CN102459247B - 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I化合物、制备本发明化合物的方法及其治疗应用。本发明进一步提供了药用活性成分的组合和药物组合物。

Description

作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物
发明背景
盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生并且在肾的远端小管和集合管起作用以增加肾内离子和水的重新吸收。醛固酮引起钠的保留、钾的分泌、水潴留增加和血压升高。
醛固酮与心血管病例如高血压和心力衰竭的发病有关。在临床试验中，用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或选择性MRA依普利酮的治疗在患有心力衰竭或心肌梗死的已服用血管紧张素-转化酶抑制剂或β-阻滞剂的患者中显著降低了发病率和死亡率。然而，在接受螺内酯的男性患者中观察到了显著的副作用例如男性乳房发育和阳萎，并且在服用两种药物的患者中均发现高钾血症。
发明概述
本发明涉及本文所述的化合物、利用这些化合物的方法及其应用。本发明化合物的实例包括式I-III的化合物和实施例的化合物。
因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1是C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C3-8环烷基或-CH2C(O)NR8R9；
R2和R4彼此独立地是氢或卤素；
R3是氢或C1-7烷氧基；
R5是氢、卤素、C1-7烷氧基、C1-7烷基、C3-8环烷基、氰基、-CH2NR8R9、-CH2NR8(SO2)-C1-7烷基、-CH2NR8(SO2)-C3-8环烷基、-NR8(SO2)-C1-7烷基、-NR8(SO2)-C3-8环烷基或-NHC(O)NR8R9；其中所有烷基和环烷基均任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-7烷氧基、卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-7烷基)和-N(C1-7烷基)2；
R6是氢、C1-7烷基、C3-8环烷基、杂环基、-C(O)-C1-7烷基、-C(O)NR8R9、-C1-7烷基-NR8C(O)-C1-7烷基、-CH2NR8(SO2)-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR8-S(O)n-C1-7烷基、-CH2NR8-S(O)n-C3-8环烷基或-CH2NR8(SO2)-C1-7烷基；其中所有烷基和环烷基均任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：C6-10芳基、C1-7烷氧基、卤素、羟基和-NH2、-NH(C1-7烷基)和-N(C1-7烷基)2；并且
R8和R9彼此独立地是氢、C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基；并且n是1或2；
其中各杂芳基是包含5-10个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单-或二环芳族部分，并且
各杂环基是包含4-10个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单-或二环饱和或部分饱和但非芳族的部分；并且所有杂原子都是O、N或S。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及通过向个体施用治疗有效量的式I-III中的任一项所述的化合物或其可药用盐来治疗个体的由醛固酮合酶和/或11-β-羟化酶(CYP11B1)介导的病症或疾病的方法，以便治疗个体的由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的病症或疾病。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及治疗个体的选自下列的疾病的方法：低钾血症、高血压、Conn’s病、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压及内皮功能障碍后的纤维化和重构、心血管病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张期充盈受损、收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥厚、内皮增厚或冠状动脉的纤维蛋白样坏死、Cushing’s综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质的改变、原发性色素结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、Carney综合征(CNC)、神经性食欲缺乏、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后的认知损伤、皮质醇诱导的盐皮质激素过量，该方法包括向个体施用治疗有效量的式I-III中的任一项所述的化合物或其可药用盐，以便治疗该个体。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及包含有效量的式I-III中的任一项所述的化合物或其可药用盐的药物组合物，其中所述的有效量对于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的病症或疾病是有效的。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及包括一种或多种治疗活性剂的药物组合的组合。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及通过向个体施用治疗有效量的式I-III中的任一项所述的化合物或其可药用盐来抑制个体的醛固酮合酶和/或CYP11B1的方法，以便抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1。
本发明所提供的另一种改善醛固酮的有害作用的方法是通过醛固酮合酶抑制剂抑制醛固酮的产生。醛固酮合酶是负责从脱氧皮质酮生物合成醛固酮的最后步骤的酶，通过皮质酮的转化形成18-OH-皮质酮，然后将其转化成醛固酮。
因此，本发明至少部分涉及化合物、含有该化合物的药物组合物及其使用方法。本发明还涉及可用作例如醛固酮合酶和/或CYP11B1的调节剂和/或抑制剂的新化合物。
本发明化合物例如可用于治疗各种选自下列的疾病或病症：低钾血症、高血压、Conn’s病、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压及内皮功能障碍后的纤维化和重构、心血管病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张期充盈受损、收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥厚、内皮增厚、冠状动脉的纤维蛋白样坏死、Cushing’s综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质的改变、原发性色素结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、Carney综合征(CNC)、神经性食欲缺乏、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后的认知损伤和皮质醇诱导的盐皮质激素过量。
发明详述
本发明化合物
以下所指的式I化合物同样适用于式II和式III化合物。
以下所指的本发明的实施方案同样适用于式I化合物以及式II和式III化合物，只要这些实施方案存在的话。
本发明的各种实施方案如本文所述。将会意识到，在每种实施方案中的具体特征可与其它具体特征相组合以提供另外的实施方案。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，
其中：
R1是C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C3-8环烷基或-CH2C(O)NR8R9；
R2和R4彼此独立地是氢或卤素；
R3是氢或C1-7烷氧基；
R5是氢、卤素、C1-7烷氧基、C1-7烷基、C3-8环烷基、氰基、-CH2NR8R9、-CH2NR8(SO2)-C1-7烷基、-CH2NR8(SO2)-C3-8环烷基、-NR8(SO2)-C1-7烷基、-NR8(SO2)-C3-8环烷基或-NHC(O)NR8R9；其中所有烷基和环烷基均任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-7烷氧基、卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-7烷基)和-N(C1-7烷基)2；
R6是氢、C1-7烷基、C3-8环烷基、杂环基、-C(O)-C1-7烷基、-C(O)NR8R9、-C1-7烷基-NR8C(O)-C1-7烷基、-CH2NR8(SO2)-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR8-S(O)n-C1-7烷基、-CH2NR8-S(O)n-C3-8环烷基或-CH2NR8(SO2)-C1-7烷基；其中所有烷基和环烷基均任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：C6-10芳基、C1-7烷氧基、卤素、羟基和-NH2、-NH(C1-7烷基)和-N(C1-7烷基)2；并且
R8和R9彼此独立地是氢、C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基；并且n是1或2；
其中各杂芳基是包含5-10个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单-或二环芳族部分，并且
各杂环基是包含4-10个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单-或二环饱和或部分饱和但非芳族的部分；并且所有杂原子都是O、N或S。
某些式I化合物包括式II化合物或其可药用盐：
其中R4和R5具有以上式I中的定义。
在该实施方案的一个特定方面，R4是H或卤素(例如氯、氟、溴)。
实施方案的另一个方面是式II化合物或其可药用盐，其中R5是氢、卤素、C1-7烷基或C3-8环烷基，其中烷基和环烷基任选地被羟基、卤素或氨基(例如-NH2、-NH-C1-7烷基或-N(C1-7烷基)2)所取代。
某些式I化合物包括式III化合物或其可药用盐：
其中R4和R6具有以上式I中的定义。
在该实施方案的一个方面，R4是H或卤素(例如氯、氟、溴)。
该实施方案的另一方面是式III化合物或其可药用盐，其中R6是氢、卤素、C1-7烷基或C3-8环烷基，其中烷基和环烷基任选地被羟基、卤素、C1-7烷氧基、C6-10芳基或氨基(例如-NH2、-NH-C1-7烷基或-N(C1-7烷基)2)所取代。
在该实施方案的另一方面，R6是被卤素或羟基取代的C1-7烷基。
该实施方案的另一方面是式III化合物，其中R4是H且R6是羟基-C1-7烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1是C1-7烷基(例如甲基、乙基、丙基)或：
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物或其它类和亚类或其可药用盐，其中R2是氢。在另一个实施方案中，R2是卤素(例如氟、氯、溴或碘)。
在一个实施方案中，R2和R4中的一个是氢，另一个是氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘)。
在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是C1-7烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。
在另一个实施方案中，本发明涉及本文所述的式I、II和III中的任一项所述的化合物或其它类和亚类或其可药用盐，其中R4是H或卤素。在该实施方案的一个方面，R4是H。在该实施方案的另一个方面，R4是H且R6是被羟基取代的C1-7烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及本文所述的式I或II化合物或其它类和亚类或其可药用盐，其中R5是氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)或C1-7烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。在该实施方案的一个方面，R5是氢、卤素、C1-7烷基或C3-8环烷基，其中烷基和环烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-7烷氧基、卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-7烷基)和-N(C1-7烷基)2。
在另一个实施方案中，R5是C1-7烷基或C3-8环烷基，它们均独立地被羟基、氨基(例如-NH2、-NH-C1-7烷基或-N(C1-7烷基)2)和/或卤素所取代。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I和II或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R5是：
在另一个实施方案中，本发明涉及本文所述的式I和II或其它类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R5是-CH2NR8R9。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物，其中R5是：
在另一个实施方案中，R5是-CH2NR8(SO2)-C1-7烷基或-CH2NR8(SO2)-C3-8环烷基，其中烷基如式I所定义的那样是任选取代的。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R5是：
在另一个实施方案中，R5是-NHC(O)NR8R9，例如：
在另一个实施方案中，R5是-NR8(SO2)-C1-7烷基或NR8(SO2)-C3-8环烷基，其中烷基如式I所定义的那样是任选取代的。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R5是：
在一个实施方案中，R6是氢、C1-7烷基(例如甲基、乙基)、被羟基取代的C1-7烷基(例如羟基烷基)、被C6-10芳基取代的C1-7烷基(例如芳基烷基)、被卤素取代的C1-6烷基(例如卤代烷基)或被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基(例如烷氧基烷基)。在该实施方案的一个特定方面，R6是H或羟基-C1-7烷基。
在另一个实施方案中，R6是C1-7烷基或C3-8环烷基，它们均独立地被羟基、卤素或C6-10芳基所取代。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R6是以下类型的羟基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基：
在另一个实施方案中，R6是被氨基(例如-NH2、-NH-C1-7烷基或-N(C1-7烷基)2)和/或卤素取代的C1-6-7烷基。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R6是：
在另一个实施方案中，R6是杂环基，例如：
在另一个实施方案中，R6是被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基(烷氧基烷基)。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R6是：
在另一个实施方案中，R6是-CH2-NR8(SO2)-C1-7烷基，其中烷基如式I所定义的那样是任选取代的。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R6是：
在另一个实施方案中，R6是-C(O)C1-7烷基或-C(O)NR8R9。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R6是：
在另一个实施方案中，R6是-C1-7烷基-NR8C(O)-C1-7烷基或-C1-7烷基-NR8S(O)n-C1-7烷基，其中烷基如式I所定义的那样是任选取代的。例如R6是-CH(卤代-C1-7烷基)NR8C(O)-C1-7烷基或-CH(卤代-C1-7烷基)NR8S(O)nC1-7烷基。该实施方案的代表性例子包括本文所述的式I或其它结构式、类和亚类所述的化合物或其可药用盐，其中R6是：
在另一个实施方案中，R8和R9的实例包括C1-7烷基(例如甲基、乙基、异丙基)或氢。
在另一个实施方案中，R1-R9和n变量分别是以下实施例部分的实施例1-40中关于R1-R9变量所定义的那些。
在另一个实施方案中，本发明的单独的化合物是以下实施例部分的实施例1-40中所列出的化合物或其可药用盐。
定义
为了对本说明书进行解释的目的，将使用下面的定义并且在任何适宜时，以单数形式应用的术语也包括复数并且反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指包含1至20个碳原子的完全饱和的支链或非支链(直链或线性)烃部分。优选烷基包含1至7个碳原子，更优选1至4个碳原子。烷基的典型实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基。术语“C1-7烷基”是指具有1至7个碳原子的烃。此外，术语链烯基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。该卤代烷基优选地可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基中具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基中具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素原子的组合。多卤代烷基优选地包含最多12、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤素基团。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有的氢原子都被卤素原子代替的烷基。术语“卤代-C1-7烷基”是指具有1至7个碳原子并且被一个或多个卤素基团取代的烃。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基、环己氧基等。烷氧基优选地具有约1-7，更优选约1-4个碳。术语烷氧基包括取代的烷氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。卤素取代的烷氧基的实例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。术语“C1-7烷氧基”是指C1-7烷基-O-，其中C1-7烷基如以上所定义。此外，术语烷氧基还包括“未取代的烷氧基”和“取代的烷氧基”。
术语烷氧基烷基是指其中的烷基被烷氧基所取代的以上所定义的烷基。该术语还包括取代的烷氧基烷基部分。
术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的支链或直链烃。术语“C2-7链烯基”是指具有2至7个碳原子并且包含至少一个碳-碳双键的烃。链烯基的代表性实例是乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基。此外，术语链烯基还包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”。
术语“链烯基氧基”是指其中的链烯基具有上面的定义的链烯基-O-。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的支链或支链烃。术语“C2-7-炔基”是指具有2至7个碳原子并且包含至少一个碳-碳三键的烃。炔基的代表性实例是乙炔基、丙-1-炔基(丙炔基)、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基。此外，术语炔基还包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”。
本文所用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子，优选3-或3-7个碳原子的饱和或部分不饱和但非芳族的单环、二环或三环烃基。对于二环和三环环烷基体系，所有的环都是非芳族的。示例性的单环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的二环烃基包括冰片基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基包括金刚烷基。术语“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的环状烃基。
术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。
术语“环烷基烷基”是指被以上所定义的环烷基所取代的以上所定义的烷基。
烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基可任选地被一个或多个取代基所取代。用于烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基部分的取代基的代表性实例是氧代、＝S、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤素、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、杂环基或芳族或杂芳族基团，其中所有的上述烃基均任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-7烷氧基所取代。
术语“芳基”是指在环部分具有6-20个碳原子的单环或二环芳族烃基团。该芳基优选地是(C6-C10)芳基。术语芳基还指其中的芳环稠合到一个或多个环烷基环上的基团，其中连接点在芳环上或在稠合的环烷基环上。芳基的代表性实例是苯基、萘基、蒽基、菲基或四氢萘基。术语“C6-10芳基”是指在环部分具有6至10个碳原子的芳烃基团。此外，术语芳基还包括“未取代的芳基”和“取代的芳基”。
