JP2012526769A - アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体 - Google Patents

アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ；
Figure 2012526769

の化合物、本発明の化合物の製造方法およびその治療的使用を提供する。本発明は、さらに、薬理学的活性剤の組合せおよび医薬組成物も提供する。

Description

発明の背景
ミネラルコルチコイドホルモンアルドステロンは副腎により産生され、腎臓の遠位曲尿細管および集合尿細管で腎臓中のイオンおよび水の再吸集を増加させるように働く。アルドステロンはナトリウムの保存、カリウムの分泌、水保持増加および血圧上昇を引き起こす。
アルドステロンは心血管疾患、例えば高血圧および心不全の病因に関与している。臨床試験で、非選択的ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(ＭＲＡ)スピロノラクトンまたは選択的ＭＲＡエプレレノンでの処置は、既にアンギオテンシン−変換酵素阻害剤またはβ−ブロッカーを服用している心不全または心筋梗塞患者の罹病率および死亡率を顕著に低下させた。しかしながら、顕著な副作用、例えば女性化乳房およびインポテンスがスピロノラクトンを投与されている男性患者で観察され、高カリウム血症がいずれかの薬剤を使用している患者で見られた。
発明の要約
本発明は、ここに記載する化合物、それらの使用方法およびそれらの使用に関する。本発明の化合物の例は、式Ｉ−IIIの化合物および実施例の化合物を含む。
本発明は、それ故に、式Ｉ：
Figure 2012526769
 〔式中：
Ｒ１はＣ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−７アルコキシであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ６−１０アリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり；
ｎは１または２であり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／または１１−ベータヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)が仲介する障害または疾患を処置する方法であって、対象における該アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患が処置されるように、対象に治療有効量の式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、ＣＹＰ１１Ｂ１レベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰について対象を処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に治療有効量の式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、有効量の式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関し、ここで、該有効量はアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患の処置のための有効量である。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、１種以上の治療有効成分の組合せ剤を含む、組合せに関する。
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が阻害されるように治療有効量の式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによる、対象のアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１を阻害する方法に関する。
本発明により提供される、アルドステロンの有害効果を軽減するための別の方法は、アルドステロンシンターゼ阻害剤によるアルドステロン産生の抑制である。アルドステロンシンターゼは、デオキシコルチコステロンからの、コルチコステロンから１８−ＯＨ−コルチコステロンが形成される変換と、続くアルドステロンへの変換を介する、アルドステロン生合成の最終段階に係わる酵素である。
従って、本発明は、少なくとも一部、化合物、該化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、例えば、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１のモジュレーターおよび／または阻害剤として使用し得る新規化合物にも関する。
本発明の化合物は、例えば種々の疾患または障害、低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚、冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、ＣＹＰ１１Ｂ１レベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害およびコルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰の処置に使用し得る。
発明の詳細な記載
本発明の化合物
以下の式Ｉに関する引用は、式IIおよびIIIの化合物に等しく適用される。
以下の本発明の態様に関する引用は、該態様が存在する限り、式Ｉの化合物および式IIおよびIIIの化合物に等しく適用される。
本発明の種々の態様を記載する。各態様において特定される性質を他の特定される性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは当然である。
一つの態様において、本発明は、式Ｉ
Figure 2012526769
 〔式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ２およびＲ４は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−７アルコキシであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ６−１０アリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり；
ｎは１または２であり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある式Ｉの化合物は、式II：
Figure 2012526769
 〔式中、Ｒ４およびＲ５は、上の式Ｉの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
この態様の一つの特定の面において、Ｒ４はＨまたはハロ(例えばクロロ、フルオロ、ブロモ)である。
この態様のさらに別の面において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、そのアルキルおよびシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはアミノ(例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２)で置換されていてよい、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ある式Ｉの化合物は、式III：
Figure 2012526769
 〔式中、Ｒ４およびＲ６は、上の式Ｉの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
この態様の一つの面において、Ｒ４はＨまたはハロ(例えばクロロ、フルオロ、ブロモ)である。
この態様のさらに別の面において、Ｒ６が水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、そのアルキルおよびシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはアミノ(例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２)で置換されていてよい、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
この態様の他の面において、Ｒ６がハロゲンまたはヒドロキシで置換されているＣ１−７アルキルである。
この態様のさらに別の面において、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がヒドロキシ−Ｃ１−７アルキルである、式IIIの化合物である。
他の態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−７アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)または：
Figure 2012526769
 である、式Ｉの化合物である。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２が水素である、ここに記載する式Ｉの化合物または他の群および下位群に関する。他の態様において、Ｒ２はハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)である。
一つの態様において、Ｒ２およびＲ４の一方が水素であり、他方が水素またはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)である。
他の態様において、Ｒ３が水素である。さらに別の態様において、Ｒ３がＣ１−７アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)である。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ４がＨまたはハロゲンである、ここに記載する式Ｉ、IIおよびIIIの化合物または他の群および下位群またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの面において、Ｒ４がＨである。この態様のさらなる面において、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ５が水素、シアノ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)またはＣ１−７アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)であるここに記載する式ＩまたはIIの化合物または他の群および下位群または薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの面において、Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキルは場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
他の態様において、Ｒ５がＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、その各々は、独立してヒドロキシ、アミノ(例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２)および／またはハロゲンで置換されている。この態様の代表例は、Ｒ５が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載した式ＩおよびIIまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ５が−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９である、ここに記載する式ＩおよびIIまたは他の群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の代表例は、Ｒ５が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物に関する。
さらに別の態様において、Ｒ５が−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、アルキルは、場合により式Ｉで定義した通りに置換されていてよい。この態様の代表例は、Ｒ５が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに別の態様において、Ｒ５が−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、例えば：
Figure 2012526769
 である。
さらに別の態様において、Ｒ５が−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、アルキルは、場合により式Ｉで定義した通りに置換されていてよい。この態様の代表例は、Ｒ５が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
一つの態様において、Ｒ６が水素、Ｃ１−７アルキル(例えば、メチル、エチル)、ヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキルである(例えばヒドロキシアルキル)、Ｃ６−１０アリールで置換されたＣ１−７アルキル(例えばアリールアルキル)、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル(例えばハロアルキル)またはＣ１−７アルコキシで置換されたＣ１−７アルキル(例えばアルコキシアルキル)である。この態様の特定の一つの面において、Ｒ６がＨまたはヒドロキシ−Ｃ１−７アルキルである。
他の態様において、Ｒ６がＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、その各々は、独立してヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ６−１０アリールで置換されている。この態様の代表例は、Ｒ６が以下のタイプ：
Figure 2012526769
 のヒドロキシ−Ｃ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルである、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、Ｒ６がアミノ(例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２)および／またはハロゲンで置換されたＣ１−６−７アルキルである。この態様の代表例は、Ｒ６が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、Ｒ６がヘテロシクリル、例えば：
Figure 2012526769
 である。
他の態様において、Ｒ６がＣ１−７アルコキシで置換されたＣ１−７アルキル(アルコキシアルキル)である。この態様の代表例は、Ｒ６が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに別の態様において、Ｒ６が−ＣＨ２−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により式Ｉで定義した通りに置換されていてよい。この態様の代表例は、Ｒ６が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに別の態様において、Ｒ６が−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９である。この態様の代表例は、Ｒ６が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに別の態様において、Ｒ６が−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−７アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により式Ｉで定義した通りに置換されていてよい。例えば、Ｒ６が−ＣＨ(ハロ−Ｃ１−７アルキル)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ(ハロ−Ｃ１−７アルキル)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｎＣ１−７アルキルである。この態様の代表例は、Ｒ６が：
Figure 2012526769
 である、ここに記載する式Ｉまたは他の式、群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに別の態様において、Ｒ８およびＲ９の例は、Ｃ１−７アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)または水素を含む。
他の態様において、Ｒ１−Ｒ９およびｎ可変基は、以下の実施例部分の実施例１〜４０におけるＲ１−Ｒ９のそれぞれにより規定される。
他の態様において、本発明の個々の化合物は、以下の実施例の章の実施例１〜４０に記載されているものまたはその薬学的に許容される塩である。
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特にことわらない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。
ここで使用する用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を含む、完全に飽和した分枝または非分枝(もしくは直鎖または直鎖状)炭化水素基を意味する。好ましくはアルキルは１〜７個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルを含む。用語“Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。さらに、用語アルケニルは、“置換されていないアルキル”および“置換されたアルキル”の両方を含む。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換された、ここで定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル(alky)基およびポリハロアルキル基は、アルキル基中に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。用語“ハロ−Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素であって、１個以上のハロ基で置換されているものを意味する。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上で定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。用語アルコキシは置換アルコキシを含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシである。用語“Ｃ１−７アルコキシ”は、Ｃ１−７アルキル−Ｏ−(ここで、Ｃ１−７アルキルは上で定義した通りである)を意味する。さらに、用語アルコキシは、“置換されていないアルコキシ”および“置換されたアルコキシ”の両方を含む。
用語アルコキシアルキルは、アルキル基がアルコキシで置換されている、上に定義したアルキル基を意味する。本用語はまた置換アルコキシアルキル基を含む。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−７アルケニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。さらに、用語アルケニルは、“置換されていないアルケニル”および“置換されたアルケニル”の両方を含む。
用語“アルケニル(alkeny)オキシ”は、アルケニル−Ｏ−(ここで、アルケニルは上の定義を有する)を意味する
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−７−アルキニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素を意味する。アルキニルの代表例は、エチニル、プロプ−１−イニル(プロパルギル)、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルである。さらに、用語アルキニルは、“置換されていないアルキニル”および“置換されたアルキニル”の両方を含む。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３−１２個の炭素原子、好ましくは３−８個のまたは３−７個の炭素原子の、飽和されたまたは部分的に不飽和の、しかし非芳香族である、単環、二環または三環炭化水素基を意味する。二環および三環シクロアルキル系について、全環が非芳香族である。例示的単環炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。例示的二環炭化水素基は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環炭化水素基はアダマンチルを含む。用語“Ｃ３−８シクロアルキル(akyl)”は、３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。
用語“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。
用語“シクロアルキルアルキル”は、上で定義したシクロアルキル(akyl)で置換された、上で定義したアルキルを意味する。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基およびシクロアルキル基は、場合により１個以上の置換基で置換されていてよい。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基およびシクロアルキル基の置換基の代表例は、オキソ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基であり、ここで、上記の炭化水素(hyrdorcarbon)基の各々１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシ基で置換されていてよい。
