JPH06508816A

JPH06508816A - （ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法

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Publication number: JPH06508816A
Application number: JP3511056A
Authority: JP
Inventors: グレール　ヴォルフガンク; グライシェル　アンドレアス; ツァーン　ガブリエル; ミハエルマルク; クノール　ハンスヨルク; ルップレヒト　エックハルト; ウルリッヒミューラー
Original assignee: ドクトル　カルル　トーマエ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1994-10-06
Anticipated expiration: 2014-07-19
Also published as: JP2921982B2; WO1993000337A1; AU660930B2; NO303687B1; EP0589874B1; CN1068820A; FI106027B; EP0589874A1; NO934726D0; SG43036A1; CN1048722C; AU8078191A; FI935724A; NO1999017I1; NO934726L; FI935724A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ａは加水分解、熱分解または水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を表し、Ｗｏはカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ基のアルキル部分はフェニル基により置換されてＷ ”は酸化によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の新規化合物、及びその付加塩。

われる。これど活性の比較的長い期間がヒトに見られた。しかしながら、ＡＧ− ＥＥ（ＳＯ４）−２−二トキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３＝メチル−１−ブチルコアミノカルボニルメチル］−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法欧州特許第０１４７８５０号明細書は、とりわけ、式０式％ −ｌ−ブチル］アミノカルボニルメチル］−安息香酸（コード番号：　ＡＧ−ＥＥ　３８８ＺＷ）のラセミ体を記載しており、また欧州特許第０２０７３３１号明細書はこの化合物の２種のその他の多形形態を記載している。この化合物及びその生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、即ち、中間代謝に関する作用を有するが、更に特別に血糖を低下する作用を有する。

この化合物の２種の鏡像体、即ち、（ＳＯ４）−２−二トキシ−４−［Ｎ−［１ −（２−ピペリツノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルコアミノカルボニルメチル］−安息香酸（コード番号：　ＡＧ−ＢＥ　６２３　ＺＷ）及び（Ｒ）（ −）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［＋−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−プチルコアミノカルボニルメチル１−安息香酸（コード番号・ＡＧ− ＥＥ　６２４　ＺＷ）が雌のラットに対するそれらの血糖低下作用につき試験された。

驚くことに、（Ｓ）−鏡像体（ＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷ）は有効な鏡像体であり、その作用はラットで６時間より長く持続することがわかった。

ラットにお（ブるこれらの知見に基いて、ヒトにＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷを専ら使用し、それによりＡＧ−ＥＥ　３８８　ｌＷの投薬量と比較して投薬量を５０％減少することか適当と思６２３　ＺＷは、ＡＧ−ＥＥ　３８８　ＺＷのデータに基いて予知できなかった驚くべき薬物動態学的性質を有することがまたヒトに関する研究で見出された。こうしてＡＧ−ＥＥ　６２３ＺＷはラセミ体ＡＧ− ＥＥ　３８８　ＺＷよりも驚くべき治療上の利点を有する。

ヒトにおける驚くべき知見は、以下のとおりである。

（ａ）ＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷレベルは、その投薬量が全く同じである場合でさえも、ＡＧ−ＥＥ３８８　ＺＷレベルよりも更に迅速に０に向かって低下し、これは活性の比較的長い期間に鑑みて予想し得なかった。

（ｂ）達成された血糖の低下に関して、ＡＧ−ＥＥ　３８８　ＺＷの投薬量を半分にすることにより予想されたよりもかなり低いＡＧ−ＥＥ　６２３　ｌＷの血漿レベルが生じる。

（ｃ）血糖低下活性はＡＧ−ＥＥ　３８８　ＺＷの投与後よりもＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷの投与後に更に迅速に生じる。

２種の鏡像体の間の驚くべき相違は、有効な鏡像体であるＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷが、活性の比較的長い期間を有するにもかかわらず、図１及び図２により実証されるように、有効ではない鏡像体であるＡＧ−ＥＥ　６２４　ＺＷよりも驚（べき程に更に迅速に排除されるという事実である。それ故、ラセミ体の投与後に、有効ではない鏡像体であるＡＧ−ＥＥ　６２４　ＺＷは、有効な鏡像体であるＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷの血漿濃度と丁度間じくらい高い血漿濃度で不必要な添加剤として存在するだけでなく、予測されない程高い最高の長（持続するレベルで存在する。例えば、夫々、１２人及び６人の被験者への２■のＡＧ−ＥＥ　３８８　ＺＷを含む錠剤または１■のＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷを含む錠剤の投与に関するこの効果は、最高濃度が夫々８４±２５ｎｇ／ｍｌ及び２８±１８ｎｇ／ｍｌであり、４時間後の濃度が夫々１９±８ｎｇ／ｍｌ及び０．７±１．　Ｏｎｇ／ｍｌであり、５時間後に夫々１３±６ｎｇ／ｍｌ及び０．３±０．７ｎｇＡ＋Ｉであり、６時間後に夫々ｌＯ±６ｎｇ／ｍｌ及び０．３±０゜７ｎｇ／ｍｌであることである。

ＡＧ−ＥＥ　３８８　ＺＷと比較して、ＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷによる血糖の低下の驚くべき程早い開始は糖尿病に特に有利である。何となれば、迅速な開始はその病気の最適の制御を生じるからである。

こうして、ＡＧ−ＥＥ　３８８　ＺＷの投与と比較して、ＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷの投与の驚くべき利点は、生体中のその物質の不必要な程高く、しかも長く持続するレベルが避けられることであり、これは真性糖尿病の治療の如き長期の治療に極めて重要である。

ヒトに関する研究は、血糖低下活性のビヒクルとしての新規な（Ｓ）−鏡像体、即ち、（Ｓ）０）−２−二トキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルコアミノカルボニルメチル］−安息香酸が血液からのその驚くべき程迅速な排除（これは活性のその比較的長い期間に鑑みて予知できなかった）のためにＡＧ−ＥＥ　３８８　ＺＷよりはるかに優れており、しかもこれらの優れた品質がそのラセミ体よりも鏡像体の”正規の”利点、即ち、投薬量を半分にするという利点をはるかに越えていることを示した。

それ故、本発明は、新規な（Ｓ）　（＋）　−２−二トキシ−４−［Ｎ−［１− （２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルコアミノカルボニルメチル］−安息香酸または実質的に光学上純粋であり、例えば、少なくともｅｅが９５％、好ましくは９８〜１００％の光学純度を有する（Ｓ）　（＋）　−２− エトキシ−４−［Ｎ−［＋−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１− ブチルコアミノ力ルポニルメチルコー安息香酸、無機または有機の酸または塩基とのその生理学上許される塩、この化合物またはその生理学上許される塩を含む医薬組成物及びそれらの調製方法に関する。

本発明によれば、新規化合物は下記の方法により得られる。

Ｃ）ｌの（Ｓ）−アミンと一般式Ｗはカルボキシ基または保護基により保護されたカルボキシ基を表す）のカルボン酸または必要によりその反応混合物中で調製されてもよいその反応誘導体の反応そして、必要により、その後の保護基の開裂。

一般式１■の化合物の反応性誘導体は、例えば、メチルエステル、エチルエステルまたはベンジルエステルの如きそのエステル、メチルチオエステルまたはエチルチオエステルの如きそのチオエステル、酸クロリドの如きそのハライド、その酸無水物またはイミダゾリドであってもよい。

その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で、必要により酸活性化剤または脱水剤の存在下で、例えば、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールもしくはＮ、　Ｎ’　−チオニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、またはアミノ基を活性化する薬剤、例えば、三塩化リンの存在下で、必要により炭酸ナトリウムの如き無機塩基またはトリエチルアミンもしくはピリジン（これらは同時に溶媒として利用できる）の如ぎ三級有機塩基の存在下で、−２５〜２５０ ℃の温度、好ましくは一１Ｏ°Ｃ〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で都合よく行われる。また、その反応は溶媒を使用しないで行われてもよく、更にその反応中に生成された水は共沸蒸留、例えば、水分離器を使用してトルエンと共に加熱することにより、または硫酸マグネシウムもしくはモレキュラーシーブの如き乾燥剤の添加により除去されてもよい。

