KR20090113326A - 작용 선택적 알파2ｃ 아드레날린성 수용체 효능제 - Google Patents
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Abstract
다수의 양태에서, 본 발명은 α2C 아드레날린성 수용체 효능제의 억제제로서의 신규한 종류의 비아릴 화합물, 당해 화합물의 제조방법, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 당해 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
α2C 아드레날린성 수용체 효능제, 비아릴 화합물, 울혈, 통증.
Description
관련 출원
본 출원은 본원에 참고로 인용되어 있고 2007년 2월 13일자로 출원된 미국 가특허원 제60/901,045호에 대한 우선권을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서 유용한 비아릴 화합물, 당해 화합물의 제조방법, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 α2A 수용체 효능제 치료와 관련하여 실질적인 유해 부작용없이 울혈(비 울혈 포함), 편두통, 울혈성 심부전, 심장 허혈, 녹내장, 스트레스-유도된 요실금, 주의력 결핍 장애, 통증 및 정신병 장애와 같은 질환 상태를 치료하는 데 당해 화합물 및 조성물을 사용하여 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.
아드레날린성 수용체를 α- 및 β-계열로 나누는 초기 분류는 1948년 알퀴스 트에 의해 처음 기재되었다(문헌 참조; Ahlquist RP, "A Study of the Adrenergic Receptors," Am. J. Physiol. 153:586-600(1948)). 기능적으로, α-아드레날린성 수용체는 대부분의 흥분성 기능(혈관수축, 자궁의 자극 및 동공 확장)과 관련이 있다. β-아드레날린성 수용체는 혈관확장, 기관지확장 및 심근 자극에 관여하는 것으로 나타났다(문헌 참조; Lands et al., "Differentiation of Receptor Systems Activated by Sympathomimetic amines," Nature 214:597-598(1967)). 이러한 초기 연구 이래로, α-아드레날린성 수용체는 α1- 및 α2-아드레날린성 수용체로 다시 나뉘어졌다. α-아드레날린성 수용체의 클로닝 및 발현으로 α1-(α1A, α1B, α1D) 및 α2-(α2A, α2B, α2C) 아드레날린성 수용체의 다수의 아형의 존재가 확인되었다(문헌 참조; Michel et al., "Classification of α1-Adrenoceptor Subtypes," Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 352:1-10(1995); Macdonald et al., "Gene Targeting-Homing in on α2-Adrenoceptor-Subtype Function," TIPS, 18:211-219(1997)).
α2 아드레날린성 수용체 약물의 최근 치료적 사용은 내인성 카테콜라민의 다수의 생리학적 작용을 매개하는 이들 약물의 능력을 포함한다. 고혈압, 안내압, 안구 적화 및 비 울혈을 제어하고 무통각증 및 무감각증을 유도하기 위해 이들 수용체에서 작용하는 다수의 약제들이 있다.
α2 아드레날린성 수용체는 상부 복외측 연수에서 발견할 수 있으며, 신경전달물질 노르에피네프린 및 항고혈압 약제 클로니딘에 반응하여 원심성 유출을 감소 시키고 동맥 혈압을 낮추는 것으로 공지되어 있다(문헌 참조; Bousquet et al., "Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine," Eur. J. Pharmacol., 34:151-156(1975); Bousquet et al., "Imidazoline Receptors; From Basic Concepts to hecent Developments," 26:S1-S6(1995)). 클로니딘 및 기타의 이미다졸린은 또한 이미다졸린 수용체(이전에는 이미다졸-구아니디늄 수용 부위 또는 IGRS라고 명명함)에 결합한다(문헌 참조; Bousquet et al., "Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments," 26:S1-S6(1995)). 일부 연구원들은 혈압강하제로서의 이미다졸린의 중추 및 말초 효과가 이미다졸린 수용체와 관련이 있을 수 있다고 추측하였다(문헌 참조; Bousquet et al., "Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments," 26:S1-S6(1995); Reis et al., "The Imidazoline Receptor: Pharmacology, Functions, Ligands, 및 Relevance to Biology 및 MediClne," Ann. N.Y. Acad. Sci., 763:1-703(1995)).
아드레날린 활성을 갖는 화합물은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 다수의 특허 및 과학 간행물에 기재되어 있다. 아드레날린 활성은 사람을 포함한 포유류 종의 동물을 치료하고, 다수의 질환 및 상태의 증상 및 상태를 치료하거나 경감시키는 데 유용한 것으로 일반적으로 공지되어 있다. 즉, 당해 기술분야에서는, 활성 성분으로서 아드레날린성 화합물 또는 화합물들을 갖는 약제학적 조성물이 무엇보다도 녹내장, 만성 통증, 편두통, 심부전 및 정신병적 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다.
예를 들어, 공개된 PCT 출원 제WO 02/076950호는 다음 식의 α2 효능제 활성을 갖는 화합물을 기재하고 있다:
유사한 화합물을 기재하고 있는 또 다른 공보는 국제 공개공보 제WO 01/00586호, 제WO 99/28300호, 미국 특허 제6,841,684 B2호 및 제US 2003/0023098 A1호를 포함한다.
α2 효능제 특성을 가진 다른 부류의 화합물은 미국 특허 제5,658,938호에 기재되어 있다. 이러한 부류의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(여기서, n은 1 내지 2이고, R1 내지 R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬 또는 알콕시이며, R5는 수소 또는 알킬이다).
α2 수용체에 대해 친화성을 가진 것으로 보고된 다른 부류의 화합물은 다음의 2개 화합물을 포함한다(참조: Bagley et al., Med. Chem. Res. 1994, 4:346-364):
α2A 효능제와 같이 아드레날린 활성을 가진 화합물이 바람직하지 않은 부작용과 관련될 수 있음이 또한 알려져 있다. 이러한 부작용의 예는 고혈압, 저혈압, 진정, 운동 활성 및 체온 변화를 포함한다.
α2 수용체에 대해 친화성을 가진 것으로 보고된 다른 부류의 화합물은 다음의 2개 화합물을 포함한다(참조: Miller et.al., J. Med. Chem. 1994, 37:2328-2333; J. Med. Chem. 1996, 39:3001-3013; J. Med. Chem. 1997, 37:3014-3024):
α2 효능제 특성을 갖는 다른 부류의 인단 및 테트라하이드로나프탈렌 유형의 화합물이 PCT 출원 제WO 97/12874호 및 제WO20040506356호에 기재되어 있다. 이러한 부류는 다음의 화학식을 갖는다:
(여기서, n은 0 또는 1이고, X는 1 또는 2개의 탄소 단위이며, R4는 H, OH, 알킬 또는 알콕시이고, R5는, R4와 함께, 카보닐을 형성할 수 있으며, R6-R8은 H, OH, SH, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알킬티오, 알킬티올, 할로, CF3, NO2 또는 알킬아미노이다). 이러한 부류는 구체적으로 MPV-2426(파 돌미딘) 및 이의 전구약물 에스테르를 포함한다:
(여기서, R은 임의로 치환된 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 저급 알킬아미노, 및 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이다).
추가로, 알파 2C 수용체에 대한 작용 선택성을 나타내는 다른 부류의 화합물이 발견되었다. 2006년 8월 23일자로 제출된 출원 제USSN 11/508,458호는 이러한 활성을 갖는 인돌린 화합물을 기재하고 있고, 동일자로 출원된 제USSN 11/508,467호는 알파 2C 수용체의 작용 선택성인 모르폴린 화합물을 기재하고 있다. 이러한 출원들의 CIP 출원이 출원되었다; 둘다 2007년 2월 13일자로 제출된 제11/705,673호 및 제11/705,683호.
알파2C 수용체 효능제를 기재하는 동시에 출원된 추가의 출원은, 가특허원 제USSN 60/901,064(AL06621)호에 대한 우선권을 청구하는 제USSN 호 및 가특허원 제USSN 60/901,070호 및 제60/972,892(AL06620)호에 대한 우선권을 청구하는 제USSN 호이다.
본 발명에 따라서, α2A 수용체 아형보다 우선적으로 α2C 또는 α2B/α2C(이후에 α2C 또는 α2B/2C로 언급됨) 수용체 아형의 효능제로서 선택적으로, 바람직하게는 심지어 특이적으로 기능하고 α2A 수용체 아형보다 우선적으로 α2C 또는 α2B/α2C 수용체 아형의 효능제로서 작용 선택적으로 기능하는 아드레날린성 화합물이 아드레날린성 수용체와 관련된 바람직한 치료학적 특성을 지니지만 혈압 또는 진정에 있어서 변화와 같은 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용을 지니지 않음이 밝혀졌다. 본 발명의 목적을 위하여, 화합물은, α2C 수용체에서 화합물의 효능이 ≥30% Emax(GTPγS 분석)이고 α2A 수용체에서 이의 효능이 ≤30% Emax(GTPγS 분석)인 경우, α2A 수용체 아형보다 α2C 수용체 아형의 특이적이거나 적어도 작용 선택적인 효능제인 것으로 정의된다.
불리한 부작용을 최소화시키면서 α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 신규한 화합물, 제형, 치료제 및 치료법이 요구된다. 추가로, α2A 수용체 아형에 비해 α2C 또는 α2B/α2C 수용체 아형에 대해 작용 선택적인 화합물을 개발하는 것이 요구된다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 질환 및 장애를 치료하거나 예방하거나 경감시키는 데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
다수의 양태에서, 본 발명은 작용 선택적 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서의 신규한 종류의 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 대사산물, 입체이성체, 염, 용매화물 또는 다형체, 당해 화합물의 제조방법, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 당해 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 α2C 수용체와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 대사산물, 용매화물, 전구약물 또는 다형체에 관한 것이다:
위의 화학식 I에서,
J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;
J4는
이고;
여기서,
J는 -C-, -N- 또는 -C(R6)-이고;
Z는 -[C(Ra)(Ra)]x-(여기서, Ra는 독립적으로 H 또는 알킬이고, x는 1, 2 또는 3이다)이고;
J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고, 단 J5가 -O- 또는 -S-인 경우, J5와, 인접 환 원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않으며;
A는 (바람직하게는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된) 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R12로 임의로 치환되며;
R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하가 (=O)일 수 있으며;
R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람 직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4'는 부재하거나, 또는 H 및 할로, 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, -CN 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이 클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알 킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 (바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 (바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는
b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이 클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으 로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 , -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤 테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상(바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상(바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;
(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;
(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;
(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다.
