CN102083805A - 4,5-二氢-唑-2-基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，在式(I)中，R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；X为-O-(CH2)2-、-O-CHR”-CH2-、-O-CH2-CHR’、-O-CR”2-CH2-、-(CH2)2-CHR’、-CHR’-(CH2)2-、-CR”2-(CH2)2-、-CH2-CHR’-CH2-、-CH2-CR”2-CH2-、-CHR”-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CR”2-O-CH2-、-CF2(CH2)2-、-CR”2-CH2-、-SiR”2-(CH2)2-、-S-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)2-，其中m为0、1、2或3；R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R2为氢或低级烷基；Y为芳基、环烷基或杂芳基；n为1、2或3。本发明的式(I)化合物可用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能有关的疾病，其中所述疾病为抑郁、焦虑症、双向情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。

Description

4，5-二氢-唑-2-基衍生物
本发明涉及下式化合物或其药学上适宜的酸加成盐
Figure BPA00001284406200012
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
X为-O-(CH2)2-、-O-CHR”-CH2-、-O-CH2-CHR’、-O-CR”2-CH2-、-(CH2)2-CHR’、-CHR’-(CH2)2-、-CR”2-(CH2)2-、-CH2-CHR’-CH2-、-CH2-CR”2-CH2-、-CHR”-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CR”2-O-CH2-、-CF2(CH2)2-、-CR”2-CH2-、-SiR”2-(CH2)2-、-S-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)2-、
Figure BPA00001284406200013
其中m为0、1、2或3；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
本发明包括所有的外消旋混合物、所有相应的对映体和/或旋光异构体。
另外，式(I)化合物的所有互变异构形式也包括在本发明范围之内。
本发明式(I)包含的化合物可用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能有关的疾病，其中所述疾病为抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。
2-氨基
Figure BPA00001284406200021
唑啉作为对肾上腺素能受体具有良好亲和性的高血压药或作为药物活性剂制备过程中的中间体而记载于文献中，例如记载于EP 0167459、US 4,311,840、DE 2,253,555、Tetrahedron(2001)，57(1)，195-200或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(2)，313-316中。
现已发现，式(I)化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该类化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森氏病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。
关于可与肾上腺素能受体结合的化合物所报道的一些生理学效应(即，心血管作用、降低血压、诱导镇静)(WO02/076950、WO97/12874或EP0717037)可被看作是用于治疗上述中枢神经系统疾病的药物的不利副作用。因此，需要相对于肾上腺素能受体而言对TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的化合物相对于肾上腺素能受体而言对TAAR1受体具有选择性，特别是相对于人和大鼠的α1和α2肾上腺素能受体而言表现出良好的选择性。
经典的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥着重要作用[1]。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡可引起多种病理学状态下的脑功能发生改变[2-5]。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与经典的生物胺显著重叠。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比经典生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。
它们的失调与多种精神病性疾病如精神分裂症和抑郁有关[7]，并且与其它病症如注意力缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和饮食障碍有关[8，9]。
长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合部位对TA-特异性受体进行了假设[10，11]。因此，认为TA的药理学作用是通过经典生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄取或通过与其受体系统“交叉反应”而被介导[9，12，13]。最近鉴定的GPCR新家族的数种成员—痕量胺相关受体(TAARs)使得这一观点发生了显著改变[7，14]。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似性比较相一致的受体基因的系统发育关系以及药理学数据表明这些受体形成3个不同的亚族[7，14]。TAAR1处于在人与啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过Gαs激活TAAR1。表明TA失调与多种疾病如抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、饮食障碍、代谢障碍的病因学有关，因此TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。
因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识具有广泛兴趣。所用的参考文献：
1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)，神经递质(Neurotransmitters)。In Fundamental Neuroscience(第二版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L，和Squire，L.R.，编辑)，第193-234页，Academic Press；
2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)，抑郁的研究和治疗方法(Research and treatment approaches to depression)。Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
3 Carlsson，A.等(2001)，在精神分裂症中单胺、谷氨酸和GABA之间的互相作用(Interactions between monoamines，glutamate，和GABA in schizophrenia：new evidence).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4 Tuite，P.和Riss，J.(2003)，帕金森病药理学治疗的最新进展(Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson′s disease)。Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352，
5 Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)，注意力缺陷/多动症的神经科学：内在表型研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes)。Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6 Usdin，Earl；Sandler，Merton编辑，Psychopharmacology Series，Vol.1：Trace Amines and the Brain.[美国神经精神药理学会第14届年会研究小组会议录(Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology)，San Juan，Puerto Rico](1976)；
7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)，新GPCR家族引发的痕量胺的复兴(A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family)。Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
8 Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)，作为新的治疗剂的靶点的痕量胺受体：传说、神话和事实(Trace amine receptors as targets for novel therapeutics：legend，myth and fact)。Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9 Premont，R.T.等(2001)，难以捉摸的胺的踪迹追踪(Following the trace of elusive amines)。Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)，人脑中的高亲和性[3H]色胺结合位点(A high-affinity[3H]tryptamine binding site in human brain)。Prog.Brain Res.106，285-291；
11 McCormack，J.K.等(1986)，大鼠和狗中枢神经系统中的色胺结合部位的自动射线照相定位(Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system)。J.Neurosci.6，94-101；
12 Dyck，L.E.(1989，在存在和不存在单胺氧化酶抑制剂的情况下大鼠纹状体切片中一些内源性痕量胺的释放(Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor)。Life Sci.44，1149-1156；
13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)，苯丙胺、苯乙胺和相关药物对多巴胺流出、多巴胺摄取和马吲哚结合的作用比较(Comparative effects of amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding)。J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14 Lindemann，L.等(2005)，痕量胺相关受体形成结构和功能上不同的新G蛋白偶联受体的亚族(Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors)。Genomics 85，372-385。
本发明的目的是式(I)化合物及其可药用盐在生产用于治疗与痕量胺相关受体的生物功能有关的疾病的药物中的应用、落入式(I)范围内的新的具体化合物、它们的制备以及基于本发明化合物的用于控制或预防诸如下列疾病的药物：抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森氏病、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。
使用本发明化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑、糖尿病和注意力缺陷多动症(ADHD)。
本文所用的术语“低级烷基”指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级烷氧基”指其中的烷基如上文所定义并且通过氧原子连接的基团。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”指如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷氧基”指如上文所定义的烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCH2CH2CF3、OCH2CF2CF3等。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”为包含3-6个碳环原子的亚烷基环。
术语“芳基”指单环或双环芳环，例如苯基或萘基。优选苯基。
术语“杂芳基”指芳族一或二元环，其中至少一个C原子被杂原子代替，例如吡啶-2-或3-基、嘧啶-2-基或喹啉-6或7-基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明公开下列化合物：
具有式(I-1)化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200061
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
优选的式(I-1)化合物如下：
(S)-4-(2-苯氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200062
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200071
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200072
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200073
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200074
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200075
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200076
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200077
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200078
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200079
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000710
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000711
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3-异丙基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(RS)-4-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(S)-4-(2-m-甲苯基氧基-乙基)-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(联苯-3-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000715
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3-苄基氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000716
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000717
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000718
唑-2-基胺，
(RS)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000719
唑-2-基胺，
(RS)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000720
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4-苄基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000721
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4′-氟-联苯-4-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000722
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000723
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000725
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000726
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-唑-4-基)-乙氧基]-苄腈，
(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000729
唑-2-基胺，
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200081
唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，
(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200082
唑-2-基胺，或
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200083
唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸苄基酯。
具有式(I-2)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200084
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
优选的式(I-2)化合物为：
(4S)-4-(2-苯氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200085
唑-2-基胺，
(4S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200086
唑-2-基胺，
(4S)-4-(2-m-甲苯基氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200087
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200088
唑-2-基胺，
((S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200089
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000811
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000812
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-溴-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000813
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000814
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000815
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000816
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200091
唑-2-基胺，
3-[(S)-2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200092
唑-4-基)-1-甲基-乙氧基]-苄腈，
(S)-4-[(S)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200093
唑-2-基胺，
(S)-4-((S)-2-苯氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200094
唑-2-基胺，
(S)-4-[(R)-2-(3-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200095
唑-2-基胺，
(S)-4-[(R)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200096
唑-2-基胺，
(S)-4-[(R)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200097
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200098
唑-2-基胺，
(S)-4-((S)-2-苯氧基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200099
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-溴-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
((S)-4-[(S)-2-(3-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000911
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000912
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000913
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000914
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000915
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000917
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000918
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000919
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000921
唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚，
(S)-4-[(S)-2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000922
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(萘-2-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000923
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000924
唑-2-基胺，或
(S)-4-[(S)-2-(喹啉-6-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062000925
唑-2-基胺。
具有式(I-3)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA000012844062000926
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
具有式(I-4)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200101
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
特别优选下列化合物：
(4S)-4-(4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200102
唑-2-基胺，
(4S)-4-(3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200103
唑-2-基胺，
(4S)-4-(3-苯基-戊基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200104
唑-2-基胺，
(4S)-4-[3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200105
唑-2-基胺，
(4S)-4-[3-(4-氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200106
唑-2-基胺，
(4S)-4-甲基-4-(3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200107
唑-2-基胺，
(4S)-4-[3-(4-氯-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200111
唑-2-基胺，
(4S)-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-戊基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(4S)-4-(3-m-甲苯基-戊基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200113
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(S)-4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200115
唑-2-基胺，或
(4S)-4-[3-(3，5-二氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200116
唑-2-基胺。
具有式(I-5)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200117
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
特别优选下列化合物：
(4S)-4-(2-甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200118
唑-2-基胺。
具有式(I-6)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200119
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
特别优选下列化合物：
(4S)-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200121
唑-2-基胺，
(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200122
唑-2-基胺，或
(S)-4-((S)-1-苯基-丙氧基甲基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200123
唑-2-基胺。
具有式(I-7)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200124
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
特别优选下列化合物：
(S)-4-(3-甲基-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-唑-2-基胺，
(S)-4-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺，或
(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺。
具有式(I-8)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
m为0、1、2或3；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
特别优选下列化合物：
(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200132
唑-2-基胺，
(S)-4-[2-(1-苯基-环丙基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200133
唑-2-基胺，
(S)-4-{2-[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200134
唑-2-基胺，
(S)-4-{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200135
唑-2-基胺，
(S)-4-{2-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200136
唑-2-基胺，
(S)-4-{2-[1-(3，4-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200137
唑-2-基胺，
(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200138
唑-2-基胺，
(S)-4-{2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200139
唑-2-基胺，
(S)-4-{2-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062001310
唑-2-基胺，或
(S)-4-{2-[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062001311
唑-2-基胺。
具有式(I-9)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA000012844062001312
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
具有式(I-10)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
特别优选下列化合物：
(4S)-4-(2-苯基-环丙基甲基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200142
唑-2-基胺。
具有式(I-11)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200143
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
特别优选下列化合物：
(RS)-4-(2，2-二甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200151
唑-2-基胺。
具有式(I-12)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
特别优选下列化合物：
(S)-4-[2-(二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200153
唑-2-基胺，
(S)-4-{2-[(3-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200154
唑-2-基胺，或
(S)-4-{2-[(4-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200155
唑-2-基胺。
具有式(I-13)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200161
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
具有式(I-14)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200162
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
优选下列特定化合物
(4S)-4-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200163
唑-2-基胺。
具有式(I-15)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200171
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
具有式(I-16)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200172
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
优选下列特定化合物
(S)-4-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200173
唑-2-基胺。
具有式(I-17)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200181
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
优选下列特定化合物
(S)-4-[3，3-二氟-3-(4-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200182
唑-2-基胺。
具有式(I-18)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200183
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
优选下列特定化合物
(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200184
唑-2-基胺。
具有式(I-19)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200191
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
具有式(I-20)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200192
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
优选下列特定化合物
(S)-4-(4-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200193
唑-2-基胺。
具有式(I-21)的化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200194
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
优选下列特定化合物
(S)-4-(2-苄基氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200201