术语“芳基烷基”是被芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性实例是苄基或苯基-CH2CH2-。该术语还包括取代的芳基烷基部分。
术语“杂芳基”包括含有5-10个选自碳原子和1至5个杂原子的环成员的单环或二环杂芳基，并且所有杂原子均选自O、N或S。对于二环杂芳基体系，该体系完全是芳香性的(即所有环都是芳族的)。
常用的单环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-、4-或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。术语“杂芳基”还指其中的杂芳环稠合到一个或多个芳基、环脂肪族或杂环基环上的基团，其中基团或连接点在杂芳环上或在稠合的芳基、环脂肪族或杂环基环上。二环杂芳基的代表性实例是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并异喹啉基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、呋喃并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并庚英基、苯并嗪基、1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并吖庚英基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基或嘧啶并[4，5-d]嘧啶基。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。该术语还包括取代的杂芳基烷基。
“芳基”或“杂芳基”的芳环可在一个或多个环位置上被以上所述的取代基所取代，例如卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤素、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、杂环基或芳族或杂芳族基团，其中所有上述烃基均任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-7烷氧基所取代。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的非芳族环(部分不饱和的)或环系，例如4-、5-、6-或7-元单环，7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可任选地被氧化成各种氧化态。对于二环和三环杂环基环系，将非芳族环系定义成是非完全或是部分不饱和的环系。因此，二环和三环杂环基环系包括其中的稠环之一是芳族的但另一个是非芳族的杂环基环系。在一个实施方案中，杂环基部分代表含有5-7个环原子并且任选地含有另外的选自O、S或N的杂原子的饱和单环。杂环基团可连接在杂原子或碳原子上。杂环基包括稠合的或桥接的环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二恶烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二硫杂环戊烷、氧硫杂环己基、硫代吗啉代、环氧乙基、环乙亚胺基、氧杂环丁烷基、氧杂环庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、吖庚英基、庚英基、氧氮杂环庚烷基、氧硫杂环己烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。
术语“杂环基”包括被1、2或3个选自下列的取代基所取代的本文所定义的杂环基，例如烷基、羟基(或保护的羟基)、卤代、氧代(即＝O)、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、环烷基、羧基、杂环氧基(其中杂环氧基表示通过氧桥连接的杂环基团)、烷基-O-C(O)-、巯基、硝基、氰基、氨磺酰基或磺酰胺、芳基、烷基-C(O)-O-、芳基-C(O)-O-、芳基-S--、芳氧基、烷基-S-、甲酰基(例如HC(O)-)、氨基甲酰基、芳基-烷基-和被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。该术语包括取代的杂环基烷基。
术语“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物或基团。它包括取代的酰基。术语“取代的酰基”包括其中的一个或多个氢原子被例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团所取代的酰基。
术语“酰基氨基”包括其中的酰基部分连接到氨基上的基团。例如该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括具有键合到羰基上的芳基或杂芳族基团的化合物和基团。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基。该术语还包括取代的芳酰基。术语“取代的芳酰基”包括其中的一个或多个氢原子被下列基团所取代的芳酰基，例如卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤素、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、杂环基或芳族或杂芳族基团，其中所有的上述烃基均任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-7烷氧基所取代。
术语“烷氧基烷基”包括其中的烷基被以上所定义的烷氧基所取代的以上所述的烷基。术语包括取代的烷氧基烷基。
术语“羟基烷基”是指其中的烷基被羟基取代的以上所述的烷基。该术语包括取代的羟基烷基。
术语“羟基环烷基”是指其中的环烷基被羟基取代的以上所述的环烷基。该术语包括取代的羟基环烷基。
术语“羟基环烷基烷基”是指其中的环烷基烷基被羟基取代的以上所定义的环烷基烷基。术语包括取代的羟基环烷基烷基。
术语“氨基甲酰基”包括H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-。该术语包括取代的氨基甲酰基。
术语“磺酰基”包括R-SO2-，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
术语“磺酰氨基”包括烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-。该术语包括取代的氨基甲酰基。
术语“氨磺酰基”包括H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-。该术语包括取代的氨磺酰基。
术语“芳氧基”包括-O-芳基，其中芳基如本文所定义。该术语包括取代的芳氧基部分。
术语“杂芳氧基”包括-O-杂芳基部分，其中杂芳基如本文所定义。该术语包括取代的杂芳氧基部分。
术语杂环氧基包括-O-杂环基，其中杂环基如本文所定义。该术语包括取代的杂环氧基部分。
术语“胺”或“氨基”包括其中的氮原子共价键合到至少一个碳或杂原子上的化合物。术语“胺”或“氨基”还包括-NH2并且还包括取代的基团。该术语包括包含其中的氮连接到至少一个另外的烷基上的基团和化合物的“烷基氨基”。该术语包括其中的氮连接到至少两个另外的独立选择的烷基上的“二烷基氨基”。该术语包括其中的氮连接到至少一个或两个独立选择的芳基上的“芳基氨基”和“二芳基氨基”。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有结合到羰基或硫代羰基的碳上的氮原子的化合物或基团。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括连接到与羰基结合的氨基上的烷基、链烯基、芳基或炔基。它包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括连接到与羰基或硫代羰基的碳结合的氨基上的芳基或杂芳基。术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”也包括在术语“酰胺”之内。术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”还包括取代的基团。
术语“羰基”包括含有通过双键与氧原子连接的碳的化合物和基团。羰基可进一步被能够使本发明化合物发挥其预期功能的任何基团所取代。例如，羰基部分可被烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、氨基等所取代。含有羰基的基团的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有通过双键与硫原子连接的碳的化合物和基团。该术语还包括取代的基团。
术语“醚”包括含有键合到两个不同的碳原子或杂原子上的氧的化合物或基团。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指共价连接到氧原子上的烷基、链烯基或炔基，并且该氧原子共价连接到另一个烷基上。该术语还包括取代的基团。
术语“酯”包括含有与连接到羰基碳上的氧原子连接的碳或杂原子的化合物或基团。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或炔基如以上所定义。该术语还包括取代的基团。
术语“硫醚”包括含有键合到两个不同的碳或杂原子上的硫原子的化合物和基团。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基链烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有连接到键合到烷基上的硫原子上的烷基、链烯基或炔基的化合物。类似地，术语“烷硫基链烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、链烯基或炔基连接到与炔基共价结合的硫原子上的化合物或基团。该术语还包括取代的基团。
术语“羟基”包括具有-OH的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤化”通常是指其中的所有氢均被卤素原子取代。
术语“多环基”或“多环基团”是指其中有两个或多个碳被两个邻接的环共用的两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如该环是“稠环”。通过不相邻的原子连接的环被称作“桥接的”环。多环中的每一个环均可被以上所述的取代基所取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、酰氨基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团。
术语“杂原子”包括不是碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
将会注意到，本发明化合物的某些化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应该理解，由该不对称性所产生的异构体(例如所有对映体和非对映体)都包括在本发明的范围内，除非另有指明。所述的异构体可以基本纯的形式通过经典的分离技术以及通过立体化学控制的合成来得到。此外，该申请中所讨论的结构和其它化合物和基团还包括其所有的互变异构体。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是在原子排列和构型方面不同的不同化合物。本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当清楚的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对彼此为非重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体1∶1的混合物是一种“外消旋”混合物。在适宜的情况中用该术语来命名一种外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是彼此不成镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定的。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳上的立体化学可以用R或S来指定。根据其在钠D线波长下对平面偏振光的旋转方向，其绝对构型未知的已拆分化合物可以被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心并且因此可以产生一些对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可根据绝对立体化学以(R)-或(S形式进行定义。本发明意指包括所有该类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来进行制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果该化合物包含双键，则其取代基可以是E或Z构型。如果该化合物包含被二取代的环烷基，则该环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有的互变异构形式。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋物或对映体富集的形式存在，例如以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能的话，位于具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本发明的化合物可以以其可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式存在，例如可以为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学性质差异将任何所得的异构体混合物分离成纯的或基本纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/分级结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光对映体，例如，可以通过对用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构的盐进行分离并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。因此，可以利用其咪唑基部分来将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如，可通过对用光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分级结晶来进行拆分。还可以用手性色谱例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)法来对外消旋产物进行拆分。
本文所用的术语“可药用的盐”是指保留了本发明化合物的生物学效力和性质并且其本身在生物学或其它方面不会不可取的盐。在许多情况中，本发明的化合物能凭借存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱来形成可药用的碱加成盐。可以由其获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其获得盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明可药用的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。一般而言，该类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来进行制备。该反应通常是在水或有机溶剂或二者的混合物中进行的。一般而言，在可行的情况中，优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use”Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可以找到另一些适宜盐的列表。
本文给出的任何结构式还有意代表该化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。例如，在本文的任一结构式中通过“H”表示的任何氢有意代表氢的所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H)；在本文的任一结构式中通过“C”表示的任何碳有意代表碳的所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；通过“N”表示的任何氮有意代表氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。包括在本发明之内的其它同位素的实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H、13C和14C的这些化合物。在一个实施方案中，本文结构式的原子以其自然丰度的形式存在。在另一个实施方案中，一个或多个氢原子可以富含2H；或/和一个或多个碳原子可富含11C、13C或14C；或/和一个或多个氮可富含14N。该同位素标记的化合物可用于代谢研究(利用14C)、反应动力学研究(利用例如2H或3H)、检测或成像技术、例如正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验或用于患者的放射性治疗。尤其是18F或标记的化合物特别适合于PET或SPECT研究。本发明的同位素标记的化合物及其前药一般通过进行流程或实施例中所公开的方法和以下所述的制备方法通过将非同位素标记的试剂用容易得到的同位素标记的试剂代替来制备。
此外，较重的同位素、尤其是氘(即2H或D)的富集可得到某些由较大的代谢稳定性所产生的治疗上的优点，例如体内半衰期的增加或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应理解成，该上下文中的氘应被看作是式I至III中的任一项所述的化合物的取代基。所述的较重同位素、特别是氘的浓度可通过同位素富集因子定义。本文所用的术语“同位素富集因子“是指具体同位素的同位素丰度和自然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基用氘表示的话，该化合物的同位素富集因子对于所有指定的氘原子是至少3500(在所有指定的氘原子处有52.5％氘的引入)、至少4000(60％氘的引入)、至少4500(67.5％氘的引入)、至少5000(75％氘的引入)、至少5500(82.5％氘的引入)、至少6000(90％氘的引入)、至少6333.3(95％氘的引入)、至少6466.7(97％氘的引入)、至少6600(99％氘的引入)或至少6633.3(99.5％氘的引入)。式I至III中的任一项所述的同位素富集的化合物一般通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备例所述的方法利用适当的同位素富集的试剂代替先前所用的非富集的试剂来制备。
本发明的可药用的溶剂化物包括其中的结晶溶剂被同位素取代的(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶剂化物。
含有能够充当氢键的给体和/或受体的基团的本发明化合物、即式I化合物能够与适当的共结晶形成体形成共结晶体。这些共结晶体可从式I化合物通过已知的共结晶体形成方法来制备。所述的方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在溶液中将式I化合物与共结晶形成体在结晶条件下相接触，然后分离由此形成的共结晶体。适当的共结晶形成体包括WO2004/078163所述的那些。因此本发明进一步提供了包含式I化合物的共结晶体。
本文所用的术语“可药用的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，其对于本领域普通技术人员是已知的(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除非其与活性成分不相容，否则任何常规载体在治疗或药物组合物中的应用均被考虑。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指可以引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、减轻疾病、减缓或延迟疾病进程或阻止疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被给药于个体时，可有效(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善一种(i)由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的或(ii)与醛固酮合酶和/或CYP11B1活性有关的或(iii)特征在于醛固酮合酶和/或CYP11B1活性异常的情况、病症或疾病；或(2)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达的本发明化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被给药于细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时，可有效至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性；或至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达的本发明化合物的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物优选地是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟类等。在一个优选的实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定情况、症状或病症或疾病，或显著降低生物学活性的基础活性或进程。