본원에 기재된 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 대사산물, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
A는 (바람직하게는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된) 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;
J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;
J4 는 C, N 또는 -C(R6)-이고;
J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고; 단 J5가 -O- 또는 -S-인 경우, J5와, 인접 환 원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않으며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레 닐 및 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R12로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고;
R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으 로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;
R4는 부재하거나, 또는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4'는 H 및 할로, 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2 개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, -CN 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는, R4 및 R6은, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환(여기서, 당해 환은 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 1회 이상(바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 임의로 치환될 수 있다)을 형성하고;
R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게 는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상(바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상(바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는
b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사 이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상(바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상(바람직하게는 1 내지 5회, 보다 바람직하게는 1 내지 3회) 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, 및 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의) R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
w는 0 내지 5의 정수이고;
z는 0 내지 5의 정수이고;
단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;
(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;
(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;
(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다.
화학식 I의 화합물(화학식 Ia 및 Ib의 화합물 포함)은 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서 유용할 수 있으며, 알러지성 비염, 울혈(비 울혈을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 편두통, 울혈성 심부전, 심장 허혈, 녹내장, 스트레스-유도된 요실금, 주의력 결핍 과행동 장애, 허혈로부터의 신경세포 손상 및 정신병적 장애를 치료 및 예방하는데 유용할 수 있다. 추가로, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 통증(만성 및 급성 둘 다), 예를 들면, 염증, 신경병증, 관절염(골 관절염 및 류마티스성 관절염 포함), 당뇨병(예를 들면, 당뇨병 또는 요붕증)에 의해 야기되는 통증 또는 미지 기원의 통증을 치료하는데 유용할 수 있다. 신경병성 통증의 예는 당뇨병성 신경병증, 어떠한 병인의 신경통(예를 들면, 포진후 신경통, 삼차 신경통), 화학요법-유도된 신경병증, HIV, 신경병성 기원의 하부 등 통증(예를 들면, 좌골신경통), 어떠한 병인의 외상성 말초 신경 손상, 중추성 통증(예를 들면, 뇌중풍 후 통증, 시상 통증, 척수 신경 손상)을 포함하지만, 이에 제한되지 않을 수 있다. 치료할 수 있는 또 다른 통증은 통각 통증 및 내장 기원인 통증, 또는 다른 질환 또는 기원이 알려지지 않은 질환에서의 염증 또는 신경 손상으로 인한 이차적인 통증이다. 추가로, 화학식 I의 화합물(화학식 Ia 및 Ib의 화합물 포함)은 당뇨병의 증상을 치료하는 데 유용할 수 있다. 당뇨병의 증상의 예는 고혈당증, 고중성지방혈증, 증가된 수준의 혈중 인슐린 및 고지혈증을 포함하지만, 이에 제한되지 않을 수 있다.
또는, 본 발명은 α2c 수용체의 작용 선택적 효능제인, 아드레날린 활성을 갖는 하나 이상의 화합물 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 울혈의 치료 를 필요로 하는 포유동물에서 울혈을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 GTPγS 분석으로 분석시 30% Emax 이상의 효능을 갖고 α2A 수용체에서 이의 효능이 ≤30% Emax(GTPγS 분석)인, α2c 수용체의 작용 선택적 효능제인, 아드레날린 활성을 갖는 하나 이상의 화합물 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 울혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 울혈을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 α2c 수용체의 선택적 효능제인, 아드레날린 활성을 갖는 하나 이상의 화합물 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 울혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치료 용량에서 혈압을 변화시키지 않으면서 울혈을 치료하는 방법이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 특정 헤테로사이클릭 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기재하며, 각종 잔기는 앞서 기재한 바와 같다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia로 나타내어지는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 기재한다:
화학식 Ia
위의 화학식 Ia에서,
A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;
J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;
J는 C, N 또는 -C(R6)-이고;
J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고; 단 J5가 -O- 또는 -S-인 경우, J5와, 인접 환 원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않으며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고;
R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;
R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4'는 부재하거나, 또는 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, -CN 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는
b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0 내지 2이고;
q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;
(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;
(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;
(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ib로 나타내어지는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 기재한다:
화학식 Ib
위의 화학식 Ib에서,
A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;
J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;
J는 C, N 또는 -C(R6)-이고;
J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고; 단 J5가 -O- 또는 -S-인 경우, J5와, 인접 환 원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않으며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고;
R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, -CN 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는
b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;
(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;
(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;
(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ic로 나타내어지는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 기재한다:
위의 화학식 Ic에서,
A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보 닐) 그룹으로 임의로 치환되며;
J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;
J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고; 단 J5가 -O- 또는 -S-인 경우, J5와, 인접 환 원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않으며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고;
R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고;
R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;
R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6'는 H, -CN 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는
b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각 각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;
(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;
(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;
(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다.
하나의 양태에서, R1은 임의로 치환된 (바람직하게는 1 내지 5회) 아릴(바람직하게는 임의로 치환된 페닐) 또는 임의로 치환된 (바람직하게는 1 내지 5회) 헤테로아릴이고, 여기서, 임의의 치환체는, 예를 들면, 아래에 나타낸 "환 시스템 치환체"이다. 바람직한 헤테로아릴 환은 피리딘, 피리미딘, 푸란, 피롤, 티오펜, 피리다진, 피라진, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 나프티리딘을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로아릴 환은 피리딘, 피리미딘, 푸란, 피롤, 티오펜, 피리다진, 피라진, 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸 및 벤즈티아졸을 포함한다. 가장 바람직한 헤테로아릴 환은 피리딘, 피리미딘, 푸란, 피롤 및 티오펜을 포함한다. 바람직한 임의의 치환체는 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하며, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로알콕시로 1 내지 5회, 바람직하게는 1 내지 3회 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 피리딘 환이다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 피리미딘 환이다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 푸란 환이다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 피롤 환이다.
또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴 환이다. 바람직한 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴 5원 환은, 예를 들면, 이미다졸, 티아졸, 피롤, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸-2-온, 이미다졸-2-티온, 2-아미노이미다졸린, 옥사졸린, 옥사졸-2-온, 옥사졸-2-티온, 2-아미노옥사졸린, 티아졸린, 티아졸-2-온, 티아졸-2-티온, 2-아미노티아졸린, 피롤린, 피라졸린, 피롤리딘, 이미다졸리딘 및 피라졸리딘을 포함한다. 5원 환의 보다 바람직한 세트는 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸-2-온, 이미다졸-2- 티온, 2-아미노이미다졸린, 옥 사졸린, 옥사졸-2-온, 옥사졸-2-티온 및 2-아미노옥사졸린을 포함한다. 5원 환의 가장 바람직한 세트는 이미다졸을 포함한다. 임의의 치환체는 아래에 나타낸 "환 시스템 치환체"를 포함한다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J3이 -C(H)-인 경우, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 치환되지 않은 이미다졸릴이다.
또 다른 양태에서, J1 및 J2가 -C(H)-인 경우, J3은 -N-이고, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 치환되지 않은 이미다졸릴이다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J3이 -C(H)-인 경우, J는 -N-이고, J5는 -C(H)-이며, n은 1이고, R3은 H이며, R4는 H이고, R4'는 H이며, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 치환되지 않은 이미다졸릴이며, z는 0이고, n은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J3이 -C(H)-인 경우, J는 -C-이고, J5는 -N(R6')-이며, n은 1이고, R3은 H이며, R4는 H이고, R4'는 H이며, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 치환되지 않은 이미다졸릴이며, z = 0이고, n = 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J3이 -C(H)-인 경우, J는 -C-이고, J5는 -O-이며, n은 1이고, R3은 H이며, R4는 H이고, R4'는 H이며, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 치환되지 않은 이미다졸릴이며, z는 0이고, n은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J3이 -C(H)-인 경우, J는 -C-이고, J5는 -S-이며, n은 1이고, R3은 H이며, R4는 H이고, R4'는 H이며, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 치환되지 않은 이미다졸릴이며, z는 0이고, n은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이다.
또 다른 양태에서, J가 C인 경우, J5는 -N(R6')-이다.
또 다른 양태에서, J가 C인 경우, J5는 -O-이다.
또 다른 양태에서, J가 C인 경우, J5는 -S-이다.
또 다른 양태에서, J가 C인 경우, J5는 -C(R6')-이다.
또 다른 양태에서, J가 C(R6)인 경우, J5는 -O-이다.
또 다른 양태에서, J가 C(R6)인 경우, J5는 -S-이다.
또 다른 양태에서, J가 C(R6)인 경우, J5는 -C(R6')-이다.
또 다른 양태에서, J1 내지 J3은 각각 -C(R2)-이다.
또 다른 양태에서, J1은 -N-이다.
또 다른 양태에서, J2는 -N-이다.
또 다른 양태에서, J3은 -N-이다.
또 다른 양태에서, J2 및 J3은 둘 다 -N-이다.
또 다른 양태에서, A는 하나 이상의 환 질소를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 이미다졸린이다.
또 다른 양태에서, A는 1개 또는 2개의 (=O)로 치환된다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 2-아미노이미다졸린이다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 2-아미노옥사졸린이다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 이미다졸-2-온이다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 푸란 또는 피롤 환이고, A는 이미다졸-2-티온이다.
또 다른 양태에서, R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2 -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R2는 H이다.
또 다른 양태에서, Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -S(O)p- 및 -SO2NR7-로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R3은 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R4는 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R4'는 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ia에서, 원자 1 및 2는 이중 결합을 형성하고, R4'는 존재하지 않는다.
또 다른 양태에서, R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R5는 H, 할로, -OH, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 H 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2-NR7R7'로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴,, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2-NR7R7'로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6'는 H, 임의로 치환된 알킬, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2-NR7R7'로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각 은 하나 이상의 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 N원자와 함께, 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 환을 형성하고, 여기서, 이들 각각은 R5로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R8은 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R12는 독립적으로 알킬, 할로알킬, -NO2, -CN, 할로, -OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시이다.
또 다른 양태에서, R13은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
또 다른 양태에서, m은 1이고, z는 0 내지 5, 보다 바람직하게는 0 내지 3, 가장 바람직하게는 0 또는 1이다.
또 다른 양태에서, n은 1이다.
또 다른 양태에서, n은 2이다.
또 다른 양태에서, p는 0 내지 2이다.
또 다른 양태에서, z는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 1 내지 5, 가장 바람직하게는 1 내지 3이다.
또 다른 양태에서, m은 0이고, z는 1 내지 5의 정수, 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1이다.
또 다른 양태에서, A는 이미다졸릴이다.
또 다른 양태에서, J은 N이다.
