＯＭｅ ＯＭｅ ０ｈ４ｅ ＯＭｅ 本発明の式（Ｉ［ｌ）で表わされる化合物のうち、Ｒ３
が水素原子で表わされる化合物（■っは、下記の反応径
路によシ製造することができる。

Ｏ動 上記式中、Ｒ１およびＲ２は前述と同意義を示す。■程
Ａは、一般式（Ｒ／）を有するグリニヤール試薬とケト
ン化合物（■とを反応させて、アルコール化合物（ｖＩ
）を製造する工程である。本反応はテトラヒドロフラン
またはジエチルエーテル中、室温乃至還流下、１時間乃
至６時間行なわれる。反応終了後、塩化アンモニウム水
溶液を加え、反応生成物を酢酸エチル等の有機溶媒で抽
出することによシ単離することができる。必要ならばカ
ラムクロマトグラフィー等で精↓できる。

工程Ｂは、化合物（■）を製造する工程で、アルコール
化合物（Ｖｌ）を酸で処理することによシ行なわれる。

本工程はジオキサン、酢酸、水勢の溶媒中、塩酸、硫酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の存在
下に行なわれ、反応温度は室温乃至１００℃、好ましく
Ｆｉ５０乃至８０℃である。反応時間は１時間乃至２４
時間である。反応終了後、溶媒を減圧留去し、生成物を
酢酸エチル等の有機溶媒に抽出し、水洗後、溶媒を減圧
留去することにより、化合物（■）を得ることができる
。化合＠（■）は必要々らば再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等で精製できる。

工程Ｃは、化合物（■′）を製造する工程で、化合ｇｌ
Ｊ（■）のビス（２−クロルエチル）アミンによる還元
的アミン化反応である。本工程はメタノール、エタノー
ル等のアルコール溶媒中、２−クロルエチルアミンの存
在下シアン水素化硼素ナトリウムを還元剤として、室温
で６時間乃至２４時間反応させることにより行なわれる
。

反応生成物は、溶媒を留去後、酢酸エチルに抽出し、水
洗後、再び溶媒を留去することによシ得ることができる
。化合物（■っは必要ならば再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等で精製できる。

本発明の式（Ｉｔ］）で表わされる化合物のうち、Ｒ６
がアシル基である化合物（ｍつは、下記の式で示される
化合物（■りの化合物（■）によるアシル化によシ製造
できる。

上記式中　Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示
し、Ｒ′ｌはＲ３におけるアシルを示し、Ｘはハロゲン
原子またはＲ４−０を有する基を示す。

本反応は無水系の溶媒中、塩基の存在下行なわれる。溶
媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭
化水素類、ジクロルメタン、クロロホルムのようなノ・
ロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル類（好
適にはジクロルメタンのような）・ロゲン化炭化水素類
）があげられ、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基があげられ
る。反応温度は通常０℃乃至８０℃（好適には０℃乃至
５０℃）であシ、反応時間は１時間乃至２４時間（好適
には３時間乃至１６時間）である。化合物（用′っけ酢
酸エチルのような有機溶媒で抽出し、水洗し、無水硫酸
マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することにより得
ることができる。化合物（■１′うけ必要なら常法、例
えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
できる。

上記反応式における原料化合物（ＩＶ）および（Ｖ）の
内、（■）は下記の式で示されるようにｐ−ブロモフェ
ノール類（ＩＸ）とブロモアセトアルデヒドジメチルア
セタール（３）から工程ＥおよびＦにより製造できる。

（ＤＯ（Ｘ） （ＸＩ） （ＩＶ） 上記式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示
す。

■程Ｅは、化合物（■）と化合物（Ｘ）とを本反応を阻
害しない溶媒中、塩基の存在下反応させて、脱臭化水素
することにより、化合物（ＸＩ）を製造する工程である
。溶媒としては、ベンゼン、トルエン等のような炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類
、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルホ
ルムアミドのようなアミド類があげられるが、好適には
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類である
。使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような金属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水
素化アルカリ金属があげられる。反応温度および反応時
間は、使用される塩基、溶媒の種類によシ異なるが、通
常室温乃至１２０℃（好適には２０℃乃至１００℃）、
１時間乃至２４時間である。化合物（ＸＩ）は酢酸エチ
ルのような有機溶媒に抽出し、＝１１− 水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去
することにより得ることができ、化合物（ＸＩ）は必要
ならば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー
等でさらに精製できる。