本文所用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指改善该疾病或病症(即，减缓或阻止或降低疾病的发展或至少其一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数(包括那些患者不能辨别的参数)。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者同时在身体和生理上调控所述疾病或症状。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或病症的开始或发展或进行。
除非在本文中表明或者在上下文中清楚作出相反说明，否则本文所用的术语“一个”、“一种”和在本发明上下文(尤其是在权利要求书)中所用的类似术语被解释为单数和复数。
除非在本文中进行说明或者在上下文中清楚作出相反说明，否则本文所述的所有方法都可以以任何适宜的顺序进行。本文所用的任何和所有实例或示例性措辞(例如“如”)仅仅是为了更好地对本发明进行说明而并不构成对所要保护的本发明范围的限制。
本发明的化合物可以以游离形式、其盐形式或其前体药物衍生物形式被获得。
当在同一个分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了可以在体内转化成本发明化合物的本发明化合物的前体药物。前体药物是有活性或无活性的化合物，在被给药于个体后，该前体药物在体内通过生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。制备和使用前体药物的适当性和技术是本领域技术人员众所周知的。前体药物在概念上可以被分成不排他的两类，生物前体前药和载体前药。见The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Wermuth，AcademicPress编辑，San Diego，Calif.，2001)。一般而言，生物前体前药是无活性或者与相应活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团并且可以通过代谢或溶剂分解被转化成活性形式。活性药物形式和所释放的任何代谢产物都将具有可接受的低毒性。
载体前药是包含一种转运部分的药物化合物，例如，其改善了吸收和/或向作用部位的定位传递。对于该类载体前药而言，希望药物部分和转运部分之间的键是共价键，该前体药物无活性或者比所述药物化合物的活性低，并且任何被释放的转运部分都是可接受的无毒性的。对于其中希望用转运部分来增强吸收的前体药物而言，转运部分的释放通常应该迅速。在另一些情况中，希望利用一种能提供缓释的部分，例如，某些聚合物或其它部分，如环糊精类。例如可以用载体前体药物来改善一种或多种下面的性质：增加亲脂性、增加药理学作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和有害反应、和/或改善药物制剂(例如，稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生化性质)。例如，可以通过用亲脂性羧酸对羟基进行酯化或用醇例如脂族醇对羧酸进行酯化来增加亲脂性。例如，亲脂性可通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性基团的羧酸)酯化羟基，或(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性基团的醇，例如脂肪醇)酯化羧酸基团来增加。
示例性的前体药物有例如游离羧酸的酯类、硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是在生理学条件下可以通过溶剂分解转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如，现有技术中常用的低级烷基酯类、环烷基酯类、低级链烯基酯类、苄基酯类、单-或二-取代的低级烷基酯类、如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯类、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯类，如新戊酰氧基甲基酯等。此外，胺类以芳基羰氧基甲基取代的衍生物形式被掩蔽，其在体内通过酯酶被裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，用N-酰氧基甲基对包含酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物进行掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基以酯类和醚类的形式被掩蔽。EP 039,051(Sloan和Little)公开了Mannich-碱异羟肟酸前体药物、其制备和应用。
此外，本发明的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者可包括其结晶用的其它溶剂。
一般合成方面
在该上下文的范围内，仅将不是本发明化合物的特定所需终产物的组成部分的易于除去的基团指定为“保护基”，除非上下文另有指示。通过该保护基进行的官能团的保护、保护基本身及其脱除反应记载于例如标准参考著作例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum Press，London和New York 1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第三版，Wiley，New York 1999。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可按照本领域已知的方式制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐例如通过将该化合物用金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐、例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或碳酸氢钠、用相应的钙化合物或用氨或适当的有机胺处理来形成，优选使用化学计量量的或仅很少过量的成盐试剂。本发明化合物的酸加成盐可按照常规方式得到，例如通过将该化合物用酸或适当的阴离子交换剂处理。含有酸和碱性成盐基团例如游离的羧基和游离的氨基的本发明化合物的内盐例如通过例如用弱碱中和盐例如酸加成盐至等电位点或通过用离子交换剂处理来形成。
按照常规方式将盐转化成游离化合物；将金属和铵盐例如通过用适当的酸酸化以及将酸加成盐例如通过用适当的碱性剂处理来转化。
将可按照本发明得到的异构体混合物按照本领域已知的方式分离成单独的异构体；非对映体可通过例如在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离例如经过硅胶或通过例如中压液相色谱用反相柱进行分离，外消旋物可通过例如与光学纯的成盐试剂形成盐并将所得到的非对映体混合物例如通过分级结晶进行分离或通过色谱法用旋光性柱材料进行分离。
中间体和终产物可按照标准方法例如利用色谱法、分配法、(重)结晶等进行后处理和/或纯化。
一般而言，以下内容适用于上下文所述的所有方法。
所有的上述方法步骤均可在本领域已知的反应条件下进行，包括具体提到的那些，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂的条件下，包括例如对于所用的试剂呈惰性并且能溶解它们的溶剂或稀释剂，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂(例如以H+形式，这取决于反应和/或反应物的性质)，在降低的、常温或升高的温度下、例如在约-100℃至约190℃下、包括例如约-80℃至约150℃、例如-80至-60℃、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下、在常压下或在密闭容器中、适当时在加压下、和/或在惰性气氛下、例如在氩气下或氮气氛下进行。
在反应的所有阶段，都可以将所形成的异构体混合物分离成单独的异构体、例如非对映体或对映体，或分离成任何所需的异构体混合物、例如外消旋物或非对映体混合物、例如按照类似于“另外的方法步骤”下面所述的方法。
从适于任何特定反应的溶剂中所选择的溶剂包括具体提到的那些溶剂或、例如水、酯、例如低级烷基-低级链烷酸酯、例如乙酸乙酯、醚、例如脂肪醚、例如二乙醚或环状醚、例如四氢呋喃或二恶烷、液态芳烃、例如苯或甲苯、醇例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈例如乙腈、卤代烃例如二氯甲烷或氯仿、酰胺、例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱、例如杂环氮碱、例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐、例如低级链烷酸酸酐、例如乙酸酐、环状、直链或支链烃、例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物、例如水溶液，除非在工艺过程的描述中另有指示。该溶剂混合物还可用于后处理，例如通过色谱或分配。
本发明的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者其结晶可例如包括其结晶用的溶剂。可存在不同的结晶形式。
本发明还涉及其中用在其任何阶段获得的中间体产物作为原料并进行剩余的步骤，或者其中在反应条件下形成原料或以衍生物的形式、例如以保护形式或以盐的形式使用或将可通过本发明的方法得到的化合物在该工艺条件下制备并进一步原位处理的方法的那些形式。
所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和用于合成本发明化合物的催化剂是可购买的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，Volume 21)。
本发明化合物可利用以下流程、实施例所述的方法以及通过利用本领域公知的技术来合成。本文所述的所有化合物都包括在本发明的化合物范围内。本发明化合物还可按照流程1至4所述的方法中的至少一种来合成。
流程1：
流程1举例说明了其中的变量R1至R6如上式I所定义的式I化合物的合成：将A型的取代的2-羟基-苯甲酰胺(易于从其母体羧酸得到)通过Hofmann重排转化成苯并唑酮B。将B用烷基卤(例如甲基碘)在适当碱(例如碳酸钾)的存在下在适当的溶剂中烷基化以生成中间体C。然后将中间体C与任选取代的吡啶基硼酸或酯(例如R’是烷基或H)例如D进行Suzuki-型钯催化的偶联以生成式I化合物。吡啶基硼酸或酯是可购买的或从其相应的溴化物利用4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环硼戊烷)和PdCl2(dppf)或本领域任何其它已知的方法制备。
流程2：
流程2描述了其中的变量R1至R6如上式I所定义的式I化合物的替代合成。利用4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环硼戊烷)和PdCl2(dppf)将C型化合物(苯并唑酮)转化成相应的硼酸酯以生成中间体E。将中间体E与吡啶F进行Suzuki偶联反应。
流程3：
流程3举例说明了其中的变量R1至R4如上式I所定义的中间体H的合成。在苯并唑酮C与硼酸酯G的Suzuki偶联之后得到中间体H。中间体H可用于进一步衍生化。将醛官能团进一步转化成伯、仲醇或转化成氨基或转化成磺酰胺，如流程4所示。
流程4：
流程4描述了中间体J、K、L或M的合成或式I化合物的合成，其中R5是-CH2NHS(O)2Ra(Ra是如式I所定义的烷基、卤代烷基或环烷基)或R5是-CH2-NHRd(Rd是如式I所定义的R8或R9)或R5是-CH(Rb)OH(其中Rb是烷基或芳基或芳基烷基)或R5是-CH(Rb)NHS(O)2Ra(Ra和Rb如先前所定义)并且其中R是卤素(例如溴)或是式I的苯并唑酮。
在吡啶上的衍生化可在Suzuki偶联之前进行(其中R是卤素)，或在Suzuki偶联之后进行(其中R是苯并唑酮)。其中的R6不是H的式I化合物可类似地得到。
将中间体I(R是卤素)或H(R是苯并唑酮)与亲核试剂(例如RbM是氢化物、格氏试剂、有机锂、有机锌或其它有机金属试剂，其中Rb是烷基或芳基或芳基烷基)反应以生成中间体J(R是卤素)或产物J(R是苯并唑酮)。
或者，可将中间体I或H与氨基磺酰基(例如RaSO2NH2，其中Ra是烷基、卤代烷基、环烷基)在钛(IV)醇盐和亲核试剂(例如RbM)的存在下反应以生成中间体K(R是卤素)或产物K(R是苯并唑酮)。
中间体I或H还可与氨基磺酰基(例如RaSO2NH2，其中Ra是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基烷基)在还原剂的存在下反应以生成中间体L(R是卤素)或产物L(R是苯并唑酮)。
此外，中间体I或H还可与胺(RdNH2，其中Rd是如式I所定义的R8或R9)在还原剂的存在下反应(还原氨基化)以生成中间体M(R是卤素)或产物M(R是苯并唑酮)。
本发明进一步包括其中用在其任何阶段获得的中间体产物作为起始材料并进行剩余的步骤，或者其中在反应条件下在原位形成起始材料或者其中反应组分以其盐或纯旋光异构体的形式被使用的本发明方法的任何变型。
也可以根据本身通常已知的方法来对本发明的化合物和中间体进行彼此转化。
在另一方面，本发明提供了一种包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以被配制为用于特定给药途径如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物可以被配制成固体形式，包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉剂或栓剂，或者可以被配制成液体形式，包括溶液、混悬液或乳剂。可以对该药物组合物进行常规药学操作如灭菌和/或该药物组合物可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
该药物组合物通常是片剂和明胶胶囊，其包含活性成分和
a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还包含
d)崩解剂，例如，淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据现有技术中已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
用于口服给药的适宜组合物包含有效量的本发明化合物，为片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服应用的组合物是根据现有技术中已知的用于制备药物组合物的任何方法来进行制备的，且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供美观和适口的药物制剂。片剂包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合到一起的活性成分。这些赋形剂有例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。不对片剂进行包衣或者用已知技术对片剂进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收并由此在长时间内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服的制剂可以以其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合到一起的硬明胶胶囊的形式存在，或者可以以其中将活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合到一起的软明胶胶囊的形式存在。
某些可注射组合物是等渗的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳液或混悬液制得的。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅料，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物是根据常规的混合、制粒或包衣方法来进行制备的并且包含约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如，经皮装置为一种绷带形式，其包含背衬层、任选地具有载体的包含所述化合物的储库、任选的用于在长时间内以受控和预定的速率将所述化合物传递到宿主皮肤的控速屏障、和确保该装置位于皮肤上的部件。
用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶或可雾化的制剂，例如，用于通过气雾剂进行传递的制剂等。该类局部传递系统特别适于皮肤应用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于日霜、洗剂、喷雾等中进行预防应用。因此，其特别适用于现有技术众所周知的局部制剂(包括化妆品制剂)中。该类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还涉及吸入或鼻内应用。将它们方便地以干燥粉末的形式(单独地、以混合物的形式例如与乳糖的干燥混合物或混合成分的颗粒、例如与磷脂一起)从干燥粉末吸入器递送或以气溶胶喷雾的形式从加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化装置进行递送，使用或不使用适当的推进剂。
因为水可能会促进一些化合物的降解，所以本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。本发明的无水药物组合物和剂型可以用无水或低含水量的成分和低含水量或低湿度条件来进行制备。无水药物组合物应当以其无水性质可以被维持的方式进行制备和储存。因此，优选地用已知可阻止与水分接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得其可以被包含在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例非限制性地包括密封的箔、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、凸泡包装和长条状包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的物质的药物组合物和剂型。该类物质(在本文被称为“稳定剂”)非限制性地包括抗氧剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐类缓冲剂等。
游离或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性能，例如醛固酮合酶和/或CYP11B1调节性能、例如如以下部分所提供的体外和体内试验所示的那样，因此可用于治疗。
本发明化合物可用于治疗选自下列的适应症：低钾血症、高血压、Conn’s病、肾衰竭、尤其是、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压及内皮功能障碍后的纤维化和重构、心血管病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张期充盈受损、收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥厚、内皮增厚或冠状动脉的纤维蛋白样坏死、Cushing’s综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质的改变、原发性色素结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、Carney综合征(CNC)、神经性食欲缺乏、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后的认知损伤、皮质醇诱导的盐皮质激素过量。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐在治疗中的应用。在另一个实施方案中，该治疗选自可通过抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1来改善的疾病。在另一个实施方案中，该疾病选自上述列表，适当地是低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、房颤、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维变性例如高血压及内皮功能障碍后的心脏或心肌纤维化和重构，更适当地是充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗可通过醛固酮合酶和/或CYP11B1的抑制来改善的疾病的方法，该方法包括施用治疗可接受量的式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，该疾病选自上述列表，适当地是低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、房颤、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维变性例如高血压及内皮功能障碍后的心脏或心肌纤维化和重构，更适当地是充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合的单位剂量可以为约0.01-500mg活性成分，或约0.01-250mg或约0.01-150mg或约0.01-100mg或约0.01-50mg活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效量取决于个体种类、体重、年龄和个体情况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。本领域普通的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述病症或疾病的进程所需的各活性成分的有效量。
可以用体外试验证明上文所引证的剂量性质。本发明的化合物可以以溶液，例如优选水溶液的形式进行体外应用。体外剂量范围可以为约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。根据给药途径，体内治疗有效量范围可以为约0.0001-500mg/kg或约0.0001-100mg/kg或约0.0003-10mg/kg。
可以通过下面所述的体外方法来对本发明化合物的活性进行评估。
特别是可以用下面的体外试验来测定醛固酮合酶的抑制活性。