唑-2-基胺。
在另一种实施方案中，本发明化合物为下式化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure BPA00001284406200202
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
X为-O-(CH2)2-、-O-CHR”-CH2-、-O-CR”2-CH2-、-CHR’-(CH2)2-、-CR”2-(CH2)2-、-CH2-CHR’-CH2-、-CH2-CR”2-CH2-、-CHR”-O-CH2-、-CR”2-CH2-、-SiR”2-(CH2)2-、
Figure BPA00001284406200203
其中m为0、1、2或3；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基；
n为1、2或3。
可按本领域中已知的方法制备本发明的式(I)化合物以及它们的可药用的盐，例如，按下述方法，所述方法包括
a)使下式化合物
Figure BPA00001284406200211
与溴化氰反应
得到下式的化合物
Figure BPA00001284406200212
其中各基团与上述定义相同，或
b)使下式的化合物
Figure BPA00001284406200213
与AgOCN和I2反应，然后和氨水反应，
得到下式的化合物
Figure BPA00001284406200214
其中各基团与上述定义相同，或
c)使下式的化合物
Figure BPA00001284406200215
与AgOCN和I2反应，然后与氨水反应，
得到下式的化合物
Figure BPA00001284406200221
其中各基团与上述定义相同，并且
如有需要，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或集中合成路线(convergent synthetic route)进行。本发明化合物的合成如以下流程1-18所示。用于进行反应以及将所形成的产物进行纯化所需的技能对于本领域技术人员来说是已知的。在该方法的以下描述中所用的取代基和参数具有本文之前给出的含义，除非有相反的说明。
更详细地讲，式(I)化合物可通过以下给出的方法、通过实施例给出的方法或通过类似的方法进行制备。用于单独的反应步骤的适当反应条件对于本领域技术人员来说是已知的。反应顺序不限于流程1至18所示的顺序，而是可以根据原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可自由地改变。原料是可购买的或可通过与以下所述的相类似的方法、通过说明书所引用的文献中或实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制得。
通用方法
流程1
Figure BPA00001284406200231
取代基如上所述，且R3为甲基或乙基。
步骤A：氮保护的(S)-4-羟基丁酸烷基酯III与苯酚衍生物IV的Mitsunobu反应可通过使用膦(例如三苯膦)和偶氮二甲酸酯试剂(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)在溶剂(如THF)中于室温到100℃下反应1-18小时完成。
优选条件为在三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯的THF溶液中于室温反应16小时。优选保护基团为叔丁氧基羰基，优选烷基R3为甲基和乙基。
步骤B：氨基保护基团的裂解可以根据各种本领域已知的方法进行。于0到60℃，在溶剂(如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中，用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯(toluone)磺酸)裂解叔丁氧基羰基。
优选条件是在CF3COOH的二氯甲烷液中在室温下反应过夜。
步骤C：酯基团(R3＝甲基或乙基)的还原可通过用LiAlH4、LiBH4、NaBH4或红铝于适合的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、THF、二乙基醚、甲苯、MeOH或EtOH)中于-78℃至回流处理1-24个小时完成。
优选条件是在LiAlH4的THF溶液中在室温下反应过夜或在50℃下反应2小时。
步骤D：氨基醇环化成相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200232
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下在室温下用溴化氰处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下在0℃到室温温度下用溴化氰处理过夜进行。
流程2
Figure BPA00001284406200241
取代基如上所述。
步骤A：于室温到100℃温度下，在溶剂(例如THF)中，通过使用膦(例如三苯膦)和偶氮二甲酸酯试剂(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)，反应1-18个小时，可完成(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200242
唑烷-3-甲酸叔丁酯VII(CAS 147959-18-0；根据Ma等人，Synthesis 2006，8，1181的方法合成)和酚衍生物IV的Mitsunobu反应。
优选条件为在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯的THF溶液中于100℃在微波中反应20分钟。
步骤B：氨基醇保护基团的同时裂解可通过无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯(toluone)磺酸)在溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到60℃完成。
优选条件为在5.5N HCl的EtOH溶液中于室温下反应18小时。
步骤C：氨基醇环化成相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200251
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下在室温下用溴化氢处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下在0℃到室温温度下用溴化氰处理过夜进行。
流程3
Figure BPA00001284406200252
取代基如上所述，R3为甲基或乙基，Z为三甲基甲硅烷基或二乙基铝且Aux*为(S)-1-苯基乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基或(S)-对甲苯亚磺酰基。
步骤A：适宜的醛IX与氰化物源X以及手性胺XI形成氨基腈XII的反应可通过一锅法反应或根据本领域技术人员已知的各种方法分步骤进行(该转型为已知的不对称或非对映选择性的Strecker反应，参见Juaristi等人，Tetrahedron Asymmetry 1999，10，2441)。
优选条件为采用如Davis等人在杂环(Heterocycles)2002，58，251中所述的两步骤法，其中第一步为在(S)-(+)-对甲苯亚磺酰胺和乙醇钛的二氯甲烷溶液中于室温过夜，然后第二步为加入在四氢呋喃中中二乙基氰化铝于-78℃过夜反应。
步骤B：辅助部分(Aux*)的裂解和腈的皂化反应可在酸性条件下在不同溶剂中进行。适宜的酸为无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯(toluone)磺酸)在溶剂(例如MeOH或EtOH)中于-40到100℃反应。
优选的条件为在5.5N HCl的EtOH溶液中回流4小时。
步骤C：酯基团(R3＝甲基或乙基)的还原可通过LiAlH4、LiBH4、NaBH4或红铝在适宜的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、THF、二乙基醚、甲苯、MeOH或EtOH)中于-78℃至回流处理1-24小时进行。
优选条件为在LiAlH4的THF溶液中于室温或50℃反应数小时。
步骤D：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200261
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下在室温下用溴化氰处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温用溴化氰处理过夜进行。
流程4
Figure BPA00001284406200262
取代基如上所述。
步骤A：双内酰亚胺醚(bis-lactimether)XIV(也称作“
Figure BPA00001284406200263
手性助剂”)脱质子化反应采用适宜的碱(例如n-丁基-锂或叔丁基-锂)在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃)中于低温，任选在添加物(例如六甲基磷酰胺)的存在下，接着加入有机卤化物XV进行，反应数小时得到产物XVI(Vassiliou，S.等人，Synlett 2003，2398-2400；
Figure BPA00001284406200264
，U.Topics Curr.Chem.1983，109，65)。
优选条件为用叔丁基锂和有机碘化物在四氢呋喃的溶液中于-78℃，使混合物到达室温反应过夜。
步骤B：双内酰亚胺醚产物XVI的裂解反应可在酸性条件下通过用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)在溶剂(例如乙腈、CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到60℃进行。
优选条件为10％三氟乙酸在水和乙腈的混合液(1∶3)中于40℃反应过夜。
步骤C：酯XVII的还原可通过用LiAlH4、LiBH4、NaBH4或红铝在适宜的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、THF、二乙基醚、甲苯、MeOH或EtOH)中于-78℃至回流处理1-24小时进行。
酸和酯的优选条件为在LiAlH4的THF的溶液中于室温反应过夜。
步骤D：氨基醇II环化为相应的2-氨基唑啉I的反应可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下用溴化氰在室温下处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下用溴化氰在0℃至室温处理过夜进行。
流程5
取代基如上所述，R3为甲基或乙基。
步骤A：(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-
Figure BPA00001284406200281
唑烷-3-甲酸叔丁酯XVIII(CAS 147959-19-1)和苄基取代的膦酸二烷酯XIX的Wittig Horner反应可以通过用碱(例如NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA)在溶剂(例如THF、二氧六环、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合液)中于-78℃至80℃下反应15分钟到8小时进行，如果适当的话，可以任选加入冠醚产生内鎓盐，然后将内鎓盐与羰基化合物在相同的溶剂中于0-80℃的温度下缩合1-24小时。或者，所述碱、羰基化合物和碱以及任选的冠醚可在不预先形成内鎓盐的情况下于-78℃到80℃的温度下同时加入反应混合物。
优选条件为于-78℃采用LDA溶液在己烷/THF作为碱、THF作为溶剂的条件下通过下列反应形成内鎓盐：与膦酸酯在-78℃反应30分钟，然后与羰基成分在-78℃缩合，接着放置温热至室温过夜。
步骤B：氨基醇保护基团的同时裂解可通过用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)在溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)于0到60℃处理进行。
优选条件为在4N HCl的二氧六环溶液中于室温下反应18小时。
步骤C：烯烃的还原可通过在常压或高压下用氢氢化进行，或用甲酸铵或环己二烯作为氢源在催化剂(例如PtO2、Pd-C或Raney镍)存在下在溶剂(例如MeOH、EtOH、H2O、二氧六环、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合液)中进行转移氢化。或者，烯烃的还原可通过用Mg在MeOH中进行或用LiAlH4在THF或二乙基醚中进行。
R1＝碘、溴或氯的优选条件为在作为催化剂的Pd/C的存在下于作为溶剂的EtOH中氢化。
R1≠碘、溴或氯的优选条件为在作为催化剂的PtO2的存在下于作为溶剂的THF或EtOAc中氢化。
步骤D：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200282
唑啉的反应可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温用溴化氰处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温用溴化氰处理进行。
流程6
Figure BPA00001284406200291
取代基如上所述，R3为甲基或乙基。
步骤A：氮杂环丙烷XXII和苄基醇XXIII的反应可通过用适宜的催化剂(例如Lewis酸)处理各成分进行，可以加入或不加入溶剂。优选条件为于室温下在二氯甲烷中搅拌各成分与醚合三氟化硼的混合物数小时。
步骤B：氮保护基团的裂解可通过小心氢化进行。优选条件为采用5％钯炭氢化并加入氨。
步骤C：酯基团(R3＝甲基或乙基)的还原可通过在适宜的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、THF、二乙基醚、甲苯、MeOH或EtOH)中、于-78℃至回流下用LiAlH4、LiBH4、NaBH4或红铝处理1-24小时进行。
优选条件为在LiAlH4的THF溶液中于室温反应2小时。
步骤D：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200292
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温用溴化氰处理过夜进行，或在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温下用溴化氰处理过夜进行。
流程7
Figure BPA00001284406200301
取代基如上所述。
步骤A：3-甲基-3-丁烯-1-醇XXVI和苯酚衍生物IV的Mitsunobu反应可以通过用膦(例如三苯膦)和偶氮二甲酸酯试剂(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)在溶剂(例如THF)中于室温到100℃下反应1-18小时进行。
优选条件为用三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯在THF中于70℃反应16小时。
步骤B：氨基-
Figure BPA00001284406200302
唑啉环的形成可通过二步骤法实现，该方法包括用氰酸银和碘在混合溶剂(例如乙酸乙酯/乙腈)中于0℃至室温下处理烯烃XXVII和1-18小时，接着在室温下与氨水溶液反应。
流程8
Figure BPA00001284406200311
取代基如上所述。
步骤A：由Garner’s醇XXVIII合成Julia试剂(苯并噻唑-2-磺酰基衍生物)XXIX的反应可以根据文献(Dandanpani，S.等，Journal of Organic Chemistry 2005，70(23)，9447)所述进行。
步骤B：醛XXX和苯并噻唑磺酰基化合物的Julia反应可通过用碱(例如LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KOtBu、DBU)在溶剂(例如THF、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、DMF或其混合液)中于-100℃至室温的温度下反应15分钟-8小时生成阴离子，然后使内鎓盐和羰基化合物在相同的溶剂中于-100℃到室温下缩合1-24小时完成。
优选条件为用LiHMDS在THF中于-78℃生成阴离子，随后在相同的条件下与羰基成分缩合。
步骤C：烯烃的还原可通过在常压或高压下用氢氢化进行，或用甲酸铵或环己二烯作为氢源在催化剂(例如PtO2、Pd-C或Raney镍)存在下、在溶剂(例如MeOH、EtOH、H2O、二氧六环、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合液)中进行转移氢化。或者，烯烃的还原可通过用Mg在MeOH中或用LiAlH4在THF或二乙基醚中完成。
R1＝碘、溴或氯的优选条件为在作为催化剂的Pd/C的存在下在作为溶剂的EtOH中氢化。
R1≠碘、溴或氯的优选条件为在作为催化剂的PtO2的存在下在作为溶剂的THF或EtOAc中氢化。
步骤D：氨基醇保护基团的同时裂解可以通过用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)在溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到60℃完成。
优选条件为在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时或在4N HCl的二氧六环溶液中于室温下反应过夜。
步骤E：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200321
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温下用溴化氰处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂的、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温用溴化氰处理过夜进行。
流程9
取代基如上所述。
步骤A：乙内酰脲XXXIV的制备可通过在EtOH或MeOH和水的混合液中于室温下到100℃用适当的醛XXXIII和碳酸铵以及氰化钠或氰化钾处理数小时到数天完成。
步骤B：乙内酰脲XXXIV的水解可通过于60℃-120℃用1N-4N NaOH处理数小时到数天完成。
步骤C：氨基酸XXXV还原为相应的氨基醇II-0可通过在适宜的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、THF、二乙基醚或甲苯)中于-78℃到回流下用LiAlH4、红铝、DIBAH、BH3或LiBH4/TMS-Cl处理1-24小时完成。
优选条件为LiBH4/TMSCl在THF中于室温或于0℃到室温反应数小时。
步骤D：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200331
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温下用溴化氰处理过夜进行，或通过溴化氰在甲醇作为溶剂的、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温下用溴化氰处理过夜进行。
流程10
Figure BPA00001284406200332
取代基如上所述。
步骤A：用硅烷XXXVII对(S)-2，2-二甲基-4-乙烯基-唑烷-3-甲酸叔丁酯XXXVI(参见Takahata等人，J.Org.Chem.2003，68，3603)进行氢化硅烷化的反应可通过使用催化剂(例如氧化铂(VI)、各种铼或铑配合物)或氯铂(VI)酸在溶剂(例如二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、己烷，苯或无溶剂)中于0℃到100℃反应1-72小时完成。
优选条件为氧化铂(VI)在无溶剂条件下于室温反应过夜。
步骤B：氨基醇保护基团的同时裂解可通过用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)在溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到60℃反应完成。
优选条件为在5.5N HCl的EtOH的溶液中于室温反应2小时。
步骤C：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200341
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温下用溴化氰处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温下用溴化氰处理过夜进行。
流程11
Figure BPA00001284406200342
步骤A：具有适宜取代基R1的化合物I-0可转变为携带其它取代基R1’的新的化合物I-0-1。该转变可为脱苄基反应(R1＝O-苄基转变为R1’＝OH)。脱苄基反应可通过用氢在常压或高压下氢化进行，或用甲酸铵或环己二烯作为氢源在催化剂(例如PtO2、Pd-C或Raney镍)存在下、在溶剂(例如MeOH、EtOH、H2O、二氧六环、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合液)中通过转移氢化完成。
脱苄基反应的优选条件为采用1大气压的氢和钯炭在甲醇中于室温反应1小时。
流程12
Figure BPA00001284406200351
步骤A：醇(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200352
唑烷-3-甲酸叔丁酯VII转变为具有更优离去基团的化合物XXXIX。该离去基团可为甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、碘、溴等基团。转变为甲磺酸酯的反应可通过采用甲磺酰氯或甲磺酰酐和碱(例如三乙胺、吡啶、N-乙基二异丙基胺等)在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等)中完成。转变为碘化物的反应可通过采用碘、咪唑和膦(例如三苯膦)完成，如Bioorg.Med.Chem.Lett.12，2002，997中所述。
优选条件为在甲磺酰氯和N-乙基二异丙基胺的二氯甲烷溶液中于0℃反应数小时。
步骤B：化合物XXXIX和苯硫酚XL反应生成硫醚XLI的反应可通过在加入或不加入碱的条件下在适宜的溶剂中将这些化合物一起搅拌进行。适宜的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或其混合液。适宜的碱为胺(如三乙胺、吡啶、乙基-二异丙基胺或吗啉)，也可以采用无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等。
优选条件为将各组分与三乙胺在四氢呋喃中于室温下一起搅拌18小时。
步骤C：氨基醇保护基团的同时裂解可通过在溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到60℃用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)处理完成。
优选条件为在5.5N HCl的EtOH溶液中于室温反应18小时。
步骤D：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200361
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温用溴化氰处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下在0℃至室温用溴化氰处理过夜进行。
步骤E：在不同适宜的溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、烷或水)中，采用各种试剂(如过酸、过氧化氢、过锰酸钾、过硫酸氢钾制剂(oxone)、氢过氧化物等)氧化化合物XLI，可生成砜XLII。
优选条件为在间氯过氧苯甲酸的乙酸乙酯溶液中于室温反应18小时。
化合物XLII转变为砜(I-1)9采用如步骤C和D中所述的反应进行。
流程13
Figure BPA00001284406200362
步骤A：烯烃XLIII的不对称二羟基化反应可通过与锇(IV)化合物(例如四氧化锇或锇酸钾)、氧化剂(例如铁氰化钾)和手性配体(例如(DHQ)2PHAL)在适宜的溶剂(例如叔丁醇及水混合液)中反应进行，如Sharpless等人在Chem.Reviews 1994，94，2483-2547中所述。这些试剂可分别购买获得或以称作AD-混合物α(AD-mix alpha)的预形成混合物获得。
优选条件为于0℃在叔-丁醇和水的混合液中搅拌烯烃和AD-混合物α2天。
步骤B：通过与适宜的甲硅烷基化剂(例如叔丁基二甲基硅烷基氯或三异丙基硅烷基氯)和碱(例如咪唑、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶或二甲基氨基吡啶)在适宜的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯)中反应，可将二醇XLIV转化为甲硅烷基化合物XLV。
优选条件为在叔丁基二甲基硅烷基氯、咪唑和二甲基氨基吡啶在四氢呋喃溶液中于0℃反应2小时、然后于室温搅拌过夜。
步骤C：氮化物XLVI的生成可通过首先将甲硅烷基化合物XLV的OH基团转化为更优的离去基团，接着与无机叠氮化物(例如叠氮化钠)反应完成。更优的离去基团可为甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、碘、溴等。转化为甲磺酸酯的反应可通过采用甲磺酰氯或甲磺酰酐和碱(例如三乙胺、吡啶、N-乙基二异丙基胺等)在适宜的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中完成。转化为碘化物的反应可通过使用碘、咪唑和膦(例如三苯膦)完成。与无机氮化物的反应可通过使甲磺酸酯与叠氮化钠在适宜的溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)于室温或提高的温度下反应完成。
将醇转化为甲磺酸酯的优选条件为于0℃在二氯甲烷溶液中使甲磺酰氯和三乙胺反应2小时，然后与叠氮化钠于100℃在二甲基甲酰胺中反应过夜。
步骤D：氮化物XLVI转化为氨基醇II-0可通过采用四氢化铝盐(tetrahydridoaluminate)(例如氢化铝锂)在适宜的溶剂(如四氢呋喃、二乙基醚或二氧六环)中于0℃到该溶剂沸点的温度下进行。在水处理期间，脱除甲硅烷基或者通过在适宜溶剂(例如四氢呋喃)中与酸或氟化物源(例如四丁基氟化铵)一起搅拌脱除。或者，使氮化物XLVI与膦(例如三苯膦)以及水在溶剂(例如甲醇或四氢呋喃)中反应(称为Staudinger反应)，接着用酸或氟化物源处理脱除甲硅烷基。另一个方法为用催化剂(例如钯炭)氢化氮化物XLVI，然后用酸或氟化物源脱除甲硅烷基。
优选条件为氢化铝锂在THF溶液中于室温反应24小时。
步骤E：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200381
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温用溴化氰处理过夜进行，或在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃至室温用溴化氰处理过夜进行。
流程14
Figure BPA00001284406200391
取代基如上所述。
步骤A：醛XVIII与有机镁试剂XLVII的Grignard反应可通过在非质子醚溶剂(例如乙醚、THF、二氧六环或二甲氧基乙烷)中于0℃至溶剂回流温度反应1-18小时完成。该反应通常生成非对映异构体醇类产物VIIa和VIIb的混合物，该混合物可用硅胶快速柱层析或用HPLC分离。
优选条件为乙醚于室温反应过夜。
步骤B：仲醇VIIa(或VIIb)与酚衍生物IV的Mitsunobu反应可以通过使用膦(例如三苯膦)和偶氮二甲酸酯试剂(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)在溶剂(例如THF)中于室温到100℃反应1-18小时完成。
优选条件为三苯膦和偶氮二甲酸二叔丁酯在THF溶液中于70℃反应过夜。
步骤C：氨基醇保护基团的同时裂解可通过无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)在溶剂(例如CH3CN、CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到80℃完成。
优选条件为CF3COOH在含水乙腈中于80℃反应4小时。
步骤D：氨基醇环化为相应的2-氨基唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温下用溴化氰处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温下用溴化氰处理过夜进行。
流程15
Figure BPA00001284406200411
取代基如上所述。
步骤A：在碱(例如氢化钠或六甲基二硅氨化钾(KHMDS))存在下卤素取代的杂芳族XLVIII与醇VIIa(或VIIb)的芳族亲核取代(SNAr)反应可通过在非质子醚溶剂(例如乙醚、THF、二氧六环或二甲氧基乙烷)中于室温到溶剂回流温度下反应1-18小时完成。
优选条件为在氢化钠的THF溶液中于70℃反应3小时。
步骤B：氨基醇保护基团的同时裂解可通过无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)在溶剂(例如CH3CN、CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到80℃完成。
优选条件为CF3COOH在含水乙腈中于80℃反应90分钟。
步骤C：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200412
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温下用溴化氰处理过夜完成，或在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温下用溴化氰处理过夜完成。
流程16
Figure BPA00001284406200421
取代基如上所述。
步骤A：炔L(CAS 173065-16-2)和醛LI的加成反应可通过用碱(例如BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KOtBu、DBU)在溶剂(例如THF、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、DMF或其混合液)中于-100℃到室温处理炔15分钟到8小时，生成阴离子，然后在相同溶剂中、于-100℃至室温下，使所述阴离子与醛化合物缩合1到24小时。
优选条件为用BuLi于-78℃在THF溶液中反应30分钟生成阴离子接着与醛成分在相同条件下缩合2小时。
步骤B：醇LII的烷基化可通过烷基化剂(例如烷基溴或烷基碘)在碱(例如Ag2O、BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KOtBu、DBU)的存在下在溶剂(例如THF、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、DMF或其混合液)中于-100℃至溶剂回流温度下处理1到24小时进行。
优选条件为Ag2O结合过量的烷基碘在无另外的溶剂存在下于70℃反应2小时。
步骤C：炔LIII的还原可通过在常压或高压下用氢进行氢化完成，或用甲酸铵或环己二烯作为氢源在催化剂(例如PtO2、Pd-C或Raney镍)存在下、在溶剂(例如MeOH、EtOH、H2O、二氧六环、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合液)中进行转移氢化完成。
R1＝碘、溴或氯的优选条件为在作为催化剂的Pd/C的存在下于作为溶剂的EtOH中氢化。
R1≠碘、溴或氯的优选条件为在作为催化剂的PtO2的存在下于作为溶剂的THF或EtOAc中氢化。
步骤D：氨基醇保护基团的同时裂解可通过无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)在溶剂中(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到60℃完成。
优选条件为CF3COOH在含水乙腈中于80℃反应4小时。
步骤E：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200431
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温下用溴化氰处理过夜进行，或在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温下用溴化氰处理过夜进行。
流程17
Figure BPA00001284406200441
取代基如上所述。
步骤A：由2-甲基-戊-4-烯-2-醇LV(CAS 624-97-5)制备Mitsunobu试剂LVI的反应可通过在催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶)和碱(例如三乙胺)存在下在溶剂(例如THF)中于室温用氯代二苯基膦处理进行，如Tetrahedron 2003，63，6358-6364所述。
步骤B：酚衍生物IV与新鲜制备的试剂LVI的Mitsunobu反应可通过采用活化剂(例如2，6-二甲基苯醌)在惰性溶剂(例如二氯乙烷)中于室温到100℃处理1-24小时完成，如J.Am.Chem.Soc.2004，126(23)，7359-7367所述。
优选条件为95℃反应24小时。
步骤C：氨基-
Figure BPA00001284406200442
唑啉环的形成可通过两步骤法完成，该方法包括用氰酸银和碘在例如乙酸乙酯/乙腈的溶剂混合液中于0℃至室温处理烯烃LVII1-18小时，然后与氨水溶液在室温下反应。
流程18
取代基如上所述。
步骤A：醇VII的烷基化可通过在碱(例如Ag2O、NaH、BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KOtBu、DBU)的存在下、在溶剂(例如THF、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、DMF或其混合液)中、于-100℃到溶剂的回流温度下用苄基卤衍生物LVIX处理1到24小时完成。当苄基卤衍生物LVIX为苄基溴化衍生物时，可任选采用例如四丁基碘化铵的催化剂。
优选条件为用氢化钠和四丁基碘化铵在THF溶液中于室温处理16小时。
步骤B：氨基醇保护基团的同时裂解可通过无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4或)有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸)在溶剂(例如CH3CN、CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中于0到80℃完成。
优选条件为CF3COOH在含水乙腈中于80℃反应90分钟。
步骤C：氨基醇环化为相应的2-氨基
Figure BPA00001284406200452
唑啉可通过在THF作为溶剂、K2CO3作为碱的条件下于室温下用溴化氰处理过夜进行，或通过在甲醇作为溶剂、乙酸钠作为碱的条件下于0℃到室温下用溴化氰处理过夜进行。
化合物的分离和纯化
如果需要的话，可通过合适的分离或纯化方法分离和纯化本文所述的化合物和中间体，适宜的方法为例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和离析方法的举例说明可参见下文的制备例和实施例。然而，当然也可以用其它等同的分离或离析方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分离。
式(I)化合物的盐
式(I)化合物为碱性，且可以转化为相应的酸加成盐。该转化可通过用至少化学计算量的适当的酸处理来进行，所述酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常将游离的碱溶解在惰性有机溶剂(例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等)中，并将酸加入类似溶剂中。温度维持在0℃到50℃之间。所形成的盐自发地沉淀出来，或可用极性较弱的溶剂使其从溶液中沉淀出来。
可通过用至少化学计算等量的合适的碱处理将式I碱性化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱，所述合适的碱为例如氢氧化钾或钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。
式(I)化合物以及其可药用的加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，已发现本发明化合物对痕量胺相关受体(TAARs)、特别是TAAR1具有良好的亲和性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
物料和方法
