JP2009506051A - α2Cアドレナリン受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
その多くの実施形態において、本発明は、α2Cアドレナリン受容体アゴニストとして役立つ新規なフェニルモルホリンおよびフェニルチオモルホリン化合物類、その化合物を含む医薬組成物、ならびに、そのような化合物または医薬組成物を用いるα2Cアドレナリン受容体アゴニストと関連する1つまたは1つより多い疾患の治療、予防、抑制または改善の方法に関する。多くの実施形態において、本発明は、活性なまたは機能的に選択的なα2Cアドレナリン受容体アゴニストとしての新規のクラスの複素環式化合物類、またはその代謝産物、立体異性体(例えば鏡像異性体もしくはジアステレオマー)塩、溶媒和物または多形を提供する。
Description
(発明の分野)
本発明は、α2Cアドレナリン受容体アゴニストとして有用なフェニルモルホリンおよびフェニルチオモルホリン化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物を用いる、うっ血(鼻閉を含む)、片頭痛、うっ血性心不全、心虚血、疼痛、緑内障および精神障害などの疾病状態を処置するための、α2A受容体アゴニストによる治療と関連する実質的な有害副作用のない治療および予防の方法に関する。
本発明は、α2Cアドレナリン受容体アゴニストとして有用なフェニルモルホリンおよびフェニルチオモルホリン化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物を用いる、うっ血(鼻閉を含む)、片頭痛、うっ血性心不全、心虚血、疼痛、緑内障および精神障害などの疾病状態を処置するための、α2A受容体アゴニストによる治療と関連する実質的な有害副作用のない治療および予防の方法に関する。
(発明の背景)
アドレナリン受容体のαファミリーおよびβファミリーへの最初の分類は、1948年にAhlquistによって最初に記載された(非特許文献1)。機能的に、αアドレナリン受容体は大部分の興奮性の機能(血管収縮、子宮および瞳孔拡張の刺激)と関連することが示され、βアドレナリン受容体は血管拡張、気管支拡張および心筋刺激との関係が示唆された(非特許文献2)。この初期の研究以来、αアドレナリン受容体は、α1アドレナリン受容体およびα2アドレナリン受容体に細分化された。αアドレナリン受容体のクローニングおよび発現は、α1(α1A、α1B、α1D)アドレナリン受容体およびα2(α2A、α2B、α2C)アドレナリン受容体両方の複数のサブタイプの存在を確認した(非特許文献3;非特許文献4)。
アドレナリン受容体のαファミリーおよびβファミリーへの最初の分類は、1948年にAhlquistによって最初に記載された(非特許文献1)。機能的に、αアドレナリン受容体は大部分の興奮性の機能(血管収縮、子宮および瞳孔拡張の刺激)と関連することが示され、βアドレナリン受容体は血管拡張、気管支拡張および心筋刺激との関係が示唆された(非特許文献2)。この初期の研究以来、αアドレナリン受容体は、α1アドレナリン受容体およびα2アドレナリン受容体に細分化された。αアドレナリン受容体のクローニングおよび発現は、α1(α1A、α1B、α1D)アドレナリン受容体およびα2(α2A、α2B、α2C)アドレナリン受容体両方の複数のサブタイプの存在を確認した(非特許文献3;非特許文献4)。
α2アドレナリン受容体剤の現在の治療的用途は、内因性のカテコールアミンの生理的作用の多くを媒介するそれらの薬剤の能力が関与する。これらの受容体に作用して高血圧、眼内圧、目赤色化および鼻閉を制御し、痛覚消失および無感覚を誘導する多くの薬剤が存在する。
α2アドレナリン受容体は吻側延髄腹外側野で見られ、神経伝達物質ノルエピネフリンおよび降圧剤クロニジンに応答して、交感神経系の流出を減少させ、動脈血圧を低下させることが知られている(非特許文献5;非特許文献6)。クロニジンおよび他のイミダゾリンもまた、イミダゾリン受容体(以前は、イミダゾリン−グアニジウム受容部位またはIGRSと呼ばれた)に結合する(非特許文献6)。一部の研究者は、血圧降下薬としてのイミダゾリンの中枢および末梢への影響は、イミダゾリン受容体に関連する可能性があると推測した(非特許文献6;非特許文献7)。
アドレナリン作用を有する化合物は当該分野で周知であり、数多の特許および学術刊行物で記載されている。アドレナリン受容体の2つの主なファミリーは、当該分野でアルファアドレナリン受容体およびベータアドレナリン受容体と呼ばれ、これら2つのファミリーのそれぞれは、α2A、α2Bおよびα2Cなどのアルファベット文字によって指定される、サブタイプを有することが知られている。アドレナリン作用は、多くの疾患および病状の症状および状態を治療または軽減するために、ヒトを含む哺乳動物種を処置するのに有用であることが、一般に知られている。言い換えると、アドレナリン作用性化合物を有効成分として有する医薬組成物は、とりわけ、緑内障、慢性の痛み、片頭痛、心不全および精神病性障害を治療するのに有用であることは、当該分野で一般に認められている。α2Aアゴニストなどのアドレナリン作用を有する化合物は、望ましくない副作用と関連する可能性があることも知られている。そのような副作用の例には、高血圧症および低血圧症、鎮静、歩行活動および体温の変動が含まれる。
本発明に従い、α2A受容体サブタイプに優先してα2Cまたはα2B/α2C(以下、α2Cまたはα2B/2Cと称す)受容体サブタイプのアゴニストとして、選択的に、好ましくは特異的にさえ作用するアドレナリン作用性化合物は(α2A受容体サブタイプおよびα2B/2C受容体サブタイプに優先してα2C受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストであるアドレナリン作用性化合物とともに)、アドレナリン受容体と関連する望ましい治療特性を有するが、血圧の変化(例えば高血圧性作用または低血圧性作用)または鎮静などの1つまたは複数の望ましくない副作用を及ぼさないことが発見された。本発明の目的のために、α2C受容体における化合物の効力が≧30%Emax(GTPγSアッセイ)である場合、その化合物はα2C受容体サブタイプの活性アゴニストであると定義される。α2C受容体における化合物の効力が≧30%Emax(GTPγSアッセイ)であり、α2A受容体におけるその効力が≧30%Emax(GTPγSアッセイ)である場合、その化合物は、α2A受容体サブタイプよりもα2C受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストである。
Ahlquist RP、「A Study of the Adrenergic Receptors」、Am. J. Physiol.153巻:586〜600頁(1948年) Landsら、「Differentiation of Receptor Systems Activated by Sympathomimetic amines」、Nature214巻:597〜598頁(1967年) Michelら、「Classification of α1−Adrenoceptor Subtypes」、Naunyn−Schmiedeberg’ s Arch. Pharmacol、352巻:1〜10頁(1995年) Macdonaldら、「Gene Targeting−−Homing in on α2 − Adrenoceptor−Subtype Function」TIPS、18巻:211〜219頁(1997年) Bousquetら、「Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine」、Eur. J. Pharmacol.、34巻:151〜156頁(1975年) Bousquetら、「Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments」、26巻:S1〜S6(1995年) Reisら、「The Imidazoline Receptor: Pharmacology, Functions, Ligands, and Relevance to Biology and Medicine」、Ann. N.Y. Acad. Sci.、763巻:1〜703頁(1995年)
Ahlquist RP、「A Study of the Adrenergic Receptors」、Am. J. Physiol.153巻:586〜600頁(1948年) Landsら、「Differentiation of Receptor Systems Activated by Sympathomimetic amines」、Nature214巻:597〜598頁(1967年) Michelら、「Classification of α1−Adrenoceptor Subtypes」、Naunyn−Schmiedeberg’ s Arch. Pharmacol、352巻:1〜10頁(1995年) Macdonaldら、「Gene Targeting−−Homing in on α2 − Adrenoceptor−Subtype Function」TIPS、18巻:211〜219頁(1997年) Bousquetら、「Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine」、Eur. J. Pharmacol.、34巻:151〜156頁(1975年) Bousquetら、「Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments」、26巻:S1〜S6(1995年) Reisら、「The Imidazoline Receptor: Pharmacology, Functions, Ligands, and Relevance to Biology and Medicine」、Ann. N.Y. Acad. Sci.、763巻:1〜703頁(1995年)
α2Cアドレナリン受容体と関連する疾患および障害を治療するために、新しい化合物、製剤、治療法および療法の必要性がある。さらに、α2A受容体サブタイプまたはα2B/α2C受容体サブタイプに関して、α2C受容体サブタイプに機能的に選択的である化合物を開発する必要性がある。したがって、本発明の目的は、そのような疾患および障害の治療または予防または改善に有用な化合物を提供することである。
(発明の要旨)
その多くの実施形態において、本発明は、活性なまたは機能的に選択的なα2Cアドレナリン受容体アゴニストとしての新規のクラスの複素環式化合物類、またはその代謝産物、立体異性体(例えば鏡像異性体もしくはジアステレオマー)塩、溶媒和物または多形、そのような化合物、1つまたは1つより多いそのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法、1つまたは1つより多いそのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法、ならびに、そのような化合物または医薬組成物を用いる、α2C受容体と関連する1つまたは1つより多い状態の治療、予防、抑制または改善の方法を提供する。
その多くの実施形態において、本発明は、活性なまたは機能的に選択的なα2Cアドレナリン受容体アゴニストとしての新規のクラスの複素環式化合物類、またはその代謝産物、立体異性体(例えば鏡像異性体もしくはジアステレオマー)塩、溶媒和物または多形、そのような化合物、1つまたは1つより多いそのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法、1つまたは1つより多いそのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法、ならびに、そのような化合物または医薬組成物を用いる、α2C受容体と関連する1つまたは1つより多い状態の治療、予防、抑制または改善の方法を提供する。
一態様では、本出願は化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩もしくは代謝産物、溶媒和物もしくは多形を開示し、前記化合物は式I
Aは、1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環であり、少なくとも1つのR5で置換されており、
Xは、−O−、−S(O)p−または−N(R6)−であり、
J1、J2、J3およびJ4は、独立して、−N−、−N(O)−または−C(R2)−であり、但し、J1、J2、J3およびJ4の0〜3個は−N−であり、
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Yは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−C(=O)O−、−C(=NR7)−、−C(=NOR7)−、−C(=NR7)NR7−、−C(=NR7)NR7O−、−S(O)p−、−SO2NR7−および−C(S)NR7−からなる群から選択され、
R3は、Hおよび(=O)、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、nが3または4の場合、R3基の2個以下が(=O)であることができ、
R4は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’、−SR7、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−S(O)pR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R6は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R7および−SO2NR7R7’からなる群から独立して選択され、
R7は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7’は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、または
R7およびR7’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N原子に加えて、O、N、−N(R9)−およびSからなる群から選択される1つまたは2つの追加のヘテロ原子を有する3〜8員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、1〜5個の独立して選択されるR5部分によって任意選択で置換されており、
R8は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R9は、H、−C(O)−R10、−C(O)−OR10および−S(O)p−OR10、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R10は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R11は、Hおよびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
mは、1〜5であり、
nは、1〜3であり、
pは、0〜2であり、
qは、0〜6であり、そして
wは、0〜4である。