工程Ｆは、化合物（ＸＩ）とマグネシウムとを反応させ
て、グリニヤール試薬（ＩＶ）を製造する工程である。

本反応は通常のグリニヤール試薬の調製方法と同一であ
り、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、
化合物（ＸＩ）と等量のマグネシウムとを室温乃至５０
℃にて攪拌することにより調製できる。本試薬は溶液の
まま、■程Ａに供する。

このようにして製造される化合物（Ｉｌｌ）は前述した
ように（Ｚ）および（Ｅ）−異性体からなる幾何異性体
が存在し得るが、これら２種の異性体は必要ならば（Ｉ
ＩＩ）またはその塩の分別再結晶、若しくはクロマトグ
ラフィーで分離することもできる。

本発明の新規化合物（Ｉ［ｌ）は、常法に従って酸で処
理することにより、薬理上許容し得る塩に＝１２− 変換することができる。例えば、化合物（ｍ）を酢酸エ
チルまたはジクロルメタン等の有機溶剤に溶解し、これ
に等モルまたは過剰の塩化水素−ジオキサン等の酸を加
え、溶媒を留去し、ジエチルエーテルまたはジイソプロ
ピルエーテルのような有機液剤中で結晶化または固化す
ることによシ得られる。

このような酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸等の塩、および
有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホ
ン酸等の塩があげられる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（ＩＩＩ）を有する化合物は、以下
に示すようにＳａｒｃｏｍａ　１８０に対して制癌作用
を有し、制癌剤としての有用性を示した。

第１表　Ｓａｒｃｏｍａ　１８０に対する制癌作用＊１
実施例２化合物 実施例３化合物 実施例４化合物 実施例５化合物 １２．５　　　　　　　　　７５ １２．５　　　　　　　１３１ ＊１）８週齢ツマウス（ＩＣＶｃＤ−１）の腹腔内にＳ
ａｒｃｏｍａ　１８０１　Ｘ　１０　ｃｅｌｌｓを移植
した後、１゜５．９日目に試験薬を腹腔内投与しで、マ
ウスの延命率を調べた。

化合物（ＩＩＩ）およびその薬理上許容される塩類を癌
の治療剤として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬
理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤婢と混合し、
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤等の医
薬組成物として経口的または非経口的に投与することが
できる。

投与量は対象疾患の状態、投与方法にょシ異なるが、経
口投与では通常１回量１〜１０００９、とシわけ約１〜
１００■程度が、静脈内投与では１同量約０．１〜１０
０■、とシわけ約０．５〜３０■程度が好ましく、これ
らの薬用量を症状に応じて１日１回乃至２回投与するの
が望ましい。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１　　ｘ−（４−［−［ビス（２−クロルニブテ
ン キシ〕フェニル〕ブタン ３．４４（６Ｈ，ｓ）、３．２−３．９（３Ｈ，ｍ）、
３．９７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．６９　（Ｉ　
ＨＴ　ｔ　＋　Ｊ　＝５．５　Ｈｚ　）、５．２５（Ｉ
Ｈ，Ｉ［ｌ）、６．０５−７．５　（１４Ｈ，ｍ）３１
ミリモルの４−　（２，２−ジメトキシエトキシ）フェ
ニルマグネシウムブロマイドヲ含ムチトラヒドロフラン
８０ｗＬｌ溶液に１０℃で、１−［４−（（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシ〕フェニル〕−２−フェニ
ルブタン−１−オン５．０３　ｔを加え、混合物を室温
で２０分間、次に５０℃で１時間攪拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、ついで塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をヘキサン／酢酸
エチル＝３／１を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィーで精製して、無定形の標記化合物８ｆを
得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ： ０．７０　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ　）、１
．４−２．０　（９Ｈ、ｍ）、−１−ブテン 実施例１（ａ）で得られた１−（４−（２，２−ジメト
キシエトキシ）フェニル〕−１−ヒドロキシー２−フェ
ニル−１−Ｃ４−［（テトラヒドロピラ／−２−イル）
オキシ〕フェニル〕ブタン８００■のジオキサン８　ａ
ｌ溶液に６規定塩酸２１を加え、８０℃、１時間攪拌し
た。ジオキサンを減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加
え、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチル
を減圧留去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル＝２／
１を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーに付して、無定形の標記化合一６１５■ヲ得た。ＮＭ
Ｒスペクトルは２種の幾何異性体、２体と２体の混合物
であることを示した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４６　（２Ｈ
，ｂｒｑ　。

