ES2338716T3 - Uso de derivados de 4-imidazol para trastornos del snc. - Google Patents
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Abstract
El uso de los compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, hidroxi, fenilo, S-fenilo u O-fenilo, que están opcionalmente sustituidos por alcoxi C1-C7 o halógeno, o es benciloxi, C(O)O-alquilo C1-C7, cicloalquilo, o es alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno; Ar es arilo o heteroarilo, elegidos entre el grupo formado por fenilo, naftilo, piridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo y pirazolilo; R1/R1'' con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, o son fenilo o bencilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7; n es el número 1, 2, 3 ó 4; y a sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos y formas tautómeras, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la depresión, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, la esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña y trastornos metabólicos, por ejemplo trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos de sueño y de ritmo circadiano.
Description
Uso de derivados de 4-imidazol
para trastornos del SNC.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de la fórmula
en la
que
- R
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, fenilo, S-fenilo u O-fenilo, que están opcionalmente sustituidos por alcoxi inferior o halógeno, o es benciloxi, C(O)O-alquilo inferior, cicloalquilo, o es alquilo inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno;
- Ar
- es arilo o heteroarilo, elegidos entre el grupo formado por fenilo, naftilo, piridinilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo y pirazolilo;
R^{1}/R^{1'} con independencia
entre sí son hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior,
o son fenilo o bencilo, que están opcionalmente sustituidos por
halógeno;
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- n
- es el número 1, 2, 3 ó 4;
y a sus sales farmacéuticamente activas, mezclas
racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos y formas tautómeras, para
la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la
depresión, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés,
esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad
de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña y trastornos
metabólicos, por ejemplo trastornos de ingestión de comida,
diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia,
trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y
malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos de
sueño y de ritmo circadiano.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos abarcados por la
fórmula I son compuestos conocidos, descritos por ejemplo en las
referencias que se mencionan a continuación o comprendidos en
bibliotecas químicas de dominio público. Los compuestos de los
ejemplos 1-23 y 44-80 son
nuevos.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados con
las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1.
Las aminas biogénicas clásicas (serotonina,
norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles
importantes como neurotransmisores en el sistema nervioso central y
periférico [1]. Su síntesis y almacenado, así como su degradación y
reabsorción después de la liberación son objeto de una regulación
estricta. Se sabe que el desequilibrio en los niveles de las aminas
biogénicas se traduce en una alteración de la función cerebral en
muchos estados patológicos [2-5]. Un segundo grupo
de compuestos amina endógena, las llamadas aminas trazas (TA) se
solapan de modo significativo con las aminas biogénicas clásicas en
lo que respecta a la estructura, metabolismo y localización
subcelular. Las TA incluyen a la p-tiramina,
\beta-feniletilamina, triptamina y octopamina y
están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos por lo
general en niveles más bajos que los que las aminas biogénicas
clásicas [6].
Su desregulación se ha relacionado con varios
trastornos siquiátricos, tales como la esquizofrenia y la depresión
[7] y otros estados patológicos, como son el trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, la migraña y dolores de
cabeza, la enfermedad de Parkinson, el abuso de fármacos y los
trastornos de ingestión de comida [8,9].
Durante mucho tiempo se ha mantenido la
hipótesis de que los receptores específicos de las TA se basaban en
los sitios de fijación de alta afinidad de las TA anatómicamente
discretos del SNC de seres humanos y de otros animales [10, 11]. Se
creía, por tanto, que los efectos farmacológicos de las TA estaban
mediados por los mecanismos de acción bien conocidos de las aminas
biogénicas clásicas, por el disparo de su liberación, por la
inhibición de su reabsorción o por la "reacción cruzada" con
sus sistemas de receptores [9, 12, 13]. Esta opinión ha cambiado
significativamente cuando en fechas recientes se han identificado
diversos componentes del grupo de los GPCR, los receptores
asociados con las aminas trazas (TAAR) [7, 14]. Existen 9 genes TAAR
en el hombre (incluidos 3 seudogenes) y 16 genes en el ratón
(incluido 1 seudogén). Los genes TAAR no contienen intrones (salvo
una excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y se localizan uno junto
a otro en el mismo segmento cromosómico. La relación filogénica de
los genes receptores, de conformidad con una comparación de
similaridad de farmacóforo GPCR en profundidad y con los datos
farmacológicos sugiere que estos receptores forman tres subgrupos
distintos [7, 14], El TAAR1 es el primer subgrupo de cuatro genes
(TAAR1-4) altamente conservados en humanos y
roedores. Las TA activan a los TAAR1 mediante el G\alphas. Se ha
constatado que la desregulación de las TA contribuye a la etiología
de diversas enfermedades, por ejemplo la depresión, sicosis,
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, abuso de
fármacos, la enfermedad de Parkinson, migraña y dolor de cabeza,
trastornos de ingestión de comida, trastornos metabólicos y por lo
tanto los ligandos TAAR1 tienen un potencial elevado para el
tratamiento de estas enfermedades.
Existe, pues, un amplio interés para mejorar el
conocimiento que se tiene sobre los receptores asociados con aminas
trazas.
1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H.:
Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2^{a} ed.)
(coordinadores: Zigmond, M.J., Bloom, F.E.,
Landis, S.C., Roberts, J.L y Squire, L.R.), pp.
193-234, 1999, Academic Press;
2 Wong, M.L. y Licinio, J.:
Research and treatment approaches to depression, Nat. Rev.
Neurosci. 2, 343-351, 2001;
3 Carlsson, A. y col., Interactions
between monoamines, glutamate and GABA in schizophrenia: new
evidence; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41,
237-260, 2001;
4 Tuite, P. y Riss, J., Recent
developments in the pharmacological treatment of Parkinson's
disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12,
1335-1352, 2003,
5 Castellanos, F.X. y Tannock, R.,
Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity
disorder: the search for endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci.
3, 617-628, 2002;
6 Usdin, E. y Sandler, M.,
coordinadores, Trace Amines and the brain, Dekker,
1984;
7 Lindemann, L. y Hoener, M., A
renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family;
Trends in Pharmacol. Sci. 26,
274-281, 2005;
8 Branchek, T.A. y Blackburn,
T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics:
legend, myth and fact; Curr. Opin. Pharmacol. 3,
90-97, 2003;
9 Premont, R.T. y col., Following the
trace of elusive amines; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
98, 9474-9475, 2001;
10 Mousseau, D.D. y Butterworth,
R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site
in human brain; Prog. Brain Res. 106,
285-291, 1995;
11 McCormack, J.K. y col.,
Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat
and dog central nervous system; J. Neurosci. 6,
94-101, 1986;
12 Dyck, L.E., Release of some endogenous
trace amines from rat striatal slices in the presence and absence
of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44,
1149-1156, 1989;
13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X.,
Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related
drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding;
J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210,
1988;
14 Lindemann, L. y col., Trace amine
associated receptors form structurally and functionally distinct
subfamilies of novel G protein-coupled receptors;
Genomics 85, 372-385, 2005.
\vskip1.000000\baselineskip
Son objeto de la presente invención los nuevos
compuestos de la fórmula I y el uso de los compuestos de la fórmula
I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionados
con la afinidad respecto a los receptores asociados con aminas
trazas, los nuevos compuestos específicos están abarcados por el
alcance de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en
un compuesto según la invención y su fabricación así como el uso de
los compuestos de la fórmula I para el control o la prevención de
enfermedades, por ejemplo la depresión, trastorno bipolar, trastorno
de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados
con el estrés, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por
ejemplo la enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos,
por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña y
trastornos metabólicos, por ejemplo trastornos de ingestión de
comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad,
dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía,
trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis,
trastornos de sueño y ritmo circadiano.
\newpage
Las indicaciones preferidas para el uso de los
compuestos de la presente invención son la depresión, la enfermedad
de Parkinson, y el trastorno de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD).
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo
inferior" indica un resto saturado, de cadena lineal o
ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos
son grupos de 1-4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi
inferior" indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el
significado recién definido y que está unido a través de un átomo de
oxígeno.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo
inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo ya
definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha
reemplazado por halógeno, por ejemplo CF_{3}, CHF_{2},
CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3} y
similares.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor o bromo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la fórmula I para
el uso recién mencionado son aquellos, en los que arilo es fenilo,
por lo menos uno de R^{1}/R^{1'} es alquilo inferior y R^{2}
es hidrógeno, por ejemplo los compuestos siguientes:
rac-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-(1-fenil-etil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
5-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-imidazol,
trifluoracetato o
4-[(R)-1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula I para
el uso mencionado anteriormente son aquellos, en los que arilo es
fenilo, R^{1}/R^{1'} y R^{2} son hidrógeno, por ejemplo los
compuestos siguientes:
4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-cloro-6-fluor-bencil)-1H-imidazol
4-(2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol;
Detomidina
4-(2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-bromo-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dimetil-bencil)-1H-imidazol
4-bencil-1H-imidazol
4-(2,3,5,6-tetrametil-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dicloro-bencil)-1H-imidazol
4-(2-etil-6-metil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-ciclopropil-6-etil-bencil)-1H-imidazol
4-[3-(4-cloro-fenoxi)-bencil]-1H-imidazol
4-(2-cloro-6-etil-bencil)-1H-imidazol
4-bifenil-2-ilmetil-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-metoxi-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-3-metoxi-bencil)-1H-imidazol
4-bifenil-3-ilmetil-1H-imidazol
4-(4-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(4-benciloxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(3-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-etil-6-fluor-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-fenoxi-bencil)-1H-imidazol
o
4-(2,6-dietil-3-fenoxi-bencil)-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula I para
el uso mencionado anteriormente son aquellos, en los que arilo es
naftilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
4-naftalen-2-ilmetil-1H-imidazol
o
rac-4-(1-naftalen-1-il-etil)-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula I para
el uso mencionado anteriormente son aquellos, en los que arilo es
benzofuran-7-ilo, por ejemplo los
compuestos siguientes:
4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol
o
4-benzofuran-7-ilmetil-1-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula I para
el uso mencionado anteriormente son aquellos, en los que arilo es
dihidrobenzofuran-7-ilo, por ejemplo
el compuesto
4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula I para
el uso mencionado anteriormente son aquellos, en los que arilo es
pirazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula I para
el uso mencionado anteriormente son aquellos, en los que arilo es
piridinilo.