또 다른 양태에서, J5는 -N(R6')-이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II 내지 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기재하며, 여기서, 각종 정의는 화학식 I에 대해 앞에서 기재한 바와 같고, z'는 0 내지 3의 정수이다:
화학식 II 내지 IX의 화합물의 또 다른 양태는
X가 할로 또는 H이고,
J1, J2 및 J3이 독립적으로 -N- 또는 -C(R2)-이고;
R1이 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이소옥사졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리미디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤조티페닐, 임의로 치환된 이소퀴놀릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤즈티아졸릴, 임의로 치환된 퀴녹살리닐이고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O알킬, 아미노-C(O)-알킬, 아미노-C(O)-O-알킬, 아미노-S(O)2-알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
z가 1 내지 3의 정수이고;
z'가 0 내지 2의 정수이고;
나머지 정의들이 화학식 I에서 앞서 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 n이 1이고, z가 1이며, w가 0이고, z'가 0 또는 1이며, R4가 H이고, 나머지 정의들이 화학식 I에서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 II 또는 III의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IV를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물이다:
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
X는 H 또는 할로이고;
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R3은 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이 루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11은 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
z는 0 내지 5의 정수이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
z'는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 V를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물이다:
화학식 V
위의 화학식 V에서,
J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N- 또는 -C(R2)-이고;
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -S(O)p- 및 -SO2NR7-로부터 선택되고;
R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;
R4는 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6'는 H 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11은 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
z는 0 내지 5의 정수이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
z'는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 VI을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물이다:
화학식 VI
위의 화학식 VI에서,
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
X는 H 또는 할로이고;
z는 0 내지 5의 정수이고;
w는 0 내지 3의 정수이고;
z'는 0 내지 3의 정수이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 VII을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물이다:
화학식 VII
위의 화학식 VII에서,
J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N- 또는 -(CR2)-이고;
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
X는 H 또는 할로이고;
z는 0 내지 5의 정수이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
z'는 0, 1, 2,또는 3이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물이다:
위의 화학식 X에서,
A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;
J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;
J는 C이고;
J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고, 단 J5가 -O- 또는 -S-인 경우, J5와, 인접 환 원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않으며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환되며;
R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;
R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는
b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;
R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 , -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤 테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;
(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;
(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;
(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다.
화학식 X의 화합물의 양태는 화학식 Xa로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이다:
위의 화학식 Xa에서,
변수들은 화학식 X에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 Xa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염의 추가의 양태에서,
A는 이미다졸이고;
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환 된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐이고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
J5는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
w는 0 또는 1이고;
R3은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
화학식 X의 화합물의 추가의 양태는 화학식 Xb로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이다:
위의 화학식 Xb에서,
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐이고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
J5는 -CH2-, -O- 또는 -S-이다.
화학식 X의 화합물의 추가의 양태는 화학식 XI로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이다:
위의 화학식 XI에서,
A는 이미다졸이고;
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
J5는 -(CH2)-, -O- 또는 -S-이다.
화합물의 그룹이 아래에 나타나 있다:
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 그룹이 아래에 나타나 있다:
본 발명의 추가의 양태는 분리되고 정제된 형태의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 α2C 아드레날린성 수용체의 선택적 자극을 필요로 하는 세포를 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 상기 세포에서 α2C 아드레날린성 수용체를 선택적으로 자극하는 방법이다.
앞서 사용되었고 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 하기의 용어들은, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타의 포유류 동물을 의미한다.
"울혈"은 다년성 알러지성 비염, 계절성 알러지성 비염, 비-알러지성 비염, 혈관운동성 비염, 약물중독성 비염, 부비동염, 급성 비부비동염, 또는 만성 비부비동염과 관련된 울혈, 또는 울혈이 폴립(polyp)에 의해 야기되거나, 보통의 감기와 관련된 울혈을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 유형의 울혈을 나타낸다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거 나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖고, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴 멀티사이클릭 환 시스템의 비제한적인 예는
을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 원자의 하나 이상이 단독으로 또는 함께 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 환 원자 약 5 내지 약 14개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에 정의되어 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기본명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소원자, 산소원자 또는 황원자가 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소원자는 상응하는 N-산화물로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
헤테로아릴 멀티사이클릭 환 시스템의 비제한적인 예는
를 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은 알킬-아릴- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기로의 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노보닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 또는 브롬이고, 보다 바람직하게는 불소 및 염소이다.
"환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템 상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 환 시스템에 결합되는 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템 중의 원자의 하나 이상이 단독으로 또는 함께 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 환 원자 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개를 포함하는 비방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템에는 인접 산소원자 및/또는 황원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 기본명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어 도 질소원자, 산소원자 또는 황원자가 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴 환의 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호된 채로 존재할 수 있으며, 이러한 보호된 잔기도 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소원자 또는 황원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염, 에스테르, 용매화물 및 전구약물은 호변이성체 형태로(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태가 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다. 본 발명의 일부인 호변이성체 형태의 비제한적인 예는 다음과 같다:
본 발명의 포화된 헤테로사이클릴 함유 시스템에서, N, O 또는 S원자에 인접한 탄소원자 상에는 하이드록실, 아미노, 또는 티올 그룹이 없음을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 환에서:
2 및 5로 표시된 탄소에 직접 결합된 -OH는 없다. 또한, 이러한 정의는 N, O 또는 S에 인접한 C원자 상에서 (=O), (=S) 또는 (=N) 치환체, 또는 이들의 호변이성체 형태를 배제하지 않음을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 상기 환에서, 탄소 5 상의 (=O) 치환 또는 이의 이미노 에테르 호변이성체가 허용된다.
본 발명을 예시하는 비제한적인 예는 다음과 같다:
다음의 비제한적인 예는 본 발명에 의해 고려되지 않는 라디칼을 열거하기 위한 것이다:
"알키닐알킬"은 알키닐-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알키닐 및 알킬은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기로의 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비제한적인 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로사이클릴-알킬 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로사이클릴 및 알킬은 앞에서 기재한 바와 같다. 바람직한 헤테로사이클릴알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬 그룹의 비제한적인 예는 피페리딜메틸, 피페리딜에틸, 피롤리딜메틸, 모르폴리닐프로필, 피페라지닐에틸, 아진딜메틸, 아제티딜에틸, 옥시라닐프로필 등을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"헤테로사이클레닐"(또는 "헤테로사이클로알케닐")은 환 시스템 중의 원자의 하나 이상이 단독으로 또는 함께 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 환 원자 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개를 포함하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템에는 인접 산소원자 및/또는 황원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 기본명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소원자, 산소원자 또는 황원자가 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 앞서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소원자 또는 황원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 2-옥사졸리닐, 2-티아졸리닐 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비제한적인 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클레닐알킬"은 헤테로사이클레닐-알킬 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로사이클레닐 및 알킬은 앞서 기재한 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 카복실 그룹의 -OH가 몇 가지 다른 치환체로 대체된 유기 산 그룹 을 의미한다. 적합한 비제한적인 예는 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 헤테로사이클릴-C(O)- 및 헤테로아릴-C(O)- 그룹을 포함하며, 다양한 그룹들은 앞서 정의한 바와 같다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시" 또는 "아릴알킬옥시"는 아르알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"헤테로아릴알콕시"는 헤테로아릴알킬-O-그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아 릴알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 헤테로사이클릴알킬-O-그룹을 의미하며, 여기서 헤테로사이클릴알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다.
"헤테로사이클레닐알콕시"는 헤테로사이클레닐알킬-O-그룹을 의미하며, 여기서 헤테로사이클레닐알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기로의 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 앞서 기재한 바와 같다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기로의 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 모 잔기로의 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기로의 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단 존재하는 상태하에서 지정된 원소의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성한다면 허용 가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터 유용한 고순도로의 분리를 견디고 유효한 치료제를 형성하기에 충분할 정도로 강한 화합물을 의미한다.
화학식 I의 탄소는 모든 원자가 요건이 충족되는 한 1 내지 3개의 규소원자로 대체될 수 있음을 주지해야 한다.
용어 "임의로 치환된"이란 소정의 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
결합으로서 직선 은 일반적으로, 예를 들면, (R)- 및 (S)-입체화학을 함유하는 가능한 이성체의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, 구조식 
은 구조식 
을 둘 다 함유함을 의미한다.
점선(----)은 임의 결합을 나타낸다.
예를 들어, 
와 같은 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환 가능한 환 원자의 어느 것에 부착될 수 있음을 나타내며, 비제한적인 예는 탄소, 질소 및 황 환 원자를 포함한다.
당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 결합의 말단에 도시된 잔기가 없는 특정 원자로부터 그려진 결합은, 달리 제시하지 않는 한, 그 결합을 통해 원자에 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면, 
는 
을 나타낸다.
본문, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 헤테로원자는 원자가를 충족하기 위해 수소원자를 갖는다는 것을 또한 주지해야 한다.
화합물 중의 관능 그룹이 "보호"되었다고 할때, 이것은 당해 그룹이 화합물 반응시 보호된 그룹에서 바람직하지 않은 부반응을 일어나지 않게 하기 위해 개질된 형태로 존재함을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해서 뿐만 아니라 문헌[참조; T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조하여 인지될 것이다.
변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 구조식 또는 화학식에서 1회 이상 출현하는 경우, 각 출현시의 이의 정의는 모든 다른 출현시의 이의 정의와는 무관하다.
달리 정의하지 않는 한, 변수에 대한 모든 정의는 오른쪽에 있는 그룹이 분자에 대한 부착 지점을 형성한다는 규정을 따르며; 즉, 정의가 아릴알킬인 경우, 이것은 정의의 알킬 부분이 분자에 부착됨을 의미한다.
추가로, 모든 2가 변수는 왼쪽에서 오른쪽으로 부착된다. 예를 들면, R2가 -(CH2)qN(R7)YR7'이고, Y가 -C(=O)NR7-인 경우, R1은 -(CH2)qN(R7)-C(=O)N(R7)-R7'를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 모든 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 본 발명에서 고려된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 피검자에게 투여시 대사적 또는 화학적 프로세스에 의해 화학식 I 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하도록 화학적으로 전환되는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의사항은 본원에 참 고로 인용되어 있는 문헌[참조; T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press]에 제공되어 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소원자가, 예를 들면, (C1-C8)알킬,(C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체되어 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게는, 화학식 I의 화합물이 알콜 관능 그룹을 함유하는 경우, 알콜 그룹의 수소원자가, 예를 들면,(C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알 콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, α-아미노아실 그룹은 각각 독립적으로 천연 L-아미노산, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로부터 야기되는 라디칼)로부터 선택된다)과 같은 그룹으로 대체됨으로써 전구약물이 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이, 예를 들면, 1급 또는 2급 아민 또는 질소 함유 헤테로사이클, 예를 들면, 이미다졸 또는 피페라진 환에서, -NH- 관능 그룹을 함유하는 경우, 아민 그룹의 수소원자가, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C1O)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 벤질이거나, R-카보닐은 천연 α-아미노아실이다) 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1(여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY2)Y3(여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다) 등으로 대체됨으로써 전구약물이 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 물, 에 탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온결합 및 공유결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 도입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적인 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 즉, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중 및 물로부터 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반수화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 대표적인 비-제한적인 방법은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매 또는 물, 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해하고, 당해 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, 자 기 공명 분광법(I. R. spectroscopy)과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
화학식 I의 화합물로 가역적인 전환에 착수할 수 있는 글루쿠로나이드 및 설페이트와 같은 대사적 공액체가 본 발명에서 고려된다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 발생시키는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 나타낸다.