Ｊ　＝　７　Ｈｚ　）、４．３６（２体）と４．５２（
２体）（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝２豫）、５．２０（２体）と５．５０（２体）（Ｉ
Ｈ。

ｂｒｓ）、６．３５−７．２５（８Ｈ，ｍ）、７．１２
（５Ｈ，ｓ）、９．７９（２体）と９．９０（２体）（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）ロキシフェニル）−２−フェニ
ル−１−ブテン実施例１（ｂ）で得られた１−（４−ホ
ルミルメトキシ）フェニル−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−フェニル−１−ブテン　５７８？とビス（
２−クロルエチル）アミン・塩酸塩　８．６３ｆのメタ
ノール５Ｑｆｌ溶液を室温で１０分間攪拌後、シアノ硼
素化水素ナトリウム１．Ｏｆを加え、室温で３．５時間
攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に
溶解し、酢酸エチル層を分離、水洗、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をヘキサン／酢
酸エチル＝３／１のシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィーに付して、シロップ状の目的化合物を得た。

収量５７５１゜ＮＭＲスペクトルは幾何異性体２体と２
体の混合物であることを示した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１６）δ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４７（２Ｈ，
ｂｒｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８−３．１５（６Ｈ，ｍ）、３．３
５−３．７（４Ｈ，ｍ）、３．８９（２体）と４．０５
（２体）（２Ｈ。

ｔ、Ｊ　＝５．５Ｈｚ）、５．２５（ＩＨ，ｂｒｓ）、
６．３５−７．２５（８Ｈ，ｍ）、７．１３（５Ｈ，ｓ
）。

本化合物　０．５０ｆの酢酸エチル３　ｒｎｌ溶液に、
４規定塩化水素−ジオキサンＱ、　５　ｍｌを加え、溶
解させた後、溶媒を留去し、ガム状の残留物をエチルエ
ーテル−イソゾロビルエーテルを加えた後、再度濃縮し
、残留物を真空ポンプでよく乾燥させて、目的化合物の
塩酸塩を無定形粉末として得た。収量　０．５Ｏｒ。

１−ブテン 実施例１（０）で得られた１−（４−［２−（ビス（２
−クロルエチル）アミノ〕エトキシ〕フェニル〕−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブチ
ｙ５．７５ｒのビリジ７３Ｑｖｔｌ、無水酢酸１１．２
ｍｌ溶液を室温で１時間放置後、反応液を減圧濃縮した
。残留物を酢酸エチルに溶かし、水、重１水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をヘ
キサン／酢酸エチル＝　５／１のシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィーに付して、目的化合物の（樽−異性体
と（Ｚ）−異性体の混合物５，２ｆを得た。これを酢＝
２０ 酸エチル５ｍｌ、４規定塩化水素−ジオキサン４．８１
に溶かし、減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから再結晶
することを３回縁シ返し、目的化合物の塩酸塩を得た。

収量１５０？。

融点　１５２−１５６℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩρδ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２７（３
Ｈ’、ｓ）、２．４６（２Ｈ，ｂｒｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
）、３．４５−３．８　（６Ｈ。

ｍ）、３．９−４．２　（４Ｈ、ｍ）、４．３８（２Ｈ
，ｍ）、６．５８−７．３５（１３Ｈ，ｍ）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）シｍａＸｃｍ−’　：２５
４０．１７５０，１６００，１５０６゜実ｍ例３　（Ｚ
）−１−（４−アセトキシフェニル）−１−［４−（２
−ビス（２−クロルエチル）アミ実施例２の（Ｅ）−異
性体・塩酸塩を分別再結晶した残シの母液を濃縮し、残
留する結晶を酢酸エチルから再結晶することを繰シ返し
て、（鱒−異性体・塩酸塩を５係含む目的化合物２３０
■を得た。

