KR20080037070A - 알파２ｃ 아드레날린성 수용체 효능제 - Google Patents
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Abstract
다수의 양태에서, 본 발명은 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서 유용한 신규한 종류의 페닐모르폴린 및 페닐티오모르폴린 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 α2C 수용체 효능제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
α2C 아드레날린성 수용체 효능제, 페닐모르폴린, 페닐티오모르폴린, 아드레날린 활성.
Description
본 발명은 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서 유용한 페닐모르폴린 및 페닐티오모르폴린 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 α2A 수용체 효능제 치료와 관련하여 상당한 유해 부작용없이 충혈(비 충혈 포함), 편두통, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 동통(pain), 녹내장 및 정신병적 장애와 같은 질환 상태를 치료하는 데 당해 화합물 및 조성물을 사용하여 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.
아드레날린성 수용체를 α- 및 β-계열로 나누는 초기 분류는 1948년 알퀴스트에 의해 처음 기재되었다(문헌 참조; Ahlquist RP, "A Study of the adrenergic Receptors," Am. J. Physiol. 153:586-600 (1948)). 기능적으로, α-아드레날린성 수용체는 대부분의 흥분성 기능(혈관수축, 자궁의 자극 및 동공 확장)과 관련이 있고, B-아드레날린성 수용체는 혈관확장, 기관지확장 및 심근 자극에 관여하는 것으로 나타났다(문헌 참조; Lands et al., "Differentiation of Receptor Systems Activated by Sympathomimetic amines," Nature 214:597-598 (1967)). 이러한 초 기 연구 이래로, α-아드레날린성 수용체는 α1- 및 α2-아드레날린성 수용체로 다시 나뉘어졌다. α- 아드레날린성 수용체의 클로닝 및 발현으로 α1-(α1A, α1B, α1D) 및 α2-(α2A, α2B, α2C) 아드레날린성 수용체의 다수의 아유형의 존재가 확인되었다(문헌 참조; Michel et al., "Classification of α1-Adrenoceptor Subtypes," Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 352:1-10 (1995); Macdonald et al., "Gene Targeting-Homing in on α2-Adrenoceptor-Subtype Function," TIPS, 18:211-219 (1997)).
α2 아드레날린성 수용체 약물의 최근 치료적 사용은 내인성 카테콜라민의 다수의 생리학적 작용을 매개하는 이들 약물의 능력을 포함한다. 고혈압, 안내압, 안구 적화 및 비 충혈을 제어하고 무통각증 및 무감각증을 유도하기 위해 이들 수용체에서 작용하는 다수의 약제들이 있다.
α2 아드레날린성 수용체는 상부 복외측 연수에서 발견할 수 있으며, 신경전달물질 노르에피네프린 및 항고혈압 약제 클로니딘에 반응하여 원심성 유출을 감소시키고 동맥 혈압을 낮추는 것으로 공지되어 있다(문헌 참조; Bousquet et al., "Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine," Eur. J. Pharmacol., 34:151-156 (1975); Bousquet et al., "Imidazoline Receptors; From Basic Concepts to hecent Developments," 26:S1-S6 (1995)). 클로니딘 및 기타의 이미다졸린은 또한 이미다졸린 수용체(이전에는 이미다졸-구아니디늄 수용 부위 또는 IGRS라고 명명함)에 결합한다(문헌 참조; Bousquet et al., "Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments," 26:S1-S6 (1995)). 일부 연구원들은 혈압강하제로서의 이미다졸린의 중추 및 말초 효과가 이미다졸린 수용체와 관련이 있을 수 있다고 추측하였다(문헌 참조; Bousquet et al., "Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments," 26:S1-S6 (1995); Reis et al., "The Imidazoline Receptor: Pharmacology, Functions, Ligands, and Relevance to Biology and Medicine," Ann. N.Y. Acad. Sci., 763:1-703 (1995)).
아드레날린 활성을 갖는 화합물은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 다수의 특허 및 과학 간행물에 기재되어 있다. 아드레날린성 수용체의 두 가지 주요 부류는 당해 기술분야에서 알파 아드레날린성 수용체 및 베타 아드레날린성 수용체라고 하고, 이들 두 가지 부류의 각각은 아유형을 갖는 것으로 공지되어 있으며, α2A, α2B 및 α2C와 같이 알파벳 문자로 나타낸다. 아드레날린 활성은 사람을 포함한 포유류 종의 동물을 치료하고, 다수의 질환 및 상태의 증상 및 상태를 치료하거나 경감시키는 데 유용한 것으로 일반적으로 공지되어 있다. 즉, 당해 기술분야에서는, 활성 성분으로서 아드레날린성 화합물 또는 화합물들을 갖는 약제학적 조성물이 무엇보다도 녹대장, 만성 동통, 편두통, 심부전 및 정신병적 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다. 아드레날린 활성을 갖는 화합물, 예를 들면, α2A 효능제는 바람직하지 못한 부작용과 관련이 있을 수 있다고도 공지되어 있다. 이러한 부작용의 예는 고혈압, 저혈압, 진정, 보행성 활동 및 체온 변화를 포함한다.
본 발명에 따르면, α2A 수용체 아유형에 비해 우선적으로 α2C 또는 α2B/α2C(이하 α2C 또는 α2B/2C라고 함) 수용체 아유형의 효능제로서 선택적으로, 바람직하게는 훨씬 더 특이적으로 작용하는 아드레날린성 화합물, α2A 수용체 아유형 및 α2B/2C 수용체 아유형에 비해 우선적으로 α2C 수용체 아유형의 작용 선택적 효능제인 아드레날린성 화합물이 혈압 변화(예를 들면, 고혈압 또는 저혈압 효과) 또는 진정 작용과 같은 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용없이 아드레날린성 수용체와 관련한 목적하는 치료 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 목적을 위해, α2C 수용체에서의 화합물 효능이 ≥ 30% Emax(GTPγS 분석)인 경우 화합물이 α2C 수용체 아유형의 활성 효능제인 것으로 정의한다. α2C 수용체에서의 화합물 효능이 ≥ 30% Emax(GTPγS 분석)이고 α2A 수용체에서의 화합물 효능이 ≥ 30% Emax(GTPγS 분석)인 경우 화합물은 α2A 수용체 아유형보다는 α2C 수용체 아유형의 작용 선택적 효능제이다.
α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 신규한 화합물, 제형, 치료제 및 치료법이 요구된다. 추가로, α2A 수용체 아유형 또는 α2B/α2C 수용체 아유형에 비해 α2C 수용체 아유형에 대해 작용 선택적인 화합물을 개발하는 것이 요구된다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 질환 및 장애를 치료하거나 예방하거나 경감시키는 데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요지
다수의 양태에서, 본 발명은 활성 또는 작용 선택적 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서의 신규한 종류의 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 대사산물, 입체이성체(예를 들면, 에난티오머 또는 부분입체이성체), 염, 용매화물 또는 다형체, 당해 화합물의 제조방법, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 당해 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 α2C 수용체와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물, 용해화물 또는 다형체에 관한 것이다:
위의 화학식 I에서,
A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이고, 하나 이상의 R5로 치환되고;
X는 -O-, -S(O)p- 또는 -N(R6)-이고;
J1, J2, J3 및 J4는 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고, 단 J1, J2, J3 및 J4 중의 0 내지 3개는 -N-이고;
R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=0)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H 및 (=0), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 n이 3 또는 4인 경우, R3 그룹 중의 2개 이하는 (=0)일 수 있고;
R4는 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7'는 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
R7과 R7'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, N원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9은 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
m은 1 내지 5이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 2이고;
q는 0 내지 6이고;
w는 0 내지 4이다.
화학식 I의 화합물은 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서 유용할 수 있으 며, 알러지성 비염, 모든 유형의 충혈(비 충혈을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 편두통, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 녹내장 및 정신병적 장애의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 동통(만성 및 급성 둘 다), 예를 들면, 염증, 신경병증, 관절염(류마티스성 관절염 포함), 당뇨병(예를 들면, 당뇨병 또는 요붕증)에 의해 야기되는 동통 또는 미지 기원의 동통의 치료에 유용할 수 있다. 치료할 수 있는 또 다른 동통은 침해성 동통 및 기원이 내장인 동통 또는 다른 질환에서의 염증 또는 신경 손상으로 인한 이차적인 동통이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 효능은 스트레스-유도된 요실금 및 허혈로부터의 신경세포 손상을 포함할 수 있다.
또는, 본 발명은 α2c 수용체의 작용 선택적 효능제인 아드레날린 활성을 갖는 하나 이상의 화합물 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 충혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 충혈을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 GTPγS 분석으로 분석시 30% Emax 이상의 효능을 갖는 α2c 수용체의 작용 선택적 효능제인 아드레날린 활성을 갖는 하나 이상의 화합물 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 충혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 충혈을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 α2c 수용체의 작용 선택적 효능제인 아드레날린 활성을 갖는 하나 이상의 화합물 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 충혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치료 용량에서 전신 혈압을 변화시키지 않으 면서 충혈을 치료하는 방법이다.
상세한 설명
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 특정 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 각종 잔기는 앞서 기재한 바와 같다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J4가 각각 -C(H)-이고, n이 1이며, m이 1이고, R4가 H이며, A가 1H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(=O)-나프틸이 아니다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J4가 각각 -C(H)-이고, n이 1이며, m이 1이고, R4가 H이며, A가 1H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -S(O2)-나프틸이 아니다.
또 다른 양태에서, J1, J2 및 J4가 각각 -C(H)-이고, J3이 -C(Br)-이며, n이 2이고, m이 1이며, R3이 3-벤질이고, R4가 H이며, A가 1H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(O2)벤질이 아니다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J4가 각각 -C(R2)-이고, n이 1이고, A가 이미다졸 릴이고, X가 -O-이다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J4가 각각 -C(H)-이고, n이 1이고, A가 이미다졸릴이고, X가 -O-이다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J4가 각각 -C(R2)-이고, n이 1이고, A가 이미다졸릴이고, X가 -N(R6)-이다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J4가 각각 -C(R2)-이고, n이 1이고, A가 이미다졸릴이고, X가 -S(O)p-이다.
또 다른 양태에서, R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 알킬, 알콕시 및 폴리할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R3은 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R3은 H, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R4는 H 및, 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R4는 H, 알킬, 알릴 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R5는 H, 할로, -NR7R7', -SR7, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로부터 독립적으로 선택된다..
또 다른 양태에서, R7은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R7'는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R7과 R7'는, 이들이 결합되어 있는 N원자와 함께, 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 환(여기서, 이 들은 각각 R5로 임의로 치환된다)을 형성한다.
또 다른 양태에서, R8은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, m은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, n은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, n은 1이다.
또 다른 양태에서, q는 0, 1 , 2 또는 3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II 내지 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이며, 여기서 각종 잔기들은 앞에서 기재한 바와 같다:
위의 화학식 II 내지 V에서,
z는 0 내지 3이고,
R1은 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -SR7, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CNR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 그룹이 아래에 기재되어 있다:
앞서 사용되었고 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 하기의 용어들은, 달리 언 급하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 또는 기타의 포유동물을 의미한다.
"충혈"은 다년성 알러지성 비염, 계절성 알러지성 비염, 비-알러지성 비염, 혈관운동성 비염, 약물중독성 비염, 부비동염, 급성 비부비동염, 만성 비부비동염, 충혈이 폴립(polyp)에 의해 야기되거나 바이러스에 의해 유도된 경우, 예를 들면, 보통의 감기와 관련된 충혈을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 유형의 충혈을 나타낸다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한 다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖고, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 원자의 하나 이상이 단독으로 또는 함께 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 환 원자 약 5 내지 약 14개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템 을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에 정의되어 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기본명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소원자, 산소원자 또는 황원자가 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소원자는 상응하는 N-산화물로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은 알킬-아릴- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기로의 결합은 아릴을 통해 이루 어진다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노보닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 또는 브롬이고, 보다 바람직하게는 불소 및 염소이다.
"환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템 상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 환 시스템에 결합되는 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템 중의 원자의 하나 이상이 단독으로 또는 함께 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 환 원자 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개를 포함하는 비방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템에는 인접 산소원자 및/또는 황원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 기본명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소원자, 산소원자 또는 황원자가 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴 환의 -NH은, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호된 채로 존재할 수 있으며, 이러한 보호된 잔기도 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소원자 또는 황원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로사이클릴 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소에는 하이드록실 그룹이 존재하지 않을 뿐만 아니라 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 에도 N 또는 S 그룹이 존재하지 않음을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 환 
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 결합된 -OH는 없다.
"알키닐알킬"은 알키닐-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알키닐 및 알킬은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기로의 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비제한적인 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴-알킬 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로사이클릴 및 알킬은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 헤테로사이클릴알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬 그룹의 비제한적인 예는 피페리딜메틸, 피페리딜에틸, 피롤리딜메틸, 모르폴리닐프로필, 피페라지닐에틸, 아진딜메틸, 아제티딜에틸, 옥시라닐프로필 등을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"헤테로사이클레닐"(또는 "헤테로사이클로알케닐")은 환 시스템 중의 원자의 하나 이상이 단독으로 또는 함께 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 환 원자 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개를 포함하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템에는 인접 산소원자 및/또는 황원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 기본명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소원자, 산소원자 또는 황원자가 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 앞서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소원자 또는 황원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비제한적인 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록 시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 카복실 그룹의 -OH가 몇 가지 다른 치환체로 대체된 유기 산 그룹을 의미한다. 적합한 비제한적인 예는 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 헤테로사이클릴-C(O)- 및 헤테로아릴-C(O)- 그룹을 포함하며, 다양한 그룹들은 앞서 정의한 바와 같다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기로의 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 모 잔기로의 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기로의 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단 존재하는 상태하에서 지정된 원소의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성한다면 허용 가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터 유용한 고순도로의 분리를 견디고 유효한 치료제를 형성하기에 충분할 정도로 강한 화합물을 의미한다.