必要により、その後の保護基の開裂は、加水分解により、都合よくは、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の存在下で、または塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で適当な溶媒、例えば、水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパツールまたは水／ジオキサン中で一１０〜１２０℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。

また、保護基として使用されるｔｅｒｔ、−ブチル基は、必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは氷酢酸中で、好ましくは強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ｐ−１−ルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で熱により開裂されてもよい。

更にまた、保護基として使用されるベンジル基は、パラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で水添分解により開裂されてもよい。

Ａは加水分解、熱分解または水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の（Ｓ）−化合物の開裂。

加水分解性の基の例として、カルボキシ基の官能性誘導体、例えば、置換または未置換のアミド、エステル、チオエステル、オルトエステル、イミノエーテル、アミジンまたはその酸無水物、ニトリル基、テトラゾリル基、必要により置換されていてもよい１．３−オキサゾール−２−イル基またはｌ、３−オキサゾリン −２−イル基が挙げられ、そして熱分解により開裂し得る基の例として、三級アルコールとのエステル、例えば、ｔｅｒｔ、ブチルエステルが挙げられ、そして水添分解により開裂し得る基の例として、アラルキル基、例えば、ベンジル基が挙げられる。

その加水分解は、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の存在下で、または塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で適当な溶媒、例えば、水、水／メタノール、エタノール、水／エタノール、水／イソプロパツールまたは水／ジオキサン中で−ｌＯ〜１２００Ｃの温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合よく行われる。

一般式ＩＩ＋の化合物中のＡがニトリル基またはアミノカルボニル基を表す場合、これらの基は１００〜１８０℃の温度、好ましくは１２０〜１６０°Ｃの温度で１００％のリン酸により、または亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムを使用して、酸、例えば、硫酸（これは同時に溶媒として都合よ（使用し得る）の存在下で０〜５０℃の温度でカルボキシ基に変換されてもよい。

一般式ＩＩ＋の化合物中のＡがｔｅｒｔ、ブチルオキシカルボニル基を表す場合、例えば、そのｔｅｒｔ、　ブチル基はまた必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは氷酢酸中で、好ましくは強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、０〜１００°Ｃの温度、好ましくは２０°Ｃ〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で熱により開裂されてもよい。

一般式１１１の化合物中のＡがベンジルオキシカルボニル基を表す場合、例えば、そのベンノル基はまたパラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、メタノール／水、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、好ましくは０〜５０℃の温度、例えば、周囲温度で１〜５バールの水素圧のもとに水添分解により開裂されてもよい。

（工Ｖ）（式中、Ｗｏはカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ基のアルキル部分はフェニル基により置換されていてもよい）の（Ｓ）−化合物と一般式％式％（式中、Ｚは核的に交換可能な基、例えば、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基を表し、または隣接水素原子と一緒になって、ジアゾ基を表す）の化合物の反応、必要により、続いて加水分解または水添分解。

その反応は、相当するハライド、スルホン酸エステルまたは硫酸ジエステル、例えば、臭化エチル、ヨウ化エチル、ジエチル硫酸、エチルｐ−トルエンスルホネートもしくはエチルメタンスルホネートまたはジアゾエタンを使用して、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ　ブトキシドまたはトリエチルアミンの存在下で、好ましくは適当な溶媒、例えば、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジンまたはジメチルホルムアミド中で０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜５０℃の温度で都合よく行われる。

一般式１■の化合物中のＷｏがカルボキシ基を表す場合、これは相当するエステル化合物に変換し得る。

必要により、その後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパツールまたは水／ジオキサン中で一１Ｏ〜１２０℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で行われ、またはその後の水添分解はパラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中でｌ〜１０バールの水素圧のもとに行われる。

（Ｖ工）（式中、Ｗ“はカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ基のアルキル部分はフェニル基により置換されていてもよく、かつＹは式％式％）の化合物の鏡像選択的還元及び任意のその後の加水分解。

その還元は、適当なキラル水素化触媒の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパツール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／塩化メチレン、エタノール／塩化メチレンまたはイソプロパツール／塩化メチレン中で０−１００℃の温度、好ましくは２０〜５０°Ｃの温度で、１〜１０００バール、好ましくは５〜１００バールの水素圧のもとに、都合よくは０．１〜５％、好ましくは０．３〜１％のチタン（ｍテトライソプロポキシドを添加して、好ましくは空気から酸素を排除して水素を用いて行われることが好ましい。その還元は一般式Ｖｌの化合物の（Ｚ）形態を用いて行われることが好ましい。

キラル水素化触媒の例は、相当する金属リガンド錯体、例えば、ＲＬＩ（ＯＣＯＣＨ３）！［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ　］　、　ＲｕｚＣｌ　４　［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ　］　ｔ　ｘ　Ｎ（ＣｔＨｓ）ｓ　、　Ｒｈ　［（Ｓ）−ＢＩＮＡo−ＮＢＤ　コ　ＣＩＯ。

またはＲｈ　［（−）−ＮＯＲＰＨＯ３−ＣＯＤ　］　ＢＦ４である。

接触水素化中に、ベンジルオキシカルボニル基は同時にカルボキシ基に還元され、変換し得る。

必要により、その後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパツールまたは水／ノオキサン中で一１０〜１２０°Ｃの温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で行われる。

ｅ）一般式（式中、Ｗ”は酸化によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の（Ｓ）−化合物の酸化。

この種の酸化可能な基の例は、ホルミル基及びそのアセタール、ヒドロキシメー！−ル基及びそのエステル、未置換または置換アシル基、例えば、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、マロン酸−（１）−イル基またはマロンエステル−（１）−イル基であってもよい。

その反応は、酸化剤を用いて適当な溶媒、例えば、水、氷酢酸、塩化メチレン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテル中で０〜１００℃の温度、適当には２０℃〜５０℃の温度で行われる。しかしながら、その反応は酸化銀／水酸化ナトリウム溶液、二酸化マンガン／アセトンまたは塩化メチレン、過酸化水素／水酸化ナトリウム溶液、臭素または塩素／水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム溶液、三酸化クロム／ピリジンまたはピリジニウムクロロホルメートを用いて行われることが好ましい。

ｆ）所望の量の一般式の（Ｓ）−鏡像体と、所望の量の一般式（式中、Ｗｏはカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ基のアルキル部分はフェニル基により置換されていてもよい）の（Ｒ）−鏡像体からなる混合物、好ましくは５０１５０混合物のこれらのジアステレオマー付加物、錯体または塩を経由する分離、続いて、必要により、加水分解または水添分解。

その分離は、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬクロマトグラフィーを使用してキラル相でジアステレオマー付加物または錯体を生成することにより行われることが好ましい。

必要により、その後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパツールまたは水／ジオキサン中で一１Ｏ〜１２０℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で行われ、またはその後の水添分解はパラジウム、／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で１−１０バールの水素圧のもとに行われる。

こうして本発明により得られ、好ましくは少なくとも９０％の光学純度を有する（Ｓ）−鏡像体は、分別結晶化により少なくとも９５％、好ましくは９８〜１００％の光学純度を有する（Ｓ）−鏡像体に変換し得る。

同じことが、式ＩＩＩ　、ＩＶ及びＶｌｌの本発明の（Ｓ）−化合物、そして更に特別にはこれらのエステルに当てはまる。

こうして本発明により得られた（Ｓ）−鏡像体は、無機または有機の酸または塩基とのその塩、更に特別に、医薬上の使用のために、その生理学上杵される塩に変換し得る。このような酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸が挙げられ、そして塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、シクロヘギシルアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンまたはりシンが挙げられる。

出発物質として使用される式Ｉ〜ＩＸの化合物は成る場合には文献により知られており、またはそれ自体知られている方法により得ることができる。

式■の（Ｓ）−アミンは、その相当するラセミアミンから、ラセミ体の開裂、例えば、適当な光学活性の酸、好ましくはＮ−アセチル−し−グルタミン酸によるジアステレオマー塩の分別結晶化、そして必要により再結晶及びその後の塩の分解により、必要によりアシル誘導体の形態で、キラル相によるカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬクロマトグラフィーにより、またはジアステレオマー化合物を生成し、次いで分離し、続いてそれらを開裂することにより得ることができる。

