TW200838505A - Functionally selective α 2C adrenoreceptor agonists - Google Patents

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Lera Ruiz Manuel De
Kevin D Mccormick
Christopher W Boyce
Robert G Aslanian
you-nong Yu
Pietro Mangiaracina
Junying Zheng
Michael Berlin
Stephanie L Ciesla
Chia-Yu Huang
Bo Liang
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Description

200838505 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為a2C腎上腺素能受體激動劑使用之 聯芳基化合物，製造該化合物之方法，含有該化合物之醫 藥組合物，及使用該化合物與組合物以治療疾病狀態之治 療與預防方法，該疾病狀態譬如充血（包括鼻）、偏頭痛、 鬱血性心衰竭、心臟絕血、青光眼、壓力所引致之尿失禁、 注意力不足病症、疼痛及精神病症，而無與α2Α受體激動 φ 劑治療有關聯之實質不利副作用。 本申請案主張2007年2月13曰申請之臨時申請案USSN 60/90 1，045之優先權，其以引用的方式併入本文中。 【先前技術】 腎上腺素能受體之最初分類成為α-與分族群係首先由 Ahlquist在1948年描述（Ahlquist RP，”腎上腺素能受體之研究”， Am· J. Physiol· 153 ·· 586-600 (1948))。於功能上，α-腎上腺素能 受體係經証實與大部份刺激功能（血管緊縮、子宮之刺激及 φ 瞳孔擴大）有關聯。尽腎上腺素能受體係牽涉血管擴張、枝 氣管擴大及心肌刺激（Lands等人，π被擬交感胺類所活化受 體系統之分化”，Nature 214 : 597-598 (1967))。由於此項早期研 究工作，故α-腎上腺素能受體已被再分成αΐ-與α2-腎上腺素 能受體。α-腎上腺素能受體之無性繁殖與表現已確認αΐ- (α ΙΑ、αΙΒ、alD)與α2- (α2Α、α2Β、a2C)腎上腺素能受體兩 者之多重亞型之存在（Michel等人，π α!-腎上腺素受體亞型之 分類”，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch· Pharmacol，352 ·· 1-10 (1995); Macdonald等人，π於α2-腎上腺素受體-亞型功能上之基因瞄 128644.doc 200838505 靶―導航"，TIPS，18 : 211-219 (1997))。 α-2腎上腺素能受1體藥物之現行治療用途係涉及此等藥 物媒介内源兒茶酚胺之許多生理作用之能力。有許多藥物 會對此等受體發生作用，以控制高血壓、眼内壓、眼睛紅 腫及鼻塞，且引致止痛與麻醉。 α2腎上腺素能受體可被發現於嘴狀前外側髓質中，且已 知對神經遞質正腎上腺素與抗高血·壓藥物可樂寧（clonidine) 有回應，以減少交感神經流出，及降低動脈血壓（Bousquet 等人，π腦幹腹面在可樂寧低血壓作用中之角色”，Eur. J. Pharmacol·，34 : 151-156 (1975) ; Bousquet 等人，，’二氫咪唑受體： 從基本概念至最近發展’’，26 ·· S1-S6 (1995))。可樂寧及其他二 氫咪唑亦會結合至二氫咪唑受體（以前稱為二氫咪唑-胍鹽 接受位置或IGRS) (Bousquet等人，’’二氫咪唑受體：從基本概 念至最近發展”，26 : S1-S6 (1995))。一些研究人員已推測二氫 咪唑作為低血壓劑之中樞與末梢作用可能與二氫咪唑受體 有關聯（Bousquet等人，"二氫咪唑受體：從基本概念至最近發 展”，26 : Sl-S6(1995) ; Reis等人，π二氫咪唑受體：藥理學、功 能、配位體及對生物學與醫藥之關聯”，Ann. Ν.Υ. Acad· Sci.， 763 ·· 1-703 (1995)。 具有腎上腺素能活性之化合物係為此項技藝中所習知， 且係被描述於許多專利與科學刊物中。一般已知腎上腺素 能活性可用於治療哺乳動物物種之動物，包括人類，以治 癒或減輕許多疾病與症狀之病徵與症狀。換言之’於此項 技藝中一般所接受的是，具有一或多種腎上腺素能化合物 作為活性成份之醫藥組合物可用於治療特別是青光眼、慢 128644.doc 200838505 性疼痛、偏頭痛、心臟衰竭及精神病症。 例如，已公告之PCT申請案WO 02/076950係揭示具有α2激 動劑活性之下列通式化合物：
揭示類似化合物之其他公報包括WO 01/00586、WO 99/28300、 US 6,841，684 Β2 及 US 2003/0023098 Α1。
另一種具有α2-激動劑性質之化合物係揭示於美國專利 5,658,938中。此種化合物具有下列通式：
.广ΝΗ R5 其中n=l-2 ’RlR3表示氫、鹵素、羥基、烷基或烷氧基，且 R5為氫或烷基。
經報告對於α2受體具有親和力之另一種化合物係包括 下列兩種化合物（Bagley 等人，Mk/· 及烈.1994, 4 : 346-364):
亦已知具有腎上腺素能活性之化合物，譬如α2Α激動劑， 可伴隨著不期望之副作用。此種副作用之實例包括高-與低 血壓、鎮靜作用、運動活性及體溫偏差。 經報告對於α2受體具有親和力之另一種化合物係包括 下列兩種化合物（Miller 等人，J· Med C/zem, 1994, 37 ·· 2328-2333 ; J. Med· Chem· 1996, 39 ： 3001-3013 ； X Med Chem. 1997，37 : 3014-3024)： 128644 200838505
具有α2-激動劑性質之另一種氫茚與四氫莕類型化合物 係揭示於PCT申請案WO 97/12874與W020040506356中。此種類 具有下列通式：
其中n = 0-1，X為1或2個碳單位，R4為Η、ΟΗ、烷基或烷 氧基，R5可與R4 —起採用以形成羰基，且R6-R8= Η、ΟΗ、 SH、烷基、烯基、環烷基、烷氧基、羥烷基、烷硫基、烷 基硫醇、鹵基、CF3、N02或烷胺基。此種類特別包括MPV-2426 (法多米定（fadolmidine))及其前體藥物酯類：
其中R為視情況經取代之低碳烷基、芳基、環烷基、雜芳 基、低碳烷胺基及含有1或2個N原子之飽和5-或6-員雜環族 基團。 再者，已發現會對a2C受體顯示功能選擇性之其他種類 化合物。2006年8月23日提出申請之申請案USSN 11/508,458 係揭示具有此活性之二氫丨嗓化合物，而於相同日期提出 申請之申請案USSN 11/508,467係描述嗎福啉化合物，其係為 a2C受體之功能選擇性。此等申請案之CIP申請案已被提出 申請；序號為11/705,673與11/705,683，兩者均於2007年2月13 128644 -10- 200838505 曰提出申請。 與本案同時提出申請，揭示a2C受體激動劑之其他申請
案，係為中請案USSN_，其係主張對臨時中請案USSN 60/901，064 (AL06621)之優先權，與申請案USSN_，其係主 張對臨時申請案USSN 60/901，070與60/972,892 (AL06620)之優先 權。 根據本發明已發現腎上腺素能化合物，其係選擇性地且 較佳又明確地充作a2C或a2B/ a2C (於後文稱為a2C或a 2B/2C)受體亞型之激動劑，優先於a2A受體亞型，且其係於 功能性上選擇性地充作a2C或a2B/2C受體亞型之激動劑， 優先於a2A受體亞型，具有與腎上腺素能受體有關聯之所 要治療性質，但未具有一或多種不期望之副作用，譬如在 血壓上之改變或鎮靜作用。對本發明之目的而言，若化合 物對a2C受體之功效係^ 30% Emax(GTP rS檢測），且其對a 2A受體之功效係$ 30% Emax(GTP7S檢測），則該化合物係被 定義為a2C受體亞型之專一或至少於功能性上選擇性之激 動劑，勝過α2Α受體亞型。 有需要新穎化合物、配方、治療藥品及療法，以治療與 a2C腎上腺素能受體有關聯之疾病與病症，同時使不利副 作用降至最低。再者，有需要發展相對於α2Α受體亞型， 對於a2C或a2B/2C受體亞型為功能上選擇性之化合物。因 此，本發明之一項目的係為提供可用於治療或預防或改善 此種疾病與病症之化合物。 【發明内容】 128644 -11- 200838505 在本發明之許多具體實施例中，其係提供一種作為功能 選擇性a2 C腎上腺素能受體激動劑之新穎雜環族化合物種 類，或其新陳代謝產物、立體異構物、鹽、溶劑合物或多 晶型物，製備此種化合物之方法，包含一或多種此種化合 物之醫藥組合物，製備包含一或多種此種化合物之醫藥配 方之方法，及使用此種化合物或醫藥組合物治療、預防、 抑制或改善一或多種與a2C受體有關聯症狀之方法。 於一方面，本申請案係揭示一種化合物，或該化合物之 藥學上可接文鹽類、酯類或新陳代謝產物、溶劑合物、前 體藥物或多晶型物，該化合物具有下式中所示之一般結構：
其中：
J1、J2及 J3 係獨立為 _N_、-N(〇)_ 或 _c(r2)_ ; J4為：
128644 -12 - 200838505 其中： J 為 _C-、-N_ 或-C(R6)_ ; z 為-[C(Ra)(Ra)]x-， 其中
Ra係獨立為H或烷基；且 X為1，2或3 ; J5為娜’)…罐或各，其附帶條件是，當户為 -0-或各時，雙鍵係不存在於j5與相鄰環原子之間； Α為5-員雜芳基、雜環基或雜環烯基環，含有w個雜原 子（較佳係獨立選自包括氧、氮及硫），且視情況被至少一 個R5及/或1或2個羰基）取代； 為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵，且 進一步條件是，當原子1與2形成雙鍵時，R4,係不存在； R1為環，選自包括環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 %烯基及雜芳基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為丄 至5個，更佳為1至3個）Ri2取代； R係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、·〇Ν、-N02、-S(0)pR7、 -NR^R^ ^ -(CH2)qYR^ . -(CH2)qN(R^)YR75 . -(CH2)qOYR7 ^ -(CH2)qON=CR7R7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個（較佳為 1至5個，更佳為1至3個）R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=〇)-、_c(=〇)NR7-、-C(=0)〇-、 -C(=NR7> > -C(=NOR7> ^ -C(=NR7)NR7- . -C(=NR7)NR7〇- ^ 128644 -13- 200838505 -S(0)p-、_s〇2NR7-及-C(=S)NR7-; R3係獨立選自包括H、鹵基與(=〇)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烧基、環燒氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）R5取代，其 條件是，當w為3時，R3基團中不超過2個可為（=〇); R4係選自包括Η、-CN與齒基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）r5取代； R4係為不存在，或選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）r5取代，· R5係獨立選自包括Η、_基、-OH…CN、_N〇2、fv， 及-S(0)pR7，及烧基、燒氧基、稀基、婦氧基、快基、環烧 基、壞燒氧基、芳基、芳氧基、芳絲、雜芳I、雜芳燒 基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 (較佳為1至5個，更佳為1至3個）函基、-0H、指、碼、 -NR7R7及-S(0)PR7取代基及/或i或2個（=〇)基團取代， R6係獨立選自包括Η、,與_基，及烧基、烧氧基、稀 基、稀氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 -個係視情況被至少一個（較佳為⑴個，更佳為⑴個） 128644 -14- 200838505 鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7取代基及 / 或 1 或 2 個（=0)基團，及·ί：(=0)Ι17、-C(=0)0R7、-C(=0)NR7R7,、-S〇2R7 及-so2nr7r7’取代； R6’係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、稀氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）鹵基、_〇Η、
-CN、·Ν〇2、-NR7R7’ 及 _S(0)pR7 及 / 或 1 或 2 個（=〇)基團取代 基’及 _C(=0)R7、-C(K))〇R7、_C(=〇)NR7R7 ’、_s〇2R7 及 s〇2Nr7r7， 取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環美、 雜環基烧基、雜環烯基、雜料基烧基、”基及雜^ 基’其每一個係視情況被Rl2取代-或多次（較佳^至^ 次，更佳為1至3次）； R係獨立選自包括Η與烧基、稀基、块基、環燒其 炫基燒基、環烯基、環稀基土衣 雜瑷其々農 方烷基、雜環基、 基、雜環浠基、雜《基烧基、雜芳基及雜^ 土、、母-個係視情況被r12取代一或 次，更佳為U3次）；或 為！至5 a)當變數為-NR7R7’、_c(〇)NR7R7’或 與R7’和彼等所、备 R ¥，R7 、斤連接之氮原子一起獨立形成3_ 基、雜環烯基戋雜芸I e ^ 至8·貝雜環 H或雜方基壞，除了N原子以 個獨立選自白^ηχτ 。 具有1或2 自包括〇1、骑及8之其他雜原子，其中 128644 -15· 200838505 該環係視情職1至5個獨立經選擇之R5部份基團及/或 1或2個（=〇)基團取代，或 b)當變數為_(CH2)q〇N=CR7R7’時，R7與R7,和彼等所連 接之碳原、子一起獨立形成3-至8-員環烧基、環稀基、芳 基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜環基、雜 壞烯基或雜芳基環具有丨_3個獨立選自包括〇、n、 及S之雜原子，其中該環係視情況被1至5個獨立經選擇 之R5部份基團及/或i或2個（=〇)基團取代， R9 係獨立選自包括 Η、-C(0>Ri 〇、_c(〇H)Rl 〇 及 _s(〇)p _〇Rl 0， 及烷基、稀基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為丨至5 個，更佳為 1 至 3 個）鹵基、·〇η、-CN、_N02、^R11 )2 及 _S(0)pRi 1 取代基及/或1或2個（=〇)基團取代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 方烧基、雜♦基及雜方烧基，其每一個係視情況被至少一 個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）鹵基、_0H、_CN、·Ν〇2、 -N(R )2及-S(0)p R11取代基及/或1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、稀基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）取代 基取代，取代基獨立選自包括鹵基、 及-3(0)^11 ’及/或1或2個（=0)基團； 128644 -16- 200838505 R11係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自選自包括Η、鹵基、-0H、_CN、-Ν〇2、 -N(R")2、（⑼-⑽“、·Ν(κ14Κ(〇>κ14、N(Rl4) c(〇)rRi4、 -c(o)-n(ru)2、—n(rm>s(0)2_rii’、_s(〇)2-N_ /或1或2個（=〇)基團，及烧基、烷氧基、烯基、烯氧基、块 基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜务基、雜芳基氧基、雜芳院基、雜環基、雜環稀基、雜 環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、 雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一 個係依次視情況被取代基取代至少一次（較佳為1至5次， 更佳為1至3次），取代基選自包括Η、烷基、_烷基、鹵基、 -ΟΗ、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、 視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、 視情況經取代之雜環烯基氧基、-CN、_n〇2、_n(r11)2& _S(〇)pR"及/或1或2個（=〇)基團，其中該視情況經取代之烷 氧基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代 之雜芳基氧基及雜環稀基氧基，當經取代時，係被Rl 1取代 一或多次（較佳為1至5次，更佳為1至3次）； R13係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為1至3個）R5取代； 128644 -17- 200838505 R14係獨立為Η、烷基或芳基； m為0或1 ; η係獨立地1，2或3 ; Ρ係獨立為0, 1或2 ; q係獨立為0至6之整數； w 為 〇, 1，2, 3, 4 或 5 ;且 z 為 0, 1，2, 3, 4 或 5 ;
具有下列附帶條件： (a)若 J 為 N，則 J5 為 _C(R6，)_ ; ⑼若 j5為0、M-N(R6>，則 J為-c-或-C(R6>; (c)若m為0，則z不能為〇 ;及 (Φ若J為或-C(R6)_，且j5為_C(R6，)_，則Rl不能為環烷基。 在本申請案中所述之化合物包括一種化合物，或該化合 物之藥學上可接受鹽類、酯類、前體藥物、新陳代謝產物、 浴劑合物或多晶型㉟，該化合物具有式以或中所示之一 般結構：
A為5-員雜芳基、 子（較佳係獨立選自 雜辰基或雜環烯基環，含有〗·3個雜原 匕括氧、氮及硫），且視情況被至少一 128644 -18- 200838505 個R5及/或1或2個（=〇)(羰基)取代； J1、J2 及 J3 係獨立為、-N(O)-或-C(R2)-; J4 為 C、N 或-C(R6)-; J5為-C(R61)-、-N(R6’)…或各；其附帶條件是，當j5為_α 或_S_時’雙鍵係不存在於j5與相鄰環原子之間。 =二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵，且 進一步條件是，當原子1與2形成雙鍵時，R4，係不存在； R1為環，選自包括環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 環稀基及雜芳基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為1 至5個，更佳為1至3個）ri 2取代； R2係獨立選自包括 Η、-oh、i 基、-CN、-NO]、-S(0)pR7、 -概7R7、_(CH2)qTO7’、_(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7,及 _(CH2)q〇N=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 m雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個（較佳為 1至5個’更佳為1至3個）R5取代； y 係選自包括鍵結、_c(=o)-、-c〇=c〇nr7_、-(χ=ορ_、 -C(=NR7)- > -C(=NOR7). . -C(-NR7)NR^ . -C(=NR7 )NR7 O- > -S(0)P- ^ -S02m7- ^-C(=S)NR7-； R3係獨立選自包括H、_基與(=〇)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個（較佳為丨至5個，更佳為i至3個）R5取代，其 條件是，當w為3時，R3基團中不超過2個可為; 128644 -19- 200838505 R4係為不存在，或選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷 氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基’視情況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）R5 取代； R4’係選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧 基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少 一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）R5取代； R 係獨立選自包括Η、_基、-OH、-CN、·Ν〇2、-NR7R7， 及S(〇)PR，及烧基、烧氧基、稀基、烯氧基、快基、環烧 基、裱烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 (較佳為1至5個’更佳為1至3個）鹵基、-oh、-CN、-N02、 R及-S(0)p R7取代基及/或1或2個（=〇)基團取代， R6係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個（較佳為丨至5個，更佳為1至3個） 鹵基、_OH、_CN、.Να、 2 個 H))基團，及-C(=〇)R7、C(=0)0R7、_c(=〇)NR7R7,、_s〇2R7 及-S〇2NR7R7’取代； 或R4與R6和彼等所連接之碳原子一起採用以形成> 至員環烧基、環烯基、雜環基或雜環烯基環，其中該 128644 -20- 200838505 環可視情況被R5及/或1或2個（=0)基團取代一或多次（較 佳為1至5次，更佳為1至3次）； R6’係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）鹵基、-0Η、 -CN、-Ν〇2、视7R7i_s(〇)pR7及/或 1 或2個（=〇)基團取代 基，及-CH))R7、C(=〇)〇r7、、观^及 s〇2nr7r7, 取代； R7係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被Ru取代一或多次（較佳為2至5 次，更佳為1至3次），· R7係獨立選自包括Η與烧基、縣、快基、環燒基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基' 雜環基烧基、雜環烯基、雜環烯基烧基、雜芳基及雜^院 基，其每一個係、視情況被Rl2取代一或多次（較佳為！至: 次，更佳為1至3次）；或 a)當變數為-NR7R7，、-C(〇)nr7r7，或-%他7r7，時，r7 與R7’和彼等所連接之氮原子__起獨立形成m員雜環 基、雜環稀基或雜芳基環，除了N原子以外，且有 個獨立選自包括〇、N、_MS之其他雜原/子，^ 該環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團及/或 128644 -21- 200838505 1或2個（=〇)基團取代，或 b)當變數為-(CH2)q〇N=CR7R7,時，R7與R7’和彼等所連 接之碳原子—起獨立形成3·至8·員環烧基、環稀基、芳 基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜環基、雜 環稀基或雜芳基環具有1-3個獨立選自包括〇、n、_n(R9)_ 及S之雜原子，其中該環係視情況被1至5個獨立經選擇 之R5部份基團及/或1或2個（=〇)基團取代， R係獨立選自包括H、烷基、_基、腈及燒氧基； R9 係獨立選自包括 Η、-C(0>R1 〇、·0(0>0Κ1 〇 及-S(〇)p _〇Rl 〇， 及烧基、縣、炔基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為^至$ 個’更佳為1至3個）齒基、·〇Η、CN、-N02、-摩11 )2及^COpR11 取代基及/或1或2個（=〇)基團取代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個（較佳為1至5個，更佳為丨至3個）鹵基、-〇h、_cn、_n〇2、 N(R )2及-S(0)p R11取代基及/或1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）取代 基取代，取代基獨立選自包括_基、-OH、-CN、-N02、-MR11，；)2 及-S(〇)p R11及/或1或2個（=0)基團； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 128644 -22- 200838505 炔基、裱烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自選自包括Η、鹵基、-OH ' -CN、_N〇2、 -N(Rn)2 . -C(0>0R14 ^ -NCR14 )-0(0)^14 > -NCR1 4 )-C(0)2-R14 . -C(0>N(R")2、-n(r14)-s(o)2-r"’、卻)2_Νπ /或1或2個K>)基團，及烧基、烷氧基、烯基、稀氧基、块 基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環烯基、雜 環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、 雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一 個係依次視情況被取代基取代至少一次（較佳為〗至5次， 更佳為1至3次），取代基選自包括Η、烷基、齒烷基、鹵基、 -ΟΗ、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、 視h况經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、 視情況經取代之雜環烯基氧基、_CN、_n〇2、_N(Rll)2及 φ 名(〇)pRU及/或1或2個（=0)基團，其中該視情況經取代之烷 氧基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代 之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被Rll取代 或多次（較佳為1至5次，更佳為1至3次）； R係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 块基、環烧基、環燒氧基、芳基、芳氧基、芳院基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為1至3個）115取代； m為0或1 ; 128644 -23- 200838505 n係獨立為1，2或3 ; p係獨立為0, 1或2 ; q係獨立為〇_6之整數； w為〇-5之整數；且 z為0-5之整數 具有下列附帶條件： (a)若 j4 為 N，則 J5 為 _C(R6，)_ ; ⑼若 j5為〇、S 或-N(R6，)-，則 J4 為或-C(R6)-; (c)若m為〇，則z不能為〇 ;及 ⑷若J4為-C-或_C(R6)_，且j5為-C(R6，)_，則Rl不能為環烷 基。 式Ϊ化合物（包括式Ia與IIb化合物）可作為a2C腎上腺素 月匕又體激動劑使用，且可用於治療與預防過敏性鼻炎、充 血(包括但不限於鼻塞）、偏頭痛、鬱血性心衰^、心臟絕 =、青光眼、壓力所引致之尿失禁、注意力不^活動過度 =你來自絕血之神經4害及精神病症。再者，式1績此 «可用於治療疼痛（慢性與急性兩者），譬 神經病、關節炎（包括骨與風濕性關 = 尿病或尿崩症）所造成之疼痛，或未知來^尿/^如糖 原性疼痛之實例可包括但不限於;糖尿病、•者:病 任何病因學之神_(例如 〜者之神經病、 所引致之神經病、贈、神經病原性==經）、化學療法 二神經幻、任何病因學之外傷性末梢神^下背痛（例如坐 (例如中風後、丘腦、脊髓神經損傷：：、中樞疼痛 』、、二治療之其他疼 128644 •24- 200838505 二…害疼痛，及内臟肇因之疼痛，或在未知來源之 去=病或疾病中之發炎或神經傷害所續發之疼痛。再 Z I化合物(包括式咖化合物)可用於治療糖尿病之 酸尿錢候之實例可包括但不限於：高血糖、血三 97、备增加含量之血液胰胃素及血脂肪過多。 血^、本發明係提供—種在有需要之哺乳動物中治療充 、、/、包括對哺乳動物投予有效劑量之至少一種且