构建TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]所述由DNA基因组扩增人类、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。使用具有1.5mM Mg2+的Expand High Fidelity PCR系统(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics))，按照制造商的说明书将纯化的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体(英杰公司(Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD克隆技术公司(BD Clontech)，Palo Alto，California)中，在引入到细胞系中之前对表达载体进行序列验证。
基本如Lindemann等人(2005)所述那样培养HEK293细胞(ATCC #CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，按照制造商的说明书将HEK293细胞用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(如上所述)和Lipofectamine 2000(英杰公司(Invitrogen))进行转染，转染后24小时，向培养基中补充1mg/ml G418(西格玛公司(Sigma，Buchs，Switzerland))。在约10天的培养期后，将克隆进行分离、扩展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(安玛西亚公司(Amersham))测试其对痕量胺(所有化合物均购自西格玛公司(Sigma))的响应性。所有随后的研究均使用在15代培养期中展现出稳定EC50的单克隆细胞系。
膜制备和放射性配体结合
将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水清洗，通过于4℃以1000rpm离心5分钟使其沉淀。然后将沉淀物用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤2次，通过浸入液氮中立即将细胞沉淀物冷冻并且储存在-80℃备用。然后将细胞沉淀物混悬在20ml含有10mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT 3000，开恩麦替格公司(Kinematica))以10,000rpm匀化10秒。于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(缓冲液A)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml缓冲液A中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。通过Pierce(Rockford，IL)的方法测得蛋白质浓度。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心10分钟，将其以200g蛋白/ml重新混悬在包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(缓冲液B)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。
于4℃进行结合测定试验，终体积为1ml，孵育时间为30分钟。在等于所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]-rac-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，所加入的总放射性配体浓度的约0.1％结合，特异性结合占总结合的约70-80％。非特异性结合被定义为在存在适宜的未标记配体(10μM)的情况下所结合的[3H]-rac-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽的浓度范围(10pM-30μM)内对竞争配体进行试验。在该测定法中最终的二甲基亚砜浓度为2％，它不影响放射性配体结合。每个实验一式两份地进行。所有孵育均通过用UniFilter-96孔板(帕卡德仪器公司(Packard Insrument Company))和玻璃滤器GF/C(在0.3％聚乙烯亚胺中预先浸泡至少2小时)迅速过滤并使用Filtermate 96孔细胞收集器(帕卡德仪器公司)来终止。然后将管和过滤器用1ml冷缓冲液B的等分试样洗涤3次。过滤器未被干燥，将其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，帕卡德仪器公司)中，用TopCount微量板闪烁计数器(帕卡德仪器公司)对结合的放射性进行计数。
优选的化合物在小鼠中对TAAR1表现出Ki值(μM)为＜0.01μM，如下表所示。
Figure BPA00001284406200481
Figure BPA00001284406200491
式(I)化合物以及式(I)化合物可药用的盐可例如以药物制剂的形式用作药物。该药物制剂可经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。但是也可通过直肠(例如以栓剂形式)给药，或通过肠胃外(例如以注射液的形式)给药。
式(I)化合物可用药学上惰性的、无机或有机的载体加工以生成药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的适宜载体为例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体和液体的多元醇等。
此外，药物制剂还包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式(I)化合物或其可药用的盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一或多个式(I)化合物和/或可药用的酸加成盐以及(如需要的话)一或多个其它治疗上有益的物质与一或多个治疗上的惰性载体一起，制成盖伦给药形式。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统异常，例如抑郁症、精神病、帕金森氏病、焦虑症和注意力缺陷多动症(ADHD)的治疗或预防。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，成年人的日剂量可为约0.01mg到1000mg通式(I)化合物或相应量的其可药用的盐。日剂量可以单次剂量给药，或以划分的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
片剂(湿法制粒)
Figure BPA00001284406200501
制备方法
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过适宜的研磨设备。
4.加入项5并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
胶囊制备
Figure BPA00001284406200511
制备方法
1.在适宜的混合器中将1、2和3项混合30分钟。
2.加入4和5项并混合3分钟。
3.填充到适宜的胶囊中。
实施例1
(S)-4-(2-苯氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200512
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200513
a)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-苯氧基-丁酸甲酯
向搅拌着的(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基丁酸甲酯(1.43g；CAS 120042-11-7)的THF(4ml)溶液中加入苯酚(692mg)、三苯膦(1.77g)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.36g)。将得到的黄色溶液在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物并用柱色谱层析(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc 100∶0-＞90∶10)纯化，得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-苯氧基-丁酸甲酯(1.16g，61％)，为淡黄色油状物。MS(ISP)：210.1([M+H-BOC]+)。
b)(S)-2-氨基-4-苯氧基-丁酸甲酯
在氩气环境下，向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-苯氧基-丁酸甲酯(1.15g)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(4.2ml)。将混合物搅拌16小时。将混合物浓缩。用碳酸氢钠溶液处理残余物直至pH为碱性，并用二氯甲烷萃取两次。干燥(MgSO4)并蒸发合并的有机层。该产物可不经纯化在下一步骤中使用，为黄色油状物。MS(ISP)：210.3([M+H]+)。
c)(S)-2-氨基-4-苯氧基-丁-1-醇
向氢化铝锂(282mg)的四氢呋喃(4ml)悬浮液中加入(S)-2-氨基-4-苯氧基-丁酸甲酯(778mg)的四氢呋喃(3ml)溶液，并于50℃下搅拌混合液2小时。加入氢氧化钠溶液(4N)直至气体停止逸出并用硅藻土过滤悬浮液。蒸发溶剂，经色谱(柱：IsoluteFlash-NH2获自Separtis；洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH＝98∶2)纯化残留物，得到无色油状物(180mg，27％)；MS(ISP)：182.3((M+H)+)。
d)(S)-4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200522
唑-2-基胺
在氩气环境下，向搅拌着的(S)-2-氨基-4-苯氧基-丁-1-醇(175mg)和K2CO3(200mg)的THF(5ml)混合物中加入溴化氰(123mg)的THF(1ml)溶液。搅拌混合物18小时，然后加入水和乙酸乙酯。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥并经Isolute
Figure BPA00001284406200523
Flash-NH2硅胶柱色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406200524
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH＝95∶5)蒸发，产生的目标化合物为白色固体(62mg，31％)；MS(ISP)：207.1((M+H)+)。
实施例2
(S)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200526
根据与实施例1相类似的方法，采用4-氟苯酚代替苯酚作为原料，获得目标化合物。为浅棕色油状物。MS(ISP)：225.1([M+H]+)。
实施例3
(S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200531
a)(S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200532
唑烷-3-甲酸叔丁酯
向搅拌着的(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200533
唑烷-3-甲酸叔丁酯(411mg；CAS147959-18-0)的THF(6ml)溶液中加入4-氯代苯酚(283mg)、三苯膦(630mg)和偶氮二甲酸二乙酯(40％于甲苯中，0.92ml)。将得到的黄色溶液放置在微波炉中于100℃加热20分钟。加入氢氧化钠溶液(1M)和乙酸乙酯，分离有机层后，用1M氢氧化钠溶液洗涤两遍，经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。将所得粗品产物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc100∶0-＞90∶10)纯化，得到(S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200534
唑烷-3-甲酸叔丁酯(540mg，76％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：356.1([M+H]+)。
b)(S)-2-氨基-4-(4-氯-苯氧基)-丁-1-醇
在氩气环境下，向(S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200535
唑烷-3-甲酸叔丁酯(530mg)中加入5.5M HCl的乙醇(2ml)溶液。搅拌混合物16小时。将混合物浓缩。在二氯甲烷和过量氨的甲醇溶液中溶解残余物，加入硅胶。蒸发溶剂，将所得的粗品产物通过柱色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406200536
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝90∶10)纯化，得到(S)-2-氨基-4-(4-氯-苯氧基)-丁-1-醇(185mg，58％)，为白色固体。MS(ISP)：216.3([M+H]+)。
c)(S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200537
唑-2-基胺
根据实施例1d类似的方法，使(S)-2-氨基-4-(4-氯-苯氧基)-丁-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200538
唑-2-基胺。白色固体。MS(ISP)：240.9([M+H]+)。
实施例4
(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200541
根据与实施例3相类似的方法，采用3-三氟甲基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得本目标化合物。浅棕色油状物。MS(ISP)：275.3([M+H]+)。
实施例5
(S)-4-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200542
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200543
根据与实施例3相类似的方法，采用3-氯-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：241.4([M+H]+)。
实施例6
(S)-4-[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200545
根据与实施例3相类似的方法，采用2-氯-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：241.4([M+H]+)。
实施例7
(S)-4-(3-甲基-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200546
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200551
a)(S)-4-甲基-苯亚磺酸[4-甲基-4-苯基-戊-(E)-亚基]-酰胺
向搅拌着的(S)-(+)-对甲苯亚磺酰胺(1.89g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-甲基-4-苯基-1-戊醛(1.65g；CAS 120384-23-8)的二氯甲烷(25ml)溶液和乙醇钛(IV)(11.64g)。搅拌混合物过夜后将其冷却至4℃并加入水(50ml)。用硅藻土过滤悬浮液。用氯化钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩该溶液。将粗品产物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc 100∶0-＞90∶10)纯化，得到(S)-4-甲基-苯亚磺酸((S)-1-氰基-4-甲基-4-苯基-戊基)-酰胺(1.29g，44％)，为浅黄色油状物，在下一步中直接使用。
b)(S)-4-甲基-苯亚磺酸((S)-1-氰基-4-甲基-4-苯基-戊基)-酰胺
在四氢呋喃(35ml)中溶解(S)-4-甲基-苯亚磺酸[4-甲基-4-苯基-戊-(E)-亚基]-酰胺(1.29g)并冷却至-78℃。在第二个烧瓶中，用四氢呋喃(35ml)稀释二乙基氰化铝溶液(1N的甲苯溶液，9.5ml)。冷却至-78℃后加入异丙醇(0.31ml)，于室温下再搅拌混合物30分钟。于-78℃下，将混合物缓慢加入盛有亚胺溶液的第一个烧瓶中，温热至室温的同时搅拌过夜。冷却至-78℃后加入饱和的氯化铵溶液(18ml)。用硅藻土过滤该悬浮液。加入乙酸乙酯，并用氯化钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩该溶液。将粗品产物通过柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到(S)-4-甲基-苯亚磺酸((S)-1-氰基-4-甲基-4-苯基-戊基)-酰胺(0.6g，43％)，为浅黄色油状物。
c)(S)-2-氨基-5-甲基-5-苯基-己酸乙基酯
在氩气环境下，向(S)-4-甲基-苯亚磺酸((S)-1-氰基-4-甲基-4-苯基-戊基)-酰胺(600mg)中加入5.5M HCl的乙醇(50ml)溶液。将混合物回流4小时。浓缩混合物后，加入水并用氨水溶液将混合物中和至中性pH。用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将粗品产物通过柱色谱(SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到(S)-2-氨基-5-甲基-5-苯基-己酸乙酯(280mg，63％)，为浅黄色液体。MS(ISP)：250.2([M+H]+)。
d)(S)-2-氨基-5-甲基-5-苯基-己-1-醇
向氢化铝锂(68mg)的四氢呋喃(3ml)悬浮液中加入(S)-2-氨基-5-甲基-5-苯基-己酸乙基酯(280mg)的四氢呋喃(1ml)溶液，并于室温下搅拌混合物3小时。加入硫酸钠溶液(1N)直至气体停止逸出，并用硅藻土过滤悬浮液。蒸发溶剂，将残留物经色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406200561
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：二氯甲烷/MeOH＝90∶10)纯化，得到浅黄色油状物(122mg，52％)；MS(ISP)：208.2((M+H)+)。
e)(S)-4-(3-甲基-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200562
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-5-甲基-5-苯基-己-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-(3-甲基-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200563
唑-2-基胺。白色固体。MS(ISP)：233.1([M+H]+)。
实施例8
(S)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200564
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200565
根据与实施例3相类似的方法，采用3-氯-4-氟-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：258.8([M+H]+)。
实施例9
(S)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200566
唑-2-基胺
根据与实施例3相类似的方法，采用3，4-二氟-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：243.1([M+H]+)。
实施例10
(S)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200571
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200572
根据与实施例3相类似的方法，采用2-氯-4-氟-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：259.1([M+H]+)。
实施例11
(S)-4-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200573
唑-2-基胺
根据与实施例3相类似的方法用2，4-二氟-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：243.3([M+H]+)。
实施例12
(4S)-4-(4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200575
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200576
a)rac-(3-碘-1-三氟甲基-丙基)-苯
在氩气环境下，向搅拌着的三苯膦(3.93g)和咪唑(1.02g)的二氯甲烷(20ml)溶液中缓慢加入碘(3.81g)和rac-4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇(2.04g，CAS 65948-16-5)。于室温下搅拌混合物2小时，然后加入二氯甲烷(50ml)，并用饱和的硫代硫酸钠溶液(50ml)和盐酸(1N，25ml)萃取该混合物。经MgSO4干燥有机层并蒸发。将残留物悬浮于乙醚中并过滤除去不溶的氧化三苯膦。蒸发醚，并将残留物经柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc＝9∶1)纯化，得到浅黄色液体，(1.99g，63％)。
b)(2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-(4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-2，5-二氢-吡嗪
将(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(1.1g)的四氢呋喃(25ml)溶液冷却至-70℃，然后加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，3.88ml)并搅拌混合物1小时。缓慢加入(3-碘-1-三氟甲基-丙基)-苯(1.98g)的四氢呋喃(7ml)溶液，于-70℃将混合物搅拌过夜。于室温加入饱和的氯化铵溶液，并用乙醚萃取混合物三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。将残留物经柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc＝9∶1)纯化，得到黄色液体(1.86g，83％)。
c)(S)-2-氨基-6，6，6-三氟-5-苯基-己酸甲酯
向(2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-(4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-2，5-二氢-吡嗪(1.86g)的乙腈(18ml)溶液中加入水(7ml)和三氟乙酸(3.8ml)。于40℃将混合物搅拌过夜。加入饱和的氯化铵溶液，并用二氯甲烷萃取三次。干燥(MgSO4)、过滤和蒸发合并的有机层。将残留物经柱色谱(SiO2，EtOAc/MeOH＝98∶2)纯化，得到浅黄色固体(0.98g，71％)；MS(ISP)：276.1((M+H)+)。
d)(S)-2-氨基-6，6，6-三氟-5-苯基-己-1-醇
向氢化铝锂(0.267g)的四氢呋喃(30ml)悬浮液中加入(S)-2-氨基-6，6，6-三氟-5-苯基-己酸甲酯(0.97g)的四氢呋喃(3ml)溶液，于50℃搅拌混合物2小时。加入硫酸钠溶液(2M，0.3ml)并用硅藻土过滤混合物。蒸发溶剂，将残留物经色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406200581
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH＝98∶2)纯化，得到浅黄色液体(0.50g，57％)；MS(ISP)：248.1((M+H)+)。
e)(4S)-4-(4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200582
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-6，6，6-三氟-5-苯基-己-1-醇与溴化氰反应，得到(4S)-4-(4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200583
唑-2-基胺。白色固体。MS(ISP)：273.1([M+H]+)。
实施例13
(4S)-4-(3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200591
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200592
a)(4S)-2，2-二甲基-4-((E)-3-苯基-丁-2-烯基)-
Figure BPA00001284406200593
唑烷-3-甲酸叔丁酯
于-78℃下，向搅拌着的N，N-二异丙基胺(1.74ml)的四氢呋喃(8ml)溶液中逐滴加入n-丁基锂(7.71ml，1.6M的己烷溶液)，并将反应混合物加热至0℃15分钟。再冷却至-78℃后，逐滴加入1-苯基乙基膦酸二乙酯(2.76ml)的四氢呋喃(8ml)溶液。于-78℃下搅拌混合物30分钟，然后逐滴加入(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-
Figure BPA00001284406200594
唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.00g，CAS147959-19-1)的四氢呋喃(8ml)溶液20分钟。然后将混合物温热至室温，并于室温下继续搅拌48小时。向混合物中加入盐酸水溶液(2N)淬灭，然后加入氢氧化钠水溶液(1N)使该混合物碱化。将混合物溶于乙酸乙酯并分离各相。按照顺序用水和饱和的盐水洗涤该有机层，经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。将残留物经柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到黄色油状物(1.16g，44％)；MS(ISP)：332.1([M+H]+)。
b)(E)-(2S)-2-氨基-5-苯基-己-4-烯-1-醇
于室温下，向搅拌着的(4S)-2，2-二甲基-4-((E)-3-苯基-丁-2-烯基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.15g)的二氧六环(10ml)溶液中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(17.4ml)，并在室温下继续搅拌过夜。将混合物溶于乙酸乙酯，并按顺序用氢氧化钠水溶液(1N)、水和饱和的盐水洗涤该混合液。经Na2SO4干燥有机层并于真空中浓缩。将混合物经柱色谱(SiO2，庚烷/二氯甲烷梯度洗脱；洗脱剂包含1％氨水)纯化，得到黄色油状物(185mg，28％)；MS(ISP)：192.1([M+H]+)。
c)(2S)-2-氨基-5-苯基-己-1-醇
于室温下，向(E)-(2S)-2-氨基-5-苯基-己-4-烯-1-醇(180mg)的甲醇(25ml)溶液中加入10％钯炭(50mg)。在氢气环境(1atm)下，于室温搅拌混合物2小时。过滤去除催化剂，在真空中浓缩滤液，得到无色油状物，(160mg，88％)；MS(ISP)：194.3([M+H]+)。
d)(4S)-4-(3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200601
唑-2-基胺
于室温下，向搅拌着的(2S)-2-氨基-5-苯基-己-1-醇(160mg)的甲醇(11ml)溶液中加入乙酸钠(136mg)。将混合物冷却至0℃，并逐滴加入溴化氰(96mg)的甲醇(2ml)溶液。于0℃搅拌混合物30分钟，然后在于真空中浓缩前在室温下过夜。将残留物在四氢呋喃/乙酸乙酯(1/2)中再悬浮，并按顺序用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤。经Na2SO4干燥该有机层，并于真空中浓缩。将混合物经柱色谱(SiO2，庚烷/二氯甲烷/甲醇梯度洗脱；洗脱剂包含1％氨水)纯化，得到无色油状物(128mg，71％)；MS(ISP)：219.2([M+H]+)。
实施例14
(4S)-4-(3-苯基-戊基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200603
根据与实施例13相类似的方法，采用(1-苯基-丙基)-膦酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：233.1([M+H]+)。
实施例15
(4S)-4-(2-甲基-3-苯基-丙基)-4，5-2氢-
Figure BPA00001284406200604
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200605
根据与实施例12相类似的方法，用2-甲基-3-苯基-丙-1-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：219.2([M+H]+)。
实施例16
(4S)-4-(2-苯氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200611
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200612
根据与实施例12相类似的方法，采用2-苯氧基-丙-1-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：221.3([M+H]+)。
实施例17
(4S)-4-[3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200613
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200614
a)Rac-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯
于0℃，向搅拌着的(4-氟-苄基)膦酸二乙酯(5.3g)的四氢呋喃(15ml)溶液中逐滴加入甲基氯化镁(11.5ml，3M的四氢呋喃溶液)。于0℃下，搅拌该反应混合物30分钟，然后于室温下再搅拌30分钟。在冷却至0℃后，逐滴加入硫酸二甲酯(2.25ml)的四氢呋喃(5ml)溶液。于室温下搅拌该混合物2.5小时，然后逐滴加入盐酸(2N)水溶液然后加入盐酸(5N)水溶液淬灭。将混合物溶于乙酸乙酯并分离各相。按顺序用水和饱和的盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物经柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc梯度洗脱)，得到无色油状物(2.00g，36％)；MS(ISP)：261.1([M+H]+).
(b)(4S)-4-[3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200615
唑-2-基胺
根据与实施13例类似的方法，采用rac-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：237.3([M+H]+)。
实施例18
(4S)-4-[3-(4-氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200621
唑-2-基胺
a)Rac-[1-(4-氟-苯基)-丙基]-膦酸二乙酯
根据与实施例17(a)类似的方法，采用(4-氟-苄基)膦酸二乙酯和硫酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：275.2([M+H]+)。
(b)(4S)-4-[3-(4-氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200623
唑-2-基胺
根据与实施例13类似的方法，采用rac-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：251.2([M+H]+)。
实施例19
(S)-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200625
根据与实施例3相类似的方法采用3-三氟甲氧基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：291.2([M+H]+)。
实施例20
(S)-4-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200626
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200627
根据与实施例3相类似的方法，采用3-甲氧基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：237.1([M+H]+)。
实施例21
(S)-4-[2-(3-异丙基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200631
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200632
根据与实施例3相类似的方法，采用3-异丙基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：249.3([M+H]+)。
实施例22
(4S)-4-甲基-4-(3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200633
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200634
根据与实施例12相类似的方法，在步骤a)中采用3-苯基-丁-1-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，在步骤b)中采用(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-甲基吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：232.9([M+H]+)。
实施例23
(4S)-4-(2-苯基-环丙基甲基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200635
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200636
根据与实施例12相类似的方法，在步骤a)中采用2-苯基-环丙烷甲醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：217.3([M+H]+)。
实施例24
(4S)-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200637
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200641
a)(S)-2-苄基氧基羰基氨基-3-(1-苯基-乙氧基)-丙酸甲酯
于0℃下，向搅拌着的1-苄基-2-甲基(S)-(-)-1，2-氮杂环丙烷二甲酸酯(1.88g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入1-苯基-乙醇(9.77g)和三氟化硼乙醚合物(2.0ml)。搅拌混合物一小时后，撤除冷浴，继续搅拌过夜。然后将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。将粗品产物经柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc 100∶0-＞90∶10)纯化，得到S)-2-苄基氧基羰基氨基-3-(1-苯基-乙氧基)-丙酸甲酯(1.34g，47％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：358.2([M+H]+)。
b)(S)-2-氨基-3-(1-苯基-乙氧基)-丙酸甲酯
向(S)-2-苄基氧基羰基氨基-3-(1-苯基-乙氧基)-丙酸甲酯(1.1g)的甲醇(5ml)溶液中加入氨的甲醇(7N溶液，0.22ml)溶液和钯炭(5％，110mg)。在氢气环境下剧烈搅拌混合物30分钟。将催化剂过滤去除并蒸发该滤液。将粗品产物经柱色谱(SiO2；二氯甲烷/MeOH＝98∶2)纯化，得到(R)-2-氨基-3-(1-苯基-乙氧基)-丙-1-醇(280mg，86％)，为浅黄色液体。MS(ISP)：224.2([M+H]+)。