更に、式■の（Ｓ）−アミンは、適当なキラル水素化触媒の存在下で水素を使用して、相当するＮ−アシル−ケトイミンまたはエナミドから出発して、都合よくは０．１〜５％のチタンテトライソプロポキシドを添加して、鏡像体選択的還元、必要によりその後のアシル基、例えば、ホルミル基またはアセチル基の開裂により：適当な水素化触媒の存在下で水素を使用して、適当に０．１〜５％のチタンテトライソプロポキシドを添加して、窒素原子の位置でキラル置換された相当するケトイミンまたはヒドラジンのジアステレオ選択的還元、必要により続いて接触水添分解によるキラル補助基、例えば、（Ｓ）−１−フェネチル基の開裂により；または必要により０．１−１０％のチタンテトライソプロポキシドを添加して、窒素原子の位置でキラル置換された相当するアルドイミンへの相当する有機金属化合物、好ましくはグリニヤール化合物またはリチウム化合物のジアステレオ選択的付加、その後の加水分解及び得られるジアステレオマーの任意の分離、そして接触水添分解によるキラル補助基、例えば、（Ｒ）−１−フェネチル基のその後の開裂により調製でき、そして必要により、（Ｓ）−アミンが適当な光学活性の酸、好ましくはＮ−アセチルーＬ−グルタミン酸との環生成、そして必要により１回または数回の再結晶及びその後の塩の分解により更に高い鏡像体純度で得ることができる。

出発物質として使用される一般式ＩＩＩ　、ＩＶ及びＶｌｌの化合物は、（Ｓ） −アミンＩを相当するカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させ、必要により続いて使用された保護基を開裂することにより得られる。

出発物質として使用される一般式Ｖｌの化合物は、相当するイミノ化合物またはその有機金属錯体を相当するカルボン酸またはその反応誘導体でアシル化し、必要によりその後エステル基を開裂することにより得られる。

新規な（Ｓ）−鏡像体は実際に無毒性であり、例えば、５匹の雄のう・ント及び５匹の雌のラットへの１０００■／ｋｇ　ｐ、ｏ、　（１％のメチルセルロース中の懸濁液）の１回の投与後に、動物は１４日の観察期間中に死亡しなかった。

その薬理学的性質及び薬物動態学的性質に鑑みて、本発明により調製された（Ｓ）−鏡像体（ＡＧ−ＥＥ　６２３　ＺＷ）及びその生理学上杵される塩は真性糖尿病の治療に適する。

この目的のために、ＡＧ−ＥＢ　６２３　ＺＷまたはその生理学上杵される塩は、必要によりその他の活性物質と紹ろ合わされて、通常のがシン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、座薬、懸濁液または注射液中に混入し得る。成人に対する単一投薬量は、１日１回、２回または３回で０．１〜２０■、好ましくは０．２５〜５ｍｇ、特に０．２５．０．５．１．０．１．５．２．０．２．５．３．０または５．０ｍｇである。

更に、本発明は、新規な（Ｓ）−鏡像体を調製するのに有益な中間体生成物である式Ｉの新規な（Ｓ）−アミン、及び無機または有機の酸とその付加塩に関する。

また、本発明は、新規な（Ｓ）−鏡像体を調製するのに有益な中間体生成物である一般式ＩＩＩ　、　ＩＶ及び■Ｉの新規化合物、及び無機または有機の酸とその付加塩に関する。

以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。

ハ（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルアミンアセト２１０００ｍｌ中のラセミ体のＩ−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルアミン１２２ｇ（０，４９５モル）の攪拌溶液をＮ−アセチル −し−グルタミン酸９３．７ｇ（０，４９５モル）と混合する。その混合物を蒸気浴の上で還流させ、透明な溶液が得られるまでメタノールを数回に分けて添加する（合計約８０ｍ１）。これを冷却し、周囲温度で一夜放置した後、得られた結晶を吸引濾過により除去し、−１５℃の冷アセトン２００　ｍｌで２回洗浄し、次いで乾燥させる。得られた生成物［９８，９ｇ；融点：１６３〜１６６℃、　［α］　”ｏ　・＋０．２８６°（メタノール中、ｃ＝１）］を、メタノール２００　ｍｌを添加したアセトンｉｏ００ｍｌで再結晶し、それにより（Ｓ）− １−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルアミンをＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸の付加塩として得る。

収量：　６５．　Ｉｇ（理論値の６０．４％）、融点＝１６８〜１７１　’Ｃ計算値：　Ｃ６３，４２Ｈ８，５６Ｎ９．６５実測値：　６３．６４　８．８６　９．６０［（Ｚ］　”ｏ　＝＋０．３５７°Ｃｌり／−ル中、Ｃ＝１）その遊離塩を、例えば、水酸化ナトリウムまたはアンモニア溶液による遊離、例えば、トルエン、エーテル、酢酸エチルまたは塩化メチレンによる抽出、そして乾燥、濾過そして減圧における抽出物の蒸発により油として得る。

そのアミンの（Ｓ）−配置を以下のようにして実証した。エーテル中でそのアミンを（Ｓ’　）−１−フェネチルイソシアネートと反応させて相当する尿素誘導体［融点＝１８３〜１８４℃、　［α］　”ｏ　＝−２，２５°（メタノール中、ｃ＝１月を得、エタノール／水（８／ｌ）で結晶を成長させ、続いてＸ線構造分析することは、尿素誘導体に関して（Ｓ、　Ｓ’　）−配置を示し、従って使用されたアミンに関して（Ｓ）−配置を示した。

鏡像体純度を以下のようにして測定した。

１．２０℃の氷酢酸中で一夜にわたる１．３当量の無水酢酸によるアミンの試料のアセチル化。

２、ベーカー（Ｂａｋｅｒ）によりつくられたキラル相ＨＰＬＣカラム（この場合、（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−２−フェニル−グリシンがアミノプロピルシリカゲルに共有結合されている）（粒径５μ田、球形の細孔サイズ６０Ａ；カラムの長さ２５０ｆｉ！、内径４．６ｍｍ；溶離剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパツール（１００１５）；流量：２ｍｌ／分；温度、２０°Ｃ；聞 −検出２５４ｎｍ）によるＨＰＬＣによるＮ−アセチル誘導体（融点＝１２８〜１３２°Ｃ）の調査。

実測値：ピークＩ（Ｒ）：　ピーク２（Ｓ）＝０．７５％：９９．２５％、ｅｅ（鏡像体過剰率）＝９８．５％（Ｓ）その（Ｓ）−アミンは、エーテル性塩化水素溶液を使用してその二塩酸塩水和物に変換し得る。

融点：１３５〜１４５°Ｃ（分解）計算値（ｘ　ｔｂｏ）：Ｃ５６，９９Ｈ８，９７Ｎ８．３１　ＣＩ　２１．０２実測値：　５６．８５　８．９３　８．３８　２１．２５［α］フ０゜＝＋２６．１０（メタノール中、ｃ＝１）例ＢＮ−アセチル−Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−ｌ−ブテン−１−イル］−アミン周囲温度で、氷酢酸４．７　ｍｌ（８１，８ミリモル）、トリフェニルホスフィン２５．７ｇ（９８，２ミリモル）、トリエチルアミン３４．２０１１（２４５ミリモル）及び四塩化炭素７．９ｍ１（８１，８ミリモル）をアセトニトリル２００　ｍｌ中の新たに調製したイソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトイミン２０ｇ（８１，８ミリモル）の溶液に添加し、得られる混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。次いでそれを減圧で蒸発させ、酢酸エチルと水の間で分配する。有機抽出物を乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させる。

蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル・１０／Ｉ）により精製し、最初に（Ｅ）一形態を溶離し、次いで（Ｚ）一形態を溶離する。