式Iの化合物は、α2Cアドレナリン受容体アゴニストとして役立つことができ、アレルギー性鼻炎、あらゆる種類のうっ血(鼻閉を含むがこれに限らず)、片頭痛、うっ血性心不全、心臓虚血、緑内障および精神病性障害の治療および予防に役立つことができる。さらに、式Iの化合物は、炎症、神経障害、関節炎(関節リウマチを含む、糖尿病(例えば真正糖尿病もしくは尿崩症)に起因する疼痛、または原因不明の疼痛などの疼痛(慢性および急性の)の治療に役立つことができる。治療することができる他の疼痛は、侵害受容性疼痛および内臓起源の疼痛または他の疾患において炎症もしくは神経損傷に続発する疼痛である。本発明の化合物の他の効用には、ストレス誘発性尿失禁および虚血性のニューロン損傷が含まれよう。
あるいは、本発明は、アドレナリン作用を有する少なくとも1つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法を提供し、前記化合物はα2c受容体の機能的に選択的なアゴニストである。
本発明のさらなる実施形態は、アドレナリン作用を有する少なくとも1つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法であって、前記化合物はα2cアドレナリン受容体の選択的アゴニストであり、α2c受容体の機能的に選択的なアゴニストは、GTPγSアッセイで検査をすると30%Emax以上の効力を有する。
本発明のさらなる実施形態は、アドレナリン作用を有する少なくとも1つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含み、治療用量では全身の血圧を変化させることのない、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法であって、前記化合物はα2c受容体の機能的に選択的なアゴニストである。
(詳細な説明)
ある実施形態では、本発明は構造式Iで表されるある複素環式化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示し、その様々な部分は先に述べたとおりである。
ある実施形態では、本発明は構造式Iで表されるある複素環式化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示し、その様々な部分は先に述べたとおりである。
他の実施形態では、J1〜J4がそれぞれ−C(H)−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Aが1H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(=O)−ナフチルではない。
他の実施形態では、J1〜J4がそれぞれ−C(H)−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Aが1H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−S(O2)−ナフチルではない。
他の実施形態では、J1、J2およびJ4がそれぞれ−C(H)−であり、J3が−C(Br)−であり、nが2であり、mが1であり、R3が3−ベンジルであり、R4がHであり、Aが1H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(O2)ベンジルではない。
他の実施形態では、J1〜J4はそれぞれ−C(R2)−であり、nは1であり、Aはイミダゾリルであり、Xは−O−である。
他の実施形態では、J1〜J4はそれぞれ−C(H)−、nは1、Aはイミダゾリル、Xは−O−である。
他の実施形態では、J1〜J4はそれぞれ−C(R2)−、nは1、Aはイミダゾリル、Xは−N(R6)−である。
他の実施形態では、J1〜J4はそれぞれ−C(R2)−、nは1、Aはイミダゾリル、Xは−S(O)p−である。
他の実施形態では、R2は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7CR7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、アルキル、アルコキシおよびポリハロアルコキシから独立して選択される。
他の実施形態では、R3は、H、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される。
他の実施形態では、R3は、H、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される。
他の実施形態では、R4は、H、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される。
他の実施形態では、R4は、H、アルキル、アリルおよびハロアルキルから独立して選択される。
他の実施形態では、R5は、H、ハロ、−NR7R7’、−SR7、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される。
他の実施形態では、R6は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R7および−SO2NR7R7’から独立して選択される。
他の実施形態では、R7は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
他の実施形態では、R7’は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
他の実施形態では、R7およびR7’は、それらが結合するN原子と一緒にアジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、それぞれがR5によって任意選択で置換されている。
他の実施形態では、R8は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
他の実施形態では、mは1または2である。
他の実施形態では、nは1または2である。
他の実施形態では、nは1である。
他の実施形態では、qは0、1、2または3である。
他の実施形態では、本発明は構造式II〜V
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、その様々な部分は先に述べたとおりであり、
zは0〜3、R1は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−SR7、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CNR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される。
本発明の化合物群を、下で示す。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「うっ血」は、あらゆる種類のうっ血、例えば、それらに限定されないが、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎もしくは慢性副鼻腔炎と関連するうっ血、またはうっ血がポリープに起因するかもしくはウイルス誘導性であるもの、例えば風邪と関連するうっ血を指す。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であることができ、鎖内に約1〜約20個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約1〜約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖内に約1〜約6個の炭素原子を含む。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの1つまたは1つより多い低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖の内部に、約1〜約6個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されたアルキル」は、アルキル基を、同じでも異なってもよい1つまたは1つより多い置換基によって置換することができることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立して選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルが含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であることができ、鎖内に約2〜約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に約2〜約12個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に約2〜約4個の炭素原子を有す。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの1つまたは1つより多い低級アルキル基が、直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖の内部の、約2〜約6個の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルが含まれる。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基を、同じでも異なってもよい1つまたは1つより多い置換基によって置換することができることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む、芳香族単環または多環の環系を意味する。アリール基は、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである1つまたは1つより多い「環系置換基」により任意選択で置換することができる。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む芳香族単環または多環の環系を意味し、環原子の1つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せた窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである、1つまたは1つより多い「環系置換基」によって、任意選択で置換することができる。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN−オキシドへ任意選択で酸化することができる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、アリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、アルキルおよびアリールは前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを通した結合である。
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む、非芳香族単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5〜約7個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであるかまたは異なることができ、上で定義されたとおりである1つまたは1つより多い「環系置換基」により任意選択で置換することができる。適当な単環シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適当な多環シクロアルキルの非限定的な例には、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
「環系置換基」は、芳香族の環系または非芳香族の環系に結合する、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する置換基を意味する。環系置換基は同じであるかまたは異なることができ、それぞれは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−およびY1Y2NSO2−からなる群から独立して選択され、Y1およびY2は同じであるか異なることができ、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。
「ヘテロシクリル」は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む非芳香族飽和単環または多環の環系を意味し、環系内の原子の1つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せた窒素、酸素または硫黄である。環系には、隣接する酸素および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−NHが、例えば、−N(Boc)、−N(CBz)、−N(Tos)基などとして保護された状態で存在することができ、そのような保護された部分も、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである、1つまたは1つより多い「環系置換基」によって、任意選択で置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに、任意選択で酸化することができる。適当な単環ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、などが含まれる。
本発明のヘテロシクリル環系において、N、OまたはSに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、他のヘテロ原子に隣接する炭素上にNまたはS基はない点に留意する必要がある。ゆえに、例えば、環
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、アルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。適当なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−3−イルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ヘテロシクリルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含む。適当なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例には、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、ピロリジルメチル、モルホリニルプロピル、ピペラジニルエチル、アジンジルメチル、アゼチジルエチル、オキシラニルプロピルなどが含まれる。親部分への結合は、アルキル基を通した結合である。