用語“アリール”は、環部分に６−２０炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは(Ｃ６−１０アリール)である。用語アリールはまた、芳香環が１個以上のシクロアルキル環と縮合しており、結合点が芳香環上またはシクロアルキル環上である、基も意味する。アリールの代表例は、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“Ｃ６−１０アリール”は、環部分に６〜１０炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。さらに、用語アリールは、“置換されていないアリール”および“置換されたアリール”の両方を含む。
用語“アリールアルキル”は、アリールで置換されたアルキルである。アリールアルキルの代表例は、ベンジルまたはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。本用語はまた置換されたアリールアルキル基も含む。
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を含む５−１０環員を含む単環または二環ヘテロアリールを含み、各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択される。二環ヘテロアリール系について、本系は完全に芳香族性(すなわち、全環が芳香族)である。
典型的単環ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２、３−トリアゾール−４−イル、１,２、３−トリアゾール−５−イル、テトラゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリジル−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−３−イル、２−ピラジン−２−イル、ピラジン−４−イル、ピラジン−５−イル、２−、４−または５−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルを含む。用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合している基も意味し、ここで、結合基または結合点は、ヘテロ芳香環上または縮合アリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環上にある。二環ヘテロアリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドーリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キナキサリニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイソキノリニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニルまたはピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルである。
用語“ヘテロアリールアルキル(akyl)”は、ヘテロアリールで置換されているアルキル基を意味する。本用語はまた、置換されたヘテロアリールアルキル基も含む。
“アリール”基または“ヘテロアリール”基の芳香環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基のような、上に記載した置換基で環の１個所以上を置換されてよく、ここで、上記の炭化水素(hyrdorcarbon)基の各々は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシ基で置換されていてよい。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、４員、５員、６員または７員単環、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環環系であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香環(部分的不飽和)もしくは環系を意味し、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。二環および三環ヘテロシクリル環系について、非芳香環系は、完全ではないかまたは部分的不飽和の環系として定義される。それ故に二環および三環ヘテロシクリル環系は、縮合環の１個が芳香族であるが、残りが非芳香族であるヘテロシクリル環系を含む。一つの態様において、ヘテロシクリル基は、５−７環原子を含み、場合によりさらにＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を含んでよい飽和単環を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含み得る。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。
用語“ヘテロシクリル”は、１個、２個または３個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)、ハロ、オキソ(例えば、＝Ｏ)、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシル、ヘテロシクロオキシで置換されている上で定義したヘテロ環基を含み、ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、メルカプト、ニトロ、シアノ、スルファモイルまたはスルホンアミド、アリール、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリールオキシ、アルキル−Ｓ−、ホルミル(例えば、ＨＣ(Ｏ)−)、カルバモイル、アリール−アルキル−およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリールを介して結合したヘテロ環基を意味する。
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルである。本用語は、置換されたヘテロシクリルアルキル基も含む。
用語“アシル”は、アシル基(ＣＨ３ＣＯ−)またはカルボニル基を含む化合物および基を含む。それは置換されたアシル基を含む。用語“置換されたアシル”は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されているアシル基を含む。
用語“アシルアミノ”は、アシル基がアミノ基に結合している基を含む。例えば、本用語は、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基を含む。
用語“アロイル”は、カルボニル基に結合したアリール基またはヘテロ芳香族基を有する化合物および基を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシを含む。本用語はまた置換されたアロイル基も含む。用語“置換されたアロイル”は、１個以上の水素原子が、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されているアロイル基を含み、ここで、上記の炭化水素(hyrdorcarbon)基の各々は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシ基で置換されていてよい。
用語“アルコキシアルキル”は、アルキル基が上に定義したアルコキシで置換されている、上に記載したアルキル基を含む。本用語は、置換されたアルコキシアルキルを含む。
用語“ヒドロキシアルキル”は、アルキル基がヒドロキシで置換されている、上に記載したアルキル基を意味する。本用語は、置換されたヒドロキシアルキルを含む。
用語“ヒドロキシシクロアルキル”は、シクロアルキルがヒドロキシで置換されている、上に記載したシクロアルキルを意味する。本用語は、置換されたヒドロキシシクロアルキル基を含む。
用語“ヒドロキシシクロアルキルアルキル”は、シクロアルキルアルキル(akyl)がヒドロキシで置換されている、上で定義したシクロアルキルアルキルを意味する。本用語は、置換されたヒドロキシシクロアルキルアルキル基を含む。
用語“カルバモイル”は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール−アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−を含む。本用語は、置換されたカルバモイル基を含む。
用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−(式中、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を含む。
用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−を含む。本用語は、置換されたカルバモイル基を含む。
用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(ヘテロアリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−を含む。本用語は、置換されたスルファモイル基を含む。
用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリール(式中、アリールはここで定義した通りである)を含む。本用語は、置換されたアリールオキシ基を含む。
用語“ヘテロアリールオキシ”は、−Ｏ−ヘテロアリール基(式中、ヘテロアリールはここで定義した通りである)を含む。本用語は、置換されたヘテロアリールオキシ基を含む。
用語ヘテロシクリルオキシは、−Ｏ−ヘテロシクリル(式中、ヘテロシクリルはここに定義した通りである)を含む。本用語は、置換されたヘテロシクリルオキシ基を含む。
用語“アミン”または“アミノ”は、窒素原子が少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。用語“アミン”または“アミノ”はまた−ＮＨ２を含み、そしてまた置換された基を含む。本用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む“アルキルアミノ”を含む本用語は、窒素原子が少なくともさらに２個の独立して選択されたアルキル基に結合している“ジアルキルアミノ”基を含む。本用語は、窒素がそれぞれ少なくとも１個または２個の独立して選択されるアリールに結合している、“アリールアミノ”基および“ジアリールアミノ”基を含む。
用語“アミド(amide)”、“アミド(amido)”または“アミノカルボニル”は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む、化合物または基を含む。本用語は、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”基または“アルキルアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリール基またはヘテロアリール基を含む、アリールアミノカルボニル基およびアリールカルボニルアミノ基を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド”に含まれる。用語“アミド”、“アミド”または“アミノカルボニル”もまた置換された基を含む。
用語“カルボニル”は、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および基を含む。カルボニルはまた本発明の化合物がその意図する機能を発揮することを可能にする任意の基でさらに置換されていてよい。例えば、カルボニル基は、アルキル類、アルケニル類、アルキニル類、アリール類、アルコキシ、アミノ類などで置換されていてよい。カルボニルを含む基の例は、アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸類、アミド類、エステル類、無水物などを含む。
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”は、二重結合で硫黄原子に結合した炭素を含む化合物および基を含む。本用語はまた置換された基を含む。
用語“エーテル”は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子を連結する酸素を含む化合物または基を含む。例えば、本用語は、他のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する“アルコキシアルキル”を含む。本用語はまた置換された基を含む。
用語“エステル”は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素原子またはヘテロ原子を含む化合物および基を含む。用語“エステル”は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上に定義した通りである。本用語はまた置換された基を含む。
用語“チオエーテル”は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテル類の例は、アルコチオアルキル類、アルコチオアルケニル類およびアルコチオアルキニル類を含むが、これらに限定されない。用語“アルコチオアルキル類”は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語“アルコチオアルケニル類”およびアルコチオアルキニル類”は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基がアルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している化合物または基を意味する。本用語はまた置換された基を含む。
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨを有する基を含む。
用語“ハロゲン”フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化”は、一般に、全水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
用語“多環状”または“多環基”は、２個以上の炭素が２個の隣接する環と共通している、２個以上の環(例えば、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類および／またはヘテロシクリル類)を含み、例えば、該環は“縮合環”である。非隣接原子を介して結合している複数環は、“架橋環”と呼ぶ。多環の各々の環は、上に記載したような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミド、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されていてよい。
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことは注意すべきである。特にことわらない限り、従って、かかる不斉に由来する異性体(例えば、全鏡像体およびジアステレオマー)が本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。かかる異性体は、古典的分離技術によりおよび立体化学制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載する他の構造、ならびに他の構造および基は、またその全ての互変異性体を含む。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“鏡像体”は、互いに重ね合わさらない鏡像である立体異性体の対である。鏡像体の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を含むが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対立体配置が未知である分解した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不斉中心を有し、それ故に、鏡像体、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、該シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。
本発明の化合物の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像体的に富化された、例えば、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％鏡像体過剰、少なくとも６０％鏡像体過剰、少なくとも７０％鏡像体過剰、少なくとも８０％鏡像体過剰、少なくとも９０％鏡像体過剰、少なくとも９５％鏡像体過剰または少なくとも９９％鏡像体過剰を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
従って、ここで使用する、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であり得る。
異性体の得られる混合物のいずれも、成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たジアステレオマー塩を分離し、該光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることによる、既知方法によって光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶による、光学アンチポードへの分割に、このように用い得る。ラセミ生成物もまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩が由来し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基類から形成できる。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、適当には水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに記載する式のいずれも、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。例えば、ここに示す式のいずれかで“Ｈ”により示される任意の水素は、水素の全ての異性形態(例えば１Ｈ、２ＨまたはＤ、３Ｈ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｃ”により示される任意の炭素は、炭素の全ての異性形態(例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｎ”により示される任意の窒素は、窒素の全ての異性形態(例えば１４Ｎ、１５Ｎ)を示すことを意図する。本発明の包含される同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の異性体、例えば１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の豊富さで存在する。他の態様において、１個以上の水素原子は２Ｈで富化されていてよく；および／または１個以上の炭素原子は１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃで富化されていてよく；および／または１個以上の窒素は１４Ｎで富化されていてよい。かかる同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(１４Ｃを用いる)、反応動態試験(２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載の方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式Ｉ〜IIIのいずれかの化合物の置換基と見なすと解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数により定義され得る。用語“同位体富化係数”は、ここで使用するとき、特定の同位体の同位体存在量および天然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と記載されているならば、かかる化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。
同位体富化された式Ｉ〜IIIのいずれかの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に用いた非富化試薬の代わりに適当な同位体富化試薬を使用して、製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用し得る基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、適当な共結晶形成材と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物から、既知とも結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または式Ｉの化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下で溶媒中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを、当業者に既知の通り含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合性である場合以外、その治療または医薬組成物への使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質の減少または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介するまたは(ii)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１活性が関与するまたは(iii)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および／または改善する；または(２)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を減少または阻害する；または(３)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に適用したとき、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；または少なくともアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類も意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の低減または抑制または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の１個の遅延または阻止または発症の低減)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの低減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは亢進もしくは進行の遅延を意味する。