（Ｅ）一形態：収量：　６．　Ｉｇ　（理論値の２６％）、融点；１３５〜１３７℃（酢酸エチル／石油エーテル）計算値：Ｃ７５，４８Ｈ９，１５Ｎ９．７８実測値＋　７５．４７　９．３５　９．７０（Ｚ）一形態：収量：３．１ｇ（理論値の１３％）、融点＝１４０〜１４３６Ｃ（酢酸エチル）計算値：　Ｃ７５，４８８９，１５Ｎ９．７８実測値：　７５．５６　９．３０　９．７９例ＣＮ−アセチル−Ｎ−［＋−（２−ビベリジノーフエニノリー３−メチル−■−ブテンー１−イル］−アミン無水酢酸１７ｍ１（０，１８モル）をトルエン４４０　ｍｌ中の新たに調製したイソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトイミン４４ｇ（０，１８モル）の攪拌溶液に０℃の内部温度で滴下して添加する。その混合物を０℃で更に３時間攪拌し、周囲温度で１５時間攪拌し、次いで減圧で蒸発させ、蒸発残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で数回抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチ／Ｌ＝５／１　）により精製し、最初に（Ｂ）一形態を溶離し、次いで（Ｚ）一形態を溶離する。

（Ｂ）一形態：収量：３．０ｇ（理論値の５．８％）、（Ｚ）一形態：収量：１７゜８ｇ（理論値の３４．５％）、融点：１３９〜１４１　℃（酢酸エチル）計算値：Ｃ７５，４８Ｈ９，１５Ｎ９．７８実測値：　７５．６８　８．９９　９．８６例ＤＮ−アセチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル −１−ブチル］−アミン（Ｚ）−Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル −１−ブテン−１−イル］−アミン、融点１３９〜１４１　℃０．５７ｇ（１，９９ミリモル）をアルゴン雰囲気下で脱気した溶媒混合物（メタノール／塩化メチレン＝５／１）１０　ｍｌに溶解し、脱気した溶媒混合物（メタノール／塩化メチレン＝５／１）１０　ｍｌ中のＮ０ＹＯＲＩ触媒Ｒｕ（０−アセチル）ｔ　［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ　Ｉ　（［Ｒｕ（ＣＵＤ）Ｃ１ｔ］　、と（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ　［＝（Ｓ）−２，２゛−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］、トリエチルアミン及び酢酸ナトリウムから調製した）１６．８■（１モル％）、及びチタンテトライソプロポキシド３．４■（０，５モル％）の溶液に添加する。その反応混合物を、ｌｏ−ｔミリバールで排気されているオートクレーブに吸引する。それを４バールで水素で数回すすぎ、次いで水素吸収が停止するまで（１７０時間）その混合物を３０℃で１００バールで水素化する。次いでその赤褐色の溶液を減圧で蒸発させ、蒸発残渣をｎ−ヘキサン３０ｍ１と共に還流させ、熱時濾過して不溶物を除去する。濾液が冷却する時、結晶化が起こる。

収量：　０．３１ｇ（理論値の５４％）、融点＝１２７〜１３１’ｃ鏡像体純度：　ｅｅ＝８２％（Ｓ）　［ＨＰＬＣ法：例Ａを参照のこと］融点１５４〜１５６℃のラセミ体のＮ−アセチル−アミン１４％を、ｎ−へキサン３０ｍ１により沸騰させた場合に得られた不溶物からｎ−ヘキサンで更に煮出し、濾過し、ヘキサン溶液で再結晶することにより得ることができる。

例Ｅ（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルアミンＮ −アセチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル− １−ブチル］−アミン（融点：　１２８〜１３３℃；　ｅｅ＝９９．４％）Ｉｇ（３，４７／υモル）を濃塩酸１０［１１１中で５．５時間還流させ、次いで冷却し、濃アンモニアと氷の混合物中にそそぐ。その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水洗し、乾燥させ、濾過し、次いで減圧で蒸発させる。

収量：　０．８４ｇ（理論値の９８．８％）油状アミン。

氷酢酸８．４ｎ＋１中で周囲温度で一夜にわたって無水酢酸０．４２ｍ１（１，３当量）で再度アセチル化し、減圧で蒸発させ、蒸発残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、次いで乾燥させ、濾過し、有機抽出物を減圧で蒸発させて、Ｎ−アセチル−Ｎ−［（Ｓ）刊−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルコーアミン０．８３ｇ（理論値の８４．７％）を得る（融点：１３０〜１３２℃；　ｅｅ＝９９．４％）。

例Ｆエチル２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル）−アミノカルボニルメチルコーペンゾエート例Ｂと同様にしてイソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトイミンと３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フェニル酢酸から調製した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン：１０／υにより精製し、最初に（Ｅ）一形態を溶離し、次いで（Ｚ）一形態を溶離する。

（Ｅ）一形態：収率：理論値の４％、融点・１０１−１０３６Ｃ計算値：　Ｃ７２，７７Ｈ８，００Ｈ５，８５実測値：　７２．７４　７．７８　５．８６（Ｚ）一形態：収率：理論値の２８．１％、融点：１２４〜１２７°Ｃ（石油エーテル／トルエン＝５／ｌ）計算値：　Ｃ７２，７７Ｈ８，００Ｈ５，８５実測値：　７２．９０　７．８６　５．８３髭Ｎ−［（Ｓ’）−１−フェネチル］　−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ− フェニル）−３−メチル−■−ブチル］−アミンＮ−［（Ｓ’）−［−フェネチル］−イソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトイミン、沸点１５０〜１５５℃１０．３　トル［イソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトンと（Ｓ’　）−１−フェネチル−アミン（フル力（Ｆｌｕｋａ）により製造、ｅｅ＝９９．６％）から、トルエン＋トリエチルアミン中でトルエン中の四塩化チタンの溶液の滴下による添加により調製した］　１７ｇ（４９ミリモル）を無水エタノール１７０ｍ１に溶解する。チタンテトライソプロポキシド１，７ｇ及びラネーニッケル８ｇを添加し、その混合物を２００バールの水素のもとに５０℃で水素化する。２０時間後に、ラネーニッケル更に８ｇを添加し、その混合物を同条件下で更に５２時間水素化する。

触媒をＧ３−ｒｎｅｓｓのセライトの層で濾別し、濾液を減圧で蒸発させる。

収量・１３．１ｇ（理論値の７６．６％）、沸点：１５２°Ｃ１０，２１−ル計算値：　Ｃ８２，２３Ｈ９，７８Ｎ７．９９実測値：　８２．００　１０．０３　７．７４［α］　”ｏ　・−５５，３°（メタノール中、ｃ＝１．Ｉ）ジアステレオマー純度を、ε、メルク社（ドイツ）により製造されたりクロソーブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ１８　ＨＰＬＣカラムによるＨＰＬＣ（カラムの長さ：２５０ａｎ；内径４■；粒径ニアμＬ溶離剤：メタノール／ジオキサン／酢酸−Ｃ−ｐＨ４，０５に調節された０、１％の酢酸ナトリウム溶液（＋３５／６ｆ）１５　）；温度：２３℃訓検出２５４１１１１１）により測定する。

実測値：ピークＩ　（Ｓ、　Ｓ’　）：　ピーク２　（Ｒ，Ｓ’　）＝９８．４％：１．４％、ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）＝９７．０％（Ｓ、　Ｓ’　）江（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−■−ブチルアミン９７．０％（Ｓ、　Ｓ”）のｄｅを有するＮ−［（Ｓ’）−１−フェネチル］　− Ｎ−［（Ｓ）−１−（２＝ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］ −アミン１２．５ｇ（３６ミリモル）を水１２５　ｍｌ及び濃塩酸３．６ｍｌに溶解する。（１０％）パラジウム／木炭１．３ｇを添加し、その混合物を５バールの水素のもとに５０℃で水素化する。水素吸収が終了した後（１０時間）、その混合物をセライトの層で濾過して触媒を除去する。濾液を、氷を添加して濃アンモニアでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。