人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC，马纳萨斯，VA)。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补充物(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗霉菌剂(100x)和胎牛血清(FCS)购自Gibco(格兰德艾兰，NY)。抗小鼠PVT闪烁迫近分析法(SPA)小珠和NBS 96-孔板分别得自Amersham(Piscataway，NJ)和Corning(Acton，MA)。固体黑色96-孔平底板购自Costar(Corning，NY)。醛固酮和血管紧张素(Ang II)购自Sigma(圣路易，MO)。D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮得自PerkinElmer(波士顿，MA)。Nu-血清是BD Biosciences(Franklin Lakes，NJ)的产品。NADPH再生系统，二苄基荧光素(DBF)和人芳香酶Supersomes得自Gentest(Woburn，MA)。
对于醛固酮活性的体外测量而言，将人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以25,000个细胞/孔的密度接种到NBS 96-孔板各孔中的100μl生长培养基(包含补加了10％FCS、2.5％Nu-血清、1μg ITS/ml和1x抗生素/抗霉菌剂的DMEM/F12)中。将其在5％CO2/95％空气的气氛下在37℃培养3天后，更换培养基。在第二天，将细胞用100μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤并用100μl包含1μM Ang II和不同浓度化合物的处理培养基将其一式四份地在37℃下培养24小时。在培养结束时，由各孔中取出50μl培养基，通过使用小鼠抗-醛固酮单克隆抗体的SPA来测量醛固酮产生。
还可以用96-孔板形式来测量醛固酮活性。将各试验样品与0.02μCiD-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮和0.3μg抗-醛固酮抗体一起在包含0.1％TritonX-100、0.1％牛血清白蛋白和12％甘油的PBS中以200μl的总体积在室温下培养1小时。然后，向各孔中加入抗小鼠PVT SPA小珠(50μl)并将其在室温下培养一夜，然后在Microbeta平板计数器中对其进行计数。通过与用已知量的激素产生的标准曲线比较来计算各样品中的醛固酮数量。
可以用下面的体外试验测定对CYP11B1的抑制活性。
细胞系NCI-H295R最初是由肾上腺皮质癌分离出来的并且在文献中已经通过可刺激类固醇激素分泌和出现类固醇生成必需的酶被定性。因此，该NCI-H295R细胞具有Cyp11B1(类固醇11β-羟化酶)。该细胞表现出区域未分化的人胎儿肾上腺皮质细胞(但是，该细胞具有产生类固醇激素的能力，所述类固醇激素在成人肾上腺皮质中在三个表型有区别的区域中形成)的生理学性质。
使NCI-H295R细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，USA)在Dulbeoco′s Modified Eagle′Ham F-12培养基(DME/F12)(其补加了Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法国)、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，Franklin lakes，NJ，USA)和抗生素)中在75cm2细胞培养容器中在37℃和95％空气-5％二氧化碳气氛下进行生长。随后，将这些细胞转移到24-孔培养容器中来使其形成菌落。将其在DME/F12培养基中进行培养，该培养基中补加0.1％牛血清来代替Ultroser SF，培养24小时。通过将这些细胞在DME/F12培养基(其补加了0.1％牛血清白蛋白和试验化合物)中在存在或不存在细胞刺激物的情况下培养72小时来开始实验。以0.2毫微摩尔至20毫摩尔的浓度范围加入试验物质。可以使用的细胞刺激物有血管紧张素II(10或100毫微摩尔)、钾离子(16毫摩尔)、毛喉素(10微摩尔)或两种刺激物的组合。
可以用可商业获得的特异性单克隆抗体根据制造商的指导在放射免疫测定中测定和定量分泌到培养基中的醛固酮、氢化可的松、皮质酮和雌二醇/雌酮。
为了体外测量芳香酶活性，根据公开的方案(Stresser等人，2000)，在进行些许改变的情况下，在96-孔平底板中进行人芳香酶试验。简单地说，将在50mM磷酸钾，pH 7.4中包含2.6mM NADP+、6.6mM葡萄糖6-磷酸、6.6mM MgCl2和0.8U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的10μl NADPH再生系统与所需浓度的试验化合物一起以100μl的总体积在30℃下预培养10分钟。然后，向各孔中加入4pmol人芳香酶、20μg对照的微粒体蛋白和4μM位于100μl 50mM磷酸钾，pH 7.4中的DBF并将其在30℃下培养90分钟。通过向各孔中加入75μl 2N NaOH来结束该反应。在2小时后，使用激发和发射波长分别为485和538nm的荧光光度计来测量产物荧光素。
可以用对某些类固醇释放的抑制作为所加入试验化合物对各酶的抑制作用的度量。用抑制曲线来计算化合物对酶活性的剂量依赖性抑制作用(其以IC50表征)。
用简单的线性回归分析来确定活性试验化合物的IC50值以在不进行数据加权的情况下构建抑制曲线。该抑制曲线是通过用最小二乘法用一种4-参数对数函数对原始数据拟合来进行计算的。该4-参数对数函数方程的计算如下：Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a，其中：a＝最小数据水平，b＝梯度，I c＝ICED，d＝最大数据水平，x＝抑制剂浓度。
醛固酮产生的抑制活性还可以用在给定浓度下的抑制百分数(％抑制)(例如在1μM下的％抑制)来表达，它是将细胞用本发明化合物的给定浓度(例如1μM浓度)处理时的醛固酮水平与该细胞在不含本发明化合物时的醛固酮的分泌的比：
醛固酮产生的％抑制＝[(Y-X)/Y]x 100
其中X是当将细胞用式I化合物处理时的醛固酮水平；Y是细胞在不含式I化合物时的醛固酮水平。
氢化可的松产生的抑制活性(CYP11B1活性)还可以用在给定浓度下的抑制百分数(％抑制)(例如在1μM下的％抑制)来表达，它是将细胞用本发明化合物的给定浓度(例如1μM浓度)处理时的氢化可的松水平与细胞在不含本发明化合物时的氢化可的松的分泌的比。
氢化可的松产生的％抑制＝[(Y’-X’)/Y’]x 100
其中X’是当将细胞用式I化合物处理时的氢化可的松水平；Y’是细胞在不含式I化合物时的氢化可的松水平。
利用测试试验(如上所述)，本发明化合物表现出抑制效力，如下表1所示。
表1：化合物的抑制活性
本发明的化合物可以与至少一种其它治疗剂同时或在其之前或之后给药。本发明化合物可通过相同或不同的给药途径独立给药或者在相同的药物制剂中一起给药。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐和至少一种其它治疗剂作为组合制剂用于同时、独立或相继在治疗中使用的产品。在一个实施方案中，该治疗是治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状况。作为组合制剂提供的产品包括包含式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐和在相同的药物组合物中的其它治疗剂的组合物，或例如药盒形式的式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐和独立形式的其它治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐和另一种治疗剂的药物组合物。任选地，该药物组合物可包含如上所述的可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种独立的药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物含有式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，该药盒包括独立保持所述组合物的器具例如容器、分开的小瓶或分开的箔包装。该药盒的实例是通常用于片剂、胶囊等的包装的凸泡包装。
本发明的药盒可用于不同剂型的给药，例如口服和胃肠外给药，用于将独立的组合物以不同的剂量间隔给药，或用于彼此滴定独立的组合物。为了有助于依从性，本发明的药盒通常包括给药说明书。
在本发明的联合治疗中，本发明化合物和其它治疗剂可通过相同和/或不同的制造商生产和/或配制。此外，还可将本发明化合物和其它治疗剂按照如下方式一起用于组合疗法：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)在给药之前不久由医生自己(或在医生的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂的相继给药的过程中。
因此，本发明提供了式I-III中的任一个所述的化合物在制备用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状况的药物中的应用，其中制备药物用于与另一种治疗剂一起给药。本发明还提供了另一种治疗剂在制备用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状况的药物中的应用，其中制备药物用于与式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐一起给药。
本发明还提供了用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状况的方法的式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐，其中式I-III中的任一个所述的化合物准备用于与另一种治疗剂一起给药。本发明还提供了用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中所述其它治疗剂准备用于与式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐一起给药。本发明还提供了用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状况的方法的式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐，其中将式I-III中的任一个所述的化合物与另一种治疗剂一起给药。本发明还提供了用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中将其它治疗剂与式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐一起给药。
本发明还提供了式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状态的药物中的应用，其中患者先前(例如在24小时内)已用另一种治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另一种治疗剂在制备用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或状况的药物中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已用式I-III中的任一个所述的化合物或其可药用盐进行了治疗。
在一个实施方案中，其它治疗剂选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂或CETP抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及其中将本发明化合物(例如式I-III中的任一个所述的化合物或本文另外所述的化合物)与第二种活性剂组合给药的方法。
术语与第二种活性剂或治疗“组合”包括将本发明化合物(例如式I-III中的任一个所述的化合物或本文另外所述的化合物或其可药用盐)与第二种活性剂或治疗共同给药；首先将本发明化合物给药，随后给药第二种活性剂或治疗；以及首先给药第二种活性剂或治疗，随后将本发明化合物给药。
术语“第二种治疗剂”包括本领域已知的治疗、预防或减少本文所述的疾病或病症的症状，例如与醛固酮合酶有关的病症、例如低钾血症、高血压、Conn’s病、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压及内皮功能障碍后的纤维化和重构、心血管病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张期充盈受损、收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状动脉的纤维蛋白样坏死的任何活性剂。此外，第二种活性剂还可以是当与本发明化合物组合给药时对患者有益的任何活性剂。
第二种活性剂的实例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂和CETP抑制剂。
血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用的盐被理解为是与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但是不会导致该受体活化的活性成分。作为抑制AT1受体的结果，这些拮抗剂例如可用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂的类别包括具有不同结构特征的化合物，尤其优选的是非肽类。例如，可提及的有选自下列的化合物：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、下式的被命名为E-1477的化合物
下式的被命名为SC-52458的化合物
和下式的被命名为ZD-8731的化合物
或在各种情况中其可药用的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已经市售的化合物，最优选地是缬沙坦或其可药用的盐。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也被称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂)包括那些可用于降低脂质(包括血液中的胆固醇)水平的活性成分。实例包括阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁、氟哚他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其可药用盐。
术语“ACE-抑制剂”(也被称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括可阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶降解的分子。该化合物可用于调节血压并且因此可用于治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫托普利(moveltopril)、培哚普利、奎那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其可药用盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶(DHP)和非-DHP(如地尔硫卓类和维拉帕米类CCB)。实例包括氨氯地平、非洛地平、Ryosidine、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、尼非地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并且优选地是选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米的非-DHP的代表，或其可药用盐。CCB可用作抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药。
术语“双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂”包括奥帕拉特(omapatrilate)(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉(fasidotrilate)，或者其可药用盐。
术语“内皮素拮抗剂”包括波生坦(参见EP 526708A)、替唑生坦(参见WO 96/19459)或其可药用盐。
术语“肾素抑制剂”包括地替吉仑(化学名：[1S-[1R*，2R*，4R*(1R*，2R*)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组胺酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R*，S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰胺)；阿利吉仑(化学名：(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙烷-2-基)壬酰胺)和占吉仑(化学名：[1S-[1R*[R*(R*)]，2S*，3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐、或Speedel研制的SPP630、SPP635和SPP800，或下式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
或其可药用盐。
如果没有特别定义，则术语“阿利吉仑”被理解为既包括游离碱又包括其盐，尤其是其可药用盐，最优选其半富马酸盐。
术语“利尿剂”包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon))。
术语“ApoA-I拟似物”包括D4F肽(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的D4F肽)。
术语“抗糖尿病药”包括胰岛素分泌增强剂，其促进胰脏β-细胞分泌胰岛素。实例包括双胍衍生物(例如甲福明)、磺酰脲类(SU)，(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(Glycopyramide)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲(metanilylurea)、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、Glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基醋磺环己脲(tolylcyclamide)或其可药用盐。其它实例包括下式的苯丙氨酸衍生物(例如那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP 196222和EP 526171)
)；
和瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP 589874、EP 147850A2，特别是在其第61页的实施例11和EP 207331A1)；钙(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(例如米格列奈(参见EP 507534))；和格列美脲(参见EP 31058)。其它实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责灭活GLP-1。更具体地讲，DPP-IV产生一种GLP-1受体拮抗剂并由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是一种重要的胰脏胰岛素分泌刺激剂并且对葡萄糖处置具有直接有益的影响。
DPP-IV抑制剂可以是肽类或者优选地是非肽类。在例如WO98/19998、DE 196 16 486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中对各种DPP-IV抑制剂进行了一般和具体公开，在各种情况中，特别是这些公开物的化合物权利要求和工作实施例的终产物、终产物的主题、药物制剂和权利要求书被引入本申请中作为参考。优选分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
GLP-1是一种促胰岛素蛋白，W.E.Schmidt等人在Diabetologia，28，1985，704-707中以及在US 5,705,483中对其进行了描述。
术语“GLP-1激动剂”包括特别是在US 5,120,712、US 5,118,666、US5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开的GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物。其它实例包括GLP-1(7-37)(在该化合物中，Arg36的羧基-末端酰胺官能团被GLP-1(7-36)NH2分子第37位上的Gly代替)以及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)，LYS18-GLP-1(7-37)，并且特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。还特别优选Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中描述的GLP激动剂类似物Exendin-4。
还包括在定义“抗糖尿病药”之内的是能恢复受损的胰岛素受体的功能、从而降低了胰岛素耐受性并因此增强了胰岛素敏感性的胰岛素敏感性增强剂。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮、(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