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
ここに記載する方法は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで使用する任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明を説明することを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲の限定を意図しない。
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換する、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有する、化合物である。活性医薬形態および全ての放出される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、以下の１種以上の特性を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)を用いたまたは(ｂ)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのエステル化により増加できる。
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
一般的合成法
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基自体、お９よびそれらの開裂反応は、例えば、標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載した方法に準じて、分割できる。
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチル(methy)シクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を、方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
本発明の化合物を、以下のスキーム、実施例を使用して、そして当分野で認識されている技術を使用して合成できる。ここに記載する全ての化合物は、化合物として本発明に包含される。本発明の化合物は、スキーム１〜４に記載の方法の少なくとも１個に従い合成し得る。
スキーム１：
Figure 2012526769
スキーム１は、可変基Ｒ１〜Ｒ６が上の式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物の合成を説明する：Ａタイプの置換２−ヒドロキシ−ベンズアミド(その親カルボン酸から容易に入手可能)を、ベンズオキサゾロンＢにホフマン転位を使用して変換できる。Ｂのアルキルハライド(例えばメチルアイオダイド)を用いる、適当な塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒中でのアルキル化により、中間体Ｃを得る。次いで、中間体Ｃを場合により置換されていてよいピリジルボリン酸またはエステル(例えばＲ’がアルキルまたはＨである)、例えばＤで鈴木タイプパラジウム触媒カップリングして、式Ｉの化合物を得る。ピリジルボロン酸類またはエステル類は市販されているかまたは４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を使用して対応するブロマイドからまたは他の当分野で既知の何らかの方法で製造する。
スキーム２：
Figure 2012526769
スキーム２は、可変基Ｒ１〜Ｒ６が上の式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物の別の合成法を記載する。Ｃタイプの化合物(ベンズオキサゾロン)を、対応するボロン酸エステルに、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を使用して変換して、中間体Ｅを得る。中間体Ｅを、ピリジンＦと鈴木カップリング反応させる。
スキーム３：
Figure 2012526769
スキーム３は、可変基Ｒ１〜Ｒ４が上の式Ｉに定義した通りである中間体Ｈの合成法を説明する。中間体Ｈは、ベンズオキサゾロンＣとボロン酸エステルＧの鈴木カップリング後に得る。中間体Ｈをさらなる誘導体化に使用できる。アルデヒド官能基を、スキーム４に示す通り、１級、２級アルコールまたはアミノまたはスルホンアミドに変換できる。
スキーム４：
Figure 2012526769
スキーム４は中間体Ｊ、Ｋ、ＬまたはＭの合成またはＲ５が−ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒａ(Ｒａは、式Ｉで定義したアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである)であるかまたはＲ５が−ＣＨ２−ＮＨＲｄ(Ｒｄは、式Ｉで定義したＲ８またはＲ９である)であるかまたはＲ５が−ＣＨ(Ｒｂ)ＯＨ(式中、Ｒｂはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである)であるかまたはＲ５が−ＣＨ(Ｒｂ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒａ(ＲａおよびＲｂは先に定義した通りである)であり、Ｒが式Ｉに従うハロ(例えばブロモ)であるかまたはベンズオキサゾロンである、式Ｉの化合物を記載する。
ピリジンの誘導体化を、Ｒがハロであるとき鈴木カップリングに先だち行うかまたはＲがベンズオキサゾロンであるとき鈴木カップリング後に行う。Ｒ６がＨ以外である式Ｉの化合物をこれに従い得ることができる。
中間体Ｉ(Ｒがハロ)またはＨ(Ｒがベンズオキサゾロン)を、求核試薬(例えば、ＲｂＭはハイドライド、グリニヤール、有機リチウム、有機亜鉛または他の有機金属製試薬であり、ここで、Ｒｂはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである)と反応させて、中間体Ｊ(Ｒがハロ)または生成物Ｊ(Ｒがベンズオキサゾロン)を得る。
あるいは、中間体ＩまたはＨをアミノスルホニル(例えばＲａＳＯ２ＮＨ２であって、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルである)と、チタン(IV)アルコキシドおよび求核試薬(例えばＲｂＭ)の存在下で反応させて、中間体Ｋ(Ｒがハロ)または生成物Ｋ(Ｒがベンズオキサゾロン)を得る。
中間体ＩまたはＨをまたアミノスルホニル(例えばＲａＳＯ２ＮＨ２であって、Ｒａがアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキルである)と、還元剤の存在下反応させて、中間体Ｌ(Ｒがハロ)または生成物Ｌ(Ｒがベンズオキサゾロン)を得る。
また、中間体ＩまたはＨをアミン(ＲｄＮＨ２であって、ここで、Ｒｄがであり、Ｒｄが式Ｉで定義したＲ８またはＲ９である)と、還元剤(還元的アミノ化)の存在下、反応させて、中間体Ｍ(Ｒがハロ)または生成物Ｍ(Ｒがベンズオキサゾロン)を得る。
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下でインサイチュで形成させるかまたは反応要素をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法の任意の変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまた互いに一般的にそれ自体既知の方法により変換できる。
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に整形できる。医薬組成物は、慣用の医薬操作をしてよく、例えば、滅菌してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングしてよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する製剤は医薬組成物の製造について当分野で既知の方法のいずれかに従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、口に合う製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物で含む。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は素錠であるかまたは胃腸管でのその分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続した活性を提供するための既知の方法でコーティングされる。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノラウレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されてる硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
ある注射可能組成物は水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は、滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法により各々製造し、約０.１−７５％または約１−５０％の有効成分を含む。
経皮適用に適する組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を超える浸透を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御されかつ予定された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用に適する組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能製剤、例えば、エアロゾルにより送達するものなどを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどへの予防使用のための、皮膚適用に特に適する。それらは、それ故に、化粧用を含む、当分野で周知の局所製剤に使用するために特に適する。それらは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用は、また、吸入または経鼻適用にも関する。それらは、乾燥粉末(単独でまたは例えば、ラクトースとの乾燥混合物でまたは例えば、リン脂質類との成分粒子混合物で)の形で、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレー形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは、適当な製剤キットに含まれ得るように水からの暴露を予防することが既知の材料を使用して包装される。適当な包装材の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量コンテナ(例えば、バイアル類)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬剤は、ここでは、“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、以下の章に提供するインビトロおよびインビボ試験で示される、例えばアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
本発明の化合物は、低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、ＣＹＰ１１Ｂ１レベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰から選択される適応症の処置に有用であり得る。
それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により改善される疾患から選択される。他の態様において、疾患は上の一覧から選択され、好適には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧および内皮機能障害後の心臓または心筋の線維症およびリモデリング、より好適には鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈である。
他の態様において、本発明は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により改善される疾患の処置方法であって、治療的許容される量の式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上の一覧から選択され、好適には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧および内皮機能障害後の心臓または心筋の線維症およびリモデリング、より好適には鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈である。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０kgの対象に対して約０.０１−５００mgの有効成分または約０.０１−２５０mgまたは約０.０１−１５０mgまたは約０.０１−１００mgまたは約０.０１−５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患または重度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与特性は、インビトロ試験で証明可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形態で適用できる。インビトロでの投与量範囲は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路により、約０.０００１−５００mg／kgまたは約０.０００１−１００mg／kgまたは約０.０００３−１０mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性を、以下に記載するインビトロ方法で評価できる。
特に、インビトロでのアルドステロンシンターゼ阻害活性を以下のアッセイで決定できる。
ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株をAmerican Type Culture Collection(Manassas, VA)から得た。インスリン／トランスフェリン／セレン(ＩＴＳ)−Ａサプリメント(１００×)、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤(１００×)およびウシ胎児血清(ＦＢＳ)をInvitrogen(Carlsbad, CA)から購入した。抗マウスＰＶＴシンチレーションプロキシミティアッセイ(ＳＰＡ)ビーズおよびＮＢＳ ９６ウェルプレートを、各々GE Health Sciences(Piscataway, NJ)およびCorning(Acton, MA)から得た。黒一色の９６ウェル平底プレートをCostar(Corning, NY)から購入した。アルドステロンおよびアンギオテンシン(Ａｎｇ II)をSigma(St. Louis, MO)から購入した。Ｄ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンをPerkinElmer(Boston, MA)から得た。Ｎｕ−血清は、BD Biosciences(Franklin Lakes, ＮＪ）の製品であった。ＮＡＤＰＨ再生系、ジベンジルフルオレッセイン(ＤＢＦ)およびヒトアロマターゼsupersomes(登録商標)はGentest(Woburn, MA)から得た。
アルドステロン活性のインビトロ測定のために、ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を、ＮＢＳ ９６ウェルプレートで２５,０００細胞／ウェルの密度で、１００μlの、１０％ＦＣＳ、２.５％Ｎｕ−血清、１μg ＩＴＳ／mlおよび１×抗生物質／抗菌剤を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む増殖培地に播種する。培地を、３日間、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下の培養後に変える。翌日、細胞を１００μlのリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で濯ぎ、１μM Ａｎｇ IIおよび種々の濃度の化合物を含む１００μlの処置培地で、４ウェルで、３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、５０μlの培地を各ウェルから取り、マウス抗アルドステロンモノクローナル抗体を使用するＳＰＡによりアルドステロン産生を測定する。
アルドステロン活性の測定はまた９６ウェルプレート形式でもできる。各試験サンプルを、０.０２μCiのＤ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンおよび０.３μgの抗アルドステロン抗体と、０.１％Triton X-100、０.１％ウシ血清アルブミンおよび１２％グリセロールを含むＰＢＳ中、総量２００μlで室温で１時間インキュベートする。抗マウスＰＶＴ ＳＰＡビーズ(５０μl)を各ウェルに添加し、一夜、室温でインキュベートして、Microbetaプレートカウンターで計測する。各サンプル中のアルドステロンの量を、該ホルモンの既知量を使用して作成した標準曲線と比較することにより計算する。
ＣＹＰ１１Ｂ１のインビトロ阻害活性を以下のアッセイで測定する。
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは元々副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモン類の刺激可能な分泌およびステロイド産生に必須の酵素の存在により文献で特徴付けされている。それ故に、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞はＣｙｐ１１ Ｂ１(ステロイド１１β−ヒドロキシラーゼ)を有する。細胞は、帯状未分化ヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示すが、それは、成体副腎皮質で表現型的に区別できる３つの帯で形成されるステロイドホルモン類を産生する能力を有する。
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA)Ulroser SF血清(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France)、インスリン、トランスフェリン、セレナイト(selenite)(Ｉ−Ｔ−Ｓ、Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA)および抗生物質を添加したダルベッコ修飾イーグル・ハムＦ−１２培地(ＤＭＥ／Ｆ１２)で、７５cm２細胞培養容器中、３７℃で９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気下に増殖させる。その後細胞を２４ウェルインキュベーション容器に、コロニー形成のために移す。Ultroser SFの代わりに０.１％ウシ血清を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地で、２４時間培養する。０.１％ウシ血清アルブミンおよび試験化合物を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下または非存在下、７２時間培養することにより実験を開始する。試験物質を、０.２ナノモルから２０ミリモル濃度の範囲で添加する。使用できる細胞刺激剤はアンギオテンシンII(１Ｄまたは１００ナノモル)、カリウムイオン類(１６ミリモル)、フォルスコリン(１０マイクロモル)または２刺激剤の組合せである。
アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの培養培地への排出を、放射免疫アッセイにおける市販の、特異的モノクローナル抗体により、製造者の指示に従い検出および定量できる。
アロマターゼ活性のインビトロ測定のために、ヒトアロマターゼアッセイを９６ウェル平底プレートで発表されたプロトコール(Stresser et al, 2000)に従い、僅かに改変して行う。簡単に言うと、５０mM リン酸カリウム、ｐＨ７.４中に２.６mM ＮＡＤＰ＋、６.６mM グルコース６−ホスフェート、６.６mM ＭｇＣｌ２および０.８Ｕ／mL グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを含む１０μLのＮＡＤＰＨ再生系を、試験化合物と、所望の濃度で、３０℃で１０分間、総量１００μLでプレインキュベートする。その後、１００μLの５０mM リン酸カリウム、ｐＨ７.４中の４pmolのヒトアロマターゼ、２０μgのコントロールミクロソームタンパク質および４μM ＤＢＦを各ウェルに添加し、３０℃で９０分間インキュベートする。反応を７５μLの２Ｎ ＮａＯＨの各ウェルへの添加により停止させる。２時間後、生成物、フルオレセイン(fluorescin)を、それぞれ４８５nmおよび５３８nmの励起および放出波長を使用する蛍光計により測定する。
ある種のステロイドの遊離の阻害を、添加した試験化合物による各酵素阻害の指標として使用できる。酵素活性の化合物による濃度依存的阻害を、ＩＣ５０により特徴付けられる阻害プロットの手段により計算する。
活性試験化合物のＩＣ５０値は、データ重み付けなしに阻害プロットを構築するための単純な直線回帰分析により確認する。阻害プロットは、最小二乗法を使用する生データ点に対する４パラメータロジスティック関数の当て嵌めにより計算する。４パラメータロジスティック関数の式は次の通り計算する：Ｙ＝(ｄ−ａ)／((１＋(ｘ／ｃ)ｂ))＋ａ、式中：ａ＝最小データ値、ｂ＝勾配、Ｉ ｃ＝ＩＣＥＤ、ｄ＝最大データレベル、ｘ＝阻害剤濃度。