収量：６．４ｇ（理論値の７２４１％）、沸点：１１５〜１１７℃７０．４１− ル鏡像体純度：　ｅｅ＝９３．５％（Ｓ）　［ＨＰＬＣ法（先のアセチル化の後）：例Ａを参照のこと］髭Ｎ−［（Ｒ’）−１−フェネチル］　−Ｎ−［（ｓ）−ｔ　−（２−ピペリジノ −フェニル）−３−メチル−１−ブチルコーアミン無水テトラヒドロフラン２０ｍ１中のＮ−［（Ｒ’）−１−フェネチル］−（２ −ピペリジノ−ベンズアルドイミン）　［等モル量の２−ピペリジノ−ベンズアルデヒドと（Ｒ’）−１−フェネチルアミンから、周囲温度で一夜放置し、続いてエーテル溶液中で硫酸ナトリウムで乾燥することにより調製した］　２ｇ（６，８４ミリモル）の溶液を無水テトラヒドロフラン２２ｍ１中のイソブチル−マグネシウムプロミド２７．４ミリモル（４当量）の溶液に滴下して添加し、これを６０℃の浴中で攪拌する。１８時間後に、浴温度を８０°Ｃまで上昇させ、テトラヒドロフラン１１ｍ１中のイソブチル−マグネシウムプロミド２当量を更に添加する。８０℃で１２時間攪拌した後、イソブチル−マグネシウムプロミド溶液２当量をもう一度添加する。８０℃で約９０時間後に、その混合物を冷却し、過剰の濃塩酸を添加し、得られる混合物をウォータージェット真空下に蒸発、乾燥させる。蒸発残渣を水に溶解し、濃アンモニアでアルカリ性にする。それをエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝９５１５）により精製する。

収量：　０．２０ｇ（理論値の８．３％）、融点：〈２０℃ ジアステレオマー純度を例ＧのようにＨＰＬＣにより測定する。

実測値：ピークｌ（Ｒ，Ｒ’）：　ピーク２　（Ｓ、　Ｒ’　）＝４．４％：９５．６％、ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）＝９１．２％（Ｓ、　Ｒ’　）トルエン／テトラヒドロフラン（４／ｌ）中のそのシッフ塩基２．０ｇ及び合計６当量のイソブチル−マグネシウムプロミドを含む同様の混合物中に、５％のチタン（ＩＶ）−テトライソプロポキシドを添加し、ガラスタンク中で１００　℃で６０時間加熱した場合、９７．６％（Ｓ、Ｒ’）のｄｅで５％の収率を得た。

Ｎ−［（Ｒ’）−１−フェネチル］　−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ− フェニル）−３−メチ／Ｉｚ−１−ブチル〕−アミド（ｄｅ＝９１．２％）０．１５ｇ（０，４２８ミリモノリ、ＩＮ（７）塩酸０．４７ｍ１（０，４７ミリモル）及び水１．５ｍｌの溶液を１０％のパラジウム／木炭２０■の存在下で３．４バールの水素のもとに５０℃で５時間にわたって水素化する。その混合物を多孔質ケイソウ土で濾過し、濃アンモニアでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。

収量：０．０６６ｇ　（理論値の６２．８％）、融点：＜２０°Ｃ鏡像体純度・ｅｅ＝８７．６％（Ｓ）　［ＨＰＬＣ法（先のアセチル化の後）：例Ａを参照のことコ実施例１エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル） −３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フェニル酢酸０．４８ｇ（１，９１ミリモル）、トリフェニルホスフィン０．６０ｇ（２，２９ミリモル）、トリエチルアミン０．８０ｍ１（５，７３ミリモル）及び四塩化炭素０．１８ｍ１（１，９１ミリモル）を無水アセトニトリル５ｍｌ中の（Ｓ）−３−メチル−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−１−ブチルアミン（ｅｅ・９８５％）０．４７ｇ（１，９１ミリモル）の溶液に連続的に添加し、得られる混合物を周囲温度で２０時間攪拌する。次いでそれを減圧で蒸発させ、酢酸エチルと水の間に分配する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチ／Ｉ、＝ＩＯ／ｌ）により精製する。

収量：　０．７１．ｇ（理論値の７７．３％）、融点：１１Ｏ〜１１２°Ｃ計算値；Ｃ７２，４７Ｈ８，３９Ｈ５，８３実測値　７２．２９　８，４２　５．８０（Ｓ）−Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイル−ロイシンがアミノプロピルシリカゲルに共有結合されている）（粒径５μｍ、球形の細孔サイズ６０Ａ；カラムの長さ２５０ｍｍ、内径４．６ａｎ；溶離剤：ｎ−ヘキサン／テトラヒドロラン／塩化メチレン／エタノール（９０／１０／１／ｌ）；流量２ｍ１７分；温度＝２０°Ｃ；Ｗ−検出２４２ｒＬＩｎ）による１（ＰＬＯにより測定する。

実測値・ピーク１（Ｒ）　ピーク２（Ｓ）＝０．７５％：９９．２５％、ｅｅ＝９８．５％（Ｓ）実施例２エチル（Ｓ）〜２−エトキシー４−　［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート３− 工トキシ−４−エトキシカルボニル−フェニル酢酸２．７７ｇ（１１ミリモル）を周囲温度で無水トルエン３０ｍ１中の無水の（Ｓ）−３−メチル−１−（２− ピペリジノ−フェニル）−１−ブチルアミン（ｅｅ＝９８．５％）２．７１ｇ（１１ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を溶解するまで攪拌する。次いでＮ、　Ｎ’　−ジシクロへキシル−カルボジイミド２．３８ｇ（１１，５５ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で攪拌する。２４時間後に、３−エトキシ −４−エトキシカルボニル−フェニル酢酸０、５４ｇ（２，１４ミリモル）及びＮ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド０．４８ｇ（２，３３ミリモル）を添加し、その混合物を一夜攪拌する。次いでそれを＋５℃の内部温度まで冷却し、吸引濾過して沈殿を分離し、これをトルエン５ｍｌで１回洗浄する。合わせたトルエン濾液を約１０ｍ１の容積まで減圧で蒸発させる。得られる溶液をスチーム浴の上で加熱し、濁度が残るまで石油エーテルをそれに数回に分けて添加する（合計５５ｍ１）。それを氷で冷却し、その後、結晶化が起こる。それを吸引濾過し、７５℃／４トルで乾燥させる。得られた生成物（４，５７ｇ；融点Ｉｌｌ　−１１２’Ｃ；ｅｅ＝９８．９％）を石油エーテル５０ｍ１中に懸濁させる。その混合物をスチーム浴の上で加熱し、溶液が得られるまで充分なトルエンを数回に分けて添加する（合計８ｍ１）。次いでこれを氷で冷却し、吸引濾過して結晶を分離し、これを７５℃７４トルで乾燥させる。

収量：　３．９３ｇ（理論値の７４．３％）、融点＋ｌＩ７〜１１８℃ 計算値：Ｃ７２，４７Ｈ８，３９Ｈ５，８３実測値：　７２．４４　８．４３　５．９３［αコ”。＝４９．４°（メタノール中、ｃ＝１．０＋）鏡像体純度：　ｅｅ＝９９．９％団ＰＬＣ法：実施例１を参照のこと］実施例３（Ｓ）−２−二トキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３− メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−安息香酸エタノール３７ｍ１中のエチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（ｌ−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（ｅｅ＝９９．９％）３．７９ｇ（７，８８ミリモル）の溶液を６０℃の浴中で攪拌し、ＩＮの水酸化ナトリウム溶液１０ｍ１（１０ミリモル）を添加する。６０℃で４時間攪拌した後、ＩＮの塩酸１０ｍ１（１０ミリモル）を温めて添加し、その混合物を周囲温度に冷却する。接種し、−夜装置した後、その混合物を水中で攪拌しながら更に１時間冷却する。結晶を吸引濾過により分離し、水５ｍｌで２回洗浄する。次いでそれらを真空乾燥語中で７５６Ｃ〜１００℃の最終温度／４トルで五酸化リンで乾燥させる。

収量：　３．１３ｇ（理論値の８７．７％）、融点＝１３０〜１３１℃（高融点形態）計算値：　Ｃ７１，６４Ｈ８，０２Ｎ６．１９実測値　？１．４８　７．８７　６．３９［αｌ　”ｏ　□＋７．４ｓ°（メタノール中、ｃ＝１．０６）鏡像体純度を、クロムチク（ＣｈｒｏｍＴｅｃｈ　）（スウェーデン）によりつくられたギラル相ＨＰＬＣカラム（ＡＧＰ（ａ　１−酸糖タンパク質〕相；内径４．０ｍｃｎ；長さ：１００ａｎ；粒径：５μｍ）によるＨＰＬＣにより測定する。温度：２ｏ℃；溶離剤：０．１％のＫｔｌ　ｔ　ＰＯ４溶液（・＾）＋２０％のアセトニトリル（・Ｂ）、４０％の（Ｂ）までの４分以内の勾配上昇；流量＝１ｍｌ／分、Ｕｖ−検出２４０ｎｍ保持時間（Ｓ）−鏡像体、２．７分：保持時間（Ｒ）−鏡像体＝４．１分実測値直Ｓ）・（Ｒ）＝９９．８５％　０．１５％、ｅｅ＝９９．７％（Ｓ）試料をエタノール／水（２／ｌ　）で再結晶する場合、融点は変化しない。試料を石油エーテル／トルエン（５／３）中で加熱し、未溶解部分を濾過しく融点、１３０〜１３１’Ｃ）　、溶液を急冷する場合、標題化合物の低融点形態を得る。融点９９〜ｌｏｔ℃。