화합물에 대해 사용되는 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 이의 합성 방법(예를 들면, 반응 혼합물로부터) 또는 이의 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 확인하기에 충분한 순도로 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후의 당해 화합물의 물리적 상태를 말한다.
"캡슐"은 활성 성분을 포함하는 조성물을 보유하거나 함유하기 위해 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만들어진 특수 용기 또는 봉입체를 나타낸다. 경질 쉘 캡슐은 전형적으로 상대적으로 높은 겔 강도 골 및 돼지 피부 젤라틴의 블렌드로 이루어진다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 불투명제, 가소제 및 보존제를 함유할 수 있다.
"정제"는 활성 성분과 적당한 희석제를 함유하는 압축되거나 성형된 고체 투 여 형태를 나타낸다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 압착에 의해 수득된 혼합물 또는 과립물의 압축에 의해 제조할 수 있다.
"경구 겔"은 친수성 반고체 매트릭스에 분산되거나 용해된 활성 성분을 나타낸다.
"구성용 산제"는 물 또는 쥬스에 현탁될 수 있는 활성 성분과 적합한 희석제를 함유하는 분말상 블렌드를 나타낸다.
"희석제"는 통상적으로 조성물 또는 투여 형태의 대부분을 차지하는 성분을 나타낸다. 적합한 희석제는 락토즈, 수크로즈, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈를 포함한다. 조성물 중의 희석제의 양은 총 조성물의 약 10 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75중량%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량%, 보다 더 바람직하게는 약 12 내지 약 60중량%일 수 있다.
"붕해제"는 약제를 분해(붕해)시키고 방출시키는 것을 돕기 위해 조성물에 첨가되는 물질을 나타낸다. 적합한 붕해제는 전분, "냉수 가용성" 개질된 전분, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 전분, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 로커스트 빈, 카라야, 구아, 트라가칸트 및 한천, 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 가교결합된 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, 나트륨 크로카르멜로즈, 알기네이트, 예를 들면, 알긴산 및 나트륨 알기네이트, 점토, 예를 들면, 벤토나이트, 및 비등성 혼합물을 포함한다. 조성물 중의 붕해제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10중량%일 수 있다.
"결합제"는 분말을 함께 결합시키거나 "접착"시키고 과립을 형성함으로써 이들을 밀착되도록 하여 제형에서 "접착제"로서 작용하는 물질을 나타낸다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제에서 이미 이용가능한 응집 강도를 추가한다. 적합한 결합제는 수크로즈와 같은 당, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분, 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연 검, 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 해조의 유도체, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 무기물을 포함한다. 조성물 중의 결합제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 20중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 10중량%, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%일 수 있다.
"윤활제"는 정제, 입제 등을 압축시킨 후 마찰 또는 마모를 감소시킴으로써 금형 또는 다이로부터 방출될 수 있도록 투여 형태에 첨가되는 물질을 나타낸다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트, 스테아르산, 고융점 왁스, 및 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 d'l-루신과 같은 수용성 윤활제를 포함한다. 윤활제는 통상적으로 압축전에 맨 마지막 단계에서 첨가되는데, 그 이유는 이들이 과립의 표면 상에 및 이들과 정체 프레스의 일부 사이에 존재해야 하기 때문이다. 조성물 중의 윤활제의 양은 조성물의 약 0.2 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5중량%일 수 있다.
"활주제"는 유동이 원활하고 균일하도록 과립의 유동 특성을 개선시키고 케이킹을 방지하는 물질을 의미한다. 적합한 활주제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물 중의 활주제의 양은 전체 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%일 수 있다.
"착색제"는 조성물 또는 투여 형태에 색을 부여하는 부형제를 나타낸다. 이러한 부형제는 식용 염료, 및 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적당한 흡착제에 흡착된 식용 염료를 포함할 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1중량%로 다양할 수 있다.
"생체이용효율"은 표준물 또는 대조물과 비교하여 활성 약제 성분 또는 치료학적 잔기가 복용된 투여 형태로부터 전신 순환계로 흡수되는 속도 및 정도를 나타낸다. 이러한 방법은 직접 압축 및 압착에 의해 생성된 과립의 압축과 같은 건식법 또는 습식법 또는 기타의 특수한 방법을 포함한다. 예를 들면, 캡슐, 좌약 등과 같은 기타의 투여 형태를 제조하기 위한 통상의 방법들도 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이것도 본 발명의 범위내에 포함된다. 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 명시하지 않는 한 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산을 포함하 지만 이에 제한되지 않는 산성 잔기 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 이것은 본 명세서에 기재된 용어 "염(들)"에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염들도 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 속에서 일정량, 예를 들면, 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트라고도 공지되어 있음) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 조성물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는 데 적합하다고 일반적으로 간주되는 산이, 예를 들면, 문헌[참조; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website)에 논의되어 있다. 이들 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.
예시적인 염기성 염은 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼 륨 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)을 같은 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위하여 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 본 발명의 영역내에서 고려된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 예를 들면, 라세메이트로서 또는 다른 모든 또는 다 른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에도 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
부분입체이성체 혼합물은, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법에 의해 이들의 물리화학적 차이를 기준으로 하여 이들 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예: 키랄 알콜 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과 반응시킴에 의해 거울상이성체 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하며, 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일부는 회전장애이성체(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 이것은 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견된 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되어 있다는 사실외에는 본원에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소적으로-표지된 화합물을 포 함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각을 포함한다.
화학식 I의 특정의 동위원소적으로-표지된 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화된(예를 들면, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 제조 및 검출 용이성으로 인하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 중질 동위원소의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구도)으로부터 초래되는 특정의 치료학적 잇점을 제공함으로써 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적절하게 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴에 의해 하기 반응식 및/또는 실시예에서 기술한 것들과 유사한 과정으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 약리학적 특성을 갖는다; 특히 화학식 I의 화합물은 α2C 아드레날린성 수용체 효능제로서 유용할 수 있다.
바람직한 투여량은 1일 체중 kg당 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 약 0.001 내지 500mg이다. 특히 바람직한 용량은 1일 체중 kg당 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.01 내지 25mg이다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 글루코스테로이드, PDE-4 억제제, 항 무스카린제, 크로몰린 나트륨, H1 수용체 길항제, 5-HT1 효능제, NSAID, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 효능제, β-차단제, β-효능제(속효성 및 지속성 둘 다 포함), 루코트리엔 길항제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 친이온성 제제(ionotropic agent), 나트륨 이뇨 펩타이드, 통증 조절제/진통제, 항불안제, 항-편두통제, 및 심장 질환, 정신병적 장애 및 녹내장 치료에 적합한 치료제와 같은 하나 이상의 치료제와 병용하여도 유용할 수 있다. 적합한 스테로이드는 프레드니솔론, 플루티카손(프로피오네이트 또는 푸로에이트 에스테르와 같은 모든 에스테르 포함), 트리암시놀론, 베클로메타손, 모네타손(모메타손 푸로에이트와 같은 모든 에스테르 형태 포함), 부다사민, 시클레소니드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 플루니솔리드 및 코르티손을 포함한다.
적합한 PDE-4 억제제는 로플루밀라스트, 테오필린, 롤리프람, 피클라밀라스트, 실로밀라스트 및 CDP-840을 포함한다.
적합한 항무스카린제는 이프라트로퓸 브로마이드 및 티아트리퓸 브로마이드를 포함한다.
적합한 H1 길항제는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카보에톡실로라티딘, 디펜하이드라민, 독실라민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리제인, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라티딘, 레보카바스틴, 메클리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로 라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌아민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘을 포함한다.
적합한 소염제는 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 설린닥 및 톨메틴을 포함한다.
적합한 알도스테론 길항제는 스피로노락톤을 포함한다.
적합한 친이온성 제제는 디지탈리스(digitalis)를 포함한다.
적합한 안지오텐신 II 수용체 효능제는 이르베사르탄 및 로사르탄을 포함한다.
적합한 이뇨제는 스피로노락톤, 메티클로티아지드, 부메타니드, 토르세미드, 하이드로플루메티아지드, 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 트리암테렌, 에타크린산, 메티클로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 인다파미드, 하이드로클로로티아지드, 트리암테렌, 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 아밀로리드 HCl, 아밀로리드 HCl, 메톨라존, 트리클로르메티아지드, 벤트로플루메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 폴리티아지드, 하이드로플루메티아지드, 클로르탈리돈 및 메톨라존을 포함한다.
적합한 통증 조절제/진통제는 셀레콕십, 아미트립틸린, 이부프로펜, 나프록센, 가바펜틴, 트라마돌, 로페콕십, 옥시코돈 HCl, 아세트아미노페녹시코돈 HCl, 카밤아제핀, 디클로페낙, 디클로페낙, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로 펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴 나트륨, 발데콕십, 디클로페낙/미소프로스톨, 옥시콘틴, 비코딘, 다르보세트, 모르핀 설페이트, 디라우디드, 스타돌, 스타돌 NS, 아세트아미노펜과 코데인, 아세트아미노펜과 코데인 #4, 리도덤(Lidoderm)R 패취, 지코노티드, 둘록세틴, 로복세틴, 가바펜틴 및 프레그발린을 포함한다.
적합한 β-차단제는 아세부톨롤, 아테놀롤, 아테놀롤/클로르탈리돈, 베탁솔롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 비소프롤롤/HCTZ, 라베톨롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 프로프라놀롤/HCTZ, 소탈롤 및 티몰롤을 포함한다.
적합한 β-효능제는 도부타민, 리토드린, 살부타몰, 레발부테롤, 메타프로페르놀, 포르모테롤, 페노테롤, 밤부테롤, 브로카테롤, 클렌부테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 에피네프린, 이소프레날린 및 헥소프레날린을 포함한다.
적합한 루코트리엔 길항제는 레바미솔을 포함한다.
적합한 항-편두통제는 로바트립탄 석시네이트, 나라트립탄 HCl, 리자트립탄 벤조에이트, 수마트립탄 석시네이트, 졸미트립탄, 알모트립탄 말레이트, 메티세르기드 말레에이트, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르트레이트, 에르고타민 타르트레이트/카페인, 피오리세트(Fioricet)R, 피오르니날(Fiorninal)R, 데파켄(Depakene)R 및 데파코트(Depakote)R를 포함한다.