c)(R)-2-氨基-3-(1-苯基-乙氧基)-丙-1-醇
向氢化铝锂(212mg)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入(S)-2-氨基-3-(1-苯基-乙氧基)-丙酸甲酯(280mg)的四氢呋喃(5ml)溶液，于室温下搅拌混合物2小时。加入氢氧化钠溶液(4N)直至气体停止逸出，加入乙醚并用硅藻土过滤悬浮液。蒸发溶剂并将残留物经色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406200642
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：二氯甲烷/MeOH＝90∶10)纯化，得到浅黄色液体，(130mg，24％)；MS(ISP)：196.1((M+H)+).
d)(4S)-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(R)-2-氨基-3-(1-苯基-乙氧基)-丙-1-醇与溴化氰反应，得到(4S)-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200644
唑-2-基胺。浅黄色油状物。MS(ISP)：221.3([M+H]+)。
实施例25
(S)-4-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200651
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200652
a)2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙醛
于-60℃下，向搅拌着的草酰氯(2.81ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中逐滴加入无水二甲基亚砜(4.84ml)的二氯甲烷(20ml)溶液。于-60℃下搅拌混合物15分钟，然后逐滴加入2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(4.59g；CAS703-10-6)的二氯甲烷(20ml)溶液。于-60℃下搅拌混合物2小时，然后逐滴加入三乙胺(18.9ml)。使反应混合物温热至室温，用水和二氯甲烷稀释。分离各相，并用水洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。将混合物经柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到无色油状物(3.47g，77％)。
b)(E)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯
向搅拌着的磷酰基乙酸三乙酯(4.58ml)的四氢呋喃(30ml)溶液中分次加入氢化钠(1.00g，60％的油分散物)。于室温，搅拌混合物1小时，然后于0℃下逐滴加入2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙醛(3.46g)的四氢呋喃(10ml)溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌1天。加入1M盐酸水溶液酸化混合物，并将其溶解于乙酸乙酯。按顺序用水和用饱和的盐水洗涤混合物，然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。将混合物经柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到无色油状物(4.14g，84％)；MS(ISP)：237.3([M+H]+)。
c)4-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯
于室温下，向(E)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯(4.10g)的甲醇(150ml)溶液中加入氧化铂(IV)(788mg)。在氢气环境(1atm)下，于室温下搅拌混合物2小时。将催化剂过滤去除并在真空中浓缩滤液，得到黄色油状物(3.97g，96％)；MS(ISP)：239.2([M+H]+)。
d)4-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸甲氧基-甲基-酰胺
于-18℃下，向搅拌着的4-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯(3.97g)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.44g)的四氢呋喃(40ml)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(25.0ml，2M的THF)溶液。于-15℃搅拌混合物30分钟，然后加入饱和的氯化铵溶液淬灭。接着加入1M的盐酸水溶液酸化混合物至pH为1，并在乙酸乙酯中溶解。按顺序用水和用饱和的盐水洗涤混合物，然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物经柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到无色油状物(3.91g，93％)；MS(ISP)：254.2([M+H]+)。
e)4-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊醛
于-30℃下，向4-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊酸甲氧基-甲基-酰胺(3.90g)的四氢呋喃(70ml)溶液中逐滴加入氢化铝锂的四氢呋喃(15.4ml，1M)悬浮液10分钟。于-30℃下，再搅拌混合物30分钟然后冷却至-78℃。向混合物中逐滴加入丙酮(25ml)淬灭，并将混合物温热至室温。用水稀释混合物，并溶解于乙酸乙酯。按照顺序用1N的盐酸水溶液和饱和盐水洗涤混合物，然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物经柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到无色油状物，(1.62g，54％)。
f)(S)-4-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200661
唑-2-基胺
根据与实施例7类似的反应顺序，采用4-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊醛作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：251.2([M+H]+)。
实施例26
(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200662
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200663
根据与实施例25类似的反应顺序，采用2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(CAS 80854-14-4)作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：269.2([{37Cl}M+H]+)，267.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例27
(4S)-4-[3-(4-氯-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200671
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200672
a)Rac-[1-(4-氯-苯基)-丙基]-膦酸二乙酯
根据与实施例17(a)相类似的方法，采用(4-氯-苄基)膦酸二乙酯和硫酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：293.1([{37Cl}M+H]+)，291.1([{35Cl}M+H]+)。
(b)(4S)-4-[3-(4-氯-苯基)-戊基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
根据与实施例13类似的反应顺序，除了在氢化步骤用氧化铂(IV)代替钯炭，采用rac-[1-(4-氯-苯基)-丙基]-膦酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：269.2([{37Cl}M+H]+)，267.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例28
(4S)-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200674
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200675
a)Rac-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-膦酸二乙酯
根据与实施例17(a)相类似的方法，采用3-(三氟甲基)-苄基磷酸二乙酯和硫酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：325.4([M+H]+)。
(b)(4S)-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200676
唑-2-基胺
根据与实施例13类似的反应顺序，采用rac-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-膦酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：301.4([M+H]+)。
实施例29
(RS)-4-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200681
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200682
a)(3-甲基-丁-3-烯基氧基)-苯
向搅拌着的3-甲基-3-丁烯-1-醇(1.17ml)的四氢呋喃(30ml)溶液中按顺序加入苯酚(1.32g)、三苯膦(3.85g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(3.27g)。于70℃下加热该混合物过夜，然后在真空中浓缩。将混合物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 100∶0-＞70∶30梯度洗脱)纯化，得到(3-甲基-丁-3-烯基氧基)-苯(2.06g，quant.)，为无色半固体，静置后结晶。
(b)(RS)-4-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200683
唑-2-基胺
向搅拌着的(3-甲基-丁-3-烯基氧基)-苯(0.50g)的乙酸乙酯(18.5ml)和乙腈(12.3ml)溶液中加入氰酸银(0.52g)。将得到的悬浮液冷却至0℃，然后逐滴加入碘(0.94g)的乙酸乙酯(12.3ml)溶液。使反应混合物温热至室温过夜，然后经无定形二氧化硅(decalite)过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤液。用氨水溶液(15ml，25％的溶液)处理滤液，并于室温下搅拌该获得的混合物过夜。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取两次。经Na2SO4干燥并真空浓缩该合并的有机相。将残留物经色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406200684
Flash-NH2获自Separtis；梯度洗脱：二氯甲烷/MeOH 100∶0-＞90∶10)纯化，然后在乙醚中研磨(triruration)，得到灰白色固体(52mg，8％)；MS(ISP)：221.2([M+H]+)。
实施例30
(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200685
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200691
a)(R)-4-(苯并噻唑-2-基硫烷基-甲基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200692
唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气环境下，向冷却的(0℃)并搅拌着的(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200693
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.36g)、2-巯基苯并噻唑(1.48g)和三苯膦(2.32g)的THF(80ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(4.1ml；40％的甲苯溶液)。混合物(快速转变为黄色悬浮液，缓慢温热至室温)搅拌18小时过夜，然后用EtOAc稀释并用饱和的Na2CO3水溶液洗涤。再用EtOAc萃取水相。经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和浓缩该合并的有机层。将粗品产物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：环己烷-＞环己烷/EtOAc 85∶15)纯化，得到(R)-4-(苯并噻唑-2-基硫烷基-甲基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200694
唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.1g)，为浅黄色粘稠油状物。
b)(R)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200695
唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气环境下，于0℃，向搅拌着的(R)-4-(苯并噻唑-2-基硫烷基-甲基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200696
唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.0g)的二氯甲烷(80ml)溶液中一次性加入3-氯过苯甲酸(2.29g)。将混合物(缓慢温热至室温)搅拌过夜。用10％的亚硫酸氢钠水溶液(80ml)、饱和的Na2CO3水溶液和盐水洗涤该混合物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗品产物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：环己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶2)分离，得到(R)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200697
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.6g)，为白色固体。MS(ISP)：413.3([M+H]+)。
c)(S)-4-{(Z)-2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙烯基}-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200698
唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气环境下，向冷却的(0℃)并搅拌着的1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛(0.36g)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入(R)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200699
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g)，然后加入1M LiHMDS的THF(4.8ml)溶液。于0℃下1小时后，撤除冷浴并继续搅拌过夜。加入饱和的NH4Cl水溶液(15ml)和H2O(15ml)淬灭混合物并用EtOAc萃取。再经EtOAc萃取水相。用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩该合并的有机层。将粗品产物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷-＞庚烷/EtOAc 2∶1)纯化，得到(S)-4-{(Z)-2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙烯基}-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.72g)，为浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)：378.3([M+H]+)。
d)(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙基}-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200702
唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气环境下，于室温向搅拌着的(S)-4-{(Z)-2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙烯基}-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200703
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.55g)的甲醇(2ml)溶液中加入氧化铂(31mg)。在氢气环境下，于室温搅拌混合物1小时。过滤去除催化剂，浓缩滤液并经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc)纯化，得到(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙基}-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200704
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.5g)，为白色固体。MS(ISP)：380.4([M+H]+)。
e)(S)-2-氨基-4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-丁-1-醇
在氩气环境下，向(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙基}-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.5g)中加入5.5M HCl的乙醇(2ml)溶液。搅拌混合物16小时。浓缩混合物。将残留物溶解于二氯甲烷和过量氨的甲醇溶液，并加入硅胶。蒸发溶剂，将粗品产物经柱色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406200706
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝90∶10)纯化，得到(S)-2-氨基-4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-丁-1-醇(0.27g)，为白色固体。MS(ISP)：240.2([M+H]+)。
f)(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200707
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-丁-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200708
唑-2-基胺。白色固体。MS(ISP)：265.1([M+H]+)。
实施例31
(S)-4-[2-(1-苯基-环丙基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200709
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200711
根据与实施例30相类似的方法，采用1-苯基-环丙烷甲醛代替1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛作为原料，获得目标化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：206.2([M+H]+)。
实施例32
(S)-4-(2-m-甲苯基氧基-乙基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200713
根据与实施例3相类似的方法，采用3-甲基苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：221.2([M+H]+)。
实施例33
(S)-4-[2-(联苯-3-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200714
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200715
根据与实施例3相类似的方法，采用联苯-3-醇代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
实施例34
(S)-4-[2-(3-苄基氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200716
唑-2-基胺
根据与实施例3相类似的方法，采用3-苄基氧基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：313.2([M+H]+)。
实施例35
(S)-4-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200722
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200723
根据与实施例3相类似的方法，采用3-溴苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：284.9；287.0([M+H]+)。
实施例36
(S)-4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200724
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200725
根据与实施例3相类似的方法，采用4-苯氧基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：299.2([M+H]+)。
实施例37
(4S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200726
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200727
根据与实施例12相类似的方法，采用2-(4-氯-苯氧基)-丙-1-醇(CAS 63650-24-8)代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：257.3([{37Cl}M+H]+)，255.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例38
(RS)-4-(2，2-二甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200731
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200732
a)(RS)-5-(2，2-二甲基-3-苯基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮
在氩气环境下，于室温向搅拌着的3，3-二甲基-4-苯基-丁醛(2.46g；CAS 15674-36-9)的乙醇(25ml)悬浮液中加入H2O(25ml)、碳酸铵(6.71g)和NaCN(0.82g)。将混合物加热至60℃(内部温度)，并继续搅拌17小时。将混合物冷却至0℃。反应器配备有4N NaOH阱以收集溢出的HCN。逐滴加入3N HCl(25ml)10分钟(在滴加过程中，反应混合物的温度不高于9℃)。滴加完成后，使气流通过反应混合物(仍放置在冰浴中)30分钟以确保完全除去HCN。用过滤法收集产物，经大量的H2O和环己烷洗涤并干燥，得到(RS)-5-(2，2-二甲基-3-苯基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮(2.05g)，为灰白色粉末。MS(ISN)：245.2([M-H]-)。
b)(RS)-2-氨基-4，4-二甲基-5-苯基-戊酸
在氩气环境下，将(RS)-5-(2，2-二甲基-3-苯基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮(2.04g)的4N NaOH悬浮液加热至120℃(油浴温度)。30分钟后可观察到浓厚的泡沫。再加入4N NaOH(20ml)。将该悬浮液加热至120℃2天，其转变为澄清的溶液。将该混合物冷却至室温，并过滤去除不溶的物质。在冰浴中冷却滤液，小心地加入浓HCl直至pH约为6。用过滤法收集沉淀出的固体，经大量的H2O和Et2O洗涤并干燥，得到(RS)-2-氨基-4，4-二甲基-5-苯基-戊酸(5.39g，产物包含大量的盐)，为白色固体，在下一步骤中不需纯化直接使用。
c)(RS)-2-氨基-4，4-二甲基-5-苯基-戊-1-醇
在氩气环境下，于室温用THF(20ml)稀释2M LiBH4的THF(12.2ml)溶液。向该溶液中快速加入三甲基硅烷基氯(4.11ml)。加入完成后形成白色沉淀物。然后使混合物在冰浴中冷却，5分钟用分次加入(RS)-2-氨基-4，4-二甲基-5-苯基-戊酸(实施例38.b包含盐的产物)(产生气泡！)。于0℃继续搅拌1小时，然后除去冰浴，于室温下搅拌该紧密的浅黄色悬浮液18小时。将混合物再冷却至0℃，逐滴加入甲醇(12ml)产生大量的气泡和气体逸出。撤除冰浴，在室温下继续搅拌30分钟。过滤混合物并浓缩得到灰白色糊状物。将其溶解于H2O(30ml)，在剧烈搅拌下加入3N HCl酸化至pH～1。于室温下搅拌30分钟后，用EtOAc洗涤该接近澄清的溶液。向水层中加入4N NaOH直至pH达到12，并用EtOAc萃取该产物。经盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤及浓缩该合并的有机层，得到(RS)-2-氨基-4，4-二甲基-5-苯基-戊-1-醇(974mg)，为浅黄色粘稠油状物，于室温下放置数小时后该浅黄色油状物转变为灰白色固体。该粗品产物未经纯化在下一反应步骤中使用。MS(ISP)：208.3([M+H]+)。
d)(RS)-4-(2，2-二甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200741
唑-2-基胺
在氩气环境下，于室温向搅拌着的(RS)-2-氨基-4，4-二甲基-5-苯基-戊-1-醇(0.97g)的THF(15ml)溶液中加入K2CO3(0.78g)和BrCN(0.59g)的THF(10ml)溶液。搅拌混合物17小时。用EtOAc稀释并用H2O洗涤该悬浮液。用EtOAc再萃取水相。经盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤及浓缩该有机层。将粗品产物经获自Separtis的Isolute
Figure BPA00001284406200742
Flash-NH2硅胶色谱(梯度洗脱：环己烷-＞CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到(RS)-4-(2，2-二甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200743
唑-2-基胺(0.59g)，为灰白色黏性固体。MS(ISP)：233.2([M+H]+)。
实施例39
(RS)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200744
唑-2-基胺
根据与实施例29类似的方法，采用3-甲基-3-丁烯-1-醇和4-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅棕色粘稠油状物。MS(ISP)：239.1([M+H]+)。
实施例40
(RS)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-唑-2-基胺
根据与实施例29类似的方法，采用3-甲基-3-丁烯-1-醇和3，4-二氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅棕色粘稠油状物。MS(ISP)：257.1([M+H]+)。
实施例41
(4S)-4-(2-m-甲苯基氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200753
唑-2-基胺
根据与实施例12相类似的方法，采用2-m-甲苯基氧基-丙-1-醇(CAS 6773-95-1)代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：235.2([M+H]+)。
实施例42
(4S)-4-(3-m-甲苯基-戊基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200755
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200756
根据与实施例28类似的反应顺序，采用3-(甲基)-苄基膦酸二乙酯和硫酸二乙酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：247.4([M+H]+)。
实施例43
(S)-4-[2-(二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200761
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200762
a)(S)-4-[2-(二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200763
唑烷-3-甲酸叔丁酯
将(S)-2，2-二甲基-4-乙烯基-
Figure BPA00001284406200764
唑烷-3-甲酸叔丁酯(750mg；CAS 133625-87-3)溶解于二甲基苯基硅烷(25ml)，加入氧化铂(IV)(187mg)，于室温下将混合物搅拌过夜。过滤去除催化剂，并在真空中蒸发该滤液。将粗品产物经柱色谱(SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到(S)-4-[2-(二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200765
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.14g，95％)，为无色油状物，将其直接应用于下一步骤中。
b)(S)-2-氨基-4-(4-二甲基-苯基-硅烷基)-丁-1-醇
在氩气环境下，向(S)-4-[2-(二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200766
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.14g)中加入5.5M HCl的乙醇(5ml)溶液。搅拌混合物2小时。加入粉末状的碳酸氢钠(1g)。加入水(5ml)，并用二氯甲烷(3次20ml)萃取悬浮液。干燥(MgSO4)并蒸发该合并的有机层。将混合物经柱色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406200767
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得到(S)-2-氨基-4-(4-二甲基-苯基-硅烷基)-丁-1-醇(540mg，77％)，为无色油状物。MS(ISP)：224.2([M+H]+)。
c)(S)-4-[2-(二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200768
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-4-(4-二甲基-苯基-硅烷基)-丁-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-[2-(二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200769
唑-2-基胺。无色油状物。MS(ISP)：249.1([M+H]+)。
实施例44
(RS)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200771
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200772
根据与实施例29类似的方法，采用3-甲基-3-丁烯-1-醇和3-氯-4-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅棕色粘稠油状物。MS(ISP)：275.2([{37Cl}M+H]+)，273.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例45
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200773
唑-2-基胺
a)(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200775
唑烷-3-甲酸叔丁酯和(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200776
唑烷-3-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001284406200777
在氩气环境下，于室温向搅拌着的(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯(12.0g；CAS 147959-19-1)的无水乙醚(200ml)溶液中逐滴加入甲基溴化镁的乙醚(49.3ml，3M)溶液并继续搅拌过夜。然后小心地加入水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩合并的有机相。将残留物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc100∶0→50∶50)纯化，自先洗脱的组分得到(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200779
唑烷-3-甲酸叔丁酯(5.89g)，自后洗脱的组分得到(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA000012844062007710
唑烷-3-甲酸叔丁酯(4.07g)，两化合物均为浅黄色油状物。(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯：1H NMRδ(CDCl3，300MHz)：4.60(1H，br.D，J＝3.3Hz)，4.23(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝8.7&5.4Hz)，3.71(1H，m)，3.65(1H，d，J＝8.7Hz)，1.76(1H，td，J＝11.4&2.1Hz)，1.61-1.46(16H，m)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)。(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯：1H NMR δ(CDCl3，300MHz)：4.13(1H，m)，3.98(1H，m)，3.85-3.60(2H，m)，2.50(1H，br.s)，1.80(1H，m)，1.60-1.49(16H，m)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)。