計算値：Ｃ７１，６４Ｈ８，０２Ｎ６．１９実測値・　７１．６６　７．９７　６．４４低融点形態及び高融点形態はそれらの赤外ＫＢｒスペクトルを異にするか、それらの溶液スペクトル（塩化メチレン）を異にしない。

低融点形態の試料をその融点を越えて加熱する場合、第二の融点を１２７〜１３０°Ｃで観察する。

低融点形態の試料をエタノール／水（２／ｌ）で再結晶する場合、高融点形態を得る。

高融点形態及び低融点形態を示差走査熱量計（ＤＳＣ）　［メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）装置、ＴＡ−３００系：測定セル：　ＤＳＣ２０，メトラー社（Ｍｅｔｔｌｅｒ、　ＣＨ−８３０６Ｇｒｅｊｆｅｎｓｅｅ、スイス）により製造］により調べて下記の結果を得た。

実施例３　加熱速度ｌＯ°Ｖ分　加熱速度３°に７分の化合物高融点形態　１３３°Ｃの融解温度で　１３２℃の融解温度で一様な融解ピーク；　一様な融解ピーク：融解エンタルピー・　融解エンタルピー・ｔｏｏ　Ｊ／ｇ　９９．　ＩＪ／ｇ低融点形態　５７℃で第一ピーク　５４℃で第一ピーク（非常に弱い）　（非常に弱い；７８℃で第二ピーク　吸熱）（弱い）１０４℃で第二の吸熱ピーク。

１０７℃で第三の吸熱　融解温度１０２℃、ピーク；　融解エンタルピー：融解エンタルピー：　５２Ｊ／ｇ５５　Ｊ／ｇ　１０４℃で融解する物質１３２°Ｃで第四の吸熱　の結晶化による基準線ピーク　の第三の発熱経路融解エンタルピー：　１３１℃で第四の吸熱２５　Ｊ／ｇ　ピーク、融解温度１３０　℃融解エンタルピーエチル（Ｓ）−２−二トキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル） −３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエートエチル（Ｚン−２−二トキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３− メチル−１−ブテン−１−イル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート、融点１２４〜１２７℃、０．７９ｇ（１，６５ミリモル）をアルゴン雰囲気下で脱気した溶媒混合物（メタノール／塩化メチレン□５／Ｉ　）１０　ｍｌに溶解し、脱気した溶媒混合物（メタノール／塩化メチレン＝５／１）１０　ｍｌ中のＮ０ＹＯＲＩ触媒Ｒｕ（０−アセチル）ｔ　［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ　］　（［Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃ１ｔ］−と（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ　［＝（Ｓ）−２，２°　−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１°−ビナフチルＪ、トリエチルアミン及び酢酸ナトリウムから調製した）１７ｍｇ、及びチタンテトライソプロポキシド３■ の溶液に添加する。

その混合物を、１ｏ−ｔミリバールで排気されたオートクレーブに吸引する。これを５バールで水素で５回フラッジし、最後に水素吸収か停止するまで（１５４時間）３０℃で１００バールで水素化する。その赤褐色の溶液を減圧で蒸発させ、蒸発残渣をエーテル８０ｍ１に溶解し、活性炭により未溶解の褐色フレークから濾別し、得られる透明な明黄色の濾液を減圧で蒸発させる。蒸発残渣（０，６０ｇ）をｎ−ヘキサン６０ｍ１中で還流させ、熱時濾過してそれを不溶物から分離する。濾液を周囲温度で一夜放置する。沈殿する結晶を濾別する。

収量：　０．４５ｇ（理論値の５６．７％）、融点　１３＋−１３３°Ｃ（１２０℃から焼結した後）鏡像体純度　ｅｅ＝３９％（Ｓ）　［）ＨＰＬＣ法、実施例１を参照のこと〕実施例５エチル（Ｓ）−２−二トキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル） −３−メチル−Ｉ−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート油中の５５％の水素化ナトリウム０．．０５ｇ（１，１５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミドＳｍｌ中のエチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ＥＮ−（１−（２− ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエートし融点　１２５〜１２６°Ｃ：　［α］　２ｅｏ　＝＋１２．８７°（メタノール中、ｃ＝１．０１　）コ（１６８ｇ（１，１５ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で０．５時間攪拌する。次いで無水ジメチルホルムアミド２．５ｍｌ中のヨウ化エチル０．１２０１１（１，１５Ｅリモル）の溶液をそれに滴下して添加し、その混合物を周囲温度で５時間攪拌する。

それを減圧で蒸発させ、残渣を希薄な水酸化ナトリウム溶液とクロロホルムの間で分配し、有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル−１０／ｌ）により精製する。

収量・０．４８ｇ（理論値の６７％）、融点：　１１０−１１２°Ｃ計算値　Ｃ７２，４７Ｈ８，３９Ｎ５．８３実測値：　７２．６１　８．５４　５．９７鏡像体純度：　ｅｅ＝９８．５％（Ｓ）　［）ＨＰＬＣ法：実施例１を参照のことコ実施例６エチル（Ｓ）−２−二トキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル） −３−メチル−１−ブチノリーアミノ力ルポニルメチルフーベンゾエート実施例５と同様にして（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ− フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−安息香酸から、２当量の水素化ナトリウム及び２当量のヨウ化エチルを使用して調製した。

収率：理論値の４２％、融点：１１０〜１１２°Ｃ計算値：　Ｃ７２，４７Ｈ８，３９Ｎ５．８３実測値＋　７２．６１　８．５４　５．９９鏡像体純度：　ｅｅ＝９８．３％（Ｓ）　［ＨＰＬＣ法：実施例１を参照のこと〕実施例７エチル（Ｓ）０）−２−二トキシ−４−ＥＮ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１〜ブチル）−アミノカルボニルメチルコーペンゾエート及びエチル（Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエートエチル（±）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−Ｉ−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート９２０ｍｇを、ｌ０ｍｇの単一投与量で、ベーカーによりっ（られた分取キラル相ＨＰＬＣカラム（この場合、（Ｓ）−Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイル−ロイシンがアミノブロピルーンリカゲルに共有結合されている）（粒径：４０μｍ；カラムの長さ２５０ｏｎ、内径２０ｍ；溶離剤：ｎ−へ午サン／テトラヒドロフラン／エタノール／塩化メチレン（１８０／２０／３／２）：流量：２１．２５ｍ１／分；温度：２７℃、Ｕｖ＝検出２８５ｎｍ）部分離し、この場合、最初に（Ｒ）（−）−鏡像体（ピーク１）を溶離し、次いで　（Ｓ）（り一鏡像体（ピーク２）を溶離する。減圧で蒸発後に、下記の物質を相当するカット画分及び回収画分から得る。

ピーク１画分（Ｒ）：４２３ｍｇ（粗生成物）、ピーク２両分（Ｓ）：３２５■ （粗生成物）。

不純物（テトラヒドロフラン中に含まれる安定剤２，６−シーｔｅｒｔ、ブチル −４−メチル−フェノールを含む）を除去するために、二つの両分を夫々シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝ＩＯ／１）により精製する。