月=素能活性之化合物，其中該化合物為必受體之功 月匕k擇性激動劑。 中Ί月之進步具體實施例為—種在有需要之哺乳動物 小：’、充血之方法’其包括對哺乳動物投予有效劑量之至 二：種具有腎上腺素能活性之化合物’其中該化合物為α 日士文體^力能選擇性激_，其中hGTP爾測中檢測 ^成Cx體之選擇性激動劑具有大於或等於篇之功 …=其對似受體之功效係$3〇%Emax(GTPrW測）。 本發明之另一項具體實施例為一種在有需要之哺乳動物 於⑺療劑Ϊ下治療充血而不會改變血壓之方法，其包 ^該哺乳動物投予有效劑量之至少—種具有腎上腺素能 "生之化合物’其中該化合物為從受體之選擇性激動劑。 詳細說明 於一項具體實施例中，本發明係揭示某些雜環族化合物， ^係以結構式！表示，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物， /、中各種部份基團均如上述。 於-項具體實施例中’本發明係揭示以結構式k表示之 128644 -25- 200838505 式la化合物
或其樂學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中=
A為含有1-3個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環烯基 環，且視情況被至少一個圮及/或！或2個（=〇)(羰基）取代； J1、J2 及 J3 係獨立為 _Ν_、·Ν(〇)，或 _C(R2)·; J 為 C、N 或-C(R6> ; J5為-C(R6 )·、-N(R6，)…办或各，其附帶條件是，當户為 或各時，雙鍵係不存在於J5與相鄰環原子之間； 二^為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵，且 進一步條件是，當原子丨與2形成雙鍵時，R4，係不存在； R為環，選自包括環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 裱烯基及雜芳基，其每一個係視情況被至少一個Rl 2取代； R2係獨立選自包括H、-〇H、齒基、_CN、_n〇2、_s(〇)pR7、 -NR R ^ -(CH2)qYR7 . -(CH2)qN(R7)YR7J . .(CH2)qOYRr >5. -(CH2)qON=CR7R7’，及烧基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烧基、環燒氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜 芳烧基雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0>、_q=<))NR7_、名(=Q)Q_、 128644 -26- 200838505 -C(=m7y ^ -c(=n〇r7). . -c(=nr7)nr7- ^ -c(=nr7)nr7o- > -S(0)p-、-S02NR7k(=S)NR7-; R3係獨立選自包括H、鹵基與(=〇)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氡基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中不 超過2個可為（=〇); R4係選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 稀氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R4係為不存在，或選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-oh、-CN、·Ν02、-NR7R7, 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N02、-NI^R7,及-S(0)pR7取代基及 / 或！或 2個（=0)基團取代， R6係獨立選自包括Η、-CN與i基，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 128644 -27- 200838505 一個係視情況被至少一個鹵基、·〇Η、-CN ' _N〇2、 及_S(0)pR7取代基及/或1或2個（=〇)基團，及-c(=〇)R?、 -C(=〇)〇R7、_C(K))Nr7r7’、_s〇2R7 及·s〇2Nr7r7’取代； R6係獨立選自包括11與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氡基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-0H、_CN、-N〇2、-Nr7r7，及 _s(〇)pR7及 / 或1或2個（=〇)基團取代基，及_c(=〇)r7、、 -C(=0)NR7R7 ’、_S02R7 及-S〇2NR7R7 ’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R1 2取代一或多次； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜環烯基、雜環稀基烧基、雜芳基及雜芳烧 基，其每一個係視情況被尺!2取代一或多次；或 a) 當變數為撕7r7，、_c(〇)nr7r7，或 _s〇2Nr7r7，時，r7 與r7’和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3_至8_員雜環 基、雜環烯基或雜芳基環，除了]^原子以外，具有丨或2 個獨立選自包括〇、N、_N(R9)_&S之其他雜原子，其中 該環係視情況被i至5個獨立經選擇之R5部份基團及/或 1或2個（=0)基團取代，或 b) 當變數為_(CH2)qON=CR7R7’時，^與尺7’和彼等所連 128644 -28- 200838505 接之碳原子一起獨立形成3-至8-員環烷基、環烯基、芳 基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜環基、雜 %烯基或雜芳基環具有μ3個獨立選自包括〇、N、_n(r9)_ 及S之雜原子，其中該環係視情況被1至5個獨立經選擇 之R5部份基團及/或1或2個（=〇)基團取代， R8係獨立選自包括H、烧基、齒基、腈及烧氧基； R9 係獨立選自包括 Η、-C(0)-Ri。、-qcO-ORi。及 _S(0)p _〇Ri 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-OH、-CN、 2 N(R )2及*"S(0)p R11取代基及/或1或2個（=〇)基團取 代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N〇2、·寧H)2A-S(〇)pRll 取代基及/或 1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括11與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 基、-OH、-CN、-N02、-N(R"，)2 及-S(0)p Rn，及 / 或 i 或 2 個（=〇) 基團； R係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； 128644 -29- 200838505 R12係獨立選自選自包括Η、鹵基、-〇H、-CN、-N02、 •NCR11^ ^ -C(0>0R14 ^ -N(R14>C(0>R14 ^ ^(R14 >C(0)2-R14 ^ 七⑼-风尺11 )2、-NCR14 )-S(0)2 -R11 ’、-S(0)2 -^[(R11 )2 及-S(0)p R11 及 /或1或2個（=〇)基團，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔 基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環烯基、雜 環烯基氧基、雜環基烷基、雜環浠基烷基、芳基烷氧基、 雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一 個係依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括 Η、烷基、鹵烷基、鹵基、_〇H、視情況經取代之烷氧基、 視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情 況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、 CN -N02、-NCR11 )2 及-8(0)〆 1 及 / 或 i 或 2 個（=〇)基團，其 中該視情況經取代之烧氧基、芳氧基、視情況經取代之環 烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當 經取代時，係被R11取代一或多次； R14係獨立為Η、烷基或芳基； m為〇或1 ; η係獨立為1，2或3 ; Ρ係獨立為0-2 ; q係獨立為〇-6之整數； w 為 0, 1，2, 3, 4 或 5 ;且 z 為 0, 1，2,3,4 或 5， 具有下列附帶條件： 128644 -30 - 200838505 (a) 若 J 為 Kf， (b) 若 J5 為 〇、 (c) 若m為〇， 則 J5 為; S或娜，)…則j為心或傳6)_; 則z不能為〇 ;及
於另：、或C(R ’且j5為_C(R6’ )-，則R1不能為環烧基 具體實施财，本發明係揭示式t化合物 以結構式lb表示
式lb 之鹽、S旨、溶劑合物或前體藥物 ) 或其藥學上可接受 其中： s 有1 3個雜原子之5·員雜芳基、雜環基或雜環烯基 \ m兄被至少—個R5w或⑻個（=〇賊基）取代；
J、J2及J3係獨立為-N-、-N⑼或_C(r2)·; J 為 C、N 或-C(R6)-; J為C(R )-、_N(R6 )…_〇_或_s_，其附帶條件是，當户為 或-S·時’雙鍵係不存在於與相鄰環原子之間； 一^一為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵，· 為ί哀’選自包括環炫基、環稀基、芳基、雜環基、雜 衣烯基及雜芳基，其每—個係視情況被至少—個y 2取代； R2係獨立選自包括Η、·〇Η、i基、指、佩、_s⑼pR7、 R (CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7，、-(ci^XjOYR7,及 128644 -31- 200838505 (CH2)qON CRR ’及烧基、烧氧基、稀基、烯氧基、快基、 環烷基 ' 環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烧基雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個於取代； Y 係選自包括鍵結、-c(=0)-、_c(=c〇NR7_、、 •C(=NR7>、-c(=NOR7)-、_c(=nr7)nr7〇 、 -S(0)p -、-S02 NR7 _ 及-q=S)NR7 _ ; R3係獨立選自包括H、鹵基與（K>)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當〜為3時，R3基團中不 超過2個可為（=〇); R係獨立選自包括H、鹵基、-OH、-CN、、_NR7H7， 及-S(0)pR7，及烧基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烧 基、環娱:氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧 基、雜環基及雜環基烧基’其每一個係視情況被至少一個 鹵基、·ΟΗ、-CN、-N02、-NR7R7,及名(〇)pR7 取代基及或 2個（=〇)基團取代， R6係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個鹵基、-OH、-CN、-NOS、-NR7：R7， 及-S(0)pR7取代基及/或1或2個（：=〇)基團，及_c(=〇)R7、 -C(=〇)〇r7、-C(=0)NR7R7’、-S〇2R7及-S〇2NR7R7’取代； R6’係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 128644 -32- 200838505 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、_CN、-N02、-NR7R7,及-S(0)pR7 及 / 或1或2個（=0)基團取代基，及_c(=〇)R7、-C(=〇)〇r7、 -c(=o)nr7r7’、-so2r7及-S02NR7R7’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次；或 a) 當變數為-NR7R7’、_c(〇)nr7r7^_s〇2Nr7r7>，r7 與R和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3-至8-員雜環 基、雜環烯基或雜芳基環，除了 ]^原子以外，具有丨或2 個獨立選自包括〇、N、-n(r9>及s之其他雜原子，其中 該環係視情況被1至5個獨立經選擇之反5部份基團及/或 1或2個（=〇)基團取代，或 b) 當變數為-(CH2)qON=CR7R7,時，仏7與"，和彼等所連 接之碳原子一起獨立形成3_至8•員環烷基、環烯基、芳 雜環基、雜環烯基❹芳基環，其中該雜環基、雜 環烯基或雜芳基環具有卜3個獨立選自包_、n、〜(r9)_ 及S之雜原子，其中該環係視情況被丨至纟個獨立經選擇 128644 •33- 200838505 之R5部份基團及/或i或2個（=0)基團取代， R8係獨立選自包括H、烷基、鹵基、腈及烷氧基，· R9 係獨立選自包括 H、_c(〇)_Ri 〇、_c(〇) 〇Rl 0 及·s(〇)p _〇Rl 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇H、-cn、 -N02、-N(Rn)2及_S(0)pRn取代基及/或i或2個（=〇)基團取 代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-N(RU)2及-S(0)pRn 取代基及 / 或 1或2個（==〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基 '烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情况被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 ^ -OH > -CN ^ -N02 ^ -N(R115)2^.S(0)pRH?A/,ic 1 ^2^(=0) 基團； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基 '雜環基及雜環基烧基； R12係獨立選自選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-Ν〇2、 -N(Rn)2 ^ -C(0>0R14 ^ -N(R14>C(0>R14 ^ -NCR14 >c(0)2-R14 ^ -C(0)-N(RU)2、-N(R14)-S(0)2-RU’、-s(0)2 啊尺"）2及名⑼pRn 及 /或1或2個（=0)基團，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔 128644 -34- 200838505 基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳 雜芳基、㈣基氧基、料Μ、雜環基、料浠:雜 環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、 雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一 少一次’取代基選自包括 視情況經取代之烷氧基、 個係依次視情況被取代基取代至 Η、烷基、鹵烷基、鹵基、-0Η、
視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情 况經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、 -CN、-Neb、-N(R")^-S(0)pRii及/或工或：個卜⑺基團，其 中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經取代之環 燒氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當 經取代時，係被Ri 1取代一或多次； R13係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代；
Rl 4係獨立為Η、烷基或芳基； m為0或1 ; n係獨立為1，2或3 ; P係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為0-6之整數； w 為 〇, 1，2, 3, 4 或 5 ;且 z 為 1，2, 3, 4 或 5 具有下列附帶條件： 128644 -35- 200838505 ⑻若j為n， (b) 若 J5 為 q、 (c) 若m為〇， 則 J5 為; S 或 _N(R6 )'"，則 J 為-C-或-C(R6)- 則z不能為〇 ;及 ⑷若J為心或-C(R6)-， 於另一項具體實施例 以結構式Ic表示 且J5為-C(R6’)·，則Rl*能為環燒基。 中，本發明係揭示式I化合物，其係
(CR8R8)2-a
或其藥學上可接受之鹽、酯 其中： 产為a有1_3個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環稀基
溶劑合物或前體藥物 ^且，情況被至少_奸及/或⑷個（哪炭基）取代，· J、J及J3係獨立為_Ν·、_Ν(〇)· ~(R6>，6>、_S^嶋件是，… ·〇-或-s.時，雙鍵係不存在於與相鄰環原子之間； 一為單或又鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵. /為環’選自包括環烧基、環烯基、芳基、雜環基、雜 %蝉基及雜芳基，其每—個係視情況被至少—個Ri2取代. R2 係獨立選自包括 Η、·0Η、_ 基、_CN、_N〇2、_s(〇)pR7: 撕¥，、-(CH2)qYR7,、_(CH2)qN(R7)YR7,、 128644 -36- 200838505 -(CH2 )q ON - CR7 R7 ’及燒基、烧氧基、稀基、烯氧基、炔基、 環烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 务烧基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、 -C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7_、-C(=NR7)NR70-、 -S(0)p-、-so2nr7·及-C(=S)NR7_; R係獨立選自包括H、鹵基與（=〇)，及烧基、烧氧基、稀 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中不 超過2個可為（==〇); R4係選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7 R7， 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、·ΟΗ、-CN、-N〇2、-NR7R7,及-S(0)pR7 取代基及/或 i 或 2個（=0)基圑取代， R6’係獨立選自包括Η、-CN與烷基、烷氧基、烯基、稀 氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳燒基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視 128644 -37- 200838505 情況被至少一個鹵基、_0H、-CN、_N〇2、―咖^’及-s(0)pR7 及/或1或2個（κ>)基團取代基，及-0(=0)117、-C(=〇)〇R7 ' -c(=o)nr7r7’、-S02R7及-S〇2NR7R7’取代； R7係獨立選自包括η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被Rl 2取代一或多次； R係獨立選自包括Η與烧基、烯基、炔基、環烧基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被以2取代一或多次；或 a) 當變數為-NR7R7’、-C(0)NR7R7,或-S02NR7R7,時，R7 與R和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3_至8，員雜環 基、雜環烯基或雜芳基環，除了 N原子以外，具有丨或2 個獨立選自包括0、N、_N(R9y及8之其他雜原子，其中 該環係視情況被i至5個獨立經選擇之仏5部份基團及/或 1或2個（=〇)基團取代，或 b) 當變數為-(CH2)q〇N=CR7R7,時，R7與R7,和彼等所連 接之碳原子一起獨立形成3_至8_員環烷基、環烯基、芳 基雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜環基、雜 環烯基或雜芳基環具有μ3個獨立選自包括〇、N、_n(r9)_ 及s之雜原子，其中該環係視情況被丨至5個獨立經選擇 之R邻伤基團及/或1或2個（=〇)基團取代， R係獨立選自包括H、烷基、_基、腈及烷氧基； 128644 -38- 200838505 R 係獨立選自包括 Η、-C(0)_R〗0、-(ΧΟ)-ΟΙΙ10 及-S(0)p -OR10， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-〇H、_CN、 -N〇2、’R11 L及取代基及/或1或2個（=〇)基團取 代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、_N〇2、取代基及/或 1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 *、-ΟΗ、·、·Ν02、·Ν(Κ"，)2Α·8(0)ρΚ"，Α/3ΐΠ4·(=〇) 基團； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自選自包括Η、鹵基、-ΟΗ、-⑶、_Ν〇2、 ^ -C(0>0Ri4 . -N(R14>C(0>R^ . -N(Ri4>C(〇)2.Ri4 . -C(0>N(Rn)2 . .N(R^>S(〇)2.Rir . -S(0)2-N(Rn)2^.S(〇)pRii^ /或1或2個（=〇)基團，及烧基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔 基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環烯基、雜 128644 -39- 200838505 環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、 雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一 個係依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括 Η '烷基、鹵烷基、鹵基、-oh、視情況經取代之烷氧基、 視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情 況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、
中該視情況經取代之烧氧基、芳氧基、視情況經取代之環 燒氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當 經取代時，係被R11取代一或多次； R14係獨立為Η、烷基或芳基； m為〇或i ; n係獨立為1，2或3 ; P係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為〇-6之整數； 〜為0, 1，2,3,4或5 ;且 冗為0，1…，…， 具有下列附帶條件： (b)若 J5為〇、8或 WR6，、 b! ⑹若心你6)-; (於)::二)_⑴5為·，)_ ’則R1不能為環 次)之芳基二兄Γ為視情況經取代(_
代之本基）或視情況J 128644 200838505 (較佳為1至5次）之雜芳基，其中選用取代基為例如任何下 文所確認之”環系統取代基"。較佳雜芳基環包括吡啶、嘧 啶、咦喃、吡咯、嘍吩、嗒畊、吡畊、唢_、吲哚、異吲 木、一氫啕哚、苯并呋喃、苯并嘧吩、吲唑、苯并咪唑、 苯并噻唑、喳啉、異喳啉、唓啉、呔啡、喳唑啉、喳噚啉 及喑啶。更佳雜芳基環包括吡啶、嘧啶、呋喃、吡咯、嘍 吩、嗒畊、吡畊、吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、 _ 苯并咪唑及苯并嘧唑。最佳雜芳基環包括吡啶、嘧啶、呋 喃、吡咯及嘍吩。較佳之選用取代基包括烷基、_烷基、 硝基、氰基、i基、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷 胺基、鹵烷氧基、芳基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係 視情況被烷基、鹵烷基、硝基、氰基、鹵基、羥基、烷氧 土胺基烧胺基、二燒胺基及鹵燒氧基取代1至5次，較 佳為1至3次。 於另-項具體實施例中，Rl為視情況經取代之峨咬環。 % 於另一項具體實施例中，R1為視情況經取代之嘧啶環。 於另一項具體實施例中，Rl為視情況經取代之呋喃環。 於另一項具體實施例中，Ri為視情況經取代之峨洛環。 於另-項具體實施例中，A為視情況經取代之5項雜芳 基雜環烯基或雜環基環。較佳視情況經取代之雜芳基、 雜環稀基或雜環基5-員環包括例如咪嗤”塞吐”比洛、異 可唑、、唑、異嘧唑、吡唑、二氫咪唑、咪唑-2-酮、咪唑 2石瓜酮、2-胺基一氫咪唑、嘮唑啉、啰唑酮、噚唑_2_硫_、 2胺基4唑啉、噻唑啉、噻唑_2•酮、噻唑冬硫酮、2_胺基嘍 128644 -41- 200838505 唑啉、二氫吡咯、二氫吡唑、四氫吡咯、四氫咪唑及四氫 峨峻。-組更佳5·員環包括：咪唾、二氫味唾、紗2_酮、 咪唑-2-硫酮、2-胺基二氫咪唑、噚唑啉、噚唑冬酮、哼唑： 硫_及2·胺基最佳5項環包㈣^取代基視 情況包括任何下文所確認之，，環系統取代基”。 於另一項具體實施例中，若〜為_卿_，則^為視情況 經取代之吡啶、嘧啶、嘧 在疋 夫南或吡咯環，且A為未經 取代之咪唑基。