화학식 I의 탄소는 모든 원자가 요건이 충족되는 한 1 내지 3개의 규소원자로 대체될 수 있음을 주지해야 한다.
용어 "임의로 치환된"이란 소정의 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
본문, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 헤테로원자는 원자가를 충족하기 위해 수소원자를 갖는다는 것을 또한 주지해야 한다.
화합물 중의 관능(작용) 그룹(functional group)이 "보호"되었다고 할때, 이것은 그룹이 화합물 반응시 보호된 그룹에서 바람직하지 않은 부반응을 일어나지 않게 하기 위해 개질된 형태로 존재함을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해서 뿐만 아니라 문헌[참조; T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조하여 인지될 것이다.
변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 구조식 또는 화학식에서 1회 이상 출현하는 경우, 각 출현시의 이의 정의는 모든 다른 출현시의 이의 정의와는 무관하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 생성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrug) 및 용매화물도 본 발명에서 고려된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 피검자에게 투여시 대사적 또는 화학적 프로세스에 의해 화학식 I 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하도록 화학적으로 전환되는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 프로드럭에 대한 논의사항은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 관능 그룹을 함유하는 경우, 프로드럭은 산 그룹의 수소원자가, 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체되어 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게는, 화학식 I의 화합물이 알콜 관능 그룹을 함유하는 경우, 알콜 그룹의 수소원자가, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, α-아미노아실 그룹은 각각 독립적으로 천연 L-아미노산, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로부터 야기되는 라 디칼)로부터 선택된다)과 같은 그룹으로 대체됨으로써 프로드럭이 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이, 예를 들면, 1급 또는 2급 아민 또는 질소 함유 헤테로사이클, 예를 들면, 이미다졸 또는 피페라진 환에서, -NH- 관능 그룹을 함유하는 경우, 아민 그룹의 수소원자가, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C1O)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 벤질이거나, R-카보닐은 천연 α-아미노아실이다) 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1(여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY2)Y3(여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시 (C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다) 등으로 대체됨으로써 프로드럭이 형성될 수 있다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 발생시키는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 나타낸다.
"캡슐"은 활성 성분을 포함하는 조성물을 보유하거나 함유하기 위해 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만들어진 특수 용기 또는 봉입체를 나타낸다. 경질 쉘 캡슐은 전형적으로 상대적으로 높은 겔 강도 골 및 돼지 피부 젤라틴의 블렌드로 이루어진다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 불투명제, 가소제 및 보존제를 함유할 수 있다.
"정제"는 활성 성분과 적당한 희석제를 함유하는 압축되거나 성형된 고체 투여 형태를 나타낸다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 압착에 의해 수득된 혼합물 또는 과립물의 압축에 의해 제조할 수 있다.
"경구 겔"은 친수성 반고체 매트릭스에 분산되거나 용해된 활성 성분을 나타낸다.
"구성용 산제"는 물 또는 쥬스에 현탁될 수 있는 활성 성분과 적합한 희석제를 함유하는 분말상 블렌드를 나타낸다.
"희석제"는 통상적으로 조성물 또는 투여 형태의 대부분을 차지하는 성분을 나타낸다. 적합한 희석제는 락토즈, 수크로즈, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈를 포함한다. 조성물 중의 희석제의 양은 총 조성물의 약 10 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75중량%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량%, 보다 더 바람직하게는 약 12 내지 약 60중량%일 수 있다.
"붕해제"는 약제를 분해(붕해)시키고 방출시키는 것을 돕기 위해 조성물에 첨가되는 물질을 나타낸다. 적합한 붕해제는 전분, "냉수 가용성" 개질된 전분, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 전분, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 로커스트 빈, 카라야, 구아, 트라가칸트 및 한천, 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 가교결합된 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, 나트륨 크로카르멜로즈, 알기네이트, 예를 들면, 알긴산 및 나트 륨 알기네이트, 점토, 예를 들면, 벤토나이트, 및 비등성 혼합물을 포함한다. 조성물 중의 붕해제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10중량%일 수 있다.
"결합제"는 분말을 함께 결합시키거나 "접착"시키고 과립을 형성함으로써 이들을 밀착되도록 하여 제형에서 "접착제"로서 작용하는 물질을 나타낸다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제에서 이미 이용가능한 응집 강도를 추가한다. 적합한 결합제는 수크로즈와 같은 당, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분, 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연 검, 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 해조의 유도체, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 무기물을 포함한다. 조성물 중의 결합제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 20중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 10중량%, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%일 수 있다.
"윤활제"는 정제, 입제 등을 압축시킨 후 마찰 또는 마모를 감소시킴으로써 금형 또는 다이로부터 방출될 수 있도록 투여 형태에 첨가되는 물질을 나타낸다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트, 스테아르산, 고융점 왁스, 및 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 d'l-루신과 같은 수용성 윤활제를 포함한다. 윤활제는 통상적으로 압축전에 맨 마지막 단계에서 첨가되는데, 그 이유는 이들이 과립의 표면 상에 및 이들과 정체 프레스 의 일부 사이에 존재해야 하기 때문이다. 조성물 중의 윤활제의 양은 조성물의 약 0.2 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5중량%일 수 있다.
"활주제"는 유동이 원활하고 균일하도록 과립의 유동 특성을 개선시키고 케이킹(caking)을 방지하는 물질을 의미한다. 적합한 활주제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물 중의 활주제의 양은 전체 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%일 수 있다.
"착색제"는 조성물 또는 투여 형태에 색을 부여하는 부형제를 나타낸다. 이러한 부형제는 식용 염료, 및 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적당한 흡착제에 흡착된 식용 염료를 포함할 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1중량%로 다양할 수 있다.
"생체이용효율"은 표준물 또는 대조물과 비교하여 활성 약제 성분 또는 치료학적 잔기가 복용된 투여 형태로부터 전신 순환계로 흡수되는 속도 및 정도를 나타낸다. 이러한 방법은 직접 압축 및 압착에 의해 생성된 과립의 압축과 같은 건식법 또는 습식법 또는 기타의 특수한 방법을 포함한다. 예를 들면, 캡슐, 좌약 등과 같은 기타의 투여 형태를 제조하기 위한 통상의 방법들도 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이것도 본 발명의 범위내에 포함된다. 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 명시하지 않는 한 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기 를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 III의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산성 잔기 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 이것은 본 명세서에 기재된 용어 "염(들)"에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염들도 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 속에서 일정량, 예를 들면, 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트라고도 공지되어 있음) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 조성물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는 데 적합하다고 일반적으로 간주되는 산이, 예를 들면, 문헌[참조; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website) 에 논의되어 있다. 이들 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.
예시적인 염기성 염은 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼륨 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)을 같은 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위하여 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 프로드럭은 토토머(tautomer) 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 토토머 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 간주된다.
본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭 뿐만 아니라 프로드럭의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하이성체, 광학이성체 등), 예를 들면, 에난티오머 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 로테머 형태, 회전장애 이성체 및 부분입체이성체를 포함하여, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소 또는 황으로 인해 존재할 수 있는 것들은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중결합 또는 융합 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 이의 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 각각의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 예를 들면, 라세미체로서 혼합되거나 모든 다른 입체이성체 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장책에 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. "염", "용매화물", "프로드럭" 등의 용어의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로테머, 토토머, 라세미체 또는 프로드럭의 염, 용매화물 및 프로드럭에 동일하게 적용된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이의 물리화학적 차이를 기초로 하여 각각의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 에난티오머는 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 키랄성 보조제, 예를 들면, 키랄성 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 에난티오머 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 각각의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환(예를 들면, 가수분해)함으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애 이성체(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 이것도 본 발명의 일부로 간주된다. 에난티오머는 또한 키랄성 HPLC 컬럼으로 분리할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 다형체, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭은 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 천연에 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 언급된 바와 동일한 본 발명의 화합물의 동위원소에 의해 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물(예를 들면, 3H, 11C 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 있어서 유용하다. 삼중수소화된 동위원소(즉, 3H) 및 탄소-14 동위원소(즉, 14C)가 제조 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량)으로 인한 특정한 치료학적 잇점을 제공할 수 있으며, 이에 따라 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 유사한 다음의 과정으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 약리학적 특성을 갖는다; 특히 화학식 I의 화합 물은 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서 유용할 수 있다.
바람직한 투여량은 1일 체중 kg당 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 500mg이다. 특히 바람직한 용량은 1일 체중 kg당 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.01 내지 25mg이다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 스테로이드, PDE-4 억제제, 항무스카린제, 크로몰린 나트륨, H1 수용체 길항제, 5-HT1 효능제, NSAID, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 효능제, β-차단제, β-효능제(속효성 및 지속성 둘 다 포함), 루코트리엔 길항제, 이뇨제, 알데스테론 길항제, 친이온성 제제(ionotropic agent), 나트륨 이뇨 펩타이드, 동통 조절제/진통제, 항불안제, 항편두통제, 및 심장 질환, 정신병적 장애 및 녹내장 치료에 적합한 치료제와 같은 하나 이상의 치료제와 병용하여도 유용할 수 있다.
적합한 스테로이드는 프레드니솔론, 플루티카손(프로피오네이트 또는 푸로에이트 에스테르와 같은 모든 에스테르 포함), 트리암시놀론, 베클로메타손, 모네타손(모메타손 푸로에이트와 같은 모든 에스테르 형태 포함), 부다사민, 시클레소니드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 플루니솔리드 및 코르티손을 포함한다.
적합한 PDE-4 억제제는 로플루밀라스트, 테오필린, 롤리프람, 피클라밀라스트, 실로밀라스트 및 CDP-840을 포함한다.
적합한 항무스카린제는 이프라트로퓸 브로마이드 및 티아트리퓸 브로마이드를 포함한다.
적합한 H1 길항제는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카보에톡실로라티딘, 디펜하이드라민, 독실라민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리제인, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라티딘, 레보카바스틴, 메클리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌아민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘을 포함한다.
적합한 항염증제는 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 설린닥 및 톨메틴을 포함한다.
적합한 알도스테론 길항제는 스피로노락톤을 포함한다.
적합한 친이온성 제제는 디지탈리스(digitalis)를 포함한다.
적합한 안지오텐신 II 수용체 효능제는 이르베사르탄 및 로사르탄을 포함한다.
적합한 이뇨제는 스피로노락톤, 메티클로티아지드, 부메타니드, 토르세미드, 하이드로플루메티아지드, 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 트리암테렌, 에타크린산, 메티클로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 인다파미드, 하이드로클로로티아지드, 트리암테렌, 트리클로르메티아지 드, 하이드로클로로티아지드, 아밀로리드 HCl, 아밀로리드 HCl, 메톨라존, 트리클로르메티아지드, 벤트로플루메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 폴리티아지드, 하이드로플루메티아지드, 클로르탈리돈 및 메톨라존을 포함한다.
적합한 동통 조절제/진통제는 셀레콕십, 아미트립틸린, 이부프로펜, 나프록센, 가바펜틴, 트라마돌, 로페콕십, 옥시코돈 HCl, 아세트아미노페녹시코돈 HCl, 카밤아제핀, 디클로페낙, 디클로페낙, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴 나트륨, 발데콕십, 디클로페낙/미소프로스톨, 옥시콘틴, 비코딘, 다르보세트, 모르핀 설페이트, 디라우디드, 스타돌, 스타돌 NS, 아세트아미노펜과 코데인, 아세트아미노펜과 코데인 #4, 리도덤(Lidoderm)R 패취 및 페르코세트를 포함한다.
적합한 β-차단제는 아세부톨롤, 아테놀롤, 아테놀롤/클로르탈리돈, 베탁솔롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 비소프롤롤/HCTZ, 라베톨롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 프로프라놀롤/HCTZ, 소탈롤 및 티몰롤을 포함한다.
적합한 β-효능제는 도부타민, 리토드린, 살부타몰, 레발부테롤, 메타프로페르놀, 포르모테롤, 페노테롤, 밤부테롤, 브로카테롤, 클렌부테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 에피네프린, 이소프레날린 및 헥소프레날린을 포함한다.
적합한 루코트리엔 길항제는 레바미솔을 포함한다.
적합한 항편두통제는 로바트립탄 석시네이트, 나라트립탄 HCl, 리자트립탄 벤조에이트, 수마트립탄 석시네이트, 졸미트립탄, 알모트립탄 말레이트, 메티세르기드 말레에이트, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르트레이트, 에르고타민 타르트레이트/카페인, 피오리세트(Fioricet)R, 피오르니날(Fiorninal)R, 데파켄(Depakene)R 및 데파코트(Depakote)R를 포함한다.