（Ｒ）（−）−鏡像体：収量・２３４．５ｍｇ（理論値の５１％）、融点　１２２〜１２４°Ｃ（石油エーテル＋アセトン）計算値：　Ｃ７２，４７Ｈ８，３９Ｎ５．８３実測値：　７２．４０　８，１８　５．７１［α］２０．・−８，３°（メタノール中、ｃ＝１）（Ｓ）（−）−鏡像体収量　１３１２■（理論値の２８．５％）、融点列２２〜１２４８Ｃ（石油エーテル／アセトン＝８／Ｉ　）計算値・Ｃ７２，４７Ｈ８，３９Ｎ５．８３実測値　７２，２８　８．４４　５．７０［α］７０．・＋８．３°（メタノール中、ｃ＝１）ダイセルによりくられたキラルセ／Ｌ（ＩＤカラムがまた鏡像体を分離するのに適している。内径４．６ｍｍを有する長さ２５０ｒａのカラム（溶離剤：無水エタノール／（ｎ−ヘキサン＋０．２％のジエチルアミン）＝５／９５；温度、４０°Ｃ；聞−検出２４５ｎｍ）で（Ｒ）−鏡像体を６８分後に溶離し、（Ｓ）−鏡像体を８．５分後に溶離する。

実施例８（Ｒ）（−）−２−二トキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル） −３＝メヂルーＩ−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−安息香酸ｘ　Ｏ，４）１ｔＯエチル（Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート［融点：１２２〜１２４℃、［α］　２０．．８．３°（メタノール中、Ｃ＝１）３１５０■（０，３１２ミリモル）から実施例３と同様にしてエタノール中でＩＮの水酸化ナトリウム溶液によるケン化により調製した。

収量：　９５．８■（理論値の６６．７％）、融点＝１０３〜１０５６Ｃ（トルエン／石油エーテル）計算値（ｘ　Ｏ，４Ｈ，０）　：　Ｃ７０，５１Ｈ８，０１Ｎ６．０９実測値、　７０．８８　７．７９　５．８１分子ピークＭ″Ｖ・計算値＝４５２実測値：４５２［α］　”Ｄ　＝−６，５°（メタノール中、Ｃ＝１）鏡像体純度：　ｅｅ＝９９．７％（Ｒ）　［ＨＰＬＣ法：実施例３を参照のこと］実施例９（Ｓ）（＋）−２−二トキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル） −３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−安息香酸Ｘ　Ｏ，４ＨｔＯエチル（ＳＸ＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ− フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート［融点＝１２２〜１２４℃：　［ｆｆ］　”ｏ　：＋８．３°（メタノール中、ｃ＝１）］　８９■（０，１９８ミリモル）から実施例３と同様にしてエタノール中でＩＮの水酸化ナトリウム溶液によるケン化により調製した。

収量：４４．５ｍｇ（理論値の４８．８％）、融点：１０２〜１０３°Ｃ（トルエン／石油エーテル）計算値（Ｘ　（１４ＨｔＯ）　：　Ｃ７０，５１Ｈ８，０１実測値ニア０．８０　８．０６［α］　”ｏ　＝＋６．７°（メタノール中、ｃ＝１）鏡像体純度：　ｅｅ＝９９．６％（Ｓ）　［ＨＰＬＣ法：実施例３を参照のこと］実施例ｌ０（Ｓ）−２−二トキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３＝メチル−１−ブチル）−アミノカルポニルメチルコー安息香酸ベンジル（Ｓ）− ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル− １−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融、慨：９１〜９２ °Ｃ１［α１２０．・＋９．５°　、メタノール中、ｃ＝１．０５）０．２６ｇ　（０，４７ミリモル）をエタノール１０ｍ１中で（１０％）パラジウム／木炭０．１２ｇを使用して５０℃で５／く−ルの水素で水素化する。５時間後、触媒を多孔質ケイソウ土で濾別し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をエタノール／水（２／ｌ）で結晶化させる。

収量　０．１５ｇ（理論値の７０％）、融点　１３０〜＋３１’Ｃ計算値：　Ｃ７］、６４　Ｈ８，０２Ｎ６．１９実測値　７１．７６　８．１２　６．０５鏡像体純度　ｅｅ・９９．６％［ＨＰＬＣ法　実施例３を参照のこと］実施例１１（Ｓ）−２−一エトキン−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３ −メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ、ブチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３ −メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融点１２２−１２３℃；　［α］　”Ｄ　＝＋８．７°　；メタノール中、ｃ＝ｌ）１０２ｍｇ　（０，２０ミリモル）をｐ−トルエンスルホン酸永和物の数個の結晶と一緒にベンゼン５ｍｌ中で半日還流させる。次いで薄層クロマトグラフィーによるＲ、値及び質量スペクトルにより所望の生成物を得る。

融〈１２９〜１３１　’Ｃ分子ピークＭ″′　計算値：４５２実測値・４５２割峻ル（Ｓ）−２−１トキシー４〜［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３− メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−安息香酸ｔｅｒ４　ブチル（Ｓ）−２−エトキン−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３− メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融へ１２２〜１２３°Ｃ５［α］　１０ｏ−＋８．７°　：メタノール中、ｃ＝１）２００ ■（０，３９５ミリモル）をトリフルオワ酢酸０．４５ｇ（３，９５ミリモル）と−緒に塩化メチレン２ｍｌ中で一夜にわたって周囲温度で攪拌する。その混合物を減圧で蒸発させ、蒸発残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をエタノール／水（２／１）で結晶化させる。

収量：　１１５■（理論値の６４．７％）、融点、１２６〜１２８°Ｃ計算値：　Ｃ７１，６４Ｈ８，０２Ｎ６．１９実測値・　７１．３９　７．９１　６．０６［α］　”ｏ　＝＋６．９７°（メタノール中、ｃ＝０．９７５）鏡像体純度：　ｅｅ＝９９．８％［ＨＰＬＣ法：実施例３を参照のこと］１個の錠剤は下記の成分を含む。

活性物質　０．２５０■ Ｎ−メチルグルカミン　０．１２５■ ポリビニルピロリドン　０．０３８■ ポリオキシエチレンポリオキシブロピレンポリマ−０，０７５■微結晶性セルロース　０．１５０■ 調製活性物質及び賦形剤を９０℃の水に溶解し、または微結晶性セルロースを懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発させる。乾燥物質をＩｏｎのメツシュサイズに篩分ける。

下記の成分を夫々の錠剤につき粒状活性物質に添加する。

ナトリウムカルボキシメチル澱粉　２４．８６２ｍｇ微結晶性セルロース　２４．０００■ ステアリン酸マグネシウム　０．５００ｍｇ５０、０００■ 重量５０［、直径５［Ｉ＋の丸い２層の（ｂｉｐｌａｎａｒ）錠剤をこの混合物から圧縮する。

１個の錠剤は下記の成分を含む。

活性物質　ｏ、　ｓｏｏ■ Ｎ−メチルグルカミン　０．２５０■ ポリビニルピロリドン　０．０７５■ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンボリマ−０，１５０■微結晶性セルロース　０．３００［調製活性物質及び賦形剤を９０°Ｃの水に溶解し、微結晶性セルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発させる。乾燥物質をｆｏｎのメツシュサイズに篩分ける。

下記の成分を夫々の錠剤につき活性物質グラニユールに添加する。

ナトリウムカルボキシメチル澱粉　２４．２２５■微結晶性セルロース　２４．０００■ ステアリン酸マグネシウム　ｏ、　ｓｏｏ■５０、０００ｍｇ重量５０ｍｇ、直径５ｍｏ＋の丸い２層の錠剤をこの混合物から圧縮する。

１個の錠剤は下記の成分を含む。

活性物質　１．００ｍｇＮ−メチルグルカミン　０．５０ｍｇポリビニルピロリドン　０．１５■ ポリオキシエチレンポリオキジブロピレンボリマ−０，０３■微結晶性セルロース　０．６０■ 調製活性物質及び賦形剤を９０℃の水に溶解し、微結晶性セルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発させる。乾燥物質をＩｎｎのメツシュサイズに篩分ける。

下記の成分を夫々の錠剤につき粒状活性物質に添加する。

ナトリウムカルボキシメチル澱粉　２３．２２■微結晶性セルロース　２４．００ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．５０■５０、００ｍｇ重量５０ｍｇ、直径５［１１１１の丸い２層の錠剤をこの混合物から圧縮する。

１個の錠剤は下記の成分を含む。

活性物質　１．５００ｍｇＮ−メチルグルカミン　０．７５０ｍｇポリビニルピロリドン　０．２２５ｍｇポリオキシエチレンポリオキシブロピレンボリマ−０，０４５■微結晶性セルロース　０．９００■ 調製活性物質及び賦形剤を９０℃の水に溶解し、微結晶性セルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発させる。乾燥物質を１ｏｎ＋のメツシュサイズに篩分ける。