於另一項具體實施 右J J為_C(H)-，卩為-N-，則Ri 為視&況經取代之吡啶、碜 λ Λ , ^ ⑴疋嚟啶、呋喃或吡咯環，且 Α為未經取代之咪嗤基。 於另一項具體實施例中， -C(H>，4mH，D4、 Jtc(H)_，JtN-，J、 取代之t定、,σ」、旅為H ’ R4^H，則Rl為視情況經 之咪♦基H疋代、咬喃或心各環，A為未經取代 及n== 1或2。 於另一項具體實施例 -n(r6，)-，4i，r3aW 4 (H>，U々，J^ 經取代之吡啶、 R為H，r4'為H，則Rl為視情況 代之咪唑基，7 — Λ "、吠喃或吡咯環，Λ為未經取 〇，及η=1 或2。 於另-項具體實施例中 -a，n^，R3_，l^H 4l ^C(H>，JtC-，J^ 代之p比咬、嘴哈汉為Η，則R1為視情況經取 咪唑基，z = 〇，κ P喃或峨σ各環，A為未經取代之 及n”或2。 於另一項具體每Α “ 中’若Jlj3為-C(H)-，J為心，户為 128644 -42- 200838505 各，η為1，R3為H， 則R1為視情況經取 每’ A為未經取代之
伙夕u 為11，R4,為H 弋之峨唆、嘧咬、嘧 呋喃或吡& 水垒基…0,及或2。
於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 X1E
若 ，則 J5為-C(R6，)-。 ，若1為c，則户為-罐6)。 ’若J為C，則J5為_〇。 ，若J為C，則J5為各。 ，若 ec，則 J5 為-C(R6，)_。 ，若WC(R6)，則J5為办。 ，若J為C(R6)，則J5為各。 ’若J 為 C(R6)，則 J5 為-C(R6，)·。 ’U 各為·C(R2)·。 ，J1 為-N-o ，J2 為 _N— ，J3 為-N-o ，J2與J3均為-N_。 A為含有至少一個環氮之5•員雜 —於另—項㈣實施財，RU視情況經取代之心、„密 疋於呋喃或吡咯環，且A為二氫咪唑。 :另項具體實施例中，A係被1或2個（=〇)取代。 一 #另~項具M實施例巾，y為視情況、經取代之说咬、續 疋咬喃或咐17各環，且A為2-胺基二氫咪唑。 :另項具體實施例中，Ri為視情況經取代之吡啶、嗤 128644 -43 - 200838505 疋夫南或吡咯環，且A為2-胺基噚唑啉。 於另一項具體實施财，Rl為視情況經取代之料、鳴 啶、呋喃或吡咯環，且Λ為咪唑-2-酮。 於另一項具體實施例中’ Rl為視情況經取代之峨咬、鳴 啶、呋喃或吡咯環，且A為咪唑_2•硫酮。 於另一項具體實施例中，R2係獨立選自包括h、_〇h、齒 土 N02 S(〇)p R7、_服7 R7、_(CH2 )q 加’、（项)q n(r7 师7，、
-(cH2)q〇YR7’及·(％⑽=cr7r7,，及烧基、院氧基、稀基、 烤氧基、—块基、環燒基、環燒氧基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜方基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代。 於另一項具體實施例中，R2為Η。 於另一項具體實施例中，γ係選自鍵結、_c(=〇)_、 -C(=0)NR7- > -€(=0)〇. . -S(0)p.^.s〇2NR7. 〇 於另一項具體實施例中，R3係獨立選自H、_〇^與鹵基， 及烧基、&氧基、稀基、烯氧基、炔基、環烧基、環烧氧 基、芳基、芳氧基 '芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基 及雜環基烧基’視情況被至少一個R5取代。 於另一項具體實施例中，R4係獨立選自Η與烷基、烷氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基 '芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 視情況被至少一個R5取代。 於另一項具體實施例中，R4’係獨立選自Η與鹵基，及烷 基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 128644 -44- 200838505 芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜 環基烧基’視情況被至少一個R5取代。 於另一項具體實施例中，在式la中，原子1與2形成雙鍵， 且R4’並未存在。 於另一項具體實施例中，R5係獨立選自Η、鹵基、_OH、 -CN、·Ν02、-NR7R7’及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳燒 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7，及 -S(0)pR7取代基取代。 於另一項具體實施例中，R5係獨立選自Η、鹵基、-OH、 -CN及烷基。 於另一項具體實施例中，R6係獨立選自Η與鹵基，及燒 基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜 環基烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇H、-CN、 -NOS、·ΝΚ7Ι17’及-S(0)PR7取代基，及-C(=0)R7、-C(=0)0R7、 -C(=0)NR7R7 ’、_S02R7 及-S02-NR7R7 ’取代。 於另一項具體實施例中，R6,係獨立選自H與烷基、烷氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇H、-CN、-Ν02、 -NR7R7 ’ 及-S(0)PR7 取代基，及 _C(=〇)r7、_C(=0pR7 ' -C(=0)NR7 R7 ’、-S02 R7 及 _S〇2 _nr7 R7，取代。 128644 -45- 200838505 於另-項具體實施例中，^係獨立選、視情況經取 代之烧基、_C〇=〇)R7、_q=()X)R7、_q=Q)NR7R7,、 -S02-NR7R7,。 於另-項具體實施例中，R7係獨立選自H與燒基、婦基、 炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷 基’其每-個係視情況被至少—個鹵燒氧基、·ΟΗ、d -N02、-N(RH)2及-S(〇)pRu 取代基取代。 於另-項具體實施例巾，R7’制立選自叫縣、稀基、 快基、環烧基、芳基、R基、雜環基、雜芳基及雜芳烧 基，其每-個係視情況被至少—個_基、燒氧基、·〇h、 -CN、-N02、-N(Ri 1 )2 及-S(0)pRl 〗取代基取代。 於另一項具體實施例中，當變數為、_c(〇)nr7r7, 或-S〇2NR7R7’時，R7與r7,和彼等所連接之^^原子一起形成氮 丙&、一氮四目H w氫峨略、六氯峨咬、六氯外匕啡 或嗎福啉環，其每一個均視情況被R5取代。 於另一項具體實施例中，R8係獨立選自H、鹵基或烷基。 於另一項具體實施例中，Rl2係獨立為烷基、_烷基、 _N〇2、-CN、鹵基、-OH、胺基、烷胺基、二烷胺基或烷氧 基。 於另一項具體實施例中，Rl 3係獨立為H或烷基。 於另一項具體實施例中，m為1，且z為0-5，更佳為0-3， 最佳為0或1。 於另一項具體實施例中，η為1。 於另一項具體實施例中，η為2。 128644 -46- 200838505 於另一項具體實施例中，p為〇_2。 較佳為1-5，最佳 於另一項具體實施例中，z為整數0_6， 為 1-3。 且z為整數1-5，較佳為 於另一項具體實施例中，m為〇， 1或2，最佳為夏。 於另一項具體實施例中，A為咪唑基。 於另一項具體實施例中，j為N。
於另一項具體實施例中，J5為_N(R6，)_。
於另—項具體實施例中，本發明係揭示以結構式11_1又表 不之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其 中各種定義係為上文關於式I所述者：
且z’為整數〇_3。 128644 -47- 200838505 式ΙΙ-ΙΧ化合物之另一項具體實施例係為其中 X為鹵基或Η， J1、J2及J3係獨立為；或·c(r2>; r1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視 情況經取代之芳基烧氧基、視情況經取代之吡啶基、視情 況經取代之喷唆基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取 代之硫苯基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之吲 哚基、視情況經取代之吡咯基與視情況經取代之四氫吡咯 基、視情況經取代之吡唑基'視情況經取代之噚唑基、視 情況經取代之異嘮唑基、視情況經取代之嗒哺基、視情況 經取代之吡畊基、視情況經取代之四唑基、視情況經取代 之咪唑并嘧啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代 之異噻嗤基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之苯 并呋喃基、視情況經取代之苯并硫苯基、視情況經取代之 異喹啉基、視情況經取代之苯并咪唑基、視情況經取代之 苯并遠嗤基、視情況經取代之tr奎喏琳基，其中該基團可視 情況被取代基取代1至3次，取代基選自包括烷基、鹵烷 基、硝基、氰基、鹵基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 -c(0)-胺基；-C(O)·烷胺基、-C(O)-二烷胺基、-C(0)-0H、·(：(0)-0 烷基、胺基-c(o)-烷基、胺基-c(o)-o-烷基、胺基-s(0)2 -烷基、 烷氧基、鹵烧氧基、芳基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基 係視情況被烷基、鹵烷基、硝基、氰基、鹵基、羥基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基及i烷氧基取代1至3次； Z為整數1至3 ; 128644 -48 - 200838505 Z’為整數0-2，且 其餘定義係於上文在式I中定義。 本發明之另一項具體實施例為式Π或ΠΙ化合物，其中η為 1，ζ為1，w為〇，ζ，為0或1，且圮為只，及其餘定義係於 上文在式I中定義。
本發明之另一項具體實施例為式I化合物，其具有結構式 IV
或該化合物之藥學上可接受鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中： X為Η或鹵基； 二…-為單或雙鍵； R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之吡 咬基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基及 視情況經取代之四氫吡咯基，其中該基團可視情況被取代 基取代1至3次’取代基選自包括烷基、鹵烷基、硝基、氰 基、鹵基、羥基、胺基、烧胺基、二烧胺基、烧氧基、鹵 烧氧基、芳基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被 烷基、鹵烷基、硝基、氰基、鹵基、羥基、胺基、烷胺基、 二烧胺基、烷氧基及齒烷氧基取代1至3次； 128644 -49- 200838505 R3係獨立選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧基、稀基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、稀 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-〇Η、-CN、_Ν〇2、^^47, 及-S(0)pR7 ’及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7,及-S(0)pR7 取代基及 或 2個（=〇)基團取代； R係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、-Ν〇2、-NR7 R7，及·8(〇)ρ 及 / 或1或2個（=〇)基團取代基，及-c(=〇)r7、<(,0^ ' K>)NR7R7’、-8〇2尺7及 s〇2Nr7r7’取代； R7係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視 情況被至少一個鹵基、烷氧基、_〇H、_CN、·Ν〇2、_n(r1、 及-S(0)pR"取代基取代； 128644 -50- 200838505 R7’係獨立選自包括Η與烧基、烯基、炔基、環烧基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視 ί月况被至少一個_基、烷氧基、_〇H、_CN、_N〇2、_N(Rl i 及-s(〇)PRu取代基取代；或 a)當變數為-NR7R7、，-C(0)NR7r7，或 _s〇2Nr7r7，時，r7 與R和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜環基、 雜環烯基或雜芳基環，除了1^原子以外，具有丨或二個選 自包括Ο、N、-N(R9)-及s之其他雜原子，其中該環係視 情況被1至5個獨立經選擇之圮部份基團取代， R8係獨立為Η或烷基； R9 係獨立選自包括 Η、-C(0)-R1 〇、-C(0)_ORl 〇 及 _s(0)p _0Rl 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜务烧基’其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇H、_CN、 -N02、-N(R11)2及_S(0)pRii取代基取代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵 基、-OH、-CN、_N〇2、-N(Rll)^_s(〇)pRll取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基'芳基、芳氧基、芳烷 基' 雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； ζ為0-5之整數； η係獨立為1，2或3 ; Ρ係獨立為0, 1或2 ; q係獨立為〇_6之整數； 128644 -51- 200838505 w為〇, 1，2或3 ;且 z 為 〇，1，2 或 3。
V 本發明之另 項具體實_為式！化合物，其具有結構式
溶劑合物或前體藥物 或該化合物之藥學上可接受鹽、酯、 其中： J1、J2及J3係獨立為七·或_C(R2)_ ; —為單或雙鍵；
R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之吡 啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基及 視情況經取代之四氫吡咯基，其中該基團可視情況被取代 基取代1至3次，取代基選自包括烧基、鹵烧基、硝基、氰 基、鹵基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、鹵 烧氧基、芳基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被 烧基、_烧基、琐基、氰基、鹵基、經基、胺基、烧胺基、 二烷胺基、烷氧基及函烷氧基取代1至3次； R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、·Ν02、-S(0)pR7、 -NR7R7’、_(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7，、-(CH2)qOYR7’ 及 _(CH2)qON=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 128644 •52- 200838505 環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜 方烧基、雜％基及雜環基烧基，視情況被至少一個R5取代； Y係選自鍵結、-C(=〇)-、-C(=0)NR7-、-c(=0)0-、·8(0)ρ-及 -S02NR7-； R3係獨立選自包括H與鹵基及（=〇)，及烷基、烷氧基、稀 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代’其條件是，當w為3時，R3基團中不 超過2個可為（=〇); R4係獨立選自包括Η與齒基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-Ν02、-NR7R7, 及-S(0)p R7 ’及烧基、烧氧基、烯基、晞氧基、炔基、環烧 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7取代基及/或 i 或 2個（=0)基團取代； R6係獨立選自包括Η與i基，及烷基、烷氧基、烯基、 細氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基，其每一個 係視情況被至少一個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7 R7 ’及 •S(0)pR7 取代基，及 _c(=〇)R7、-C(=0)0R7、-C(=0)NR7R7,、.S〇2H7 128644 -53- 200838505 及-so2nr7r7’取代； R7係獨立選自包括η與烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視 十月况被至少一個烧基、鹵烧基、鹵基、烧氧基、_〇H、、 -N02、取代基取代； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視 十月況被至少一個烷基、鹵烷基、鹵基、烷氧基、_〇Η、七ν、 _N〇2、-N(Rll)2 及-S(0)pRn 取代基取代；或 a)當變數為-NR7R7、’-C(0)NR7R7,或-S02NR7R7,時，r7 與R7和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜環基、 雜環烯基或雜芳基環，除了]^原子以外，具有個選 自包括Ο、N、-N(R9)-及S之其他雜原子，其中該環係視 情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團取代， R8係獨立為Η或烷基； R9 係獨立選自包括 Η、-C(0)-Ri 〇、-C(〇)-〇Ri。及·8(0)ρ _〇Ri 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇H、_CN、 -N02、-N(Rn)2及-S(〇)pRn取代基取代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烧基，其每一個係視情況被至少一個鹵 基、-OH、损、_腸2、·Ν(Κΐι)2&_8(〇)ρΚη取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括！^與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 128644 -54 - 200838505 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； z為0-5之整數； η係獨立為1，2或3 ; Ρ係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為0-6之整數； w為0, 1，2或3 ;且 zl 為 〇, 1，2 或 3。 本發明之另一項具體實施例為式I化合物，其具有結構式
式VI 其中 R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之咐 啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、 視情況經取代之硫苯基與視情況經取代之吡咯基及視情況 經取代之四氫吡咯基，其中該基團可視情況被取代基取代！ 至3次，取代基選自包括烷基、鹵烷基、硝基、氰基、鹵基、 羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、鹵烷氧基、芳 基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被烷基、鹵烷 基、硝基、氰基、i基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 烷氧基及鹵烷氧基取代1至3次； X為Η或鹵基； 128644 -55- 200838505 z為0-5之整數； w為0-3之整數； /為0-3之整數；且 η係獨立為1，2或3， 或其樂學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。
本發明之另一項具體實施例為式I化合物，其具有結構式 VII
式VII 其中： J1、J2及J3係獨立為或-(CR2 )·; R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之毗 σ定基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、 視情況經取代之硫苯基與視情況經取代之吡咯基及視情況 經取代之四氫吡咯基，其中該基團可視情況被取代基取代1 至3次，取代基選自包括烷基、鹵烷基、硝基、氰基、鹵基、 羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、鹵烷氧基、芳 基及雜芳基’其中該芳基與雜芳基係視情況被烧基、鹵烧 基、硝基、氰基、鹵基、經基、胺基、烧胺基、二烧胺基、 烷氧基及i烷氧基取代1至3次； X為Η或鹵基； ζ為0-5之整數； 128644 -56- 200838505 w為〇, 1，2或3 ;且 z1為〇, 1，2或3 ;及 n係獨立為1，2或3， " 可接又:之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 式1化合物之另一項具體實施例為以結構式χ表示之化 合物
十 \^^(CR8R8)rA
X 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中： A為含有1-3個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環烯基 環，且視情況被至少一個圮及/或〖或2個（=〇)(羰基）取代； J1、J2及 J3 係獨立為-N_、_N(〇> 或 _c(r2)_ ; J為C ; J為-C(R )…-N(R6 )-、_〇_或各，其附帶條件是，當户為 -Ο-或-S-時，雙鍵係不存在於j5與相鄰環原子之間； 二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵， R1為環，選自包括環燒基、環婦基、芳基、雜環基、雜 環烯基及雜芳基，其每一個係視情況被至少一個r1 2取代； 蜀立選自包括 Η、-OH、鹵基、-CN、_N〇2、_s(〇)pR7、 128644 ·57· 200838505 -NRR ^ -(CH2)qYR7,，-(CH2)qN(R7)YR7> > -(CH2)qOYR7, A _(CH2)qON=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烧基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=〇)_、-C(=0)NR7_、胃、 -C(=NR7> > -C(=NOR7> > -C(=NR7)NR7- ^ -C(=NR7)NR7〇. ^ _S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-; R3係獨立選自包括H、i基與（=0)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中不 超過2個可為（=〇); R係選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-oh、-CN、-N02、-NR7R7, 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、_OH、.CN、初2、_皿7]17，及.s(())pR7 取代基及 2個（=0)基團取代， R6’係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 128644 -58- 200838505 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、_QH、-CN、-N〇2、-NR7R7,及-S(〇)pR7 及 / 或1或2個（=〇)基團取代基，及_c(=〇)r7、<(=〇)〇r7、 _c(=o)nr7r7’、-S〇2R7及_s〇2Nr7r7’取代； R7係獨立選自包括η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基 '雜芳基及雜芳烷 基’其每一個係視情況被R1 2取代一或多次； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被尺^2取代一或多次；或 a) 當變數為-NI^R7’、-C(0)NR7R7,或-S02NR7R7,時，r7 與R和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3-至8-員雜環 基、雜環烯基或雜芳基環，除了 1^原子以外，具有丨或2 個獨立選自包括〇、N、娜^9)·及s之其他雜原子，其中 該環係視情況被1至5個獨立經選擇之Μ部份基團及/或 1或2個（=〇)基團取代，或 b) 虽變數為-(CH2 )q〇N=CR7R7 ’時，R7與R7 ’和彼等所連 接之碳原子一起獨立形成3-至8-員環烷基、環烯基、芳 基雜％基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜環基、雜 環浠基或雜芳基環具有個獨立選自包括〇、N、_N(r9)_ 及S之雜原子，其中該環係視情況被丨至5個獨立經選擇 之R5部份基團及/或1或2個（=〇)基團取代， 128644 -59· 200838505 R8係獨立選自包括Η、烧基、鹵基、腈及燒氧基； R9係獨立選自包括 H、（(〇>Rl、c(〇)_〇Rl 〇及·s(〇)p_〇Rl〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-OH、-CN、 N〇2 N(R )2及-S(0)p R11取代基及/或1或2個（=〇)基團取 代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烧基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個齒基、-OH、-CN、-N02、取代基及 / 或 1或2個（=0)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 基、-OH、-CN、·Ν〇2、·Ν(Κη，)2&_8(())ρΙΐΐι，及/ 或 1 或 2個（=〇) 基團； R11係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12 係獨立選自包括 Η、_*、-〇H、-CN、-N02、-N(Rn)2、 -QOHm14、MR14 κ(ο)#4、-N(R" >c(0)2 _R14、_c(〇>N(R" )2、 ^(R14 )-S(0)2 -R11 ’、-S(0)2 -NCR11 )2 及-s(0)p R11 及 / 或 1 或 2 個（=0) 基團，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、 環浠基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜 128644 -60- 200838505 方基氧基、雜方烧基、雜丨农基、雜壞婦基、雜環婦美氧某、 雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烧氧基、 雜J衣基燒氧基及雜％細基烧氧基，其每一個係依次視情況 被取代基取代至少一次，取代基選自包括Η、烷基、齒烧 基、鹵基、-ΟΗ、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代 之芳氧基、視情況經取代之環烧氧基、視情況經取代之雜 芳基氧基、視情況經取代之雜環稀基氧基、_CN、_Ν〇2、 -N(R11)2及-S(0)PR11及/或1或2個（=〇)基團，其中該視情況經 取代之烧氧基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情 況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係 被R11取代一或多次； R14係獨立為H、烧基或芳基； m為〇或1 ; n係獨立為1，2或3 ; P係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為0·6之整數； 〜為〇, 1，2, 3, 4或5 ;且 2為〇, 1，2,3,4 或 5 具有下列附帶條件： (a)若 J 為Ν，則 j%-C(R6，>; ⑼右J為0、S或娜6’)…則J為或-C(R6)·; (e)若m為〇，則z不能為〇 ;及 (d)右J為 或·C(R6)·，且J5為-C(R6，)-，則R1不能為環烷基。 化δ物之一項具體實施例為以結構式Xa表示之化合 128644 ' 61. 200838505 物：