적합한 항불안제 및 항우울제는 아미트립틸린 HCl, 부프로피온 HCl, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 클로미프라민 HCl, 데시프라민, 플루옥세틴, 플루복사민 말레에이트, 마프로틸린 HCl, 미르타자핀, 네파조돈 HCl, 노르트립틸린, 파록세틴 HCl, 프로트립틸린 HCl, 세르트랄린 HCl, 독세핀 및 트리미프라민 말레에이트를 포함한다.
적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제는 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴/HCTZ , 리시노프릴, 리시노프릴/HCTZ 및 아세온(Aceon)R을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 분석법으로 확인할 수 있다. 아래에 기재되어 있는 예시된 약리학적 분석을 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 염으로 실시하였다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적 으로 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캡슐제, 카셰제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95% 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토오즈이다. 정제, 산제, 카셰제 및 캡슐제는 경구 투여용으로 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조방법은 문헌[참조; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾아볼 수 있다.
액제형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있다. 예로서 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위한 감미제 및 불투명제의 비경구 주사 또는 첨가를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 산제 형태의 고체 및 용액을 포함할 수 있으며, 이는 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 질소와 같은 불활성 압축 가스와 함께 존재할 수 있다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환시키기 위한 고체형 제제가 또한 포함된다. 상기 액체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 전달 가능하다. 경피 조성물은 크림제, 로션 제, 에어로졸 및/또는 에멀젼 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 기술분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하 전달될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 적당한 크기의 단위 용량, 예를 들면, 요구되는 목적을 달성하는 데 유효한 양으로 세분된다.
제제의 단위 투여량 중의 활성 화합물의 양은 다양할 수 있거나, 특정 용도에 따라 약 1 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg으로 조절할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 적합한 투여 섭생은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 결정된다. 편의를 위해, 총 1일 투여량을 필요에 따라 하루 동안 일정량씩 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 신장 뿐만 아니라 치료하고자 하는 증상의 중증도를 고려하여 담당 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 1일 투여 섭생은 2 내지 4회로 나눈 용량으로 약 1mg/day 내지 약 500mg/day, 바람직하게는 1mg/day 내지 200mg/day일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합 물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 키트(kit)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 일정량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 앞서 열거한 하나 이상의 치료제를 포함하는 키트로서, 둘 이상의 성분의 양에 의해 목적하는 치료 효과를 발생한다.
본 명세서에 기재된 발명은 하기의 제법 및 실시예에 의해 예시되며, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또 다른 메카니즘 경로 및 유사한 구조가 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
NMR 데이타가 존재하는 경우, 1H 스펙트럼은 배리언(Varian) VXR-200(200MHz, 1H), 배리언 제미니(Varian Gemini)-300(300MHz), 배리언 머큐리(Varian Mercury) VX-400(400MHz) 또는 브러커-바이오스핀(Bruker-Biospin) AV-500(500MHz)에서 입수한 것이며 ppm으로 기록되어 있고, 양자(proton)의 수 및 다중항은 괄호안에 나타내었다. LC/MS 데이타가 제시되어 있는 경우, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-100 질량 분석기 및 C18 컬럼을 사용하여 10-95% CH3CN-H2O(0.05% TFA 포함) 구배로 분석을 수행하였다. 관측된 모 이온이 제공되어 있다.
하기 용매 및 시약은 괄호 안의 약어로 나타내어질 수 있다:
Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; Ph = 페닐 및 Ac = 아세틸
㎕ = 마이크로리터,
AcOEt 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
AcOH 또는 HOAc = 아세트산
ACN = 아세토니트릴
atm = 기압
Boc 또는 BOC = 3급 부톡시카보닐
DCE = 디클로로에탄
DCM 또는 CH2Cl2: 디클로로메탄:
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMS = 디메틸설파이드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카보닐
g = 그램
h = 시간
hal = 할로겐
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
LAH = 수소화알루미늄리튬
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분석법
min = 분
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
MCPBA = 3-클로로퍼옥시벤조산
MeOH = 메탄올
MS = 질량 분석법
NMR = 핵자기 공명 분광법
RT 또는 rt = 실온(주위 온도, 약 25℃)
TEA 또는 Et3N = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
Tr = 트리페닐메틸
본 발명의 화합물은 반응식 1과 2 및 실시예에 일반적으로 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1은 S1와 S2를 함께 결합시키는 방법을 보여준다. 이러한 방법의 실시예는 S1와 친전자성 S2 화합물과의 반응을 포함하며, 여기서 R'는 카복스알데히드(환원성 아민화에 의한 커플링), 카복실산(아미드 커플링) 또는 할라이드(알킬화에 의한 커플링)이다.
반응식 2는 S1을 합성하기 위한 일반적인 방법을 도시하고 있으며, 이에 의해 적절하게 치환된 아닐린 S4가 일단계 또는 다단계 폐환법을 통해 S1으로 전환될 수 있다.
화학식 S3의 화합물은 상기한 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 구체적으로 예시된 화합물들은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 S4 또는 S1 분획으로부터 제조되거나 당해 기술분야에 공지된 출발 물질로부터 제조되었다.
기재된 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 또는 시약은 상업적 공급업체, 예를 들면, 미국 위스콘신주에 소재하는 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrichi Chemical Co.) 및 미국 뉴저지주에 소재하는 아크로스 오가닉스 코포레이션(Acros Organics Co.)로부터 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 문헌 방법으로 제조하였다. 이들 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된 것이다. 이들은 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범위가 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
제조
실시예
1
DCE(10ml) 중의 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진 1A(0.1g, 0.75mmol)의 용액을 이미다졸-4-카복스알데히드 1B(0.11g, 1.1mmol), NaBH(OAc)3(0.47g, 2.2mmol) 및 AcOH(1방울)로 처리하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다: 크로마토그래피(0-4% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2) 결과, 화합물 1이 베이지색 고체로서 수득되었다(0.08g, 50%). LMCS m/z 216 (MH+).
또는, 표제 화합물 1은 아래에 기재된 바와 같이 화합물 1A 및 수지 결합 이미다졸-4-카복스알데히드 1D와의 반응에 의해 합성될 수 있다:
노바바이오캠 수지(Novabiochem Resin) 1C(100-200mesh, 1% DVB, 1.4mmol/g, 5g)를 무수 DMF(25mL) 및 DCE(25mL)에 현탁시키고, 화합물 1B(2g, 21mmol) 및 TEA(2.96mL, 21mmol)로 연속해서 처리하였다. 수지를 밤새 진탕시키고, DMF(3x), MeOH(3x) 및 DCM(4x)로 세척한 다음, 밤새 진공에서 건조시켰다. 생성된 수지 1D(100mg, 1.4mmol/g, 0.14mmol)를 DCE(4mL)에 현탁시키고, 화합물 1A(94.5mg, 0.7mmol) 및 NaBH(OAc)3(148mg, 0.7mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 진탕시키고, DMF(3x), MeOH(3x) 및 DCM(4x)로 세척한 다음, 진공에서 건조시켰다. 생성된 수지를 30% TFA/DCM에 적용하여 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 길슨 예비-HPLC로 정제하여 화합물 1을 수득하였다(12.3 mg).
제조
실시예
2
단계 1
1:1 CH2Cl2:DMF(20mL) 중의 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진(0.52g, 3.8mmol) 및 티오펜-3-아세트산(0.82g, 5.7mmol)의 용액을 DIPEA(2.6ml, 15mmol), HOBt(1.29g, 9.5mmol) 및 EDCl(1.83g, 9.5mmol)로 처리하여 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(0-10% 1N NH3-MeOH/EtOAc) 결과, 화합물 2A가 적색 고체로서 수득되었다(0.54g, 55%).
단계 2
THF(10mL) 중의 화합물 2A(0.094g, 0.36mmol)의 용액을 BH3-SMe2(2M/THF, 0.27mL, 0.54mmol)로 처리하여 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 크로마토그래피(EtOAc)하여, 화합물 2를 백색 고체로서 수득하였다(0.040g, 45%). LMCS m/z 246 (MH+).
제조
실시예
3
단계 1
4-메틸-2-펜타논 및 물(420mL, 1:1) 중의 2-아미노-4-니트로페놀(3A, 25.03g, 0.16 mol)의 혼합물을 중탄산나트륨(32.74g, 0.39mol)으로 처리하여 0℃로 냉각시킨 다음, 클로로아세틸 클로라이드(15.52mL, 0.19mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물(200mL) 및 EtOAc(100mL)로 희석시키고 여과하여, 담회색 고체 3B(26.05g)를 수득하였다. 여액을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 추가의 담회색 고체 3B(7.7g)를 수득하였다. 생성된 고체(정량적 수율)는 추가로 정제하지 않고서 후속 반응에 사용하였다.
단계 2
무수 THF(200mL) 중의 화합물 3B(6.76g, 34.84mmol)에 BH3-SMe2(2.0M/THF, 35mL, 69.68mmol)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH(10mL)로 켄칭시키고, 10분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(10%-30% EtOAc/헥산)하여 화합물 3C(6.1g, 2단계에 걸쳐 97%)를 수득하였다.
단계 3
무수 디클로로에탄(60 ml) 중의 화합물 3C(4.35g, 21.16mmol)의 혼합물을 이미다졸-4-카복스알데히드(1B, 2.79g, 28.99mmol) 및 AcOH(0.35ml, 6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(15.36g, 72.48mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2N NaOH 용액으로 켄칭시키며, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물(50ml)로 희석시키고, EtOAc(4 x 100ml) 로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(MeOH 중의 1 내지 5% 7N NH3을 함유하는 DCM)하여 화합물 3D(5.56g, 89%)를 수득하였다. MS m/z 261 (MH+).
단계 4
화합물 3D(5.56g, 21.38mmol)를 MeOH/EtOAc(300mL, 1:1)에 용해시키고, 10% Pd/C(1.11g, 20중량%)를 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 수소 벌룬하에 밤새 실온에서 교반하여 여과하였다. 용매를 진공하에 증발 제거하여 백색 고체 3E(5.46g, 100%)를 수득하였다. MS m/z 231 (MH+).
단계 5
무수 DCM(40ml) 중의 아민 3E(2.14g, 9.30mmol)의 혼합물을 TEA(3.24ml, 23.3mmol) 및 ClCO2Me(1.43ml, 18.6mmol)로 연속해서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 2N NaOH 용액으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 분리하였다. 수성 층을 DCM(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 크로마토그래피(1 내지 4% 7N NH3/MeOH를 함유하는 DCM)하여 화합물 3을 백색 고체(1.64g, 61%)로서 수득하였다. MS m/z 289 (MH+).
제조
실시예
4
실시예 3, 단계 5와 유사한 방법으로, 아민 3E을 TEA 및 AcCl로 처리하여 화합물 4를 수득하였다. MS m/z 273 (MH+).
제조
실시예
5
단계 1-2
무수 DCM(100ml) 중의 화합물 3C(3g, 16.7mmol)의 용액을 Boc2O(7.27g, 33.3mmol), 피리딘(5.39ml, 66.7mmol) 및 촉매적 DMAP로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물(50mL)로 희석시키고 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시키며, 크로마토그래피하였다(5-5% EtOAc/헥산, 수율: 3g, 64%).
수득된 생성물을 실시예 3, 단계 4에서와 유시한 방법으로 수소화하여 화합물 5A를 수득하였다.
단계 3
무수 THF(15mL) 중의 아민 5A(1.1g, 4.4mmol)에 MeNCO(215mg, 4.4mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 크로마토그래피(1 내지 5% 7N NH3/MeOH를 함유하는 DCM)하여 화합물 5B(890mg, 66%)를 수득하였다.
단계 4
화합물 5B(890mg, 2.9mmol)를 Et3SiH 3방울을 함유하는 30% TFA/DCM(14ml) 속에서 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 2N NaOH 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔류물(5C, 600mg)은 추가로 정제하지 않고서 후속 반응에 사용하였다.
단계 5
실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 5C를 이미다졸-4-카복스알데히드(1B)로 처리하여 표제 화합물 5(2단계에 걸쳐 56%)를 수득하였다. MS m/z 288 (MH+).
하기 표 1의 화합물 5D 내지 5F는 제시된 바와 같은 각종 캡핑 시약을 사용 하여 상기한 바와 같은 Boc-탈보호 및 환원적 알킬화에 의해 화합물 5A로부터 제조할 수 있다.
제조
실시예
6
단계 1
O℃에서 Ac2O(2.02ml, 21.4mmol)가 담긴 플라스크에 HCO2H(0.82mL, 21.4mmol)를 시린지로 가하였다. O℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 55℃까지 가열한 다음 다시 0℃로 냉각시켰다. 무수 THF(100mL) 중의 아민 5A(2g, 8.0mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 2N 용액을 사용하여 pH 9로 되도록 희석시키며, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 발포체 6A(정량적 수율)를 수득하였다.
또는, 부틸 포르메이트(700mL) 중의 화합물 5A(17.5g, 69.9mmol)의 혼합물을 5O℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온에서 밤새 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 0.5N NaOH 100ml에 가하며, CH2Cl2(4X)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켜 농축시켰다. 크로마토그래피(10%-50% EtOAc/헥산)하여 화합물 6A(9.19g, 47%)를 담갈색 점착성 발포체로서 수득하였다.
단계 2
THF(30mL) 중의 화합물 6A(2.75g, 9.88mmol)의 혼합물을 BH3-DMS(2.0M/THF, 7.8mL)로 서서히 처리한 다음 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, K2CO3(1.5g) 및 EtOH로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키며, H2O에 가하여 CH2Cl2(4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 화합물 6B를 투명 오일(2.76g)로서 수득하였다.