其它抗糖尿病药包括胰岛素信号途径调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制剂、抗糖尿病的非小分子拟似化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂；影响肝糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)的抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)的抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)的抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制剂；丙酮酸盐脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空的抑制剂；胰岛素；GSK-3的抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR的激动剂；解偶联蛋白(UCP)的抑制剂；非-格列酮类PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠降血糖素激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；和α2-肾上腺素能拮抗剂；及其可药用盐。
术语“减肥药”包括脂肪酶抑制剂(如奥利斯他)和食欲抑制剂(如西布曲明和苯丁胺)。
术语“醛固酮受体阻滞剂”包括螺内酯和依普利酮。
术语“内皮素受体阻滞剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”是指抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯和甘油三酯由HDL向LDL和VLDL转运的化合物。本领域技术人员根据标准试验(例如，US专利6,140,343)可容易地测定CETP抑制活性。实例包括在US专利6,140,343和US专利6,197,786中公开的那些化合物(如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(Torcetrapib)；在US专利6,723,752中公开的化合物(如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇；在美国专利申请序号为10/807,838的专利申请中所公开的那些化合物；在US专利5,512,548中公开的多肽衍生物；玫瑰酮内酯衍生物和分别在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中公开的包含磷酸酯的胆固醇酯的类似物。此外，CETP抑制剂还包括在WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些化合物。
本发明的实施方式
用下面的实施例来对本发明进行举例说明，其并不构成对本发明的限制。温度是以摄氏度为单位给出的。如果没有相反说明，则所有的蒸发都是在减压下进行的，优选地是在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和原料的结构是用标准分析方法例如微量分析和光谱特性例如MS、IR、NMR确定的。所用缩写是本领域常用的那些缩写。
用于合成本发明化合物的所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可购买的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，Volume 21)。此外，本发明化合物可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备，如以下实施例所示。
缩写词：
实施例
实施例1：3-甲基-5-吡啶-3-基-3H-苯并唑-2-酮
步骤1：5-溴-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮的合成
将5-溴-3-氢-3H-苯并唑-2-酮(500mg，2.3mmol)、碘甲烷(291uL，663mg，4.67mmol)、K2CO3(807mg，5.84mmol)的DMSO(10mL)混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，将残余物通过快速柱纯化得到无色固体(440mg)。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)：δ3.38(s，3H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝1.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝8，1.9Hz，1H)。
步骤2：3-甲基-5-吡啶-3-基-3H-苯并唑-2-酮的合成
将吡啶-3-基硼酸(61.5mg，0.5mmol)、5-溴-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(114mg，0.5mmol)、聚合物负载的Pd(PPh3)4(0.11mmol/g，114mg，0.0125mmol)、Na2CO3(2M的水溶液，0.5mL，1mmol)的DME(3mL)混合物加热回流6小时。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，1-3％)得到浅黄色固体状标题化合物(45mg)。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)：δ3.47(s，3H)，7.13(s，1H)，7.30(m，2H)，7.38(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.62(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.82(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例2：3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-3H-苯并唑-2-酮
该标题化合物利用实施例1所述的Suzuki偶联条件来合成。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)：δ2.22(s，3H)，3.37(s，3H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.2，1.68Hz，1H)，7.14(d，J＝5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.40(d，J＝5.04Hz，1H)。
实施例3：5-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
该标题化合物利用实施例1所述的Suzuki偶联条件来合成。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)：δ3.41(s，3H)，7.06(s，1H)，7.24(m，2H)，7.51(m，1H)，8.41(d，J＝2.6Hz，1H)，8.58(s，1H)。
实施例4：5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
该标题化合物利用实施例1所述的Suzuki偶联条件来合成。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)：δ3.45(s，3H)，3.92(s，3H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，2.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31(t，J＝2.5Hz，1H)，8.30(d，J＝2.76Hz，1H)，8.41(d，J＝1.84Hz，1H)。
实施例5：5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)烟腈
该标题化合物利用实施例1所述的Suzuki偶联条件来合成。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)：δ3.48(s，3H)，7.12(d，J＝1.68Hz，1H)，7.32(d，J＝1.76Hz，1H)，7.34(s，1H)，8.11(t，J＝2.16Hz，1H)，8.88(d，J＝1.92Hz，1H)，9.01(d，J＝2.3Hz，1H)。
实施例6：5-(4-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮和1，1，1-三氟-N-((3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-4-基)甲基)甲磺酰胺
步骤1：3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-4-甲醛的合成
将3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(330mg，1.2mmol)、3-溴-吡啶-4-甲醛(186mg，1mmol)、聚合物结合的Pd(PPh3)4(642mg，0.07mmol)、Na2CO3(2M的水溶液，1mL，2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(9mL)和水(1mL)中的混合物在100℃下通过微波加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液用CH2Cl2(15mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩得到红棕色固体。将该粗产物通过快速柱纯化(0-10％CH3OH的CH2Cl2溶液，v/v)得到152mg所需产物。ESI-MSm/z：255.0[M+1]+，保留时间1.03min；1HNMR(DMSO，400.342MHz)：δ3.39(s，3H)，7.27(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.85(m，2H)，10.0(s，1H)。
步骤2：5-(4-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮和1，1，1-三氟-N-((3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-4-基)甲基)甲磺酰胺的合成
将3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)异烟醛(128mg，0.5mmol)、三氟甲磺酰胺(94mg，0.63mmol)、乙酸(60.5mg，1mmol)和分子筛在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在70℃下在氮气下加热6小时。将悬浮液冷却至室温并加入三乙酰氧基硼氢化钠(过量)。将反应混合物继续在室温下搅拌15小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤饼彻底地用另外的30mL二氯甲烷洗涤。将合并的滤液用NaHCO3(饱和溶液)洗涤。将水相用二氯甲烷萃取(2X50mL)。将有机相合并，用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，v/v)得到无色固体状的43mg 1，1，1-三氟-N-((3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-4-基)甲基)甲磺酰胺，ESI-MS m/z：388.0[M+1]+，保留时间1.19min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)：δ3.43(s，3H)，4.41(s，2H)，7.12(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.60(d，J＝8.2Hz，1H)；和粉色固体状的5-(4-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮37mg，ESI-MS m/z：257.0[M+1]+，保留时间0.84min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)：δ3.3(s，3H)，4.41(s，2H)，7.12(dd，J＝1.76，8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝1.56Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)。
实施例7：5-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇的合成
将甲基溴化镁溶液(10.00ml，30.0mmol)在-78℃下滴加到3-溴-吡啶-4-甲醛(1.860g，10.00mmol)的THF(30mL)溶液中。将形成的混合物在3小时内缓慢升温至0℃。通过饱和NH4Cl溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)后，将合并的萃取液用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后得到油状残余物，其在静置后转化成固体(2.1g)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ0.23(d，J＝8Hz，3H)，3.91(m，1H)，6.29(d，J＝4Hz，1H)，7.26(d，J＝4Hz，1H)，7.37(s，1H)。
步骤2：3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮的合成
将5-溴-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(6.25g，27.4mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环硼戊烷)(7.66g，30.1mmol)、乙酸钾(5.38g，54.8mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(1.12g，1.37mmol)的无水1，4-二恶烷(80mL)悬浮液在氮气下在80℃下加热5小时。浓缩后，将残余物用CH2Cl2(80mL)处理并过滤。真空除去溶剂。将残余物通过快速柱纯化(乙酸乙酯的庚烷溶液，v/v，0-100％)得到无色固体(5.2g)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ1.37(s，12H)，3.43(s，3H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.63(dd，J＝8，1Hz，1H)。
步骤3：5-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
将1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(240mg，1.188mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(327mg，1.188mmol)、PalladiumTerakis(270mg，0.030mmol)、碳酸钠(2M的水溶液，0.594ml，1.188mmol)在1，4-二恶烷(2ml)中的混合物通过微波在100℃下加热1小时。过滤后，用Na2SO4干燥，再次过滤并浓缩，将残余物通过快速柱纯化(CH2Cl2-MeOH，v/v，1％-4.5％)得到油状物，随后将其通过手性HPLC纯化(乙醇-庚烷，v/v，20％，ChiralPak OD-H柱)得到第1峰(对映体1，保留时间9.21min)和第二峰(对映体2，保留时间11.31min)。ESI-MS m/z：271.2[M+1]+，保留时间0.93min；1H NMR(400.3MHz，MeOD)：δ1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，3.47(s，3H)，4.97(q，J＝6.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝5.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.59(d，J＝5.6Hz，1H)。
实施例8：5-(4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：(3-溴-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲醇的合成
将4-氟苯基溴化镁溶液(2M的乙醚溶液，6.3mL，12.6mmol)在-45℃下滴加到3-溴-吡啶-4-甲醛(931mg，5mmol)的THF(15mL)溶液中。将形成的混合物在该温度下继续搅拌2小时。通过饱和NH4Cl溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取(75mL x 3)后，将合并的萃取液用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，得到黄色固体(893mg)。ESI-MS m/z：284.0[M+1]+，保留时间1.17min；
步骤2：5-(4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
在此使用实施例7的类似方法。ESI-MS m/z：251.0[M+1]+，保留时间1.17min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ3.35(s，3H)，5.48(d，J＝1.68HZ，1H)，5.83(brs，1H)，6.86(s，1H)，6.90-7.01(m，5H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)。将对映体通过手性HPLC分离(乙醇-庚烷，v/v，20％，ChiralPak OD-H柱)：第1峰(对映体1，保留时间8.91min)和第二峰(对映体2，保留时间11.77min)。
实施例9：5-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮
步骤1：1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙醇的合成
以上化合物利用实施例7的步骤1所述的方法合成。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ1.45(d，J＝6.48Hz，3H)，4.88(q，J＝6.48Hz，1H)，7.86(t，J＝2Hz，1H)，8.41(d，J＝2Hz，1H)，8.47(d，J＝2Hz，1H)。
步骤2：5-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮的合成
上述化合物利用实施例7所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MS m/z：271.2[M+1]+，保留时间0.94min；1HNMR(DMSO-d6，400.342MHz)δ1.43(d，J＝6.5Hz，3H)，3.42(s，3H)，4.87(q，J＝4.5Hz，1H)，5.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(t，J＝2Hz，1H)，8.55(d，J＝2Hz，1H)，8.79(d，J＝2Hz，1H)。将对映体通过手性HPLC分离(10％乙醇的超临界二氧化碳溶液，v/v，ChiralPak AD-H柱)：第一峰(对映体1，保留时间11.61min)和第二峰(对映体2，保留时间13.26min)。
实施例10：5-{5-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮
步骤1：5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-3-甲醛的合成
将5-溴-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(684mg，3mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-吡啶-3-甲醛(699.2mg，3mmol)、聚合物负载的PalladiumTerakis(0.11mmol/g，682mg，0.075mmol)、Na2CO3(2M的水溶液，3mL，6mmol)在DME(6mL)中的混合物加热回流过夜。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化得到黄色固体。ESI-MS m/z：255.0[M+1]+，保留时间1.03min。
步骤2：5-[5-(苄基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮的合成
将5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-3-甲醛(100mg，0.39mmol)、苄基胺(46.4mg，0.43mmol)、乙酸(50uL)和三乙酰氧基硼氢化钠(250mg，1.18mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用NaHCO3(饱和溶液)终止反应并用CH2Cl2萃取(20mL x3)。将合并的萃取液用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后得到黄色固体状残余物。ESI-MS m/z：346.1[M+1]+，保留时间1.11min。
步骤3：5-{5-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮的合成
将5-[5-(苄基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(步骤2的粗产物，～0.39mmol)和Pd(OH)2(20mg，10％)在乙醇(10mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物在1个大气压的氢气下在室温下搅拌48小时。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-5％)得到黄色固体(3mg)。ESI-MS m/z：387.9[M+1]+，保留时间1.45min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ1.48(t，J＝7.2Hz，3H)，3.05(s，2H)，3.48(s，3H)，4.23(s，2H)，4.05-4.27(m，2H)，7.21(s，1H)，7.23(s，1H)，7.40-7.43(m，3H)，7.62-7.64(m，2H)，7.83(s，1H)，8.52(s，1H)，8.85(d，J＝1.84Hz，1H)，9.21(s，1H)。