「ヘテロシクレニル」(または「ヘテロシクロアルケネイル(heterocycloalkeneyl)」)は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含み、環系内の原子の1つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せの窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環または多環の環系を意味する。環系には、隣接する酸素および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは1つまたは1つより多い環系置換基によって任意選択で置換することができ、「環系置換基」は上で定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに、任意選択で酸化することができる。適当な単環アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、1,2,3,4−テトラヒドロピリジル、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、などが含まれる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、などが含まれる。適当な多環オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルである。適当な単環チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、などが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」は、HO−アルキル基を意味し、アルキルは前に定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが含まれる。
「アシル」は、有機酸基を意味し、カルボキシル基の−OHは、他のなんらかの置換基によって置換されている。適当な非限定的な例には、H−C(O)−、アルキル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、ヘテロシクリル−C(O)−およびヘテロアリール−C(O)−基が含まれ、様々な基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
「アロイル」は、アリール−C(O)−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび1−ナフトイルが含まれる。
「アルコキシ」は、アルキル−O−基を意味し、アルキル基は前述のとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
「アリールオキシ」は、アリール−O−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−O−基を意味し、アラルキル基は前述のとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
「アルキルチオ」は、アルキル−S−基を意味し、アルキル基は前述のとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
「アリールチオ」は、アリール−S−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。適当なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−S−基を意味し、アラルキル基は前述のとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを通した結合である。
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通した結合である。
用語「置換された」は、指定原子上の1つまたは1つより多い水素が示された基からの選択物と置換されることを意味し、但し、既存状況下の指定原子の通常の原子価は超えず、置換は安定化合物をもたらすことを意味する。そのような組合せが安定化合物をもたらす場合に限って、置換基および/または変数の組合せが許される。「安定化合物」または「安定構造物」は、反応混合物からの有効な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に強固である化合物を意味する。
結合価の条件が全て満たされる場合、式Iの炭素は1〜3個のケイ素原子で置換することができることが注記される。
用語「任意選択で置換された」は、指定された基、遊離基または部分による任意選択の置換を意味する。
本明細書の本文、スキーム、実施例および表の中の満たされてない原子価を有するいかなるヘテロ原子も、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定される点にも注意すべきである。
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは、その化合物に反応を起こさせたときの保護部位での望ましくない副反応を排除するために、その基が改変された形態であることを意味する。適当な保護基は、当分野の技術者によって認識され、また、例えば、T. W. Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991)、Wiley、New York、などの標準の教科書を参考にして認識されよう。
任意の構成要素または式で任意の可変物(例えばアリール、ヘテロ環、R2、その他)が1回を超えて発生する場合、それぞれの発生におけるその定義は、他のあらゆる発生におけるその定義とは無関係である。
本明細書で用いるように、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むものとする。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書で企図される。本明細書で使用するように、用語「プロドラッグ」は、対象へ投与されると代謝的または化学的な過程による化学変換を経て、式Iの化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物を生じる、薬剤前駆体である化合物を表す。プロドラッグに関する議論は、T. HiguchiおよびV. Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)、A.C.S. Symposium Seriesの第14巻、ならびに、Bioreversible Carriers in Drug Design、(1987)Edward B. Roche編、American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press、で提供され、両方とも本明細書に参照により組み込まれる。
例えば、式(I)の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子のある基による置換、例えば(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(例えばβ−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキル、などによる置換によって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、式(I)の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子のある基による置換、例えば(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくは、各α−アミノアシル基が天然のLアミノ酸から独立して選択されるα−アミノアシル−α−アミノアシル、−P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基)などによる置換によって形成することができる。
式Iの化合物が、−NH−官能基を、例えば第一または第二アミンに、または窒素を含むヘテロ環、例えばイミダゾールもしくはピペラジン環に組み込む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子のある基による置換によって、例えば、RおよびR’がそれぞれ独立して(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであるかまたはR−カルボニルが天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルであるR−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル、Y1がH、(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである−C(OH)C(O)OY1、Y2が(C1〜C4)アルキルでありY3が(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである−C(OY2)Y3、Y4がHまたはメチルでありY5がモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである−C(Y4)Y5などによる置換によって形成することができる。
「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療、緩和、抑制または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載するものとする。
「カプセル」は、活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された、特別な容器または封入具を記載するものとする。ハードシェルカプセルは、一般的に、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよびブタ皮膚ゼラチンの混合物で作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含むことができる。
「錠剤」は、有効成分を適当な希釈剤と一緒に含む、圧縮または成形された固体剤形を記載するものとする。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法または締め固めによって得られる、混合物または顆粒の圧縮によって調製することができる。
「経口用ゲル」は、親水性半固体の母材に分散または可溶化された有効成分を記載するものとする。
「構成のための粉末」とは、水またはジュース(juice)に懸濁され得る、活性成分および適当な希釈剤を含む粉末ブレンドを指す。
「希釈剤」は、組成物または剤形の大部分を通常構成する物質を指す。適当な希釈剤には、ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールなどの糖、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン、および微結晶性セルロースなどのセルロースが含まれる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約10〜約90重量%、好ましくは約25〜約75%、より好ましくは約30〜約60重量%、さらにより好ましくは約12〜約60%の範囲であることができる。
「崩壊剤」は、組成物に加えてそれが分解(崩壊)して医薬品を放出するのを助ける物質を指す。適当な崩壊剤には、デンプン、カルボキシメチルナトリウムデンプンなどの「冷水可溶」変性デンプン、ローカストビーンガム、カラヤゴム、グアールゴム、トラガカントゴムおよび寒天などの天然および合成のゴム、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウムなどの微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギナート、ベントナイトなどの粘土、ならびに発泡性混合物が含まれる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約2〜約15重量%、より好ましくは約4〜約10重量%の範囲であることができる。
「結合剤」は、粉末を結合または「接着」させ、それらに顆粒を形成させることによってそれらを粘着性にし、このように製剤内の「接着剤」の役目を果たすようにする物質を指す。結合剤は、希釈剤または増量剤中の既に利用可能な粘着力を増大させる。適当な結合剤には、ショ糖などの糖、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン、アカシア、ゼラチンおよびトラガカントゴムなどの天然のゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海草派生物、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系物質、ポリビニルピロリドン、ならびに珪酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物が含まれる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約2〜約20重量%、より好ましくは約3〜約10重量%、さらにより好ましくは約3〜約6重量%の範囲であることができる。
「滑剤」は、摩擦または磨耗を減らすことによって、圧縮された後に、錠剤、顆粒剤、その他が型(mold)または鋳型(die)から放出されるようにするために、剤形に加えられる物質を記載するものとする。適当な滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩類、ステアリン酸、高融点ワックス、ならびに、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびd’l−ロイシンなどの水溶性滑剤が含まれる。滑剤は、圧縮の直前の最後の段階で通常加えられるが、その理由は、それらが顆粒剤の表面に、およびそれらとタブレット成形機のパーツとの間に存在しなければならないからである。組成物中の滑剤の量は、組成物の約0.2〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2%、より好ましくは約0.3〜約1.5重量%の範囲であることができる。
「流動促進剤」は、固化を防止し、顆粒の流動特性を改善し、その結果、流動がなめらかで均一であるようにする物質を意味する。適当な滑走剤には、二酸化ケイ素およびタルクが含まれる。組成物中の滑走剤の量は、総組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%の範囲であることができる。
「着色剤」は、組成物または剤形の着色を提供する賦形剤を指す。そのような賦形剤としては、食品用色素および、粘土または酸化アルミニウムなどの適当な吸着剤へ吸着させた食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.1〜約1%の範囲であることができる。
「生物学的利用能」は、標準または対照と比較したときの、活性薬剤成分または治療的部分が、投与された剤形から体循環に吸収される割合および程度を指す。従来の錠剤調製法は公知である。そのような方法には、直接圧縮および締め固めによって生成される顆粒の圧縮などの乾式法、または湿式法、または他の特別な手法が含まれる。例えば、カプセル、坐薬などの、投与のための他の剤形を作製する従来の方法も公知である。