アルドステロン産生の阻害活性を、ある濃度の阻害パーセント(阻害％)(例えば１μMでの阻害％)としても表すことができ、これは、本発明の化合物が無いときの細胞のアルドステロン排泄に対する細胞を一定濃度の本発明の化合物(例えば１μM濃度)で処理したときのアルドステロンレベルである：
アルドステロン産生阻害％＝[(Ｙ−Ｘ)／Ｙ]×１００
式中、Ｘは細胞を式Ｉの化合物で処理したときのアルドステロンレベルであり；Ｙは細胞に式Ｉの化合物がないときのアルドステロンのレベルである。
コルチゾール産生(ＣＹＰ１１Ｂ１活性)の阻害活性も、ある濃度の阻害パーセント(阻害％)(例えば１μMでの阻害％)としても表すことができ、これは、本発明の化合物が無いときの細胞のコルチゾール排泄に対する細胞を一定濃度の本発明の化合物(例えば１μM濃度)で処理したときのコルチゾールレベルである。
コルチゾール産生阻害％＝[(Ｙ’−Ｘ’)／Ｙ’]×１００
式中、Ｘ’は細胞を式Ｉの化合物で処理したときの細胞のコルチゾールのレベルであり；
Ｙ’細胞に式Ｉの化合物がないときのコルチゾールのレベルである。
(上に記載する)試験アッセイを使用して、本発明の化合物は以下に記載する表１に示す阻害効果を示す。
Figure 2012526769
本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
一つの態様において、本発明は、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。一つの態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を一緒に同じ医薬組成物で含む組成物または式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
一つの態様において、本発明は、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、その少なくとも１個が、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む２個以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同じまたは異なる製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ製品が医者に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医者自身が(または医者の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
従って、本発明は、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物の、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における使用であって、該医薬が他の治療剤との投与のために製造される、使用を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用であって、ここで、該医薬が式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩との投与のために製造される、使用を提供する。
本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物を、他の治療剤と投与するために製造するものを提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と投与するために製造する、方法を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与するものである、化合物を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と投与するものである、治療剤を提供する。
本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている、使用を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用であって、ここで、該患者が予め(例えば２４時間以内に)式Ｉ−IIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩で処置されている、使用を提供する。
一つの態様において、他の治療剤は：ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤から選択される。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、本発明の化合物(例えば、化合物(例えば、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物または他にここで記載されている化合物)を、第二剤と組合せて投与する、方法に関する
第二の薬剤または処置“と組み合わせる”なる用語は、本発明の化合物(例えば、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物または他にここで記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩)と第二剤または処置の共投与、最初に本発明の化合物を投与して第二剤または処置が続く、そして最初に第２剤または処置を適用して、本発明の化合物が続くものを含む。
用語“第二剤”は、ここに記載する疾患または障害、例えばアルドステロンシンターゼ関連障害、例えば、低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死の処置、予防または症状の軽減のために当分野で既知の任意の薬剤を含む。さらに、第二剤は、本発明の化合物の投与と組み合わせたとき、患者にとって何らかの利益がある薬剤であり得る。
第二剤の例は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤を含む。
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない有効成分と解釈される。ＡＴ１受容体阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に用い得る。
ＡＴ１受容体アンタゴニスト群は、種々の構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、以下の式
Figure 2012526769
 を有する、Ｅ−１４７７なる名称の化合物、以下の式
Figure 2012526769
 を有する、ＳＣ−５２４５８なる名称の化合物、以下の式
Figure 2012526769
 を有する、ＺＤ−８７３１なる名称の化合物またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩から選択される化合物を特記し得る。
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは市販されているこのような薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
用語“ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤”(別名ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下するために使用し得る有効成分を含む。例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“ＡＣＥ阻害剤”(別名アンギオテンシン変換酵素阻害剤)は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素分解を妨害する分子を含む。かかる化合物は血圧制御のために、そして鬱血性心不全の処置のために使用し得る。例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)”は、ジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ類(例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ)を含む。例は、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンを含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ＤＨＰ剤である。ＣＣＢは抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用し得る。
用語“デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤”は、オマパトリラート(ＥＰ６２９６２７参照)、ファシドトリルまたはファシドトリラートまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“エンドセリンアンタゴニスト”は、ボセンタン(ＥＰ５２６７０８Ａ参照)、テゾセンタン(ＷＯ９６／１９４５９参照)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“レニン阻害剤”は、ジテキレン(ditekiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊,４Ｒ＊(１Ｒ＊,２Ｒ＊)]]−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−メチル−１−(２−メチルプロピル)−４−[[[２−メチル−１−[[(２−ピリジニルメチル(mrthyl))アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド)；テルラキレン(terlakiren)(化学名：[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−ヒドロキシ−３−(１−メチルエトキシ)−３−オキソプロピル]−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド)；アリスキレン(化学名：(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２,２−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−７−{[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−８−メチル−２−(プロパン−２−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(ザンキレン)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊[Ｒ＊(Ｒ＊)],２Ｓ＊,３Ｒ＊]]−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル]−アルファ−[[２−[[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−アミノ]−４−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩またはSpeedelが開発したＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００または式(Ａ)および(Ｂ)：
Figure 2012526769
 のＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“アリスキレン”は、特に定義しない限り、その遊離塩基およびその塩、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩の両方として解釈されるべきである。
用語“利尿剤”は、チアジド誘導体(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロ(clo)チアジドおよびクロロサリトン)を含む。
用語“ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤”は、Ｄ４Ｆペプチド類(例えば、式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ)を含む。
用語“抗糖尿病剤”は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するインスリン分割促進剤を含む。例は、ビグアナイド誘導体(例えば、メトホルミン)、スルホニルウレア類(ＳＵ)(例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式
Figure 2012526769
 のナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１参照))；レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸]ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１ページの実施例１１およびＥＰ２０７３３１Ａ１参照)；カルシウム(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオネート二水和物(例えば、ミチグリニド(ＥＰ５０７５３４参照))；およびグリメピリド(ＥＰ３１０５８参照)を含む。さらなる例は、ＤＰＰ−IV阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１の不活化に係わる。より具体的に、ＤＰＰ−IVはＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、それによりＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は膵臓インスリン分泌の主刺激因子であり、グルコース処理に対する直接的な有利な効果を有する。
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性でも、好ましくは、非ペプチド性でもよい。ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合も、例えば、ＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に一般的におよび具体的に、いずれの場合も特に化合物請求項および作業実施例の最終生成物に記載されており、最終生成物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの刊行物を引用することにより、本明細書に包含させる。好ましいのは、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ具体的に記載されている化合物である。
ＧＬＰ−１は、例えばW.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707およびＵＳ５,７０５,４８３に記載されたインスリン分泌性タンパク質である。
用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の変異体および類似体を含み、それらは、特にＵＳ５,１２０,７１２、ＵＳ５,１１８６６６、ＵＳ５,５１２,５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に記載されている。さらなる例は、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙに置換されているＧＬＰ−１(７−３７)およびＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１(７−３７)および特に、ＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むその変異体およびアナログを含む。特に好ましいのはまた、Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されているＧＬＰアゴニストアナログエキセンジン−４である。
定義“抗糖尿病剤”に包含されるのはまたインスリン増感剤であり、それは、障害されたインスリン受容体機能を、インスリン抵抗性を低下させ、その結果、インスリン感受性を高めることにより回復させる。例は、血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(例えば、グリタゾン、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＮ−１０８)、５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(Ｔ−１７４)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７))を含む。
さらなる抗糖尿病剤は、インスリンシグナル経路モジュレーター、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ類(ＰＴＰａｓｅ)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子摸倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)の阻害剤；脱制御された肝臓グルコース産生に影響する化合物、例えばグルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐａｓｅ)の阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−Ｂｐａｓｅ)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)の阻害剤；ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤；胃排泄阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３の阻害剤レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニスト；ベータ−３ＡＲアゴニスト；非共役タンパク質(ＵＣＰ)のアゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；インクレチンホルモン類、例えばグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１アゴニスト；ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α２−アドレナリンアンタゴニスト；およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット)および食欲抑制剤(例えば、シブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。
用語“アルドステロン受容体ブロッカー”はスピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
用語“エンドセリン受容体ブロッカー”はボセンタンを含む。
用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、種々のコレステイルエステル類およびトリグリセリド類のＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへのコレステリルエステル輸送タンパク質(ＣＥＴＰ)仲介輸送を阻害する化合物を意味する。かかるＣＥＴＰ阻害活性は、標準アッセイ(例えば米国特許６,１４０,３４３)に従い、当業者により容易に決定できる。例は、米国特許６,１４０,３４３および米国特許６,１９７,７８６(例えば、[２Ｒ,４Ｓ]４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)に開示されている化合物；米国特許６,７２３,７５２(例えば、(２Ｒ)−３−{[３−(４−クロロ−３−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール)に開示されている化合物；米国特許出願１０／８０７,８３８に開示されている化合物；米国特許５,５１２,５４８に開示されているポリペプチド誘導体；それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-195４ (1996)に開示されているロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステル類のホスフェート含有アナログを含む。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまたＷＯ２０００／０１７１６５、ＷＯ２００５／０９５４０９およびＷＯ２００５／０９７８０６に開示されているものも含む。
発明の例示
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で記載する。特に断らない限り、蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
本発明の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販のものであるか、当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を以下の実施例に示す当業者に既知の有機合成法により製造できる。
Figure 2012526769
実施例１：３−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 2012526769
 工程１：５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 ５−ブロモ−３−ヒドロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(５００mg、２.３mmol)、ヨードメタン(２９１μL、６６３mg、４.６７mmol)、Ｋ２ＣＯ３(８０７mg、５.８４mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)中の混合物を、室温で一夜撹拌した。減圧下濃縮後、残留物をフラッシュカラムで精製し、無色固体を得た(４４０mg)。1H NMR (CDCl３, 400.342 MHz): δ 3.38 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8, 1.9 Hz, 1H)。