적합한 항불안제 및 항우울제는 아미트립틸린 HCl, 부프로피온 HCl, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 클로미프라민 HCl, 데시프라민, 플루옥세틴, 플루복사민 말레에이트, 마프로틸린 HCl, 미르타자핀, 네파조돈 HCl, 노르트립틸린, 파록세틴 HCl, 프로트립틸린 HCl, 세르트랄린 HCl, 독세핀 및 트리미프라민 말레에이트를 포함한다.
적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제는 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴/HCTZ, 리시노프릴, 리시노프릴/HCTZ 및 아세온(Aceon)R을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 분석법으로 확인할 수 있다. 아래에 기재되어 있는 예시된 약리학적 분석을 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 염으로 실시하였다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캡슐제, 카셰제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95% 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토오즈이다. 정제, 산제, 카셰제 및 캡슐제는 경구 투여용으로 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조방법은 문헌[참조; A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾아볼 수 있다.
액제형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예로서 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위한 감미제 및 불투명제의 비경구 주사 또는 첨가를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 산제 형태의 고체 및 용액을 포함할 수 있으며, 이는 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 질소와 같은 불활성 압축 가스와 함께 존재할 수 있다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환시키기 위한 고체형 제제가 또한 포함된다. 상기 액체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 전달 가능하다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸 및/또는 에멀젼 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 기술분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하 전달될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제 제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량, 예를 들면, 요구되는 목적을 달성하는 데 유효한 양으로 세분된다.
제제의 단위 투여량 중의 활성 화합물의 양은 다양할 수 있거나, 특정 용도에 따라 약 1 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg으로 조절할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 적합한 투여 섭생은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 결정된다. 편의를 위해, 총 1일 투여량을 필요에 따라 하루 동안 일정량씩 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 신장 뿐만 아니라 치료하고자 하는 증상의 중증도를 고려하여 담당 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 1일 투여 섭생은 2 내지 4회로 나눈 용량으로 약 1mg/day 내지 약 500mg/day, 바람직하게는 1mg/day 내지 200mg/day일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 양태는 일정량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 앞서 열거한 하나 이상의 치료제를 포함하는 키트로서, 둘 이상의 성분의 양에 의해 목적하는 치료 효과를 발생한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 각종 방법 및 이와 유사한 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 본원에 기재된 본 발명은 다음의 제법 및 실시예에 의해 예시되지만, 이들이 본원의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다. 또 다른 기계적 경로 및 유사한 구조가 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 전문가들이 이러한 방법에 제한되지 않는다.
당해 기술분야의 숙련가들은 부가 치환체의 선택에 따라 하나의 경로가 최적화됨을 인지할 것이다. 추가로, 당해 기술분야의 숙련가들은 몇몇 경우에 작용 그룹 비상용성을 피하도록 단계의 순서를 조절해야 함을 인지할 것이다.
제조된 화합물은 이들의 조성 및 순도에 대해 분석될 뿐만 아니라, 예를 들면, 원소 분석, NMR, 질량 분광법 및 IR 스펙트럼과 같은 표준 분석 기법에 의해 특성화될 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 실제 사용되는 시약 및 용매는 당해 기술분야에서 효과적인 당량으로 널리 공지된 몇 가지 시약 및 용매로부터 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 특정 용매 또는 시약이 언급되는 경우, 이것은 특정 반응식에 대해 기재되고 아래에 기재된 제법 및 실시예에서 기재된 조건의 예시적인 예인 것으로 의도된다.
NMR 데이타가 존재하는 경우, 1H 스펙트럼은 배리언(Varian) VXR-200(200MHz, 1H), 배리언 제미니(Varian Gemini)-300(300MHz), 배리언 머큐리(Varian Mercury) VX-400(400MHz) 또는 브러커-바이오스핀(Bruker-Biospin) AV- 500(500MHz)에서 입수한 것이며 ppm으로 기록되어 있고, 프로톤의 수 및 다중항은 괄호안에 나타내었다. LC/MS 데이타가 제시되어 있는 경우, 어플라이드 바이어시스템즈(Applied Biosystems) API-100 질량 분석기 및 C18 컬럼을 사용하여 10-95% CH3CN-H2O(0.05% TFA 포함) 구배로 분석을 수행하였다. 관측된 모 이온이 제공되어 있다.
하기 용매 및 시약은 괄호 안의 약어로 나타내어질 수 있다:
Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; Ph = 페닐 및 Ac = 아세틸
㎕ = 마이크로리터
AcOEt 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
AcOH 또는 HOAc = 아세트산
ACN = 아세토니트릴
atm = 기압
9-BBN = 9-보라비사이클로[3.3.1]노난
Bn = 벤질
Boc 또는 BOC = 3급 부톡시카보닐
DBU = 1,8-디아자-7-비사이클로[5.4.0]운데센
DCM 또는 CH2Cl2: 디클로로메탄:
DMF = 디메틸포름아미드
DMS = 디메틸설파이드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
dppf = 1,2'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCl = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
g = 그램
h = 시간
LAH = 수소화알루미늄리튬
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분석법
min = 분
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
MeOH = 메탄올
MS = 질량 분석법
NMR = 핵자기 공명 분광법
RT 또는 rt = 실온(주위 온도, 약 25℃)
TEA 또는 Et3N = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
TosMIC = 토실메틸 이소시아나이드
본 발명의 화합물은 다음의 반응식에 요약된 일반적인 방법을 통해 제조할 수 있다. 이러한 반응식이 본 발명을 예시하기 위해 제공되어 있다. 그룹 A는 이러한 반응식에서, 본 발명의 정의에 따라, 즉 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환으로서 정의된다. 치환되지 않은 이미다졸로서의 A의 묘사는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
반응식 1은 금속 촉매된 또는 금속-촉진된 공정(예를 들면, 스틸 커플링, 스즈키 커플링, 네기시 커플링 또는 친핵성 치환 반응)을 통해, 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 파트너를 사용하여 S1(Z = 할로겐 또는 활성화된 알콜)을 S2(Z1 = 치환된 아릴 또는 헤테로아릴)로 전환시키는 방법을 보여준다. 이어서, 화합물 S2를 친전자성 화합물 S3과 반응시킨다. 다양한 양태에서, R은 카복스알데히드(환원적 아민화에 의한 커플링을 야기함), 카복실산(아미드 커플링을 야기함) 또는 메틸렌 클로라이드(알킬화에 의한 커플링을 야기함)이다. R이 카복실산(S3b)인 경우, 생성되는 아미드 생성물을 이후에 S4로 환원시킬 수 있다. 다양한 S2 및 S4 단편의 합성에 사용되는 예시적인 과정이 아래 실시예에 기재되어 있다.
위의 반응식 1에서,
A는 임의로 치환된(예를 들면, R5 또는 보호 그룹), 헤테로아릴(예를 들면, 이미다졸), 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 그룹이다.
또 다른 양태에 따르면, 화합물 S6(Z1 = 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; X = N, O 또는 S)은 S5(Z = 할로겐 또는 활성화된 알콜)와 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 파트너 사이의 앞서 열거한 것들 중의 하나와 같은 금속-촉매된 또는 금속-촉진된 커플링에 의해 제조된다. 그후, R' = BOC, 트리틸, Bn, -SO2NM2 또는 또 다른 적합한 그룹으로 임의로 보호된 화합물 S3c를, X = N인 경우에는 염기성 조건하에서, X = O 또는 S인 경우에는 루이스 산성 조건하에서 S6과 반응시켜 S7을 수득한다.
위의 반응식 2에서,
A는 임의로 치환된(예를 들면, R5 또는 보호 그룹), 헤테로아릴(예를 들면, 이미다졸), 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 그룹이다.
또 다른 양태에 따라(반응식 3), 적절하게 치환된 4-페놀 또는 4-티오페놀(S8, X = O 또는 S, Z = 할로겐 또는 보호된 알콜)을 S9a 또는 S9b(여기서, Y는 적합한 이탈 그룹(예를 들면, Cl, Br, I 또는 활성화된 알콜)이고, R은 니트릴(-CN) 또는 에스테르(-CO2R')이다)와 반응시킨다. 이후의 S10의 폐환은 산성 또는 루이스 산성 조건하에서 일어난다. 생성된 케톤 S11을 스틸 커플링, 스즈키 커플링 또는 네기시 커플링과 같은 금속 촉매된 또는 금속-촉진된 공정을 통해 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 파트너와 커플링시켜 S12를 수득한다. 알데히드 S13으로의 동족체화는 위티그/가수분해 시퀀스((Wittig/hydrolysis sequence), 호머-에몬스/가수분해(Homer-Emmons/hydrolysis) 또는 관련 방법(참조; Synthesis, 1979, 633-664)을 포함하는 다수의 방법들 중의 하나에 의해 달성된다. 화합물 S14(Y = Br, I 또는 다른 적합한 그룹; R' = BOC, 트리틸, Bn, -SO2NMe2 또는 다른 적합한 그룹)를 그리냐드 또는 다른 금속-촉진된 공정을 통해 활성화시키고, S13과 반응시킬 수 있다. 상기 단계를 수행한 다음 제거하여 알켄 S16을 수득하고, 이를 수소화 또는 다른 적합한 방법에 의해 아닐린 S17로 추가로 환원시킨다. R' 그룹에 적합한 방법에 의해 최종 탈보호하여 S18을 수득한다. 대안적으로, 화합물 S15를 탈산소화(예를 들면, Et3SiH/TFA, NaI/Me2SiCl2 또는 다른 적합한 방법으로의 처 리)에 의해 S17로 직접 전환시킨다.
또 다른 양태에 따라, 비아릴 화합물 S12를 반응식 4에 상세하게 기재된 대안적인 합성 경로에 의해 화합물 S16으로 전환시킨다. 화합물 S12를 LiAIH4, 보란, NaBH4 등으로의 처리와 같은 공지된 방법에 의해 알콜 S19로 환원시킨다. 이어서, 이러한 알콜을 활성화시키고 적당한 시약, 예를 들면, PPh3HBr 또는 P(OEt)3으로 대체하여 위티그 또는 호머-에몬스 타입 중간체 S20을 수득한다. 이후에 표준 위티그 또는 호머-에몬스 조건하에서 적합한 염기 및 보호된 이미다졸 알데히드 S21로 처리하여 S16을 수득하고, 이를 앞서 상세하게 기재된 바와 같이 추가로 개질시킬 수 있다.