式Iの化合物は塩を形成することができ、それらも本発明の範囲内である。本明細書での式Iの化合物への言及は、特に明記しない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いる用語「塩」は、無機および/または有機の酸と形成される酸性の塩、ならびに、無機および/または有機の塩基と形成される塩基性の塩を表す。さらに、式IIIの化合物が塩基性の部分、例えば、それらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性の部分、例えば、それらに限定されないが、カルボン酸の両方を含む場合、双性イオン(「内塩」)が形成されることがあり、これらは本明細書で用いる用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される(すなわち、無毒性、生理的に許容される)塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を酸または塩基のある量、例えば当量と、ある媒体内(例えば塩が沈殿するもの)で反応させるか、または凍結乾燥後の水性媒体内で反応を起こさせ、続いて凍結乾燥させることにより、形成することができる。
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(別名トシル酸塩)などが含まれる。さらに、塩基性の医薬用化合物からの薬学上有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸も、例えば、S. Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977年)66巻(1号)1〜19頁;P. Gould、International J. of Pharmaceutics(1986年)33巻201〜217頁;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996年)、Academic Press、New York;および、The Orange Book(Food & Drug Administration、Washington, D.C.、ウェブサイト上)で記載されている。これらの開示は、本明細書で参照により組み込まれる。
例示的な塩基性の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンなどの有機塩基(例えば有機アミン)との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル(例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば臭化ベンジルおよびフェネチル)、その他などの薬剤で四級化することができる。
そのような酸性塩および塩基性塩の全ては本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、全ての酸性および塩基性の塩は、本発明の趣旨上、対応する化合物の遊離型と同等と考えられる。
式Iの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体(例えば、アミドまたはイミノエーテル)で存在することができる。全てのそのような互変異性体は、本発明の一部として本明細書で企図される。
本発明の化合物の全ての立体異性体(例えば幾何異性体、光学異性体など)(それらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそれらのプロドラッグの塩および溶媒和物のそれらを含む)、例えば、鏡像異性体(不斉炭素がない場合にでも存在することができる)、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含めて、様々な置換基上の不斉炭素または硫黄のために存在することができるそれらは、本発明の範囲内であるものとする。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型、ならびに混合物も、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことができるか、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または他の全ての、もしくは選択された他の立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって定義されているようなSまたはR立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知である方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって、それらの物理的化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモーシァーの酸塩化物などのキラル補助基)との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換(例えば加水分解)することによって分離することができる。また、式(I)の化合物のいくつかはアトロプ異性体(例えば置換されたビアリール)であることができ、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。
式Iの化合物、ならびに式Iの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
本発明は、1つまたは1つより多い原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書で詳述されるそれらと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが含まれる。
式(I)のある同位体標識化合物(例えば3H、11Cおよび14Cで標識したもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム化(すなわち3H)された、および炭素14(すなわち14C)の同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好まれる。さらに、重水素(すなわち2H)のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性(例えばin vivo半減期の延長または少ない投薬必要量)から生じるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故、状況によっては好まれるであろう。式(I)の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を適当な同位体標識試薬で置換し、以下においてスキームおよび/または実施例で開示されるものと類似した手順に従って、一般に調製することができる。
本発明による化合物は、薬理特性を有する。より詳細には、式Iの化合物は、α2Cアドレナリン受容体アゴニストとして役立つことができる。
好ましい投薬量は、式Iの化合物の約0.001〜500mg/kg体重/日である。特に好ましい投薬量は、式Iの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の約0.01〜25mg/kg体重/日である。
本発明の化合物は、1つまたは1つより多い治療剤、例えばステロイド、PDE−4阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、H1受容体アンタゴニスト、5−HT1アゴニスト、NSAID、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト(短時間および長時間作用性を含む)、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型(ionotropic)剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理/鎮痛薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障の治療に適する治療剤との組合せ(同時にまたは逐次的に投与する)において役立つこともできる。
適当なステロイドには、プレドニソロン、フルチカゾン(プロピオン酸エステルまたはフロ酸エステルなどの全てのエステルを含む)、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン(フロ酸モメタゾンなどのいかなるエステル型も含む)、ブダサミン、シクレソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンが含まれる。
適当なPDE−4阻害剤には、ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミラスト、シロミラストおよびCDP−840が含まれる。
適当な抗ムスカリン剤には、臭化イプラトロピウムおよび臭化チアトロピウムが含まれる。
適当なH1アンタゴニストには、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシルオラチジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリゼイン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、レボカバスチン、メクリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジンが含まれる。
適当な消炎剤には、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンが含まれる。
適当なアルドステロンアンタゴニストには、スピロノラクトンが含まれる。
適当なイオンチャネル型剤には、ジギタリスが含まれる。
適当なアンギオテンシンII受容体アゴニストには、イルベサルタンおよびロサルタンが含まれる。
適当な利尿薬には、スピロノラクトン、メチクロチアジド、ブメタニド、トルセミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、エタクリン酸、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、キネサゾン、ヒドロクロロチアジド、クロロサリドン、フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド塩酸、アミロライド塩酸、メトラゾン、トリクロロメチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロルタリドンおよびメトラゾンが含まれる。
適当な疼痛管理/鎮痛薬には、セレコキシブ、アミトリプチリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ガバペンチン、トラマドール、ロフェコキシブ、オキシコドン塩酸、アセトアミノフェンオキシコドン塩酸、カルバマゼピン、ジクロフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンナトリウム、バルデコキシブ、ジクロフェナク/ミソプロストール、オキシコンチン、ビコジン、ダルボセト、硫酸モルヒネ、ジラウディド、スタドル、スタドルNS、コデイン併用アセトアミノフェン、コデイン#4併用アセトアミノフェン、Lidoderm(登録商標)パッチ、およびペルコセトが含まれる。
適当なβ遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、アテノロール/クロロタリドン、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、ビソプロロール/HCTZ、ラベトロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、プロプラノロール/HCTZ、ソタロールおよびチモロールが含まれる。
適当なβ−アゴニストには、ドブタミン、リトドリン、サルブタモール、レバルブテロール、メタプロテルノール、フォルモテロール、フェノテロール、バンブテロール、ブロカテロール、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフリン、イソプレナリンおよびヘキソプレナリンが含まれる。
適当なロイコトリエンアンタゴニストには、レバミゾールが含まれる。
適当な抗片頭痛薬には、コハク酸ロバトリプタン、ナラトリプタンHCl、安息香酸リザトリプタン、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、マレイン酸メチセルジド、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、酒石酸エルゴタミン/カフェイン、Fioricet(登録商標)、Fiorninal(登録商標)、Depakene(登録商標)およびDepakote(登録商標)が含まれる。
適当な抗不安および抗うつ薬には、アミトリプチリン塩酸、ブプロピオン塩酸、臭化水素酸シタロプラム、クロミプラミン塩酸、デシプラミン、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、マプロチリン塩酸、ミルタザピン、ネファゾドン塩酸、ノルトリプチリン、パロキセチン塩酸、プロトリプチリン塩酸、セルトラリン塩酸、ドキセピンおよびマレイン酸トリミプラミンが含まれる。
適当なアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリル/HCTZ、リシノプリル、リシノプリル/HCTZおよびAceon(登録商標)が含まれる。
本発明の化合物の薬理特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。後述する例示的薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびそれらの塩で実施された。
本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も目的とする。
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体状の製剤には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が含まれる。散剤および錠剤は、約5〜約95%の有効成分を含むことができる。適当な固体担体は当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが知られている。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体剤形として使用することができる。様々な組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、A. Gennaro(編)、Remington’ s Pharmaceutical Sciences、第18版、(1990年)、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvaniaで見ることができる。
液状製剤には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。例として、非経口的注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液を、または経口用溶液、懸濁液およびエマルションのための甘味剤および不透明化剤の添加を挙げることができる。液状製剤には、鼻腔内投与のための溶液を含めることもできる。