工程２：３−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 ピリジン−３−イルボロン酸(６１.５mg、０.５mmol)、５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(１１４mg、０.５mmol)、ポリマー支持Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１１mmol／ｇ、１１４mg、０.０１２５mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.５mL、１mmol)のＤＭＥ(３mL)中の混合物を６時間加熱還流した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１−３％)で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(４５mg)。1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz): δ 3.47 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (m , 1H), 8.62 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
実施例２：３−メチル−５−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例１に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz): δ 2.22 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2 , 1.68 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.04 Hz, 1H)。
実施例３：５−(５−フルオロピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例１に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz): δ 3.41 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)。
実施例４：５−(５−メトキシピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例１に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz): δ 3.45 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.84 Hz, 1H)。
実施例５：５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ニコチノニトリル
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例１に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz): δ 3.48 (s, 3H), 7.12 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.11 (t, J = 2.16 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。
実施例６：５−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンおよび１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−((３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−４−イル)メチル)メタンスルホンアミド
Figure 2012526769
 工程１：３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−４−カルバルデヒドの合成
Figure 2012526769
 ３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(３３０mg、１.２mmol)、３−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド(１８６mg、１mmol)、ポリマー結合Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６４２mg、０.０７mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、１mL、２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(９mL)および水(１mL)中の混合物を、１００℃で、マイクロ波により１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、赤みがかった褐色固体を得た。この粗物質をフラッシュカラム(０−１０％ＣＨ３ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、ｖ／ｖ)で精製して、１５２mgの所望の生成物を得た。ESI-MS m/z: 255.0 [M+1]+、保持時間１.０３分；1H NMR (DMSO, 400.342 MHz): δ 3.39 (s, 3H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (m, 2H), 10.0 (s, 1H)。
工程２：５−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンおよび１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−((３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−４−イル)メチル)メタンスルホンアミドの合成
Figure 2012526769
 ３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)イソニコチンアルデヒド(１２８mg、０.５mmol)、トリフルオロメタンスルホンアミド(９４mg、０.６３mmol)、酢酸(６０.５mg、１mmol)および４Åモレキュラー・シーブの１,２−ジクロロペンタン(entane)(２mL)中の混合物を、窒素下、７０℃で６時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(過剰量)を添加した。反応混合物をさらに室温でさらに１５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(２０mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをさらに３０mLのジクロロメタンで徹底的に洗浄した。合わせた濾液をＮａＨＣＯ３(飽和溶液)で洗浄した。水性相をジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(０−１００％酢酸エチルのヘプタン溶液、ｖ／ｖ)で精製して、４３mgの１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−((３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−４−イル)メチル)メタン−スルホンアミドを無色固体、ESI-MS m/z: 388.0 [M+1]+, 保持時間1.19分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz): δ 3.43 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；および５−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン３７mgを帯ピンク色固体、ESI-MS m/z: 257.0 [M+1]+, 保持時間0.84分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz): δ 3.3 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 1.76, 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H)として得た。
実施例７：５−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノールの合成
Figure 2012526769
 メチルマグネシウムブロマイド(１０.００ml、３０.０mmol)の溶液を、３−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド(１.８６０ｇ、１０.００mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、−７８℃で滴下した。得られた混合物を３時間かけて０℃までゆっくり温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。酢酸エチル(５０mL×４)で抽出後、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、油状残留物を得て、それは静置後固体に変わった(２.１ｇ)。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 0.23 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.91 (m, 1H), 6.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H)。
工程２：３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 ５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(６.２５ｇ、２７.４mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(７.６６ｇ、３０.１mmol)、酢酸カリウム(５.３８ｇ、５４.８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(１.１２ｇ、１.３７mmol)の無水１,４−ジオキサン(８０mL)中の懸濁液を、窒素下、８０℃で５時間加熱した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(８０mL)で処理し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュカラム(酢酸エチルのヘプタン溶液、ｖ／ｖ、０−１００％)で精製して、無色固体を得た(５.２ｇ)。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 1.37 (s, 12H), 3.43 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H)。
工程３：５−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 １−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２４０mg、１.１８８mmol)、３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(３２７mg、１.１８８mmol)、パラジウムテトラキス(２７０mg、０.０３０mmol)、炭酸ナトリウム(水中２Ｍ、０.５９４ml、１.１８８mmol)の１,４−ジオキサン(２ml)中の混合物を、マイクロ波で、１時間１００℃で加熱した。濾過後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、再び濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラム(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ、１％−４.５％)で精製して、油状物を得て、それを続いてキラルＨＰＬＣ(エタノール−ヘプタン、ｖ／ｖ、２０％、ChiralPak OD-Hカラム)で、ピーク１(鏡像体１、保持時間９.２１分)および第二ピーク(鏡像体２、保持時間１１.３１分)に精製した。ESI-MS m/z: 271.2 [M+1]+, 保持時間0.93分; 1H NMR (400.3 MHz, MeOD): δ 1.32 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
実施例８：５−(４−((４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−メタノールの合成
Figure 2012526769
 ４−フルオロマグネシウムブロマイド(エーテル中２Ｍ、６.３mL、１２.６mmol)の溶液を、３−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド(９３１mg、５mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に−４５℃で滴下した。得られた混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。酢酸エチル(７５mL×３)で抽出後、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、黄色固体を得た。(８９３mg)。ESI-MS m/z: 284.0 [M+1]+, 保持時間1.17分；
工程２：５−(４−((４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 実施例７に類似する方法をここで使用した。ESI-MS m/z: 251.0 [M+1]+, 保持時間1.17分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 3.35 (s, 3H), 5.48 (d, J = 1.68 HZ, 1H), 5.83 (brs, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.90-7.01 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。鏡像体をキラルＨＰＬＣ(エタノール−ヘプタン、ｖ／ｖ、２０％、ChiralPak OD-Hカラム)で分割した：ピーク１(鏡像体１、保持時間８.９１分)および第二ピーク(鏡像体２、保持時間１１.７７分)。
実施例９：５−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 2012526769
 工程１：１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エタノールの合成
Figure 2012526769
 上記化合物を、実施例７、工程１に記載する方法を使用して合成した。1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 1.45 (d, J = 6.48 Hz, 3H), 4.88 (q, J = 6.48 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2 Hz, 1H)。
工程２：５−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 上記化合物を、実施例７に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７１.２ [Ｍ＋１]＋、保持時間０.９４分；1H NMR (DMSO-d6, 400.342 MHz) δ 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.87 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H)。鏡像体をキラルＨＰＬＣ(１０％エタノールの超臨界二酸化炭素溶液、ｖ／ｖ、ChiralPak AD-Hカラム)で分割した：ピーク１(鏡像体１、保持時間１１.６１分)および第二ピーク(鏡像体２、保持時間１３.２６分)。
実施例１０：５−{５−[(ベンジル−エチル−アミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 2012526769
 工程１：５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2012526769
 ５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(６８４mg、３mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド(６９９.２mg、３mmol)、ポリマー支持パラジウムテトラキス(０.１１mmol／ｇ、６８２mg、０.０７５mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(eater中２Ｍ、３mL、６mmol)のＤＭＥ(６mL)中の混合物を一夜加熱還流した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラムで精製して、黄色固体を得た。ESI-MS m/z: 255.0 [M+1]+, 保持時間1.03分間。
工程２：５−[５−(ベンジルアミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 ５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド(１００mg、０.３９mmol)、ベンジルアミン(４６.４mg、０.４３mmol)、酢酸(５０μL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２５０mg、１.１８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３(飽和溶液)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL×３)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物を黄色固体として得た。ESI-MS m/z: 346.1 [M+1]+, 保持時間1.11分間。
工程３：５−{５−[(ベンジル−エチル−アミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 ５−[５−(ベンジルアミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(工程２からの粗製物、〜０.３９mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２(２０mg、１０％)のエタノール(１０mL)および酢酸(０.５mL)中の混合物を、１気圧のＨ２下、室温で４８時間撹拌した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−５％)で精製して、黄色固体を得た(３mg)。ESI-MS m/z: 387.9 [M+1]+, 保持時間1.45分; 1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.05 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.05-4.27 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H)。
実施例１１：６−フルオロ−５−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 2012526769
 工程１：６−フルオロ−３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 上記化合物を、実施例７、工程２に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。ESI-MS m/z: 294.0 [M+1]+, 保持時間1.38分；1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 1.37 (s, 12H), 3.40 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H)。
工程２：６−フルオロ−５−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 ６−フルオロ−３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(３５２mg、１.２mmol)、(５−ブロモピリジン−３−イル)メタノール(１８８mg、１mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、１mL、２mmol)、ポリマー(polyme)結合Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６４２mg、０.０７mmol)のＤＭＥ(４mL)中の混合物を、マイクロ波で、１.２５時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２(１：１、５０mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパットをさらにＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ(５０mL)で洗浄した。濃縮後、残留物をフラッシュカラム(０−１０％、ｖ／ｖ、ＣＨ３ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１２１.９mgの所望の生成物を白色固体として得た。ESI-MS m/z: 274.9 [M+1]+, 保持時間0.93分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 3.44 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。