或其藥學上可接受之S旨類或鹽類，其中變數為上文關於式 X所定義者。 式Xa化合物或其藥學上可接受之酯類或鹽類之進一步 具體實施例，其中： A為咪嗤； R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視 情況經取代之芳基烷氧基、視情況經取代之吡啶基、視情 況經取代之’咬基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取 代之硫苯基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之峋 p木基、視情況經取代之p比u各基及視情況經取代之四氫p比洛 基，其中該基團可視情況被取代基取代1至3次，取代基選 自包括烧基、_烧基、石肖基、氮基、鹵基、經基、胺基、 烷胺基、二烷胺基、-C(0>胺基；-C(0>烷胺基、-C(0>二烷胺 基、-C(0)-0H、-C(0)-0烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基及雜 芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被烷基、鹵烷基、硝 基、鼠基、_基、經基、胺基、烧胺基、二烧胺基、烧氧 基及鹵烧氧基取代1至3次， 128644 -62- 200838505 η為1或2 ; J 為-CH2 -、或-§， W為0或1 ;且 R3係獨立為Η或烧基。 式X化合物之進一步具體實施例為以結構式Xb表示之化 合物
或其藥學上可接受之酯或鹽，其中 R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視 情況經取代之芳基烷氧基、視情況經取代之吡啶基、視情 況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取 代之硫苯基、視情況經取代之TT奎淋基、視情況經取代之K丨 噪基、視情況經取代之p比洛基及視情況經取代之四氫峨略 基，其中該基團可視情況被取代基取代1至3次，取代基選 自包括烷基、_烷基、硝基、氰基、鹵基、羥基、胺基、 烷胺基、二烷胺基、-C(O)-胺基；-c(o)-烷胺基、-c(o)-二烷胺 基、-C(0>0H、-C(0)-0烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基及雜 芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被烷基、鹵烷基、硝 基、氰基、_基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧 基及鹵烷氧基取代1至3次； 128644 -63- 200838505 η為1或2 ; 關於雙環狀環；且 表不Α可為順式或反气 J5 為-CH2-、-Ο 或-S-。 步具體實施例為 式X化合物之進一 合物 以結構式XI表示之化
或其藥學上可接受之酯或鹽 其中 A為味嗤； R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳 烧基、視情況經取代之芳基料基、視情況經取代之峨咬 基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、視 情況經取代之硫苯基、視情況經取代之喹啉基、視情況經 取代之吲哚基、視情況經取代之吡咯基及視情況經取代之 四氫外b嘻基，其中該基團可視情況被取代基取代1至3次， 取代基選自包括烷基、鹵烷基、硝基、氰基、_基、羥基、 胺基、烷胺基 '二烷胺基、-c(0>胺基；-C(O)-烷胺基、-c(0)-二烷胺基、-C(0)-0H、-C(0)-0烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳 基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被烷基、鹵烷 128644 -64- 200838505 基、頌基、氰基、鹵基、經基、胺基、烧胺基、二燒胺基、 烷氧基及鹵烷氧基取代1至3次； η為1或2 ;且 J5 為-(CH2)·、-0-或-S-。 一組化合物係示於下文：
本發明化合物之尤佳組群係示於下文： 128644 -65- 200838505 A TOO ^〇5^Η \X> °γΎΎν> HN^Y 产 η,Γ ^ XX) ^ r^m ____一 CHa K^y "XO 5\^nh /γ01* ^〇H ^uO k … ------ —W"
本發明之進一步具體實施例係為呈單離與純化形式之式 I化合物。 本發明之另一項具體實施例係為一種在有需要之細胞中 選擇性地刺激a2C腎上腺素能受體之方法，其包 胞與治療上有效量之至少一種式j化合物接觸。 以 田於上文及在整個本揭示内容中使料，下列術語，除 128644 -66 - 200838505 非另有私出，否則應明瞭係具有下述意義： n病患”包括人類與動物兩者。 甫乳動物係思谓人類及其他哺乳動物。 充血係指所有類型之充血，包括但不限於與常年過敏 性鼻炎、李節性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神 經性鼻炎、藥性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有 關聯之充血，或當充血係因息肉所造成或係與一般感冒有 關聯時。 ’’烷基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中匕έ約1至約20個礙原子。烧基較佳係在此鏈中含有約 1至約12個碳原子。烷基更佳係在此鏈中含有約1至約6個 石反原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙 基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低碳烷基”係意謂在此 鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝 狀。”經取代之烷基”一詞係意謂烷基可被一或多個可為相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、 燒基、方基、環烧基、氰基、經基、烧氧基、烧硫基、胺 基、-ΝΠ(烷基）、_ΝΗ(環烷基）、-Ν(烷基)2、羧基及-C(0)a^ 基。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、 異丙基及第三-丁基。 快基係思明含有至少一個碳-碳參鍵之脂族煙基，且其 可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。 炔基較佳係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；而更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 128644 -67- 200838505 基’譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性 =系ί:約2至約6個碳原子在此鏈中，：可為直鏈: 適'烘基之非限制性實例，包括乙炔基、丙块基、 2-丁炔基及3-甲基丁炔美。"铖取L 厌巷 可赫… 代之块基"-詞係意謂快基 可被一或多個可為相同或 ^ , . , j之取代基取代，各取代基係 獨立選自包括烷基、芳基及環烷基。 "芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其t至少一 個多環狀環為芳基環，i白人 幼μ 至約14個碳原子，較佳為 、、’’、@石反原子。芳基可視情況被-或多個，，環争统取 代基"取代，其可為相同或不 衣系'，先取 & 岣如本文定義。適當芳 基之非限制性實例，包括苯基盥笑 之非限制性實例包括：一…基順環系統 或 0^ 或 〇3? ”雜若基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其中至少 一個多環狀環為芳族，其包含約5至約14個環原子，較佳為 約5至約1〇個淨居& ^ 卜又’、，八中一或多個環原子為碳以外之元 ”例如見、乳或硫，單獨或併用。較佳雜芳基係含有約$ 至約6個環原子。"雜婪|，丨 代基"取代，其可二方:二視情況被-或多個，，環系統取 、二為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基 X冉則之予·g·氮、氧或硫，係意謂至少一個氮 =原子，個別存在作為環原子。雜芳基之一個氮原子可視 =兄被氧化成其相應之N_氧化物。適當雜芳基之非限制性 貝例’包括^基”比p井基、吱喃基、4吩基、嘯唆基、 128644 -68 - 200838505 異嘮唑基、異嘍唑基、噚唑基、嘍唑基、吡唑基、呋咕基、 吡咯基、吡唑基、三唑基、塞二唑基、吡呼基、嗒畊 基、喹喏啉基、呔畊基、咪唑并^③]吡啶基、咪唑并p，^] 嘍唑基、苯并呋咕基、嘀哚基、氮峋哚基、苯并咪唑基、 苯并嘧吩基、喳啉基、咪唑基、嘧吩并吡啶基、喹唑啉基、 毺吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基 '異喳啉基、 苯并氮 < 哚基、1，2,4-三畊基、苯并嘧唑基等。 雜芳基多環狀環系統之非限制性實例包括：
11芳烷基”或”芳基烷基"係意謂芳基_烷基_基團，其中芳 基與烷基係如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適 當芳烷基之非限制性實例包括苄基、2_苯乙基及莕基曱 基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 烧基芳基係意謂烧基_芳基-，其中烧基與芳基係如前 φ 文所述。較佳烧基芳基係包含低碳烧基。適當烧基芳基之 非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳 基。 ’’環烷基”係意謂非芳族單.或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烷基 %含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個” %系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。 適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、 %己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性實例， 128644 -69- 200838505 包括1-十氫莕基、正宿基、金鋼烧基等。 π鹵素"與” i基π係意謂氤、氯、溴或碘。較佳為I、氯 或溴，且更佳為氟與氯。 %糸統取代基係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同，各獨立選自包括芳基、雜芳基、芳烧基、 燒基芳基、雜芳烧基、烧基雜芳基、經基、經烧基、燒氧 基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、_基、硝基、氛 基、羧基、烧氧羰基芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺 酿基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、 雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、 m、yan-烷基-、YiY2NC(0)4YiY2NS(V，其中' 與1可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基'芳基及 芳烷基。 雜環基"係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其 包含約3至約10個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其 中在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 氧或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環 系、、’充中。車乂“雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基字 根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫 原子，個別存在作為環原子。雜環基環中之任何—π可經 保護成例如_n(b〇c)、_n(CBz)、_n(tos)基團存在；此種經保護 之部份基團亦㈣為是本發日狀—部份。㈣基可視情況 被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且 128644 200838505 均如本文定義。雜環基之氨或石*眉$ 鼠A &原子可視情況被氧化成其 相應之N·氧化物、S-氧化物或s，s.二氧化物。適當單環狀雜 環基環之非限制性實例，包括六氫_基、四氫姑嘻基、 四氳咪唑基、四氫吡唑基 '六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代 嗎福4基”塞嗤唆基、M_二氧陸圜基、四氣㈣基、四氯 硫苯基等。
式I化合物及其鹽、酯類、溶劑合物及前體藥物可以其互 變異構形式存在（例如為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變 異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。 作為本發明一部份之互變異構形式之非限制性實例如下
應注意的是，於本發明之含有飽和雜環基之系統中，在 邱近N、〇或S之碳原子上沒有羥基、胺基或硫醇基。因此， 例如，在以下環中：
沒有-OH直接連接至標示為2與5之碳。亦應注意的是，此 定義並未排除（=〇)、或取代，或其互變異構物形 128644 •71 · 200838505
歲其亞胺基醚互變異構物上之（=0)取代係被允 〇 祝明本發明之非限制性實例如下：
之基團： 述非限制性實例係用以說明未意欲被本發明涵蓋在内
炔基燒基係思明炔基_烧基_，其中炔基與烧基係如前 文所述。較佳炔基烷基含有低碳炔基與低碳烷基。對母體 邰伤基團之鍵結係經過烧基。適當快基烧基之非限制性實 例，包括炔丙基甲基。 雜芳烧基"係意謂雜芳基-烧基…其中雜芳基與烷基係 如萷文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基 之非限制性實例，包括吡啶基甲基與喳啉净基甲基。對母 體部份基團之鍵結係經過烧基。 ”雜環基烷基"或1f雜芳烷基”係意謂雜環基_烧基，其中雜 環基與烷基係如前文所述。較佳雜環基烷基係含有低碳烷 基。適當雜環基烷基之非限制性實例，包括六氫吡唆基曱 基、六氫吡啶基乙基、四氫吡咯基甲基、嗎福啉基丙基、 128644 -72- 200838505
六鼠口比P井基乙基、P并峻其审I 开疋基甲基、一虱四圜基乙基、環氧乙 烧基丙基等。對母體部份基團之鍵結係經過燒基。
環烯基"（或"雜環狀縣")係意謂㈣族單環狀或多 環狀環系統’其包含約3至約1G個環原子，較佳為約5至約 10個衣原子’纟中在此壤系統中之_或多個原子為碳以外 之元素’例如氮、氧或硫原+，單獨或併用，且其含有至 少-個碳·碳雙鍵或碳氮雙鍵。於此環系統中沒有相鄰氧 及/或硫原子存在。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原 子。在雜環烯基字根名稱前之字魏' 氧或硫，係意謂至 少-個H、氧或硫原子個別存在作為㈣子。雜環 視情況被-或多個環系統取代基取代，其中"環系統取二基 係如上文定義。雜環稀基之氮或硫原子可視情況被氧化成 其相應之N-氧化物、S_氧化物或從二氧化物。適當單環狀 氮雜環烯基之非限制性實例，包括似木四氫^以二 氫咐咬基、M.二氫❹基、u，3細氫㈣、W細氯： 啶、2-二氫吡咯基、3·二氫吡咯基、厶二氫咪唑基、：二氫 峨唾基、2_二氫4絲、μ料基等1當氧雜環稀基: 非限制性實例’包括3,4-二氫孤展喃、二氫吱喃基、氟基 二氫咬喃基等。適當多環狀氧雜環烯基之非限制性實例為 氧雙環并[2.2樣職。適當單魏絲環縣環之非限 制1·生只例，包括二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。 "雜環稀基燒基"係意謂雜環烯基％基，其中雜環稀基與 烧基係如前文所述。 "羥烷基"係意謂ΗΟ-烷基_，其中烷基係如前文定義。較 128644 •73- 200838505 佳羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例，包 括羥曱基與2-羥乙基。 ”醯基”係意謂有機酸基團，其中羧基之-OH係被一些其 他取代基置換。適當非限制性實例包括H-C(O)-、烷基 -C(O)-、環烷基-C(O)-、雜環基-C(O)-及雜芳基-C(O)-基團，其 中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過 羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實 例，包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ’’芳醯基’’係意謂芳基-C(O)-基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例，包括苯甲醯基與1-茶甲醯基。 π烷氧基’’係意謂烷基-0-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過醚氧。 ”芳氧基”係意謂芳基-0-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與蕃氧基。對母 體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳烷氧基’’或’’芳烷基氧基”係意謂芳烷基-0-基團，其中 芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包 括苄氧基與1-或2-莕甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過 醚氧。 ”雜芳基烷氧基”係意謂雜芳烷基基團，其中雜芳烷基 係如前文所述。 128644 -74- 200838505 ”雜環基烷氧基’’係意謂雜環基烷基-〇基團，其中雜環基 烷基係如前文所述。 "雜環烯基烷氧基"係意謂雜環烯基烷基-〇基團，其中雜 環烯基烷基係如前文所述。 π烷硫基’’係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母 體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基"係意謂芳基各基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷硫基”係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ’’烷氧羰基”係意謂烷基-0-C0-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例，包括曱氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團 之鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基π係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 M芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ”烷基磺醯基”係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 128644 -75- 200838505 "芳基磺醯基"係意謂芳基-s(〇2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過續酿基。
經取代’’ 一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫，係 被選自所指示之基團取代，其條件是所指定原子之正常價 鍵於現行情況下不會超過，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂"安定化合物”或，，安定結構t，係意謂一 種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至 有用純度，及調配成有效治療劑。 應注意的是，式I之碳可被1—3個矽原子置換，其條件是 所有價鍵要求條件均被滿足。 "視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 直線—作為鍵、结，一般係表示可能異構物之混合物或 f任一個，非限制性實例包括含有（R).與⑻·立體化學。例
係意謂含有 虛線（一-）表示一個選用鍵結。 被畫入環系統中之線條，例如· r\^ =表=所指示之線條（鍵結）可被連接至任何可 子’非限制性實例包括碳、氮及硫環原子。 戈衣原 128644 -76- 200838505 正如此項技藝中所習知，自特定原子 沒有部份基團被描繪在鍵結之 其中 合至此原子之甲基，除㈣述及。經過該鍵結結 '〇Ί、〇4Η3 ο 亦應注意岐，於此處之内文、圖式、實例及表中，且 有未滿足價鍵之任何雜原子’係被假定為具有氫原子，以 滿足該價鍵。
S於化合物中之官能基被稱為"經保護"時，這意謂該基 團係呈經改質形式，以在使該化合物接受反應時，阻止在 經保護位置上之残望副反應。適當保護基將由—般熟諸 此藝者以及參考標準教科t而明瞭，例如T w 等人 才滅合成之获護差（1991)，wiley，New York。 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份或化學 式中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一 個其他存在處之定義無關。 除非另有定義，否則關於變數之所有定義係按照習慣用 法’對右邊之基團係形成對分子之連接點；意即，若定義 為芳统基，則此係意謂定義之烷基部份係連接至該分子。 再者，所有二價變數係從左邊連接至右邊。例如，當R2 為 <CH2)qN(R7)YR7’，且 γ 為-C(=0)NR7·時，則 Rl 形成基團 •(CH2)qN(R7)_C(=〇)N(R7)_R7,。 於本文中使用之"組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之 128644 -77- 200838505 特定成份之組合產生之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。當於本文中採用時，”前體藥物”一詞係表示一種藥 物先質之化合物，其在投予病患時係藉由代謝或化學過程 進行化學轉化，而產生式I化合物或其鹽及/或溶劑合物。 前體藥物之討論係提供於T· stella，濛邀#场作 4新鮝/##肩遂(1987)，A.C.S·論集系列之第14卷，及在## 設診户之立# T逆裁齋，（l987)EdwaMB· R〇che編著，美國醫 樂協會與Pergamon出版社，此兩者均併於本文供束考。 例如，若式I化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽、水 合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包含經由 以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基圑例如 (q-C8)烷基、（C^-Ci2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之^甲基小(烷醯氧 基）·乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 至7個％原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1-甲基·1- (烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烷 氧羰基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之卜(N_(烷氧羰基） 胺基）乙基、3-酞基、4·巴豆内酯基、丁内酯冰基、二 -C2 )烧胺基（C2 -C3 )烧基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲 釀基-(C! -C2 )烧基、Ν，Ν-二(C! _C2 )烧基胺甲醯基-(C1-C2)炫基， 及六氫吡啶并-、四氫吡咯并_或嗎福啉并（C2-c3 )烷基等。 同樣地，若式I化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由 以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 128644 -78- 200838505 (CVC：6)烷醯氧基甲基、l-KCrCd烷醯氧基）乙基、μ曱基 -l-aCVC6)烷醯氧基）乙基、烷氧羰基氧基甲基、 N_(Ci -C：6)烷氧羰基胺基曱基、琥珀醯基、（Ci _C6)烷醯基、 胺基（C!-CO燒基、芳基醯基及胺醯基或α_胺醯基胺醯 基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、 P(0)(0H)2、-P(0)(0(Cl _c6)烷基)2或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若式I化合物併入-NH-胺官能基，譬如在一級或二級胺 中’或在含氮雜環中，譬如咪嗤或六氫p比畊環，則前體藥 物可經由以一種基團置換胺基中之氫原子而形成，該基圑 例如R-魏基、RO-羰基、NRR’·羰基，其中尺與以，各獨立為 (Ci-C1G)烷基、（q-C7)環烷基、苄基，或羰基為天然士胺醯 基或天然α-胺醯基、-(χοΗχχοργ!，其中γ1為H、％ _Q)烷 基或苄基，-C(OY2)Y3，其中γ2為（Ci_c4)烧基，且γ3為（Ci_C6) 烧基、羧基（cvc：6)烷基、胺基（Ci_c4)烷基或單-N_或二 -N’N-CCi _C6)烷胺基烷基，_C(Y4)Y5，其中υ4·η或甲基，且 Υ為單-Ν-或二-Q)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶小基 或四氫吡咯-1-基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。”溶劑 合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結，包括 氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如當一或多 128644 -79- 200838505 個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑合物"係 涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制 性實例，包括乙醇化物、曱醇化物等。’’水合物”為溶劑合 物，其中溶劑分子為h2o。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，/ P/zarmace油5W., 93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康嗤 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 ⑩ 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C. van Tonder 等人，乂47¾ 5(1),論文 12 (2004);與 A. L.