吸入に適するエアゾール製剤には、溶液および粉末状の固体を含めることができ、それらは、不活性の圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。
また、経口投与または非経口投与のための、使用直前に液体製剤に変換されるものとする固体製剤も含まれる。そのような液体剤形としては、溶液、懸濁液およびエマルションがある。
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび/またはエマルションの形をとることができ、この目的のために当技術分野で慣用される、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含ませることができる。
本発明の化合物は、皮下的に送達することもできる。
好ましくは、化合物は経口投与される。
好ましくは、医薬用製剤は単位用量剤形である。そのような形態では、製剤は活性成分の適当量、例えば所望の目的の達成に有効な量を含む、適当な大きさの単位用量に再分割される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約1mg〜約100mg、好ましくは約1mg〜約50mg、より好ましくは約1mg〜約25mgの範囲で、変更または調節することができる。
使用される実際の投薬量は、患者の必要量および治療する状態の重症度によって変更することができる。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、必要に応じて、総日用量を分割し、1日の間に分割量で投与することができる。
本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療する症状の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断によって調整される。経口投与のための一般的な推奨日用量処方計画は、約1mg/日〜約500mg/日、好ましくは1mg/日〜200mg/日の範囲内で、2つから4つに分割した用量であることができる。
本発明の他の態様は、少なくとも1つの式Iの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
本発明の他の態様は、少なくとも1つの式Iの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のある量、および、少なくとも1つの上記治療剤のある量を含み、前記2つまたはそれ以上の成分の量は所望の治療効果をもたらすキットである。
本明細書で開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示されるが、それらは開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替のメカニズムの経路および類似構造は、当業者にとって明らかとなる。
NMRデータが提示される場合、Varian VXR−200(200MHz、1H)、Varian Gemini−300(300MHz)、Varian Mercury VX−400(400MHz)またはBruker−Biospin AV−500(500MHz)で1Hスペクトルが得られ、それらはppmで報告され、陽子数および多重度は括弧内に示される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計およびC18カラム、10〜95%CH3CN−H2O(0.05%TFA)勾配を用いて実施した。測定された親イオンを示す。
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略記号で呼ばれることがある。
Me=メチル、Et=エチル、Pr=プロピル、Bu=ブチル、Ph=フェニルおよびAc=アセチル
μl=マイクロリットル
AcOEtまたはEtOAc=酢酸エチル
AcOHまたはHOAc=酢酸
ACN=アセトニトリル
atm=気圧
BocまたはBOC=tert−ブトキシカルボニル
DCE=ジクロロエタン
DCMまたはCH2Cl2:ジクロロメタン:
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMS=ジメチルスルフィド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル
g=グラム
h=時間
hal=ハロゲン
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH=水素化アルミニウムリチウム
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
min=分
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
MCPBA=3−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH=メタノール
MS=質量分析
NMR=核磁気共鳴スペクトル測定法
RTまたはrt=室温(周囲、約25℃)
TEAまたはEt3N=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフ法
TMS=トリメチルシリル
Tr=トリフェニルメチル
Me=メチル、Et=エチル、Pr=プロピル、Bu=ブチル、Ph=フェニルおよびAc=アセチル
μl=マイクロリットル
AcOEtまたはEtOAc=酢酸エチル
AcOHまたはHOAc=酢酸
ACN=アセトニトリル
atm=気圧
BocまたはBOC=tert−ブトキシカルボニル
DCE=ジクロロエタン
DCMまたはCH2Cl2:ジクロロメタン:
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMS=ジメチルスルフィド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル
g=グラム
h=時間
hal=ハロゲン
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH=水素化アルミニウムリチウム
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
min=分
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
MCPBA=3−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH=メタノール
MS=質量分析
NMR=核磁気共鳴スペクトル測定法
RTまたはrt=室温(周囲、約25℃)
TEAまたはEt3N=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフ法
TMS=トリメチルシリル
Tr=トリフェニルメチル
本発明の化合物は、スキーム1および2、ならびに以下の実施例で一般的に記載されているように調製することができる。スキーム1は、S1およびS2を結合する手法を示す。これらの手法の例には、求電子性のS2化合物とのS1の反応が含まれ、式中、R’はカルボキシアルデヒド(還元的アミノ化による結合)、カルボン酸(アミド結合)またはハライド(アルキル化による結合)である。
スキーム1
スキーム2
記載した化合物を調製するのに用いた出発物質および試薬は、Aldrich Chemical社(Wisconsin、米国)およびAcros Organics社(New Jersey、米国)などの商業的供給業者から入手できるか、または当分野の技術者に公知の文献方法によって調製した。これらの例は、本発明をさらに例示するために提供されている。それらは例示だけが目的であり、本発明の範囲がそれによっていかなる形であれ限定されると考えるべきではない。
(調製例1)
あるいは、標記化合物1は、下記のように1Aおよび樹脂結合イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド1Dの反応によって合成することができる。
(調製例2)
ステップ2
2A(0.094g、0.36mmol)のTHF溶液(10mL)をBH3−SMe2(2M/THF、0.27mL、0.54mmol)で処理し、還流下2時間撹拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー(EtOAc)にかけ、2を白色固体(0.040g、45%)として提供した。LMCS m/z 246(MH+)。
2A(0.094g、0.36mmol)のTHF溶液(10mL)をBH3−SMe2(2M/THF、0.27mL、0.54mmol)で処理し、還流下2時間撹拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー(EtOAc)にかけ、2を白色固体(0.040g、45%)として提供した。LMCS m/z 246(MH+)。
(調製例3)
ステップ2
ステップ3
ステップ4
ステップ5
(調製例4)
(調製例5)
生じた生成物を、実施例3ステップ4で見られる方法と類似の方法で水素化して、5Aを得た。
ステップ3
ステップ4
ステップ5
下記表1の化合物5D〜5Fは、示すような様々なキャッピング試薬を用いて化合物5Aから調製することができ、その後、先に述べたようにBoc脱保護および還元的アルキル化を行う。
あるいは、化合物5A(17.5g、69.9mmol)とギ酸ブチル(700ml)との混合溶液を、50℃で3時間加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を次に濃縮し、100mlの0.5N NaOHに加え、CH2Cl2(4×)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(10%〜50%EtOAc/ヘキサン)は、6A(9.19g、47%)を淡褐色粘着性泡状物として与えた。
ステップ2
ステップ3〜5
下記表2の化合物は、示すような様々なキャッピング試薬を用いて化合物6Bから調製することができ、その後、実施例5に示すようにBoc脱保護および還元的アルキル化を行う。
(調製例7)
ステップ2
ステップ3〜6
(調製例8)
(調製例9)
A法:化合物9AのMeOHに10%Pd/Cを加え、混合物を水素バルーンの下で室温で一晩撹拌した。次に、触媒を、セライト層を通して濾過除去し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して化合物9Bを得、さらなる精製なしで次の反応に用いた。
B法:化合物9AのEtOHにSnCl2−2H2O(4当量)を加え、混合物を2時間加熱還流した。混合物を濃縮し、氷へ注ぎ、飽和NaHCO3でpH7に中和した。次に、固体を濾過除去し、多量のEtOAcで洗浄した。濾液を分離し、水性部分を抽出した(3×)。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して化合物9Bを得た。
硫酸ジメチル(2.7mL、0.058mmol)を2−ニトロベンゼン−1,3−ジオール(2.5g、0.232mmol)に注意深く加え、温度を40℃未満に保ち、10%NaOH溶液(21mL)を加えながら、混合物を激しく撹拌した。約15分後、混合物を冷却した後に濾過した。濾液を収集し、10%HClで酸性化し、エーテル(3×25mL)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(10〜30%EtOAc/ヘキサン)は、9A10(1g、37%)を提供した。
表3の出発物質9A12は、以下のとおりに調製した。
発煙性HNO3(0.34mL、0.008mmol)を、−20℃の2−メトキシフェノール(0.886mL、0.008mmol)の無水DCM(10mL)溶液との混合物に、注意深く加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(10〜30%EtOAc/ヘキサン)は、9A12(400mg、29%)および2−メトキシ−3−ニトロフェノール(400mg、29%)を提供した。
(調製例10)
(調製例11)
(調製例12)
ステップ1
ステップ1
ステップ2
実施例3ステップ3で見られる方法に準じて、12Aを標記化合物12に変換した。MS m/z 241(MH+)。
実施例3ステップ3で見られる方法に準じて、12Aを標記化合物12に変換した。MS m/z 241(MH+)。
(実施例13)
(調製例14)
ステップ2〜3
ステップ4
(調製例15)
ステップ2〜3
ステップ4
15C(143mg、0.37mmol)と4.0M HCl−ジオキサン(1.5mL、0.56mmol)との混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を7N NH3−MeOHで中和し、濃縮した。残留物を分取TLC(10%の7N NH3−MeOHを含むDCM)によって精製し、標記化合物15(28mg、26%)を得た。MS m/z 281(MH+)。
(調製例16)
ステップ2〜3
実施例3、ステップ2〜3で記載されているように、BH3−SMe2による還元およびイミダゾール−4−カルボキシアルデヒドによる還元的アルキル化によって、化合物16Aを化合物16に変換した。MS m/z 293(MH+)。
実施例3、ステップ2〜3で記載されているように、BH3−SMe2による還元およびイミダゾール−4−カルボキシアルデヒドによる還元的アルキル化によって、化合物16Aを化合物16に変換した。MS m/z 293(MH+)。
(調製例17)
ステップ2〜3
実施例3、ステップ2〜3で見られる方法に準じて、化合物17Aを17に変換した。MS m/z 298(MH+)。
実施例3、ステップ2〜3で見られる方法に準じて、化合物17Aを17に変換した。MS m/z 298(MH+)。
(調製例18)
ステップ4〜5
(調製例19)
ステップ2
ステップ3〜5
ステップ6〜7
(調製例20)
ステップ2〜5
(調製例21)
ステップ2〜3
ステップ4〜5
(調製例22)
(調製例23)
ステップ2〜3
実施例2(ステップ2)および実施例15(ステップ4)で見られる方法に準じ、23CをBH2−SMe2で還元し(18時間還流)、次にHCl−ジオキサンで脱保護(60℃で1時間)して、標記化合物23を得た。MS m/z 217(MH+)。
実施例2(ステップ2)および実施例15(ステップ4)で見られる方法に準じ、23CをBH2−SMe2で還元し(18時間還流)、次にHCl−ジオキサンで脱保護(60℃で1時間)して、標記化合物23を得た。MS m/z 217(MH+)。
(調製例24)
ステップ2〜3
ステップ4〜5
(調製例25)
ステップ3
(調製例26)
ステップ2
ステップ3
化合物26B(120mg)を、0℃でEt2O(15mL)中のLAH粉末(500mg)の撹拌スラリーに少量ずつ加えた。混合物を1時間還流し、次に0℃に冷却した。反応を水(0.5mL)、1N NaOH(0.5mL)および水(1.5mL)で順番に処理してから、濃縮した。クロマトグラフィー(2〜5%の7N NH3−MeOHを含むDCM)は、標記化合物26を提供した。MS m/z 229(MH+)。
化合物26B(120mg)を、0℃でEt2O(15mL)中のLAH粉末(500mg)の撹拌スラリーに少量ずつ加えた。混合物を1時間還流し、次に0℃に冷却した。反応を水(0.5mL)、1N NaOH(0.5mL)および水(1.5mL)で順番に処理してから、濃縮した。クロマトグラフィー(2〜5%の7N NH3−MeOHを含むDCM)は、標記化合物26を提供した。MS m/z 229(MH+)。