実施例１２：６−フルオロ−５−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例１１に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。ESI-MS m/z: 289.3 [M+1]+, 保持時間0.68分; 1H NMR (d6-DMSO, 400.342 MHz) δ 2.50 (d, J = 3.36 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.37 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5 Hz, 1H)。鏡像体をキラルＨＰＬＣ(エタノール−ヘプタン、ｖ／ｖ、２０％、ChiralPak OD-Hカラム)で分割した：ピーク１(鏡像体１、保持時間１０.３９分)および第二ピーク(鏡像体２、保持時間１４.６３分)。
実施例１３：５−(５−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例１１に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。ESI-MS m/z: 297.0 [M+1]+, 保持時間1.05分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 0.49-0.72 (m, 4H), 1.18-1.26 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1H)。鏡像体をキラルＨＰＬＣ(エタノール−ヘプタン、ｖ／ｖ、４０％、ChiralPak IA-Hカラム)で分割した：ピーク１(鏡像体１、保持時間１６.３７分)および第二ピーク(鏡像体２、保持時間１８.２２分)。
実施例１４：５−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オールの合成
Figure 2012526769
 メチルマグネシウムクロライド(３Ｍ、５mL、１５mmol)の溶液を、５−ブロモニコチノイルクロライド(６６１mg、３mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)溶液に−６０℃で滴下した。得られた混合物を−６０乃至−５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(３×７５mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、薄黄色固体を得た。ESI-MS m/z: 218.2 [M+1]+, 保持時間0.97分; 1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 1.56 (s, 6H), 8.04 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1H)。
工程２：５−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 上記化合物を、実施例１１に記載の鈴木カップリング条件を使用して合成した。ESI-MS m/z: 285.2 [M+1]+, 保持時間1.01分; 1H NMR (DMSO-d6, 400.342 MHz) δ 1.53 (s, 6H), 3.42 (s, 3H), 7.7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1H)。
実施例１５：５−(５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例１１に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。ESI-MS m/z: 257.1 [M+1]+, 保持時間0.90分; 1H NMR (DMSO-d6, 400.342 MHz) δ 3.42 (s, 3H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H)。
実施例１６：６−クロロ−５−(５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの合成
Figure 2012526769
 アンモニア(５０.０ml、１００mmol)中のメチル５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート(２.６５５ｇ、１０.００mmol)のＭｅＯＨ中の混合物を６５℃で７２時間加熱した。濃縮後、表題生成物を固体として得た(２.５３ｇ)。ESI-MS m/z: 252.1 [M+1]+, 保持時間1.19分; 1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 7.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 12.2 (brs, 1H)。
工程２：５−ブロモ−６−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 ヨードベンゼンジアセテート(１.６１０ｇ、５.００mmol)を、３回に分けて、５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(１.２５２ｇ、５mmol)および水酸化カリウム(０.５６１ｇ、１０.００mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１.５時間撹拌した。ＨＣｌ(水中１Ｍ)を添加して、ｐＨを〜７に調節した。溶液を濃縮し、ヘプタン(１０mL)を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過した。固体を水(５mL)で洗浄し、回収し、真空で乾燥させて、表題化合物(１.１５ｇ)を固体として得た。ESI-MS m/z: 249.9 [M+1]+, 保持時間1.23分; 1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 7.31 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.20 (brs, 1H)。
工程３：５−ブロモ−６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 ヨードメタン(０.５７９mL、９.２６mmol)を、５−ブロモ−６−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(１.１５ｇ、４.６３mmol)、炭酸カリウム(１.５９９ｇ、１１.５７mmol)のＤＭＳＯ(５mL)中の混合物に室温で添加した。得られた混合物をその温度で１８時間撹拌した。酢酸エチル(４０mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。溶液を水(１０mL)、塩水(１５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、薄白色固体を得た(１.１ｇ)。1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 3.38 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H)。
工程４：６−クロロ−３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 ５−ブロモ−６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(１ｇ、３.８１mmol)、４,４,５,５,４’,４’,５’,５’−オクタメチル−[２,２’]ビ[[１,３,２]ジオキサボロラニル](０.９６７ｇ、３.８１mmol)、酢酸カリウム(０.７４８ｇ、７.６２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１５６ｇ、０.１９０mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL、乾燥)中の混合物を８０℃で４時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル−ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％−２０％)で精製して、無色固体を得た(４６０mg)。ESI-MS m/z: 310.3 [M+1]+, 保持時間1.47分; 1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 1.55 (s, 12H), 3.57 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.43 (s, 1H)。
工程５：６−クロロ−５−(５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 ６−クロロ−３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(６０mg、０.１９４mmol)、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(３６.４mg、０.１９４mmol)、ポリマー結合Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４４.１mg、４.８５μmol)のＤＭＥ(５mL)中の混合物を１００℃で４時間加熱した。Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通す濾過後、溶液を濃縮し、残留物をカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１％−２.５％−４.０％)で精製して、無色固体を得た(２５mg)。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 3.35 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). HRMS (ESI): C14H11ClN2O3の計算値: 290.04582. 実測値: 290.04666。
実施例１７：５−(４−アセチルピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 １−(３−ブロモピリジン−４−イル)エタノン(５０mg、０.２５０mmol)、３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(６８.８mg、０.２５０mmol)、ポリマー結合パラジウムテトラキス(５６.８mg、６.２５μmol)および炭酸ナトリウム(２５０μl、０.５００mmol)のトルエン(１mL)およびエタノール(１mL)中の混合物を、マイクロ波で９０℃で４５分間加熱した。Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通す濾過後、溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１％−１.５％)で精製して、無色固体を得た(３７mg)。ＥSI-MS m/z: 269.0 [M+1]+, 保持時間1.03分；1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 2.13 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 6.95 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.68 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5 Hz, 1H)。
実施例１８：５−(５−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エタノールの合成
Figure 2012526769
 ジボラン−ＴＨＦ複合体(ＴＨＦ中１.０Ｍ、７.５mL、７.５mmol)の溶液を、５−ブロモ−３−ピリジニル酢酸(１０８０mg、５mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温めた。１５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水(１０mL)を滴下した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラムで精製して、表題化合物を無色固体として得た。(２４１mg)。1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 2.89 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。
工程２：５−(５−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 上記化合物を、実施例１１に記載の鈴木カップリング条件を使用して合成した。ESI-MS m/z: 271.2 [M+1]+, 保持時間0.92分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1H)。
実施例１９：３−メチル−５−(５−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：１−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノールの合成
Figure 2012526769
 テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.２２５mL、０.２２５mmol)を、５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド(５５８mg、３mmol)およびトリフルオロメチル)トリメチルシラン(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１.８mL、３.６mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に５℃で滴下した。得られた薄褐色反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ(６Ｍ)でクエンチした。この混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し(３０mL)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題生成物を固体として得た(４９８mg)。ESI-MS m/z: 257.9 [M+1]+, 保持時間1.13分; 1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 4.87-4.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2 Hz, 1H)。
工程２：３−メチル−５−(５−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例７に記載する鈴木カップリングを使用して合成した。ESI-MS m/z: 224.9 [M+1]+, 保持時間1.14分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 3.47 (s, 3H), 5.27-5.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.56 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)。
実施例２０：Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2012526769
 工程１：シクロプロパンスルホン酸(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アミドの合成
Figure 2012526769
 シクロプロパンスルホニルクロライドを、５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン(３４６mg、２mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(２５mg、０.２０５mmol)およびトリエチルアミン(０.５５８mL、４mmol)のジクロロメタン(４mL)溶液に、室温で窒素下滴下した。反応物をその温度で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２５mL)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(５０mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(０−１０％ＣＨ３ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、ｖ／ｖ)で精製して、２４８mgの所望の生成物を白色固体として得た。ESI-MS m/z: 278.9 [M+1]+, 保持時間1.02分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 1.00-1.10 (m, 4H), 2.63-2.69 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 7.94 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2 Hz, 1H)。
工程２：Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンスルホンアミドの合成
Figure 2012526769
 上記化合物を実施例７に記載する鈴木カップリング条件を使用して合成した。ESI-MS m/z: 346.0 [M+1]+, 保持時間1.06分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 0.99-1.11 (m, 4H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1H)。
実施例２１：Ｎ−メチル−Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2012526769
 ヨードメタン(５５.４mg、０.３９mmol)を、Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンスルホンアミド(１０４mg、０.３mmol)、炭酸カリウム(２０７mg、１.５mmol)のＤＭＦ(１.５mL)懸濁液に室温で滴下した。得られた混合物をこの温度で４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(２×５０mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をエーテルで処理し、濾過して、薄青色固体を得た(３０mg). ESI-MS m/z: 360.1 [M+1]+, 保持時間1.15分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 0.96-1.03 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.18 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H)。
実施例２２：Ｎ−(５−(６−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド
Figure 2012526769
 工程１：４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノールの合成
Figure 2012526769
 硝酸鉄(III)九水和物(４.１９ｇ、１０.２６mmol)を、４−ブロモ−２−フルオロフェノール(１０.０ｇ、５１.３mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、硝酸(１２.９３ｇ、２０５mmol)を添加した。添加終了時、冷却浴を除いた。ＴＬＣ分析は一夜撹拌後一部の変換を示したため、温度を４５℃に上げた。さらに７時間完全な変換観察された。この混合物を酢酸エチル(５００mL)で希釈し、水(４回２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノールを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 10.69 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)。
工程２：２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェノールの合成
Figure 2012526769
 塩化スズ(II)二水和物(１６.８３ｇ、７４.６mmol)を、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェノール(４.４ｇ、１８.６４mmol)のエタノール(１８０mL)溶液に添加した。この混合物を窒素でフラッシュし、８５℃(油浴温度)で１日間加熱した。この混合物を酢酸エチル(５００mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(２００mL)を激しく撹拌しながら添加した。この混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。２相を分離し、有機相を塩水で洗浄した。合わせた水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 (br. s., 2 H) 6.60 (d, J = 10.11 Hz, 1 H) 6.76 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 9.69 (br. s., 1 H)。