下記の成分を夫々の錠剤につき粒状活性物質に添加する。

ナトリウムカルボキシメチル澱粉　２３．０８０ｍｇ微結晶性セルロース　２３．０００ｍｇステアリン酸マグネシウム　ｏ、　５００ｍｇ５０、０００ｍｇ重量５０ｍｇ、直径５ｍの丸い２層の錠剤をこの混合物から圧縮する。

１個の錠剤は下記の成分を含む。

活性物質　２．００■ Ｌ−リシン　１．００■ ポリビニルピロリドン　ｌ、００■ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンボリマ−１，００■微結晶性セルロース　４．００ｍｇ調製成分を９０℃の水に溶解し、微結晶性セルロースをその中に懸濁させ、その分散液を噴霧乾燥話中で処理する。次いで下記の成分を夫々の錠剤につき添加する。

微結晶性セルロース　２０．３５ｍｇすトリウムカルボキシメチル澱粉　２０．００ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．６５ｍｇ５０、００■ 重量５０ｍｇ、直径５ａｏの丸い二つの凸形の錠剤をこの混合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの風味をマスクする被覆物を施す。

１個の錠剤は下記の成分を含む。

活性物質　２・５０■ Ｌ−リシン　ｌ、２５■ ポリビニルピロリドン　１．２５■ ポリオキシエチレンポリオキシブロピレンポリマー１．２５■微結晶性セルロース　４．ｌＯ■ 調製成分を９０℃の水に溶解し、微結晶性セルロースをその中に懸濁させ、その分散液を噴霧乾燥話中で処理する。次いで下記の成分を夫々の錠剤につき添加する。

微結晶性セルロース　１９．５０■ ナトリウムカルボキシメチル澱粉　１９．５０■ステアリン酸マグネシウム　０．６５ｍｇ５０、００■ 重量５０■、直径５ｏ］Ｉｌの丸い二つの凸形の錠剤をこの混合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの風味をマスクする被覆物を施す。

実施例１９１個の錠剤は下記の成分を含む。

活性物質　３．０■ Ｌ−リシン　１．５■ ポリビニルピロリドン　１．５■ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンボリマ−１，５ｍｇ調製成分を９０℃の水に溶解し、その溶液を噴霧乾燥話中で処理する。次いで夫々の錠剤につき下記の成分を添加する。

微結晶性セルロース　２１．５ｍｇナトリウムカルボキシメチル澱粉　２】、Ω■５０、０ｍｇ重量５０ｍｇ、直径５ｍｍの丸い二つの凸形の錠剤をこの混合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの風味をマスクする被覆物を施す。

１個の錠剤は下記の成分を含む。

活性物質　５．０ｍｇＬ−リシン　２．５■ ポリビニルピロリドン　２．５ｍｇポリオキシエチレンポリオキシプロビレンポリマー２゜５■調製成分を９０°Ｃの水に溶解し、その溶液を噴霧乾燥話中で処理する。次いで夫々の錠剤につき下記の成分を添加する。

微結晶性セルロース　１９．０■ ナトリウムカルボキシメチル澱粉　１８．５ｍｇ５ｏ、　Ｏｍｇ重量５０ｍｇ、直径５１１［［ｌの丸い二つの凸形の錠剤をこの混合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの風味をマスクする被覆物を施す。

２：、ｒ′ 勤−セ１−一−ツー−ｒｔｈｔｈ１・−―−−−−−―−−−峨一−−−−１帆丁１嗜−一１−一テ嘗−ｒ菅−ローー１舖−４＋ｍｄｗＦ、峻ｉ−閥喝嚇Ｐ１− −鑞Ｏ−εＯｒ轟−臂彎ｒｂａ−−Ｐ−ＯＩＦ１ｗｍａＭｗｑ−ｂｒ−呻−−ｗｖｓｗ＋＋１ｙ−ｂｒ呻−ｄ−−１３１０２／９２フロントページの続き（７２）発明者　ブライシェル　アンドレアスドイツ連邦共和国　デー７９５０　ピベラッハ１　ネンザッツヴエーク　２７（７２）発明者　ツアーン　ガブリエルドイツ連邦共和国　デー７９５０　ビベラッハシュリーレンバッハシュトラーセ　１４（７２）発明者　マルタ　ミハエルドイツ連邦共和国　デー７９５０　ビベラッハシュレーエンハング　１７（７２）発明者　クノール　ハンスヨルクドイツ連邦共和国　デー６５０７　インゲルハイム　ヴアルトシュトラーセ　３９（７２）発明者　ルップレヒト　ニックハルトドイツ連邦共和国　デー７９６０　アウレンドルフ　タンハウゼン　リートバッハシュトラーセ　１５（７２）発明者　ミューラー　ウルリッヒドイツ連邦共和国　デー７９５０　ビベラッハビュルゲルトゥルムシュトラーセ　１

Claims

【特許請求の範囲】

１．（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノーフェニル）−３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニルメチル］−安息香酸及び有機または無機の酸または塩基とのその塩。
２．実質的に光学上純粋である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．少なくともｅｅ＝９５％の光学純度を有する請求の範囲第２項に記載の化合物。
４．少なくともｅｅ＝９８％の光学純度を有する請求の範囲第２項に記載の化合物。
５．請求の範囲第１項〜第４項に記載の化合物と有機または無機の酸または塩基との生理学上許される塩。
６．一種以上の不活性な担体及び／または希釈剤と一緒に請求の範囲第１項〜第４項に記載の化合物または請求の範囲第５項に記載の生理学上許される塩を含む医薬組成物。
７．真性糖尿病を治療するための請求の範囲第１項〜第４項に記載の化合物または請求の範囲第５項に記載のその生理学上許される塩の使用。
８．請求の範囲第１項〜第４項に記載の化合物または請求の範囲第５項に記載の生理学上許される塩を非化学的方法により一種以上の不活性な担体及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求の範囲第６項に記載の医薬組成物の調製方法。
９．ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の（Ｓ）−アミンを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｗはカルボキシ基または保護基により保護されたカルボキシ基を表す）のカルボン酸または必要によりその反応混合物中で調製されてもよいその反応誘導体と反応させ、続いて、必要により、使用した保護基を開裂し、またはｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ａは加水分解、熱分解または水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の（Ｓ）−化合物を開裂し、またはｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｗ′はカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ基のアルキル部分はフェニル基により置換されていてもよい）の（Ｓ）−化合物を一般式Ｚ−ＣＨ２−ＣＨ３（Ｖ）（式中、Ｚは求核的に交換可能な基を表し、または隣接水素原子と一緒になって、ジアゾ基を表す）の化合物と反応させ、続いて、必要により、こうして得られた化合物を加水分解または水添分解し、またはｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｗ′はカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ基のアルキル部分はフェニル基により置換されていてもよく、かつＹは式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼の基を表す）の化合物を鏡像選択的に還元し、続いて、必要により、こうして得られた化合物を加水分解し、またはｅ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｗ′′は酸化によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の（Ｓ）−化合物を酸化し、またはｆ）所望の量の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）の（Ｓ）−鏡像体と、所望の量の一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｗ′はカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ基のアルキル部分はフェニル基により置換されていてもよい）の（Ｒ）−鏡像体からなる混合物を分離し、そしてこうして得られた化合物を、必要により、再結晶により更に高い鏡像体純度を有する化合物に変換し、ここでエタノール／水（２／１）による結晶化により１３０〜１３１℃の融点を有する高融点形態を生じ、また石油エーテル／トルエン（５／３）による結晶化により９９〜１０１℃の融点を有する低融点形態を生じそしてこうして得られた化合物を有機または無機の酸または塩基とのその塩、特に生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項に記載の新規化合物の調製方法。
１０．（Ｓ）−３−メチル−１−（２−ピペリジノーフェニル）−１−ブチルアミン及びその酸付加塩。
１１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ａは加水分解、熱分解または水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を表し、Ｗ′はカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ基のアルキル部分はフェニル基により置換されていてもよく、かつＷ′′は酸化によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の新規化合物、及びその付加塩。