あるいは、以下の実施例27で記載されるように、この化合物類は固相法によって合成することができる。
(調製例27)
ステップ3〜5
表4の化合物は、示す様々な試薬との反応およびその後のTFA切断によって、樹脂27Cから調製することができる。
ステップ2
ステップ3
ステップ4
ステップ5〜6
(調製例29)
ステップ2〜5
(調製例30)
(調製例31)
ステップ3
31A(0.20g、77mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液を、Et3N(0.20mL、1.5mmol)およびMeNCO(0.050mL、0.85mmol)で処理し、20℃で3時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で処理し、CH2Cl2(2×)で抽出し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(2〜5%のMeOH/CH2Cl2)にかけ、次に20℃で一晩、Et2NH(5mL)内で撹拌した。混合物を濃縮し、1N NaOHで処理し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)は、白色フィルム(0.080g、33%)として31を提供した。LMCS m/z 317(MH+)。
31A(0.20g、77mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液を、Et3N(0.20mL、1.5mmol)およびMeNCO(0.050mL、0.85mmol)で処理し、20℃で3時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で処理し、CH2Cl2(2×)で抽出し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(2〜5%のMeOH/CH2Cl2)にかけ、次に20℃で一晩、Et2NH(5mL)内で撹拌した。混合物を濃縮し、1N NaOHで処理し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)は、白色フィルム(0.080g、33%)として31を提供した。LMCS m/z 317(MH+)。
(調製例32)
ステップ3〜4
ステップ5〜6
(調製例33)
ステップ3
(調製例34)
ステップ2
ステップ3〜4
(調製例35)
実施例26(ステップ3)および実施例1で見られる方法に準じ、35AをLAHで還元し、次にイミダゾール−4−カルボキシアルデヒドで処理して標記化合物35を得た。LMCS m/z 244(MH+)。
(調製例36)
実施例26(ステップ3)および実施例1で見られる方法に準じ、36AをLAHで還元し、次にイミダゾール−4−カルボキシアルデヒドと反応させて36を得た。LMCS m/z 230(MH+)。
(調製例37)
(調製例38)
ステップ2〜3
生じた白色固体(約15.3g、61mmol)を無水THF(200mL)に懸濁し、Ac2O(約18mL、173mmol)で徐々に処理した。20℃で2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、25%NaOH水溶液(100mL)およびCH2Cl2に取り込んだ。層を分離した。水層をCH2Cl2(3×)でさらに抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過して灰色固体(17.6g、定量的収量)として38Bを得た。
ステップ4〜5
生じた透明油(21.9g)を無水CH2Cl2(300ml)に溶解し、MeNCO(約5g、86mmol)で徐々に処理し、次に室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ(50%〜80%EtOAc/ヘキサン)にかけ、白色固体(21.65g、2つのステップで収率90%)の生成物38Cを得た。
ステップ6〜7
化合物38C(21.65g、65mmol)のCH2Cl2(300ml)溶液をTFA(100mL)で処理し、0.5時間還流した。反応混合物を濃縮し、20%NaOH(150mL)で処理し、CH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体(14.23g、約93%)を得た。
化合物38C(21.65g、65mmol)のCH2Cl2(300ml)溶液をTFA(100mL)で処理し、0.5時間還流した。反応混合物を濃縮し、20%NaOH(150mL)で処理し、CH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体(14.23g、約93%)を得た。
粗生成物(16.2g、68.9mmol)を、4−イミダゾールカルボキシアルデヒド(1B、6.6g、68.9mmol)およびTi(OiPr)4(25mL、86mmol)のCH2Cl2(15ml)溶液と合わせ、反応混合物が透明になるまで(約1時間)室温で撹拌した。NaBH4(3.3g、86mmol)およびEtOH(200mL)を添加後、反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残留物を0.5N NaOHにとり、CH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(5〜10%の7N NH3−MeOHを含むCH2Cl2)は、白色固体として化合物38(14.13g、68%)を提供した。
(調製例39)
(調製例40)
(調製例41)
(調製例42)
ステップ2〜3
42C(145mg、0.3mmol)とCH2Cl2(2mL)との混合物を、TFA(0.5mL)およびEt3SiH(0.05mL)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。クロマトグラフィー(2〜15%の7N NH3−MeOHを含むCH2Cl2)は、黄色油の標記化合物42(69mg、95%)を提供した。LCMS m/z 245(MH+)。
(調製例43)
ステップ5
ステップ5〜8
アニリン生成物(0.080g、0.38mmol)と6M HCl(0.5mL)との混合物を、0℃でNaNO2(27mg、0.39mmol)溶液で処理した。0.5時間後、この溶液を飽和Na2CO3水溶液で中和し、次に、CuCN(37mg、0.41mmol)およびNaCN(40mg、0.82mmol)の溶液に滴下した。生じた混合物を60℃で一晩撹拌した後、濾過した。
褐色沈殿(44mg)を収集した後、室温で2時間、10%NaOH水溶液(0.5mL)で処理した。反応物を次に水で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(20〜100%のEtOAc/ヘキサン)は、ベージュ色固体(0.0.15g)の43Cを提供した。
実施例3(ステップ3)で記載の方法に準じ、43Cを標記化合物43に変換した。LCMS m/z 266(MH+)。
(調製例44)
ステップ2〜3
ステップ4
44C(0.13g)と3N HCl−MeOH(8mL)との混合物をN2下、60℃で1.5時間加熱し、0℃に冷却し、濃NH3水溶液で中和した。この溶液を濃縮し、水にとり、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、クロマトグラフ(5%のNH3−MeOHを含むCH2Cl2)にかけて、標記化合物44(0.05g、62%)を得た。LCMS m/z 506(MH+)。
44C(0.13g)と3N HCl−MeOH(8mL)との混合物をN2下、60℃で1.5時間加熱し、0℃に冷却し、濃NH3水溶液で中和した。この溶液を濃縮し、水にとり、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、クロマトグラフ(5%のNH3−MeOHを含むCH2Cl2)にかけて、標記化合物44(0.05g、62%)を得た。LCMS m/z 506(MH+)。
(調製例45)
ステップ2〜4
実施例5(ステップ3)および実施例44(ステップ4)で記載の方法に準じ、45BをMeNCOおよびHClで順番に処理して、標記化合物45を得た。LCMS m/z 520(MH+)。
(調製例46)
ステップ3〜5
実施例38(ステップ5〜7)で記載の方法に準じ、46Bを順にMeNCOで処理し、TFAで脱保護し、4−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物46を得た。LCMS m/z 330(MH+)。
実施例38(ステップ5〜7)で記載の方法に準じ、46Bを順にMeNCOで処理し、TFAで脱保護し、4−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物46を得た。LCMS m/z 330(MH+)。
(調製例47)
ステップ2〜5
実施例38(ステップ4〜7)に記載の方法に準じ、47AをBH3−SMe2で還元し、MeNCOで処理し、TFAで脱保護し、4−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物47を得た。LCMS m/z 346(MH+)。
(調製例48)
実施例42(ステップ3)に記載の方法に準じ、48AをTFAおよびEt3SiHで脱保護して、標記化合物48を得た。LCMS m/z 364(MH+)。
(調製例49)
実施例42(ステップ3)で記載の方法に準じ、49AをTFAおよびEt3SiHで脱保護して、標記化合物49を得た。LCMS m/z 379(MH+)。
(調製例50)
ステップ5
ステップ6〜8
実施例5(ステップ4)および実施例3(ステップ3)で見られる方法に準じ、化合物50Cを脱保護して、標記化合物50に変換した。MS m/z=332(MH+)。
(調製例51)
ステップ5〜7
実施例5(ステップ3〜5)で記載の方法に準じ、51AをMeNCOで処理し、TFAで脱保護し、標記化合物51に変換した。MS m/z=289(MH+)。
(調製例52)
実施例5(ステップ4)および実施例3(ステップ3)で見られる方法に準じ、52Aを52に変換した。MS m/z=305(MH+)。
(調製例53)
実施例3(ステップ5)、実施例5(ステップ4)および実施例3(ステップ3)で見られる方法に準じ、53AをClCO2Me/ピリジンで処理し、TFAで脱保護し、標記化合物53に変換した。MS m/z=318(MH+)。
(調製例54)
次に、実施例3(ステップ3)で前述のように処理して、化合物54Bを54(MS m/z=295、MH+)にした。
(調製例55)
次に、実施例3(ステップ3)で前述のように処理して、化合物55Aを55(MS m/z=242、MH+)にした。
(調製例56)
ステップ6〜8
実施例5(ステップ4)および実施例3(ステップ3)で前述したように、56Bを脱保護し、56に変換した。MS m/z=322(MH+)。
(調製例57)
(調製例58)
ステップ2〜3
58C(720mg、1.3mmol)のTHF(50mL)溶液をBH3−SMe2(5mL、THF中2M)で処理し、80℃で12時間加熱した。25℃に冷却した後、発泡が止むまでMeOH(15mL)を滴下した。溶媒を除去し、EtOAcと水との間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を、DCM/TFA(1:3、5mL)中において25℃で4時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーおよび分取TLC(5%の7N NH3/MeOHを含むDCM)は、58を与えた。MS m/z=316(MH+)。
(調製例59)
ステップ4
実施例3(ステップ3)で記載の方法に準じ、化合物59Aを4−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物59を得た。MS m/z=274(MH+)。
(調製例60)
実施例3(ステップ3)で記載の方法に準じ、化合物60Aを60に変換した。MS m/z=246(MH+)。
(調製例61)
ステップ3〜4
ステップ5〜6
ステップ7〜8
ステップ9
ステップ10〜13
実施例3(ステップ5)、実施例5(ステップ4)および実施例3(ステップ3)で見られる方法に準じ、化合物61Gを順にClCO2Meで処理し、脱保護し、標記化合物61に変換した。MS m/z=290(MH+)。
(調製例62)
以下の化合物を、先に述べたものと基本的に同じ方法に従って調製した。
α2Cの効力アゴニスト活性値(Emax、GTPγSアッセイ)は、Umlandら(「Receptor reserve analysis of the human α2c−adrenoceptor using [35S] GTPγS and cAMP functional assays」European Journal of Pharmacology 2001年、411巻、211〜221頁)によって詳述された一般手順に従って測定した。本発明の目的のために、α2C受容体における化合物の効力が≧30%Emax(GTPγSアッセイ)である場合、その化合物はα2C受容体サブタイプの活性アゴニストであると定義される。α2C受容体における化合物の効力が≧30%Emax(GTPγSアッセイ)であり、α2A受容体におけるその効力が≧30%Emax(GTPγSアッセイ)である場合、その化合物は、α2A受容体サブタイプよりもα2C受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストである。
以下の化合物は、上で定義された定義に基づき、α2C受容体サブタイプの活性なまたは機能的に選択的なアゴニストであると評価された。1、3、3D、3E、5、6、6E、7、8、9E、9G、9I、9K、9L、9M、9N、9P、9Q、9R、9S、12、13、14、14B、15、19、19D、20、21、22、24、24D、25B、26、26A、26B、27E、28、28D、29、30、37、38、46、51、53、54、55、57、58、114、117、124、125、129、130、132、134、135、137、139、142、144、145、148、151、152、158、159、160、162、163、164、165、167、168、169、171、178、181、218、223、231、232、235、236、238、239、240、242、243、244、245、246、247、248、249および250。
本発明を上で示した具体的な実施形態に関連して記載したが、当業者にはその多くの代替形態、修正および他の変形形態が明らかとなる。そのような代替形態、修正および変形形態の全ては、本発明の精神および範囲内に入るものとする。
Claims (48)
- 構造式
[式中、Aは、1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環であり、少なくとも1つのR5で置換されており、
Xは、−O−、−S(O)p−または−N(R6)−であり、
J1、J2、J3およびJ4は、独立して、−N−、−N(O)−または−C(R2)−であり、但し、J1、J2、J3およびJ4の0〜3個は−N−であり、