工程３：５−ブロモ−６−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 フラスコに２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェノール(３.３ｇ、１８.８４mmol)およびＴＨＦ(２００mL)およびＣＤＩ(３.０５ｇ、１８.８４mmol)を添加した。この混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌの水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５−ブロモ−６−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 11.88 (br. s., 1 H)。
工程４：５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 フラスコに５−ブロモ−６−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(３.６ｇ、１４.７４mmol)およびＤＭＳＯ(１５０mL)およびＭｅＩ(４.１８ｇ、２９.５mmol)および炭酸カリウム(５.０９ｇ、３６.９mmol)を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を水(１.２Ｌ)に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下６０℃で１時間乾燥させて、５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (s, 3 H) 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 (d, J = 6.06 Hz, 1 H)。
工程５：６−フルオロ−３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 フラスコに５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(２４６mg、１.０mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３８１mg、１.５mmol)および酢酸カリウム(２９４mg、３.０mmol)および１,４−ジオキサン(１０mL)を添加した。この混合物をＮ２で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(３７mg、０.０５０mmol)を添加した。この混合物を９０℃で一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲル(５ｇ)を添加した。懸濁液を濃縮し、残留物を０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、６−フルオロ−３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (s, 12 H) 3.42 (s, 3 H) 6.97 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 8.08 Hz , 1 H)。
工程６：Ｎ−(５−ブロモピリジン−３−イル)エタンスルホンアミドの合成
Figure 2012526769
 ５−ブロモピリジン−３−アミン(１.７３ｇ、１０mmol)およびトリエチルアミン(４.０５ｇ、４０mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、エタンスルホニルクロライド(３.８６ｇ、３０mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１０mL)およびメタノール(２０mL)を添加し、混合物を真空で濃縮した。シリカゲル(２０ｇ)およびＤＣＭ(１００mL)を添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−ブロモピリジン−３−イル)エタンスルホンアミドを得た。ESI-MS: m/z 265.2, 267.2 (M+H)+。
工程７：Ｎ−(５−(６−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミドの合成
Figure 2012526769
 フラスコに６−フルオロ−３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(２２０mg、０.７５１mmol)、Ｎ−(５−ブロモピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド(１３３mg、０.５mmol)、Ｋ３ＰＯ４(２１２mg、１.０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２８.９mg、０.０２５mmol)を入れた。フラスコをＮ２でフラッシュし、ＤＭＦ(５mL)を添加した。この混合物をＮ２下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ(１００mL)で洗浄し、合わせた有機相を水(５０mL×２)および塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−(６−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) 3.21 (q, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 7.53 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 10.11 Hz, 1 H) 7.79 (q, J = 1.85 Hz, 1 H) 8.47 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 8.49 (t, J = 1.52 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H). HRMS: (ESI)m/z 352.0769 [(M+H)+ C15H15FN3O4S計算値352.07618]。
実施例２３：Ｎ−((５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
Figure 2012526769
 ５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド(５１mg、０.２mmol)、エタンスルホンアミド(３３mg、０.３mmol)、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４(１１８μL、１１４mg、０.４mmol)のトルエン(５mL)中の混合物を一夜加熱還流した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)に溶解した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１２７mg、０.６mmol)を室温で添加した。得られた混合物を４時間、この温度で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１−３.５％)で精製して、表題生成物を得た(５０mg)。ESI-MS m/z: 348.0 [M+1]+, 保持時間1.01分; 1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.42 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。
実施例２４：１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−((５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)メタンスルホンアミド
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例２３に記載する還元的アミノ化法を使用して合成した。ESI-MS m/z: 387.9 [M+1]+, 保持時間1.12分; 1H NMR (CDCl3, 400.342 MHz) δ 3.41 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
実施例２５：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−((５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
Figure 2012526769
 表題化合物を実施例２０に記載する方法を使用して合成した。ESI-MS m/z: 388.0 [M+1]+, 保持時間1.10分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 3.47 (s, 3H), 4.34 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1H)。
実施例２６：Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド
Figure 2012526769
 表題化合物を実施例２０に記載する方法を使用して合成した。ESI-MS m/z: 388.0 [M+1]+, 保持時間1.10分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 3.47 (s, 3H), 4.34 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1H)。
実施例２７：Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)プロパン−２−スルホンアミド
Figure 2012526769
 表題化合物を実施例２０に記載する方法を使用して合成した。ESI-MS m/z: 334.0 [M+1]+, 保持時間1.03分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 1.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.21 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)。
実施例２８：Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2012526769
 表題化合物を実施例２０に記載する方法を使用して合成した。ESI-MS m/z: 348.1[M+1]+, 保持時間1.11分; 1H NMR (CD2Cl2, 400.342 MHz) δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
実施例２９：５−(５−(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：Ｎ−(１−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
Figure 2012526769
 ３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−４−カルバルデヒド(７３０mg、３.９２mmol)および２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド(５２３mg、４.３２mmol)およびチタンイソプロポキシド(４.７mL、１５.７mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を、室温で一夜撹拌した。塩水(８mL)を添加し、沈殿を除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物およびＴＢＡＴ(２.３２ｇ、４.３mmol)をＴＨＦ(７５mL)に溶解し、−５０℃に冷却した。ＴＭＳＣＦ３(ＴＨＦ中２Ｍ、２.３４４mL、４.６９mmol)を滴下し、得られた混合物を−５０℃で１.５時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−１０％)で精製して、無色固体を得た(340mg)。1H NMR (DMSO-d6, 400.342 MHz) δ 1.16 (s, 9H), 5.51 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2 Hz, 1H)。
工程２：１−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタナミンの合成
Figure 2012526769
 ＨＣＩ(ジオキサン中４Ｍ、０.５５７m、２.２３mmol)溶液を、Ｎ−(１−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(４００mg、１.１１４mmol)のＭｅＯＨ(２.５mL)溶液に室温で添加した。得られた混合物をその温度で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物を得た(２３０mg)。ESI-MS m/z: 256.9 [M+1]+; 保持時間1.02分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 4.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2Hz, 1H)。
工程３：５−(５−(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 表題化合物を実施例７に記載する鈴木法を使用して合成した。ESI-MS m/z: 324.0 [M+1]+; 保持時間1.08分; 1H NMR (MeOD, 400.342 MHz) δ 3.48 (s, 3H), 4.68 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 z, 1H), 7.48 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1H)。
実施例３０：Ｎ−(シクロプロピル(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
Figure 2012526769
 工程１：Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタン−スルホンアミドの合成
Figure 2012526769
 ５−ブロモニコチンアルデヒド(１.８６０ｇ、１０mmol)、エタンスルホンアミド(１.０９１ｇ、１０.００mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(５.８６ml、２０.００mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を２時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(２５mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(５０.０ml、２５.００mmol)溶液を滴下し、得られた混合物を−２０℃までゆっくり温め、その温度で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチ、濾過、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出後、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル／ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％−３５％)で精製して、表題化合物を得た(１.５ｇ)。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 0.2-0.3 (m, 1H), 0.4-0.5 (m, 1H), 0.5-0.6 (m, 1H), 0.6-0.7 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 4.51 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)。
工程２：Ｎ−(シクロプロピル(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
Figure 2012526769
 ３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(１１５mg、０.４２mmol)、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタン−スルホンアミド(１３３mg、０.４２mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(３４mg、０.０４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.４２mL、０.８３mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物を１００℃で３時間加熱した。濃縮後、残留物をＤＣＭで希釈し、濾過して、不溶性固体を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−４％)で精製して、Ｎ−(シクロプロピル(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドを得た(８７mg、５４％)；ESI-MS m/z: 388 [M+1]+, 保持時間 = 1.35分; 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.80 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.20 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4Hz), 3.95 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.52 (3H, s), 3.05-2.92 (2H, m), 1.36-1.30 (1H, m), 1.30 (1H, t, J = 7.2Hz), 0.81-0.77 (1H, m), 0.66-0.62 (2H, m), 0.55-0.47 (1H, m)
実施例３１：３−メチル−５−(４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(１Ｍ、０.０２mL、０.０２mmol)を、３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−４−カルバルデヒド(５４mg、０.２１mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(０.２mL、０.４２mmol)のＴＨＦ(０.８mL)中の混合物に、５℃で窒素下滴下した。５分間後、この温度で、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１mL、１mmol)を添加した。得られた溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をＰＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、ｖ／ｖ)で精製して、３−メチル−５−[４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た。(１３mg、１９％)；ESI-MS m/z: 325 [M+1]+, 保持時間1.53分; 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.65 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.50 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 5.16 (1H, q, J = 6.8Hz), 3.43 (3H, s)。
実施例３２：５−(４−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 シクロプロピルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中０.５Ｍ、３.５mL、１.８mmol)を、３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−４−カルバルデヒド(１５０mg、０.５８mmol)のＴＨＦ(１.６mL)溶液に、−３６℃で滴下した。得られた混合物をその温度で３時間撹拌し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ｖ／ｖ、０−４％)で精製して、表題化合物を得た(６７mg、３９％)；ESI-MS m/z: 297.2 [M+1]+, 保持時間1.00分; 1H NMR (CDCl3, 400.342MHz) δ ppm -0.27-0 (m, 1H), 0.36-0.45 (m, 2H), 0.52-0.57 (m, 1H), 0.96-1.02 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6 Hz, 1H)。
実施例３３：５−(４−(１−ヒドロキシプロピル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 エチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中３Ｍ、０.２９５mL、０.８８５mmol)を、３−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−４−カルバルデヒド(７５mg、０.２９５mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に−３６℃で滴下した。得られた混合物をその温度で３時間撹拌し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー(１０％−１００％、ｖ／ｖ、ＡＣＮ−水)で精製して、６mgの所望の生成物を得た。ESI-MS m/z: 285.1 [M+1]+, 保持時間1.00分; 1H NMR (CDCl3, 400.342MHz) δ ppm 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5 Hz, 1H)。