b)(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200783
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001284406200784
向搅拌着的(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200785
唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.74g)的THF(25ml)溶液中加入4-氯苯酚(1.65g)、三苯膦(3.50g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(3.00g)。将得到的黄色溶液于70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，然后用1M的氢氧化钠水溶液洗涤两次。分离、经硫酸钠干燥并真空浓缩有机层。将粗品产物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc 100∶0→70∶30)纯化，得到(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200786
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.35g，34％)，为白色固体。MS(ISP)：372.2([{37Cl}M+H]+)，370.2([{35Cl}M+H]+)。
c)(2S，4S)-2-氨基-4-(4-氯-苯氧基)-戊-1-醇
Figure BPA00001284406200787
向三氟乙酸(0.85ml)的水(18ml)溶液中逐滴加入(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200791
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.34g)的乙腈(3ml)溶液。在机械振摇下，将混合物于80℃加热4小时。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将混合物经碳酸氢钠水溶液洗涤，然后分离有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(2S，4S)-2-氨基-4-(4-氯-苯氧基)-戊-1-醇(0.76g，92％)，为灰白色固体。MS(ISP)：232.1([{37Cl}M+H]+)，230.2([{35Cl}M+H]+)。
d)(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200792
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(2S，4S)-2-氨基-4-(4-氯-苯氧基)-戊-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200793
唑-2-基胺。浅黄色固体。MS(ISP)：257.2([{37Cl}M+H]+)，255.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例46
(4S)-4-(3-甲氧基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200795
根据与实施例12相类似的方法，采用3-甲氧基-3-苯基-丙-1-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)：235.2([M+H]+)。
实施例47
(S)-4-[2-(4-苄基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200796
唑-2-基胺
根据与实施例3相类似的方法，采用4-苄基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：297.2([M+H]+)。
实施例48
(S)-4-[2-(4′-氟-联苯-4-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200801
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200802
根据与实施例3相类似的方法，采用4’-氟-联苯-4-醇代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：301.3([M+H]+)。
实施例49
(RS)-4-甲基-4-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200803
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200804
根据与实施例29类似的方法，采用3-甲基-3-丁烯-1-醇和3-三氟甲基-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅棕色粘稠油状物。MS(ISP)：289.2([M+H]+)。
实施例50
(RS)-4-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200805
唑-2-基胺
根据与实施例29类似的方法，采用3-甲基-3-丁烯-1-醇和4-三氟甲基-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅棕色粘稠油状物。MS(ISP)：289.1([M+H]+)。
实施例51
4-[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-唑-2-基胺
根据与实施例29类似的方法，采用3-甲基-3-丁烯-1-醇和2-氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅棕色粘稠油状物。MS(ISP)：257.3([{37Cl}M+H]+)，255.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例52
(RS)-4-甲基-4-(2-m-甲苯基氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200813
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200814
根据与实施例29类似的方法，采用3-甲基-3-丁烯-1-醇和3-甲基-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅棕色粘稠油状物。MS(ISP)：235.3([M+H]+)。
实施例53
(S)-4-(2-环己基氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200815
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200816
a)(S)-2，2-二甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-
Figure BPA00001284406200817
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001284406200821
根据与实施例3a相类似的方法，采用苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：322.3([M+H]+)。
b)(S)-4-(2-环己基氧基-乙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200822
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001284406200823
于室温下，向(S)-2，2-二甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-
Figure BPA00001284406200824
唑烷-3-甲酸叔丁酯(150mg)的乙醇(3ml)溶液中加入活化的氧化铝负载的铑(15mg)。在氢气环境下(1atm)于室温搅拌混合物16小时。将催化剂过滤去除并在真空中浓缩滤液，得到(S)-4-(2-环己基氧基-乙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200825
唑烷-3-甲酸叔丁酯，为黑色油状物(145mg，95％)；MS(ISP)：328.4([M+H]+)。
c)(S)-4-(2-环己基氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200826
唑-2-基胺
根据与实施例3b-c相类似的方法，采用(S)-4-(2-环己基氧基-乙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200827
唑烷-3-甲酸叔丁酯作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：213.3([M+H]+)。
实施例54
(S)-4-[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200828
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200829
根据与实施例3相类似的方法，采用4-氯-3-氟-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色晶状固体。MS(ISP)：261.1([{37Cl}M+H]+)，259.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例55
(S)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200832
根据与实施例3相类似的方法，采用4-氯-3-氟-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色晶状固体。MS(ISP)：287.0([{81Br}M+H]+)，285.1([{79Br}M+H]+)。
实施例56
4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200833
唑-4-基)-乙氧基]-苄腈
Figure BPA00001284406200834
根据与实施例3相类似的方法，采用4-氰基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色晶状固体。MS(ISP)：232.3([M+H]+)。
实施例57
(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200835
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200836
根据与实施例3相类似的方法，采用3，4-二氯-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色晶状固体。MS(ISP)：279.0([{37Cl}M+H]+)，277.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，275.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例58
(S)-4-[2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200841
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200842
根据与实施例3相类似的方法，采用4-氯-2-氟-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色晶状固体。MS(ISP)：261.2([{37Cl}M+H]+)，259.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例59
(S)-4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200843
唑-2-基胺
根据与实施例3相类似的方法，采用4-甲氧基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)：237.3([M+H]+)。
实施例60
(S)-4-{2-[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200845
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200846
根据与实施例30相类似的方法，采用1-(4-氟-苯基)-环丙烷甲醛代替1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：249.1([M+H]+)。
实施例61
(S)-4-{2-[(3-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200851
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200852
根据与实施例43类似的方法，采用(3-氯-苯基)-二甲基-硅烷代替二甲基苯基硅烷作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
实施例62
(RS)-4-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200853
唑-2-基胺
根据与实施例29类似的方法，采用3-甲基-3-丁烯-1-醇和2-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。黄色粘稠油状物。MS(ISP)：239.1([M+H]+)。
实施例63
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200855
唑-4-基)-乙氧基]-苄腈
Figure BPA00001284406200856
根据与实施例3相类似的方法，采用3-氰基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：232.3([M+H]+)。
实施例64
((S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200862
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：239.1([M+H]+)。
实施例65
4-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200864
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200865
a)(2-甲基-戊-4-烯-2-氧基)二苯基膦
Figure BPA00001284406200866
向搅拌着的2-甲基-戊-4-烯-2-醇(5.0g；CAS 624-97-5)的THF(50ml)溶液中按顺序加入4-二甲基氨基吡啶(1.22g)、三乙胺(8.32ml)和氯代二苯基膦(10.2ml)。将得到的混合物于室温搅拌过夜。蒸发并经柱色谱(碱性氧化铝；梯度洗脱：庚烷/EtOAc)纯化该反应混合物，得到(2-甲基-戊-4-烯-2-氧基)二苯基膦(8.0g，56％)，为无色油状物，在下一步骤中直接应用。
b)1-氯-4-(1，1-二甲基-丁-3-烯基氧基)-苯
Figure BPA00001284406200871
向冷却的(0℃)并搅拌着的4-氯-苯酚(4.34g)和2，6-二甲基苯醌(4.60g)混合物中逐滴加入(2-甲基-戊-4-烯-2-氧基)二苯基膦(8.0g)的二氯乙烷(20ml)溶液。将混合物于95℃下加热24小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩，将混合物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc)纯化，得到1-氯-4-(1，1-二甲基-丁-3-烯基氧基)-苯(0.14g，2％)，为无色油状物。MS(EI)：171.1([{37Cl}M-C3H5 .]+)，1691([{35Cl}M-C3H5 .]+)。
c)4-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200872
唑-2-基胺
根据与实施例29b类似的方法，采用1-氯-4-(1，1-二甲基-丁-3-烯基氧基)-苯代替(3-甲基-丁-3-烯基氧基)-苯作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：271.3([{37Cl}M+H]+)，269.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例66
(S)-4-{2-[(4-氟-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200873
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200874
根据与实施例43类似的方法，采用(4-氟-苯基)-二甲基-硅烷代替二甲基苯基硅烷作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：267.3([M+H]+)。
实施例67
(S)-4-{2-[(4-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200875
唑-2-基胺
根据与实施例43类似的方法，采用(4-氯-苯基)-二甲基-硅烷代替二甲基苯基硅烷作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
实施例68
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200881
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200882
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200883
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：257.1([{37Cl}M+H]+)，255.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例69
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200884
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200885
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200886
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3，4-二氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：257.1([M+H]+)。
实施例70
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200887
唑-2-基胺
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200891
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-3-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)：275.1([{37Cl}M+H]+)，273.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例71
(S)-4-[(S)-2-(4-溴-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200892
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200893
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200894
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-溴-苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：301.0([{81Br}M+H]+)，299.1([{79Br}M+H]+)。
实施例72
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200895
唑-2-基胺
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200897
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氯-4-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)：275.1([{37Cl}M+H]+)，273.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例73
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200898
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200901
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200902
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：275.1([{37Cl}M+H]+)，273.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例74
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200903
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200904
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200905
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2，4-二氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)：257.1([M+H]+)。
实施例75
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200906
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200907
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200908
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3，4-二氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：292.9([{37Cl}M+H]+)，290.9([{37Cl35Cl}M+H]+)，289.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例76
4-[(S)-2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200911
唑-4-基)-1-甲基-乙氧基]-苄腈
Figure BPA00001284406200912
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200913
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氰基-苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：246.2([M+H]+)。
实施例77
4-[(S)-2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200914
唑-4-基)-1-甲基-乙氧基]-苄腈
Figure BPA00001284406200915
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200916
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氰基-苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：246.2([M+H]+)。
实施例78
(S)-4-[(S)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200918
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200921
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：289.1([M+H]+)。
实施例79
(S)-4-[(S)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200922
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200923
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200924
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-苯氧基-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)：313.1([M+H]+)。
实施例80
(S)-4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200925
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200926
根据与实施例3相类似的方法，采用2-羟基-吡啶代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：299.2([M+H]+)。
实施例81
(S)-4-[(S)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200928
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200931
唑烷-3-甲酸叔丁酯和苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：221.2([M+H]+)。
实施例82
(S)-4-[(R)-2-(4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200932
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200933
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200934
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：239.1([M+H]+)。
实施例83
(S)-4-[(R)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200935
唑-2-基胺
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200937
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3，4-二氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：257.1([M+H]+)。
实施例84
(S)-4-[(R)-2-(3-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200938
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200941
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200942
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：257.2([{37Cl}M+H]+)，255.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例85
(S)-4-[(R)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200943
唑-2-基胺
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200945
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氯-4-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：275.1([{37Cl}M+H]+)，273.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例86
(S)-4-[(R)-2-(4-溴-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200946
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200947
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406200948
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-溴-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：301.0([{81Br}M+H]+)，299.1([{79Br}M+H]+)。
实施例87
(S)-4-[(R)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200951
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200952
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-3-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：275.0([{37Cl}M+H]+)，273.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例88
(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200954
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200955
根据与实施例3相类似的方法，采用4-三氟甲基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色晶状固体。MS(ISP)：275.1([M+H]+)。
实施例89
(S)-4-{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200956
唑-2-基胺
根据与实施例30相类似的方法，采用1-(2，4-二氟-苯基)-环丙烷甲醛代替1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：267.2([M+H]+)。
实施例90
(4S)-4-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200961
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200962
根据与实施例12相类似的方法，采用4-苯基-丁-2-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：219.3([M+H]+)。
实施例91
(S)-4-{2-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200963
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200964
a)1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲腈
于室温下向3-氯-4-氟-苯基乙腈(8.48g)、1，2-二溴乙烷(13ml)和苄基三乙基氯化铵(0.46g)的混合物中加入氢氧化钠溶液(50％的水溶液，20ml)。将混合物剧烈搅拌过夜。加入水，用乙醚萃取水层两次。用水和盐水洗涤、经MgSO4干燥并浓缩该结合的有机层。将混合物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc)纯化，得到1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲腈，为浅黄色液体(3.91g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.35-1.40(m，2H)，1.72-1.76(m，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)。
b)1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲醛
在氩气环境下，向搅拌着的并冷却的(-78℃)1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲醛(3.91g)的甲苯(140ml)溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(20ml；1.2M的甲苯)。搅拌混合物1小时，然后除去冷浴，加入Seignette盐水溶液淬灭反应混合物。搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯。分离、用盐水洗涤、经MgSO4干燥并浓缩有机层。在真空(Kugelrohr 160℃，1mbar)中蒸馏残留物，得到1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲醛，为浅棕色液体(1.28g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.36-1.40(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，6.81-6.89(m，2H)，7.15-7.26(m，1H)，9.03(s，1H)。
c)(S)-4-{2-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200971
唑-2-基胺
根据与实施例30相类似的方法，采用1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲醛代替1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
实施例92
(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200972
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200973
a)(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙-1-炔基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200974
唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气环境下，于-78℃向搅拌着的(S)-4-乙炔基-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200976
唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.16g；CAS 173065-16-2)的无水THF(20ml)溶液中逐滴加入n-丁基锂的己烷(10.5ml，1.6M)溶液并继续搅拌30分钟。于-78℃下逐滴加入4-氯苯甲醛(2.17g)的THF(10ml)溶液并再搅拌混合物2小时。小心加入水(12ml)淬灭反应混合物，使混合物温热至室温。用乙酸乙酯稀释并用饱和的盐水洗涤混合物。经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩合并的有机层。将残留物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc)纯化，得到(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙-1-炔基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(差向异构体混合物)，为黄色油状物。MS(ISP)：426.1([{37Cl}M+OAc]-)，424.1([{35Cl}M+OAc]-)。
b)(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙-1-炔基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200982
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001284406200983
向(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙-1-炔基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200984
唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.10g)中逐滴加入碘甲烷(5.27ml)。向获得的黄色溶液中加入氧化银(5.89g)，将混合物于70℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将混合物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc)纯化，得到(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙-1-炔基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200985
唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.44g，76％)，为无色油状物。MS(ISP)：399.2([{37Cl}M+NH4]+)，397.2([{35Cl}M+NH4]+)。
c)(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200986
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001284406200987
于室温下向(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙-1-炔基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200988
唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.50g)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入氧化铂(IV)单水合物(484mg)。在氢气环境下(1atm)于室温搅拌混合物1小时。将催化剂过滤去除并在真空中浓缩滤液，得到(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物(1.57g，62％)；MS(ISP)：386.2([{37Cl}M+H]+)，384.2([{35Cl}M+H]+)。
d)(S)-2-氨基-5-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-戊-1-醇
Figure BPA00001284406200992
根据实施例45c的方法，使(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406200993
唑烷-3-甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应，得到(S)-2-氨基-5-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-戊-1-醇。黄色油状物。MS(ISP)：246.1([{37Cl}M+H]+)，244.1([{35Cl}M+H]+)。
e)(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200994
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-5-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-戊-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢
Figure BPA00001284406200995
唑-2-基胺(差向异构体混合物)。白色固体。MS(ISP)：271.2([{37Cl}M+H]+)，269.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例93
(S)-4-[(R)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200996
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406200997
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和2，4-二氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：257.1([M+H]+)。
实施例94
(S)-4-[(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406200999
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201001
a)(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201002
唑烷-3-甲酸叔丁酯和(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001284406201004
在氩气环境下，于室温向搅拌着的(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-
Figure BPA00001284406201005
唑烷-3-甲酸叔丁酯(15.5g；CAS 147959-19-1)的无水乙醚(100ml)溶液中逐滴加入乙基溴化镁的乙醚(42.6ml，3M)溶液并继续搅拌1小时。小心加入水(10ml)淬灭反应混合物，经无定形二氧化硅过滤混合物。按顺序用水和饱和的盐水洗涤滤液，然后分离、经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩有机层。将残留物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc 100∶0→50∶50)纯化，自先洗脱的部分得到(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201006
唑烷-3-甲酸叔丁酯(7.30g)，自后洗脱的部分得到(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201007
唑烷-3-甲酸叔丁酯(6.44g)，两化合物均为无色油状物。(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201008
唑烷-3-甲酸叔丁酯：1H NMRδ(CDCl3，300MHz)：4.52(1H，br.D，J＝3.3Hz)，4.23(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝8.7和5.4Hz)，3.66(1H，d，J＝8.7Hz)，3.40(1H，m)，1.79(1H，td，J＝11.4和2.1Hz)，1.60-1.44(16H，m)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)。(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯：1H NMR δ(CDCl3，300MHz)：4.12(1H，m)，3.98(1H，dd，J＝9.0&5.7Hz)，3.82(1H，m)，3.55(1H，m)，2.88(1H，br.s)，1.79(1H，m)，1.70-1.40(16H，m)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)。
b)(S)-4-[(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062010010
唑-2-基胺
根据与实施例45b-d类似的方法，使(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA000012844062010011
唑烷-3-甲酸叔丁酯按顺序先与4-氯苯基、三苯膦和偶氮二甲酸二叔丁酯反应，然后与三氟乙酸反应，最后和溴化氰反应，得到(S)-4-[(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201011
唑-2-基胺。无色胶状物。MS(ISP)：271.2([{37Cl}M+H]+)，269.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例95
(S)-4-[(R)-2-(3-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201012
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201013
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201014
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：271.3([{37Cl}M+H]+)，269.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例96
(S)-4-[(R)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201015
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201016
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201017
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3，4-二氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：293.0([{37Cl}M+H]+)，291.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，289.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例97
(S)-4-((R)-2-苯氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201018
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201021
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201022
唑烷-3-甲酸叔丁酯和苯酚作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：221.2([M+H]+)。
实施例98
(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-乙氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201023
唑-2-基胺
根据与实施例92类似的方法，采用(S)-4-乙炔基-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201025
唑烷-3-甲酸叔丁酯、4-氯-苯甲醛和碘乙烷，获得为差向异构混合物的目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：285.0([{37Cl}M+H]+)，283.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例99
(S)-4-(3-乙氧基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201026
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201027
根据与实施例92类似的方法，采用(S)-4-乙炔基-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201028
唑烷-3-甲酸叔丁酯、苯甲醛和碘乙烷，获得为差向异构体混合物的目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：249.1([M+H]+)。
实施例100&101
(S)-4-[(S)-3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201031
唑-2-基胺和
(S)-4-[(R)-3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201033
用手性HPLC(柱：chiralpak AD，洗脱剂：7％乙醇(包含0.01M氯化铵)的庚烷溶液，流速：35ml/min)分离(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201034
唑-2-基胺(差向异构体混合物，实施例92)，获得立体化学纯的(S)-4-[(S)-3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201035
唑-2-基胺和(S)-4-[(R)-3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201036
唑-2-基胺。保留时间：(-)-对映体112分钟(实施例100)，(+)-对映体122分钟(实施例101)。均为白色晶状固体。MS(ISP)：271.1([{37Cl}M+H]+)，269.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例102和103
(S)-4-[(S)-3-(苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201037
唑-2-基胺和(S)-4-[(R)-3-(苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201038
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201039
根据与实施例141类似的方法，采用(S)-4-[(S)-3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062010310
唑-2-基胺和(S)-4-[(R)-3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺代替(S)-4-[(R)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺作为原料，获得目标化合物。两者均为白色结晶固体。MS(ISP)：235.1([M+H]+)。
实施例104
4-[(R)-2-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201041
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201042
根据与实施例12相类似的方法，采用(S)-1-(4-氟-苯氧基-丙-2-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：239.1([M+H]+)。
实施例105
4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201043
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201044
根据与实施例12相类似的方法，采用(R)-1-(4-氟-苯氧基-丙-2-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。灰白色固体。MS(ISP)：239.1([M+H]+)。
实施例106
(S)-4-[(R)-2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201045
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201046
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201047
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：275.0([{37Cl}M+H]+)，273.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例107
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201051
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201052
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201053
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：271.3([{37Cl}M+H]+)，269.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例108
(S)-4-{2-[1-(3，4-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201055
根据与实施例91类似的方法，采用3，4-二氟-苯基乙腈代替3-氯-4-氟-苯基乙腈作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：267.2([M+H]+)。
实施例109
(S)-4-((S)-2-苯氧基-丁基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201057
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201058
唑烷-3-甲酸叔丁酯和苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：235.2([M+H]+)。
实施例110
(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-乙基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201062
根据与实施例30相类似的方法，采用1-(4-氯-苯基)-环丁烷甲醛代替1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛作为原料，获得目标化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：279.1([M+H]+)。
实施例111
(S)-4-[(S)-2-(4-溴-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201063
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201064
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201065
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-溴-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：314.9([{81Brl}M+H]+)，313.0([{79Br}M+H]+)。
实施例112
((S)-4-[(S)-2-(3-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201066
唑-2-基胺
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201068
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：271.3([{37Cl}M+H]+)，269.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例113
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201071
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201072
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-3-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：288.9([{37Cl}M+H]+)，287.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例114
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201075
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201076
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2，4-二氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：271.2([M+H]+)。
实施例115
(S)-4-[(S)-3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201077
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201078
根据与实施例12相类似的方法，采用(S)-3-(4-氟-苯基)-丁-1-醇(按照J.Org.Chem.2005，70，4133所述的方法制备)代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：237.1([M+H]+)。
实施例116
(S)-4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201081
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201082
根据与实施例12相类似的方法，采用(R)-3-(4-氟-苯基)-丁-1-醇(按照J.Org.Chem.2005，70，4133所述的方法制备)代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：237.1([M+H]+)。
实施例117
(S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201083
唑-2-基胺
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201085
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：253.1([M+H]+)。
实施例118
(4S)-4-(2-苄基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201086
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201087
根据与实施例12相类似的方法，采用2-苄基-丁-1-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：233.1([M+H]+)。
实施例119
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201091
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201092
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和3，4-二氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：271.2([M+H]+)。
实施例120
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201094
唑-2-基胺
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201096
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氯-4-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：288.9([{37Cl}M+H]+)，287.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例121
(S)-4-[(S)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201098
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：303.1([M+H]+)。
实施例122
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201101
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201102
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201103
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3，4-二氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：307.1([{37Cl}M+H]+)，305.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，303.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例123
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201104
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201105
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201106
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：288.9([{37Cl}M+H]+)，287.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例124
(4S)-4-[3-(3，5-二氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201107
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201108
a)根据与实施例30c相类似的方法，采用1-(3，5-二氟-苯基)-环丙烷甲醛(如实施例91b所述获得，同样参见实施例142)代替1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛作为原料，获得(S)-4-{(Z)-2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙烯基}-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201111
唑烷-3-甲酸叔丁酯。浅黄色油状物。MS(ISP)：380.3([M+H]+)。
b)(S)-4-[3-(3，5-二氟-苯基)-戊基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气环境下，于室温向搅拌着的(S)-4-{(Z)-2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙烯基}-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201113
唑烷-3-甲酸叔丁基酯(0.5g)的甲醇(10ml)溶液中加入钯炭(10％，30mg)和甲酸铵(1.33g)。于室温下搅拌混合物过夜。过滤去除催化剂，浓缩滤液，加入乙酸乙酯并用水洗涤混合物。分离、经硫酸镁干燥和浓缩有机层，得到(S)-4-[3-(3，5-二氟-苯基)-戊基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201114
唑烷-3-甲酸叔丁基酯(0.5g)，为浅黄色液体。MS(ISP)：384.3([M+H]+)。
c)(S)-2-氨基-5-(3，5-二氟-苯基)-庚-1-醇
在氩气环境下，向(S)-4-[3-(3，5-二氟-苯基)-戊基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁基酯(0.5g)中加入5.5M HCl的乙醇(2ml)溶液。搅拌混合物16小时。浓缩混合物。将残留物溶解于二氯甲烷和过量氨的甲醇溶液中并加入硅胶。蒸发溶剂，将粗品产物经柱色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406201116
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝90∶10)纯化，得到(S)-2-氨基-5-(3，5-二氟-苯基)-庚-1-醇(0.27g)，为无色液体。MS(ISP)：244.3([M+H]+)。
d)(4S)-4-[3-(3，5-二氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201117
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-5-(3，5-二氟-苯基)-庚-1-醇与溴化氰反应，得到(4S)-4-[3-(3，5-二氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201118
唑-2-基胺。浅黄色液体。MS(ISP)：269.3([M+H]+)。
实施例125
(S)-4-[(R)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201119
唑-2-基胺
Figure BPA000012844062011110
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)：289.1([M+H]+)。
实施例126
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201122
唑-4-基)-乙氧基]-苯酚
Figure BPA00001284406201123
在氩气环境下，于室温向搅拌着的(S)-4-[2-(3-苄基氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201124
唑-2-基胺(0.04g)的甲醇(2ml)溶液中加入钯炭(10％，15mg)。在氢气环境下，于室温搅拌混合物1小时。过滤除去催化剂，浓缩并经柱色谱层析纯化滤液，得到3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201125
唑-4-基)-乙氧基]-苯酚(0.018g)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：223.3([M+H]+)。
实施例127
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201126
唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001284406201127
根据与实施例3相类似的方法，采用3-羟基苯甲酸甲酯代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。橙色粘稠油状物。MS(ISP)：265.1([M+H]+)。
实施例128
(S)-4-[2-(3-四唑-1-基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201128
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201129
根据与实施例3相类似的方法，采用3-四唑-1-基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：275.1([M+H]+)。
实施例129
(S)-4-[2-(3-甲磺酰基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201131
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201132
根据与实施例3相类似的方法，采用3-甲磺酰基-苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：285.1([M+H]+)。
实施例130
(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201133
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201134
根据与实施例3相类似的方法，采用3，5-二氟苯酚代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：243.3([M+H]+)。
实施例131
(S)-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201135
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201136
a)(S)-2，2-二甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-
Figure BPA00001284406201137
唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气环境下，向搅拌着的(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201142
唑烷-3-甲酸叔丁酯(300mg；CAS 147959-18-0)的THF(4ml)溶液中加入氢化钠(59mg，60％的油悬浮液)。将得到的悬浮液于50℃下加热20分钟然后冷却至0℃。然后逐滴加入2-氯-5-三氟甲基-吡啶(222mg)的THF(2ml)溶液，将得到的混合物于70℃下加热3小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用饱和的盐水洗涤混合物，分离各相，将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经柱色谱(SiO2；洗脱液：庚烷/EtOAc)纯化，得到(S)-2，2-二甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-
Figure BPA00001284406201143
唑烷-3-甲酸叔丁酯(393mg，82％)，为无色油状物。MS(ISP)：391.3([M+H]+)。
b)(S)-2-氨基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-丁-1-醇