단계 3-5
CH2Cl2(20mL) 중의 화합물 6B(2.76g, 조악암)의 용액을 MeNCO(1.0g, 12.5mmol)로 서서히 처리하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(50% 내지 80% EtOAc/헥산, 3.1Og, 화합물 6A로부터의 수율 98%)하였다. 이들 생성물(3.10g, 9.65mmol)을 실시예 5, 단계 4에 기재된 바와 같이 CH2Cl2(80mL)에 용해시키고 TFA(11.5mL)로 탈보호하였다(95% 수율). 최소량의 CH2Cl2 중의 생성된 아민 및 알데히드 1B(1당량)의 혼합물을 Ti(OiPr)4(1.3당량)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH4(1.2당량) 및 EtOH를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키며, H2O로 처리하고, CH2Cl2(4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 5% MeOH/CH2Cl2w/NH3)하여 표제 화합물 6(74% 수율)을 수득하였다. MS m/z 302 (MH+).
하기 표 2의 화합물은 제시된 바와 같은 각종 캡핑 시약을 사용하여 실시예 5에 기재된 바와 같은 Boc-탈보호 및 환원적 알킬화에 의해 화합물 6B로부터 제조할 수 있다.
화합물 6F는 다음과 같이 제조하였다: 화합물 6A를 TFA로 처리한 다음, 앞서 실시예 5(단계 4) 및 실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 같이 이미다졸-4-카복스알데히드(1B)로 환원적 알킬화하였다. MS m/z 259 (MH+).
실시예 3, 단계 2와 유사한 방법으로, 화합물 6F를 BH3-SMe2로 환원시켜 화합물 6G를 수득하였다. MS m/z 245 (MH+).
제조
실시예
7
단계 1
무수 DCM(200ml) 중의 화합물 3D(4.8g, 18.46mmol)의 현탁액에 TrCl(5.15g, 18.46mmol) 및 TEA(7.7ml, 55.37mmol)를 연속해서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 용액을 분리하고, 수성 층을 DCM(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 적황색 고체 7A(9.13g, 수율: 98%)를 수득하였다.
단계 2
수소화 병 속에서 MeOH/EtOAc(400mL, 1:1) 중의 화합물 7A(4.55g, 9.06mmol)에 10% Pd-C(1g)을 가하였다. 반응 용기를 50psi 수소하에 4시간 동안 파르 진탕기(Parr shaker) 속에서 진탕시켰다. 이어서, 촉매를 셀리트 상을 통해 여과 제거하고, MeOH 및 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 백색 고체 7B(3.81g, 89%)를 수득하였다.
단계 3-6
실시예 6(단계 1-2)에 요약된 방법에 따라, 화합물 7B를 Ac2O/HCO2H로 처리한 다음 BH3-SMe2로 환원시켜 화합물 7C를 수득하였다. 실시예 5(단계 3-4)에서와 유사한 방법으로, 화합물 7C를 EtNCO로 처리하고 TFA로 탈보호함으로써 추가로 마무리하여 표제 화합물 7을 수득하였다. MS m/z 316 (MH+).
제조
실시예
8
무수 DCM(10ml) 중의 화합물 7C(1.5g, 3.09mmol)에 피리딘(0.5mL, 6.18mmol) 및 ClCO2Et(0.59ml, 6.18mmol)를 연속해서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 용액을 농축시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실시예 5, 단계 4에 기재된 방법으로 TFA로 탈보호하여 화합물 8(145mg, 2단계에 걸쳐 15%)을 수득하였다. MS m/z 317 (MH+).
제조
실시예
9
실시예 9에서의 합성은 출발 물질 9A, 9B 또는 9C를 사용하였다. 화합물 9B는 환원 방법 A 또는 B를 사용하여 화합물 9A로부터 합성할 수 있다:
방법 A: MeOH 중의 화합물 9A에 10% Pd/C를 가하고, 혼합물을 수소 벌룬하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀리트 상을 통해 여과제거하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 추가로 정제하지 않은 채로 후속 반응을 위한 화합물 9B를 수득하였다.
방법 B: EtOH 중의 화합물 9A에 SnCl2-2H2O(4당량)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 얼음에 부은 다음, 포화 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 되도록 중화시켰다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, EtOAc로 광범위하게 세척하였다. 여액을 분리하고, 수성 층을 추출하였다(3x). 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 9B를 수득하였다.
화합물 9E 내지 9Z(표 3에 제시되어 있음)는 화합물 9A, 9B 또는 9C로부터 출발하여 실시예 3에 기재된 과정에 따라 합성하였다. 방법 A를 사용한 출발 물질 9A13(2,6-디니트로페놀)의 선택적 단일-니트로 환원에 의해 2-아미노-6-니트로페놀을 수득하였다.
표 3의 출발 물질 9A10은 다음과 같이 제조하였다:
디메틸설페이트(2.7mL, 0.058mmol)를 2-니트로벤젠-1,3-디올(2.5g, 0.232mmol)에 조심해서 가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하면서 10% NaOH 용액(21mL)을 가하고 온도를 40℃ 미만으로 유지시켰다. 약 15분 후, 혼합물을 냉각시킨 다음 여과하였다. 여액을 수거하여 10% HCl로 산성화시키고, 에테르(3 x 25mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헥산)하여 화합물 9A10(1g, 37%)을 수득하였다.
표 3의 출발 물질 9A12는 다음과 같이 제조하였다:
훈증 HNO3(0.34mL, 0.008mmol)를 -20℃에서 무수 DCM(10mL) 중의 2-메톡시페놀(0.886mL, 0.008mmol)의 혼합물에 조심해서 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헥산)하여 화합물 9A12(400mg, 29%) 및 2-메톡시-3-니트로페놀(400mg, 29%)을 수득하였다.
제조
실시예
10
0℃에서 무수 THF(10mL) 중의 화합물 9Z(46mg, 0.24mmol)의 혼합물을 LAH 분말(18mg, 0.48mmol)로 조심해서 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH 용액(2mL)으로 켄칭시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(3 내지 5% 7N NH3-MeOH를 갖는 DCM)하여 화합물 10(47mg, 80%)을 수득하였다. MS m/z 246(MH+).
제조
실시예
11
MeOH(5mL) 중의 화합물 9Z(67mg, 0.24mmol)의 혼합물을 NaOH(15mg, 0.38mmol)로 처리하여 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 10% HCl을 사용하여 중화시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피(예비-HPLC)하여 화합물 11(21mg, 32%)을 수득하였다. MS m/z 260(MH+).
제조
실시예
12
단계 1
무수 DMF(15mL) 중의 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(9D, 1.5g, 7.05mmol) 및 CuCN(1.58g, 17.61mmol)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 150℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2N NaOH 및 EtOAc(100mL)에 용해시킨 다음, 1시간 동안 소니케이터에서 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 EtOAc(2 x 80mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 화합물 12A(1.062g, 94%)를 수득하였다.
단계 2
실시예 3, 단계 3에서와 유사한 방법으로, 화합물 12A를 표제 화합물 12로 전환시켰다. MS m/z 241 (MH+).
실시예
13
무수 EtOH(10mL) 중의 화합물 12(0.179g, 0.75mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 버블링 HCl 가스로 15분 동안 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 밤새 가온시키고 농축시켰다. 잔류물을 2.0M NH3-MeOH(5mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피[라닌-예비 HPLC, 워터스 썬파이어(SunFire)™ 예비 C18 5 μM, 19-100mm 컬럼, 5-90% CH3CN/H2O 농도 구배]하여 화합물 13(36mg: 19%)을 수득하였다. MS m/z 258 (MH+).
제조
실시예
14
단계 1
아르곤하에 0℃에서 무수 THF(20ml) 중의 KH(광유 중의 30%, 헥산으로 세척, 1.2g, 8.98mmol)의 현탁액에 THF(20mL) 중의 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(9C, 1.02g, 4.49mmol)의 용액을 가하였다. 15분 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi(펜탄 중의 1.7M, 5.18mL, 8.8mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 디메틸 디설파이드로 처리하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시켜 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl(15mL)로 조심스럽게 켄칭시키고 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(5-25% EtOAc/헥산)하여 화합물 14A(0.483g, 55%)를 수득하였다.
단계 2-3
실시예 3, 단계 2-3에서와 유시한 방법으로, 화합물 14A를 BH3-SMe2로 환원시키고 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리하여 화합물 14B를 수득하였다. MS m/z 262(MH+).
단계 4
무수 DCM(10ml) 중의 화합물 14B(0.447g, 1.71mmol)에 MCPBA(77%, 0.85g, 3.77mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 용액으로 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 농축된 용액을 EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(1-7% 7N NH3-MeOH를 함유하는 DCM)하여 표제 화합물 14(67mg, 13%, MS m/z 294 MH+) 및 화합물 14C와 14의 혼합물을 수득하였으며, 이를 라닌-예비 HPLC로 정제하여 화합물 14C(39mg, 8%, MS m/z 278 MH+)를 수득하였다.
제조
실시예
15
단계 1
톨루엔(44mL) 중의 화합물 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(9C, 500mg, 2.2mmol)에 Pd(PPh3)4(127mg, 0.11mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, EtOH(13mL, 0.25 M) 중의 보론산 15A(697mg, 3.3mmol) 및 포화 NaHCO3 용액 (22mL)을 가하고, 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaCl 용액에 부어 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc(3 x 25ml)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(10 내지 30% EtOAc/헥산)하여 화합물 15B(320mg, 46%)를 수득하였다.
단계 2-3
실시예 3, 단계 2-3에서와 유사한 방법으로, 화합물 15B를 BH3-SMe2로 환원시키고, 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리하여, 화합물 15C를 수득하였다. MS m/z 381 (MH+).
단계 4
4.0M HCl-디옥산(1.5ml, 0.56mmol) 중의 화합물 15C(143mg, 0.37mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 7N NH3-MeOH로 중화시키고 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(10% 7N NH3-MeOH를 함유하는 DCM)로 정제하여 표제 화합물 15(28mg, 26%)를 수득하였다. MS m/z 281 (MH+).
제조
실시예
16
단계 1
아르곤하에 무수 THF(2ml) 중의 Pd(OAc)2(3mg, 0.0125mmol) 및 PPh3(13mg, 0.05mmol)의 교반 용액에 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(9C, 57mg, 0.25mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, EtOH(1mL) 중의 3-피리딘 보론산(62mg, 0.5mmol) 및 수성 NaHCO3 용액(2M, 2ml)으로 연속해서 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 용액을 포화 NaCl 용액에 부은 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물(5mL)로 희석시키고, EtOAC(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헥산)하여 화합물 16A(21mg, 37%)를 수득하였다.
단계 2-3
화합물 16A를, 실시예 3, 단계 2-3에 기재된 바와 같이 BH3-SMe2를 사용하여 환원시키고 이미다졸-4-카복스알데히드를 사용하여 환원적 알킬화시켜 화합물 16으로 전환시켰다. MS m/z 293(MH+).
제조
실시예
17
단계 1
스미스 프로세스 바이알(Smith process vial)(2-5mL)에 교반 바, 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(9C, 23mg, 0.1mmol), 티오펜-3-일보론산(17mg, 0.13mmol) 및 EtOH(2ml)를 충전하였다. 이어서, 수성 K2CO3(1M, 0.12ml) 및 중합체-지지된 Pd(40mg, 3mol% Pd, FiberCat. 1000-D32, Pd% 4.26)를 연속해서 가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로파 조사하에 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH/DCM(1:1)로 컨디셔닝시킨 Si-카보네이트(2g, 0.79mmol/g)의 예비충전된 컬럼으로 옮겼다. 생성물을 MeOH/DCM(1:1, 3 ×3ml, 중력 여과)로 용출시키고 농축시켜 화합물 17A(18mg, 80%)를 수득하였다.
단계 2-3
화합물 17A를 실시예 3, 단계 2-3에서와 유사한 방법으로 화합물 17로 전환시켰다. MS m/z 298 (MH+).
제조
실시예
18
단계 1
스미스 프로세스 바이알(20ml)에 교반 바, 화합물 3A(1g, 6.49mmol), 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(1ml, 6.81mmol), KF(1.13g, 19.5mmol) 및 DMF(10mL)를 충전하였다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로파 조사하에 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헥산)하여 화합물 18A(0.245g, 17%)를 수득하였다.
단계 2-3
실시예 3, 단계 2-3에서와 유사한 방법으로, 화합물 18A를 BH3-SMe2를 사용하여 환원시키고 이미다졸-4-카복스알데히드와 반응시켜 화합물 18B를 수득하였다. MS m/z 289 (MH+).
단계 4-5
실시예 3, 단계 4에 기재된 과정에 따라, 화합물 18B를 수소화하여 화합물 18C를 수득하였다. 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 18C를 ClCO2Me와 추가로 반응시켜 표제 화합물 18을 수득하였다. MS m/z 317 (MH+).
제조
실시예
19
단계 1
0℃에서 무수 DCM(70ml) 중의 2-플루오로페놀(19A, 8ml, 86.4mmol)에 훈증 HNO3(0.34 mL, 0.008mmol)을 첨가 펀넬을 통해 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 다시 냉각시키고 2N NaOH 용액을 사용하여 pH 5로 되도록 켄칭시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 세척하고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 19B(15.07g, 수율: 86.4%)를 수득하였다.