\newpage
Los nuevos compuestos preferidos de la fórmula
I-A son aquellos, en los que por lo menos uno de
R^{1}/R^{1'} es alquilo inferior
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo los compuestos
siguientes
rac-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-(1-fenil-etil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
o
4-[(R)-1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros nuevos compuestos preferidos de la fórmula
I-B son por ejemplo los compuestos siguientes:
4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-cloro-6-fluor-bencil)-1H-imidazol
4-(2-etil-6-metil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-ciclopropil-6-etil-bencil)-1H-imidazol
4-[3-(4-cloro-fenoxi)-bencil]-1H-imidazol
4-(2-cloro-6-etil-bencil)-1H-imidazol
4-bifenil-2-ilmetil-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-metoxi-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-3-metoxi-bencil)-1H-imidazol
4-bifenil-3-ilmetil-1H-imidazol
4-(4-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(4-benciloxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(3-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-etil-6-fluor-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-fenoxi-bencil)-1H-imidazol
o
4-(2,6-dietil-3-fenoxi-bencil)-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos
bien conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos que se
describen a continuación, dicho proceso consiste en:
e) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con Pd/C,
H_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1''} es un grupo
alquenilo, R^{1} es alquilo y R, R^{2} y n tienen los
significados definidos antes,
o
f) reducir un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con CF_{3}CO_{2}H y
Et_{3}SiH
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R_{1} es hidrógeno, y
R, R^{2} y n tienen los significados definidos antes,
o
g) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la
fórmula
con Pd/C,
H_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
inferior, y R, R^{2} y n tienen los significados definidos antes,
o
h) desproteger un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido
clorhídrico
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R, R^{2} y n tienen los
significados definidos antes,
o
e) alquilar un compuesto de la fórmula
con
R^{1}X
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
inferior o bencilo opcionalmente sustituido por halógeno, R, R^{2}
y n tienen los significados definidos antes y X es halógeno, y
posterior desprotección con ácido
clorhídrico
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{2} y n tienen los
significados definidos antes,
o
\newpage
f) desproteger un compuesto de la fórmula
con sodio en amoníaco o por
hidrogenación catalítica con Pd/C,
H_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{a}, R^{b} y
R^{c} son hidrógeno, alquilo inferior o fenilo,
o
g) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con dos equivalentes de un reactivo
de Grignard de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R es hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo y n tiene el significado
definido antes,
o
\newpage
h) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la
fórmula
con Pd/C,
H_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R es hidrógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior o fenilo y n tiene el significado definido
antes,
o
k) reducir un compuesto de la fórmula
con Pd/C, H_{2} o con
CF_{3}CO_{2}H y
Et_{3}SiH
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} es hidrógeno, y
R, R^{2} y n tienen los significados definidos antes,
o
l) desproteger un compuesto de la fórmula
con ácido clorhídrico en presencia
de un alcohol de la fórmula
Alk-OH
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que Alk-O es
alcoxi inferior, y R, R^{2} y n tienen los significados definidos
antes, y, si se
desea,
convertir los compuestos obtenidos en sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de 4-imidazol se
obtienen de modo similar a los procedimientos de la bibliografía
técnica, siguiendo las vías de síntesis representadas en los
esquemas de 1 a 6. Los materiales de partida son productos
comerciales, son compuestos conocidos de la bibliografía química o
compuestos que pueden obtenerse con arreglo a los métodos ya
conocidos de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Esquema
1
Obtención de compuestos de la fórmula I, en la
que R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente
sustituido por halógeno, a partir del
4-yodoimidazol
Los compuestos de la fórmula I-1
se obtienen por reducción, con preferencia por hidrogenación
catalítica de los correspondientes derivados de
4-(1-aril-alquenil)-1H-imidazol
II. La hidrogenación catalítica se lleva a cabo habitualmente en
presencia de Pd/C a temperatura ambiente y presión normal en un
disolvente apropiado, con preferencia acetato de etilo.
Los
4-(1-aril-alquenil)-1H-imidazoles
de la fórmula II se obtienen por deshidratación y desprotección de
los correspondientes
1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanoles
de la fórmula VII. Por tratamiento del alcohol VII con ácido
trifluoracético (TFA) y trietilsilano en diclorometano a una
temperatura elevada se obtiene el
4-alquenil-imidazol. En el caso, en
que R^{1} sea hidrógeno, es posible también obtener los compuestos
de la fórmula I-2 directamente a partir de los
compuestos de la fórmula VII, por tratamiento de alcohol VII con
ácido trifluoracético (TFA) y trietilsilano en diclorometano a
temperatura elevada. La reacción puede llevarse a cabo en un tubo de
presión con el fin de que la reacción pueda efectuarse a
temperaturas comprendidas entre 20ºC y 100ºC.
Los
1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanoles
de la fórmula VII se sintetizan por reacción de las correspondientes
aril-cetonas o aril-aldehídos de la
fórmula VI con
4-magnesio-N-tritil-imidazol
que se genera "in situ" a partir del
4-yodo-N-tritil-imidazol
V y un reactivo de alquil-Grignard, con preferencia
bromuro de etil-magnesio, en un disolvente
orgánico, con preferencia el diclorometano, a temperatura ambiente
durante un período de 12 a 36 horas, con preferencia de 16 a 20
horas, con arreglo a la metodología descrita en J. Org. Chem.
56, 5739-5740, 1991. Las
aril-cetonas o los aril-aldehídos de
la fórmula VI son productos comerciales, son compuestos conocidos
de la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Esquema
2
Obtención de compuestos de la fórmula I, en la
que R^{1} es alquilo inferior, a partir de un
4-acil-imidazol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I-1
se obtienen por hidrogenación catalítica de los
1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanoles
de la fórmula I-3. La hidrogenación catalítica se
realiza habitualmente en presencia de Pd/C con presión de
hidrógeno, habitualmente 5 bar, en un disolvente orgánico apropiado,
con preferencia un alcohol inferior o acetato de etilo o una mezcla
de ambos, que se combinan con un ácido, por lo general el ácido
clorhídrico, entre 20ºC y 100ºC, con preferencia a 50ºC.
Los
1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanoles
de la fórmula I-3 se obtienen a partir de un
4-acil-imidazol VIII y un reactivo
de aril-Grignard IX con arreglo a procedimientos ya
conocidos de la bibliografía técnica.
\newpage
Procedimiento
3
Esquema
3
Obtención de compuestos de la fórmula
I-4 y I-5, en las que
R^{1}/R^{1'} son hidrógeno, alquilo inferior fenilo o bencilo
opcionalmente sustituido por halógeno, a partir del
1-(N,N-dimetil-sulfamoil)-imidazol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas
I-5 y I-4 pueden obtenerse por
desprotección de dimetilamidas de ácido
4-arilmetil-2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico
de la fórmula IV por calentamiento en un ácido fuerte diluido, con
preferencia ácido clorhídrico acuoso de 1M a 5M, a la temperatura
de reflujo durante unas pocas horas.
Las dimetilamidas del ácido
4-arilmetil-2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico
de la fórmula IV, en la que R^{1}/R^{1'} = H, pueden
desprotonarse con una base fuerte, es preferida la
diisopropil-amida de litio, en un disolvente
orgánico, con preferencia tetrahidrofurano, y alquilarse con haluros
R^{1}X, en los que R^{1} es alquilo inferior o bencilo,
opcionalmente sustituido por halógeno, y X es Cl, Br o I.
Las dimetilamidas del ácido
4-arilmetil-2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico
de la fórmula IV se sintetizan por reacción de un haluro de
arilmetilo apropiadamente sustituido, con preferencia un bromuro,
con una dimetilamida de ácido
4-litio-2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico,
que se obtiene a partir del
1-(N,N-dimetil-sulfamoil)-imidazol
X en dos pasos: a) desprotonación con
n-butil-litio en tetrahidrofurano y
posterior adición de cloruro de
tert-butildimetilsililo, que proporciona la
dimetilamida del ácido
2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico;
b) n-butil-litio en
tetrahidrofurano que proporciona la dimetilamida del ácido
4-litio-2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico.
\newpage
Procedimiento
4
Esquema
4
Obtención de derivados de pirazol de la fórmula
I-6
R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno,
alquilo o fenilo.
Los derivados de pirazol de la fórmula XII
pueden obtenerse por condensación de un derivado de hidrazina de la
fórmula XIII con un compuesto \beta-dicarbonilo de
la fórmula XI que en el carbono \alpha lleva un resto
1-bencil-1H-imidazol-4(o
-5)-ilmetilo. Los compuestos
\beta-dicarbonilo pueden obtenerse con arreglo a
procedimientos ya conocidos de la técnica.
La desbencilación del derivado pirazol de la
fórmula XII puede efectuarse por hidrogenación catalítica o con
sodio en amoníaco líquido para obtener los compuestos desprotegidos
de la fórmula I-6. La hidrogenación catalítica se
efectúa habitualmente en presencia de Pd/C en condiciones normales o
con presión de hidrógeno, por lo general de 3 a 100 bar, en un
disolvente orgánico apropiado, con preferencia un alcohol inferior o
acetato de etilo o una mezcla de ambos,
combinados con un ácido, habitualmente el ácido clorhídrico, entre 20ºC y 120ºC, con preferencia entre 50ºC y 100ºC.
combinados con un ácido, habitualmente el ácido clorhídrico, entre 20ºC y 120ºC, con preferencia entre 50ºC y 100ºC.
Procedimiento
5
Esquema
5
Obtención de compuestos de la fórmula I, en la
que R^{1} es hidrógeno o hidroxi y R^{1'} es fenilo,
opcionalmente sustituido por halógeno, a partir de un éster de un
ácido imidazol-4-carboxílico
Los compuestos de la fórmula I-8
pueden obtenerse por hidrogenación catalítica de los
1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanoles
de la fórmula I-7. La hidrogenación catalítica se
efectúa normalmente en presencia de Pd/C con presión, habitualmente
100 bar, en un disolvente orgánico apropiado, con preferencia un
alcohol inferior o acetato de etilo o una mezcla de ambos,
combinados con un ácido, habitualmente ácido clorhídrico, entre 20ºC
y 120ºC, con preferencia a 100ºC.
Los
1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanoles
de la fórmula I-7 pueden obtenerse a partir de un
éster de ácido
imidazol-4-carboxílico XIV y un
reactivo de aril-Grignard IX con arreglo a
procedimientos ya conocidos de la bibliografía técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
6
Esquema
6
Obtención de compuestos de la fórmula
I-5, en la que R^{1} es hidrógeno o
I-9, en la que R^{1} es alcoxi, a partir de un
compuesto imidazol protegido
Las dimetilamidas del ácido
4-arilmetil-2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico
de la fórmula XV pueden sintetizarse por reacción de un
aril-aldehído apropiadamente sustituido con la
dimetilamida del ácido
4-litio-2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico,
que puede obtenerse "in situ" a partir del derivado de
1-(N,N-dimetil-sulfamoil)-imidazol
X en dos pasos: a) desprotonación con n-butillitio
en tetrahidrofurano y posterior adición de cloruro de
tert-butildimetilsililo que permite obtener la
dimetilamida del ácido
2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico;
b) n-butil-litio en tetrahidrofurano
que proporciona la dimetilamida del ácido
4-litio-2-tert-butil-dimetilsilanil-imidazol-1-sulfónico.