实施例11：6-氟-5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮
步骤1：6-氟-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮的合成
以上化合物利用实施例7的步骤2所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MS m/z：294.0[M+1]+，保留时间1.38min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ1.37(s，12H)，3.40(s，3H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(s，1H)。
步骤2：6-氟-5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮的合成
将6-氟-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(352mg，1.2mmol)、(5-溴吡啶-3-基)甲醇(188mg，1mmol)、Na2CO3(2M的水溶液，1mL，2mmol)、聚合物结合的Pd(PPh3)4(642mg，0.07mmol)在DME(4mL)中的混合物通过微波在100℃下加热1.25小时。将反应混合物冷却至室温并将混合物用CH3OH/CH2Cl2(1∶1，50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫进一步用CH2Cl2/CH3OH(50mL)洗涤。浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(0-10％，v/v，CH3OH的CH2Cl2溶液)得到121.9mg白色固体状所需产物。ESI-MS m/z：274.9[M+1]+，保留时间0.93min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ3.44(s，3H)，4.74(s，2H)，7.30(d，J＝9.7Hz，1H)，7.34(d，J＝6.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.55(s，1H)，8.64(s，1H)
实施例12：6-氟-5-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮
该标题化合物利用实施例11所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MSm/z：289.3[M+1]+，保留时间0.68min；1HNMR(d6-DMSO，400.342MHz)δ2.50(d，J＝3.36Hz，3H)，3.35(s，3H)，4.62(m，1H)，7.32(d，J＝6.37Hz，1H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.64(d，J＝5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)。将对映体通过手性HPLC分离(乙醇-庚烷，v/v，20％，ChiralPakOD-H柱)：第一峰(对映体1，保留时间10.39min)和第二峰(对映体2，保留时间14.63min)。
实施例13：5-(5-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
该标题化合物利用实施例11所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MSm/z：297.0[M+1]+，保留时间1.05min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ0.49-0.72(m，4H)，1.18-1.26(m，1H)，3.47(s，3H)，4.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，2Hz，1H)，7.50(d，J＝2Hz，1H)，8.15(t，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝2Hz，1H)，8.72(d，J＝2Hz，1H)。将对映体通过手性HPLC分离(乙醇-庚烷，v/v，40％，ChiralPak IA-H柱)：第一峰(对映体1，保留时间16.37min)和第二峰(对映体2，保留时间18.22min)。
实施例14：5-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇的合成
将甲基氯化镁溶液(3M，5mL，15mmol)在-60℃下滴加到5-溴烟酰氯(661mg，3mmol)的干燥THF(15mL)溶液中。将形成的混合物在-60至-50℃下搅拌4小时。将反应混合物用NH4Cl饱和溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取(3X 75mL)。将合并的有机相用盐水洗涤(100mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，得到浅黄色固体。ESI-MS m/z：218.2[M+1]+，保留时间0.97min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ1.56(s，6H)，8.04(t，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H)。
步骤2：5-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
上述化合物利用实施例11所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MS m/z：285.2[M+1]+，保留时间1.01min；1HNMR(DMSO-d6，400.342MHz)δ1.53(s，6H)，3.42(s，3H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.10(s，1H)，8.69(d，J＝2Hz，1H)，8.76(d，J＝2Hz，1H)。
实施例15：5-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
该标题化合物利用实施例11所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MSm/z：257.1[M+1]+，保留时间0.90min；1HNMR(DMSO-d6，400.342MHz)δ3.42(s，3H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，5.40(t，J＝5.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.53(d，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)。
实施例16：6-氯-5-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰胺的合成
将5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(2.655g，10.00mmol)在氨的甲醇溶液(50.0ml，100mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。浓缩后，得到固体状标题产物(2.53g)。ESI-MS m/z：252.1[M+1]+，保留时间1.19min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ7.15(s，1H)，7.61(s，1H)，12.2(brs，1H)。
步骤2：5-溴-6-氯苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
将二乙酸碘苯(1.610g，5.00mmol)在0℃下分三批加入到5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酰胺(1.252g，5mmol)和氢氧化钾(0.561g，10.00mmol)的MeOH(20mL)溶液中。将形成的混合物在该温度下搅拌1.5小时。加入HCl(1M的水溶液)以调节pH至～7。将溶液浓缩并加入庚烷(10mL)。将形成的混合物搅拌30分钟并过滤。将固体用水(5mL)洗涤并收集，真空干燥得到固体状标题化合物(1.15g)。ESI-MS m/z：249.9[M+1]+，保留时间1.23min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ7.31(s，1H)，7.34(s，1H)，8.20(brs，1H)。
步骤3：5-溴-6-氯-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮的合成
将碘甲烷(0.579mL，9.26mmol)在室温下滴加到5-溴-6-氯苯并[d]唑-2(3H)-酮(1.15g，4.63mmol)、碳酸钾(1.599g，11.57mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中。将形成的混合物在该温度下搅拌18小时。加入乙酸乙酯(40mL)并将混合物搅拌30分钟，然后过滤。将溶液用水(10mL)、盐水(15mL)洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，得到浅白色固体(1.1g)。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ3.38(s，3H)，7.11(s，1H)，7.33(s，1H)。
步骤4：6-氯-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮的合成
将5-溴-6-氯-3-甲基-3H-苯并唑-2-酮(1g，3.81mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂环硼戊烷基](0.967g，3.81mmol)、乙酸钾(0.748g，7.62mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.156g，0.190mmol)在1，4-二恶烷(10mL，干燥的)中的混合物在80℃下加热4小时。将混合物浓缩并将残余物通过快速柱纯化(乙酸乙酯-庚烷，v/v，10％-20％)得到无色固体(460mg)。ESI-MS m/z：310.3[M+1]+，保留时间1.47min；1HNMR(400.3MHz，CDCl3)：δ1.55(s，12H)，3.57(s，3H)，7.40(s，1H)，7.43(s，1H)。
步骤5：6-氯-5-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
将6-氯-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(60mg，0.194mmol)、(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(36.4mg，0.194mmol)、聚合物结合的Pd(PPh3)4(44.1mg，4.85μmol)在DME(5mL)中的混合物在100℃下加热4小时。通过Na2SO4垫过滤后，将溶液浓缩并将残余物通过柱子纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，1％-2.5％-4.0％)得到无色固体(25mg)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ3.35(s，3H)，4.77(s，2H)，6.85(s，1H)，7.31(s，1H)，7.74(s，1H)，8.53(s，1H)，8.57(s，1H)。HRMS(ESI)：C14H11ClN2O3的计算值：290.04582。实测值：290.04666。
实施例17：5-(4-乙酰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
将1-(3-溴吡啶-4-基)乙酮(50mg，0.250mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮(68.8mg，0.250mmol)、聚合物结合的PalladiumTerakis(56.8mg，6.25μmol)和碳酸钠(250μl，0.500mmol)在甲苯(1mL)和乙醇(1mL)中的混合物在微波中在90℃下加热45分钟。通过Na2SO4垫过滤后，真空除去溶剂。将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，1％-1.5％)得到无色固体(37mg)。ESI-MS m/z：269.0[M+1]+，保留时间1.03min；1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ2.13(s，3H)，3.44(s，3H)，6.95(d，J＝1.48Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.2，1.68Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝5Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.73(d，J＝5Hz，1H)。
实施例18：5-(5-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙醇的合成
将二硼烷-THF复合物(1.0M的THF溶液，7.5mL，7.5mmol)在0℃下滴加到5-溴-3-吡啶基乙酸(1080mg，5mmol)的干燥THF溶液中。将形成的混合物升温至室温。15小时后，将反应混合物冷却至0℃并滴加水(10mL)。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离出有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化得到无色固体状标题化合物(241mg)。1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ2.89(t，J＝6Hz，2H)，3.92(t，J＝6Hz，3H)，7.99(s，1H)，8.46(s，1H)，8.60(s，1H)。
步骤2：5-(5-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
上述化合物利用实施例11所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MS m/z：271.2[M+1]+，保留时间0.92min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ2.85(t，J＝6.5Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.86(t，J＝6.5Hz，2H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.42(d，J＝2Hz，1H)，8.67(d，J＝2Hz，1H)。
实施例19：3-甲基-5-(5-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：1-(5-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇的合成
将四丁基氟化铵(TBAF)溶液(1.0M的THF溶液，0.225mL，0.225mmol)在5℃下滴加到5-溴-吡啶-3-甲醛(558mg，3mmol)和三氟甲基)三甲基硅烷(2.0M的THF溶液，1.8mL，3.6mmol)的THF(6mL)溶液中。将形成的浅棕色反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过HCl(6M)终止反应。将混合物通过NaHCO3中和并用乙酸乙酯萃取(2X 25mL)。将有机相用盐水洗涤(30mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，得到固体状标题产物(498mg)。ESI-MS m/z：257.9[M+1]+，保留时间1.13min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ4.87-4.92(m，1H)，7.87(s，1H)，8.44(d，J＝2Hz，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)。
步骤2：3-甲基-5-(5-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
该标题化合物利用实施例7所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MS m/z：224.9[M+1]+，保留时间1.14min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ3.47(s，3H)，5.27-5.30(m，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，1.56Hz，1H)，7.49(s，1H)，8.22(s，1H)，8.64(s，1H)，8.85(s，1H)。
实施例20：N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
步骤1：环丙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺的合成
将环丙烷磺酰氯在室温下在氮气下滴加到5-溴-吡啶-3-基胺(346mg，2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.205mmol)和三乙胺(0.558mL，4mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。将反应液在该温度下搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并将形成的溶液用饱和NaHCO3溶液(25mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(0-10％CH3OH的CH2Cl2溶液v/v)得到248mg白色固体状所需产物。ESI-MS m/z：278.9[M+1]+，保留时间1.02min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ1.00-1.10(m，4H)，2.63-2.69(m，1H)，3.31(s，1H)，7.94(t，J＝2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.40(d，J＝2Hz，1H)。
步骤2：N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的合成
上述化合物利用实施例7所述的Suzuki偶联条件来合成。ESI-MS m/z：346.0[M+1]+，保留时间1.06min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ0.99-1.11(m，4H)，2.65-2.71(m，1H)，3.47(s，3H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.99(t，J＝2Hz，1H)，8.44(d，J＝2Hz，1H)，8.60(d，J＝2Hz，1H)。
实施例21：N-甲基-N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
将碘甲烷(55.4mg，0.39mmol)在室温下滴加到N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(104mg，0.3mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)的DMF(1.5mL)悬浮液中。将形成的混合物在该温度下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水洗涤(2x 50mL)。将水层用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。将合并的萃取液用NaHCO3溶液洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物用乙醚处理，然后过滤得到浅色固体(30mg)。ESI-MS m/z：360.1[M+1]+，保留时间1.15min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ0.96-1.03(m，4H)，2.65-2.72(m，1H)，3.47(s，3H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.18(t，J＝2Hz，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H)，8.76(s，1H)。
实施例22：N-(5-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺
步骤1：4-溴-5-氟-2-硝基-苯酚的合成
将硝酸铁(III)九水合物(4.19g，10.26mmol)加入到4-溴-2-氟苯酚(10.0g，51.3mmol)的THF(150mL)溶液中。将溶液冷却至0℃并加入硝酸(12.93g，205mmol)。在加入的终点除去冷却浴。TLC分析显示在过夜搅拌后有部分转化，于是将温度升至45℃。再过7小时后观察到完全转化。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(4次，200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化得到4-溴-5-氟-2-硝基-苯酚。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(d，J＝7.1Hz，1H)，10.69(d，J＝1.5Hz，1H)。