단계 2
EtOH(300mL) 중의 화합물 19B(15.07g, 74.6mmol)의 용액을 SnCl2-2H2O로 처리하고 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 얼음에 부은 다음, 2N NaOH 용액을 사용하여 pH 7로 되도록 중화시켰다. 고체를 여과 제거하고, EtOAc(5 x 500mL)로 세척하였다. 여액을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 19C(12.59g, 98%)를 수득하였다.
단계 3-5
실시예 3, 단계 1-3에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 19C를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시키고, BH3-SMe2를 사용하여 환원시키며, 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리하여 화합물 19D를 수득하였다. MS m/z 279 (MH+).
단계 6-7
실시예 3, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 19D를 수소화하여 화합물 19E를 수득하였다. MS m/z 249 (MH+). 화합물 19E를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 ClCO2Me와 추가로 반응시켜 표제 화합물 19를 수득하였다. MS m/z 307 (MH+).
제조
실시예
20
단계 1
EtOH(100ml) 중의 2-클로로-4,6-디니트로페놀(2OA, 2g, 9.18mmol)에 라니 니켈(20중량%) 1스푼을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 수소 벌룬하에 실온에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 용매를 진공하에 증발 제거하여 백색 고체 2OB(1.3g, 89%)를 수득하고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
단계 2-5
실시예 3, 단계 1에 기재된 과정에 따라, 화합물 2OB를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 2OC(5%)를 수득하였다. 화합물 2OC를 ClCO2Me로 처리하고, BH3-SMe2을 사용하여 환원시키고, 실시예 8 및 실시예 3(단계 2-3)에 기재된 바와 유사하게 환원적 알킬화하여 표제 화합물 20을 수득하였다. MS m/z 323 (MH+).
제조
실시예
21
단계 1
진한 H2SO4(17mL) 중의 화합물 21A(5g, 30mmol)에 훈증 HNO3와 진한 H2SO4의 1:1 혼합물(7mL)을 15분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 빙수(500mL)에 서서히 가하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 수거하고, 물(4x)로 세척하였다. 고체를 고진공하에 80℃ 오일욕 속에서 5시간 동안 방치하여 화합물 21B(3.82g, 60%)를 수득하였다.
단계 2-3
실시예 3, 단계 2-3에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 21B를 BH3-SMe2를 사용하여 환원시킨 다음 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리하여 화합물 21C를 수득하였다. MS m/z 279 (MH+).
단계 4-5
실시예 3, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 21C를 수소화하여 화합물 21D를 수득하였다. 이어서, 화합물 21D를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 표제 화합물 21로 전환시켰다. MS m/z 307 (MH+).
제조
실시예
22
실시예 21(단계 1) 및 실시예 3(단계 2-3)에 기재된 과정에 따라, 화합물 22A를 HNO3를 사용하여 니트레이트화하고, BH3-SMe2를 사용하여 환원시킨 다음 이미다졸-4-카복스알데히드와 반응시켜 화합물 22를 수득하였다. MS m/z 262 (MH+).
제조
실시예
23
단계 1
DMF(4mL) 중의 화합물 23A(330mg, 2.2mmol, 미국 특허 제5,652,363호)의 용액을 실온에서 NaH(광유 중의 60%, 88mg, 2.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 DMF(4mL) 중의 화합물 23B(0.79g, 2.2mmol, 문헌 참조; J. Med. Chem., 2002, 45, 533)의 용액을 가하였다. 혼합물을 45℃에서 3일간 교반한 다음, 물로 켄칭시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50mL)에 용해시키고, 물(2 x 10mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(2-3% 7N NH3-MeOH를 갖는 DCM)하여 화합물 23C(519mg, 50%)를 수득하였다. MS m/z 473 (MH+).
단계 2-3
실시예 2(단계 2) 및 실시예 15(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 23C를 BH2-SMe2를 사용하여 환원시킨 다음(환류하에 18시간), HCl-디옥산으로 탈보호(60℃에서 1시간)하여 표제 화합물 23을 수득하였다. MS m/z 217 (MH+).
제조
실시예
24
단계 1
70℃에서 무수 EtOH(200ml) 중의 2-클로로-5-니트로아닐린 24A(34.4g, 0.2mol)의 교반 용액을 용융되도록 예열한 황화나트륨 9수화물(48g, 0.2mol) 및 황(9.6g, 0.3mol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 수거하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 100℃에서 5시간 동안 건조시켰다. 생성된 고체를 물(200mL)에 용해시키고, NaOH(8g, 0.2mol) 및 ClCH2COOH(18.9g, 0.2mol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 10% HCl 용액을 사용하여 산성화시키고 여과하여 갈황색 고체를 수거하고, 이를 물로 세척하여 화합물 24B(25g, 60%)를 수득하였다.
단계 2-3
실시예 3, 단계 2-3에 기재된 과정에 따라, 화합물 24B를 BH3-SMe2를 사용하여 환원시키고 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리하여 화합물 24C를 수득하였다. MS m/z 277 (MH+).
단계 4-5
실시예 3, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 24C를 수소화하여 화합물 24D를 수득하였다. MS m/z 247 (MH+). 화합물 24D를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 ClCO2Me로 추가로 처리하여 표제 화합물 24를 수득하였다. MS m/z 305 (MH+).
제조
실시예
25
단계 1-2
실시예 3(단계 2-3)에 기재된 과정에 따라, 화합물 25A를 BH3-SMe2를 사용하여 환원시킨 다음 이미다졸-4-카복스알데히드로 환원적 아민화하여 화합물 25B를 수득하였다. MS m/z 232 (MH+).
단계 3
실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 25B를 MCPBA로 산화시켜 화합물 25C(MS m/z 248 MH+) 및 25(MS m/z 264 MH+)를 수득하였다.
제조
실시예
26
단계 1
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린 및 이미다졸-4-카복스알데히드 1B을 환원적 아민화하여 화합물 26A를 수득하였다. LMCS m/z 215 (MH+).
단계 2
실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 26A를 화합물 26B로 전환시켰다. LMCS m/z 273 (MH+).
단계 3
화합물 26B(120mg)를 0℃에서 Et2O(15mL) 중의 LAH 분말(500mg)의 교반 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 H2O(0.5mL), 1N NaOH(0.5mL) 및 H2O(1.5mL)로 연속해서 처리한 다음 농축시켰다. 크로마토그래피(2 내지 5% 7N NH3-MeOH를 갖는 DCM)하여 표제 화합물 26을 수득하였다. MS m/z 229(MH+).
또는, 이러한 경우 화합물은 하기 실시예 27에 기재된 바와 같은 고체상 방법으로 합성할 수 있다.
제조
실시예
27
단계 1-2
0℃에서 디옥산(15ml) 및 물(24mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린(27A, 2g, 14.9mmol)의 혼합물을 디옥산(20mL, 적가) 중의 Na2CO3(1.58g, 14.9mmol) 및 FmocCl(3.84g, 14.9mmol)로 연속해서 처리하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켜 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, DCM(2 x 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시키며, 크로마토그래피(30-40% EtOAc/헥산, 수율 0.75g, 14%)하였다. 그후, 실시예 1에 기재된 바와 같이 수지 1D와 반응시켜 화합물 27B를 수득하였다.
단계 3-5
화합물 27B(0.5g, 1.4mmol/g)를 30% 피페리딘/DMF 속에서 밤새 교반하였다. 수지를 DMF(3x), MeOH(3x) 및 DCM로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 수지 27C를 수득하였다. 수지 27C(125mg, 1.4mmol/g)를 DCM(5mL)에 현탁시키고 피리딘(0.283ml, 3.5mmol) 및 MeSO2Cl(0.135mL, 1.75mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 진탕시킨 다음, MeOH(2x), DMF(2x), DCM(2x), MeOH(2x) 및 DCM(3x)로 세척하였다. 그후 실시예 1에 기재된 바와 같이 TFA로 수지를 개열하여 표제 화합물 27을 수득하였다. MS m/z 293 (MH+)
표 4의 화합물은 제시된 각종 시약과 반응시킨 다음 TFA 개열함으로써 수지 27C로부터 제조할 수 있다.
제조
실시예
28
단계 1
무수 DCM(50ml) 중의 6-니트로-2-아미노페놀(3A, 3.03g, 19.7mmol)에 디피리딜카보네이트(4.25g, 19.7mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(1-6% MeOH/DCM)하여 고체 28A(2.77g, 78%)를 수득하였다.
단계 2
2-에톡시에탄올(10ml) 중의 고체 28A(0.69g, 3.83mmol)의 용액을 KOH(0.22g, 3.83mmol)로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에 가열한 다음 1-브로모-3-클로로프로판(0.75ml, 7.67mmol)으로 처리하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 용액을 여과하고 농축시켜 화합물 28B를 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고서 단계 3에 사용하였다.
단계 3
2-에톡시에탄올 및 DMF(10ml, 1:1) 중의 화합물 28B의 용액을 교반 바가 달린 스미스 프로세스 바이알(20ml)로 옮겨 KOH(0.86g, 15.32mmol)로 처리하였다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로파 조사하에 220℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(1-5% 7N NH3-MeOH를 함유하는 DCM)하여 화합물 28C(124mg, 2 단계에 걸쳐 17%)를 수득하였다.
단계 4
실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 28C를 이미다졸-4-카복시알데히드와 반응시켜 화합물 28D를 수득하였다. MS m/z 275 (MH+).
단계 5-6
실시예 3(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 28D를 수소화하여 화합물 28E를 수득하였다. MS m/z 245 (MH+). 실시예 3(단계 5)에 기재된 과정에 따라, 화합물 28E를 ClCO2Me와 추가로 반응시켜 표제 화합물 28을 수득하였다. MS m/z 303 (MH+).
제조
실시예
29
단계 1
EtOH(150ml) 중의 4-하이드록시-3-니트로페닐아세트산(1Og, 51mmol) 및 4M HCl-디옥산(40ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 1N NaOH(50ml)에 용해시키고 CH2Cl2(8x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 화합물 29A(8.39g, 73%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2-5
실시예 20(단계 1) 및 실시예 3(단계 1)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 29A를 라니 Ni(50psi H2)로 수소화한 다음 클로로아세틸 클로라이드로 폐환시켜 화합물 29B를 수득하였다. 화합물 29B를 실시예 3(단계 2-3)에 기재된 과정에 따라 추가로 마무리하여 표제 화합물 29를 수득할 수 있다. LMCS m/z 302 (MH+).
제조
실시예
30
CH2Cl2(10mL) 중의 벤질아민(0.070mL, 0.66mmol)의 교반 용액을 20℃에서 AlMe3(2M/톨루엔, 0.33mL, 0.66mmol)로 처리하였다. 20분 후, CH2Cl2(3mL) 중의 화합물 29(0.10g, 0.33mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 다음 20℃로 냉각시켰다. 반응물을 H2O(0.5mL)로 켄칭시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피(2-5% 1N NH3-MeOH/CH2Cl2)하여 화합물 30을 백색 필름(0.115g, 96%)으로서 수득하였다. LMCS m/z 363 (MH+).
제조
실시예
31
단계 1-2
실시예 26(단계 3) 및 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 29B를 LAH로 환원시킨 다음 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리하여 화합물 31A를 수득하였다. LMCS m/z 260 (MH+).
단계 3
1,2-디클로로에탄(10mL) 중의 화합물 31A(0.20g, 77mmol)의 용액을 Et3N(0.20mL, 1.5mmol) 및 MeNCO(0.050 mL, 0.85mmol)로 처리하고 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10mL)로 처리하고, CH2Cl2(2x)로 추출하여 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(2-5% MeOH/CH2Cl2)한 다음 20℃에서 밤새 Et2NH(5mL) 속에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 1N NaOH로 처리하며, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)하여 화합물 31을 백색 필름(0.080g, 33%)으로서 수득하였다. LMCS m/z 317 (MH+).
제조
실시예
32
단계 1-2
실시예 20(단계 1) 및 실시예 3(단계 1)에 기재된 과정에 따라, 화합물 32A를 라니 Ni(50psi H2)로 수소화한 다음 클로로아세틸 클로라이드로 폐환시켜 화합물 32B를 수득하였다.
단계 3-4
실시예 26(단계 3)에 기재된 과정에 따라, 화합물 32B에서 발견된 아미드 및 니트릴을 LAH를 사용하여 동시에 환원시켰다. CH2Cl2(50ml) 중의 수득된 생성물(0.83g, 5.1mmol)을 BOC2O(1.07g, 5.1mmol)로 처리하고, 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헥산)하여 화합물 32C를 백색 점착성 발포체(1.19g, 89%)로서 수득하였다.
단계 5-6
실시예 1 및 실시예 15(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 32C를 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리한 다음 탈보호하여 화합물 32D를 수득하였다. LMCS m/z 245 (MH+). 실시예 3, 단계 5에 기재된 과정에 따라, 화합물 32D를 ClCO2Me로 처리하고 표제 화합물 32로 전환시켰다. LMCS m/z 303 (MH+).
제조
실시예
33
단계 1-2
실시예 3(단계 1) 및 실시예 26(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 2-아미노-3-하이드록시피리딘을 클로로아세틸 클로라이드로 폐환시킨 다음 LAH로 환원시켜 화합물 33A를 수득하였다.