Los aril-aldehídos requeridos
son productos comerciales, compuestos ya conocidos de la
bibliografía técnica o compuestos que pueden obtenerse por métodos
ya conocidos de la química orgánica.
Los compuestos de la fórmula I-9
se obtienen por desprotección de XV por calentamiento en mezclas de
alcohol/ácido clorhídrico durante unas pocas horas.
Los compuestos de la fórmula I-5
pueden obtenerse por hidrogenación catalítica de los
1-(1H-imidazol-4-il)-1-aril-alcanoles
de la fórmula XV. La hidrogenación catalítica se efectúa
habitualmente en presencia de Pd/C con presión, en general 100 bar,
en un disolvente orgánico apropiado, con preferencia un alcohol
inferior o acetato de etilo o una mezcla de ambos, entre 20ºC y
100ºC, con preferencia a 100ºC. A continuación se realiza la
desprotección por tratamiento con HCl en EtOH entre 20ºC y 100ºC,
con preferencia a 100ºC. Como alternativa es posible obtener los
compuestos de la fórmula I-5 por tratamiento de los
alcoholes XV con ácido trifluoracético (TFA) y trietilsilano en
diclorometano a temperatura elevada. La reacción puede llevarse a
cabo en un tubo de presión con el fin de la reacción pueda
realizarse a una temperatura comprendida entre 50ºC y 100ºC, con
preferencia a 100ºC.
El aislamiento y la purificación de los
compuestos y compuestos intermedios aquí descritos pueden
efectuarse, si se desea, mediante cualquier procedimiento idóneo de
separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción,
cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa
fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos
preparativa de alta o baja presión o una combinación de estos
procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos
idóneos de separación y aislamiento podrán encontrarse con
referencia a las obtenciones y ejemplos que siguen. Sin embargo,
como es obvio pueden utilizarse también otros procedimientos
equivalentes de separación o aislamiento. Las mezclas racémicas de
compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse mediante una
HPLC quiral.
Los compuestos de la fórmula I son básicos y
pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de
ácido. La conversión se efectúa por tratamiento por lo menos con una
cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares o con ácidos orgánicos, por ejemplo
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido salicílico y similares. Por ejemplo, la base libre se disuelve
en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo éter de dietilo,
acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares y se
añade el ácido disuelto en un disolvente similar. Se mantiene la
temperatura entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita
espontáneamente y puede sacarse de la solución con un disolvente
menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente
estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco y
similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. En concreto se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los
receptores asociados con aminas trazas (TAAR), en especial con el
TAAR1.
Se investigan los compuestos con el ensayo que
se describe a continuación.
Para la construcción de los plásmidos de
expresión se amplifican las secuencias que codifican al TAAR 1
humano, de rata y de ratón partiendo de un DNA genómico,
esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. [14]. Se
emplea el sistema llamado Expand High Fidelity PCR (Roche
Diagnostics) con 1,5 mM Mg^{2+} y se clonan los productos de la
PCR purificados en un vector de clonación del tipo
pCR2,1-toPO (Invitrogen) con arreglo a las
instrucciones del fabricante. Los productos de la PCR se subclonan
en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) y se
verifican las secuencias de los vectores de expresión antes de la su
introducción en líneas celulares.
Se cultivan células HEK293 (ATCC #
CRL-1573) esencialmente del modo descrito por
Lindemann y col. (2005). Para la generación de líneas celulares
transfectadas de modo estable se transfectan las células HEK293 con
los plásmidos de expresión pIRESneo2 que contienen las secuencias
que codifican al TAAR (descrito más arriba) con Lipofectamina 2000
(Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del fabricante y 24 h
después de la transfección se suplementa el medio de cultivo con 1
mg/ml G418 (Sigma, Buchs, Suiza). Después de un período de cultivo
de unos 10 d se aíslan los clones, se prolongan y se verifica su
capacidad de respuesta frente las aminas trazas (todos los
compuestos se adquieren a Sigma) con el sistema de inmunoensayo
llamado cAMP Biotrak Enzyme Immunoassay (EIA) (Amersham) aplicando
el procedimiento EIA de no acetilación proporcionado por el
fabricante. Para los estudios siguientes se emplean las líneas
celulares monoclonales que presentan una EC_{50} estable durante
un período de cultivo de 15 pasajes.
Se enjuagan las células en confluencia con
solución salina tamponada con fosfato y enfriada con hielo, sin
Ca^{2+} ni Mg^{2+}, que contiene 10 mM EDTA y se convierten en
culotes por centrifugación a 4ºC a 1000 rpm durante 5 min. Después
se lava el culote dos veces con solución salina tamponada con
fosfato y enfriada con hielo y se congela el culote celular
inmediatamente por inmersión en nitrógeno líquido y se almacena a
-80ºC hasta el momento del uso. Después se suspende el culote
celular en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4, que
contiene 10 mM EDTA y se homogeneiza en un Polytron (PT 3000,
Kinematica) a 10.000 rpm durante 10 s. Se centrifuga el material
homogeneizado a 48.000 xg durante 30 min a 4ºC y se suspende de
nuevo el culote en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH
7,4, que contiene 0,1 mM EDTA (tampón A) y se homogeneíza en un
Polytron a 10.000 rpm durante 10 s. Después se centrifuga el
material homogeneizado a 4ºC a 48.000 xg durante 30 min y se
suspende de nuevo el culote en 20 ml de tampón A y se homogeneíza en
un Polytron a 10,000 rpm durante 10 s. Se determina la
concentración de proteína por el método de Pierce (Rockford, IL).
Después se centrifuga el material homogeneizado a 4ºC a 48,000 xg
durante 10 min, se suspende de nuevo en HEPES-NaOH
(20 mM), pH 7,0, que incluye MgCl_{2} (10 mM) y CaCl_{2} g
proteína por ml de y (2 mM) (buffer B) a 200 homogeneizados en un
Polytron a 10.000 rpm durante 10 s.
El ensayo de fijación se realiza a 4ºC en un
volumen final de 1 ml de y con un período de incubación de 30 min.
Se emplea el radioligando
[H^{3}]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina
en una concentración igual al valor K_{d} calculado de 60 nM para
obtener una fijación en torno al 0,1% de la concentración total de
radioligando añadido y una fijación específica que representa
aproximadamente un 70-80% de la fijación total. Se
define como fijación no específica la cantidad de
[H]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina
fijada en presencia del ligando apropiado no marcado (10 \muM).
Se ensayan los ligandos competidores en un amplio intervalo de
concentraciones (10 pM-30 \muM). La concentración
final de sulfóxido de dimetilo en el ensayo es del 2% y no afecta
la fijación del radioligando. Cada ensayo se efectúa por duplicado.
Todas las incubaciones se terminan con una filtración rápida a
través de placas filtrantes UniFilter-96 (Packard
Instrument Company) y fibra de vidrio GF/C, preimpregnadas durante
por lo menos 2 h con poli-etilenimina 0,3% y
empleando un colector celular del tipo Filtermate 96 Cell Harvester
(Packard Instrument Company). Se lavan los tubos y los filtros 3
veces con partes alícuotas de 1 ml de del tampón B frío. Los filtros
no se secan y se impregnan en Ultima gold (45 \mul/hoyo, Packard
Instrument Company) y se determinan las cuentas de
radiactividad fijada con un aparato del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).
radiactividad fijada con un aparato del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).
Los compuestos preferidos tienen un valor Ki
(\muM) en ratón sobre el TAAR1 dentro del intervalo de
0,003-0,050 tal como se recoge en la tabla
siguiente.
Los compuestos según esta invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
p.ej. en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones
farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en
forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas recién
mencionadas pueden fabricarse procesando los compuestos según esta
invención con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente
inertes. Pueden utilizarse por ejemplo la lactosa, almidón de maíz
o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y
similares como excipientes de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para
las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites
vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y
líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza del
principio activo es posible que, habitualmente, no se necesiten
excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los
excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, el agua, los polioles, glicerina, aceites vegetales y
similares. Los excipientes idóneos para los supositorios son, por
e-
jemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
jemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
además, conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión
osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden
contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Son también objeto de la presente invención los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente
inerte, así como un proceso para su fabricación, que consiste en
incorporar uno o más compuestos de la fórmula 1 y/o sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o
más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, a una forma de
administración galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas según la
presente invención son las que incluyen trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la
depresión, sicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el
trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos
individuales de cada caso particular. En el caso de administración
oral, la dosificación para adultos puede variar entre 0,01 mg y
1000 mg de un compuesto de general fórmula I o de la cantidad
correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al
día. La dosis diaria puede administrarse en una dosis única o
dividirse en subdosis y, además, el límite superior puede rebasarse
si se considera indicado.
a) Formulación de tabletas (granulación
húmeda):
Procedimiento de
fabricación:
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se seca el granulado a 50ºC.
3. Se pasa el granulado por un molino
idóneo.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
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b) Formulación de cápsulas:
Procedimiento de
fabricación:
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una
mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas adecuadas.
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Los ejemplos siguientes la invención pero con
ellos no se pretende limitar su alcance.
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A una solución de 200 mg (0,46 mmoles) de
4-yodo-1-tritil-imidazol
en 3 ml de diclorometano anhidro se le añaden a temperatura
ambiente 0,16 ml (0,48 mmoles) de bromuro de
etil-magnesio 3M en éter de dietilo. Se agita la
mezcla durante 1 hora, después se le añade en una porción una
solución de 55 mg (0,37 mmoles) de
1-fenil-butan-1-ona
en 0,1 ml de diclorometano anhidro y se agita la mezcla reaccionante
durante 16 horas. Se añade una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (5 ml) a la mezcla reaccionante y se extrae el conjunto con
diclorometano (3 x 5 ml). Se lava la fase orgánica con agua (3 x 5
ml), luego con salmuera (3 x 5 ml), se seca con MgSO_{4}, se
concentra y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 90 mg del
rac-1-fenil-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-butan-1-ol
en forma de aceite incoloro: EM (ISP) = 459, 0
((M+H)^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 0,80
(3H, t, CH_{3}), 1,30 (2H, m), 2,05 (2H, m, CH_{2}), 3,45 (1H,
s, br, OH), 6,70 (1H, s), 7,05-7,45 (21H, m).