Bingham 等人，C72em· Cbm所⑽·，603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 溶劑合物（或水合物）。 ® 代謝共概物，譬如葡萄糖苷酸與硫酸鹽，其可接受可逆 轉化成式I化合物，均意欲被涵蓋在本發明中。 n有效量’’或n治療上有效量”係意欲描述本發明化合物 或組合物有效產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之 量。 於本文中使用關於化合物之”經純化””呈純化形式π或 "呈單離與純化形式"術語，係指該化合物在自合成方法（例 如自反應混合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀 128644 -80 - 200838505 =因此’關於化合物之”經純化呈純化形式”或"裏 早離與純化形式”術語，係指該化合物在得自本文中所述或 熟練技師所習知之一或多種純化方法(例 用等）後之物理狀態，呈可藉由本文中所冉… 稽田桊又中所述或熟練技師所習 知之標準分析技術特徵鑒定之足夠純度。 ”膠囊"係意欲描述特殊容器或封閉物，製自甲基纖維 素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉，用以容納或含有包含活 :成份之組合物。硬殼膠囊典型上製自相對較高凝膠強度 骨質與豬皮明膠之摻合物.膠囊本身可含有少量染料、不 透明化劑、增塑劑及防腐劑。 片劑係意欲描述壓縮或模製固體劑型，含有活性成份 與適當稀釋劑。片劑可藉由壓縮藉由濕式造粒、乾式造粒 或藉由壓實所獲得之混合物或粒化物而製成。 M 口服凝膠”係意欲描述被分散或溶解於親水性半固體基 質中之活性成份。 供賦形用之粉末”係指含有活性成份與適當稀釋劑之粉 末摻合物，其可被懸浮於水或汁液中。 稀釋劑係指經常構成組合物或劑型之主要部份之物 貝。適當稀釋劑包括糖類，譬如乳糖、蔗糖、甘露醇及花 楸醇；衍生自小麥、玉蜀黍、稻米及馬鈴薯之澱粉；及纖 維素，譬如微晶性纖維素。稀釋劑在組合物中之量可涵蓋 從約10至約90%之範圍，以全部組合物之重量計，較佳為 約25至約75%，更佳為約30至約60%重量比，又更佳為約12 至約60%。 128644 -81- 200838505 "崩南J ” 备4 θ 糸指被添加至組合物以幫助其破裂開來（崩解） 並釋出藥劑> & # Μ之物質。適當崩解劑包括澱粉；，，冷水溶性，，變 ί生叙軔，譬如羧甲基澱粉鈉；天然與合成膠質，譬如刺槐 丑刺梧桐、瓜爾膠、西黃蓍樹膠及瓊脂；纖維素衍生物， ㊁如曱基纖維素與羧甲基纖維素鈉；微晶性纖維素與交聯 微曰曰性纖維素，譬如交聯敌甲基纖維素鈉；海藻酸鹽，譬 如海藻isc與海藻酸鈉；黏土，譬如膨土；及起泡混合物。 朋解劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約15%之範圍，以組 合物之重量計，更佳為約4至約10%重量比。 "黏合劑”係指會使粉末結合或"膠黏"在一起，並藉由形 成顆粒使彼等内聚，因此在配方中充作"黏著劑"之物質。 黏合劑會增加已可取用於稀釋劑或膨鬆劑中之内聚強度。 適當黏合劑包括糖類，譬如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻 米及馬铃薯之殿粉；天然膠質，譬如阿拉伯膠、明膠及西 貝蓍树膠，海藻衍生物，譬如海藻酸、海藻酸鈉及藻酸銨 鈣；纖維素物質，譬如甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉，及 爹工丙甲基纖維素；聚乙烯基四氫咐p各酮；及無機物質，嬖 如矽酸鎂鋁。黏合劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約20% 之範圍，以組合物之重量計，更佳為約3至約1〇%重量比， 又更佳為約3至約6%重量比。 Π潤滑劑”係意欲描述被添加至劑型中以使得片劑、顆粒 等能夠在其已被壓縮後，藉由降低摩擦或磨損而自模具或 孔模釋出之物質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，譬如硬 月曰mi、硬脂酸約或硬脂酸卸；硬腊酸；高炫點蟻類；及 128644 -82- 200838505 水;谷〖生潤β浏，％«如氯化鈉、苯甲酸納、醋酸納、油酸納、 聚乙二醇及d，l-白胺酸。潤滑劑經常在壓縮前之那個最後步 驟添加，因其必須存在於顆粒之表面上，及在彼等與壓片 機配件之間。潤滑劑在組合物中之量可涵蓋從約⑽至約撕 之範圍，以組合物之重量計，較佳為約〇·5至約2%，更佳為 約0.3至約1·5%重量比。
滑劑係意謂防止成塊且改良粒化物流動特性之物質， 以致流動係為平滑且均^適#滑劑包括二氧切與滑石。 滑劑在組合物中之量，其範圍可涵蓋從約〇1%至約州，以 全部組合物之重量計，較佳為約0.5至約2%重量比。 "者色劑"係指對組合物或劑型提供著色之賦形劑。此種 賦形劑可包括食品級染料’及被吸附至適當吸附劑嬖如黏 土或氧化紹上之食品級染料。著色劑之量可從約〇ι至約5% 改變，以組合物之重量計，較佳為約0.1至約1%。 ”生物㈣率m性藥物成份或治療部份基團從所投 ::劑型被吸收至系統循環中之速率與程度，當與標準物 :對照組比較時。製備片劑之習用方法係為已知。此種方 〆包括乾式方法，譬如直接遞 夕蔽办 里接I細及猎由壓實所製成粒化物 <壓％，或濕式方法或其他料 他特殊&序。製造其他«形式 例如勝囊、栓劑等之習用方法，亦為習知。 式I化合物可形成鹽，其亦在本 ^ <靶圍内。於本文中 曰冉之式la與lb化合物，應明睁传白 右扣山 月嚟係包括指稱其鹽，除非另 有表日出。當於本文中採用時，t ， 或古她a 1 一同係表示以無機及/ 次有機酸類形成之酸性鹽，以及 …、機及/或有機鹼類形成 128644 -83- 200838505 風此外，备式i化合物含有鹼性部份基團嬖如但不 限於峨咬或咪峻，與酸性部份基團譬如但不限於幾酸時， 可，成兩性離子（"内鹽”），且係被包含在如本文中使用之” 鹽-广内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受） 之鹽係為較佳’惟其他鹽亦可使用。式【化合物之鹽可例如 由使式la與lb化合物與_數量之酸或鹼，譬如一當量， 在某貝t言如鹽會沉澱於其中者，或在水
而形成，接著為冷束乾燥。 反應 —舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯’、S欠| I性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟 月自I里樟恥％酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘I鹽 '乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽) (亦稱為曱苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般被認為適合由 驗性醫藥化合物形成藥學上可使用之鹽之酸類係經討論， 例如由S· Berge等人，髻濞矜學翁fy (1977)秘⑴η9 琢際衣秦學勒fi/ (1986) 33 201-217 ; Anderson等人，髻秦允學實 務(1996)，大學出版社，NewY〇rk •，及在#犮書(食品藥物管理 局，Washington，D.C.，在其網站上）中。此等揭示内容係併於 本文供參考。 舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽， 鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之 鹽，該有機鹼譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類，及與胺 128644 -84 - 200838505 基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。驗性含氮基 團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基_化物（例如曱基、乙 基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例 如一甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及蛾化物）、芳烷基 #化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被視 為相Μ於其相應化合物之自由態形式。 本發明化合物（包括化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物， 以及該前體藥物之鹽與溶劑合物）之所有立體異構物（例如 戍何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上之 不對稱碳或硫所致而存在者，包括對掌異構形式（其甚至可 於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物 及非對映異構形式，係意欲涵蓋在本發明之範圍0。例如， _ 若式1化合物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式-形式兩 者’以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。本發明化 合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或 可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選擇 之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由刪C 聰建議所定義之8或化組態。”鹽、"溶劑合物，，、，哺^ 藥物”等術語之使用’係意欲同樣地適用於本發明化合物之 對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、外 消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。 128644 -85 - 200838505
=映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由孰 2藝者所習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被: !:其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適 s予活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或 =-氏氯化醯）反應’分離非對映異構物，及使個別非對 符1例如水解）成其相應之純對掌異構物。—些 a與lb化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳 基類），且被認為是本發明 對掌性耻管柱分離 #。對掌異構物亦可利用 义二化σ物之夕9曰形式’及式1化合物之鹽、溶劑合物及 别-樂物之多晶形4，係欲被包含在本發明中。 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 2本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被 、、有原子貝里或質量數不同於通常在天然上所發現之 :子貝里或質量數之原子所置換。可被併入本發明化合物 =之同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、碌、氣及氯之 口位素’譬如個別為2H，3H，13c，14c， 358,4及36(：1。 ’P，P， 同位素方式標識之式I化合物（例如以3 Η與14 C所 標，)可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中、。經氣 =(思即Η)與碳心4 (意即14c)同位素係為特佳，因其易於 製備”可谓測十生。再者，以較重質同位素譬如氛（意即2印 取代’可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益 128644 -86· 200838505 (例如，增加活體内本4 寺政， +生期或降低劑量需要量），且因此在 識之試劑 一些情況中可能較佳。關位素方式標識之幻化合物一般 可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，1方 式是以適當同位素U標識之試劑取代未以同位素方式桿 根據本發明之化合物具有藥理學性質；特定言之，式工 化合物可作為〇2C腎上腺素受體激動劑使用。
較佳劑#為約〇.001至500毫克/公斤體重/天之式_115化 合物。尤佳劑量為約請至25毫克/公斤體重/天之式工化合 物或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明化合物亦可併用(-起或相繼地投予)-或多種治 療劑’例如葡萄糖基類固醇、PDE_4抑制劑、抗蠅簟鹼劑、 可若莫林(cromolyn)鈉、Hl受體拮抗劑、5_ΗΤι激動劑、nsaid、 血管收縮素轉化酶抑制劑、血f收縮素n受體激動劑 '床 阻斷劑、分激動劑（包括長與短期作用兩者）、白三烯素括 抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變性劑、利鈉尿肽、 疼痛處理/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑，及適合治療心 臟症狀、精神病症及青光眼之治療劑。 適莓類固醇包括氫化潑尼松、福路替卡松（公(包括 所有酯，譬如丙酸酯或呋喃曱酸酯）、氟羥脫氫皮質甾醇、 貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松（m〇metas〇ne)(包括任何 酉I形式’譬如糠酸莫美塔松）、布塔沙胺（budasamine)、西列 松奈得（ciclesonide)、/3-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭 來及可體松。 128644 •87- 200838505 適當PDE-4抑制劑包括洛弗拉斯特（roflumilast)、茶驗、羅 利普蘭（rolipram)、皮可米拉特（piclamilast)、西若米拉斯特 (cilomilast)及 CDP-840。 適當抗繩簟驗劑包括漠化依普拉搓品（ipratropium bromide) 與提阿多平（tiatropium)溴化物。 適當％拮抗劑包括阿斯特米嗤（astemizole)、氮塔丁
(azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine)、 漠苯竹匕胺（brompheniramine)、西替利口井(cetirizine)、氣苯峨胺 (chlorpheniramine)、克列馬斯汀（clemastine)、環利啡（cydizine)、 卡瑞巴斯汀（carebastine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、ρ比氯爷 氧胺、脫乙氧魏基若拉提定（lomtidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、苯 ρ比拉明（doxylamine)、二甲外b 雖、也巴斯 汀（ebastine)、衣平那斯汀（epinastine)、也弗提利真（efletirizeine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、經哨1 (hydroxyzine)、酮替吩 (ketotifen)、若拉提定（loratidine)、左旋卡巴斯、;丁（levocabastine)、 敏克靜（meclizine)、非克索吩拿定（fexofenadine)、經喷 (hydroxyzine)、酮替吩（ketotifen)、羅拉他汀（loratadin)、左旋卡 巴斯汀（levocabastine)、敏克靜（meclizine)、米σ坐拉斯汀 (mizolastine)、美卩奎塔卩井（mequitazine)、米安斯林（mianserin)、諾 貝拉斯、;丁（noberastine)、諾拉貼米唾（norastemizole)、皮卡馬斯 特（picumast)、新安替根、異丙夂井（promethazine)、特菲那定 (terfenadine)、p比甲胺（tripelemiamine)、鐵米拉斯汀(temelastine)、 異丁啡（trimeprazine)或三普利定（triprolidine)。 適當消炎劑包括阿斯匹靈、二可吩拿克（diclofenac)、二氟 128644 -88· 200838505 苯柳酸、依托多拉克（etodolac)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、啕哚美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩(ketoprofen)、 酮洛拉克（ketorolac)、那布美東(皿1^1111161:〇1^)、那丙新（31301*(«611)、 号普羅辛（oxaprozin)、ρ比氧胺（piroxicam)、沙林達克（sulindac)及 四苯醯卩比117各乙酸（tolmetin)。 適當醛固酮拮抗劑包括螺崔内酯。 適當離子移變性劑包括洋地黃。 適當血管收縮素II受體激動劑包括愛貝沙坦（irbesartan)與 若沙坦（losartan)。 適當利尿劑包括螺甾内酯、曱氯遠p井（methyclothiazide)、丁 苯氧酸(bumetanide)、托西麥得（torsemide)、氫氟曱p塞啡、三氣 甲違哨"（trichlormethiazide)、氫氯遠p井、胺苯σ禁唆、利尿酸、甲 氯ρ塞喷（methyclothiazide)、氫氯違ρ井、爷遠_、氫氣ρ塞_、峻 噻晒、氫氯噻畊、氯噻酮、利尿磺胺、因達巴醯胺 (indapamide)、氫氯遠_ 、胺苯嗓咬、三氯曱遠ρ井 (trichlormethiazide)、氫氣違_、胺氣？比咪11(31、胺氯峨味11€：1、 美托拉宗（metolazone)、三氯曱 p塞 _ (trichlormethiazide)、节氟曱 嘧畊、氫氯嘧畊、多嘍畊、氫氟曱噻畊、氯噻酮及美托拉 宗（metolazone) ° 適當疼痛處理/止痛劑包括塞拉庫西比（Celecoxib)、阿米替 林（amitriptyline)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、那丙新（naproxen)、加 巴潘亭（gabapentin)、搓馬嗓（tramadol)、羅費庫西比（rofecoxib)、 輕基二氫待因酮（oxycodone) HC1、乙醯胺基苯氧基可酮 (codone) HC1、胺甲醯氮革、阿米替林(amitriptyline)、二可吩拿 128644 -89 - 200838505
克（diclofenac)、二可吩拿克（diclofenac)、依托多拉克（etodolac)、 菲諾丙吩（fenoprofen)約、氟雙丙吩、異丁苯丙酸（ibuprofen)、 吲嗓美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克 (ketorolac) 丁三醇胺、甲滅酸、美氧胺(meloxicam)、那布美東 (nabumetone)、那丙新（naproxen)、喝·普羅辛（oxaprozin)、口比氧胺 (piroxicam)、沙林達克（sulindac)、四苯醯卩比洛乙酸（1:〇111^11|1)鈉、 維德庫西比（valdecoxib)、二可吩拿克（diclofenac)/米索前列腺素 (misoprostol)、曱硝達峻、維可定（vicodin)、達弗西特（darvocet)、 勃可西特（percocet)、嗎啡硫酸鹽、鹽酸二氫嗎啡酮、史塔多 (stadol)、史塔多（stadol) NS、具有可待因之乙隨胺吩 (acetaminophen)、具有可待因 #4 之乙醯胺吩（acetaminophen)、 Lidoderm® 貼藥、吉康諸太得（ziconotide)、杜奥西汀（duloxetine)、 洛伯西汀（roboxetine)、加巴潘亭（gabapentin)及普瑞加巴林 (pregabalin) 〇 適當少阻斷劑包括醋丁醯心安（acebutolol)、胺醯心安 (atenolol)、胺醯心安（atenolol)/氯p塞酮、貝他克梭羅（betaxolol)、 必梭普羅（bisoprolol)反丁稀二酸鹽、必梭普羅（bisoprolol)/ HCTZ、拉貝托羅（labetolol)、美多心安（metoprolol)酒石酸鹽、 莕經心安（nadolol)、品多羅（pindolol)、丙 σ若羅（propranolol)、丙 17若羅（pr〇pranolol)/HCTZ、梭達羅（sotalol)及替莫羅（timolol)。 適當激動劑包括多巴齡丁胺（dobutamine)、利托得林 (ritodrine)、經甲第三丁腎上腺素（salbutamol)、列瓦布特羅 (levalbuterol)、間普特諾（metaprotemol)、弗莫特醇（formoterol)、 芬弍醇、巴布特醇(bambuterol)、布卡特羅(brocaterol)、胺哮素 128644 -90- 200838505 (clenbuterol)、間經第三丁腎上腺素（terbutaline)、圖洛丁特醇 (tulobuterol)、腎上腺素、異丙腎上腺素及己普瑞那林 (hexoprenalin) ° 適當白三烯素拮抗劑包括左旋四咪唑。 適當抗偏頭痛劑包括洛法三坦(rovatriptan)琥珀酸鹽、那拉 催坦（naratriptan) HC1、利雜催坦(rizatriptan)苯甲酸鹽、沙馬催 坦（sumatriptan)琉ί6酸鹽、坐米催坦（2〇111^1：1扣1311)、阿莫催坦 (almotriptan)蘋果酸鹽、二甲麥角新驗順丁烯二酸鹽、二氫麥 角胺甲烷磺酸鹽、麥角胺酒石酸鹽、麥角胺酒石酸鹽/咖啡 驗、Fioricet㊣、Fiominal⑧、Depakene® 及 Depakote®。 適當抗焦慮與抗抑鬱劑包括阿米替林(amitriptyline) HC卜丁 胺苯丙酮HC1、西塔洛蘭（citalopram)氫溴酸鹽、可洛米胺 (clomipramine) HC1、去營敏（desipramine)、氟西汀（fluoxetine)、氟 伯斯胺（fhivoxamine)順丁烯二酸鹽、馬普洛替林（maprotiline) HC1、莫塔札平（mirtazapine)、那發坐酮（nefazodone) HC1、諾三 替林(nortriptyline)、帕西汀（paroxetine) HC1、丙替林(protriptyline) HC1、色他林（sertraline) HC1、多慮平（doxepin)及三曱丙ϋ米卩井順 丁烯二酸鹽。 適當血管收縮素轉化酶抑制劑包括卡普脫普利（captopril)、 安那拉普利（enalapril)、安那拉普利（enalapril)/HCTZ、利辛諾普 利（lisinopril)、利辛諾普利（lisinopril)/HCTZ 及 Aceon®。 本發明化合物之藥理學性質可藉由許多藥理學檢測確 認。稍後所描述之舉例藥理學檢測已使用根據本發明之化 合物及其鹽進行。 128644 -91 · 200838505 本發明亦針對醫藥組合物，其包含至少一種式i化合物， 或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種 藥學上可接受之載劑。 對於從藉由本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言， h丨生藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形 式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒'膠囊、扁囊劑及栓 劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當 固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、 滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於 口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例，及 各種組合物之製法，可參閱A.Gennaro(編著），办代磬 溴存子，第 18 版（1990)，Mack 出版公司（Easton，Pennsylvania)。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例，可指出水或水-丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添 加增甜劑與遮光劑，供口服溶液 '懸浮液及乳化液用。液 體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液或懸浮液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化 成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體 形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 128644 -92- 200838505 質或儲器型之經皮貼藥中’如此項技藝中所習用於此 的之方式。 、s 本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。 化合物較佳係以口服方式投藥。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被再分成含有適當量活性成份之適當大小單位劑量，^如 達成所要目的之有效量。