단계 3
DMF(5ml) 중의 화합물 33A(0.105g 0.77mmol)의 용액을 KN(SiMe3)2(0.5M/톨루엔, 1.8ml, 0.93mmol)로 처리하고, 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 화합물 33B(0.155g 1.16mmol, 문헌 참조; Tetrahedron Letters 2000, 41 , 8661)로 처리하였다. 반응물을 20℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하여 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 0.5N NaOH(10mL)로 처리하고 CH2Cl2(3x)로 세척하였다. 수성 층을 농축시키고 크로마토그래피(20-80% EtOAc/헥산)하여 화합물 33을 백색 고체(0.065g, 36%)로서 수득하였다. LMCS m/z 234 (MH+).
제조
실시예
34
단계 1
톨루엔(10OmL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(9.4g, 59mmol), 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(10.8g, 77mmol) 및 K2CO3(21.3g, 154mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축시키며 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)하였다. 생성된 황색 고체를 EtOH(300ml)에 용해시키고, 라니 Ni(2g)로 처리하고, 40psi H2에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 농축시키며 크로마토그래피(2-5% MeOH/CH2Cl2)하여 화합물 34A(1.25g, 14%) 및 N-(3-아미노-2-피리디닐)글리신 에틸 에스테르(8.2g, 71 %)를 수득하였다.
단계 2
실시예 5(단계 1)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 34A를 화합물 34B로 전환시켰다(환류 DCM 중의 BOC2O, DMAP 및 Et3N).
단계 3-4
실시예 26(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 34B를 LAH로 처리하여 화합물 34C를 백색 고체(0.040g, 48%)로서 수득하였다. 이어서, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, 화합물 34C를 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리하여 표제 화합물 34를 수득하였다. LMCS m/z 230 (MH+).
제조
실시예
35
단계 1-3
THF(15ml) 중의 화합물 34A(0.260g, 1.74mmol)의 용액을 Et3N(1.2mL, 8.7mmol) 및 Ac2O(0.33mL, 3.5mmol)로 처리하여 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O(10mL)로 희석하여 처리하고 10% MeOH/CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헥산)하여 화합물 35A를 백색 고체(0.140g, 42%)로서 수득하였다.
실시예 26(단계 3) 및 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 35A를 LAH로 환원시킨 다음 이미다졸-4-카복스알데히드로 처리하여 표제 화합물 35를 수득하였다. LMCS m/z 244 (MH+).
제조
실시예
36
단계 1-3
DMF(15mL) 중의 화합물 34A(0.200g, 1.33mmol)의 용액을 KN(SiMe3)2(0.5M/톨루엔, 3.2mL, 0.93mmol)으로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, CH3I(0.12mL, 2.00mmol)로 처리하였다. 반응물을 20℃로 가온시키고 밤새 교반하며 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 0.5N NaOH(10mL)로 처리하여 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 크로마토그래피(2-5% MeOH/CH2Cl2)하여 화합물 36A(0.120g, 55%)를 수득하였다.
실시예 26(단계 3) 및 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 36A를 LAH로 환원시킨 다음 이미다졸-4-카복스알데히드와 반응시켜 화합물 36을 수득하였다. LMCS m/z 230 (MH+).
제조
실시예
37
단계 1-2
무수 DMF(20mL) 중의 화합물 3C(2g, 11.1mmol)의 혼합물을 25℃에서 2-(1H-이미다졸-4-일)아세트산(2g, 17.5mmol), HATU(6.2g, 16.3mmol) 및 DIEA(0.4mL, 2.3mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1-6% 7N NH3/MeOH 함유 DCM)하여 화합물 37A(1.2g, 수율: 38%)를 수득하였다. 실시예 2, 단계 2와 유사한 방법으로, 화합물 37A를 BH3-SMe2를 사용하여 환원시켜 화합물 37을 수득하였다. MS m/z 275 (MH+).
제조
실시예
38
단계 1
MeCN(200mL) 중의 화합물 3C(14.1g, 78mmol)의 용액을 (BOC)2O(20.5g, 94mmol) 및 DMAP(0.5g)로 처리한 다음 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(10%-50% EtOAc/헥산)하여 화합물 38A(16.1g, 74%, 전형적으로 70-90%)를 수득하고 출발 물질 3C을 회수하였다.
단계 2-3
EtOH(300mL) 중의 화합물 38A(16.1g, 58mmol)의 혼합물을 라니 Ni(~5g)로 처리하여 밤새 수소화(40psi H2)하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다.
생성된 백색 고체(~15.3g, 61mmol)를 무수 THF(20OmL)에 현탁시키고 Ac2O(~18ml, 173mmol)로 서서히 처리하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 25% 수성 NaOH(10OmL) 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 화합물 38B를 회색 고체(17.6g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
단계 4-5
0℃에서 THF(300mL) 중의 화합물 38B(21g, 72mmol)의 용액을 BH3-DMS(60ml, 2M/THF)로 처리한 다음 밤새 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, K2CO3(9.9g) 및 EtOH(300mL)로 처리한 다음 45분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키며, H2O에 가하고, CH2Cl2(4x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시켰다.
생성된 투명 오일(21.9 g)을 무수 CH2Cl2(300mL)에 용해시키고, MeNCO(~5g, 86mmol)로 서서히 처리한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(50%-80% EtOAc/헥산)하여 생성물 38C를 백색 고체(21.65g, 2단계에 걸쳐 90% 수율)로서 수득하였다.
단계 6-7
CH2Cl2(300mL) 중의 화합물 38C(21.65g, 65mmol)의 용액을 TFA(100ml)로 처리하여 0.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 20% NaOH(15OmL)로 처리하여 CH2Cl2(4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체(14.23g, ~93%)를 수득하였다.
조 생성물(16.2g, 68.9mmol)을 CH2Cl2(15mL) 속에서 4-이미다졸카복스알데히드(1B, 6.6g, 68.9mmol) 및 Ti(OiPr)4(25mL, 86mmol)와 배합하여, 반응 혼합물이 투명해질 때까지(~1시간) 실온에서 교반하였다. NaBH4(3.3g, 86mmol) 및 EtOH(200mL)를 가한 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 0.5N NaOH에 용해시키고 CH2Cl2(4x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5-10% 7N NH3-MeOH)하여 화합물 38(14.13g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조
실시예
39
무수 Ac2O(40mL) 중의 브롬(8.0g, 50mmol, 2.3당량)을 실온에서 1시간에 걸쳐 무수 HOAc(200mL) 중의 화합물 1B(2.08g, 21.7mmol) 및 NaOAc(18.7g, 228mmol, 10.5당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(200mL)와 물(200mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하여 수성 층을 Et2O(200mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시키며 크로마토그래피(EtOAc)하여 5-브로모-4-포르밀 이미다졸 39A(1.00g, 26%)를 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 39A를 화합물 39B(실시예 6)로 처리하여 표제 화합물 39를 수득하였다. LCMS m/z 280 (MH+).
제조
실시예
40
1:1 THF-H2O(20mL) 중의 화합물 6(0.25g, 0.83mmol) 및 NaHCO3(0.7g, 8.3mmol)의 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음 페닐 클로로포르메이트(PhOCOCl, 0.26mL, 2.1mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, Et3N(0.6mL, 4.3mmol)로 처리하여 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고 크로마토그래피(5-10% NH3-MeOH/EtOAc)하여 표제 화합물 40을 담황색 발포체(0.2g, 76%)로서 수득하였다.
제조
실시예
41
CH2Cl2(5ml) 중의 화합물 1A(0.2g, 1.5mmol) 및 이미다졸-4-카복스알데히드(1B, 0.16g, 1.6mmol)의 혼합물을 Ti(OiPr)4(0.55mL, 1.88mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반한 다음, Et2AlCN(2mL, 1M/톨루엔)으로 처리하였다. 18시간 후, EtOAc, H2O 및 셀리트를 가하였다. 여과한 다음 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-10% 7N NH3/MeCH)하여 화합물 41을 황색 고체(0.178g, 50%)로서 수득하였다. LCM S m/2 241 (MH+).
제조
실시예
42
단계 1
실시예 41에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 1A와 42A의 혼합물(문헌 참조; Journal of Medicinal Chemistry, 1971, 14, 883)을 Ti(OiPr)4 및 Et2AlCN로 연속해서 처리하여 화합물 42B를 수득하였다.
단계 2-3
1N NH3-MeOH(50mL) 중의 화합물 42B(0.2g, 0.41mmol)의 용액을 라니 Ni로 처리하고 실온에서 밤새 수소화(50psi H2)하였다. 여과한 다음 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-7% 7N NH3-MeOH)하여 화합물 42C를 황색 필름(0.15g, 74%)으로서 수득하였다.
CH2Cl2(2mL) 중의 화합물 42C(145mg, 0.3mmol)의 혼합물을 TFA(0.5mL) 및 Et3SiH(0.05mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2-15% 7N NH3-MeOH)하여 표제 화합물 42(69mg, 95%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS m/z 245 (MH+).
제조
실시예
43
단계 1-4
실시예 19 및 3에 기재된 바와 유사한 방법으로, 2-시아노페놀을 HNO3을 사용하여 비스-니트레이트화하고, SnCl2를 사용하여 선택적 환원시킨 다음, 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 폐환시키고, BH3-SMe2를 사용하여 환원시켜 화합물 43A를 수득하였다.
단계 5
CH2Cl2(60mL) 중의 화합물 43A(0.65g, 3.2mmol) 및 Et3N(0.9mL, 6.3mmol)의 혼합물을 Ac2O(6mL) 및 DMAP(0.15g)로 처리한 다음 2일간 환류시켰다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 1N HCl(2x)로 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(10-100% EtOAc/헥산)하여 화합물 43B를 황색 고체(0.688g, 88%)로서 수득하였다.
단계 5-8
실시예 3(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 43B를 Pd/C로 수소화하였다.
6M HCl(0.5mL) 중의 아닐린 생성물(0.080g, 0.38mmol)의 혼합물을 0℃에서 NaNO2의 용액(27mg, 0.39mmol)으로 처리하였다. 0.5시간 후, 용액을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시킨 다음 CuCN(37mg, 0.41mmol) 및 NaCN(40mg, 0.82mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음 여과하였다.
갈색 침전물(44mg)을 수거한 다음, 실온에서 2시간 동안 10% 수성 NaOH(0.5mL)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석시키고 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(20-100% EtOAc/헥산)하여 화합물 43C를 베이지색 고체(0.15g)로서 수득하였다.
실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 43C를 표제 화합물 43으로 전환시켰다. LCMS m/z 266 (MH+).
제조
실시예
44
단계 1
벤젠 10mL 중의 4-페닐부틸 브로마이드(0.98g, 4.6mmol) 및 화합물 44A(1.0g, 4.6mmol)의 용액을 Bu4NHSO4(0.16g, 0.46mmol) 및 50% 수성 NaOH(2.4mL, 46mmol, 서서히 첨가)로 연속해서 처리하였다. N2하에 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하며, H2O(3x) 및 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 크로마토그래피(5-10% EtOAc/헥산)하여 화합물 44B(0.7g, 44%)를 수득하였다.
단계 2-3
CH2Cl2(5ml) 중의 화합물 44B(0.2g, 0.57mmol)의 용액에 TFA(1.5mL)를 가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 수성 NH3로 처리하였다(pH가 10-11로 될 때까지). 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키면 불안정한 아민(0.12g, 84%)이 수득되며, 이를 즉시 CH2Cl2(8ml)에 용해시키고 화합물 7B(0.21g, 0.44mmol) 및 Et3N(0.17ml, 1.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -50℃로 냉각시킨 후, 트리포스겐(0.04g, 0.13mmol)을 용액에 가하였다. 혼합물을 N2하에 -50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온시키고, N2하에 밤새 교반하였다. 5% 수성 NaOH(10ml)를 가한 후, 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 크로마토그래피(2% MeOH/EtOAc)하여 화합물 44C(0.2g, 67%)를 수득하였다.
단계 4
3N HCl-MeOH(8ml) 중의 화합물 44C(0.13g)의 혼합물을 N2하에 60℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 0℃로 냉각시키고, 진한 수성 NH3로 중화시켰다. 용액을 농축시키고, H2O에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% NH3-MeOH)하여 표제 화합물 44(0.05g, 62%)을 수득하였다. LCMS m/z 506 (MH+).
제조
실시예
45
단계 1
무수 THF(30mL) 중의 4-페닐부탄올(2.50g, 16.6mmol) 및 1,6-디브로모헥산(8.12g, 33.2mmol)의 용액을 실온에서 NaH(1.0g, 24.9mmol)로 서서히 처리하였다. N2하에 20시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭시켰다. 생성물을 에테르로 추출하고, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 크로마토그래피(2% EtOAc/헥산)하여 화합물 45A(3.3g, 63%)를 수득하였다.
단계 2-4
톨루엔(3mL) 및 DMF(0.5mL) 중의 화합물 45A(0.07g, 0.21mmol) 및 7B(0.1g, 0.21mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(0.07mL, 0.42mmol)를 가하였다. N2하에 80℃에서 20시간 동안 가열한 후, 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2에 용해시키고, H2O(3x) 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc/헥산)하여 화합물 45B(0.04g, 27%)를 수득하였다.