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A una solución de 81 mg (0,182 mmoles) del
rac-1-fenil-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-butan-1-ol
en 10 ml de ácido trifluoracético/diclorometano (1:1) se le añaden
a temperatura ambiente 85 mg de trietil-silano (115
\mul, 0,79 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 16 horas y se hace el seguimiento de su progreso mediante
HPLC. Una vez consumidos todos los materiales de partida se
concentra la mezcla reaccionante a sequedad. Se disuelve el residuo
resultante en diclorometano y se extrae con HCl 1M (3 x 10 ml). Se
reúnen las fases acuosas, se lavan con diclorometano (10 ml) se
neutralizan hasta pH 7 con NaOH 1M y se extraen con diclorometano
(3 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (3
x 10 ml), se secan con MgSO_{4} y se concentran, obteniéndose 33
mg (98%) del
(E/Z-)-4-(1-fenil-but-1-enil)-1H-imidazol
en forma de aceite incoloro, que no requiere más purificación. LC a
215 nm, Rt = 1,07 & 1,09 (isómeros E y Z)): 95%; EM (ISP) =
199,0 ((M+H)^{+}); RMN-H^{1} (CDCl_{3},
isómeros E y Z)): 0,85-1,10 (2H, t, CH_{3} y 1H,
t, CH_{3}). 2,00-2, 30 (1,4H, m, CH_{2} y 0,6H,
m, CH_{2}), 5,95 (1H, t), 7,00 (1H, s), 7,15-7,40
(5H, m), 7,55 (1H, s).
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Se añade una solución de 33 mg (0,18 mmoles) del
(E/Z)-4-(1-fenil-but-1-enil)-1H-imidazol
en 5 ml de acetato de etilo a 10 mg de Pd al 10% sobre C en
atmósfera de nitrógeno. Se neutraliza la atmósfera de nitrógeno, se
reemplaza por hidrógeno y se agita vigorosamente la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se hace el seguimiento del
progreso de la reacción por HPLC hasta que se consume la totalidad
de los materiales de partida. Se reemplaza la atmósfera de
hidrógeno por nitrógeno y se filtra la mezcla reaccionante a través
de Celite®. Después se lava el Celite® con acetato de etilo (3 x 5
ml). Se concentra el líquido filtrado y se disuelve de nuevo el
residuo resultante en 5 ml de diclorometano y se extrae con HCl 1M
(3 x 5 ml). Se reúnen las fases acuosas y se lavan con
diclorometano (5 ml), después se neutralizan hasta pH 7 con NaOH 1M
y se extraen con diclorometano (3 x 5 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera (3 x 5 ml), se secan con
MgSO_{4} y se concentran, obteniéndose el alcano en bruto en forma
de aceite. Se purifica el alcano por HPLC preparativa, obteniéndose
8 mg (22%) del
rac-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol
en forma de sólido incoloro. LC a 215 nm; Rt = 1,21: 100%, EM (ISP)
= 201,0 ((M+H)^{+}); RMN-H^{1}
(CDCl_{3}): 0,90 (3H, t, CH_{3}), 1,10 (2H, m, CH_{2}), 2,00
(2H, m, CH_{2}), 3,97 (1H, t), 6,89 (1H, s),
7,15-7,35 (5H, m), 7,97 (1H, s) 9,45 (1H, s, br,
NH).
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Se obtiene el
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-etil]-1H-imida-zol
a partir de la
1-(2-fluor-fenil)-etanona
con arreglo al procedimiento descrito para el ejemplo 1): polvo
incoloro; EM (ISP) = 191,0 ((M+H)^{+}).
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Se obtiene el
rac-4-[1-(3-trifluormetil-fenil)-propil]-1H-imidazol
a partir de la
1-(3-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona
con arreglo al procedimiento descrito para el ejemplo 1): polvo
incoloro; EM (ISP) = 255,0 ((M+H)^{+}).
\newpage
Se obtiene el
rac-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
a partir de la
1-(3,5-difluor-fenil)-propan-1-ona
con arreglo al procedimiento descrito para el ejemplo 1): polvo
incoloro; EM (ISP) = 223,0 ((M+H)^{+}).
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Vía A (Procedimiento 1):
Se obtiene el
rac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazol
a partir de la propiofenona con arreglo al procedimiento descrito
para el ejemplo 1): polvo incoloro; EM (ISP) = 187,0
((M+H)^{+}).
Vía B (Procedimiento 3):
a) A una solución de 0,30 g (1,71 mmoles) del
1-(dimetilsulfamoil)-imidazol en 10 ml de
tetrahidrofurano se le añaden a -75ºC 1,2 ml (1,88 mmoles) de una
solución 1,6 M de butil-litio en hexano. Después de
agitar durante 15 min se añaden a -75ºC 0,30 g (2 mmoles) del
cloruro de tert-butildi-metilsililo
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría
de nuevo la mezcla a -75ºC y se le añaden 1,2 ml (1,88 mmoles) de
una solución 1,6 M de butil-litio en hexano. Después
de agitar durante 30 min se le añaden a -75ºC 0,36 g (2,14 mmoles)
de bromuro de bencilo y se deja calentar la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se reparte la mezcla entre agua y
diclorometano, se extrae de nuevo con diclorometano, se reúnen las
fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se
concentran.
b) Para el paso de
\alpha-alquilación se disuelve una cantidad de 400
mg (1,05 mmoles) del residuo en 3 ml de tetrahidrofurano y se añade
por goteo a una solución recién preparada de diisopropilamida de
litio en tetrahidrofurano (a partir de 0,72 ml de BuLi 1,6M y 0,128
mg de diisopropil-amina). Después de agitar a -75ºC
durante 1 h se añaden 0,197 g (1,26 mmoles) yoduro de etilo y se
continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche.
Para interrumpir la reacción se añade una solución saturada de
NH_{4}Cl. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3
veces), se reúnen los extractos orgánicos, se secan con MgSO_{4},
se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 2:1),
obteniéndose 155 mg (36%) de la dimetilamida del ácido
2-(tert-butildimetil-silanil)-4-(1-fenil-propil)-imidazol-1-sulfónico
en forma de aceite incoloro.
c) Para eliminar los grupos protectores se
disuelve una cantidad de 155 mg (0,38 mmoles) de la dimetilamida
del ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-(1-fenil-propil)-imidazol-1-sulfónico
en 10 ml de ácido clorhídrico 1,5 N y se mantiene en ebullición a
reflujo durante 1 h. Se enfría la solución, se ajusta a pH > 8
con amoníaco acuoso del 25% y se extrae la solución con
diclorometano (2 veces). Se reúnen las fases orgánicas, se secan
con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo
por cromatografía flash (gel de sílice,
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso conc. = 90:10:1), obteniéndose
71 mg (99%) del
rac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazol
en forma de sólido blanco mate: EM (ISP) = 187,1
((M+H)^{+}).
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Se obtiene el
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
a partir de la
1-(2-fluor-fenil)-propan-1-ona
con arreglo al procedimiento descrito para el ejemplo 1): polvo
incoloro; EM (ISP) = 205,0 ((M+H)^{+}).
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Se obtiene el
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
a partir de la
1-(3-fluor-fenil)-propan-1-ona
con arreglo al procedimiento descrito para el ejemplo 1): polvo
incoloro; EM (ISP) = 205,1 ((M+H)^{+}).
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rac-4-(2-metil-1-fenil-propil)-1H-imidazol
a partir del
2-metil-1-fenil-propan-1-ona
con arreglo al procedimiento descrito para el ejemplo 1): polvo
incoloro; EM (ISP) = 201,0
((M+H)^{+}).
\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade a temperatura ambiente una solución 3,0
M de bromuro de fenil-magnesio (1,3 ml, 4 mmoles) en
éter a una solución de 0,25 g (2,0 mmoles) de
4-acetil-5-metil-imidazol
en 20 ml de tetrahidrofurano seco. Se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante 2 h. Se evaporan los disolventes y se
extraen los compuestos orgánicos dos veces con acetato de etilo. Se
reúnen los extractos orgánicos, se concentran y se purifica el
residuo por cromatografía flash (gel de sílice,
diclorometano/metanol 95:5), obteniéndose un producto que contiene
principalmente
1-(5-metil-3H-imidazol-4-il)-1-fenil-etanol.
Se disuelve este producto en 20 ml de etanol/acetato de etilo (1:1)
y se le añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico 10 M. Se hidrogena la
mezcla (Pd al 5% sobre C; 0,07 g; 4 bar H_{2}, 50ºC) durante 4 h.
Se filtra la mezcla a través de Celite® y se evapora el disolvente.
Se reparte el residuo entre una solución acuosa de carbonato
potásico y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato
magnésico y se concentra, obteniéndose un aceite amarillo que se
purifica por cromatografía flash (gel de sílice,
dicloro-metano/metanol = 95:5). Se añade a la amina
una cantidad equimolar de ácido clorhídrico en etanol (5M). Por
dilución con éter precipita el clorhidrato del
4-metil-5-(1-fenil-etil)-1H-imidazol
en forma de sólido incoloro, que se separa por filtración (45 mg,
12%); EM (EI) = 186,1 (M^{+}), 171,1
(((M-CH_{3})^{+}), 100%).
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Se obtiene el
rac-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-5-metil-1H-imidazol,
clorhidrato en un rendimiento comparable con arreglo al
procedimiento descrito para el ejemplo 9 empleando el bromuro de
2,3-dimetilfenil-magnesio en lugar
del bromuro de fenil-magnesio. EM (EI) = 214,1
(M^{+}), 199,1 (((M-CH_{3})^{+}),
100%).
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Se obtiene el
4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol,
EM (ISP) = 217,2 (M+H^{+}), en un rendimiento comparable similar
al procedimiento descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en el
paso a) el cloruro de
4-metoxi-2,3-dimetil-bencilo
en lugar del bromuro de bencilo seguido directamente por el paso de
desprotección c).
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Se obtiene
4-(2-cloro-6-fluor-bencil)-1H-imidazol,
EM (ISP) = 210,3 ((M+H)^{+}), en un rendimiento comparable
similar al procedimiento descrito para el ejemplo 5, vía B,
empleando en paso a) el bromuro de
2-cloro-6-fluorbencilo
en lugar del bromuro de bencilo seguido directamente por el paso de
desprotección c).
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) =
259,2 ((M+H)^{+}), en un rendimiento comparable similar al
procedimiento descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en paso
a) el cloruro de
4-tert-butil-3-hidroxi-2,6-dimetil-bencilo
en lugar del bromuro de bencilo seguido directamente por el paso de
desprotección c).
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (EI) =
172,1 (M^{+}), 157,1 (((M-CH_{3})^{+}),
100%), en un rendimiento comparable similar al procedimiento
descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en paso b) el yoduro
de metilo en lugar del yoduro de etilo.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) =
191,1 (M+H^{+}), en un rendimiento comparable similar al
procedimiento descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en paso
a) bromuro de 3-fluorbencilo en lugar del bromuro
de bencilo y en paso b) el yoduro de metilo en lugar del yoduro de
etilo.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) =
285,0 (M+H+), en un rendimiento comparable similar al procedimiento
descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en paso a) el bromuro
de 3-fluorbencilo en lugar del bromuro de bencilo
y en paso b) bromuro de 3-fluorbencilo en lugar del
yoduro de etilo.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (EI) =
208,1 (M^{+}), en un rendimiento comparable similar al
procedimiento descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en paso
a) el bromuro de 2,3-difluorbencilo en lugar del
bromuro de bencilo y en paso b) el yoduro de metilo en lugar del
yoduro de etilo.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) =
193,4 (M+H^{+}), en un rendimiento comparable similar al
procedimiento descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en paso
a) el bromuro de 3-clorobencilo en lugar del
bromuro de bencilo seguido directamente por el paso de desprotección
c).