活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整，從 約1毫克至約HK)毫克，較佳為約丨毫克至約5〇毫克，更佳= 約1毫克至25毫克，根據特定應用而定。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。料特絲況之適當劑量㈣法之決定，係 在此項技藝之技術範_。為方便起見，可將總日服劑量 區分’並在-天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻 率，係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素， 譬如病患之年齡、症壯0 I ί 狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。 對口服投藥之典型建議卷曰 …古， 以4母日劑置服用法，其範圍可涵蓋從 、，，、^^天至約500毫克/天，較佳為〗古古/丨石1 罕乂仏為1笔克/天至2〇〇毫克/ 天，在二至四份分離劑量中。 本發明之另一方面為一 s . 禋奮件，其包含治療上有效量之 至少一種式I化合物，戎兮&人t 另双里之 次該化合物之藥學上可接受之趟或溶 劑合物，及藥學上可接 ^" ^ ^ 钱又之载劑、媒劑或稀釋劑。 本發明之又另一方而达 面為一種套件，其包含一數量之至少 128644 •93- 200838505 種式i化合物，或該化合物之藥 物，及-數量之至少一種上文列示之：接…或溶劑合 多種成份之量合迭 …、'口療劑’其中兩種或 里㈢仏成所要之治療作用。 般而言’在本發明中之化合物 & 之多種方法，及蕤错由热如此藝者已知 揭示之本發明，孫万去I成。於本文中所 月係以下述製備與實例舉例，直不施、士姑理 為限制揭示内衮之铲网^ 八不應被解釋
為熟諳此藝者所顯而且日^ 、仫/、類似結構，將 .、、易見。執仃者並不限於此等方法。 加==者將㈣的是，—種職缝達最佳化，依附 力一取：基之選擇而定。此外’熟諳此藝者將明瞭的是，在 -些情況中，步驟之順序必須經控制，以避 容性。 經製成之化合物可經分析關於其組合物與純冑，以及藉
由標準分析技術作特徵鑒^，例如元素分析、職、質量 光谱及IR光譜。 N 熟諳此藝者將明瞭的是，實際上使用之試劑與溶劑可選 自此項技藝中習知係為有效相當物之數種試劑與溶劑。因 此，當特定溶劑或試劑被指出時，其意謂係為對該特定反 應圖式及在下文所述之製備與實例中所要條件之說明例。 在呈現NMR數據之情況下，1 η光譜係在無論是varian VXR-200 (200 MHz，1 Η)、Varian Gemini-300 (300 MHz)、Varian Mercury VX-400 (400 MHz)或 Bmker-Biospin AV-500 (500 MHz)上獲得，且 係以ppm報告，伴隨著以括弧方式顯示之質子數與多重 性。在呈現LC/MS數據之情況下，分析係使用應用生物系統 128644 -94 - 200838505 API-10❹質譜儀與C18管柱進行，10-95% CH3 CN-H2 Ο (具有0.05% TFA)梯度液。給予所發現之母離子。 下列溶劑與試劑可藉由其在括弧中之縮寫指稱：
Me =甲基；Et=乙基；Pr=丙基；Bu= 丁基；Ph=苯基， 及Ac =乙酿基 //1=微升
AcOEt或EtOAc =醋酸乙酯 AcOH或HOAc =醋酸 • ACN =乙腈 atm =大氣壓 9-BBN = 9-硼雙環并[3.3.1]壬烷 Bn =爷基
Boc或BOC =第三-丁氧羰基 DBU = 1，8-二氮-7-雙環并[5_4·0]十一烯 DCM或CH2C12 :二氣甲烷 DMF =二甲基甲醯胺 β DMS =硫化二曱烧 DN1SO =二甲亞石風 dppf = 1，2’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵 EDCI = 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 g=克 h =小時 LAH=氫化鋰鋁 LCMS =液相層析法質量光譜法 128644 -95- 200838505 min =分鐘
mg =毫克 mL =毫升 mmol =毫莫耳 MeOH :曱醇 MS =質量光譜法 NMR =核磁共振光譜學 RT或rt —室溫（j展境，約Μ。。） TE A或Et3 N =三乙胺 TFA =三氟醋酸 THF =四氫呋喃 TLC =薄層層析法 TMS =三甲基矽烷基 TosMIC=異氰化甲苯磺醯甲烷 【實施方式】 實例 本發明化合物可經過下文 ^ 圖式中所概述之一般i佘廊制 成。此等圖式係被提供以說^ 二、 士 μ 林發明m係根據本發 明中之疋義，被定義於此等圖式中· $ 口式〒，思即為含有1-3個雜原 子之視情驗取代d雜芳基、雜環基或雜料基環。A 之描述為未經取代之咪唑並非以任何方式被認為是本發明 範圍之限制。 圖式1顯示一種途徑，其中SI (Z ==齒素或經活化之醇)係 被轉化成S 2 (Z1 =經取代之芳基或雜茅基），經由金屬催化或 128644 -96- 200838505 屬促進之方法（譬如Stllle偶合、SuzuJd偶合、Negishi偶合或 親核性取代反應），使用經適當取代之芳基或雜芳基配對 2然後，使化合物S2與親電子性化合物S3反應。在不同 具=實施例中，R為羧醛（藉由還原胺化作用導致偶合）、 導致醯胺偶合）或二氯甲烷（藉由烷基化作用導致偶 合）。在R為羧酸（S3b)之情況中，所形成之醯胺產物可接著
被還原成84。於合成各種S2與S4片段中所採用之舉例程序 係描述於下文實例中。 圖式1 :
(R\ S1
(R\ S2
A一 R
S3a R = CHO S3b R = C02H S3c R = CH2CI
其中A ==視情況經取代（例如R5或保護基）之雜芳基（例如咪唑）、 雜環基或雜環烯基 根據另一項具體實施例，化合物S6 (Z1 =經取代之芳基或 雜务基’ X - N、〇或s)係藉由S5 (Z =鹵素或經活化之醇） 與t適^取代之芳基或雜芳基配對物間之金屬催化或金屬 促進之偶合’譬如上文所列示者之一而製成。化合物S3c， 視情況被R’ = BOC、三苯甲基、Bn、-S02NMe2或另一種適當 基團保護’係接著與S6反應，在鹼性條件下，當X = N時， 及在路易士酸性條件下，當X = 〇或S時，以提供S7。 128644 -97- 200838505
其中A =視情況經取代(例如，R5或保護基）之雜芳基（例如咪唑>、 雜環基或雜環烯基 根據另一項具體實施例（圖式3)，經適當取代之4_酚或4-硫酚（S8，X = Ο或S，Z =鹵素或經保護之醇）係與S9a或S9b 反應，其中Y為適當脫離基（譬如Cl、Br、I或經活化之醇）， 且R為腈（-CN)或酯（-C02R)。S10之後續環化作用係於酸性或 路易士酸性條件下發生。使所形成之酮S11經由金屬催化或 金屬促進方法，譬如Stille偶合、Suzuki 偶合或Negishi 偶合， 與經適當取代之芳基或雜芳基配對物偶合，而得S12。對駿 S13之同系化作用係經由許多操作法之一達成，包括Wittig/ 水解順序、Homer-Emmons/水解作用或相關途徑（參閱Synthesis， 1979, 633-664)。化合物S14 (Y = Br、I或其他適當基團；R’ = BOC、三苯甲基、Bn、-S02NMe2或其他適當基團）可經由 Grignard或其他金屬促進方法活化，且與S13反應。此步驟係 接著為脫除，以提供烯烴S16，其係進一步藉由氫化作用或 其他適當方法還原成苯胺S17。藉由對R基團為適當之方法 之最後去除保護係提供S18。或者，化合物S15係藉由脫氧 作用（例如以Et3SiH/TFA、NaI/Me2SiCl2或其他適當方法處理） 直接轉化成S17。 128644 -98 - 200838505
根據另一項具體實施例，聯芳基化合物S12係藉由如圖式 4中所詳述之替代合成途徑，被轉化成化合物S16。化合物 S12係藉由已知方法被還原成醇S19，譬如以LiAlH4、硼烷、 NaBH4或其類似物處理。然後，使此醇活化，並以適當試劑， 譬如 PPh3 HBr 或 P(OEt)3 置換，而得 Wittig 或 Homer-Emmons 類型 中間物S20。以適當鹼與經保護之咪唑醛S21，在標準Wittig 或Homer-Emmons條件下之後續處理，係提供S16，其可進一 步如先前所詳述經改質。 128644 -99- 200838505 囷式4
S20, Υ = P+Ph3Br 或 P(=〇)〇Et2 其中A =視情況經取代（例如，R5或保護基）之雜芳基(例如，咪唑)、 雜環基或雜樣’席基 根據另一項具體實施例，聯芳基化合物S12係如圖式5中 所詳述被轉化成化合物S18。藉由許多已知方法（參閱 Synthesis，1979, 633-664 與美國專利 6,841，684)之一，使化合物 S12 接受二碳同系化作用，而產生S21。此等方法包括Wittig或 Homer-Emmons (使用適當驗與試劑，譬如2,2-二乙氧基乙基膦 酸二乙酯或（1，3-二氧伍圜·2·基甲基）三苯基溴化鱗），接著為 氫化作用（使用觸媒，譬如Pd/C，在Η2中）及水解作用之順 序。替代方法為以下順序，Wittig或Homer-Emmons (使用適當 鹼與試劑，譬如膦酸基醋酸三曱酯或（曱氧羰基甲基）三苯基 溴化鱗），接著為氫化作用（使用觸媒，譬如Pd/C，在吒中）， 及轉變（還原作用或還原作用/氧化作用）成其相應之醛 S21。其他替代方法亦包括Wittig (使用曱基三苯基溴化鱗） 與氫硼化作用擬案（使用9-BBN與CO)。然後，使化合物S21 藉由TosMIC/NaCN然後NH3/MeOH之順序，轉化成S18。 128644 •100- 200838505 ο
S12
根據另一項具體實施例（圖式6)，使經適當取代之蕃（S22， Ζ =鹵素或經活化之醇）經由金屬催化或金屬促進方法，譬 如Stille偶合、Suzuki偶合或Negishi偶合，與經適當取代之芳 基或雜芳基配對物偶合。使所形成之化合物S23經由 Friedel-Crafts或其他相關操作法隨基化，以提供S24。然後， 使經適當保護之化合物S14 (Υ’ = Βτ、I或其他適當基團）經由 Grignard或相關金屬促進加成，與S24反應。接著，將此醇藉 由脫氧作用（使用一些條件，譬如Et3SiH/TFA或NaI/Me2SiCl2) 移除，或脫除（以形成烯烴，當R =烷基時）。 圖式6
A—Y， S14 R，，
R
其中A =視情況經取代（例如R5或保護基）之雜芳基(例如，喃唑)、 雜環基或雜環烯基 128644 -101 - 200838505 用於製備所述化合物之起始物質與試劑係無論是可得自 irf ^ Aldrich^ #^5l(Wisc〇nsinj USA)#Acr〇^ 機物質公司（New J⑽y，USA)，或藉由熟諸此藝者已知之文獻 方法製備。 S18及S26化合物可藉由上文所概述之一 之化合物係如下文實例中所述，或自此 式 S4、S7、S16、 般方法製成。舉例 實例係被提供以進一 ;本發明之範圍並不
項技藝中已知之起始物質製成。此等 步5兒明本發明。其係僅供說明目的用 被認為以任何方式被其所限。 製備實例1
步驟1
Boc
將N七0c·6·溴基二氫啕哚（〇·5克，1·68毫莫耳）、嘧啶5_二羥 基删燒(0·249克，2.01毫莫耳）、Na2C03 (0.355克，3·35毫莫耳） 及 Pd(PPh3 )4 (0.194 克，0.17 毫莫耳）在 DMF-H2 Ο (1:1，1〇 毫升） 中之混合物，於90°C下，在15毫升密封管中加熱4小時。使 反應物冷卻至室溫，並以DCM萃取。使有機萃液以MgS〇4 脫水乾燥，及濃縮。層析（在CH2C12中之0-10% (9:1 MeOH/NH3)) 獲得1A (346毫克）。 128644 -102- 200838505 步驟2-3
將ΙΑ (0.346克’ 1.2毫莫耳）在0〇\1(5毫升）中之溶液以17八 (1毫升）處理，並攪拌3小時。以25% NH4OH水溶液使反應 淬滅’且以DCM萃取。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)， 過濾，及濃縮，而得1B (250毫克）。 將1B (241毫克，1·2毫莫耳）與4-咪唑羧醛（141毫克，1.5毫 莫耳）在DCM (5毫升）中之混合物以HOAc (3滴）處理。將混 合物攪拌5分鐘，以NaBH(OAc)3(388毫克，1.8毫莫耳）處理， 然後攪拌過夜。將反應物以DCM稀釋，以K2C03水溶液洗滌， 脫水乾燥（MgS04)，及濃縮。層析（在CH2C12中之〇-1〇〇/0 (9:1 MeOH/NH3))，獲得標題化合物 1 (176 毫克）。LCMS m/z 278 (MH+). 製備實例2
步驟1_3
2A 於801下，將N-Boc-6-溴基二氫啕噪（0.25克，0·84毫莫耳）、 1-(三異丙基石夕院基）-被11 各各二經基硼烧（0·448克，！·67毫莫 128644 -103- 200838505 耳）、K：2C〇3 水溶液（0·17Μ，5 毫升）及 PdCl2(dppf)(0.069 克，0·08 笔莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合物在15毫升密封管中加熱 過仪。使反應物冷卻至室溫，並以Dcm萃取。使有機萃液 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。層析（在€112(：：12中之〇_1〇% (以 MeOH/NH3))，獲得 2A (202 毫克）。 以類似實例1 (步驟2-3)中所述之方式，將2A以TFA處理， 然後與4-咪唑羧醛及NaBH(〇Ac)3反應，而得標題化合物2。 LCMS m/z 265 (MH+). 製備實例3
3
將N-Boc-6-溴基二氫吲哚（0·66克，2·2毫莫耳）、雙（品吶可 基）二硼（1.118克，4.4毫莫耳）、K0Ac 65克，6 6毫莫耳）及 PdCL (dppf) (0.069克，〇·〇8毫莫耳）在二氧陸圜（8毫升）中之混 合物，於100°C下，在15毫升密封管中加熱h5小時，然後冷 卻至至溫。將反應物以4-胺基·5-溴基嘴咬（〇·76克，4.4毫莫 耳）與Κ/Ο3水溶液（4毫升，iM)處理，並於1〇〇^τ加熱過 仪。將混合物以k：2C〇3水溶液稀釋，且以DCM萃取。使有機 萃液以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。層析（在CH2Cl2中之〇_1〇% 128644 -104- 200838505 (9:1 MeOH/NH3))，獲得3A (657毫克），為褐色油。 以類似實例1 (步驟2-3)中所述之方式，將3A以TFA處理， 接著與4-咪唑羧醛及NaBH(OAc)3反應，而得標題化合物3。 LCMS m/z 293 (MH+). 製備實例4
4
Cl HN、 4A 4B 將4·氯基-5-碘基嘧啶4A (2.03克，8.44毫莫耳）在40% MeNH2 水溶液中之溶液於室溫下攪拌17小時。然後，以DCM (2 X 150 毫升）萃取混合物。使合併之有機相脫水乾燥，濃縮，而得 5-碘基斗甲胺基嘧啶4B (1.55克，78%)，為橘色固體，將其 使用於下一步驟中，無需進一步純化。
以類似實例3中所述之方式，使4B轉化成標題化合物3。 LCMS m/z 307 (MH+). 製備實例5
Γ-Ονη Ν 5 步驟1-4 128644 105- 200838505
於1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5_胺（5A，2_50克，0.020莫耳）在 CHJ2(45毫升）中之經攪拌混合物内，在心叱下，慢慢添加 亞硝酸異戊酯（24.0毫升，〇_18〇莫耳）。將混合物於8〇〇c下攪 拌2小時，冷卻，及在真空下濃縮。使經濃縮之殘留物再溶 解於DCM中，並裝填至預潤濕矽膠墊上。以己烷（2升）沖洗 墊片。接著，使所要之產物以EtOAc (1.5升）溶離，及濃縮。 層析（0-50% EtOAc/ 己烷），提供 5B (2.89 克）。 以類似實例3 (步驟1-3)中所述之方式，使5B轉化成標題 化合物 5。LCMS m/z 308 (MH+). 製備實例6
步驟1
於6·溴基苯并嘧吩（1〇·〇克，0.047莫耳）與AcCl (4·43克，4.0 毫升，0.056莫耳）在1，2-二氯乙烧(200毫升）中之溶液内，在〇 °C下添加S11CI4 (1.0Μ/庚烧’ 56耄升）。使混合物達到室溫， 然後攪拌20小時。將混合物傾倒在冰/H2〇上，並以DCM萃 取。將有機層以飽和NaHC〇3水溶液洗滌，脫水乾燥，及濃 128644 -106- 200838505 縮。急驟式層析（EtOAc/己烷1:9，然後為1:4)，獲得6A (5 6 克）。 · 步驟2
於6A(3〇〇亳克，181毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）與吒〇(1 笔升）中之經攪拌混合物内，添加5-嘧啶基二羥基硼烷（293 毫克 2.36 晕；莫耳）、pd(dppf)Q2_DCM (96 毫克，0.118 毫莫耳） 及K3P〇4(750毫克，3·54毫莫耳）。將混合物於^。(：及叫下攪 拌12小時，以Et〇Ac稀釋，以％〇洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 急驟式層析（EtOAc/己烷，4··1)，獲得6B (220毫克）。 步驟3-4
於4-換基-μ三苯曱基咪唑（10·0克，〇 〇47莫耳）在DCM (1〇毫 升）中之溶液内，在〇°C下慢慢添加EtMgBr (3.0M，在Et2 Ο中， 0.39毫升）。將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，然後，在〇〇c下 經由注射器逐滴添加至6B (270毫克，1.06毫莫耳）在DCM (5 毫升）中之溶液内。於攪拌30分鐘後，以飽和NH4C1水溶液 使反應混合物淬滅，以DCM萃取，脫水乾燥，及濃縮。急 驟式層析(MeOH/DCM，1:15)，獲得6C (200毫克）。 將化合物6C (40毫克，0.071毫莫耳）於室溫下在DCM (5毫 128644 -107- 200838505 升）與TFA (5毫升）中攪拌18小時。於真空中移除與 DCM。預備之 TLC(7NNH3-MeOH 在 DCM 中，1:1〇)，獲得標題 化合物 6 (8 毫克）。MS m/z 305 (MH+)· 製備實例7
步驟1
於-HTC下，將2-溴莕（12·6克，61·3毫莫耳）在dCM (100毫升） 中之溶液以A1C13(25克，190毫莫耳）處理，並攪拌，直到發 現深綠色混合物為止。使反應物冷卻至_78〇c，並以AcC1 (9] 毫升，127毫莫耳）慢慢處理。5小時後，使反應溫熱至〇〇c， 並以HC1水溶液（1M，50毫升）慢慢處理。在起泡停止後，分 離液層。然後，以DCM萃取（2x)水層。使合併之有機層以 Na；2 SO#脫水乾燥’過遽’及濃縮成透明油。層析gtQAc/ 己烷），提供7A，為白色固體。 步驟2
於室溫及氮氣下，將溴化乙基鎂（3_〇M/Et20，1.34毫升； 128644 -108- 200838505 4.03笔莫耳）以小液份添加至〗·三苯甲基_4_碘_味唑在無水 DCM (12笔升）中之懸浮液内。將透明溶液攪拌一小時，然 後，經由注射器以小液份之7A⑴·67克，2·69毫莫耳）在DCM (4.0笔升）中之溶液處理。於攪拌i9小時後，使溶液在冰浴 中冷部，以飽和ΝΗ4〇水溶液（25毫升）使反應淬滅，並以 DCM萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，且以無水Na2S04脫 水乾燥。使混合物藉急驟式層析純化兩次（si〇2，〇_1〇% Me〇H/ DCM梯度液；然後為Si02，MeCN/DCM梯度液），提供7B (0.53 克）。 步驟3
使7B (0·31克，0.55毫莫耳）與Et3 SiH (1·1毫莫耳）在無水DCM (4·0毫升）中之溶液於冰浴中冷卻，並以三氟化硼醚化物（〇 7 毫升；6·6毫莫耳）逐滴處理。在添加後，移除冰浴，且將 此溶液於室溫下攪拌4小時。以飽和Na2 C03水溶液使反應淬 滅。分離有機層。以DCM萃取水層。使合併之萃液以無水 Na2S04脫水乾燥，及藉預備之TLC純化（Si02，DCM)，提供 7C (0.030 克）。 步驟4-5 128644 -109- 200838505
將7C (30毫克，0.055毫莫耳）、嘧啶-5-二羥基硼烷(21毫克， 0.166 毫莫耳）、Pd(PPh3 )4(16 毫克，0.014 毫莫耳）及 Na2C03 (53 毫克，0.498毫莫耳）在4:1二甲氧基乙烷：水（2.0毫升）中之 混合物於120°C下微波2700秒。將混合物以DCM萃取，以水 洗滌，並以無水Na2S04脫水乾燥。使產物藉預備之TLC純化 兩次（Si02，5% MeOH (NH3)/DCM)，獲得 7D (0.022 克）。 將7D (20毫克）在無水DCM (3.0毫升）中之經冷卻（冰浴）溶 液以TFA (0.3毫升）處理。於室溫下攪拌7小時後，使用減壓 移除溶劑。使產物藉預備之TLC純化（Si02，15%MeOH(NH3)/ DCM)，提供標題化合物 7 (5·7 毫克）。LCMS m/z 301 (MH+)· 製備實例8
8 步驟1
將7A (0.71克，2.85毫莫耳）、嘧啶-5-二羥基硼烷（0.42克， 3.38 毫莫耳）、Pd(PPh3 )4 (0.33 克，0.285 毫莫耳）及 Na2 C03 (0.6 克， 5.7毫莫耳）在〇]^(10毫升）與水（10毫升）中之混合物，於90 128644 -110· 200838505 °C下，在耐壓管中加熱2小時。於冷卻至室温後，以DCM (4 X 30毫升）萃取黑色混合物。將合併之萃液以鹽水（3 X 30毫 升）洗滌，並以無水N%S04脫水乾燥。使產物藉急驟式層析 純化（Si02，040%MeOH/DCM)，提供 8Α(0·33 克）。 步驟2
r
N
8A 8B 以類似實例7 (步驟2)中所述之方式，將化合物8A以1-三 苯甲基-4·碘-咪唑之Grignard試劑處理，提供8B。LCMS m/z 559 (MH+) 步驟3
8B 8 8C 將化合物8B (30毫克）、ΊΤΆ (0.06毫升）及Et3 SiH (0.06毫升） 之混合物於室溫下攪拌4小時。使反應物濃縮，並藉預備之 TLC 純化（Si02，10% MeOH (NH3 )/DCM)，提供 8C (0.009 克，LCMS m/z 317, MH+)與標題化合物 8 (0·010 克，LCMS m/z 299, MH+)。 128644 -111- 200838505 製備實例9
9A
將侧氫化鈉（0.53克，14亳莫耳）以少量分次添加至7_漠基 -1-四氫莕酮在DCM (15毫升）與Me〇H (3〇毫升）中之預冷卻溶 液内。於添加後，將混合物在室溫下攪拌9〇分鐘，然後， 以水（60毫升）使反應淬滅。分離有機層。以Εί2〇(4χ3〇毫升） 萃取水層。將合併之萃液相繼以1〇Ν Ηα水溶液0 毫 升）、飽和Na2C〇3水溶液(3 X 20毫升）及鹽水(2 χ 2〇毫升）洗 滌，然後以無水N^SO4脫水乾燥。使用減壓移除溶劑，產 生9A，為油狀物（3.02克）。 步驟2
9A 9B 使 9A (2.89 克，12·7 毫莫耳）與 Ph^P-HBr (4·37 克，12·73 毫莫 耳）在苯（10毫升）中之混合物回流24小時。於冷卻至室溫 後，將固體過濾，以苯洗滌，然後與乙醚一起攪拌3〇分鐘。 過濾固體，相繼以Et20與丙酮洗滌，接著真空乾燥。9Β之 產量：2.99克。 128644 -112- 200838505 步驟3-4
N^\
使咪唑-4-羧醛（U4克，11.85毫莫耳）在無水乙醇（20毫升） 中之懸浮液於雙頸燒瓶中溫熱至浴溫為60°C。逐滴添加 KOtBu之溶液（1.0M/THF，12.0毫升）。在添加後，將溶液攪拌 20分鐘，然後，於80°C及氮氣下，以套管加入9B (5.95克， 10.77毫莫耳）在無水EtOH (30毫升）中之混合物内。將反應物 加熱至回流，歷經19小時。於冷卻至室溫後，使用減壓移 除溶劑。將殘留物以水處理，並以DCM萃取。將合併之萃 液以水洗鲦，且以無水Na2 S〇4脫水乾燥。使產物藉急驟式 層析純化兩次（Si02，0-10% MeOH/DCM)。9C之產量：0·63克。 以類似實例7 (步驟4)中所述之方式，將9C、嘧啶-5-二羥 基硼烷及Pd(dppf)Cl2-DCM之混合物微波（20分鐘，120°C)，獲 得標題化合物9。LCMS m/z 289 (MH+). 製備實例10 步驟1-2 〇 Br
128644 -113 - 200838505
為白色固體（39%總產率）。 步驟3
將咪嗤-4-緩醛（144毫克，1.5毫莫耳）在無水Et〇H (3毫升） 中之懸浮液以KOtBu(lN/THF，1.5毫升）處理，並溫熱數分鐘， 直到其變得均勻為止。在個別容器中，使鱗鹽1〇A (75〇毫克， 1.35毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之懸浮液於n2下短暫地回流， 然後以最初溶液逐滴處理。使反應物回流過夜，冷卻至室 溫’及》辰縮。以EtOAc (50毫升）與水（25毫升）稀釋殘留物。 單離有機層，以NasSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使E_ 異構物10B與Z-異構物l〇c藉預備之TLC純化。 步驟4-5
將10B (29晕克，〇· ι毫莫耳）、痛唆·5·二經基獨烧（37毫克， 0.3 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2(16 毫克，0.014 毫莫耳）及 Na2c〇3(64 宅克’ 6當量）在4:1二甲氧基乙烧：水（2毫升）中之混合物 於120 C下微波12分鐘。使混合物在EtOAc與水之間作分液 128644 -114- 200838505 處理。分離有機層，以Na2S04脫水乾燥，且於真空中濃縮。 使產物藉預備之TLC純化兩次（14·.1 DCM: 5% 7N NH3 -MeOH)， 提供10D，為乳黃色固體。LCMS m/z 291 (MH+). 將10D (30毫克，0·1毫莫耳）在EtOH (10毫升）中之混合物以 10%Pd/C處理，並氫化（1大氣壓H2)24小時，然後於30psiH2 下3小時。過濾反應物，濃縮，且使其接受急驟式層析（7N NH3-MeOH在DCM中），而得標題化合物10，為淡黃色固體（10 毫克，33% 產率）。LCMS m/z 293 (MH+)·
以類似方式，使化合物10C轉化成10E。LCMS m/z 291 (MH+).
製備實例11
步驟1-2
以類似實例9 (步驟1-2)中所述之方式，使6-溴基小氫茚酮 (11克）相繼以NaBH4還原，並以Ph3P-HBr處理，而得鱗鹽11A (68%總產率）。 步驟3-5 128644 -115- 200838505
以類似實例10 (步驟3-4)中所述之方式，將化合物11A相 繼以KOtBu/咪唑-4-羧醛，接著以嘧啶-5-二羥基硼烷/Pd(dppf)Cl2 處理，而得化合物。LCMS m/z 275 (MH+).