실시예 5(단계 3) 및 실시예 44(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 45B를 MeNCO 및 HCl로 연속해서 처리하여 표제 화합물 45를 수득하였다. LCMS m/z 520 (MH+).
제조
실시예
46
단계 1-2
화합물 46A(실시예 38, 단계 2로부터, 250mg, 1mmol)를 DCE(10mL)에 용해시키고, 2-메톡시프로펜(0.14ml, 1.5mmol), HOAc(0.06mL, 1.1mmol) 및 NaBH(OAc)3(424mg, 2.0mmol)으로 연속해서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1.0N NaOH로 켄칭시키고, CH2Cl2(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켰다. 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 화합물 46B(190mg, 65%)를 수득하였다.
단계 3-5
실시예 38(단계 5-7)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 46B를 MeNCO로 연속해서 처리하고, TFA로 탈보호한 다음, 4-이미다졸카복스알데히드로 처리하여 표제 화합물 46을 수득하였다. LCMS m/z 330 (MH+).
제조
실시예
47
단계 1
CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 46A(500mg, 2mmol)의 혼합물을 메톡시아세틸 클로라이드(0.22mL, 2.4mmol) 및 TEA(0.56mL, 4.0mmol)로 연속해서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, CH2Cl2(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 화합물 47A(610mg, 95%)를 수득하였다.
단계 2-5
실시예 38(단계 4-7)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 47A를 BH3-SMee를 사용하여 환원시키고, MeNCO로 처리한 다음, TFA로 탈보호하고, 4-이미다졸카복스알데히드로 처리하여 표제 화합물 47을 수득하였다. LCMS m/z 346 (MH+)
제조
실시예
48
단계 1-2
무수 CH2Cl2(5mL) 중의 화합물 7B(140mg, 0.3mmol)의 용액을 벤질 이소시아네이트(48mg, 0.36mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 크로마토그래피하여 화합물 48A(130mg, 72%)를 수득하였다.
실시예 42(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 48A를 TFA 및 Et3SiH로 탈보호하여 표제 화합물 48을 수득하였다. LCMS m/z 364 (MH+).
제조
실시예
49
단계 1-2
DMF 중의 화합물 7B(1.0g, 2.12 rnmol), 벤질옥시아세트산(0.46g, 2.75mmol), EDCl(0.61g, 3.18mmol) 및 HOBt(0.42g, 3.18mmol)의 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응물을 0.5N 수성 NaOH(50ml)로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 예비 TLC 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% NH3-MeOH)하여 화합물 49A(0.52g)를 수득하였다.
실시예 42(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 49A를 TFA 및 Et3SiH로 탈보호하여 표제 화합물 49를 수득하였다. LCMS m/z 379 (MH+).
제조
실시예
50
단계 1-4
실시예 5(단계 1-2) 및 실시예 6(단계 1-2)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 28C를 화합물 5OA로 전환시켰다.
단계 5
무수 DCM(5ml) 중의 화합물 5OA(0.247g, 0.99mmol)의 혼합물을 카보닐디이미다졸(0.32g, 1.97mmol) 및 Et3N(0.28ml, 1.97mmol)로 처리한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고 DCM(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 화합물 5OB를 수득하였다.
단계 6-8
밀봉된 튜브 속에서 무수 MeCN(5mL) 중의 화합물 5OB의 용액을 MeI(2mL)로 처리하였다. 밀봉된 반응 혼합물을 3시간 동안 55℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 무수 THF(5mL)에 용해시킨 다음, MeONH2-HCl(0.25g, 2.97mmol) 및 DIEA(0.53mL, 2.97mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 화합물 5OC(279mg, 3 단계에 걸쳐 80%)를 수득하였다.
실시예 5(단계 4) 및 실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 5OC를 탈보호하고 표제 화합물 50으로 전환시켰다. MS m/z = 332 (MH+).
제조
실시예
51
단계 1-4
실시예 21(단계 1), 실시예 3(단계 2), 실시예 5(단계 1) 및 실시예 3(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 22A를 연속해서 니트레이트화하고, BH3-SMe2로 환원시키고, BoC2O로 처리하고 수소화하여 화합물 51A를 수득하였다.
단계 5-7
실시예 5(단계 3-5)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 51A를 MeNCO로 처리하고 TFA로 탈보호한 다음 표제 화합물 51로 전환시켰다. MS m/z = 289 (MH+).
제조
실시예
52
단계 1-3
DCM(30mL) 중의 화합물 51A(740mg, 2.95mmol)의 용액에 4-니트로페닐클로로포르메이트(891mg, 4.42mmol) 및 피리딘(0.48ml, 5.90mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, TLC 결과 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다.
무수 THF(10mL) 및 DIEA(1.57mL, 8.81mmol) 중의 MeONH2-HCl 염(739mg, 8.84mmol)을 연속해서 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, 농축하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헥산)하여 화합물 52A(650mg, 68%)를 수득하였다.
실시예 5(단계 4) 및 실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 52A를 화합물 52로 전환시켰다. MS m/z = 305 (MH+).
제조
실시예
53
단계 1-3
DCE(5mL) 중의 화합물 51A(100mg, 0.40mmol)에 아세트알데히드(0.045mL, 0.80mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH(3mL) 및 NaBH4(45.5mg, 1.2mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 2N NaOH 용액으로 켄칭시키고, 농축시키고, 물로 희석시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 잔류물 53A(40mg, 36%)를 수득하였다.
실시예 3(단계 5), 실시예 5(단계 4) 및 실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 잔류물 53A를 ClCO2Me/피리딘으로 처리하고, TFA로 탈보호한 다음 표제 화합물 53으로 전환시켰다. MS m/z = 318 (MH+).
제조
실시예
54
단계 1 -2
실시예 3(단계 2)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 54A(국제 공개공보 제WO 2006/020561호 참조)를 BH3-SMe2로 환원시켜 화합물 54B를 수득하였다.
이어서, 화합물 54B를 앞서 실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 같이 추가로 마무리하여 화합물 54(MS m/z = 295, MH+)를 수득하였다.
제조
실시예
55
단계 1-2
스미스 프로세스 바이알(Smith process vial)에 교반 바, 화합물 54B(0.33g, 1.54mmol), CuCN(0.276g, 3.08mmol) 및 DMF(3ml)를 충전하였다. 반응 용기를 밀봉하여 마이크로파 조사하에 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 환저 플라스크로 옮겨 진공하에 농축시켰다. 속실렛 장치 속에서 EtOAc로 연속 추출하여 화합물 55A를 정량적으로 수득하였다.
이어서, 화합물 55A를 실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 같이 추가로 마무리하여 화합물 55(MS m/z = 242, MH+)를 수득하였다..
제조
실시예
56
단계 1-5
앞서 기재한 바와 유사한 방법으로, 2-클로로-4,6-디니트로페놀을 연속해서 SnCl2(실시예 19, 단계 2)로 환원시키고, 클로로아세틸 클로라이드로 처리하고, BH3-SMe2로 환원시키고(실시예 3, 단계 1-2), BoC2O(실시예 5, 단계 1)로 보호한 다음 다시 SnCl2로 환원시켜 화합물 56A를 수득하였다.
단계 6-8
무수 DCM(3mL) 중의 화합물 56A(0.29g, 1mmol)의 용액에 4-니트로페닐클로로포르메이트(0.24g, 1.2mmol) 및 피리딘(0.13ml, 1.57mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고 DCM로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 농축시켰다. CH3CN(5mL) 중의 상기 잔류물의 용액을 H2O(20ml) 중의 40% MeNH2로 처리하고 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭시켰다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 56B를 수득하였다.
앞서 실시예 5(단계 4) 및 실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 같이, 화합물 56B를 탈보호하고 화합물 56으로 전환시켰다. MS m/z = 322 (MH+).
제조
실시예
57
화합물 127(0.388g, 1.22mmol)을 무수 DCM(10ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DCM(6.1ml) 중의 1.0M BBr3을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고 2N NaOH 용액을 사용하여 중화시켰다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 DCM(3 x 10mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MeOH 중의 2 내지 8% 7N NH3 함유 DCM)하여 화합물 57을 30% 수율로 수득하였다. MS m/z = 305 (MH+).
제조
실시예
58
단계 1
실시예 37에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 58A(실시예 6에서 제조됨) 및 58B(문헌 참조; Bioconjugate Chemistry, 13, 333-350, 2002)를 HATU와 반응시켜 화합물 58C를 수득하였다. MS m/z = 572 (MH+)
단계 2-3
THF(50mL) 중의 화합물 58C(720mg, 1.3mmol)의 용액을 BH3-SMe2(5mL, THF 중의 2M)으로 처리하고 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이를 25℃로 냉각시킨 후, 버블링이 끝날 때까지 MeOH(15mL)를 적가하였다. 용매를 제거하고 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 잔류물을 25℃에서 4시간 동안 DCM/TFA(1:3, 5mL) 속에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 및 예비 TLC(5% 7N NH3/MeOH 함유 DCM)하여 화합물 58을 수득하였다. MS m/z = 316 (MH+).
제조
실시예
59
단계 1-3
실시예 3(단계 4에 이어 단계 1-2)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 메틸 2-하이드록시-3-니트로벤조에이트를 연속해서 수소화하고 클로로아세틸클로라이드로 처리하며 BH3-SMe2로 환원시켜 화합물 59A를 수득하였다.
단계 4
실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 59A를 4-이미다졸카복스알데히드로 처리하여 표제 화합물 59를 수득하였다. MS m/z = 274 (MH+).
제조
실시예
60
단계 1-2
THF(50ml) 중의 LiBH4(44mg, 2mmol) 및 화합물 59A(400mg, 2mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜, 화합물 6OA(300mg, 91%)를 수득하였다.
실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 6OA를 화합물 60으로 전환시켰다. MS m/z = 246 (MH+).
제조
실시예
61
단계 1-2
아세톤(80ml) 중의 2-클로로-5-하이드록시피리딘(61A)에 K2CO3(8.96g, 65mmol) 및 메틸클로로아세테이트(2.54ml, 29mmol)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 아세톤(50ml)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 중간체 4.3g(92% 수율)을 수득하였다. 중간체(4.3g, 21.0mmol)를 CHCl3(75mL)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(4.78g, 27.7mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 가열한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 황산나트륨으로 처리하고 여과하여 진공하에 농축시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 5%-10% MeOH)하여 화합물 61B(3.46g, 75%)를 수득하였다.
단계 3-4
N-산화물 61B(1.0g, 4.61mmol)를 O℃에서 H2SO4(2mL)에 용해시켰다. HNO3(1mL)을 수 분에 걸쳐 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃로 가열된 오일욕에 넣었다. 온도를 1시간에 걸쳐 서서히 75℃로 승온시킨 다음 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 얼음에 붓고 50% NaOH를 가하여 pH 9로 조절하였다. 물을 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 MeOH로 세척하여 조악한 니트로 피리딘 N-산화물 중간체(2.6g)를 수득하였다. 이 중간체의 일부(1.33g, 5.3mmol)를 MeOH(50mL)에 용해시키고 H2SO4(1mL)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH(20mL) 및 EtOAc(50mL)로 처리하였다. 용액을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 화합물 61C(1.4g, 100%)를 수득하였다.
단계 5-6
MeOH(2ml) 중의 화합물 61C(0.06g, 0.23mmol)의 혼합물을 철 분말(0.09g, 1.61mmol) 및 HOAc(0.08mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 뜨거운 용액을 셀리트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(2mL)에 용해시키고 K2CO3(0.073g, 0.53mmol)로 처리하였다. 65℃에서 2시간 동안 가열한 후, 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 예비 TLC(DCM 중의 5% MeOH)로 정제하여 화합물 61D(0.032g, 76%)를 수득하였다.
단계 7-8
실시예 3(단계 2) 및 실시예 5(단계 1)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 61D를 환원시키고 보호하여 화합물 61E를 수득하였다.
단계 9
배양 튜브 속에서 톨루엔(8mL) 중의 화합물 61E(0.250g, 0.91mmol), 벤조페논이민(0.152mL, 0.91mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤 디팔라듐(O)(0.004g, 0.0045mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(0.004g, 0.007mmol) 및 NaO/Bu(0.088g, 0.91mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 회전 오븐 속에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 내용물을 환저 플라스크로 옮기고 몇 스푼의 실리카겔로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 61F(0.205g, 54%)를 수득하였다.
단계 10-13
THF(4mL) 중의 화합물 61F(0.205g, 0.5mmol)의 혼합물을 15% 수성 시트르산 용액(4mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(5mL)을 가하고, 용액을 EtOAc(2 x 25mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 61G(0.114g, 91%)를 수득하였다.
실시예 3(단계 5), 실시예 5(단계 4) 및 실시예 3(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 61G를 연속해서 ClCO2Me로 처리하고, 탈보호한 다음, 표제 화합물 61로 전환시켰다. MS m/z = 290 (MH+).
제조
실시예
62
무수 DCE(4mL) 및 무수 THF(4mL) 중의 화합물 38의 슬러리를 무수 TEA(0.2mL)에 이어 벤젠설포닐 클로라이드(0.070mL)로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 추가의 벤젠설포닐(0.2mL)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 예비 TLC 크로마토그래피(9% MeOH/CH2Cl2)하여 화합물 62(43mg)를 수득하였다.
다음의 화합물들은 상기한 바와 본질적으로 동일한 과정에 따라 제조하였다.