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) =
230,2 (M+H+), en un rendimiento comparable similar al procedimiento
descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en paso a) el cloruro
de
2,3-dimetil-4-metoxibencilo
en lugar del bromuro de bencilo y en paso b) el yoduro de metilo en
lugar del yoduro de etilo.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (EI) =
222,1 (M^{+}), 193,1
(((M-C_{2}H_{5})^{+}), 100%), en un
rendimiento comparable similar al procedimiento descrito para el
ejemplo 5, vía B, empleando en paso a) el cloruro de
2,3-difluor-bencilo en lugar del
bromuro de bencilo.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) =
257,2 (M+H^{+}), en un rendimiento comparable similar al
procedimiento descrito para el ejemplo 9 empleando el bromuro de
2,3-dimetil-fenil-magnesio
en lugar del bromuro de fenil-magnesio y el
4-acetil-5-butilimidazol
en lugar del
4-acetil-5-metilimidazol.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) =
321,1 (M+H^{+}), en un rendimiento comparable similar al
procedimiento descrito para el ejemplo 5, vía B, empleando en paso
a) el bromuro de 3,5-difluorbencilo en lugar del
bromuro de bencilo y en paso b) el bromuro de
3,5-difluorbencilo en lugar del yoduro de etilo.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (EI) =
236,1 (M^{+}), 207, 1
(((M-C_{2}H_{5})^{+}), 100%), de modo
similar al procedimiento descrito para el ejemplo 5, vía B,
empleando
1-(dimetilsulfamoil)-2-metil-imidazol
en lugar del 1-(dimetilsulfamoil)-imidazol y
bromuro de 2,3-difluorbencilo en lugar del bromuro
de bencilo en el paso a).
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Compuestos conocidos:
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A una solución de 0,30 g (1,71 mmoles) del
1-(dimetilsulfamoil)-imidazol en 10 ml de
tetrahidrofurano se le añaden a -75ºC 1,2 ml (1,88 mmoles) de una
solución 1,6 M de butil-litio en hexano. Después de
agitar durante 15 min se añaden a -75ºC 0,30 g (2 mmoles) de
cloruro de tert-butil-dimetilsililo
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría
de nuevo la mezcla a -75ºC y se le añaden 1,2 ml (1,88 mmoles) de
una solución 1,6 M de butil-litio en hexano.
Después de agitar durante 30 min se añaden a -75ºC 0,22 ml (2,14
mmoles) de benzaldehído y se deja calentar la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se reparte la mezcla entre agua y
diclorometano, se extrae de nuevo con diclorometano, se reúnen las
fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se
concentran, obteniéndose 0,73 g de un aceite amarillo, que se
utiliza directamente en el paso siguiente, EM (EI) = 338,1
((M-tBu)^{+}).
((M-tBu)^{+}).
Se hace burbujear una corriente suave de HCl
gaseoso a través de una solución en reflujo de la dimetilamida del
ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-(hidroxi-fenil-metil)-imidazol-1-sulfónico
(0,2 g, 0,51 mmoles) en metanol (5 ml) durante 1 hora. Se evapora
el disolvente y se añade una solución de hidróxido sódico. Se
extrae la mezcla con diclorometano (2 veces). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice,
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso conc. = 90:10:1),
obteniéndose 25 mg (26%) de
rac-5-(hidroxi-fenil-metil)-1H-imidazol,
EM (EI) = 174,1 ((M^{+}) y 5 mg (5%) de
rac-5-(metoxi-fenil-metil)-1H-imidazol
en forma de aceite incoloro: EM (ISP) = 189,1
((M+H)^{+}).
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Ejemplos 45 y
46
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A una solución de 4,2 g (14,5 mmoles) de la
dimetilamida del ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfónico
en 50 ml de tetrahidrofurano se le añaden a -75ºC 10,9 ml (17,4
mmoles) de una solución 1,6 M de butil-litio en
hexano. Después de agitar durante 20 min se añaden a -75ºC 3,6 g
(17,4 mmoles) del bromuro de 2,3-difluorbencilo y
se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche.
Se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo, se extrae de
nuevo con acetato de etilo y se reúnen las fases orgánicas, se secan
con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo
por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo =
4:1), obteniéndose 3,0 g (49%) de la dimetilamida del ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-(2,3-difluor-bencil)-imidazol-1-sulfónico
en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (ISP) = 416,1
((M+H)^{+}).
Se disuelve una cantidad de 2,9 g (7,0 mmoles)
de la dimetilamida del ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-(2,3-difluor-bencil)-imidazol-1-sulfónico
en 30 ml de tetrahidro-furano y se añade por goteo
a una solución recién preparada de diisopropilamida de litio en
tetrahidrofurano (a partir de 6,54 ml de BuLi 1,6M y 1,06 g de
diisopropilamina). Después de agitar a -75ºC durante 1 h se añaden
1,14 g (8,0 mmoles) de yoduro de metilo y se continúa la agitación a
temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua para
interrumpir la reacción. Se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo (3 veces), se reúnen los extractos orgánicos, se secan con
MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo = 4:1),
obteniéndose 2,47 g de la dimetilamida del ácido
rac-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-imidazol-1-sulfónico
(EM (ISP) = 430,3 ((M+H)^{+}), aceite ligeramente
amarillo). Se separa este material por cromatografía en una columna
quiral (Chiral OD, isopropanol/heptano = 2:98), obteniéndose 0,785 g
(26%) de la dimetilamida del ácido
(+)-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-imidazol-1-sulfónico
y 0,946 g (32%) de la dimetilamida del ácido
(+)-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-imidazol-1-sulfónico.
Se disuelve la dimetilamida del ácido
(+)-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-imidazol-1-sulfónico
(350 mg, 0,81 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico 1,5 N y se
mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h. Se enfría la
solución, se ajusta a pH > 8 con amoníaco acuoso del 25% y se
extrae la solución con diclorometano (2 veces). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice,
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso conc. = 90:10:1),
obteniéndose 80 mg (47%) del
4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
(enantiómero 1) en forma de sólido blanco mate: EM (ISP) =
208,9
((M+H)^{+}), HPLC quiral (Reprosil Chiral-NR; heptano/etanol = 90:10): t_{R} = 9,9 min.
((M+H)^{+}), HPLC quiral (Reprosil Chiral-NR; heptano/etanol = 90:10): t_{R} = 9,9 min.
Se obtiene el
4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
(enantiómero 2) por el mismo procedimiento partiendo de la
dimetilamida del ácido
(-)-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-imidazol-1-sulfónico
en un rendimiento del 73%; aceite incoloro, EM (ISP) = 208,9
((M+H)^{+}), HPLC quiral (Reprosil
Chiral-NR; heptano/etanol = 90:10): t_{R} = 11,1
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introduce en un matraz el
4-imidazolcarboxilato de metilo (0,80 g, 6,34
mmoles) y se le añaden en atmósfera de argón 50 ml (25 mmoles) de
una solución 0,5M de bromuro de
3,5-difluorfenil-magnesio en
tetrahidrofurano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo
durante 2 horas y se evapora la mayor parte del disolvente. Se
añade agua con enfriamiento y se extrae la mezcla dos veces con
acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se concentran
y se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice,
heptano/acetato de etilo = 8:2), obteniéndose 1,5 g (73%) de
bis-(3,5-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-il)-metanol
en forma de sólido blanco; EM (ISP) = 305,1
((M-OH)^{+}); 323,4
((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el
bis-(3,5-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-il)-metanol
(0,5 g, 1,55 mmoles) en 10 ml de etanol y se le añaden 0,66 ml de
ácido clorhídrico 12 M. Se hidrogena la mezcla (Pd al 5% sobre C;
0,07 g; 100 bar H_{2}, 100ºC) durante 20 h. Se filtra la mezcla a
través de Celite® y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo
entre una solución acuosa de carbonato potásico y acetato de etilo.
Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato
de etilo), obteniéndose 0,2 g (42%) del
4-[bis-(3,5-difluor-fenil)-metil]-1H-imidazol
en forma de sólido blanco; EM (ISP) = 307, 1
((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la dimetilamida del ácido
4-(5-bromo-benzo-furan-7-ilmetil)-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfónico
de modo similar al descrito en el ejemplo 5 (vía B, paso a),
empleando
5-bromo-7-bromometil-benzofurano
en lugar del bromuro de bencilo: sólido amorfo de color ligeramente
amarillo; EM (ISP) = 500,0 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol
de modo similar al descrito en el ejemplo 5 (vía B, paso c) a
partir de la dimetilamida del ácido
4-(5-bromo-benzo-furan-7-ilmetil)-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfónico:
sólido blanco; EM (ISP) = 277,0 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución del
4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol
(21 mg; ejemplo 49) en EtOH (2 ml) con Pd al 10% sobre C (10 mg) y
se hidrogena a presión normal durante 20 h. Se filtra la mezcla
reaccionante y se concentra. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía de columna (Isolute® Flash-NH_{2}
(Separtis); gradiente: CH_{2}Cl_{2} -> CH_{2}Cl_{2}/MeOH
= 95:5), obteniéndose el
4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol
(7 mg) en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
4-benzofuran-7-ilmetil-1-imidazol
de modo similar al descrito en el ejemplo 49 a partir del
7-bromo-metil-benzofurano:
sólido ligeramente amarillo; EM (ISP) = 199,1
((M+H)^{+}).
\newpage
Se obtiene el
4-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol
de modo similar al descrito en el ejemplo 49 a partir del
1-bromometil-2-metil-naftaleno:
sólido blanco; EM (ISP) = 223,1 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución del
2-hidroxi-5-metilisoftal-aldehído
(1 g) en DMF (10 ml) en atmósfera de argón con carbonato potásico
(1,01 g) y bromomalonato de dietilo (1,60 g). Se calienta la mezcla
reaccionante a 100ºC durante 20 h, después se enfría a t.amb., se
interrumpe la reacción con agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se
seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se concentra,
obteniéndose el
7-formil-5-metil-benzofurano-2-carboxilato
de etilo (1,34 g) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) = 233,1
((M+H)^{+}). Se utiliza el producto en bruto sin más
purificación para el siguiente paso de reacción.