위의 반응식 4에서,
A는 임의로 치환된(예를 들면, R5 또는 보호 그룹), 헤테로아릴(예를 들면, 이미다졸), 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 그룹이다.
또 다른 양태에 따라, 비아릴 화합물 S12를 반응식 5에 상세하게 기재된 바와 같이 화합물 S18로 전환시킨다. 화합물 S12를 다수의 공지된 방법 중의 하나(참고; Synthesis, 1979, 633-664 및 미국 특허 제6,841,684호)에 의해 2-탄소 동족체화시켜 S21을 수득한다. 이러한 방법은 위티그 또는 호머-에몬스(적합한 염기 및 시약, 예를 들면, 디에틸 2,2-디에톡시에틸포스포네이트 또는 (1,3-디옥솔란-2-일메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 사용)에 이은 수소화(H2 중의 Pd/C과 같은 촉매 사용) 및 가수분해의 시퀀스를 포함한다. 또 다른 방법은 위티그 또는 호머-에몬스(적합한 염기 및 시약, 예를 들면, 트리메틸 포스포노아세테이트 또는 (메톡시카보닐메틸)트리페닐/포스포늄 브로마이드 사용)에 이은 수소화(H2 중의 Pd/C과 같은 촉매 사용) 및 상응하는 알데히드 S21로의 전환(환원 또는 환원/산화)의 시퀀스이다. 다른 대안적인 방법은 또한 위티그(메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 사 용) 및 하이드로보론화(hydroboration) 프로토콜(9-BBN 및 CO 사용)을 포함한다. 이어서, 화합물 S21을 TosMIC/NaCN에 이은 NH3/MeOH의 시퀀스에 의해 S18로 전환시킨다.
또 다른 양태에 따라(반응식 6), 적절하게 치환된 나프탈렌(S22, Z = 할로겐 또는 활성화된 알콜)을 스틸 커플링, 스즈키 커플링 또는 네기시 커플링과 같은 금속 촉매된 또는 금속-촉진된 공정을 통해 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 파트너와 커플링시킨다. 생성된 화합물 S23을 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 또는 다른 관련 방법을 통해 아실화하여 S24를 수득한다. 이어서, 적절하게 보호된 화합물 S14(Y' = Br, I 또는 다른 적합한 그룹)를 그리냐드 또는 관련 금속-촉진된 첨가를 통해 S24와 반응시킨다. 이어서, 알콜을 탈산소화(Et3SiH/TFA 또는 NaI/Me2SiCl2와 같은 조건 사용)에 의해 제거하거나 배제한다(R = 알킬인 경우 올레핀을 형성함).
위의 반응식 6에서,
A는 임의로 치환된(예를 들면, R5 또는 보호 그룹), 헤테로아릴(예를 들면, 이미다졸), 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 그룹이다.
기재된 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리히 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 소재) 및 아크로스 오가닉스 코포레이션(Acros Organics Co.)(미국 뉴저지주 소재)와 같은 공급업자로부터 시판되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 문헌 방법으로 제조하였다.
화학식 S4, S7, S16, S18 및 S26의 화합물은 상기 요약한 일반적 방법으로 제조할 수 있다. 예시적인 화합물은 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 또는 당해 분야에 공지된 출발 물질로부터 제조하였다. 이들 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공되는 것이다. 이들은 단지 예시하기 위한 목적이며; 본 발명의 범위가 어떠한 방법으로도 이에 한정되는 것으로 고려되어서는 안된다.
제조 실시예 1
단계 1
DMF-H2O(1:1, 1OmL) 중의 N-Boc-6-브로모인돌린(0.5g, 1.68mmol), 피리미딘 5-보론산(0.249g, 2.01mmol), Na2CO3(0.355g, 3.35mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.194g, 0.17mmol)의 혼합물을 15mL 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-10% (9:1 MeOH/NH3))하여 1A(346mg)를 수득하였다.
단계 2-3
DCM(5mL) 중의 1A(0.346g, 1.2mmol)의 용액을 TFA(1mL)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25% 수성 NH4OH로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 1B(250mg)를 수득하였다.
DCM(5mL) 중의 1B(241mg, 1.2mmol) 및 4-이미다졸카복스알데히드(141mg, 1.5mmol)의 혼합물을 HOAc(3방울)로 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, NaBH(OAc)3(388mg, 1.8mmol)으로 처리한 다음, 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 수성 K2CO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-10% (9:1 MeOH/NH3))하여 표제 화합물 1(176mg)을 수득하였다. LCMS m/z 278 (MH+).
제조 실시예 2
단계 1-3
아세토니트릴(5mL) 중의 N-Boc-6-브로모인돌린(0.25g, 0.84mmol), 1-(트리이소프로필실릴)-피롤-3-보론산(0.448g, 1.67mmol), 수성 K2CO3(0.17M, 5ml) 및 PdCl2(dppf)(0.069g, 0.08mmol)의 혼합물을 15ml 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-10% (9:1 MeOH/NH3))하여 2A(202mg)를 수득하였다.
실시예 1(단계 2-3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 2A를 TFA로 처리한 다음 4-이미다졸카복스알데히드 및 NaBH(OAc)3과 반응시켜 표제 화합물 2를 수득하였다. LCMS m/z 265 (MH+).
제조 실시예 3
단계 1-3
디옥산(8ml) 중의 N-Boc-6-브로모인돌린(0.66g, 2.2mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.118g, 4.4mmol), KOAc(0.65g, 6.6mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.069g, 0.08mmol)의 혼합물을 15ml 밀봉 튜브 속에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 RT로 냉각시켰다. 반응물을 4-아미노-5-브로모피리미딘(0.76g, 4.4mmol) 및 수성 K2CO3(4ml, 1M)로 처리하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 수성 K2CO3로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-10% (9:1 MeOH/NH3))하여 3A(657mg)를 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 1(단계 2-3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 3A를 TFA로 처리한 다음 4-이미다졸카복스알데히드 및 NaBH(OAc)3과 반응시켜 표제 화합물 3을 수득하였 다. LCMS m/z 293 (MH+).
제조 실시예 4
40% 수성 MeNH2 용액 중의 4-클로로-5-요오도피리미딘 4A(2.03g, 8.44mmol)의 용액을 RT에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(2 x 150ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 5-요오도-4-메틸아미노피리미딘 4B(1.55g, 78%)를 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계를 위해 사용하였다.
실시예 3에 기재된 바와 유사한 방법으로, 4B를 표제 화합물 3으로 전환시켰다. LCMS m/z 307 (MH+).
제조 실시예 5
단계 1-4
-10℃에서 CH2I2(45ml) 중의 1-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-아민(5A, 2.5Og, 0.020mol)의 교반 혼합물에 이소아밀 니트라이트(24.0ml, 0.180mol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 농축된 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 예비습윤된 실리카 패드에 부하하였다. 패드를 헥산(2L)으로 세정하였다. 이어서, 목적하는 생성물을 EOAct(1.5L)로 용출시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)하여 5B(2.89g)를 수득하였다.
실시예 3(단계 1-3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 5B를 표제 화합물 5로 전환시켰다. LCMS m/z 308 (MH+).
제조 실시예 6
단계 1
1,2-디클로로에탄(200ml) 중의 6-브로모벤조티오펜(10.0g, 0.047mol) 및 AcCl(4.43g, 4.0ml, 0.056mol)의 용액에 SnCl4(1.0M/헵탄, 56mL)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 RT에 도달하게 한 다음 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:9에 이어 1:4)하여 6A(5.6g)를 수득하였다.
단계 2
디옥산(4mL) 및 H2O(1mL) 중의 6A(300mg, 1.81mmol)의 교반 혼합물에 5-피리 미디닐 보론산(293mg, 2.36mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM(96mg, 0.118mmol) 및 K3PO4(750mg, 3.54mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 N2 하에 12시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키며, H2O로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 4:1)하여 6B(220mg)를 수득하였다.
단계 3-4
DCM(10mL) 중의 4-요오도-1-트리틸이미다졸(10.0g, 0.047mol)의 용액에 EtMgBr(Et2O 중의 3.0M, 0.39mL)을 0℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 시린지를 통해 DCM(5mL) 중의 6B(270mg, 1.06mmol)의 용액에 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(MeOH/DCM, 1:15)하여 6C(200mg)를 수득하였다.
화합물 6C(40mg, 0.071mmol)를 DCM(5ml) 및 TFA(5mL) 속에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TFA 및 DCM을 진공에서 제거하였다. 예비 TLC(DCM 중의 7N NH3-MeOH, 1:10)하여 표제 화합물 6(8mg)을 수득하였다. MS m/z 305 (MH+).
제조 실시예 7
단계 1
DCM(100mL) 중의 2-브로모나프탈렌(12.6g, 61.3mmol)의 용액을 -10℃에서 AlCl3(25g, 190mmol)로 처리하고, 암록색 혼합물이 관찰될 때까지 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, AcCl(9.1mL, 127mmol)로 서서히 처리하였다. 5시간 후, 반응물을 0℃로 가온시키고, 수성 HCl(1M, 50mL)로 서서히 처리하였다. 버블링이 중단된 후, 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 투명 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(2-10% EtOAc/헥산)하여 7A를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
에틸 마그네슘 브로마이드(3.0M/Et2O, 1.34ml; 4.03mmol)를 소량의 분취량으로 질소하에 RT에서 무수 DCM(12ml) 중의 1-트리틸-4-요오도-이미다졸의 현탁액에 가하였다. 투명 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 시린지를 통해 소량의 분취량으로 DCM(4.0ml) 중의 7A(0.67g, 2.69mmol)의 용액으로 처리하였다. 19시간 동안 교반한 후, 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(25ml)로 켄칭시키며, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0-10% MeOH/DCM 구배에 이어 SiO2, MeCN/DCM 구배)로 2회 정제하여 7B(0.53g)를 수득하였다.
단계 3
무수 DCM(4.0.mL) 중의 7B(0.31g, 0.55mmol) 및 Et3SiH(1.1mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 삼불화붕소 에테레이트(0.7mL; 6.6mmol)로 적가처리하였다. 첨가한 후, 빙욕을 제거하고, 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 예비 TLC(SiO2, DCM)로 정제하여 7C(0.030g)를 수득하였다.
단계 4-5
4:1 디메톡시 에탄:물(2.0ml) 중의 7C(30mg, 0.055mmol), 피리미딘-5-보론산(21mg, 0.166mmol), Pd(PPh3)4(16mg, 0.014mmol) 및 Na2CO3(53mg, 0.498mmol)의 혼합물을 120℃에서 2700초 동안 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 DCM로 추출하고, 물로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 예비 TLC(SiO2, 5% MeOH(NH3)/DCM)로 2회 추출하여 7D(0.022g)를 수득하였다.