融点　１４５−１５０℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１５（３
Ｈ，ｓ）、２．４６　（２Ｈ、ｂｒ　ｑ　、　Ｊ＝６．
５　Ｈｚ　）、３．５５−３．８５（６Ｈ，ｍ）、３．
９−４．３（４Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ。

ｍ）、７．６５−７．３（１３Ｈ，ｍ）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ　）シｍａｘｃｒＩＬ−１：
２３００．１７６０，１６００，１５０５゜実施例４　
１−（４−（２−ビス（２−クロルエチニル）−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン ４（ａ）　　１−［−（２，２−ジメトキシエトキシ）
実施例１（ａ）と同様な方法で１３．４ｍＭの４−（２
，２−ジメトキシエトキシ）　−３，５−ツメチルフェ
ニルマグネシウムゾロマイｒと１−［４−（（テ）ラヒ
ドロビランー２−イル）オキシ）フェニルツー２−フエ
ニルゾタンー１−オン　２．１７ｔを用い無定形の標記
化合物　３１３ｔを得た。

即Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ： ０．７１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４〜２．
１　（９Ｈ、ｍ）、２．１０（６Ｈ，ｓ）、２．２９（
ＩＨ，８）、３．３０（６Ｈ。

Ｓ）、３．３〜４．１　（２Ｈ、ｍ　）、３．６８（２
Ｈ，ａ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６５　（Ｉ　Ｈ、ｔ　
、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）、５．３〜５．６（ＩＨ，ｍ）
、６．７〜７．６　（１１Ｈ、ｍ）５．８４（８体）と
６．１５（２体）（ｉＨ，ｂｒｓ）、６．３〜７．３（
６Ｈ，ｍ）、７．０９（５Ｈ，ｓ）、９．７６（２体）
と９．８６（８体）（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）実施例４
（ａ）で得られた１−（４−（２，２−ジメトキシエト
キシ）フェニルクー１−ヒドロキシ−２−フェニル−１
−（４−（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）
フェニルコブタン３．１３２をジオキサン３１１ＦＬｊ
中６規定塩酸７．５罰を用い実施例１（ｂ）と同様に処
理して無定形の標記化合物　１．４４Ｆを得た。本化合
物はＮＭＲスペクトルで２ｍの幾何異性体、Ｅおよび２
体の混合物と判明した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９９（２体）
と２．２８（８体）（６Ｈ，８）、２．４６（２Ｈ，ｑ
、Ｊ−７Ｈｚ）、４．２２ＣＺ体）と４．４０（８体）
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、実施例４（ｂ）で得られた
１−（４−ホルミルメトキシ−３，５−ジメチル）フェ
ニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル
−１−ブテン　１．４４ｆとビス（２−クロルエチル）
アばン・塩酸塩２．Ｏｆをメタノール２０ＴＬｌ中シア
ノ硼素化水素ナトリウム２３０ｖ９を用い実施例１（Ｃ
）と同様に反応しシロップ状の目的物　１．０８ｆを得
た。

ＮＭＲスペクトルは幾何異性体（Ｅおよび２体）の混合
物であることを示していた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９８（Ｚ体）
と２２４（Ｅ体）（６Ｈ，ｓ）、２．４７（２Ｈ，ｂｒ
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１３−３．３　（６Ｈ、ｍ　）
、３．３〜４．１　（６Ｈ、ｍ　）、５．４８（ＩＨ，
ｂｒｓ）、６．３〜７．２　（６Ｈ、ｍ　）、７．１２
（５Ｈ。

Ｓ）。

本化合物５００■をベンゼン１（１＋ｇに溶解し、４規
定塩化水素−ジオキサン溶液０．３　ｍｌ　ヲ加えると
油状物が沈澱した。上澄を除去し、減圧下に乾燥すると
目的物の塩酸塩が無定形固体として得られた。