Se enfría una solución de la dimetilamida del
ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfónico
(1,0 g) en THF (10 ml) en atmósfera de argón a -78ºC. Se le añade
por goteo una solución de
n-butil-litio (1,6 M en heptano,
2,37 ml). Después de agitar a -78ºC durante 1 h se le añade por
goteo una solución de
7-formil-5-metil-benzofurano-2-carboxilato
de etilo (963 mg) en THF (10 ml). Se continúa la agitación a -78ºC
durante 15 min, después se calienta la mezcla reaccionante a t.amb.
durante una noche. Se interrumpe la reacción con agua y se extrae la
mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y
se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de
columna (gel de sílice; gradiente: ciclohexano ->
ciclohexano/EtOAc = 1:1), obteniéndose el
rac-7-{[2-(tert-butil-dimetil-silanil)-1-dimetilsulfamoil-1H-imidazol-4-il]-hidroxi-metil}-5-metil-benzofurano-2-carboxilato
de etilo en forma de sólido amorfo de color ligeramente amarillo;
EM (ISP) = 522,3 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
rac-7-[hidroxi-(1H-imidazol-4-il)-metil]-5-metil-benzofurano-2-carboxilato
de etilo de modo similar al descrito en el ejemplo 5 (vía B, paso
c) a partir del
7-{[2-(tert-butil-dimetil-silanil)-1-dimetilsulfamoil-1H-imidazol-4-il]-hidroxi-metil}-5-metil-benzofurano-2-carboxilato
de etilo: sólido blanco; EM (ISP) = 301,3 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de
rac-7-{[2-(tert-butil-dimetil-silanil)-1-dimetilsulfamoil-1H-imidazol-4-il]-hidroxi-metil}-5-metil-benzofurano-2-carboxilato
de etilo (470 mg; ejemplo 52.b) en EtOH (16 ml) con Pd al 10% sobre
C (117 mg) y se hidrogena a 100ºC con una presión de 100 bar
durante 48 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se filtra y
se concentra. Se disuelve el residuo en EtOH (5 ml) y se trata con
HCl 3N (5 ml). Se calienta la solución a 100ºC durante 3 h, después
se concentra. Se recoge el residuo en agua. Se basifica la solución
por adición de K_{2}CO_{3} y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 4:1. Se seca la fase orgánica con
MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente:
CH_{2}Cl_{2} -> CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1), obteniéndose
el
7-(1H-imidazol-4-ilmetil)-5-metil-benzofurano-2-carboxilato
de etilo (10 mg) en forma de sólido amorfo blanco mate. EM (ISP) =
285,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,75 ml (10 mmoles; solución
\sim 21% en etanol) de enolato sódico en 40 ml de etanol seco se
le añaden 1,30 mg (10 mmoles) de 3,5-heptanodiona y
se agita a 50ºC durante 30 min. Entonces se añade una punta de
espátula de yoduro potásico y después una solución de
1-bencil-5-clorometil-1H-imidazol
(obtenido a partir de 2,27 g (9,4 mmoles)
1-bencil-5-clorometil-1H-imidazol,
clorhidrato), en 10 ml de etanol y 3,5 ml (9,4 mmoles; solución
\sim 21% en etanol). Se calienta la mezcla a 50ºC durante 5 min
más y después se enfría inmediatamente a temperatura ambiente y se
concentra a presión reducida a 30ºC como máximo. Por purificación
mediante cromatografía flash a través de gel de sílice empleando
como eluyente una mezcla 1:1 de heptano/acetato de etilo se obtiene
la
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona
en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo: EM (ISP) =
299,2 ((M+H)^{+}).
299,2 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 140 mg (0,47 mmoles) de la
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona
en 1,5 ml de etanol se le añade una solución de 24 mg (0,48 mmoles)
de hidrazina monohidratada en 0,5 ml de etanol y se calienta la
mezcla a reflujo durante 10 min. Se concentra la mezcla reaccionante
a presión reducida, se disuelve el residuo en una solución acuosa 1
N de HCl y se extrae tres veces con éter de metilo y
t-butilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 12 y se
extrae tres veces con éter de metilo y t-butilo, se
reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran. Por purificación del residuo
mediante cromatografía flash a través de gel de sílice empleando
como eluyente el acetato de etilo se obtiene el
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1H-pirazol
en forma de aceite viscoso incoloro: EM (ISP) = 295, 3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Por hidrogenación a 60ºC durante 2 h de una
solución de 110 mg (0,37 mmoles) del
4-(1-bencil-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1H-pirazol
en 10 ml de etanol y 1 ml de HCl acuoso 2N en presencia de una
cantidad catalítica de Pd al 10% sobre C y posterior purificación
del modo habitual se obtiene el
3,5-dietil-4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-pirazol
puro, en forma de sólido incoloro: EM (ISP) = 205,2
((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
4-(1-bencil-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1-metil-1H-pirazol
a partir de la
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona
y metilhidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55b):
sólido incoloro; EM (ISP) = 309, 3 ((M+H)^{+}).
Se obtiene el
3,5-dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol
a partir del
4-(1-bencil-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1-metil-1H-pirazol
de modo similar al descrito en el ejemplo 55 c): sólido incoloro;
EM (ISP) = 219,0 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 59,8 g (377 mmoles) del
2-cloro-6-fluorbenzaldehído
en 250 ml de tolueno se le añaden 41,0 ml (415 mmoles) de
n-butil-amina y 1,44 g (7,54 mmoles)
de ácido p-toluenosulfónico. Se calienta la mezcla
a reflujo durante 5 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente,
se diluye con tolueno y se lava sucesivamente con una solución
acuosa de bicarbonato sódico, agua y solución saturada de salmuera.
Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra con vacío, obteniéndose 80,1 g (99% del compuesto
epigrafiado en forma de aceite marrón oscuro, que se emplea sin más
purificación para el paso siguiente. EM (ISP) = 216,2
([{^{37}Cl}M+H]^{+}), 214,2
([{^{35}Cl}M+H]^{+}).
Se obtiene este compuesto aplicando la
metodología descrita en Synthesis 2138-2144, 1999. A
una solución de 7,00 g (32,8 mmoles) de la
butil-[1-(2-cloro-6-fluor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
en 70 ml de tetrahidrofurano se le añaden a 0ºC 0,41 g (3,28
mmoles) de cloruro de manganeso (II). Después se añaden por goteo
21,8 ml (65,5 mmoles) de una solución 3 M de cloruro de
metil-magnesio en tetrahidrofurano manteniendo la
temperatura de la mezcla reaccionante en 5-10ºC.
Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante
durante 30 minutos más, durante este tiempo la temperatura sube a
40ºC (reacción exotérmica). Se interrumpe la reacción mediante la
adición por goteo de agua y se agita la mezcla durante 30 minutos
más, después se diluye con tolueno. Se filtra la mezcla y se lava
la fase orgánica del líquido filtrado con una solución saturada de
salmuera. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra con vacío. Se suspende
de nuevo el residuo en tetracloruro de carbono y se concentra de
nuevo con vacío, obteniéndose 6,90 g (100%) del compuesto
epigrafiado en forma de aceite amarillo que se emplea sin más
purificación para el paso siguiente. EM (ISP) = 212,1
([{^{37}Cl}M+H]^{+}), 210,1
([{^{35}Cl}M+H]^{+}).
Se obtiene este compuesto aplicando la
metodología descrita en Synthesis 2138-2144, 1999. A
una solución de 3,20 g (15,3 mmoles) de la
butil-[1-(2-cloro-6-metil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
en 30 ml de tetrahidrofurano se le añaden a 0ºC 0,19 g (1,53
mmoles) de cloruro de manganeso (II). Después se añaden por goteo
15,3 ml (30,5 mmoles) de una solución 2 M de cloruro de
etil-magnesio en éter de dietilo manteniendo la
temperatura de la mezcla reaccionante en 5-10ºC.
Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante
durante 90 minutos más, durante este tiempo la temperatura sube a
50ºC (reacción exotérmica). Se interrumpe la reacción mediante la
adición por goteo de agua y después se diluye la mezcla con acetato
de etilo. Se lava la mezcla sucesivamente con agua y con una
solución saturada de salmuera. Se separan las fases, se seca la fase
orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra con vacío.
Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice,
gradiente de acetato de etilo/heptano), obteniéndose 1,88 g (83%)
del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 1,26 (3H, t, CH_{3}),
2,60 (3H, s, CH_{3}), 2,98 (2H, q, CH_{2}), 7,09 (1H, d, ArH),
7,12 (1H, d, ArH), 7,35 (1H, dd, ArH), 10,6 (1H, s, CHO).
Se obtiene este compuesto aplicando la
metodología descrita en J. Org. Chem. 56,
5739-5740, 1991. A una suspensión agitada de 1,47 g
(3,37 mmoles) de
4-yodo-tritilimidazol en 5 ml de
diclorometano se le añaden por goteo 1,12 ml (3,37 mmoles) de una
solución 3 M de bromuro de etil-magnesio en éter de
dietilo a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla
reaccionante no rebase los 28ºC. Se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos La solución resultante de haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
y después se añade por goteo durante 10 minutos una solución de
0,50 g (3,37 mmoles) de
2-etil-6-metil-benzaldehído
en 2 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 5 h, después se interrumpe la reacción
mediante la adición por goteo de agua y se diluye la mezcla con
diclorometano. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose
1,40 g (90%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
mate que se emplea sin más purificación para el paso siguiente.
Se obtiene este compuesto aplicando la
metodología descrita en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1
1061-1066, 2002. A una solución agitada de 0,35 g
(0,76 mmoles) del
rac-(2-etil-6-metil-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol
en 5 ml de diclorometano se le añaden por goteo 1,22 ml (7,63
mmoles) de trietilsilano y 0,69 ml (9,16 mmoles) de ácido
trifluoracético. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 16 horas y después se diluye con una mezcla 1:1 de
tetrahidrofurano y acetato de etilo. Se lava la mezcla sucesivamente
con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y una solución
saturada de salmuera, después se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el
residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de
metanol/diclorometano), obteniéndose 40 mg (26%) del compuesto
epigrafiado en forma de sólido cristalino amarillo. EM (ISP) =
201,3 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto aplicando la
metodología descrita en Synthesis 2138-2144, 1999. A
una solución de 21,2 g (99,2 mmoles) de la
butil-[1-(2-cloro-6-fluor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
en 150 ml de tetrahidrofurano se le añaden por goteo a 0ºC 38,0 ml
(114 mmoles) de una solución 3 M de bromuro de
etil-magnesio en éter a una velocidad tal que la
temperatura de la mezcla reaccionante se mantenga por debajo de
20ºC. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h más. Se interrumpe
la reacción mediante la adición por goteo de agua y se diluye la
mezcla con acetato de etilo. Se lava la mezcla sucesivamente con
agua y con una solución saturada de salmuera, después se seca la
fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra con
vacío. Se suspende de nuevo el residuo en tetracloruro de carbono y
se concentra de nuevo con vacío, obteniéndose 19,7 g (89%) del
compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo que se emplea sin
más purificación para el paso siguiente. EM (ISP) = 226,3
([{^{37}Cl}M+H]^{+}), 224, 3
([{^{35}Cl}M+H]^{+}). El análisis de
RMN-H^{1} y EM indica que este material contiene
aprox. un 13% del producto secundario
butil-[1-(2-etil-6-fluor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina.