向三氟乙酸(0.23ml)的水(9ml)溶液中逐滴加入(S)-2，2-二甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-唑烷-3-甲酸叔丁酯(390mg)的乙腈(1.5ml)溶液。将混合物于80℃下加热并搅拌90分钟。使混合物冷却至室温并加入2M氢氧化钠水溶液使其碱化，然后用乙酸乙酯稀释，按顺序用水和饱和的盐水洗涤。分离、经硫酸钠干燥并真空浓缩有机层，得到(S)-2-氨基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-丁-1-醇(284mg，quant.)，为黄色油状物。MS(ISP)：251.2([M+H]+)。
c)(S)-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201146
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-丁-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201151
唑-2-基胺。白色固体。MS(ISP)：276.2([M+H]+)。
实施例132
(S)-4-[(S)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201152
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201153
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201154
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2-氯-5-三氟甲基-吡啶作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：290.1([M+H]+)。
实施例133
(S)-4-[(R)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201155
唑-2-基胺
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯和2-氯-5-三氟甲基-吡啶作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：304.1([M+H]+)。
实施例134
(S)-4-[(S)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201158
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201159
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201161
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2-氯-5-三氟甲基-吡啶作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：304.1([M+H]+)。
实施例135
(S)-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201162
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201163
根据与实施例3相类似的方法，采用3-羟基-6-三氟甲基-吡啶代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：276.2([M+H]+)。
实施例136
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201164
唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸苄基酯
Figure BPA00001284406201165
根据与实施例3相类似的方法，采用3-羟基苯甲酸苄酯代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
实施例137
(S)-4-[2-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201166
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201167
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201168
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2-氯-5-氟-嘧啶作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：227.2([M+H]+)。
实施例138
(S)-4-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201171
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201172
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201173
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2-氯-4-甲基-嘧啶作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：223.2([M+H]+)。
实施例139
(S)-4-[2-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201174
唑-2-基胺
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201176
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2-氯-4-三氟甲基-嘧啶作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：277.1([M+H]+)。
实施例140
(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201177
唑-2-基胺
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201179
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-苄基氧基-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色胶状物。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
实施例141
3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201181
唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚
Figure BPA00001284406201182
于室温下，向(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201183
唑-2-基胺(60mg)的甲醇(3ml)溶液中加入10％钯炭(19mg)。在氢气环境下(1atm)下于室温搅拌混合物1小时。将催化剂经无定形氧化硅过滤去除，用甲醇和二氯甲烷洗涤，并在真空中浓缩滤液，得到3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201184
唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚，为白色固体(44mg，quant.)；MS(ISP)：251.2([M+H]+)。
实施例142
(S)-4-{2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201185
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201186
a)1-(3，5-二氟-苯基)-环丙烷甲腈
于室温下向3，5-二氟-苯基乙腈(11.48g)、1，2-二溴乙烷(42.2ml)和苄基三乙基氯化铵(0.68g)混合物中加入氢氧化钠溶液(50％水溶液，30ml)。剧烈搅拌混合物过夜。加入水并用乙醚萃取水层两次。用水和盐水洗涤、经MgSO4干燥并浓缩该合并的有机层。将混合物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc)纯化，得到1-(3，5-二氟-苯基)-环丙烷甲腈，为浅粉色固体(8.23g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.40-1.44，(m，2H)，1.78-1.82(m，2H)，6.70-6.85(m，3H)。
b)1-(3，5-二氟-苯基)-环丙烷甲醛
在氩气环境下，向搅拌着的并冷却的(-78℃)1-(3，5-二氟-苯基)-环丙烷甲醛(8.0g)的甲苯(300ml)溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(44.6ml；1.2M的甲苯)。搅拌混合物1小时，然后撤除冷浴，加入Seignette盐水溶液淬灭反应混合物。搅拌10分钟后加入乙酸乙酯。分离、用盐水洗涤、经MgSO4干燥并浓缩有机层。将残留物在真空(Kugelrohr 160℃，1.2mbar)中蒸馏，得到1-(3，5-二氟-苯基)-环丙烷甲醛，为浅棕色液体(7.0g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.40-1.44(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，6.72-6.85(m，3H)，9.14(s，1H)。
c)[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙醛
在氩气环境下，向搅拌着的并冷却的(0℃)(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BPA00001284406201191
(24.9g)的四氢呋喃(190ml)溶液中缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃(30ml)溶液，然后(搅拌30分钟后)加入1-(3，5-二氟-苯基)-环丙烷甲醛(6.3g)的四氢呋喃(40ml)溶液。继续搅拌过夜，然后加入氯化钠水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物两次，将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将烯醇醚粗品溶解于丙酮(20ml)，于室温下与6M盐酸水溶液(40ml)一起搅拌6小时。加入乙酸乙酯，分离、经盐水洗涤、经MgSO4干燥并浓缩有机层。将残留物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc＝4∶1)纯化，得到[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙醛，为黄色液体(2.55g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.92-0.98(m，2H)，1.00-1.06(m，2H)，2.65(d，J＝2Hz，2H)，6.60-6.67(m，1H)，6.75-6.81(m，2H)，9.74(t，J＝2Hz，1H)。
d)2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙醇
在氩气环境下，向搅拌着的冷却的(0℃)硼氢化钠(1.0g)的甲醇(20ml)溶液中缓慢加入[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙醛的甲醇(10ml)溶液。并在室温下继续搅拌过夜，然后缓慢加入水淬灭反应混合物。蒸发甲醇，用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙醇，为黄色液体(2.37g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.76-0.86(m，4H)，1.85(t，J＝7Hz，2H)，3.61-3.62(m，2H)，6.60-6.67(m，1H)，6.78-6.85(m，2H)。
e)(S)-4-{2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201192
唑-2-基胺
根据与实施例12相类似的方法，采用2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基卜乙醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：267.2([M+H]+)。
实施例143
(S)-4-{2-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201202
根据与实施例91类似的方法，采用3-氯-5-氟-苯基乙腈代替3-氯-4-氟-苯基乙腈作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
实施例144
(S)-4-{2-[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201203
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201204
根据与实施例91类似的方法，采用4-溴-苯基乙腈代替3-氯-4-氟-苯基乙腈作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：309.1，311.0([M+H]+)。
实施例145
(S)-4-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201205
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201206
根据与实施例3相类似的方法，采用3-羟基-6-氯-吡啶代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：244.2([{37Cl}M+H]+)，242.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例146
(S)-4-[2-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201211
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201212
根据与实施例3相类似的方法，采用3-羟基-6-溴-吡啶代替4-氯苯酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：288.0([{81Br}M+H]+)，286.0([{79Br}M+H]+)。
实施例147
(S)-4-[2-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201213
唑-2-基胺
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和5-溴-2-氟-吡啶作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：287.9([{81Br}M+H]+)，286.0([{79Br}M+H]+)。
实施例148
(S)-4-[2-(1-吡啶-3-基-环丙基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201216
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201217
根据与实施例30相类似的方法，采用1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲醛代替1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛(在d步骤中发生完全氢解脱氯反应)作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：232.1([M+H]+)。
实施例149
(S)-4-[2-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201222
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201223
唑烷-3-甲酸叔丁酯和5-氯-2-氟-吡啶作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：244.3([{37Cl}M+H]+)，242.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例150
(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201224
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201225
a)(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气环境下，于0℃(冰冷却)向搅拌着的(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201227
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入N-乙基二异丙基胺(3.5ml)和甲磺酰氯(0.56g)。于0℃下搅拌混合物2.5小时，加入水，用二氯甲烷萃取混合物三次。干燥(MgSO4)并蒸发合并的有机层，得到粗产品(S)-4-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201228
唑烷-3-甲酸叔丁酯。在氩气环境下，于室温向搅拌着的该化合物(1.4g)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入4-氟苯硫酚(1.11g)和三乙胺(0.88g)。于室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂并将混合物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc＝4∶1)纯化，得到(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201229
唑烷-3-甲酸叔丁基酯(1.0g)，为无色油状物，将其应用于下一步骤。
b)(S)-2-氨基-4-(4-氟-苯基硫烷基)-丁-1-醇
在氩气环境下，向(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201231
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.5g)中加入5.5M HCl的乙醇(2ml)溶液。搅拌混合物16小时。浓缩混合物。将残留物溶解于二氯甲烷和过量氨的甲醇溶液中并加入硅胶。蒸发溶剂，将粗品产物经柱色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406201232
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝90∶10)纯化，得到(S)-2-氨基-4-(4-氟-苯基硫烷基)-丁-1-醇(0.25g)，为无色液体。MS(ISP)：216.3([M+H]+)。
c)(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201233
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-4-(4-氟-苯基硫烷基)-丁-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺。无色油状物。MS(ISP)：241.2([M+H]+)。
实施例151
(S)-4-[2-(4-氟-苯磺酰基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201236
a)(S)-4-[2-(4-氟-苯磺酰基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201237
唑烷-3-甲酸叔丁酯
于0℃下向搅拌着的(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201238
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.25g)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入m-氯代过苯甲酸(0.24g)的乙酸乙酯(2.5ml)溶液。于室温下搅拌混合物过夜。然后加入饱和的亚硫酸钠和饱和的碳酸氢钠溶液并搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取混合物三次，经硫酸镁干燥、过滤和蒸发合并的有机层。将混合物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc＝4∶1)纯化，得到(S)-4-[2-(4-氟-苯磺酰基)-乙基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.21g)，为无色油状物，其应用于下一步骤中。
b)(S)-2-氨基-4-(4-氟-苯磺酰基)-丁-1-醇
在氩气环境下，向(S)-4-[2-(4-氟-苯基磺酰基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BPA000012844062012310
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.21g)中加入5.5M HCl的乙醇(2ml)溶液。搅拌混合物4小时。浓缩混合物。将残留物溶解于二氯甲烷和过量氨的甲醇溶液中并加入硅胶。蒸发溶剂，将粗品产物经柱色谱(柱：Isolute
Figure BPA00001284406201241
Flash-NH2获自Separtis；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝90∶10)纯化，得到(S)-2-氨基-4-(4-氟-苯基磺酰基)-丁-1-醇(0.10g)，为无色油状物。MS(ISP)：248.1([M+H]+)。
c)(S)-4-[2-(4-氟-苯基磺酰基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201242
唑-2-基胺
根据与实施例1d相类似的方法，使(S)-2-氨基-4-(4-氟-苯基磺酰基)-丁-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-[2-(4-氟-苯基磺酰基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201243
唑-2-基胺。无色油状物。MS(ISP)：273.1([M+H]+)。
实施例152
(S)-4-[(S)-2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201244
唑-2-基胺
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯和2，4，5-三氟-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：289.3([M+H]+)。
实施例153
(S)-4-[(S)-2-(萘-2-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201247
唑-2-基胺
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201249
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2-萘酚作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：285.4([M+H]+)。
实施例154
(S)-4-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012844062012410
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201251
a)(1-(1-烯丙氧基-1-甲基-乙基)-4-氟-苯
在氩气环境下，向搅拌着的氢化钠(1.47g)的无水四氢呋喃(60ml)溶液中逐滴加入2-(4-氟苯基)-2-丙醇(4.35g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。于室温下搅拌得到的黄色悬浮液10分钟。缓慢加入稀释于无水四氢呋喃(10ml)烯丙基溴的溶液(3.1ml)。将反应混合物搅拌30分钟并加入水淬灭。用乙酸乙酯萃取溶液两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将粗品产物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc 100∶0-＞90∶10)纯化，得到1-(1-烯丙基氧基-1-甲基-乙基)-4-氟-苯(3.30g，60％)，为浅黄色液体。MS(EI)：179.0([M-CH3 .])。
b)(S)-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙烷-1，2-二醇
搅拌在t-BuOH/H2O 1∶1(24ml)中的AD-MIX-β(3.25g)15分钟并冷却至0℃。向该溶液中加入1-(1-烯丙基氧基-1-甲基-乙基)-4-氟-苯(0.50g)。于0℃搅拌混合物16小时。用亚硫酸钠处理反应混合物，并搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取溶液两次。使合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将产物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 2∶1)纯化，得到(S)-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙烷-1，2-二醇(0.47g，80％)，为浅黄色液体。MS(EI)：213.0([M-CH3 .])，137.0(F-C6H4-C(CH3)2 +)。
c)(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙-2-醇
向(S)-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙烷-1，2-二醇(0.46g)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入咪唑(0.32g)和4-二甲基氨基吡啶(催化量的)。将混合物冷却至0℃，逐滴加入叔丁基(氯代)二甲基硅烷(0.32g)的四氢呋喃(2ml)溶液。于0℃下2小时后，在室温下搅拌反应混合物16小时。加入水，用乙醚萃取混合物两次。使合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将粗品产物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc 90∶10-＞75∶25)纯化，得到(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙-2-醇(0.57g，83％)，为无色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.00(s，6H)，0.82(s，9H)，1.48(s，6H)，2.49(bs，1H)，3.15(d，J＝4Hz，2H)，3.56(t，J＝4Hz，2H)，3.68(m，1H)。
d){(S)-2-叠氮基-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷
于0℃向搅拌着的(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙-2-醇(560mg)和三乙胺(0.3ml)的二氯甲烷(5ml)混合液中加入甲磺酰氯(225mg)。于0℃搅拌混合物30分钟，于室温下搅拌2小时，然后加入饱和的氯化铵溶液和二氯甲烷。用二氯甲烷萃取水层两次，将有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂，在高真空下干燥该产物。将甲磺酸酯(324mg)溶解于1ml的DMF并加入叠氮化钠(100mg)。于100℃搅拌反应混合物16小时。用水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥并蒸发。将粗品产物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱：庚烷/EtOAc 100∶0-＞90∶10)纯化，得到{(S)-2-叠氮基-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷(140mg)，为浅黄色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.56(s，6H)，1.97(bs，1H)，3.33(d，J＝4.8Hz，2H)，3.59-3.66(m，2H)，3.72-3.74(m，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz)，7.36-7.41(dd，J＝7.5Hz，J＝4.2Hz)。
e)(R)-2-氨基-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙-1-醇
在氩气环境下，向搅拌着的氢化铝锂(41mg)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中逐滴加入{(S)-2-叠氮基-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷基(200mg)的无水四氢呋喃(0.5ml)溶液。于室温下搅拌反应混合物48小时，并加入水(0.04ml)、NaOH 4N(0.04ml)和H2O(0.12ml)淬灭。搅拌悬浮液30分钟，并用硅藻土过滤，经MgSO4干燥。蒸发滤液得到粗产品(R)-2-氨基-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙-1-醇(128mg)，为浅黄色液体。MS(ISP)：228.3([M+H]+)。
f)(S)-4-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201261
唑-2-基胺
根据与实施例1d类似的方法，使(R)-2-氨基-3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基]-丙-1-醇与溴化氰反应，得到(S)-4-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201271
唑-2-基胺。无色油状物。MS(ISP)：253.3([M+H]+)。
实施例155
(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201272
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201273
根据与实施例154类似的方法，采用(S)-1-(4-氟苯基)-乙醇代替2-(4-氟苯基)-2-丙醇作为原料，获得目标化合物。浅黄色液体。MS(ISP)：239.0([M+H]+)。
实施例156
(S)-4-((S)-1-苯基-丙氧基甲基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201274
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201275
根据与实施例154类似的方法，采用(S)-1-苯基-丙-1-醇代替2-(4-氟苯基)-2-丙醇作为原料，获得目标化合物。浅黄色液体。MS(ISP)：235.2([M+H]+)。
实施例157
(S)-4-[(S)-2-(喹啉-7-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201276
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201277
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201281
唑烷-3-甲酸叔丁酯和7-羟基喹啉作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：286.3([M+H]+)。
实施例158
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201282
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201283
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201284
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2，4-二氯代吡啶作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：307.3([{37Cl}M+H]+)，305.2([{37Cl35Cl}M+H]+)，303.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例159
(S)-4-[(S)-2-(喹啉-6-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201285
唑-2-基胺
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201287
唑烷-3-甲酸叔丁酯和6-羟基喹啉作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：286.3([M+H]+)。
实施例160
(S)-4-[(S)-2-(3，5-双-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201288
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201291
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201292
唑烷-3-甲酸叔丁酯和3，5-双-苄基氧基-苯酚作为原料，获得目标化合物。橙色胶状物。MS(ISP)：447.3([M+H]+)。
实施例161
5-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201293
唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯-1，3-二醇
Figure BPA00001284406201294
根据与实施例141类似的方法，采用(S)-4-[(S)-2-(3，5-双-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201295
唑-2-基胺代替(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201296
唑-2-基胺作为原料，获得目标化合物。浅棕色固体。MS(ISP)：267.3([M+H]+)。
实施例162
(S)-4-[3，3-二氟-3-(4-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201297
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201298
a)1-(4-氟-苯基)-戊-4-烯-1-醇
在氩气环境下，将镁屑(1.28g)放置到四颈烧瓶中。加入碘晶体，加热混合物直至碘消耗完毕。用四氢呋喃(20ml)覆盖镁，向反应混合物中逐滴加入溶解于无水四氢呋喃(20ml)的4-溴-1-丁烯(6.75g)。于70℃加热沸腾的溶液1小时，然后将温度降低至50℃并向反应混合物中逐滴加入溶解于无水四氢呋喃(90ml)的4-氟苯甲醛(6.21g)。搅拌1小时后，冷却反应混合物，加入氯化铵溶液淬灭。用乙醚萃取溶液两次，将合并的有机层经MgSO4干燥。蒸发溶剂并将粗品产物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-＞75∶25)纯化，得到1-(4-氟-苯基)-戊-4-烯-1-醇(4.94g，55％)，为浅黄色液体。MS(EI)：180.0([M+H]+.))，125.0(F-C6H4CH+OH)。