무수 DCM(3.0mL) 중의 7D(20mg)의 냉각된(빙욕) 용액을 TFA(0.3mL)로 처리하였다. RT에서 7시간 동안 교반한 후, 용매를 감압을 사용하여 제거하였다. 생성 물을 예비 TLC(SiO2, 15% MeOH(NH3)/DCM)로 정제하여 표제 화합물 7(5.7mg)을 수득하였다. LCMS m/z 301 (MH+).
제조 실시예 8
단계 1
DMF(10mL) 및 물(10mL) 중의 7A(0.71g, 2.85mmol), 피리미딘-5-보론산(0.42g, 3.38mmol), Pd(PPh3)4(0.33g, 0.285mmol) 및 Na2CO3(0.6g, 5.7mmol)의 혼합물을 압력 튜브 속에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. RT으로 냉각시킨 후, 검은색 혼합물을 DCM(4 x 30mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(3 x 30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 8A(0.33g)를 수득하였다.
단계 2
실시예 7(단계 2)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 8A를 1-트리틸-4-요오도-이미다졸의 그리냐드 시약으로 처리하여 8B를 수득하였다. LCMS m/z 559 (MH+)
단계 3
화합물 8B(30mg), TFA(0.06mL) 및 Et3SiH(0.06mL)의 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 예비 TLC(SiO2, 10% MeOH (NH3)/DCM)로 정제하여 8C(0.009g, LCMS m/z 317, MH+) 및 표제 화합물 8(0.010g, LCMS m/z 299, MH+)을 수득하였다.
제조 실시예 9
단계 1
수소화붕소나트륨(0.53g, 14mmol)을 소량씩 DCM(15ml) 및 MeOH(30ml) 중의 7-브로모-1-테트랄론의 예비냉각된 용액에 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 RT에서 90분 동안 교반한 다음, 물(60mL)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O(4 x 30mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 1.0N 수성 HCl(3 x 20mL), 포화 수성 Na2CO3(3 x 20mL) 및 염수(2 x 20mL)로 차례로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압을 사용하여 용매를 제거하여 9A를 오일(3.02g)로서 수득하였다.
단계 2
벤젠(10mL) 중의 9A(2.89g, 12.7mmol) 및 Ph3P-HBr(4.37g, 12.73mmol)의 혼 합물을 24시간 동안 환류시켰다. RT으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 벤젠으로 세척한 다음, 디에틸 에테르와 함께 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, Et2O 및 아세톤으로 차례로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 9B의 수율: 2.99g.
단계 3-4
2구 플라스크 속에서 무수 에탄올(20ml) 중의 이미다졸-4-카복시알데히드(1.14g, 11.85mmol)의 현탁액을 60℃의 욕 온도로 가온시켰다. KOtBu의 용액(1.0M/THF, 12.0mL)을 적가하였다. 첨가 후, 용액을 20분 동안 교반한 다음, 질소하에 80℃에서 무수 EtOH(30mL) 속에서 9B(5.95g, 10.77mmol)의 혼합물에 캐뉼러를 삽입하였다. 반응물을 19시간 동안 환류하에 가열하였다. RT으로 냉각시킨 후, 용매를 감압을 사용하여 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0-10% MeOH/DCM)로 2회 정제하였다. 9C의 수율: 0.63g.
실시예 7(단계 4)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 9C, 피리미딘-5-보론산 및 Pd(dppf)Cl2-DCM의 혼합물을 마이크로파 처리(20분, 120℃)하여 표제 화합물 9를 수득하였다. LCMS m/z 289 (MH+).
제조 실시예 10
단계 1-2
실시예 9(단계 1-2)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 6-브로모크로만-4-온(10g)을 NaBH4로 차례로 환원시키고 Ph3P-HBr로 처리하여 포스포늄 염 10A를 백색 고체(39% 전체 수율)로서 수득하였다.
단계 3
무수 EtOH(3ml) 중의 이미다졸-4-카복시알데히드(144mg, 1.5mmol)의 현탁액을 KOtBu(1N/THF, 1.5ml)로 처리하고, 이것이 균질화될 때까지 수 분 동안 가온시켰다. 별도의 용기에서, EtOH(5ml) 중의 포스포늄 염 1OA(750mg, 1.35mmol)의 현 탁액을 밤새 간단히 환류시킨 다음, 제1 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, RT로 냉각시키며, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50ml) 및 물(25ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. E-이성체 1OB 및 Z-이성체 1OC를 예비 TLC로 정제하였다.
단계 4-5
4:1 디메톡시에탄:물(2ml) 중의 1OB(29mg, 0.1mmol), 피리미딘-5-보론산(37mg, 0.3mmol), Pd(dppf)Cl2(16mg, 0.014mmol) 및 Na2CO3(64mg, 6당량)의 혼합물을 120℃에서 12분 동안 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 예비 TLC(14:1 DCM:5% 7N NH3-MeOH)로 2회 정제하여 1OD를 크림색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 291 (MH+).
EtOH(10ml) 중의 10D(30mg, 0.1mmol)의 혼합물을 10% Pd/C로 처리하고 24시간 동안 이어서 30psi H2에서 2시간 동안 수소화(1atm H2)시켰다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 7N NH3-MeOH)하여 표제 화합물 10을 담황색 고체(10mg, 33% 수율)로서 수득하였다. LCMS m/z 293 (MH+).
유사한 방법으로, 화합물 10C를 10E로 전환시켰다. LCMS m/z 291 (MH+).
제조 실시예 11
단계 1-2
실시예 9(단계 1-2)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 6-브로모-1-인다논(11g)을 NaBH4로 차례로 환원시키고 Ph3P-HBr로 처리하여 포스포늄 염 11A(68% 전체 수율)를 수득하였다.
단계 3-5
실시예 10(단계 3-4)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 11A를 KOtBu/이미다졸-4-카복시알데히드에 이어 피리미딘-5-보론산/Pd(dppf)Cl2로 차례로 처리하여 화합물 11B를 수득하였다. LCMS m/z 275 (MH+).
실시예 10(단계 5)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 11B를 수소화(45psi H2)하여 표제 화합물 11을 갈색 고체(80% 수율)로서 수득하였다. LCMS m/z 277 (MH+).
제조 실시예 12
단계 1-3
화합물 3A를 문헌에 기재된 조건(참조; Kluge, Journal of Heterocyclic Chemistry 1978, 15, 119-121)을 사용하여 pH 6.2에서 2-클로로아세트알데히드 및 NaOAc로 처리하여 화합물 12A를 수득하였다.
단계 1(단계 2-3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 12A를 TFA로 탈보호한 다음 4-이미다졸카복스알데히드 및 NaBH(OAc)3로 처리하여 표제 화합물 12를 수득하였다.
표제 화합물 화합물 12에 대한 대안적인 방법이 아래에 나타나 있다.
대안적인 단계 1-2
4-아미노-5-브로모피리미딘을 (BOC)2O 및 4-디메틸아미노피리딘으로 차례로 처리한 다음, 알릴 브로마이드 및 적합한 염기와 반응시켜 화합물 12B를 수득하였다.
대안적인 단계 3-4
화합물 12B를 오존 및 디메틸 설파이드와 반응시켰다. 이어서, 생성된 알데 히드를 AcOH로 처리하여 폐환시켜 8-브로모-이미다조피리미딘(12C)을 수득하였다.
대안적인 단계 5-7
화합물 12C를 실시예 3(단계 1)에 앞서 기재된 바와 유사한 방법으로 N-Boc-6-브로모인돌린과 커플링시켰다. 생성된 비아릴 화합물(12D)을 TFA로 탈보호한 다음 4-이미다졸카복스알데히드 및 NaBH(OAc)3과 반응시켜 표제 화합물 12를 수득하였다.
제조 실시예 13
단계 1-3
AcOH(150ml) 중의 6-브로모-5-메틸인돌(1.0Og, 4.75mmol)의 용액을 -10℃의 온도를 유지하면서 NaBH3CN(0.897g, 14.3mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 K2CO3로 처리하고, DCM(3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(0-75% EtOAc/헥산)로 정제하여 6-브로모-5-메틸인돌린(13A, 716mg)을 수득하였다.
상기 실시예에 기재된 바와 유사한 방법으로, 13A를 피리미딘 5-보론산과 커플링시킨 다음 4-이미다졸카복스알데히드로 처리하여 표제 화합물 13을 수득하였다. LCMS m/z 292 (MH+).
제조 실시예 14-15
실시예 13에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 14 및 15를 시판 6-브로모-7-메틸인돌을 출발 물질로 하여 합성하였다.
제조 실시예 16
단계 1
실시예 5(단계 1)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 시판중인 3-아미노-2,4-디메틸피리딘을 이소아밀 니트라이트 및 CH2I2로 처리하여 3-요오도-2,4-디메틸피리딘(16A)을 수득하였다.
단계 2
실시예 3(단계 1)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 16A를 6-브로모인돌린과 커플링시켜 16B를 수득하였다.
단계 3
실시예 1(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 16B를 4-이미다졸카복스 알데히드로 처리하여 표제 화합물 16을 수득하였다.
제조 실시예 17
단계 1-2
실시예 3(단계 1)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 시판중인 4-아미노-5-요오도-6-메틸-피리미딘을 6-브로모인돌린과 커플링시켜 17A를 수득하였다.
실시예 1(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 17A를 4-이미다졸카복스알데히드로 처리하여 표제 화합물 17을 수득하였다.
제조 실시예 18
단계 1
인돌-6-카복실산을 EDCI과 같은 아미드 커플링제를 사용하여 3-아미노프로피오니트릴과 커플링시켜 18A를 수득하였다.
단계 2
문헌(참조; J. Med. Chem. 2006, 49(12), 3659)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 화합물 18A를 DIAD, Ph3P 및 TMSN3과 반응시켜 테트라졸 18B를 수득하였다.
단계 3-5
실시예 13(단계 1) 및 실시예 1(단계 3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 18B를 AcOH 중의 NaBH3CN으로 환원시킨 다음, 4-이미다졸카복스알데히드와 반응시켜 18C를 수득하였다.
18C의 최종 탈보호를 NaOH, DBU 또는 LiOH와 같은 염기로 처리하여 달성하여 표제 화합물 18을 수득하였다.