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Yは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−C(=O)O−、−C(=NR7)−、−C(=NOR7)−、−C(=NR7)NR7−、−C(=NR7)NR7O−、−S(O)p−、−SO2NR7−および−C(S)NR7−からなる群から選択され、
R3は、Hおよび(=O)、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、nが3または4の場合、R3基の2個以下が(=O)であることができ、
R4は、HおよびCN、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’、−SR7、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R6は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R8および−SO2NR7R7’からなる群から独立して選択され、
R7は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7’は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは
R7およびR7’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N原子に加えて、O、N、−N(R9)−およびSからなる群から選択される1つまたは2つの追加のヘテロ原子を有する3〜8員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、1〜5個の独立して選択されるR5部分によって任意選択で置換されており、
R8は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R9は、H、−C(O)−R10、−C(O)−OR10および−S(O)p−OR10、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
R10は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R11は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
mは1〜5であり、
nは1〜3であり、
pは0〜2であり、
qは0〜6であり、そして
wは0〜4であり、
但し、
(a) J1〜J4がそれぞれ−C(H)−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Aが3H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(=O)−ナフチルではなく、
(b) J1〜J4がそれぞれ−C(H)−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Aが1H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−S(O2)−ナフチルではなく、そして
(c) J1、J2およびJ4がそれぞれ−C(H)−であり、J3が−C(Br)−であり、nが2であり、mが1であり、R3が3−ベンジルであり、R4がHであり、Aが1H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(O2)ベンジルではない]。 - J1〜J4がそれぞれ−C(R2)−であり、
Aが、1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環であり、少なくとも1つのR5で置換されており、
Xが、−O−、−S(O)p−または−N(R6)−であり、
R2が、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)N(NR7R7’)2、−P(=O)R7R7’、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Yが、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−C(=O)O−、−C(=NR7)−、−C(=NOR7)−、−C(=NR7)NR7−、−C(=NR7)NR7O−、−S(O)p−、−SO2NR7−および−C(S)NR7−からなる群から選択され、
R3が、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R4が、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R5が、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’、−SR7、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−S(O)pR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R6が、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R7および−SO2NR7R7’からなる群から独立して選択され、
R7が、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7’が、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは
R7およびR7’が、窒素原子と一緒になって、N原子に加えて、O、N、−N(R9)−およびSからなる群から選択される1つまたは2つの追加のヘテロ原子を有する3〜8員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、1〜5個の独立して選択されるR5部分によって任意選択で置換されており、
R8が、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R9が、H、−C(O)−R10、−C(O)−OR10および−S(O)p−OR10、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
R10が、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R11が、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
mが1または2であり、
nが1または2であり、
pが0〜2であり、
qが0〜3であり、そして
wが0〜4である、
請求項1に記載の化合物。 - Aがイミダゾリルである、請求項2に記載の化合物。
- Xが−O−である、請求項2に記載の化合物。
- Xが−N(R6)−である、請求項2に記載の化合物。
- 構造式
[式中、Xは、−O−、−S(O)p−または−N(R6)−であり、
J1、J2、J3およびJ4は、独立して、−N−または−C(R2)−であり、但し、J1、J2、J3およびJ4の0〜3個は−N−であり、
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Yは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−C(=O)O−、−C(=NR7)−、−C(=NOR7)−、−C(=NR7)NR7−、−C(=NR7)NR7O−、−S(O)p−、−SO2NR7−および−C(S)NR7−からなる群から選択され、
R3は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R4は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’、−SR7、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R6は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R7および−SO2NR7R7’からなる群から独立して選択され、
R7は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7’は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
R7およびR7’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N原子に加えて、O、N、−N(R9)−およびSからなる群から選択される1つまたは2つの追加のヘテロ原子を有する3〜8員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、1〜5個の独立して選択されるR5部分によって任意選択で置換されており、
R8は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R9は、H、−C(O)−R10、−C(O)−OR10および−S(O)p−OR10、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
R10は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R11は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
mは、1〜5であり、
nは、1〜3であり、
pは、0〜2であり、
qは、0〜6であり、
zは、0〜3であり、そして
wは、0〜4であり、
但し、
(a) J1〜J4がそれぞれ−C(H)−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Aが3H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(=O)−ナフチルではなく、
(b) J1〜J4がそれぞれ−C(H)−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Aが1H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−S(O2)−ナフチルではなく、そして
(c) J1、J2およびJ4がそれぞれ−C(H)−であり、J3が−C(Br)−であり、nが2であり、mが1であり、R3が3−ベンジルであり、R4がHであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(O2)ベンジルではない]。 - 構造式
[式中、R1は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−SR7−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、
Xは、−O−、−S(O)p−または−N(R6)−であり、
Yは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−C(=O)O−、−C(=NR7)−、−C(=NOR7)−、−C(=NR7)NR7−、−C(=NR7)NR7O−、−S(O)p−、−SO2NR7−および−C(S)NR7−からなる群から選択され、
R3は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R4は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’、−SR7、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R6は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R7)2および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R7および−SO2NR7R7’からなる群から独立して選択され、
R7は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7’は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
R7およびR7’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N原子に加えて、O、N、−N(R9)−およびSからなる群から選択される1つまたは2つの追加のヘテロ原子を有する3〜8員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、1〜5個の独立して選択されるR5部分によって任意選択で置換されており、
R8は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R9は、H、−C(O)−R10、−C(O)−OR10および−S(O)p−OR10、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
R10は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R11は、H、−CN、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
mは、1〜5であり、
nは、1〜3であり、
pは、0〜2であり、
qは、0〜6であり、
zは、0〜3であり、そして
wは、0〜4であり、
但し、
(a) nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(=O)−ナフチルではなく、そして
(b) nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−S(O2)−ナフチルではなく、
(c) R1がBrであり、nが2であり、mが1であり、R3が3−ベンジルであり、R4がHであり、Aが1H−イミダゾール−4−イルであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(O2)ベンジルではない]。 - Xが−O−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHである、請求項7に記載の化合物。
- Xが−N(R6)−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHである、請求項7に記載の化合物。
- 構造式
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
[式中、R1は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−SR7−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、
Xは、−O−、−S(O)p−または−N(R6)−であり、
J1、J2およびJ4は、独立して、−N−または−C(R2)−であり、但し、J1、J2およびJ4の0〜3個は−N−であり、
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Yは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−C(=O)O−、−C(=NR7)−、−C(=NOR7)−、−C(=NR7)NR7−、−C(=NR7)NR7O−、−S(O)p−、−SO2NR7−および−C(S)NR7−からなる群から選択され、