EM (ISP) = 208,3 ([M+H]^{+}).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(c) a partir de la
butil-[1-(2-cloro-6-etil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina,
bromuro de ciclopropil-magnesio y cloruro de
manganeso (II) en tetrahidrofurano y éter con posterior
cromatografía a través de gel de sílice. Aceite amarillo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 0,74 (2H, m, CH_{2}),
1,02 (2H, m, CH_{2}), 1,25 (3H, t, CH_{3}), 2,40 (1H, m, CH),
2,98 (2H, q, CH_{2}), 7,04 (1H, d, ArH), 7,12 (1H, d, ArH), 7,36
(1H, dd, ArH), 10,9 (1H, s, CHO).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d) a partir del
2-ciclopropil-6-etil-benzaldehído
y de un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano.
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(e) a partir del
rac-(2-ciclopropil-6-etil-fenil)-(1-tri-til-1H-imidazol-4-il)-metanol,
trietilsilano y ácido tri-fluoracético en
diclorometano. Sólido cristalino de color blanco mate. EM (ISP) =
227,4 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 19,7 g (88,1 mmoles) de la
butil-[1-(2-cloro-6-etil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
en 70 ml de agua se le añaden por goteo a 0ºC 18,9 ml de ácido
sulfúrico concentrado. Se calienta la mezcla a reflujo durante 90
min, después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con
acetato de etilo. Se lava la mezcla sucesivamente con agua, una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución
saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el
residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de
etilo/heptano 1:30), obteniéndose 11,4 g (77%) del compuesto
epigrafiado en forma de aceite amarillo. RMN-H^{1}
(CDCl_{3}): 1,22 (3H, t, CH_{3}), 2,97 (2H, q, CH_{2}), 7,20
(1H, d, ArH), 7,30 (1H, d, ArH), 7,39 (1H, dd, ArH), 10,65 (1H, s,
CHO).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d) a partir de
2-cloro-6-etil-benzaldehído
y un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano. Sólido cristalino
amarillo.
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(e) a partir del
rac-(2-cloro-6-etil-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol,
trietilsilano y ácido trifluoracético en diclorometano a
temperatura ambiente, se obtiene el compuesto epigrafiado como
subproducto después de la desprotección del grupo tritilo sin
reducción concomitante del resto alcohol bencílico. Aceite
amarillo. EM (ISP) = 238,9 ([{^{37}Cl}M+H]^{+}), 236,8
([{^{35}Cl}M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d)-(e) a partir del
3-(4-clorofenoxi)benzaldehído y un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietil-silano y ácido
trifluoracético en diclorometano. Sólido blanco amorfo. EM (ISP) =
287,2 ([{^{37}Cl}M+H]^{+}), 285,1
({Cl^{35}}M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(e) a partir del
rac-(2-cloro-6-etil-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol,
trietilsilano y ácido trifluoracético en diclorometano, excepto que
la reacción se lleva a cabo en un tubo de presión a 70ºC durante 16
h. Sólido cristalino blanco. EM (ISP) = 223,3 ([{^{37}Cl}M+H]+),
221,2 ([{^{35}Cl}
M+H]^{+}).
M+H]^{+}).
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Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d)-(e) a partir del
3-etoxibenzaldehído y de un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoracético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Aceite
amarillo. EM (ISP) = 203,4 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d)-(e) a partir del
2-fluor-5-metoxibenzaldehído
y un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoracético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Sólido
cristalino blanco. EM (ISP) = 207, 3 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d)-(e) a partir de
3-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)benzaldehído y un
haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoracético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Aceite
amarillo. EM (ISP) = 275, 3 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d)-(e) a partir del
3-benciloxibenzaldehído y un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoracético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Aceite
incoloro. EM (ISP) = 265,3 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(c) a partir de la
butil-[1-(2-cloro-6-fluor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
y cloruro de fenil-magnesio en tetrahidrofurano y
posterior cromatografía a través de gel de sílice, luego de modo
similar al descrito en el ejemplo 57(d)-(e) por tratamiento
con un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietilsilano y ácido
trifluor-acético en diclorometano en un tubo de
presión a 70ºC durante 16 h. Aceite incoloro. EM (ISP) = 271,2
([{Cl^{37}}M+H]^{+}), 269,3
([{Cl^{35}}M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 50 mg (0,19 mmoles)
del
4-(3-cloro-bifenil-2-ilmetil)-1H-imidazol
en 40 ml de metanol se le añaden 40 mg de paladio al 10% sobre
carbón y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h con
un exceso de presión de hidrógeno de 0,6 bar. Se filtra la mezcla y
se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 25 mg
(57%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino
blanco. EM (ISP) = 235,1 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d)-(e) a partir del
4'-cloro-bifenil-3-carbaldehído
y un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietil-silano y ácido
trifluoracético en diclorometano en un tubo de presión a 70ºC
durante 16 h. Sólido cristalino blanco. EM (ISP) = 271,3
([{^{37}Cl}M+H]^{+}), 269,3
([{^{35}Cl}M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57 (a)-(b) & (d)-(e) a partir de
2,6-difluor-4-metoxibenzaldehído,
N-butilamina y ácido
p-toluenosulfónico en tolueno, después tratamiento
con 3 equivalentes de bromuro de etil-magnesio y
cloruro de manganeso (II) en tetrahidrofurano y éter y posterior
cromatografía a través de gel de sílice, luego tratamiento con un
haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano, y después
tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoracético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Sólido
cristalino ligeramente marrón. EM (ISP) = 245, 3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57 (a)-(b) & (d)-(e) a partir de
2,6-difluor-3-metoxibenzaldehído,
N-butilamina y ácido
p-toluenosulfónico en tolueno, tratamiento con 3
equivalentes de bromuro de etil-magnesio y cloruro
de manganeso (II) en tetrahidrofurano y éter y posterior
cromatografía a través de gel de sílice, tratamiento con un haluro
de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y después
tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoracético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Sólido
cristalino ligeramente marrón. EM (ISP) = 245,4
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 67 a partir de
4-(4'-cloro-bifenil-3-ilmetil)-1H-imidazol,
hidrógeno y paladio en metanol. Sólido cristalino blanco. EM (ISP) =
235,1 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(a)-(b) a partir de
2,6-difluor-4-metoxibenzaldehído,
N-butilamina y ácido
p-toluenosulfónico en tolueno, luego tratamiento con
3 equivalentes de bromuro de etil-magnesio y
cloruro de manganeso (II) en tetrahidrofurano y éter y posterior
cromatografía a través de gel de sílice. EM (ISP) = 193,3
([M+H]^{+}).
A una solución de 2,50 g (13,0 mmoles) de
2,6-dietil-4-metoxi-benzaldehído
en 15 ml de diclorometano se le añaden por goteo a -60ºC 26,0 ml
(26,0 mmoles) de una solución 1 M de tribromuro de boro en
diclorometano. Una vez finalizada la adición se deja calentar la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente y luego se calienta a
reflujo durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y se vierte sobre una mezcla de
agua-hielo. Se diluye la mezcla con diclorometano,
se separan las fases, se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4},
se filtra y se concentra con vacío. Se suspende de nuevo el residuo
en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter de dietilo y se extrae
con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. Se separan las
fases y se acidifica la fase acuosa hasta pH 1 por adición de ácido
clorhídrico concentrado y se extrae con acetato de etilo. Se
separan las fases y se lava la fase orgánica con una solución
saturada de salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra con vacío, obteniéndose 1,48 g (64%) del compuesto
epigrafiado en forma de sólido cristalino marrón. EM (ISP) = 177,4
([M-H]^{-}).
A una solución de 0,30 g (1,68 mmoles) del
2,6-dietil-4-hidroxi-benzaldehído
en 8 ml de N,N-dimetilformamida en un tubo de
presión se le añaden 0,16 ml (2,02 mmoles) de
yodo-etano y 0,35 g (2,52 mmoles) de carbonato
potásico. Se sella el tubo y se calienta la mezcla reaccionante a
50ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava sucesivamente con
agua y una solución saturada de salmuera. Se separan las fases, y
se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1:30), obteniéndose 0,31
g (88%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM
(ISP) = 207,3 ([M+H]^{+}).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(d) a partir de
4-etoxi-2,6-dietil-benzaldehído
y un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano. Sólido cristalino
amarillo.
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(e) a partir de
rac-(4-etoxi-2,6-dietil-fenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol,
trietilsilano y ácido trifluor-acético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Sólido
cristalino blanco. EM (ISP) = 259,4 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 72(c)-(e) a partir de
2,6-dietil-4-hidroxi-benzaldehído,
bromuro de bencilo y carbonato potásico en
N,N-dimetilfor-mamida, tratamiento
con un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoracético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Sólido
blanco amorfo. EM (ISP) = 321,1 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 72(a)-(e) a partir de
2,6-difluor-3-metoxibenzaldehído,
N-butilamina y ácido
p-toluenosulfónico en tolueno, tratamiento con 3
equivalentes de bromuro de etil-magnesio y cloruro
de manganeso (II) en tetrahidrofurano y éter y posterior
cromatografía a través de gel de sílice, tratamiento con
tri-bromuro de boro en diclorometano, tratamiento
con yodoetano y carbonato potásico en
N,N-dimetilformamida, tratamiento con un haluro de
(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-magnesio
preparado "in situ" en diclorometano y posterior
tratamiento con trietilsilano y ácido trifluoracético en
diclorometano en un tubo de presión a 70ºC durante 16 h. Sólido
blanco amorfo. EM (ISP) = 259,3 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1,3,5-trietil-1H-pirazol
a partir de la
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona
y etilhidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55b):
sólido blanco mate; EM (ISP) = 323,3 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
1,3,5-trietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1H-pirazol
a partir del
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1,3,5-trietil-1H-pirazol
por desbencilación con sodio en amoníaco líquido durante 10 min. Se
interrumpe la reacción de la mezcla azul por adición de cloruro
amónico sólido, se evapora el amoníaco y se reparte el residuo entre
agua y éter de metilo y t-butilo. Se lava la fase
orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se
concentra. Se obtiene el
1,3,5-trietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1H-pirazol
en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (ISP) = 233,0
((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1-isopropil-1H-pirazol
a partir de la
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona
e isopropilhidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo
55b): sólido incoloro; EM (ISP) = 337,3 ((M+H)^{+}).
Se obtiene el
3,5-dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1-isopropil-1H-pirazol
a partir del
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1-isopropil-1H-pirazol
de modo similar al descrito en el ejemplo 75 b): sólido blanco
mate; EM (ISP) = 247, 2 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1-propil-1H-pirazol
a partir de la
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-heptano-3,5-diona
y propilhidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55b):
sólido blanco mate; EM (ISP) = 337,1 ((M+H)^{+}).