상기(단계 1-4)한 바와 유사한 방법으로, 인돌-6-카복실산을 각종 1급 아민과 커플링시킨 다음 DIAD, Ph3P 및 TMSN3을 사용하여 폐환시키고, AcOH 중의 NaBH3CN을 사용하여 환원시키며, 4-이미다졸카복스알데히드와 반응시켜 아래에 나타낸 화합물을 수득하였다:
제조 실시예 19
단계 1-3
실시예 3(단계 1)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 디옥산 중의 6-브로모인돌린, 비스(피나콜레이토)디보론, KOAc 및 PdCl2(dppf)의 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 RT로 냉각시켰다. 반응물을 4,6-디메틸-5-브로모피리미딘 및 수성 K2CO3로 처리한 다음 100℃에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리 및 크로마토그래피하여 19A를 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 1(단계 2-3)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 19A를 TFA로 처리한 다음, 4-이미다졸카복스알데히드 및 NaBH(OAc)3과 반응시켜 표제 화합물 19를 수득하였다. LCMS m/z 306 (MH+).
다음의 화합물들은 상기 실시예에서와 본질적으로 동일한 과정에 따라 제조하였다:
분석:
α2A 및 α2C에 대한 효능제 활성 효능 값(Emax, GTPγS 분석)은 문헌[참조; Umland et. al("Receptor reserve analysis of the human α2c-adrenoceptor using [35S]GTPγS 및 cAMP functional assays" European Journal of Pharmacology 2001, 411, 211-221)]에 상세하게 기재된 일반적인 과정에 따라 측정하였다. 본 발명의 목적을 위해, α2C 수용체에서 화합물의 효능이 ≥30% Emax(GTPγS 분석)이고 α2A 수용체에서 이의 효능이 ≤30% Emax(GTPγS 분석)인 경우, 화합물이 α2C 수용체 아형의 특이적 또는 적어도 선택적 효능제인 것으로 정의된다.
다음의 화합물들이 앞서 정의한 정의에 기초하여 α2C 수용체 아형의 특이적 또는 선택적 효능제인 것으로 평가되었다: 1, 3, 4, 6, 9, 10D, 19, 102, 105, 108, 114, 139, 141, 142, 143, 144, 151, 175, 178, 182, 187, 195 및 197.
본 발명을 상기한 특정 양태와 함께 기재하였지만, 이의 많은 대안, 수정 및 다른 변화가 당해 기술분야의 숙련가들에게는 자명할 것이다. 이러한 모든 대안, 수정 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위내에 포함된다.
Claims (25)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물:화학식 I
위의 화학식 I에서,J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;J4는
이고;여기서,J는 -C-, -N- 또는 -C(R6)-이고;Z는 -[C(Ra)(Ra)]x-(여기서, Ra는 독립적으로 H 또는 알킬이고, x는 1, 2 또는 3이다)이고;J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고;A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;J4는 C, N 또는 -C(R6)-이고;J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고, 단 J5가 -O- 또는 -S-인 경우, J5와, 인접 환 원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않으며;는 단일 또는 이중 결합이고, 단 2개의 연속 이중 결합은 존재할 수 없으며, 추가로 원자 1 및 2가 이중 결합을 형성하는 경우, R4'는 존재하지 않고;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레 닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환되며;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하가 (=O)일 수 있으며;R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알 케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R4'는 부재하거나, 또는 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H, -CN 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그 룹으로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴 알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 , -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R13은 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;m은 0 또는 1이고;n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다. - 제1항에 있어서,J1 및 J2가 -C(R2)-이고, J3이 -C(R2)- 또는 -N-이며;A가 이미다졸, 이미다졸린 및 옥사졸린으로 이루어진 그룹으로부터의 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 이들은 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O)로 임의로 치환되며;R1이 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환되며;R2가 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7, -(CH2)qN(R7)YR7, -(CH2)qOYR7, -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R3이 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R4가 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R4'가 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R5가 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6이 H, -CN 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R6'가 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7이 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'가 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임 의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'가, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8이 H 또는 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9가 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11) 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11이 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;R13이 독립적으로 H 또는 알킬이고;m이 0 또는 1이고;n이 독립적으로 1 또는 2이고;p가 독립적으로 0, 1 또는 2이고;q가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;w가 0, 1, 2 또는 3이고;z가 0 또는 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, A가 임의로 치환된 이미다졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, J가 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, J5가 -N(R6')-인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물:화학식 Ia
위의 화학식 Ia에서,A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;J는 C, N 또는 -C(R6)-이고;J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고;는 단일 또는 이중 결합이고, 단 2개의 연속 이중 결합은 존재할 수 없으며, 추가로 원자 1 및 2가 이중 결합을 형성하는 경우, R4'는 존재하지 않고;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다)로 이루 어진 그룹으로부터 선택된 환이고;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R4'는 부재하거나, 또는 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H, -CN 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그 룹으로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴 알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;m은 0 또는 1이고;n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다. - 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물:화학식 Ib
위의 화학식 Ib에서,A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;J는 C, N 또는 -C(R6)-이고;J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고;는 단일 또는 이중 결합이고, 단 2개의 연속 이중 결합은 존재할 수 없으며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여 기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 H, -CN 및 할로, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐 옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R13은 H, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;m은 0 또는 1이고;n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다. - 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물:화학식 Ic
위의 화학식 Ic에서,A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고; 단 J5가 -O- 또는 -S-인 경우, J5와, 인접 환 원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않으며;는 단일 또는 이중 결합이고, 단 2개의 연속 이중 결합은 존재할 수 없으며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다), 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그 룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이 클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;m은 0 또는 1이고;n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다. - 제6항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물:화학식 II
위의 화학식 II에서,X는 H 또는 할로이고;는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;R3은 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R4는 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R4'는 H 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 할로, 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 독립적으로 H 또는 알킬이고;R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사 이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R11은 H 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;n은 1, 2 또는 3이고;p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;w는 0, 1, 2 또는 3이고;z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;z'는 0, 1, 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서, m이 1이고, a가 1이며, R1이 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹이 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴이 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물:화학식 X
위의 화학식 X에서,A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환이고, 하나 이상의 R5 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) (카보닐) 그룹으로 임의로 치환되며;J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N-, -N(O)- 또는 -C(R2)-이고;J5는 -C(R6')-, -N(R6')-, -O- 또는 -S-이고;는 단일 또는 이중 결합이고, 단 2개의 연속 이중 결합은 존재할 수 없으며;
R1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 임의로 치환되며;R2는 H, -OH, 할로, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7' 및 -(CH2)qON=CR7R7', 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Y는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7- 및 -C(=S)NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3은 H, 할로 및 (=O), 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 w가 3인 경우, R3 그룹의 2개 이하는 (=O)일 수 있으며;R4는 H, -CN 및 할로, 및 하나 이상의 R5로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R5는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6'는 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7' 및 -S(O)pR7 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹 치환체로 임의로 치환된다) 및 -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 및 -SO2NR7R7'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알 킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7'는 H, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로클레닐, 사이클로사이클레닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 R12로 1회 이상 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는a) 변수가 -NR7R7', -C(O)NR7R7' 또는 -SO2NR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 독립적으로 N 원자 이외에, O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 또는b) 변수가 -(CH2)qON=CR7R7'인 경우, R7 및 R7'는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 독립적으로 3원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로아릴 환(여기서, 당해 헤테로사이클릴, 헤테로 사이클레닐 또는 헤테로아릴 환은 O, N, -N(R9)- 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 당해 환들은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R5 잔기 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고;R8은 H, 알킬, 할로, 니트릴 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R9는 H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10 및 -S(O)p-OR10, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11은 H, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사 이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2 및 -S(O)pR11'로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기이고;R11'는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R12는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 , -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 및 -S(O)pR11 및/또는 1개 또는 2개의 (=0) 그룹, 및 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클레닐옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 헤테로사이클레닐알콕시 그룹(여기서, 이들 각각은 H, 알킬, 할로알킬, 할로, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐옥시, -CN, -NO2, -N(R11)2 및 -S(O)pR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 및/또는 1개 또는 2개의 (=O) 그룹으로 1회 이상 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 사이클로알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클레닐옥시는, 치환되는 경우, R11로 1회 이상 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;m은 0 또는 1이고;n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;q는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;단, (a) J가 N인 경우, J5는 -C(R6')-이고;(b) J5가 O, S 또는 -N(R6')-인 경우, J는 -C- 또는 -C(R6)-이고;(c) m이 0인 경우, z는 0일 수 없고;(d) J가 -C- 또는 -C(R6)-이고, J5가 -C(R6')-인 경우, R1은 사이클로알킬일 수 없다. - 제7항에 있어서, 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염:화학식 XI
위의 화학식 XI에서,A는 이미다졸이고;R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;n은 1 또는 2이고;J5는 -(CH2)-, -O- 또는 -S-이다. - 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물:화학식 VIII
위의 화학식 VIII에서,J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N- 또는 -(CR2)-이고;R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환 된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;w는 0, 1, 2 또는 3이고;z'는 0, 1, 2 또는 3이고;n은 1, 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서, 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물:화학식 IX
위의 화학식 IX에서,J1, J2 및 J3은 독립적으로 -N- 또는 -(CR2)-이고;R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 피롤릴 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)-아미노; -C(O)-알킬아미노, -C(O)-디알킬아미노, -C(O)-OH, -C(O)-O-알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 및 할로알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;w는 0, 1, 2 또는 3이고;z'는 0, 1, 2 또는 3이고;n은 독립적으로 1, 2 또는 3이다. - 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
- 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하 는 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 부가적인 치료제가 글루코스테로이드, PDE-4 억제제, 항무스카린제, 크로몰린 나트륨, H1 수용체 길항제, 5-HT1 효능제, NSAID, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 효능제, β-차단제, β-효능제, 루코트리엔 길항제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 친이온성 제제(ionotropic agent), 나트륨 이뇨 펩타이드, 통증 조절제, 항불안제, 항-편두통제, 및 심장 질환, 정신병적 장애 및 녹내장 치료에 적합한 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 하나 이상의 질환(condition)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, α2C 아드레날린성 수용체와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법.
- 제19항에 있어서, 질환이 알러지성 비염, 울혈, 통증, 설사, 녹내장, 울혈성 심부전, 심장 허혈, 조증(manic disorder), 우울증, 불안증, 편두통, 스트레스-유도된 요실금, 허혈로부터의 신경세포 손상, 정신분열증, 주의력 결핍 과행동 장애 및 당뇨병의 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제20항에 있어서, 질환이 울혈인 방법.
- 제21항에 있어서, 울혈이 다년성 알러지성 비염, 계절성 알러지성 비염, 비-알러지성 비염, 혈관운동성 비염, 약물중독성 비염, 부비동염, 급성 비부비동염 또는 만성 비부비동염과 관련되거나, 또는 울혈이 보통의 감기와 관련되는 방법.
- 제20항에 있어서, 질환이 통증인 방법.
- 제23항에 있어서, 통증이 신경병증, 염증, 관절염 또는 당뇨병과 관련되는 방법.
- 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:.
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