분석:
α2C에 대한 효능제 활성 값(Emax, GTPγS 분석)은 문헌[참조; Umland et. al ("Receptor reserve analysis of the human α2c-adrenoceptor using [35S]GTPγS and cAMP functional assays" European Journal of Pharmacology 2001, 411, 211-221)]에 상세하게 기재된 일반적인 과정에 따라 측정하였다. 본 발명의 목적을 위해, α2C 수용체에서의 화합물의 효능이 ≥30% Emax(GTPγS 분석)인 경우, 화합물이 α2C 수용체 아유형의 활성 효능제인 것으로 정의한다. α2C 수용체에서의 화합물의 효능이 ≥30% Emax(GTPγS 분석)이고 α2A 수용체에서의 이의 효능이 ≥30% Emax(GTPγS 분석)인 경우, 화합물은 α2A 수용체 아유형을 능가하여 α2C 수용체 아유형의 작용 선택적 효능제이다.
다음의 화합물들이 앞서 정의한 정의에 기초하여 α2C 수용체 아유형의 활성 또는 작용 선택적 효능제인 것으로 평가되었다: 1, 3, 3D, 3E, 5, 6, 6E, 7, 8, 9E, 9G, 9I, 9K, 9L5 9M, 9N, 9P, 9Q, 9R, 9S, 12, 13, 14, 14B, 15, 19, 19D, 20, 21, 22, 24, 24D, 25B, 26, 26A, 26B, 27E, 28, 28D, 29, 30, 37, 38, 46, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 114, 117, 124, 125, 129, 130, 132, 134, 135, 137, 139, 142, 144, 145, 148, 151, 152, 158, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 167, 168, 169, 171, 178, 181, 218, 223, 231, 232, 235, 236, 238, 239, 240, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249 및 250.
본 발명을 상기한 특정 양태와 함께 기재하였지만, 이의 수정 및 다른 변화가 당해 기술분야의 숙련가들에게는 자명할 것이다. 이러한 모든 대안, 수정 및 변화은 본 발명의 취지 및 범위내에 포함된다.
Claims (48)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:화학식 I
위의 화학식 I에서,A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이고, 하나 이상의 R5로 치환되고;X는 -O-, -S(O)p- 또는 -N(R6)-이고;J1, J2, J3 및 J4는 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고, 단 J1, J2, J3 및 J4 중의 0 내지 3개는 -N-이고;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=0)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H 및 (=0), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 n이 3 또는 4인 경우, R3 그룹 중의 2개 이하는 (=0)일 수 있고;R4는 H 및 CN, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독 립적으로 선택되거나;R7과 R7'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, N원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9은 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;m은 1 내지 5이고;n은 1 내지 3이고;p는 0 내지 2이고;q는 0 내지 6이고;w는 0 내지 4이며, 단(a) J1 내지 J4가 각각 -C(H)-이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H이고, A가 3H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(=O)-나프틸이 아니고;(b) J1 내지 J4가 각각 -C(H)-이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H이고, A가 1H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -S(O2)-나프틸이 아니며;(c) J1, J2 및 J4가 각각 -C(H)-이고, J3이 -C(Br)-이고, n이 2이고, m이 1이 고, R3이 3-벤질이고, R4가 H이고, A가 1H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(O2)벤질이 아니다. - 제1항에 있어서,J1 내지 J4가 각각 -C(R2)-이고;A가 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이고, 하나 이상의 R5로 치환되고;X가 -O-, -S(O)p- 또는 -N(R6)-이고;R2가 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y가 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=0)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(S)NR7-로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고;R3이 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R4가 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R5가 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6이 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7이 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'가 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;R7과 R7'가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, N원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하 고;R8이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9가 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R11이 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;m이 1 또는 2이고;n이 1 또는 2이고;p가 0 내지 2이고;q가 0 내지 3이고;w가 0 내지 4인 화합물.
- 제2항에 있어서, A가 이미다졸릴인 화합물.
- 제2항에 있어서, X가 -O-인 화합물.
- 제2항에 있어서, X가 -N(R6)-인 화합물.
- 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:화학식 III
위의 화학식 III에서,X는 -O-, -S(O)p- 또는 -N(R6)-이고;J1, J2, J3 및 J4는 독립적으로 -N- 또는 -C(R2)-이고, 단 J1, J2, J3 및 J4 중의 0 내지 3개는 -N-이고;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=0)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R4는 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐 옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;R7과 R7'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, N원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9은 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R11은 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;m은 1 내지 5이고;n은 1 내지 3이고;p는 0 내지 2이고;q는 0 내지 6이고;z는 0 내지 3이고;w는 0 내지 4이며, 단(a) J1 내지 J4가 각각 -C(H)-이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H이고, A가 3H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(=O)-나프틸이 아니고;(b) J1 내지 J4가 각각 -C(H)-이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H이고, A가 1H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -S(O2)-나프틸이 아니며;(c) J1, J2 및 J4가 각각 -C(H)-이고, J3이 -C(Br)-이고, n이 2이고, m이 1이고, R3이 3-벤질이고, R4가 H이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(O2)벤질이 아니다. - 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:화학식 IV
위의 화학식 IV에서,R1은 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -SR7, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CNR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5 로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;X는 -O-, -S(O)p- 또는 -N(R6)-이고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=0)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R4는 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤 테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R7)2 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;R7과 R7'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, N원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9은 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 ' 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R11은 H, -CN, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;m은 1 내지 5이고;n은 1 내지 3이고;p는 0 내지 2이고;q는 0 내지 6이고;z는 0 내지 3이고;w는 0 내지 4이며, 단(a) n이 1이고, m이 1이고, R4가 H이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(=O)-나프틸이 아니고;(b) n이 1이고, m이 1이고, R4가 H이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -S(O2)-나프틸이 아니며;(c) R1이 Br이고, n이 2이고, m이 1이고, R3이 3-벤질이고, R4가 H이고, A가 1H-이미다졸-4-일이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(O2)벤질이 아니다. - 제7항에 있어서, X가 -O-이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H인 화합물.
- 제7항에 있어서, X가 -N(R6)-이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H인 화합물.
- 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:화학식 V
위의 화학식 V에서,R1은 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -SR7, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CNR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사 이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;X는 -O-, -S(O)p- 또는 -N(R6)-이고;J1, J2 및 J4는 독립적으로 -N- 또는 -C(R2)-이고, 단 J1, J2 및 J4 중의 0 내지 3개는 -N-이고;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=0)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R4는 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;R7과 R7'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, N원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9은 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;m은 1 내지 5이고;n은 1 내지 3이고;p는 0 내지 2이고;q는 0 내지 6이고;z는 0 내지 3이고;w는 0 내지 4이며, 단(a) J1, J2 및 J4가 각각 -C(H)-이고, R1이 H이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(=O)-나프틸이 아니고;(b) J1, J2 및 J4가 각각 -C(H)-이고, R1이 H이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -S(O2)-나프틸이 아니며;(c) J1, J2 및 J4가 각각 -C(H)-이고, R1이 Br이고, n이 2이고, m이 1이고, R3이 3-벤질이고, R4가 H이고, X가 -N(R6)-인 경우, R6은 -C(O2)벤질이 아니다. - 제10항에 있어서, X가 -O-이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H인 화합물.
- 제10항에 있어서, X가 -N(R6)-이고, n이 1이고, m이 1이고, R4가 H인 화합물.
- 제10항에 있어서, R1이 -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7 및 -(CH2)qON=CR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
-
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 하나 이상의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 하나 이상의 제14항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용 매화물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 부가적인 치료제가 항염증성 스테로이드, PDE-4 억제제, 항무스카린제, 크로몰린 나트륨, H1 수용체 길항제, 5-HT1 효능제, NSAID, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 효능제, β-차단제, β-효능제, 루코트리엔 길항제, 이뇨제, 알데스테론 길항제, 친이온성 제제(ionotropic agent), 나트륨 이뇨 펩타이드, 동통 조절제, 항불안제, 항편두통제, 및 심장 질환, 정신병적 장애 및 녹내장 치료에 적합한 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 부가적인 치료제가 스테로이드, PDE-4 억제제, 항무스카린제, 크로몰린 나트륨, H1 수용체 길항제, 5-HT1 효능제, NSAID, 안지오텐신-전환 효 소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 효능제, β-차단제, β-효능제, 루코트리엔 길항제, 이뇨제, 알데스테론 길항제, 친이온성 제제, 나트륨 이뇨 펩타이드, 동통 조절제, 항불안제, 항편두통제, 및 심장 질환, 정신병적 장애 및 녹내장 치료에 적합한 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- α2C 아드레날린성 수용체의 선택적 자극을 필요로 하는 세포를 치료학적 유효량의 하나 이상의 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 접촉시킴을 포함하여, 상기 세포에서 α2C 아드레날린성 수용체를 선택적으로 자극하는 방법:화학식 I
위의 화학식 I에서,A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이고, 하나 이상의 R5로 치환되고;X는 -O-, -S(O)p- 또는 -N(R6)-이고;J1, J2, J3 및 J4는 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고, 단 J1, J2, J3 및 J4 중의 0 내지 3개는 -N-이고;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=0)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H 및 (=0), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 n이 3 또는 4인 경우, R3 그룹 중의 2개 이하는 (=0)일 수 있고;R4는 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;R7과 R7'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, N원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9은 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R11은 H, -CN, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;m은 1 내지 5이고;n은 1 내지 3이고;p는 0 내지 2이고;q는 0 내지 6이고;w는 0 내지 4이다. - α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법:화학식 I
위의 화학식 I에서,A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이고, 하나 이상의 R5로 치환되고;X는 -O-, -S(O)p- 또는 -N(R6)-이고;J1, J2, J3 및 J4는 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고, 단 J1, J2, J3 및 J4 중의 0 내지 3개는 -N-이고;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -(CH2)qYR7, -(CH2)qNR7YR7', -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R8 2, 및 하나 이상의 R5 로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=0)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H 및 (=0), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 n이 3 또는 4인 경우, R3 그룹 중의 2개 이하는 (=0)일 수 있고;R4는 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤 테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -SR7 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;R7과 R7'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, N원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9은 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -SR11 치환체 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R11은 H, -CN, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;m은 1 내지 5이고;n은 1 내지 3이고;p는 0 내지 2이고;q는 0 내지 6이고;w는 0 내지 4이다. - 제22항에 있어서, J1 내지 J4가 각각 -C(R2)-이고, n이 1이고, A가 이미다졸릴이고, X가 -O-인 방법.
- 제22항에 있어서, J1 내지 J4가 각각 -C(H)-이고, n이 1이고, A가 이미다졸릴이고, X가 -O-인 방법.
- 제22항에 있어서, J1 내지 J4가 각각 -C(R2)-이고, n이 1이고, A가 이미다졸릴이고, X가 -N(R6)-인 방법.
- 제22항에 있어서, J1 내지 J4가 각각 -C(R2)-이고, n이 1이고, A가 이미다졸릴이고, X가 -S(O)p-인 방법.
- α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제14항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법.
- 제22항에 있어서, 질환이 알러지성 비염, 충혈, 동통, 설사, 녹내장, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 조증(manic disorder), 우울증, 불안증, 편두통, 스트레스-유도된 요실금, 허혈로부터의 신경세포 손상 및 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제22항에 있어서, 질환이 알러지성 비염, 충혈, 동통, 설사, 녹내장, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 조증, 우울증, 불안증 및 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제28항에 있어서, 질환이 충혈인 방법.
- 제29항에 있어서, 질환이 충혈인 방법.
- 제30항에 있어서, 충혈이 다년성 알러지성 비염, 계절성 알러지성 비염, 비-알러지성 비염, 혈관운동성 비염, 약물중독성 비염, 부비동염, 급성 비부비동염 또는 만성 비부비동염과 관련되는 방법.
- 제30항에 있어서, 충혈이 폴립에 의해 야기되거나 바이러스에 의해 유도되는 방법.
- 제31항에 있어서, 충혈이 다년성 알러지성 비염, 계절성 알러지성 비염, 비-알러지성 비염, 혈관운동성 비염, 약물중독성 비염, 부비동염, 급성 비부비동염 또는 만성 비부비동염과 관련되는 방법.
- 제31항에 있어서, 충혈이 폴립에 의해 야기되거나 바이러스에 의해 유도되는 방법.
- 제28항에 있어서, 질환이 동통인 방법.
- 제36항에 있어서, 동통이 신경병증, 염증, 관절염 또는 당뇨병과 관련되는 방법.
- 제24항에 있어서, 질환이 동통인 방법.
- 제38항에 있어서, 동통이 신경병증, 염증, 관절염 또는 당뇨병과 관련되는 방법.
- 제1항에 있어서, 분리되고 정제된 형태인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식의 화합물.
- α2c 수용체의 작용 선택적 효능제인 아드레날린 활성을 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 투여함을 포함하여, 충혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 충혈을 치료하는 방법.
- 제46항에 있어서, α2c 수용체의 작용 선택적 효능제가, GTPγS 분석으로 측정하여 30% Emax 이상의 효능을 갖는 방법.
- α2c 수용체의 작용 선택적 효능제인 아드레날린 활성을 갖는 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포유동물에게 투여함을 포함하여, 충혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치료 용량에서 혈압을 변화시키지 않으면서 충혈을 치료하는 방법.
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