以類似實例10 (步驟5)中所述之方式，使化合物11B氫化 (45 psi H2)，而得標題化合物11，為褐色固體（80%產率）。LCMS
m/z 277 (MH+). 製備實例12
步驟1-3
Μ
將化合物3Α使用由Kluge (雜環化學期刊1978，75，119-121) 所述之條件，以2-氯乙醛及在pH 6.2下NaOAc處理，而得化 合物12A。 以類似步驟1 (步驟2-3)中所述之方式，使12A以TFA去除 保護，然後以4-咪唑羧醛與NaBH(OAc)3處理，而得標題化合 物12。 達到標題化合物12之替代途徑係示於下文。 128644 116- 200838505 替代步驟1-2
12B 將4-胺基-5-溴基嘧啶相繼以（BOC)2〇與4-二曱胺基说咬處 理，然後與3-溴丙烯及適當鹼反應，而得化合物12B。 替代步驟3-4
12B 12C 使化合物12B與臭氧及硫化二甲烷反應。然後，使所形成 之醛經由以AcOH處理而被環化，獲得8_溴-味唑并嘧啶 (12C)。 *
替代步驟5-7
12C
以類似先前於實例3 (步驟丨）中
抑mi 〃 4之方式，使化合物12C 與N-Boc-6-溴基二虱吲哚偶合。 (12D)以徽去除保護，接著* ^成之聯芳基化合物 廡而戌评相 ”米唑羧醛及NaBH(OAc)3反 應’而付標4化合物12。 製備實例13 128644 -117- 200838505
13A
將6-溴基-5-曱基啕哚（1·〇〇克，4.75毫莫耳）在Ac〇H (150毫 升）中之溶液以NaBH3CN (0.897克，14.3毫莫耳）處理，同時 保持溫度為-10°C。然後，將混合物於室溫下授拌過夜，及 濃縮。將所形成之殘留物以K2C〇3水溶液處理，並以DCM (3 X 1〇〇毫升）萃取。使合併之有機層以¥38〇4脫水乾燥，濃縮， 及藉管柱層析純化（〇-75% EtOAc/己烷），而得6_溴基_5_甲基二 氫吲哚（13A，716毫克）。 以類似先前實例所述$ t 4 Λ ^ JL b 之方式’使13A與嘧啶5-二羥基硼烷 偶合，接著以4-咪唾羧酸:虛^ ^ . -处里’而仔標題化合物13。LCMS m/z 292 (MH+). 製備實例14-15
一 NH
以類似實例13中所述之 & 得之6-溴基-7-甲基⑼哚開如二，化合物14與㈣以市購可 Μ ^ % 。Ό成而得。 製備實例16 128644 •118- 200838505 步驟1
以類似實例5 (步驟υ中所述之方式，將市購可得之3-胺
基_2,4_二甲基吡啶以亞硝酸異戊酯與CH212處理，提供3_埃基 -2,4-二甲基吡啶（16Α)。 步驟2
16Β 16Α ，使16Α與6-溴基二氫 將16Β以4-咪嗤叛愁 以類似實例3(步驟D中所述之方式 吲哚偶合，而得16Β。 步驟3
以類似實例1(步驟3)中所述之方 處理，而得標題化合物16。 " 製備實例17
步驟1-2 128644 -119^ 200838505
"Μ 以類似實例3 (步驟”中所 基-5-碰某4田* ^ 乃式，使市購可得之4·胺 丞d峨丞-6·甲基，啶與6_溴基— 以带似每h 一氧W哚偶合，而得ί7Α。 以颂似具例i (步驟3)中所述 處理，而得標題化合物17。式，將以以4-㈣㈣ 製備實例18
18 步驟1 〇
18A 使吲哚-6-羧酸與3-胺基丙腈偶合，使用醯胺偶合試劑 譬如EDCI，提供18A。
步驟2 〇
18A
N
以類似J· Med CTzem. 2006, 49(12)，3659中所述之方式，使化 合物18A與DIAD、Ph3P及TMSN3反應，獲得四唾18B。 步驟3-5 128644 •120· 200838505
以類似實例13 (步驟1)與實例1 (步驟3)中所述之方式，使 18B以NaBH3 CN在AcOH中還原，然後與4-味嗤魏酸反應，而 得 18C。 18C之最後去除保護係經由以鹼，譬如NaOH、DBxi或LiOH 處理而達成，獲得標題化合物18。
以類似上文（步驟1-4)所述之方式，使嘀哚-6-羧酸與各種 一級胺類偶合，接著以DIAD、Ph3P及TMSN3環化，以NaBH3CN 在AcOH中還原，及與4-咪唑羧醛反應，提供下文所指示之 化合物： 胺起始物質 化合物 結構 MeNH2 18D 厂NH EtNH2 18E 厂NH nPrNH2 18F 厂NH iPrNH2 18G r-NH Ax> \0/\^nh2 18H 厂NH n-n Λ i 128644 -121- 200838505 nc^nh2 181 n^n n、n^Stvn\ N二 18J N-N 〇νΛχ»^ 製備實例19
步驟1-3
19
19A
以類似實例3 (步驟1)中所發現之方式，將卜溴基二氫啕 木、雙（抑吶可基）一侧、KOAc及PdCl2 (dppf)在二氧陸圜中之 混合物，於100 C下，在密封管中加熱ι·5小時，然後冷卻至 室溫。將反應物以4,6-二甲基-5-溴基嘧啶與K2c〇3水溶液處 理，接著於loot:下加熱過夜。水溶液處理及層析，提供 19A，為褐色油。 以類似實例i (步驟2·3)中所述之方式，將丨从以叮八處无 然後與4-咪唾㈣及麵H(〇Ac)3反應，而得標題化合物19 LCMS m/z 306 (MH+). 下列化合物係按照基本上如 』η ^ — w上文實例中之相同程序 成0 128644 -122- 200838505
化合物 結構 MS(MH+) 100 r^vNH s\x> 282 101 Cl 276 102 Λ r〇NH 277 103 Λχ> 282 104 ιΠΐ Γ^νΝΗ 277 105 <fl r〇NH ** ^NMR: 8.85(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.05 (d, 1H)5 6.95(d，1H)，6.85(s，1H)， 6.75(d, 1H), 6.40(t, 1H), 6.15(d, 1H), 4.41(s, 2H), 3.36(t, 2H), 2.95(t, 2H). 106 CX r〇NH N lX> 277 107 /〇 丫 \ r^NH Na€0 308 108 r〇NH νΛχ> 291 109 Ί ^CnH Λχ> 293 128644 -123- 200838505
110 278 111 iX> 320 112 /〇 丫 丫、 Ναχχ> 338 113 〇αχ»Λ"Η 266 114 d^C r〇NH ηχ> 295 115 广1 γΛ/ΝΗ τα> 307 116 VN]i r〇NH N^o> 292 117 fN\ r〇NH ：TTX> 308 118 r\ 乂丄 324 119 /rNH 294 128644 -124- 200838505
120 CX r^NH ΤΊΧ> 290 121 Γχ r〇NH 290 122 Yl /^vnh 290 123 Cl /^nh JXX> 304 124 Πΐ r〇NH h F h 360 125 Πΐ r〇NH (Χ^ΤΧ> 352 126 r^NH 352 127 Ql r〇H rxx> N 301 128 jQi /^Cnh 301 128644 -125- 200838505
129 (〇ΧΧ> 400 130 338 131 r〇NH 310 132 fH\ r〇JH o：nx> 384 133 r\ ηνΛχ> 294 134 r\ ^ νΛχ> 292 135 rNji /^Cnh N nh2 307 136 f^li r^vNH rco 307 128644 -126 - 200838505
137 292 138 hnn"1 r〇NH n〇L> 266 139 294 140 280 141 HN'Nf r〇NH 280 142 r^VNH ΝΛχ> 291 143 327 144 rjl r〇H (TlX> 327 145 315 146 ^ r^vNH νΛχ> 278 128644 -127- 200838505
147 278 148 278 149 279 150 r〇»H 、” 348 151 νΠι rVNH 、”\χ> 280 152 v jTX 八 nh 369 153 Cl -6^〇> 315 154 Πΐ r^NH d^rS〇> 354 155 Cl xo> 〇 354 128644 -128- 200838505
156 fl rVNH 279 157 〇L r^NH 369 158 Cl h2n，|o 355 159 Cl r〇H TOO 294 160 jQl r^〇NH 294 161 r〇H F^XX> 312 162 360 163 CX r〇NH TOO 310 164 Qf r^〇NH 304 128644 -129- 200838505
165 γ^νη 310 166 C'XX ^τχ> 310 167 Λ 355 168 FXX r"^NH 294 169 Cl /^nh Fw> F 344 170 344 171 F>S〇i_ /^nh 344 172 319 173 γΌη V^xx> 338 128644 130- 200838505
174 Cl νΛ〇> 278 175 r^NH 294 176 /1 "Vnh ^ lX> 294 111 Nfl r^NH 308 178 r〇NH c^xx> 321 179 fN\ r^vNH ；Λχ> 333 180 366 181 348 182 N^\ 291 128644 -131 - 200838505
183 N^\ 338 184 N^\ ΗΝ^οίΝΗ 305 185 N^\ 319 186 302 187 N^\ ΗΝ^οίΝΗ 291 188 N^\ 277 189 303 190 I N^\ N O IJCc0 349 191 N^\ 287 128644 -132 - 200838505
192 326 193 N^\ 293 194 N^\ 279 195 N^\ HN、 XNH ν'^€6 293 196 N^\ V" 279 197 N^\ V" 293 198 277 199 ^NH 291 200 292 128644 • 133 - 200838505 201 277 202 351 203 330 204 ΗΝ^Ν 275 205 273
檢測： 關於α2Α與a2C之功效激動劑活性值（Emax，GTP 7S檢測） 係按照由Umland等人所詳述之一般程序（π人類α2 c -腎上腺 素受體使用[35S]GTPTS與cAMP功能性檢測之受體儲備分析 ’’歐洲藥理學期刊2001，411，211-221)測定。對本發明之目的而 言，若化合物對a2C受體之功效係g 30% Emax (GTP 7S檢 測），且其對α2Α受體之功效係$ 30% Emax (GTP rS檢測）， 則該化合物係被定義為a2C受體亞型之專一或至少選擇性 激動劑。
下列化合物係以先前界定之定義為基礎，經評估為a2C 128644 -134- 200838505 受體亞型之專一或至少選擇性激動劑：1，3, 4, 6, 9, 10D，19, 102, 105, 108, 114, 139, 141，142, 143, 144, 151，175, 178, 182, 187, 195 及 197。 雖然本發明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描 述，但許多其替代方式、修正及其他變異將為一般熟諳此 項技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係意欲 落在本發明之精神與範圍内。
128644 -135-

Claims (1)

  1. 200838505 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物 其中： # J1、J2 及 J3 係獨立為-N-、-N(O)-或-C(R2)-; J4為：
    其中： J 為-C-、·Ν·或-C(R6)-; Z 為-[C(Ra)(Ra)]x-， 其中 Ra係獨立為Η或烷基；且 X為1，2或3 ; 户為-C(R6 )-、_n(r6 )·、-0-或-S-， 128644 200838505 A為含有1-3個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環烯基 環，且視情況被至少一個R5及/或丨或2個（=〇)(羰基）取代； J1、J2 及 J3 係獨立為 _Ν·、_n(0)-或-C(R2)-; J4 為 C、N 或-C(R6)-; J5為-C(R6’)-、-N(R6’)…或各，其附帶條件是，當j5 為或時，雙鍵係不存在於J5與相鄰環原子之間； 二1二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵， 且進一步條件是，當原子1與2形成雙鍵時，R4，係不存在； R1為環，選自包括環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 環烯基及雜芳基，其每一個係視情況被至少一個Rl 2取代； R係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 视7R7’、-(CH2)qYR7’、·(αΗ2、Ν(Κ7)γκ7,、偶)q〇yR7，及 _(CH2)q〇N=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烧基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個R5取代； y 係選自包括鍵結、-c(=o)_、、 -C(=NR7> > -C(=NOR7> ^ -C(=NR7)NR7- ' -C(=NR7 )NR7 O--，s(〇)p-、-S02NR7K(=S)NR7_; R3係獨立選自包括H、鹵基與（=0)，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基'環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當^為3時，R3基團中 不超過2個可為（=〇); R4係選自包括H、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 128644 •2- 200838505 稀氧基、块基、環烧基、壞烧乳基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R係為不存在’或選自包括11與_基，及烧基、烧氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 視情況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、+[()，、_NR7R7， 及-S(0)p R7，及烧基、烧氧基、浠基、烯氧基、块基、環 烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳燒基、雜芳基、雜芳 烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、_〇H、-CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1或2個（=〇)基團取代， R6係獨立選自包括H、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 _ 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烧基，其每 一個係視情況被至少一個鹵基、—OH、-CN、-N02、_NR7R7， 及-s(〇)p R7取代基及/或1或2個（=0)基團，及_c(=〇)R7、 -C(=〇)〇r7、-c(=0)nr7r7’、-so2R7及-s〇2nr7r7,取代； R6’係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、_OH、-CN、-Ν〇2、-NR7R7’及-S(0)PR7 及 / 或1或2個（=0)基團取代基，及-C(=0)R7、-C(=0)0R7、 128644 200838505 -C(=0)NR7R7、_s〇2R7及-S〇2NR7R7’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基’其母個係視情況被R1 2取代一或多次； R?’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烧基’其每一個係視情況被Rl 2取代一或多次；或 a) 當變數為-NR7R7,、-C(0)NR7R7,或-S02NR7R7,時， R7與R7和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3_至心員 雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了 N原子以外，具有 1或2個獨立選自包括〇、N、-N(R9)-及S之其他雜原子， 其中該環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團 及/或1或2個（=〇)基團取代，或 b) 當變數為-(CH2)q〇N=CR7R7,時，R?與R7’和彼等所 連接之碳原子一起獨立形成 > 至員環烷基、環烯基、 务基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜環基、 雜環烯基或雜芳基環具有W個獨立選自包括〇、N、 -N(R9)-及S之雜原子，其中該環係視情況被1至$個獨立 、、二選擇之R5部份基團及/或1或2個（=〇)基團取代， R8係獨立選自包括Η、烷基、齒基、腈及烷氧基； R9係獨立選自包括Η、-C(0)-R10、-C(0)-〇Ri〇及 -S(0)p-〇Ri 〇，及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 128644 200838505 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵 基、观、謂、_勵2、娜111)2及-8(())1)1111^1代基及/或1或 2個（=〇)基團取代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、·Ν02、-N(RH)2 及 _s(0)pRii 取代基及/ 或1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括^[與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-N02、及/或！或2 個（=0)基團； R11係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括H、鹵基、-ΟΚΝ'-Νίν-Ι^1%、 -C(〇)-〇Rl 4 、.N(R14K(〇>R14 、-N(R" )_C(〇)2 -Rl 4、 七⑼’尺11 )2、MR1 4 )-S(0)2 -R11 ’、-S(0)2 -Ν(β 1 )2 及-S(0)p 及/或1或2個（=〇)基團，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環烯基、 雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、 雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一 128644 200838505 個係依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括 Η、烷基、鹵烷基、齒基、_〇H、視情況經取代之烷氧基、 視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情 况經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、 CM、_N02、-NCR11 )2 及-SCCOpR11 及 / 或 1 或 2 個（=〇)基團，其 中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經取代之環 烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當 馨 經取代時，係被R11取代一或多次； R13係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 块基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳院基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； R14係獨立為Η、烷基或芳基； m為〇或1 ; n係獨立為1，2或3 ; _ p係獨立為0, 1或2 ; 4係獨立為〇, 1，2,3,4,5或6; 〜為〇, 1，2, 3, 4或5 ;且 2為 〇, 1，2, 3, 4 或 5 ; 具有下列附帶條件： (a) 若 J 為N，則 j5為-C(r6>; (b) 若户為 〇、s 或-N(R6，)·，貝,j j 為-〇 或-C(R6)-; ⑹若m為〇，則2不能為〇;及 ⑷右1為_(：-或-C(R6)_，且J5為-C(R6，)-，則R1不能為環烷 128644 200838505 基。 2·如請求項1之化合物，其中： Jl 與 J2 為-C(R2)·，且 J3 為-C(R2)^_n_ ; A為5-員雜芳基或雜環烯基環，來自包括咪唑、二氫咪 唑及咢唑琳，其係視情況被至少一個R5 ;及/或1或2個（=0) 取代； R係選自包括芳基與雜芳基，各視情況被至少一個Rl 2 取代； R係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 eNR7R?，^ -(CH2)qYR7 ^ -(CH2)qN(R^)YR^ . -(CH2)qOYR^ > •(CH2)q〇N=CR7R7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R4係選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧基 '烯基、烯氧 基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜芳基、雜芳焼基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少 一個R5取代； R4係選自包括Η與鹵基，及烧基、烧氧基、稀基、稀 氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜方基、雜方烧基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少 128644 200838505 一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-〇H、-CN、-N02、_NR7H7， 及-S(0)p R7，及烧基、烧乳基、烯基、浠氧基、炔基、環 烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7r7’及·8(0)ρΚ7取代基及 / 或 1或2個（=0)基團取代， R6係選自包括Η、_CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及 -S(0)pR7 取代基，及-C(=0)R7、-C(=0)0R7、-C(=0)NR7R7，、-S02R7 及-so2nr7r7’取代； R6’係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、_〇H、-CN、-Ν02、-NR7R7,及-S(0)pR7 及 / 或1或2個（=〇)基團取代基，及七(=〇)R7、_c(=〇)〇r7、 -C(=0)NR7R7 ’、-S02R7 及-S〇2NR7R7 ’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 基、芳烧基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視 1*月況被至少一個烧基、鹵烧基、鹵基、烧氧基、、-CN、 -Ν02、-N(Ru)2&-s(〇)pRU取代基取代； R7係獨立選自包括Η與烧基、烯基、炔基 '環烧基、 128644 200838505 芳基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係 視情況被至少一個烷基、_烷基、幽基、烷氧基、_〇h、 -CN、-N〇2、-N(R")2 及-S(0)pRii 取代基取代；或 a)當變數為·ΝΙ17ί17 ’、_C(0)NR7R7，或-S02NR7R7，時， R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3_至8-員 雜％基、雜環烯基或雜芳基環，除了 ^^原子以外，具有 1或2個選自包括〇、N、_N(R9)_&S之其他雜原子，其 中該環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團取 代； R8係獨立選自包括Η或烷基； R9係獨立選自包括Η、-C⑼-R1。、-C(O)_ORi0及 _S(0)p-〇Ri〇，及烷基、稀基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵 基、-OH、-CN、·Ν〇2、傳Ή(〇)ρΚΐ1取代基取代；且 R係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳院基雜芳基及雜芳烧基，其每一個係視情況被至少一 個齒基、七Η、-CN、-N02、-N(Rii)&_S(0)pRu 取代基取代； Rl1為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯 基烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳炫基、雜環基及雜環基院基； RU係獨立為Η或烷基； πι為〇或1 ; η係獨立為1或2; Ρ係獨立為0, 1或2 ; 128644 200838505 q係竭立為(u，2或3; 〜為0, 1，2或3 ;且 z為〇或1。 3·如請求項i t ^ 0物，其中A為視情況經取代之咪唑基 4_如請求項1 ^頊1之化合物，其中J為N。 二求項1之化合物，其中J5為-N(R6，)-。
    月求項1之化合物，其係以結構式la表示
    银又之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物 或其藥學上可接总 其中： 产A為合有1-3個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環稀基 班1視h况被至少一個R5及/或丨或2個（=〇)(羰基）取代； J、J2及 J3 係獨立為 *、_N(〇)•或·c(r2)_ ; J 為 C、N 或-C(R6 > ; J 為-C(R6 )-、-N(R6 ’)_、; l為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵， 且進一步條件是，當原子丨與2形成雙鍵時，R4,係不存在； 财R為環，選自包括環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 衣烯基及雜方基，其每—個係視情況被至少—個r12取代； ^係獨立選自包括^^齒基、^、^、^^、 128644 200838505 -NRR ' _(CH2)qYR7,、-(CH2)qN(R7)YR7,、_(CH2)q〇YR7，及 _(CH2)qONCR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個R5取代； Y 係選自包括鍵結、-c(=o)·、-C(=0)NR7-、、 -C(=NR7> . -C(=NOR7> ^ -C(=NR7)NR7- > -C(=NR7)NR7〇- > -S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-; R3係獨立選自包括H、鹵基與（=0)，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 况被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中 不超過2個可為（=〇); R4係選自包括H、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R係為不存在，或選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳燒基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 視情況被至少一個R5取代； R5 係獨立選自包括 Η、_ 基、-oh、-CN、-N02、-NR7R7， 及_S(〇)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 燒基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 128644 11 - 200838505 個鹵基、-OH、-CN、-NO》、-NR7R7’及-S(0)pR7取代基及/或 1或2個（=0)基團取代， R6係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7 ’
    及-S(0)pR7取代基及/或1或2個（=〇)基團，及-C(=0)R7、 -C(=0)〇R7、-c(=o)nr7r7 ’、-so2r7 及-so2nr7r7 ’取代； R6’係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、_Ν〇2、及/ 或1或2個（=〇)基團取代基，及_c(=〇)r7、_c(=〇)〇r7、 •C(=0)NR7 R7 ’、_S〇2 R7 及·s〇2 服7 R7 ’ 取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基㈣、雜環烯基、雜環烯纽基、雜芳基及雜芳烧 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； R7係獨立選自包括H錢基、烯基、炔基、環烧基、 環烧基，基、環職、«基m基、芳燒基、雜環 $、雜環錢基、雜環縣、雜環烯錢基、料基及雜 芳烧基，其每-個係視情況被Rl2取代—或多次；或 a)當變數為-NR7R7,、-C(〇)NR7R7,或·s〇2Nr7r7，時， R7與R7’和彼等所連接之氮原子—起獨立形成m員 128644 -12- 200838505 雜架基、雜環烯基或雜芳基環，除了N原子以外，具有 1或2個獨立選自包括〇、N、·罐9)_及§之其他雜原子， 其中該環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團 及/或1或2個（=〇)基團取代，或 b)當變數為-(CH2)q〇N=CR7R7’時，r7與r7,和彼等所 連接之碳原子-起獨立形成3_至8_員環烧基、環埽基、 芳基、雜環基、雜輯基或雜芳基環，其巾該雜環基、 雜環烯基或雜芳基環具有U個獨立選自包括〇、n、 ()及S之雜原子，其中該環係視情況被1至$個獨立 經選擇之R5部份基團及/或丨或2個（=〇)基團取代， R係獨立選自包括H、烷基、卣基、腈及烷氧基； R9 係獨立選自包括 Η、_c(〇)_Rl 〇、_c(〇) 〇Rl 0 及 _s(〇)p 〇Rl 〇, 及烧基、稀基、炔基、環烧基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇h、 -CN、_N〇2、-罐、及_S(〇)PRn取代基及/或1或2個（=0)基 團取代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個齒基、-OH、-CN、-N02、-N(RH)2&_S(0)pRi1 取代基及 / 或1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括η與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳燒基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 128644 -13 - 200838505 括鹵基、-OH、-CN、·Ν02、-Ν^11 ’)2 及-SCO)#11，及 / 或 1 或 2 個（=0)基團； R11’係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12 係獨立選自包括 Η、鹵基、-OH、-CN、、-1 、 •C^-OR14 、-N(R! 4 )-0(0)^14 、^(R1 4 )-C(0)2 -R14 、 七⑼领尺11)〕、-N(R14)-S(〇)2-Ru’、-S(0)2-N(R")2 及-S(0\^ 籲 及7或1或2個（=〇)基團，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環烯基、 雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、 雜务基烧氧基、雜環基烧氧基及雜環稀基烧氧基，其每一 個係依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括 Η、院基、鹵院基、鹵基、-OH、視情況經取代之烧氧基、 視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烧氧基、視情 馨 況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、 -CN、-N02、-NCR11 )2 及-SCCOpR11 及 / 或 1 或 2 個（=〇)基團，其 中3亥視情況經取代之燒氧基、芳氧基、視情況經取代之環 烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當 經取代時，係被Rl 1取代一或多次； R14係獨立為Η、烷基或芳基； m為0或1 ; η係獨立為i，2或3 ; 128644 -14 - 200838505 P係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為〇-6之整數； w 為 0, 1，2, 3, 4 或 5 ;且 2為〇, 1，2,3,4或5 具有下列附帶條件： ⑷若J為N，則J5為-C(R6，)·；
    )若J為0、S或-N(R6 )…則j為心或_c(r6 )_ ; ⑹若m為〇，則z不能為〇 ;及 基 如明求項1之化合物，其具有下式 R13
    (R3)w