R3は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R4は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’、−S(O)pR7、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−S(O)pR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R6は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R7および−SO2NR7R7’からなる群から独立して選択され、
R7は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7’は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7およびR7’は、窒素原子と一緒になって、N原子に加えて、O、N、−N(R9)−およびSからなる群から選択される1つまたは2つの追加のヘテロ原子を有する3〜8員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、1〜5個の独立して選択されるR5部分によって任意選択で置換されており、
R8は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R9は、H、−C(O)−R10、−C(O)−OR10および−S(O)p−OR10、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
R10は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R11は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
mは、1〜5であり、
nは、1〜3であり、
pは、0〜2であり、
qは、0〜6であり、
zは、0〜3であり、そして
wは、0〜4であり、
但し、
(a) J1、J2およびJ4がそれぞれ−C(H)−であり、R1がHであり、nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(=O)−ナフチルではなく、
(b) J1、J2およびJ4がそれぞれ−C(H)−であり、R1がHであり、nが1であり、mが1であり、R4がHであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−S(O2)−ナフチルではなく、そして
(c) J1、J2およびJ4がそれぞれ−C(H)−であり、R1がBrであり、nが2であり、mが1であり、R3が3−ベンジルであり、R4がHであり、Xが−N(R6)−である場合、R6は−C(O2)ベンジルではない]。 - Xが−O−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHである、請求項10に記載の化合物。
- Xが−N(R6)−であり、nが1であり、mが1であり、R4がHである、請求項10に記載の化合物。
- R1が−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7および−(CH2)qON=CR7R7’からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
- 1つまたは1つより多い追加の治療剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 1つまたは1つより多い追加の治療剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、抗炎症性ステロイド、PDE−4阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、H1受容体アンタゴニスト、5−HT1アゴニスト、NSAID、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障を治療するために適する治療剤からなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、ステロイド、PDE−4阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、H1受容体アンタゴニスト、5−HT1アゴニスト、NSAID、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障を治療するために適する治療剤からなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- α2Cアドレナリン受容体を選択的に刺激するための方法を必要とする細胞において、α2Cアドレナリン受容体を選択的に刺激するための方法であって、該細胞を少なくとも1つの式I
Aは、1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環であり、少なくとも1つのR5で置換されており、
Xは、−O−、−S(O)p−または−N(R6)−であり、
J1、J2、J3およびJ4は、独立して、−N−、−N(O)−または−C(R2)−であり、但し、J1、J2、J3およびJ4の0〜3個は−N−であり、
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Yは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−C(=O)O−、−C(=NR7)−、−C(=NOR7)−、−C(=NR7)NR7−、−C(=NR7)NR7O−、−S(O)p−、−SO2NR7−および−C(S)NR7−からなる群から選択され、
R3は、Hおよび(=O)、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、nが3または4の場合、R3基の2個以下が(=O)であることができ、
R4は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’、−SR7、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R6は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R7および−SO2NR7R7’からなる群から独立して選択され、
R7は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7’は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
R7およびR7’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N原子に加えて、O、N、−N(R9)−およびSからなる群から選択される1つまたは2つの追加のヘテロ原子を有する3〜8員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、1〜5個の独立して選択されるR5部分によって任意選択で置換されており、
R8は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R9は、H、−C(O)−R10、−C(O)−OR10および−S(O)p−OR10、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
R10は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R11は、H、−CN、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
mは、1〜5であり、
nは、1〜3であり、
pは、0〜2であり、
qは、0〜6であり、そして
wは、0〜4である
方法。 - α2Cアドレナリン受容体と関連する1つまたは1つより多い状態を治療するための方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に少なくとも1つの式I
Aは、1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環であり、少なくとも1つのR5で置換されており、
Xは、−O−、−S(O)p−または−N(R6)−であり、
J1、J2、J3およびJ4は、独立して、−N−、−N(O)−または−C(R2)−であり、但し、J1、J2、J3およびJ4の0〜3個は−N−であり、
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−(CH2)qYR7、−(CH2)qNR7YR7’、−(CH2)qOYR7、−(CH2)qON=CR7R7’、−P(=O)(OR7)(OR7’)、−P(=O)(NR7R7’)2、−P(=O)R8 2、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Yは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−C(=O)O−、−C(=NR7)−、−C(=NOR7)−、−C(=NR7)NR7−、−C(=NR7)NR7O−、−S(O)p−、−SO2NR7−および−C(S)NR7−からなる群から選択され、
R3は、Hおよび(=O)、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、nが3または4の場合、R3基の2個以下が(=O)であることができ、
R4は、H、ならびに、少なくとも1つのR5により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’、−SR7、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
R6は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−NR7R7’および−SR7置換基の少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R7、−C(=O)OR7、−C(=O)NR7R7’、−SO2R7および−SO2NR7R7’からなる群から独立して選択され、
R7は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R7’は、H、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
R7およびR7’は、窒素原子と一緒になって、N原子に加えて、O、N、−N(R9)−およびSからなる群から選択される1つまたは2つの追加のヘテロ原子を有する3〜8員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、1〜5個の独立して選択されるR5部分によって任意選択で置換されており、
R8は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
R9は、H、−C(O)−R10、−C(O)−OR10および−S(O)p−OR10、ならびに、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
R10は、それぞれがハロ、−OH、−CN、−NO2、−N(R11)2および−SR11置換基のうちの少なくとも1つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
R11は、H、−CN、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
mは、1〜5であり、
nは、1〜3であり、
pは、0〜2であり、
qは、0〜6であり、そして
wは、0〜4である
方法。 - J1〜J4がそれぞれ−C(R2)−であり、nが1であり、Aがイミダゾリルであり、Xが−O−である、請求項22に記載の方法。
- J1〜J4がそれぞれ−C(H)−であり、nが1であり、Aがイミダゾリルであり、Xが−O−である、請求項22に記載の方法。
- J1〜J4がそれぞれ−C(R2)−であり、nが1であり、Aがイミダゾリルであり、Xが−N(R6)−である、請求項22に記載の方法。
- J1〜J4がそれぞれ−C(R2)−であり、nが1であり、Aがイミダゾリルであり、Xが−S(O)p−である、請求項22に記載の方法。
- α2Cアドレナリン受容体と関連する1つまたは1つより多い状態を治療するための方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
- 前記状態がアレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、心臓虚血、躁病障害、うつ病、不安、片頭痛、ストレス誘発性尿失禁、虚血からのニューロン損傷、および統合失調症からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記状態がアレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、心臓虚血、躁病障害、うつ病、不安、および統合失調症からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記状態がうっ血である、請求項28に記載の方法。
- 前記状態がうっ血である、請求項29に記載の方法。
- 前記うっ血が通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎と関連する、請求項30に記載の方法。
- 前記うっ血がポリープに起因するかまたはウイルス誘導性である、請求項30に記載の方法。
- 前記うっ血が通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎と関連する、請求項31に記載の方法。
- 前記うっ血がポリープに起因するかまたはウイルス誘導性である、請求項31に記載の方法。
- 前記状態が疼痛である、請求項28に記載の方法。
- 前記疼痛が神経障害、炎症、関節炎または糖尿病と関連する、請求項36に記載の方法。
- 前記状態が疼痛である、請求項24に記載の方法。
- 前記疼痛が神経障害、炎症、関節炎または糖尿病と関連する、請求項38に記載の方法。
- 単離および精製された形である、請求項1に記載の化合物。
- アドレナリン作用を有し、α2c受容体の機能的に選択的なアゴニストである少なくとも1つの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療方法。
- GTPγSアッセイで分析した場合、α2c受容体の機能的に選択的なアゴニストが30%Emax以上の効力を有する、請求項46に記載の方法。
- アドレナリン活性を有し、α2c受容体の機能的に選択的なアゴニストである少なくとも1つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含み、治療用量では血圧を変化させることのない、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法。
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