Se obtiene el
3,5-dietil-4-(3H-imidazol-4-ilmetil)-1-propil-1H-pirazol
a partir del
4-(3-bencil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3,5-dietil-1-propil-1H-pirazol
de modo similar al descrito en el ejemplo 75 b): aceite viscoso
ligeramente amarillo; EM (ISP) = 247,1 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 58
(a) como producto secundario de la reacción entre la
butil-[1-(2-cloro-6-fluor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
y el bromuro de etil-magnesio en tetrahidrofurano y
éter. EM (ISP) = 208,3 ([M+H]^{+}).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 59(a) a partir de la
butil-[1-(2-etil-6-fluor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
y ácido sulfúrico acuoso.
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 44(a) a partir de
1-(dimetilsulfamoil)-imidazol,
butil-litio y cloruro de
tert-butildimetilsililo en tetrahidrofurano,
formándose la dimetilamida del ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfónico
y posterior tratamiento de esta con butil-litio y
2-etil-6-fluor-benzaldehído
en tetrahidrofurano. Sólido cristalino blanco. EM (ISP) = 442,1
([M+H]^{+}).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(e) a partir de la dimetilamida del ácido
rac-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-[(2-etil-6-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-imidazol-1-sulfónico,
trietilsilano y ácido trifluoracético en diclorometano en un tubo
de presión a 100ºC durante 16 h. Sólido cristalino blanco. EM (ISP)
= 205,3 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,50 g (8,42 mmoles) del
2,6-dietil-4-hidroxi-benzaldehído
en 60 ml de diclorometano se le añaden 1,64 g (13,5 mmoles) de
ácido fenilborónico, 2,29 g (12,6 mmoles) de acetato de cobre (II),
30 g de tamices moleculares de 4A y 4,06 ml (50,5 mmoles) de
piridina. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 72 h y después se filtra a través de Celite. Se extrae el
líquido filtrado con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico,
se separan las fases, se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4},
se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de
etilo/heptano), obteniéndose 1,64 g (77%) del compuesto epigrafiado
en forma de aceite amarillo. RMN-H^{1}
(CDCl_{3}): 1,22 (6H, t, CH_{3}), 2,95 (4H, q, CH_{2}), 6,69
(2H, s, ArH), 7,08 (2H, d, ArH), 7,20 (1H, t, ArH), 7,39 (2H, dd,
ArH), 10,5 (1H, s, CHO).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 44(a) a partir de
1-(dimetilsulfamoil)-imidazol,
butil-litio y cloruro de
tert-butildimetilsililo en tetrahidrofurano,
obteniéndose la dimetilamida del ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfónico
y posterior tratamiento de esta con butil-litio y
2,6-dietil-4-fenoxi-benzaldehído
en tetrahidrofurano. Sólido cristalino blanco. EM (ISP) = 544,5
([M+H]^{+}).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 57(e) a partir de la dimetilamida del ácido
rac-2-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-[(2,6-dietil-4-fenoxi-fenil)-hidroximetil]-imidazol-1-sulfónico,
trietilsilano y ácido trifluoracético en diclorometano en un tubo
de presión a 100ºC durante 16 h. Sólido cristalino blanco. EM (ISP)
= 307,3 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 72(a)-(b) a partir del
2,6-difluor-3-metoxibenzaldehído,
N-butilamina y ácido
p-toluenosulfónico en tolueno, tratamiento con 3
equivalentes de bromuro de etil-magnesio y cloruro
de manganeso (II) en tetrahidrofurano y éter y posterior
cromatografía a través de gel de sílice, tratamiento con tribromuro
de boro en diclorometano, después de modo similar al descrito en el
ejemplo 79(a)-(c) por tratamiento con ácido fenilborónico,
acetato de cobre (II), tamices moleculares de 4A y piridina en
diclorometano, tratamiento con la dimetilamida del ácido
2-(tert-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfónico
preparada "in situ" y butil-litio en
tetrahidrofurano y posterior tratamiento con trietilsilano y ácido
trifluoracético en diclorometano en un tubo de presión a 100ºC
durante 16 h. Sólido cristalino blanco. EM (ISP) = 307,4
([M+H]^{+}).
Claims (18)
1. El uso de los compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxi, fenilo, S-fenilo u O-fenilo, que están opcionalmente sustituidos por alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno, o es benciloxi, C(O)O-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, o es alquilo C_{1}-C_{7} o alcoxi C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno;
- Ar
- es arilo o heteroarilo, elegidos entre el grupo formado por fenilo, naftilo, piridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo y pirazolilo;
R^{1}/R^{1'} con independencia
entre sí son hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, o son fenilo o bencilo, que están
opcionalmente sustituidos por
halógeno;
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
- n
- es el número 1, 2, 3 ó 4;
y a sus sales farmacéuticamente activas, mezclas
racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos y formas tautómeras, para
la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la
depresión, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, la
esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad
de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de
Alzheimer, epilepsia, migraña y trastornos metabólicos, por ejemplo
trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones
diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y
asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura
corporal, homeostasis, trastornos de sueño y de ritmo
circadiano.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1, en la que arilo es fenilo, por lo menos
uno de R^{1}/R^{1'} es alquilo C_{1}-C_{7} y
R^{2} es hidrógeno.
3. El uso según la reivindicación 2, en donde
los compuestos son:
rac-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-(1-fenil-etil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
5-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-imidazol,
trifluoracetato o
4-[(R)-1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol.
\newpage
4. El uso de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1, en la que arilo es fenilo y
R^{1}/R^{1'} y R^{2} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso según la reivindicación 4, en donde
los compuestos son:
4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-cloro-6-fluor-bencil)-1H-imidazol
4-(2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol;
Detomidina
4-(2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-bromo-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dimetil-bencil)-1H-imidazol
4-bencil-1H-imidazol
4-(2,3,5,6-tetrametil-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dicloro-bencil)-1H-imidazol
4-(2-etil-6-metil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-ciclopropil-6-etil-bencil)-1H-imidazol
4-[3-(4-cloro-fenoxi)-bencil]-1H-imidazol
4-(2-cloro-6-etil-bencil)-1H-imidazol
4-bifenil-2-ilmetil-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-metoxi-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-3-metoxi-bencil)-1H-imidazol
4-bifenil-3-ilmetil-1H-imidazol
4-(4-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(4-benciloxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(3-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-etil-6-fluor-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-fenoxi-bencil)-1H-imidazol
o
4-(2,6-dietil-3-fenoxi-bencil)-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1, en la que arilo es naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso según la reivindicación 6, en donde
los compuestos son:
4-naftalen-2-ilmetil-1H-imidazol
o
rac-4-(1-naftalen-1-il-etil)-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1, en la que arilo es
benzofuran-7-ilo.
\newpage
9. El uso según la reivindicación 8, en donde
los compuestos son:
4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol
o
4-benzofuran-7-ilmetil-1-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El uso de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1, en la que arilo es
dihidrobenzofuran-7-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El uso según la reivindicación 10, en donde
el compuesto es
4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El uso de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1, en la que arilo es pirazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El uso de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1, en la que arilo es piridinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula I-A
descritos en la reivindicación 1
en donde por lo menos uno de
R^{1}/R^{1'} es alquilo C_{1-7}, donde los
compuestos
son
rac-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
rac-4-(1-fenil-etil)-1H-imidazol
rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol
rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol
o
4-[(R)-1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de la fórmula I-B
descritos en la reivindicación 1,
en donde los compuestos
son:
4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-cloro-6-fluor-bencil)-1H-imidazol
4-(2-etil-6-metil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-ciclopropil-6-etil-bencil)-1H-imidazol
4-[3-(4-cloro-fenoxi)-bencil]-1H-imidazol
4-(2-cloro-6-etil-bencil)-1H-imidazol
4-bifenil-2-ilmetil-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-metoxi-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-3-metoxi-bencil)-1H-imidazol
4-bifenil-3-ilmetil-1H-imidazol
4-(4-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(4-benciloxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(3-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol
4-(2-etil-6-fluor-bencil)-1H-imidazol
4-(2,6-dietil-4-fenoxi-bencil)-1H-imidazol
o
4-(2,6-dietil-3-fenoxi-bencil)-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Métodos para la obtención de compuestos de
la fórmula I según las reivindicaciones 14 y/o 15, cuyos procesos
consisten en:
e) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la
fórmula
con Pd/C,
H_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1''} es un grupo
alquenilo, R es alquilo C_{1-7} y R, R^{2} y n
tienen los significados descritos en la reivindicación
1,
o
f) reducir un compuesto de la fórmula
con CF_{3}CO_{2}H y
Et_{3}SiH
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R es hidrógeno, y R,
R^{2} y n tienen los significados descritos en la reivindicación
1,
o
g) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con Pd/C,
H_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7}, y R, R^{2} y n tienen los significados
descritos en la reivindicación 1,
o
\newpage
d) desproteger un compuesto de la fórmula
con ácido
clorhídrico
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R, R^{2} y n tienen los
significados definidos antes,
o
e) alquilar un compuesto de la fórmula
con
R^{1}X
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7} o bencilo opcionalmente sustituido por
halógeno, R, R^{2} y n tienen los significados definidos antes y
X es halógeno, y posterior desprotección con ácido
clorhídrico
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R, R^{2} y n tienen los
significados descritos en la reivindicación 1,
o
f) desproteger un compuesto de la fórmula
con sodio en amoníaco o por
hidrogenación catalítica con Pd/C,
H_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{a}, R^{b} y
R^{c} son hidrógeno, alquilo inferior o fenilo,
o
g) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con dos equivalentes de un reactivo
de Grignard de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R es hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}
o fenilo y n tiene el significado descrito en la reivindicación 1,
o
h) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con Pd/C,
H_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} o fenilo
y n tiene el significado definido antes,
o
\newpage
k) reducir un compuesto de la fórmula
con Pd/C, H_{2} o con
CF_{3}CO_{2}H y
Et_{3}SiH
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} es hidrógeno, y
R, R^{2} y n son como se ha descrito en la reivindicación 1,
o
l) desproteger un compuesto de la fórmula
con ácido clorhídrico en presencia
de un alcohol de la fórmula
Alk-OH
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que Alk-O es
alcoxi C_{1-7}, y R, R^{2} y n son como se ha
descrito en la reivindicación 1 y, si se
desea,
convertir los compuestos obtenidos en sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
17. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de la fórmula I reivindicados en la reivindicación, para
el tratamiento de la depresión, trastorno bipolar, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con
el estrés, la esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por ejemplo
la enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, por
ejemplo la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña y trastornos
metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes,
complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de
consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la
temperatura corporal, homeostasis, trastornos de sueño y de ritmo
circadiano.
18. Un medicamento según la reivindicación 17
que contiene uno o más compuestos reivindicados en la reivindicación
1 para el tratamiento de la depresión, sicosis, enfermedad de
Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit
de atención (ADHD).
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