步骤2：2-氨基-4-溴-5-氟苯酚的合成
将二水合氯化锡(II)(16.83g，74.6mmol)加入到4-溴-5-氟-2-硝基苯酚(4.4g，18.64mmol)的乙醇(180mL)溶液中。将混合物用氮气排空并在85℃(油浴温度)下加热1天。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，在剧烈搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。将混合物通过硅藻土过滤，将硅藻土垫反复用乙酸乙酯洗涤。将两相分离并将有机相用盐水洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到2-氨基-4-溴-5-氟苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.61(br.s.，2H)6.60(d，J＝10.11Hz，1H)6.76(d，J＝7.33Hz，1H)9.69(br.s.，1H)。
步骤3：5-溴-6-氟苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
向烧瓶中加入2-氨基-4-溴-5-氟苯酚(3.3g，18.84mmol)和THF(200mL)，然后加入CDI(3.05g，18.84mmol)。将混合物在60℃下加热2小时。将混合物用EtOAc稀释并用1N HCl的水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩得到5-溴-6-氟苯并[d]唑-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.38(d，J＝6.06Hz，1H)7.56(d，J＝8.34Hz，1H)11.88(br.s.，1H)。
步骤4：5-溴-6-氟-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
向烧瓶中加入5-溴-6-氟苯并[d]唑-2(3H)-酮(3.6g，14.74mmol)和DMSO(150mL)，然后加入MeI(4.18g，29.5mmol)和碳酸钾(5.09g，36.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(1.2L)中并将沉淀物过滤，用水洗涤并在高真空下在60℃下干燥1小时得到5-溴-6-氟-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.32(s，3H)7.62(d，J＝8.34Hz，1H)7.70(d，J＝6.06Hz，1H)。
步骤5：6-氟-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
向烧瓶中加入5-溴-6-氟-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮(246mg，1.0mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环硼戊烷)(381mg，1.5mmol)和乙酸钾(294mg，3.0mmol)，然后加入1，4-二恶烷(10mL)。将混合物用N2排空5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(37mg，0.050mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并加入硅胶(5g)。将悬浮液浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化，用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脱得到6-氟-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.38(s，12H)3.42(s，3H)6.97(d，J＝8.08Hz，1H)7.26(d，J＝8.08Hz，1H)。
步骤6：N-(5-溴吡啶-3-基)乙磺酰胺的合成
向5-溴吡啶-3-胺(1.73g，10mmol)和三乙胺(4.05g，40mmol)的DCM(100mL)溶液中在0℃下加入乙磺酰氯(3.86g，30mmol)的DCM(20mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。加入1N NaOH的水(10mL)和甲醇(20mL)溶液并将混合物真空浓缩。加入硅胶(20g)和DCM(100mL)并将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0至5％MeOH-DCM梯度洗脱得到N-(5-溴吡啶-3-基)乙磺酰胺。ESI-MS：m/z 265.2，267.2(M+H)+。
步骤7：N-(5-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺的合成
向烧瓶中加入6-氟-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮(220mg，0.751mmol)、N-(5-溴吡啶-3-基)乙磺酰胺(133mg，0.5mmol)、K3PO4(212mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(28.9mg，0.025mmol)。将烧瓶用N2排空并加入DMF(5mL)。将混合物在N2下在100℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc(100mL)洗涤并将合并的有机相用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0至80％EtOAc-庚烷梯度洗脱得到N-(5-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.33Hz，3H)3.21(q，J＝7.33Hz，2H)3.38(s，3H)7.53(d，J＝6.57Hz，1H)7.58(d，J＝10.11Hz，1H)7.79(q，J＝1.85Hz，1H)8.47(d，J＝2.27Hz，1H)8.49(t，J＝1.52Hz，1H)10.20(s，1H)。HRMS：(ESI)m/z 352.0769[(M+H)+C15H15FN3O4S的计算值352.07618]。
实施例23：N-((5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
将5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-3-甲醛(51mg，0.2mmol)、乙磺酰胺(33mg，0.3mmol)、Ti(OiPr)4(118uL，114mg，0.4mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热回流过夜。浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2(5mL)。在室温下加入NaBH(OAc)3(127mg，0.6mmol)。将形成的混合物在该温度下搅拌4小时。加入饱和NaHCO3溶液并将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，1-3.5％)得到标题产物(50mg)。ESI-MSm/z：348.0[M+1]+，保留时间1.01min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ1.40(t，J＝7.4Hz，3H)，3.07(q，J＝7.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，4.42(d，J＝6Hz，2H)，4.60(t，J＝6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.31(s，2H)，7.92(s，1H)，8.57(d，J＝1.4Hz，1H)，8.77(d，J＝1.4Hz，1H)。
实施例24：1，1，1-三氟-N-((5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺
该标题化合物利用实施例23所述的还原氨基化方法来合成。在此利用实施例24所述的还原氨基化方法。ESI-MS m/z：387.9[M+1]+，保留时间1.12min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δ3.41(s，3H)，4.51(s，2H)，7.06(s，1H)，7.24(s，2H)，7.81(s，1H)，8.49(s，1H)，8.74(s，1H)。
实施例25：2，2，2-三氟-N-((5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
该标题化合物利用实施例20所述的方法合成。ESI-MS m/z：388.0[M+1]+，保留时间1.10min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ3.47(s，3H)，4.34(q，J＝9.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.48(d，J＝2Hz，1H)，7.98(t，J＝2Hz，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H)。
实施例26：N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺
该标题化合物利用实施例20所述的方法合成。ESI-MS m/z：388.0[M+1]+，保留时间1.10min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ3.47(s，3H)，4.34(q，J＝9.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.48(d，J＝2Hz，1H)，7.98(t，J＝2Hz，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H)。
实施例27：N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该标题化合物利用实施例20所述的方法合成。ESI-MS m/z：334.0[M+1]+，保留时间1.03min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ1.56(t，J＝7.3Hz，3H)，3.21(q，J＝7.3Hz，1H)，3.47(s，3H)，7.37(s，1H)，7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.41(s，1H)，8.57(s，1H)。
实施例28：N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺
该标题化合物利用实施例20所述的方法合成。ESI-MS m/z：348.1[M+1]+，保留时间1.11min；1HNMR(CD2Cl2，400.342MHz)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.73-1.83(m，2H)，2.98-3.07(m，2H)，3.36(s，3H)，7.10(s，1H)，7.21(s，1H)，7.23(s，1H)，7.77(s，1H)，8.33(s，1H)，8.55(s，1H)。
实施例29：5-(5-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
将3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-4-甲醛(730mg，3.92mmol)和2-甲基-丙烷-2-亚磺酸酰胺(523mg，4.32mmol)和异丙醇钛(4.7mL，15.7mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水(8mL)，除去沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物和TBAT(2.32g，4.3mmol)溶于THF(75mL)并冷却至-50℃。滴加TMSCF3的溶液(2M的THF溶液，2.344mL，4.69mmol)并将形成的混合物在-50℃下搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl溶液终止反应并用乙酸乙酯稀释。分出有机层并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-10％)得到无色固体(340mg)。1HNMR(DMSO-d6，400.342MHz)δ1.16(s，9H)，5.51(m，1H)，6.57(d，J＝9.9Hz，1H)，8.39(t，J＝2Hz，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)，8.80(d，J＝2Hz，1H)。
步骤2：1-(5-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙胺的合成
将HCl溶液(4M的二恶烷溶液，0.557m，2.23mmol)在室温下加入到N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(400mg，1.114mmol)的MeOH(2.5mL)溶液中。将形成的混合物在该温度下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物用饱和NaHCO3溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，得到标题化合物(230mg)。ESI-MS m/z：256.9[M+1]+；保留时间1.02min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ4.61(q，J＝7.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.67(d，J＝2Hz，1H)。
步骤3：5-(5-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
该标题化合物利用实施例7所述的Suzuki方法来合成。ESI-MS m/z：324.0[M+1]+；保留时间1.08min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δ3.48(s，3H)，4.68(q，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8z，1H)，7.48(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H)，8.86(d，J＝2Hz，1H)。
实施例30：N-(环丙基(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙烷-磺酰胺的合成
将5-溴烟醛(1.860g，10mmol)、乙磺酰胺(1.091g，10.00mmol)和异丙醇钛(IV)(5.86ml，20.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合物加热回流2小时。浓缩后，将残余物溶于THF(25mL)并冷却至-40℃。滴加环丙基溴化镁的溶液(50.0ml，25.00mmol)，将形成的混合物缓慢升温至-20℃并在该温度下搅拌4小时。通过NH4Cl溶液终止反应，过滤，用CH2Cl2萃取，将溶液用Na2SO4干燥并浓缩，将残余物通过快速柱纯化(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-35％)得到标题化合物(1.5g)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ0.2-0.3(m，1H)，0.4-0.5(m，1H)，0.5-0.6(m，1H)，0.6-0.7(m，1H)，1.0-1.1(m，1H)，1.1-1.2(m，3H)，2.55-2.75(m，2H)，3.6-3.7(m，1H)，4.51(brd，J＝4.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.42(s，1H)，8.51(s，1H)。
步骤2：N-(环丙基(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺的合成
将3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(115mg，0.42mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(133mg，0.42mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(34mg，0.04mmol)和Na2CO3(2M的水溶液，0.42mL，0.83mmol)在DMF(6mL)中的混合物在100℃下加热3小时。浓缩后，将残余物用DCM稀释，随后过滤以除去不溶固体。将滤液浓缩并通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-4％)得到N-(环丙基(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺(87mg，54％)；ESI-MS m/z：388[M+1]+，保留时间＝1.35min；1H-NMR(MeOD，400MHz)δ8.80(1H，d，J＝2.0Hz)，8.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，t，J＝2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，3.95(1H，d，J＝8.8Hz)，3.52(3H，s)，3.05-2.92(2H，m)，1.36-1.30(1H，m)，1.30(1H，t，J＝7.2Hz)，0.81-0.77(1H，m)，0.66-0.62(2H，m)，0.55-0.47(1H，m)
实施例31：3-甲基-5-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
将TBAF的THF溶液(1M，0.02mL，0.02mmol)在5℃下在氮气下滴加到3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-4-甲醛(54mg，0.21mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.2mL，0.42mmol)在THF(0.8mL)中的混合物中。在该温度下5分钟后，加入TBAF(1M的THF溶液，1mL，1mmol)。将形成的溶液用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物通过PTLC纯化(10％MeOH的DCM溶液，v/v)得到3-甲基-5-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-3H-苯并唑-2-酮。(13mg，19％)；ESI-MS m/z：325[M+1]+，保留时间1.53min；1H-NMR(MeOD，400MHz)δ8.65(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，s)，7.79(1H，d，J＝5.6Hz)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，d，J＝1.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，5.16(1H，q，J＝6.8Hz)，3.43(3H，s)。
实施例32：5-(4-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
将环丙基溴化镁(0.5M的THF溶液，3.5mL，1.8mmol)在-36℃下滴加到3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-4-甲醛(150mg，0.58mmol)的THF(1.6mL)溶液中。将形成的混合物在该温度下搅拌3小时并将反应通过加入饱和NH4Cl溶液终止。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离出有机层并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(MeOH/DCM，v/v，0-4％)得到标题化合物(67mg，39％)；ESI-MS m/z：297.2[M+1]+，保留时间1.00min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δppm-0.27-0(m，1H)，0.36-0.45(m，2H)，0.52-0.57(m，1H)，0.96-1.02(m，1H)，3.47(s，3H)，4.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，8.18(d，J＝6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.63(d，J＝6Hz，1H)。
实施例33：5-(4-(1-羟基丙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