    式ib 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中： A為含有1-3個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環烯基 X23L 衣’且視情況被至少一個R5及/或1或2個羰基）取代； J、J2 及 J3係獨立為 _Ν_、_Ν(〇)_ 或·C(R2)_; J 為 C、N 或-C(R6 y ; j5 為-C(R6 )-、-n(R6，)_、-〇-或-s- ; =二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵； 128644 -15- 200838505 R1為環，選自包括環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 環浠基及雜芳基，其每一個係視情況被至少一個r1 2取代； R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pRy、 _NR7K7、-(CH2)qYR7’、_(CH2)qN(R7)YR7' _(CH2)qOYR7’及 -(CH2)qON=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烧基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(；=C〇NR7 -、、 -C(=NR7)-、，C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7_、-C(=NR7)NR70_、 -S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7·; R3係獨立選自包括H、鹵基與（=〇)，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當〜為3時，R3基團中 不超過2個可為（=〇); R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7, 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個齒基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1或2個（=0)基團取代， R6係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 128644 -16- 200838505 一個係視情況被至少一個鹵基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7 ’ 及-S(0)pR7取代基及/或1或2個（=〇)基團，及_c(=0)R7、 -C(=0)〇R7、-C(=0)NR7R7’、_S〇2R7及-S02NR7R7,取代； R6’係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、浠基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及-S(0)pR7 及 / 或1或2個（=0)基團取代基，及_c(=〇)r7、-C(=〇)〇R7、 -C(=0)NR7R7’、-S02R7及 _s〇2NR7R7’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被Rl2取代一或多次； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被化1 2取代一或多次；或 a) 當變數為-NR7R7’、_C(0)NR7R7,或 _s〇2Nr7r7，時， R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3_至心員 雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了^^原子以外，具有 1或2個獨立選自包括〇、N、-N(R9)_及s之其他雜原子， 其中該環係視情況被1至5個獨立經選擇之汉5部份基團 及/或1或2個（==〇)基團取代，或 b) 當變數為-(CH2)q〇N=CR7R7,時，^與汉7,和彼等所 128644 -17- 200838505 =碳，子一起獨立形成3·至8_員環烧基、環烯基、 方:雜％基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜環基、 雜二婦基或雜方基環具有μ個獨立選自包括〇、ν、 一（）及S之雜原子，其中該環係視情況被1至$個獨立 擇之R部份基團及/或1或2個（=〇)基團取代， R8係獨立選自肖技H ^ 9 ^ 括11、烷基、齒基、腈及烷氧基； 係獨立 k 自包括 H、-C(〇)_Rl G、_c(〇)_〇Ri 〇 及名(〇)p ·_ 〇，
    及：基、#基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳燒基’其每-個係視情況被至少—個_基、观、 CN、-N02、娜11 )2及_s(〇)pRi 1取代基及/或i或2個㈣基 團取代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、·〇Η、-CN、·Ν02、-N(R")2 及⑼ pRii 取代基及 / 或1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括11與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基 ' ·ΟΗ、-CN、-N02、-N(Rn，)2及-S(0)pRn，及 /或 1 或 2 個（=0)基團； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； 128644 • 18- 200838505 1112係獨立選自包括11、鹵基、-011、-0^、-：^02、-]^1111)2、 -C(0>0R14 、 -N(R14>C(0)-R14 、 -N(R14)-C(0)2.R14 、 -C(0>N(Rn)2 ^ -N(R14>S(0)2.Rn，> -S(0)2-N(Rn)2 > -C(0>0Ri4 . -NCR14 )-0(0)^14 、 -NCR14 >C(0)2 -R14 、 -(：(0)-_ 1 )2 、 -Ν(β 4 )-S(〇)2 -R11 ’、-S(0)2 -Ν_ 1 )2 及-S(0)p R11 及 / 或 1 或 2 個 (=〇)基團，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、 雜方基氧基、雜方烧基、雜ί辰基、雜環婦基、雜環稀基氧 基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷 氧基、雜環基烧氧基及雜環烯基烧氧基，其每一個係依次 視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括Η、烷 基、鹵烷基、鹵基、-ΟΗ、視情況經取代之烷氧基、視情 況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經 取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、_CN、 -N02、-Is^R11 )2及-Si^pR11及/或1或2個（=〇)基團，其中該視 情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧 基視h况經取代之雜方基氧基及雜環稀基氧基，當經取 代時，係被R11取代一或多次； R13係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、裱烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； R14係獨立為Η、烷基或芳基； m為〇或1 ; 128644 -19- 200838505 n係獨立為1，2或3 ; P係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為0-6之整數； w 為 〇, 1，2, 3, 4 或 5 ;且 2為 〇, 1，2, 3, 4 或 5 具有下列附帶條件： ⑻若J為N，則J5為-C(R6，)-; 0>)若 J5 為 〇、s 或-N(R6’)-，則 j 為 _c-或-C(R6)-; (c)若m為〇，則z不能為〇 ;及 (Φ若J為或_C(R6)_，且护為名取6)，則Rl不能為環烷 8·如明求項1之化合物，其係以結構式Ic表示
    或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中： -A為含有w個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環烯基 %，且視情況被至少一個圮及/或丨或2個（==〇X羰基）取代； J、J2及 J3 係獨立為 _N_、_N(〇)_ 或-C(r2)_ ; 為C(R )·、)_、-〇-或j，其附帶條件是，當j5 128644 200838505 為-Ο-或-S-時，雙鍵係不存在於j5與相鄰環原子之間； 二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵； Ri為環，選自包括環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 環烯基及雜芳基，其每一個係視情況被至少一個Rl 2取代； R2係獨立選自包括Η、_0H、鹵基、_CN、_N〇2、_s(c^r7、 -NR7 R7、-(CH2 )q YR7、_(CH2 )q N(R7 )YR7 ’、_(CH2 )q 〇YR7 ’ 及 _(CH2)qONCR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜 方烧基、雜5衣基及雜環基烧基’視情況被至少一個R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=〇)NR7-、_CX=C0〇、 _C(=NR7)-、-C(=NOR7)_、_C(=NR7)NR7_、-C(==NR7)NR70-、 -S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-; R3係獨立選自包括H、鹵基與（=0 )，及燒基、烧氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中 不超過2個可為（=0); R4係選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7’ 及-S(0)pR7，及院基、烷氧基、浠基、浠氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 128644 •21 - 200838505 烧基、雜環基及雜環基燒基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7’ 及-S(0)pR7取代基及 / 或 1或2個（=0)基團取代， R6’係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳娱:基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、_N〇2、_s(〇^r7及 / 或1或2個（=〇)基團取代基，及-C(=0)R7、-C(=0)0R7、 -C(=0)NR7R7’、_S〇2R7及-S〇2NR7R7,取代； R7係獨立選自包括η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被Ri2取代一或多次； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被^2取代一或多次；或 a) 當變數為-NR7R7’、-C(0)NR7R7,或-S02NR7R7,時， R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3_至8_員 雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了N原子以外，具有 1或2個獨立選自包括〇、N、-N(R9)-及s之其他雜原子， 其中該J衣係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團 及/或1或2個（=〇)基團取代，或 b) 當變數為_(CH2)q〇N=CR7R7,時，R7與R7,和彼等所 128644 -22- 200838505 一起獨立形成3-至8-員環烷基 、環烯基、
    及烧基、稀基、快基、 連接之碳原子_ 芳基、雜環基、= [、燒基、鹵基、腈及烷氧基； 、-C(0)-R1 〇、_C(0)_0R1 〇 及 _s(〇)^〇Rl 〇， 環烧基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基其母一個係視情況被至少一個鹵基…QJJ、 -CN、-NO〗、-N(Ri 1 團取代；且 )2及·"S(〇)pr1 1取代基及/或1或2個（=〇)基 炔基、環烷基、芳基、 R1G係獨立選自包括烷基、烯基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-N(R" )2 及-S(〇)pRii 取代基及 / 或1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括齒基、-OH、-CN、-N02、-N^njA-SiCOpR11’及/或 1 或2 個（=0)基團； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； 128644 -23- 200838505 R12 係獨立選自包括 Η、鹵基、_〇H、_CN、-N02、《NKR11 )2、 -CXCO-OR14 、 ^(R14 )-0(0)^14 、 -NCR14 )-C(0)2 -R14 ' -(ΧΟ)-Ν(ΙΙ11 )2、-NCR14 )-S(0)2 -R11 ’、4(0)2 -i^R11 )2、-(:(0)-01114、 -專14 XCO-R14 、-N(R14)-C(0)2.R14 、_C(0)_N(Ri i )2 、 -N(Ri4 )-S(0)2 -R11 ’、-S(0)2 -Ν(β 1 )2 及-S(0)p R11 及 / 或 1 或 2 個 (=〇)基團’及烧基、烧氧基、烯基、稀氧基、炔基、環燒 基、環烯基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳烧基、雜環基、雜環烯基、雜環烯基氧 基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烧 乳基、雜％基烧乳基及雜ί哀稀基燒氧基，其每一個係依次 視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括Η、烧 基、鹵烷基、鹵基、-ΟΗ、視情況經取代之烷氧基、視情 況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經 取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、_CN、 -N〇2、-N(Rll)2及-S(0)pRu及/或1或2個（=〇)基團，其中該視 1*月况經取代之烧氧基、芳氧基、視情況經取代之環烧氧 基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取 代時，係被R11取代一或多次； R14係獨立為H、烷基或芳基； m為0或1 ; n係獨立為1，2或3 ; Ρ係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為0-6之整數； 〜為〇, 1，2, 3, 4或5 ;且 128644 -24- 200838505 z 為 〇, 1，2, 3, 4 或 5 具有下列附帶條件： ⑻若J為N，則户為_C(R6，)·； 則J為心或_c(R6)-; 及 (b) 若 J5 為 0、S 或-N(R6，)_， (c) 若m為〇，則z不能為〇 ,· 則R1不能為環烷 ⑷若：為心或_C(R6)·，且户為_C(R 基。
    9·如請求項6之化合物 其係藉以下結構式表示
    溶劑合物或前體藥 或該化合物之藥學上可接受之鹽、酉旨 物， 其中：
    X為Η或鹵基 —為單或雙鍵； R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳 烷基、視情況經取代之芳基烷氧基、視情況經取代之吡啶 基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、視 情況經取代之硫苯基、視情況經取代之ρ奎琳基、視情況經 取代之吲哚基、視情況經取代之吡咯基及視情況經取代之 四氫吡咯基，其中該基團可視情況被取代基取代1至3 128644 -25· 200838505 次’取代基選自包括烧基、鹵烧基、石肖基、氛基、_基、 羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、-C(0>胺基；-c(0)-烷胺 基、-c(0)-二烷胺基、-C(0)_0H、-C(0)-0-烷基、烷氧基、鹵 烷氧基、芳基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被 烷基、鹵烷基、瑣基、氰基、鹵基、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、烷氧基及鹵烷氧基取代1至3次； R3係獨立選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基，視情況被 至少一個R5取代； R4係獨立選自包括Η與鹵基，及烷基 '烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R4係選自包括Η與鹵基，及烧基、烧氧基、稀基、烯 氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 雜务基、雜务烧基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少 一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7’ 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烧基、雜％基及雜壞基烧基’其每一個係視情況被至少^一 個鹵基、·ΟΗ、-CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1或2個（=0)基團取代； 128644 -26- 200838505 R7係獨立選自包括11與烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視 情況被至少一個烷基、鹵烷基、鹵基、烷氧基、-〇H、-CN、 _N〇2、-離11 L及_s(〇)p Ri 1取代基取代； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基 '炔基、環烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係 視情況被至少一個烷基、鹵烷基、鹵基、烷氧基…〇η、 -CN、-N〇2、-N(R")2 及 _S(0)pRii 取代基取代；或 a)當變數為-NR7R7 ’、-C(0)NR7r7，4_S〇2NR7R7、， R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜環 基、雜環烯基或雜芳基環，除了 1^原子以外，具有丨或2 個選自包括0、N、-N(R9)-及s之其他雜原子，其中該 環係視情況被1至5個獨立經選擇之r5部份基團取代， R8係獨立為Η或烷基； R9 係獨立選自包括 Η、-CXCO-R1。、-C(0)_ORi 〇 及 _s(〇)p _〇Rl 0， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基’其每一個係視情況被至少一個鹵基、、 -CN、-N02、-N(RU)2 及-SCCOpR11取代基取代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烧基、雜芳基及雜芳烧基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N02、取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、稀 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； 128644 -27· 200838505 n為1，2或3 ; Ρ係獨立為0, 1或2 ; q係獨立為〇-6之整數； w 為 〇, 1，2 或 3 ; 2為〇, 1，2,3,4 或 5 ;且 z’為 〇, 1，2 或 3， 或其藥學上可接受之鹽、酯或前體藥物。 1〇·如請求項！之化合物，其中111為1，且，及…係選自包 括視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之芳基烷氧基、視情況經取代之吡啶基、視情況經 取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之 硫苯基、視情況經取代之喹啉基'視情況經取代之啕哚 基、視情況經取代之吡咯基及視情況經取代之四氫吡咯 基’其中該基團可視情況被取代基取代1至3次，取代基 選自包括烷基、鹵烷基、硝基、氰基、函基、羥基、胺基、 燒胺基、二烷胺基、-C(O)-胺基；-C(O)-烷胺基、-C(O)-二烷 胺基、一 C(0)-0H、-C(0)-0烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基 及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被烷基、鹵烷 基、硝基、氰基、齒基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 垸氧基及_烷氧基取代1至3次。 11·如請求項1之化合物，其係以結構式X表示 128644 -28- 200838505
    X 或其藥學上可挺& 』接文之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中： A為3有1-3個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環烯基 %，且視情況被至少一個R5及/或丨或2個（=〇)(羰基）取代； J1、J2及 J3 係獨立為 _Ν_、·Ν(〇)_ 或 _C(R2)_ ; J5 為-C(R6 )-、_n(R6 ’)_、-〇 或各； 二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵； R1為環，選自包括環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜 環烯基及雜芳基，其每一個係視情況被至少一個Rl 2取代； R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、·Ν02、-S(0)pR7、 •NRjR7、_(CH2)qYR7，、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CEyqOYR7’及 <CH2)q〇N=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烧基、環烷氧基、芳基 '芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個R5取代； γ 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C〇=0)0-、 -C(=NR7). v -C(=N0R7> - -C(=NR7)NR7- - -C(=NR7 )NR7 O- ' •s(0)p-、_s〇2NR7:及-C(=S)NR7-； R3係獨立選自包括H、鹵基與（=0)，及烷基、烷氧基、 ^^644 -29- 200838505 晞基、烯氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、 方烧基、雜方基、雜务燒基、雜環基及雜環基烧基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中 不超過2個可為（=0); R4係選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、_〇H、-CN、-N02、-NR7H7, 及-S(0)p R7’及烧基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、_CN、-N02、-NR7R7’及·δ(0)ρΙΐ7取代基及 / 或 1或2個（=0)基團取代， R6’係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜方烧基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、·Ν〇2、-NR7R7,及-S(0)pR7 及 / 或1或2個（=〇)基團取代基，及_c(=0)R7、·ε(=〇)〇κ7、 -C(=0)NR7R7 ’、-s〇2R7 及-S02NR7R7 ’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烧基烧基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基’其每一個係視情況被R12取代一或多次； 128644 •30- 200838505 R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烧基’其母一個係視情況被Rl 2取代一或多次；戈 a) ‘ 备數為-NR7R7、-C(0)NR7R7’或·8〇2νκ7κ7，時， R7與R7,和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3_至8_員 雜裱基、雜環烯基或雜芳基環，除了 Ν原子以外，具有 1或2個獨立選自包括〇、N、_N(R9)_&S2其他雜原子， 其中該環係視情況被i至5個獨立經選擇之R5部份基團 及/或1或2個（=〇)基團取代，或 b) 當變數為_(CH2)q〇N=CR7R7,時，：^與化7,和彼等所 連接之碳原子一起獨立形成3_至8_員環烷基、環烯基、 芳基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜環基、 雜環烯基或雜芳基環具有K3個獨立選自包括〇、N、 -N(R9)-及S之雜原子，其中該環係視情況被丨至5個獨立 經選擇之R5部份基團及/或〗或2個（=〇)基團取代， R8係獨立選自包括Η、烷基、鹵基、腈及烷氧基； R9 係獨立選自包括 Η、-C(0)-Ri 〇、-qCO-OR1 0 及-S(0)p -〇Ri 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基 '雜芳基及 雜芳烧基’其每一個係視情況被至少一個鹵基、·〇Η、 -CN、-N02、-尊11 )2及_s(0)pRii取代基及/或i或2個㈣基 團取代；且 R10係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 128644 -31- 200838505 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-N(RU)2 及-S(0)pRn 取代基及 / 或1或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-Ν02、啊妒’)2及-8(0)/1，及/或 i 或2 個（=0)基團； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12 係獨立選自包括 Η、鹵基、-OH、-CN、1 、 -C(0)-OR14 、 -NCR14 )-0(0)^14 、 -NCR14 )-C(0)2 -R14 、 ^(Ο)-Ν(Κ11 )2 - -NCR14 )-S(0)2 -R115 - -S(〇)2 .n(R! 1 )2 ' -C(0)-0R14 > -N(R14>C(〇>R14、-N(RM)-C(0)2_R“、.c(〇>N(Rn)2、 ’R14 )-S(0)2 -R11 ’、-S(0)2 -N^11 )2 及-S(〇)p Ri i 及 / 或 i 或 2 個 (-O)基團，及烧基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烧 基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳烧基、雜環基、雜環烯基、雜環烯基氧 基、雜環基烷基 '雜環烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷 氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一個係依次 視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括Η、烧 基、鹵烷基、幽基、-ΟΗ、視情況經取代之烷氧基、視情 況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經 128644 -32- 200838505 取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、_CN、 N〇2 -N(R 1 )2及-S(〇)p Rii及/或1或2個（=0)基團’其中該視 情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧 基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取 代時，係被Rl 1取代一或多次； 尺14係獨立為Η、烷基或芳基； Π1為〇或1 ; η係獨立為1，2或3 ; Φ Ρ係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為〇-6之整數； 〜為〇, 1，2,3,4或5;且 2為 〇, 1，2, 3, 4 或 5 具有下列附帶條件： ⑻若J為N，則J5為-C(R6，)-; b )-，貝丨J J 為-C-或-C(R6)_ ; 為0 ;及 ’且J5為-C(R6’)-，則R1不能為環烷 (b) 若 J5 為 〇、8 或 _n(r6 ’ )·， (c) 若m為〇，則2不能為〇; ⑼右J為心或_c(r6)，且广
    其係以結構XI表示
    128644 -33- XI 200838505 或其藥學上可接受之酯或鹽 其中 A為咪唾； R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳 院基、視情況經取代之芳基烧氧基、視情況經取代之峨咬 基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、視 情況經取代之硫苯基、視情況經取代之喹啉基、視情況經 取代之啕哚基、視情況經取代之吡咯基及視情況經取代之 四氫峨咯基，其中該基團可視情況被取代基取代1至3 次’取代基選自包括烷基、鹵烷基、硝基、氰基、鹵基、 羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、-c(〇)-胺基；-c(o>烷胺 基、-C(O)•二烷胺基、-C(0)-0H、-C(0)-0烷基、烷氧基、鹵 烷氧基、芳基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被 烷基、i烷基、硝基、氰基、鹵基、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、烷氧基及鹵烷氧基取代1至3次； η為1或2 ;且 J5 為-(CH2)-、-0-或-S-。 13.如請求項1之化合物，其係以結構式VIII表示 其中：
    (R3)w 式 VIII 128644 -34- 200838505 j1、j2及j3係獨立為_N_或_(CR2)·; R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳 烷基、視情況經取代之芳基烷氧基、視情況經取代之吡啶 基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、視 情況經取代之硫苯基、視情況經取代之p奎琳基、視情況經 取代之〃?|嗓基、視情況經取代之吡咯基及視情況經取代之 四氫峨嘻基’其中該基團可視情況被取代基取代1至3次， 取代基選自包括焼基、鹵烧基、石肖基、氰基、鹵基、經基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、-C(0>胺基；-c(o>烷胺基、-c(o)-二烷胺基、-C(0)-0H、-C(0)-0-烷基、烷氧基、_烷氧基、 芳基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被烷基、鹵 烧基、硝基、氰基、鹵基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺 基、烷氧基及鹵烷氧基取代1至3次； z 為 0, 1，2, 3, 4 或 5 ; w 為 〇, 1，2 或 3 ; z’為0, 1，2或3 ;且 η為1，2或3， 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 14·如請求項1之化合物，其係以結構式ΙΧ表示 (R5)2.
    (R3)w 式IX 一 (cr8rV^^h N〆 其中 128644 -35- 200838505 J1、J2及J3係獨立為-N_或-(CR2 ; R1係選自包括視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳 烧基、視情況經取代之芳基烷氧基、視情況經取代之吡啶 基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、視 情況經取代之硫苯基、視情況經取代之喳啉基、視情況經 取代之吲哚基、視情況經取代之吡咯基及視情況經取代之 四氫吡咯基，其中該基團可視情況被取代基取代1至3次， 取代基選自包括烷基、_烷基、硝基、氰基、鹵基、羥基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、-C(O)-胺基；-C(O)-烷胺基、<(0)-二烷胺基、-C(0)-0H、-C(0)-0-烷基、烷氧基、il烷氧基、 芳基及雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被烷基、鹵 烷基、硝基、氰基、_基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺 基、烷氧基及鹵烷氧基取代1至3次； z 為 〇, 1，2,3,4 或 5 ;
    w 為 0, 1，2 或 3 ; z為0，1，2或3 ;且 η係獨立為1，2或3， 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 15· —種化合物，其係選自包括： 128644 -36- 200838505
    或其藥學上可接受之g| + 银又心鹽或溶劑合物 16· —種醫藥組合物，其包 δ至 > —種如令主、七 或其藥學上可接受之_ $ 明永項1之化合物， 皿或溶劑合物，另吞， 接受之载劑、佐劑或媒劑。 -種藥學上可 他治 Π·如請求項16之醫藥組合物，其進—步包含—或多種其 療劑。 18.如請求項17之醫藥組合物，其中該其他治療_選自包括 葡萄糖基類固醇、PDE-4抑制劑、抗蠅簟鹼劑、可若莫林 (cromolyn)鈉、味受體拮抗劑、5-1%激動劑、NSAID、血管 128644 -37- 200838505 收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素η受體激動劑、分阻斷 背！沒激動劑、白二稀素拮抗劑、利尿劑、盤固酮拮抗劑、 離子移變性劑、利鈉尿肽、疼痛處理劑、抗焦慮劑、抗偏 頭痛劑，及適合治療心臟症狀、精神病症及青光眼之治療 劑。 19· 一種治療與a2C腎上腺素能受體有關聯之一或多種症狀 之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予如請求項 1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前 胃體藥物。 2〇·如請求項19之方法，其中該症狀係選自包括過敏性鼻炎、 充血、疼痛、腹瀉、青光眼、鬱血性心衰竭、心臟絕血、 鄱狂病症、抑鬱、焦慮、偏頭痛、壓力所引致之尿失禁、 來自絕金之神經元傷害、精神分裂症、注意力不足活動過 度病症及糖尿病之徵候。 21·如請求項20之方法，其中該症狀為充血。 2·如明求項21之方法，其中充血係與常年過敏性鼻炎、季節 性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神經性鼻炎、藥 性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻寶炎有關聯，或充血 係與一般感冒有關聯。 23·如凊求項20之方法，其中該症狀為疼痛。 24.如請求項23之方法，其中疼痛係與神經病、發炎、關節炎、 糖尿病有關聯。 25·如請求項！之化合物，其具有選自包括以下之化學式： 128644 -38- 200838505
    或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
    128644 39- 200838505 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    128644
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