実施例３４：３−メチル−５−(４−(オキセタン−２−イル)ピリジン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：３−ブロモ−４−オキシラニル−ピリジンの合成
Figure 2012526769
 スルホニウム塩(７.３９ｇ、３３.６mmol)のＤＭＳＯ(４０mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％、１.２３６ｇ、３０.９mmol)を室温で添加した。１５分間撹拌後、３−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド(９３０mg、５mmol)のＤＭＳＯ(２０mL)溶液を、この温度でゆっくり添加した。添加後、得られた混合物をさらに３０分撹拌し、塩水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物を得た(２００mg)。
工程２：３−ブロモ−４−オキセタン−２−イル−ピリジンの合成
Figure 2012526769
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５６１mg、５mmol)を、スルホニウム塩(１１００mg、５mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(２０mL)溶液に、室温で添加した。１５分間後、３−ブロモ−４−オキシラニル−ピリジン(２００mg、上で得た)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液を、５０℃で滴下した。得られた混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を塩水でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラムで精製して、表題化合物を得た(９６mg)。ESI-MS m/z: 216.1 [M+1]+, 保持時間1.01分; 1H NMR (CDCl3, 400.342MHz) δ ppm 2.50-2.59 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 5.91 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。
工程３：３−メチル−５−(４−(オキセタン−２−イル)ピリジン−３−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 ３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(１２３mg、０.４４mmol)、３−ブロモ−４−オキセタン−２−イル−ピリジン(９６mg、０.４４mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.６７mL、１.３５mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１６mg、０.０２mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物を１００℃で３時間加熱した。濃縮後、得られた残留物を、ＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−３.５％)で精製して、表題化合物を得た(６mg、５％)；ESI-MS m/z: 283 [M+1]+, 保持時間1.03分; 1H NMR (MeOD, 400.342MHz) δ ppm 2.60-2.65 (m, 1H), 2.83-2.87 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 5.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
実施例３５：５−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：２−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オールの合成
Figure 2012526769
 メチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中３Ｍ溶液、１mL、３mmol)の溶液を、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノン(２００mg、１mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、−３６℃で滴下した。添加後、得られた混合物をさらに３０分間、この温度で撹拌し、０℃に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物を得た(２１７mg)。ESI-MS m/z: 218.0 [M+1]+, 保持時間0.95分間。
工程２：５−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 ３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(３０４mg、１.１mmol)、２−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール(２１７mg、１.０mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、１.５mL、３.０mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(５６mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物を１００℃で４時間加熱した。濃縮後、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−３.５％)で精製して、表題化合物を得た(１.４mg、０.５％)；ESI-MS m/z: 285 [M+1]+, 保持時間0.98分; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.51 (s, 6H), 3.43 (s, 3H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
実施例３６：５−(５−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒドの合成
Figure 2012526769
 ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、２.２５０mL、３.６０mmol)を、イソプロピルアミン(０.５５６mL、３.９０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃で不活性ガス(Ｎ２)下滴下した。得られた混合物を〜−５０℃に温め、１０分間撹拌し、−７８℃に再冷却した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン(５２８mg、３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液をこの温度で滴下した。反応混合物は、透明な明褐色から不均一な明褐色に変わった。３０分間後、ＤＭＦ(０.２５６mL、３.３０mmol)を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨ、続いてＮＨ４Ｃｌ(飽和溶液)でクエンチし、室温に温めた。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３(飽和溶液)で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮し、残留物をカラム(ヘプタンからＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、僅かに黄色の結晶を得た(３８０mg)。1H NMR (400.3MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
工程２：３−フルオロ−５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−４−カルバルデヒドの合成
Figure 2012526769
 ３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(１３８mg、０.５mmol)、３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒド(１０２mg、０.５mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.７５mL、１.５mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１７mg、０.０３mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を１００℃で４時間加熱した。濃縮後、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−１.５％)で精製して、表題化合物を得た(４７mg、３５％)。1H NMR (400.3MHz, CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H)。
工程３：５−(５−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 水素化ホウ素ナトリウム(６.３mg、０.１７mmol)を、３−フルオロ−５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−４−カルバルデヒド(４７mg、０.１７mmol)のＴＨＦ(０.５mL)および水(０.１mL)中の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。塩水を反応混合物に添加した。得られた混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−３％)で精製し、表題化合物を得た(７mg、１６％)；ESI-MS m/z: 275 [M+1]+, 保持時間0.92分; 1H NMR (MeOD, 400.3MHz) δ 3.44 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H)。
実施例３７：５−(４−(１−メトキシエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 工程１：３−ブロモ−４−(１−メトキシ−エチル)−ピリジンの合成
Figure 2012526769
 水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１４８mg、３.７１mmol)を、１−(３−ブロモピリジン−４−イル)エタノール(５００mg、２.４７５mmol)のＤＭＦ(１２mL)溶液に、０℃で添加した。１０分間後、ヨードメタン(１.２３７mL、２.４７５mmol)を滴下し、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル−ヘプタン、ｖ／ｖ、０−３０％)で精製して、４１８mgの表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400.3MHz) δ 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.64 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.70 9s, 1H)。
工程２：５−(４−(１−メトキシエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
Figure 2012526769
 ３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(２５５mg、０.９３mmol)、３−ブロモ−４−(１−メトキシ−エチル)−ピリジン(２００mg、０.９３mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、１.６mL、０.８mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(５２mg、０.０７mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を１００℃で一夜加熱した。濃縮後、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。濾過および抽出後、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−１.５％)で精製して、題化合物を得た(１８２mg、６９％)。ラセミ体を、キラルＨＰＬＣ(ChiralPak, IA-Hカラム、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタン)で第一ピーク(鏡像体１、保持時間＝１０.９０分)および第二ピーク(鏡像体２、保持時間＝１４.２５分)に分けた。ESI-MS m/z: 285 [M+1]+, 保持時間1.13分; 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.0 z, 1H)。
実施例３８：５−(４−(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例３０に記載する方法を使用して合成した。鏡像体を、合成において市販の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミドのいずれかの鏡像体を用いて得た。ESI-MS m/z: 324 [M+1]+, 保持時間1.13分; 1H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 3.43 (s, 3H), 4.57 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
実施例３９：エタンスルホン酸[５−(２−オキソ−３−プロピル−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
Figure 2012526769
 工程１：５−ブロモ−３−プロピル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 １００mL丸底フラスコに５−ブロモ−２−ベンズオキサゾリノン(０.７５０ｇ、３.５０mmol)、ｎ−プロピルアイオダイド(０.６８４mL、７.０１mmol)、炭酸カリウム(１.２１１ｇ、８.７６mmol)およびジオキサン(５mL)を入れた。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。反応を水でクエンチした。無色沈殿を濾過により回収し、５−ブロモ−３−プロピル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た。ESI-MS: m/z 258.2(M+H)+
工程２：３−プロピル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成
Figure 2012526769
 １００mL丸底フラスコに５−ブロモ−３−プロピル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(７１６mg、２.８０mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(７８５mg、３.０９mmol)およびジオキサン(１５mL)を入れた。この混合物にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(６１.４mg、０.０８４mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、ｖ／ｖ、１０−９０から５０−５０)で精製して、純粋生成物３−プロピル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを明クリーム色固体として得た。
m/z 304.3(M+H)+
工程３：エタンスルホン酸[５−(２−オキソ−３−プロピル−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドの合成
Figure 2012526769
 ２０mL マイクロ波バイアルに３−プロピル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(０.２５８ｇ、０.８５２mmol)、エタンスルホン酸(３−ブロモ−フェニル)−アミド(０.１５０ｇ、０.５６８mmol)、炭酸ナトリウム(水中２Ｍ、０.８５２mL、１.７０４mmol)およびジオキサン(５ml)を入れた。反応混合物をＮ２で２回フラッシュし、排気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６５.６mg、０.０５７mmol)を添加し、バイアルを再びＮ２で排気し、フラッシュした。反応混合物をマイクロ波中、１００℃で２時間、撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ(３.５mL)に溶解し、１０〜１００％ＡＣＮ−水で溶出するXbridge C18を使用して精製して、純粋生成物エタンスルホン酸[５−(２−オキソ−３−プロピル−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを白色固体として得た。ESI-MS: m/z 362.2(M+H)+, 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.97 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。HRMS: (ESI)m/z 362.11745 [(M+H)+ C17H19N3O4Sの計算値362.11691]。
実施例４０：エタンスルホン酸[５−(３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
Figure 2012526769
 表題化合物を、実施例３９に記載の方法を使用して合成した。ESI-MS: m/z 348.2(M+H)+, 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.21 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). HRMS: (ESI)m/z 348.10245 [(M+H)+ C16H17N3O4Sの計算値348.10126]。
本発明の化合物はアルドステロンシンターゼの阻害剤として有用であり、アルドステロンシンターゼが仲介する疾患および状態、例えば、ここに開示する代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。
本発明は例示の方法でのみ記載されており、本発明の範囲内および精神内のまま修飾をなし得ると解釈されるべきである。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012526769
     〔式中：
    Ｒ１はＣ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり；
    Ｒ２およびＲ４は互いに独立して水素またはハロゲンであり；
    Ｒ３は水素またはＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ６は水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ１−７アルキル−ＮＲ８−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２ＮＲ８−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＲ８(ＳＯ２)−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ６−１０アリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり；
    ｎは１または２であり；
    ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
    各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ３、Ｒ２およびＲ６がＨであり；
    Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ５が：
    Figure 2012526769
     から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３、Ｒ２およびＲ５がＨであり；
    Ｒ４が水素またはハロゲンであり；
    Ｒ６がＨ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、場合によりＣ６−１０アリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ６が：
    Figure 2012526769
     から成る群から選択される、請求項１または４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４がＨであり；
    Ｒ６がヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキルである、
    請求項１、４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、組合せ、特に医薬組合せ。
  9. 処置を必要とする対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  10. 対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  11. 障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 対象におけるアルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死から選択される、請求項１４に記載の使用。
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