将乙基溴化镁(3M的THF溶液，0.295mL，0.885mmol)在-36℃下滴加到3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-4-甲醛(75mg，0.295mmol)的THF(2mL)溶液中。将形成的混合物在该温度下搅拌3小时并将反应通过加入饱和NH4Cl溶液终止。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离出有机层并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过反相色谱纯化(10％-100％，v/v，ACN-水)得到6mg所需产物。ESI-MS m/z：285.1[M+1]+，保留时间1.00min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δppm 0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，1.47-1.53(m，2H)，3.40(s，3H)，4.93(t，J＝5.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.52(d，J＝5Hz，1H)。
实施例34：3-甲基-5-(4-(氧杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：3-溴-4-环氧乙基-吡啶的合成
向锍盐(7.39g，33.6mmol)的DMSO(40mL)溶液中在室温下加入氢化钠(60％的油溶液，1.236g，30.9mmol)。搅拌15分钟后，在该温度下缓慢加入3-溴-吡啶-4-甲醛(930mg，5mmol)的DMSO(20mL)溶液。加入后，将形成的混合物搅拌30分钟并随后用盐水终止反应。将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后得到标题化合物(200mg)。
步骤2：3-溴-4-氧杂环丁烷-2-基-吡啶的合成
将叔丁醇钾(561mg，5mmol)在室温下加入到锍盐(1100mg，5mmol)的t-BuOH(20mL)溶液中。15分钟后，在50℃下滴加3-溴-4-环氧乙基-吡啶(200mg，以上得到的)的DMSO(10mL)溶液。将形成的混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物用盐水终止反应，将形成的混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化得到标题化合物(96mg)。ESI-MS m/z：216.1[M+1]+，保留时间1.01min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δppm 2.50-2.59(m，1H)，3.31-3.39(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，4.87-4.92(m，1H)，5.91(t，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，8.68(d，J＝8Hz，1H)，8.73(s，1H)。
步骤3：3-甲基-5-(4-(氧杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
将3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(123mg，0.44mmol)、3-溴-4-氧杂环丁烷-2-基-吡啶(96mg，0.44mmol)、Na2CO3(2M的水溶液，0.67mL，1.35mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg，0.02mmol)在DMF(4mL)中的混合物在100℃下加热3小时。浓缩后，将形成的残余物用DCM和饱和NH4Cl溶液稀释。过滤后，将滤液浓缩并将残余物通过快速柱纯化(MeOH/CH2Cl2，v/v，0-3.5％)得到标题化合物(6mg，5％)；ESI-MS m/z：283[M+1]+，保留时间1.03min；1HNMR(MeOD，400.342MHz)δppm 2.60-2.65(m，1H)，2.83-2.87(m，1H)，3.47(s，3H)，4.62-4.68(m，1H)，4.75-4.82(m，1H)，5.91(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)。
实施例35：5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：2-(3-溴-吡啶-4-基)-丙烷-2-醇的合成
将甲基溴化镁的溶液(3M的THF溶液，1mL，3mmol)在-36℃下滴加到1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙酮(200mg，1mmol)的THF(3mL)溶液中。加入后将形成的混合物在该温度下继续搅拌30分钟，随后升温至0℃。通过饱和NH4Cl溶液终止反应。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用无水MgSO4干燥。过滤并浓缩后得到标题化合物(217mg)。ESI-MS m/z：218.0[M+1]+，保留时间0.95min。
步骤2：5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
将3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(304mg，1.1mmol)、2-(3-溴-吡啶-4-基)-丙烷-2-醇(217mg，1.0mmol)、Na2CO3(2M的水溶液，1.5mL，3.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(56mg，0.08mmol)在DMF(6mL)中的混合物在100℃下加热4小时。浓缩后，将残余物用DCM和饱和NH4Cl溶液稀释。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-3.5％)得到标题化合物(1.4mg，0.5％)；ESI-MS m/z：285[M+1]+，保留时间0.98min；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.51(s，6H)，3.43(s，3H)，6.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝6.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.65(d，J＝6.0Hz，1H)。
实施例36：5-(5-氟-4-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：3-溴-5-氟-吡啶-4-甲醛的合成
将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，2.250mL，3.60mmol)在-78℃下在惰性气氛(N2)下滴加到二异丙基胺(0.556mL，3.90mmol)的THF(20mL)溶液中。将形成的混合物升温至～-50℃并搅拌10分钟，然后再次冷却至-78℃。在该温度下滴加3-溴-5-氟吡啶(528mg，3mmol)的THF(5mL)溶液。反应混合物从澄清的浅棕色变成多相浅棕色。30分钟后滴加DMF(0.256mL，3.30mmol)并将形成的混合物搅拌30分钟。通过MeOH和NH4Cl(饱和溶液)终止反应并升温至室温。浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2并用NaHCO3(饱和溶液)洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩，将残余物通过柱纯化(庚烷至CH2Cl2)得到浅黄色结晶(380mg)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，8.72(s，1H)，10.33(s，1H)。
步骤2：3-氟-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-4-甲醛的合成
将3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(138mg，0.5mmol)、3-溴-5-氟-吡啶-4-甲醛(102mg，0.5mmol)、Na2CO3(2M的水溶液，0.75mL，1.5mmol)和PdCl2(PPh3)2(17mg，0.03mmol)在DMF(3mL)中的混合物在100℃下加热4小时。浓缩后，将残余物用DCM和饱和NH4Cl溶液稀释。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-1.5％)得到标题化合物(47mg，35％)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ3.45(s，3H)，6.96(d，J＝1.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝8，1.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.68(d，J＝1.3Hz，1H)，10.07(s，1H)。
步骤3：5-(5-氟-4-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
将硼氢化钠(6.3mg，0.17mmol)在0℃下加入到3-氟-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-4-甲醛(47mg，0.17mmol)的THF(0.5mL)和水(0.1mL)溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌2小时。将盐水加入到反应混合物中。将形成的混合物用DCM和水稀释。分离出有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-3％)得到标题化合物(7mg，16％)；ESI-MS m/z：275[M+1]+，保留时间0.92min；1HNMR(MeOD，400.3MHz)δ3.44(s，3H)，4.59(s，2H)，7.32(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)。
实施例37：5-(4-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
步骤1：3-溴-4-(1-甲氧基-乙基)-吡啶的合成
将氢化钠(60％的矿物油溶液，148mg，3.71mmol)在0℃下加入到1-(3-溴吡啶-4-基)乙醇(500mg，2.475mmol)的DMF(12mL)溶液中。10分钟后滴加碘甲烷(1.237mL，2.475mmol)并将形成的混合物在室温下继续搅拌1小时。用水终止反应并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(乙酸乙酯-庚烷，v/v，0-30％)得到418mg标题化合物。1HNMR(CDCl3，400.3MHz)δ1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，3.30(s，3H)，4.64(q，J＝6.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.56(s，1H)，8.709s，1H)。
步骤2：5-(4-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
将3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(255mg，0.93mmol)、3-溴-4-(1-甲氧基-乙基)-吡啶(200mg，0.93mmol)、Na2CO3(2M的水溶液，1.6mL，0.8mmol)和PdCl2(PPh3)2(52mg，0.07mmol)在DMF(3mL)中的混合物在100℃下加热过夜。浓缩后，将残余物用DCM和饱和NH4Cl溶液稀释。过滤并萃取后，将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-1.5％)得到标题化合物(182mg，69％)。将外消旋物通过手性HPLC(ChiralPak，IA-H柱，40％EtOH/庚烷)拆分成第一峰(对映体1，保留时间＝10.90min)和第二峰(对映体2，保留时间＝14.25min)。ESI-MS m/z：285[M+1]+，保留时间1.13min；1HNMR(MeOD，400MHz)δ1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，3.30(s，3H)，3.48(s，3H)，4.69(q，J＝6.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.89(d，J＝6.0z，1H)。
实施例38：5-(4-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮
该标题化合物利用实施例30所述的方法合成。对映体通过在合成中利用可购买到的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸酰胺的对映体来得到。ESI-MS m/z：324[M+1]+，保留时间1.13min；1H-NMR(MeOD，400MHz)δ3.43(s，3H)，4.57(q，J＝7.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝5.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)。
实施例39：乙磺酸[5-(2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-3-基]-酰胺
步骤1：5-溴-3-丙基-3H-苯并唑-2-酮的合成
向100mL圆底烧瓶中加入5-溴-2-苯并唑烷酮(0.750g，3.50mmol)、正丙基碘(0.684mL，7.01mmol)、碳酸钾(1.211g，8.76mmol)和二恶烷(5mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应液用水终止反应。将无色沉淀物通过过滤收集，得到5-溴-3-丙基-3H-苯并唑-2-酮。ESI-MS：m/z258.2(M+H)+
步骤2：3-丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮的合成
向100mL圆底烧瓶中加入5-溴-3-丙基-3H-苯并唑-2-酮(716mg，2.80mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环硼戊烷)(785mg，3.09mmol)和二恶烷(15mL)。向该混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(61.4mg，0.084mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯-庚烷，v/v，10-90至50-50)得到纯净产物3-丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮，为浅奶油色固体。m/z 304.3(M+H)+
步骤3：乙磺酸[5-(2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-3-基]-酰胺的合成
向20mL微波小瓶中加入3-丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-3H-苯并唑-2-酮(0.258g，0.852mmol)、乙磺酸(3-溴-苯基)-酰胺(0.150g，0.568mmol)、碳酸钠(2M的水溶液，0.852mL，1.704mmol)和二恶烷(5ml)。将反应混合物洗涤并用N2排空两次，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(65.6mg，0.057mmol)并将小瓶抽空并用N2再次冲洗。将反应混合物在微波中在100℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于DMSO(3.5mL)并通过利用Xbridge C18纯化，用10至100％ACN-水洗脱得到白色固体状纯净产物乙磺酸[5-(2-氧代-3-丙基-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-3-基]-酰胺。ESI-MS：m/z 362.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)，1.83-1.96(m，2H)，3.24(q，J＝7.3Hz，2H)，3.95(t，J＝7.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(t，J＝2.1Hz，1H)，8.44(d，J＝2.3Hz，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)。HRMS：(ESI)m/z362.11745[(M+H)+，C17H19N3O4S的计算值：362.11691]。
实施例40：乙磺酸[5-(3-乙基-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-5-基)-吡啶-3-基]-酰胺
该标题化合物利用实施例39所述的方法合成。ESI-MS：m/z 348.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，3.21(q，J＝7.3Hz，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.94(t，J＝2.1Hz，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)。HRMS：(ESI)m/z 348.10245[(M+H)+C16H17N3O4S的计算值：348.10126]。
可以看出，本发明化合物可用作醛固酮合酶活性的抑制剂，因此可用于治疗由醛固酮合酶介导的疾病或状态，例如本文所公开的代谢性病症。
应该理解，仅通过举例的方式对本发明进行了描述，并且可以进行改进而仍在本发明的范围和主旨内。

Claims (14)

1.式II化合物或其可药用盐:
其中:
R4是氢或卤素；
R5是氢、卤素、C1-7烷氧基、C1-7烷基、C3-8环烷基、氰基、–CH2NR8R9、–CH2NR8(SO2)-C1-7烷基、–CH2NR8(SO2)-C3-8环烷基、–NR8(SO2)-C1-7烷基、–NR8(SO2)-C3-8环烷基或–NHC(O)NR8R9；其中所有烷基和环烷基均任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-7烷氧基、卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-7烷基)和–N(C1-7烷基)2；并且
R8和R9彼此独立地是氢、C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中：
R5是氢、卤素、C1-7烷基或C3-8环烷基，其中烷基和环烷基任选地被卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或–N(C1-7烷基)2所取代。
3.式III化合物或其可药用盐:
其中：
R4是氢或卤素；
R6是氢、C1-7烷基、C3-8环烷基、–C(O)-C1-7烷基、–C(O)NR8R9、–C1-7烷基-NR8C(O)-C1-7烷基、–CH2NR8(SO2)-C1-7烷基、–C1-7烷基-NR8-S(O)n-C1-7烷基、–CH2NR8-S(O)n-C3-8环烷基或–CH2NR8(SO2)-C1-7烷基；其中所有烷基和环烷基均任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：C6-10芳基、C1-7烷氧基、卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-7烷基)和–N(C1-7烷基)2；并且
R8和R9彼此独立地是氢、C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基；并且
n是1或2。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中：
R6是H、C1-7烷基或C3-8环烷基，其中烷基和环烷基任选地被羟基、卤素、C1-7烷氧基、C6-10芳基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或–N(C1-7烷基)2所取代。
5.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R5选自:
6.权利要求3或4所述的化合物或其可药用盐，其中:
R6选自：
7.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中：
R4是H；
R6是被羟基取代的C1-7烷基。
8.选自下列的化合物或其可药用盐：
5-(4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮；
5-(5-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮；
N-(环丙基(5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺；和
5-(4-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]唑-2(3H)-酮。
9.包含治疗有效量的权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。
10.一种药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性剂:HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂和CETP抑制剂。
11.权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于抑制个体的醛固酮合酶活性的药物中的用途。
12.权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗个体的由醛固酮合酶介导的病症或疾病的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中所述的病症或疾病是高血压。
14.权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗个体的特征在于醛固酮合酶活性异常的病症或疾病的药物中的用途。
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