本化合物はＮＭＲスペクトルにお込て幾何異性体（Ｅお
よびＺ体）の混合物であることを示していた。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９９（Ｚ体）および２．２
８（Ｅ体）（６Ｈ，ｓ）、２．１〜２．６　（２Ｈ、ｒ
ｎ　）、３．４〜４．６　（１２Ｈ、ｍ　）、６．３〜
７．２　（６Ｈ、ｍ　）、７．１３（５Ｈ，ｓ） 実施例５ ｌ−（４−アセトキシフェニル）−１ フェニル−１−ブテン 実施例４（ｃ）で得られた１−［４−（２−（ビス（２
−クロルエチル）アミン）エトキシ−３，５−ジメチル
フェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フ
ェニル−１−ブテン４００■ヲヒリノン２　ｍｌおよび
無水酢酸１　ｍｌを用い実施例２と同様にアセチル化し
精製して目的化合物をシロップ状化合物として３４９．
６１’ｖ得た。

本化合物のＮＭＲスペクトルは幾何異性体（ＥおよびＺ
体）の混合物であることを示していた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、）δ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．００（Ｅ体）
および２．２６（Ｚ体）（６Ｈ，ｓ）、２．１４（Ｚ体
）および２．２６（Ｅ体）（３Ｈ，ｓ）、２．４７　（
２Ｈ、ｂｒ　ｓ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８〜３．３　
（６Ｈ、ｍ　）、３．３〜４．１　（６Ｈ、ｍ　）、６
４〜７．４（６Ｈ，ｍ）、７．１２（５Ｈ，ｓ）本化合
物３３０■を酢酸エチル５　ｙｉｌに溶解し、４規定塩
化水素−ジオキサン０．１６威を加え室温に静置すると
固体が析出した。これを戸数し酢酸エチルで洗浄後乾燥
して目的物の塩酸塩２１７．３■を得た。また炉液にヘ
キサンを加えて生じた沈澱を沖取すると、さらに１４１
ηの目的物塩酸塩が得られた。ＮＭＲスペクトルにより
前者は幾何異性体ＥおよびＺ体の約１：４の混合物、後
者は同、約３：２の混合物であることが判明した。

小山スペクトル（ＣＤＣＩ　３）δ： ０．９０　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、２．０１
（Ｅ体）および２．３０（Ｚ体）（６Ｂ、ｓ）、２．１
８（Ｚ体）および２３０（Ｅ体）（３Ｈ，ｓ）、２．４
５　（２Ｈ、ｂｒ　ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５〜４
．６（１２Ｈ，ｍ）、６．５〜７．４　（６Ｈ、ｍ　）
、７．１３（５Ｈ，ｓ）フェニルマグネシウムブロマイ
ド デヒドジメチルアセタール （Ｍｅ＋０）２ＣＨＣＨ２０（）Ｂｒ ｐ−ブロモフェノール２５？のＮ、Ｎ−）メｆルホルム
アミド１５０１溶液に氷水冷下、５５優油性水素化す）
　ＩＪウム７．６ｆを少しずつ加え、室温、３０分間攪
拌した後、プロモアセトアルデヒＰツメチルアセタール
２０．５　ｒｔｔｌを加え、混合物を８０℃、５．５時
間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗後、無水
硫醗マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を
ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１を溶媒系とするシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィーに付して、油状の標記
化合物３０．２　ｔを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３）δ： ３．４３（６Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．
５Ｈｚ）、４．６７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６
．７６と７．３４（４Ｈ。

Ａ２Ｂ２ｑ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　） Ｎｂ）４−　（２，２−ジメトキシエトキシ）フエニル
マグネシウムブロマイド （Ｍｅｎ）２ＣＨＣＨ２０−＠）−ＭｇＢｒ１　（ａ）
で得られた２−（４−ブロモフェノキシ）アセトアルデ
ヒドジメチルアセタール８．１ｆの無水テトラヒドロフ
ラン８０１溶液に、窒素カス雰囲気下、マグネシウム７
５４■を加え、さらにエチレンブロマイド５滴加えた後
、混合物を５０℃、１．５時間攪拌した。得られる目的
化合物のテトラヒドロフラン溶液をそのまま、実施例１
（ａ）の反応に供した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一又は異なつて水素原
   子、またはアルキル基を示し、Ｒ＾３は水素原子または
   アシル基を示す。）を有するトリフェニルブテン誘導体
   およびその薬理上許容される塩。