b)1-(4-氟-苯基)-戊-4-烯-1-酮
向搅拌着的1-(4-氟-苯基)-戊-4-烯-1-醇(4.9g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入氯铬酸吡啶
Figure BPA00001284406201301
(7.033g)。将反应混合物于室温搅拌16小时。加入硅胶并蒸发溶剂。柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1)，得到1-(4-氟-苯基)-戊-4-烯-1-酮(4.67g，96％)，为浅黄色液体。MS(EI)：178.0([M+H]+.))，123.0(F-C6H4CO+)。
c)1-(1，1-二氟-戊-4-烯基)-4-氟-苯
向搅拌着的1-(4-氟-苯基)-戊-4-烯-1-酮(3.0g)的甲苯(3ml)溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氯化硫(4.90ml)，将溶液于70℃下加热16小时。加入更多的双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氯化硫(3.2ml)，于70℃继续搅拌48小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用1M碳酸氢钠溶液中和。将有机层经MgSO4干燥并蒸发，将粗品产物经柱色谱(SiO2；庚烷)纯化，得到1-(1，1-二氟-戊-4-烯基)-4-氟-苯(1.77g，53％)，为浅黄色液体。MS(EI)：200([M+H]+.))，145.0(F-C6H4F2 +)。
d)(S)-4-[3，3-二氟-3-(4-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201302
唑-2-基胺
根据与实施例154类似的方法，在步骤b中)，采用1-(1，1-二氟-戊-4-烯基)-4-氟-苯代替(1-(1-烯丙基氧基-1-甲基-乙基)-4-氟-苯作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：259.1([M+H]+)。
实施例163
(S)-4-[2-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201303
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201311
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201312
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2，5-二氟-吡啶作为原料，获得目标化合物.白色固体。MS(ISP)：226.2([M+H]+)。
实施例164
(S)-4-[(S)-3-(4-氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201313
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201314
根据与实施例12相类似的方法，采用(S)-3-(4-氟-苯基)-戊-1-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：251.4([M+H]+)。
实施例165
(S)-4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201315
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201316
根据与实施例12相类似的方法，采用(R)-3-(4-氟-苯基)-戊-1-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：251.4([M+H]+)。
实施例166
(S)-4-[(S)-2-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201321
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201322
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201323
唑烷-3-甲酸叔丁酯和2，5-二氟-吡啶作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：254.2([M+H]+)。
实施例167
(S)-4-[(S)-2-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201324
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201325
根据与实施例131类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯和5-氯-2-氟-吡啶作为原料，获得目标化合物。浅黄色粘稠油状物。MS(ISP)：272.1([{37Cl}M+H]+)，270.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例168
(S)-4-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201327
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201328
根据与实施例154类似的方法，采用(R)-1-(4-氟苯基)-乙醇代替2-(4-氟苯基)-2-丙醇作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：239.1([M+H]+)。
实施例169
(S)-4-((R)-1-苯基-丙氧基甲基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201331
唑-2-基胺
根据与实施例154类似的方法，采用(R)-1-苯基-丙-1-醇代替2-(4-氟苯基)-2-丙醇作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：235.2([M+H]+)。
实施例170
(S)-4-[(S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201333
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201334
a)(S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-乙醇
在氩气环境下，向搅拌着的(R)-MeCBS
Figure BPA00001284406201335
唑硼烷(oxazaborolidine)(2.9ml，1M的甲苯溶液)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中逐滴加入硼烷-THF复合物(17.4ml，1M的四氢呋喃溶液)。将溶液冷却至0℃并在40分钟内向反应混合物中逐滴加入溶解于四氢呋喃的(5ml)3’-氯-5’-氟苯乙酮(5.0g)。于0℃下搅拌反应混合物1小时，并加入甲醇(5ml)然后加入4M HCl的乙醇(1ml)溶液缓慢淬灭。于0℃搅拌混合物5分钟后，除去冷浴并于室温下搅拌白色悬浮液30分钟。将悬浮液经硅藻土过滤，经硅胶蒸发该滤液以纯化。柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc)获得(S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-乙醇(4.50g，89％)，为无色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.48(d，J＝6.3Hz，3H)，1.92(bs，1H)，4.87(q，J＝6.6Hz)，6.98(m，2H)，7.16(s，1H)。
b)(S)-4-[(S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201336
唑-2-基胺
根据与实施例154类似的方法，采用1(S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-乙醇代替2-(4-氟苯基)-2-丙醇作为原料，获得目标化合物。白色固体。MS(ISP)：273.2([M+H]+)。
实施例171
(S)-4-(2-苄基氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201341
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201342
a)(S)-4-(2-苄基氧基-乙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201343
唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001284406201344
于室温向溶液中(S)-4-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(200mg)的THF(5ml)溶液中按顺序加入四丁基碘化铵(15mg)和氢化钠(35mg，60％矿物油悬浮液)。于室温搅拌混合物5分钟，逐滴加入苄基溴化(0.10ml)并再继续搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液(3ml)淬灭混合物，用水稀释，并经乙醚萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩滤液。将混合物经柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc)纯化，得到(S)-4-(2-苄基氧基-乙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯，为无色油状物(199mg，73％)；MS(ISP)：336.3([M+H]+)。
b)(S)-4-(2-苄基氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201347
唑-2-基胺
根据与实施例3b-c相类似的方法，采用(S)-4-(2-苄基氧基-乙基)-2，2-二甲基-
Figure BPA00001284406201348
唑烷-3-甲酸叔丁酯作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：221.3([M+H]+)。
实施例172
(S)-4-(4-苯基-丁基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201351
根据与实施例12相类似的方法，采用4-苯基-丁-1-醇代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。无色油状物。MS(ISP)：219.3([M+H]+)。
实施例173
(S)-4-[(S)-3-(4-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201352
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201353
根据与实施例12相类似的方法，采用(R)-3-(4-氯-苯基)-丁-1-醇(根据J.Org.Chem.2005，70，4133所述的方法制备)代替4，4，4-三氟-3-苯基-丁-1-醇作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：253.2([M+H]+)。
实施例174
(S)-4-[(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201354
唑-2-基胺
根据与实施例45类似的方法，采用(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201356
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色粘稠油状物。MS(ISP)：257.2([{37Cl}M+H]+)，255.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例175
(S)-4-[(S)-2-(4-硝基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201357
唑-2-基胺
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201362
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-硝基-苯酚作为原料，获得目标化合物。浅黄色油状物，其在二氯甲烷/庚烷(1∶1)中静置过夜结晶化。MS(ISP)：280.3([M+H]+)。
实施例176
(S)-4-[(S)-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001284406201363
唑-2-基胺
Figure BPA00001284406201364
根据与实施例94类似的方法，采用(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001284406201365
唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-甲磺酰基-苯酚作为原料，获得目标化合物。无色胶状物。MS(ISP)：313.1([M+H]+)。

Claims (44)

1.式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐：
Figure FPA00001284406100011
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
X为-O-(CH2)2-、-O-CHR”-CH2-、-O-CH2-CHR’、-O-CR”2-CH2-、-(CH2)2-CHR’、-CHR’-(CH2)2-、-CR”2-(CH2)2-、-CH2-CHR’-CH2-、-CH2-CR”2-CH2-、-CHR”-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CR”2-O-CH2-、-CF2(CH2)2-、-CR”2-CH2-、-SiR”2-(CH2)2-、-S-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)2-、
Figure FPA00001284406100012
其中m为0、1、2或3；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-1)的结构：
Figure FPA00001284406100013
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
3.权利要求2的式(I-1)化合物，该化合物为
(S)-4-(2-苯氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100021
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100022
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100023
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100024
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100025
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100026
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100027
唑-2-基胺；；
(S)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100028
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100029
唑-2-基胺；；
(S)-4-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000210
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000211
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000212
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3-异丙基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000213
唑-2-基胺；
(RS)-4-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000214
唑-2-基胺；
(S)-4-(2-m-甲苯基氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000215
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(联苯-3-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3-苄基氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000217
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000218
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(RS)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000220
唑-2-基胺；
(RS)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100031
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4-苄基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100032
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4′-氟-联苯-4-基氧基)-乙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100034
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100035
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100036
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100037
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100038
唑-2-基胺；
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100039
唑-4-基)-乙氧基]-苄腈；
(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000310
唑-2-基胺；
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000311
唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯；
(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000312
唑-2-基胺；或
3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸苄基酯。
4.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-2)的结构：
Figure FPA000012844061000314
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
5.权利要求4的式(I-2)的化合物，该化合物为
(4S)-4-(2-苯氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000315
唑-2-基胺；
(4S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100041
唑-2-基胺；
(4S)-4-(2-m-甲苯基氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100042
唑-2-基胺
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100043
唑-2-基胺；
((S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100044
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100046
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100047
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-溴-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100048
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100049
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000410
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000412
唑-2-基胺；
3-[(S)-2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000413
唑-4-基)-1-甲基-乙氧基]-苄腈；
(S)-4-[(S)-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000414
唑-2-基胺；
(S)-4-((S)-2-苯氧基-丙基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000415
唑-2-基胺；
(S)-4-[(R)-2-(3-氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000416
唑-2-基胺；
(S)-4-[(R)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000417
唑-2-基胺；
(S)-4-[(R)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000418
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000419
唑-2-基胺；
(S)-4-((S)-2-苯氧基-丁基)-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-溴-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000421
唑-2-基胺；
((S)-4-[(S)-2-(3-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000422
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000423
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000424
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000425
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000426
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000427
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000428
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000429
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100051
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；
3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100053
唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚；
(S)-4-[(S)-2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100054
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(萘-2-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100055
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-2-(2，4-二氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100056
唑-2-基胺；或
(S)-4-[(S)-2-(喹啉-6-基氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100057
唑-2-基胺。
6.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，该化合物具有(I-3)的结构：
Figure FPA00001284406100058
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
7.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-4)的结构：
Figure FPA00001284406100059
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3
8.权利要求7的式(I-4)的化合物，该化合物为
(4S)-4-(4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100061
唑-2-基胺；
(4S)-4-(3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100062
唑-2-基胺；
(4S)-4-(3-苯基-戊基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100063
唑-2-基胺；
(4S)-4-[3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100064
唑-2-基胺；
(4S)-4-[3-(4-氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(4S)-4-甲基-4-(3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100066
唑-2-基胺；
(4S)-4-[3-(4-氯-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100067
唑-2-基胺；
(4S)-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100068
唑-2-基胺；
(4S)-4-(3-m-甲苯基-戊基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100069
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000610
唑-2-基胺；
(S)-4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；或
(4S)-4-[3-(3，5-二氟-苯基)-戊基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000612
唑-2-基胺。
9.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-5)的结构：
Figure FPA000012844061000613
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
10.权利要求9的式(I-5)的化合物，该化合物为
(4S)-4-(2-甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100071
唑-2-基胺。
11.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-6)的结构：
Figure FPA00001284406100072
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
12.权利要求11的式(I-6)化合物，该化合物为
(4S)-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100073
唑-2-基胺；
(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100074
唑-2-基胺；或
(S)-4-((S)-1-苯基-丙氧基甲基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100075
唑-2-基胺。
13.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-7)的结构：
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
14.权利要求13的式(I-7)的化合物，该化合物为
(S)-4-(3-甲基-3-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100082
唑-2-基胺；
(S)-4-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100083
唑-2-基胺；或
(S)-4-[3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100084
唑-2-基胺。
15.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-8)的结构：
Figure FPA00001284406100085
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
m为0、1、2或3；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
16.权利要求15的式(I-8)的化合物，该化合物为
(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100091
唑-2-基胺；
(S)-4-[2-(1-苯基-环丙基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100092
唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100094
唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100095
唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[1-(3，4-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100096
唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-乙基}-4，5-二氢-唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[1-(3，5-二氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100098
唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-唑-2-基胺；或
(S)-4-{2-[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure FPA000012844061000910
唑-2-基胺。
17.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-9)的结构：
Figure FPA000012844061000911
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
18.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合
物具有式(I-10)的结构：
Figure FPA00001284406100101
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
19.权利要求18中具有式(I-10)的化合物，该化合物为
(4S)-4-(2-苯基-环丙基甲基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100102
唑-2-基胺。
20.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-11)的结构
Figure FPA00001284406100103
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
21.权利要求20的式(I-11)的化合物，该化合物为
(RS)-4-(2，2-二甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100111
唑-2-基胺。
22.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-12)的结构：
Figure FPA00001284406100112
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
23.权利要求22的式(I-12)的化合物，该化合物为
(S)-4-[2-(二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100113
唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[(3-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100114
唑-2-基胺；
(S)-4-{2-[(4-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基}-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100115
唑-2-基胺。
24.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-13)的结构：
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
25.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-14)的结构：
Figure FPA00001284406100121
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
26.权利要求25的式(I-14)的化合物，该化合物为
(4S)-4-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100122
唑-2-基胺。
27.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-15)的结构：
Figure FPA00001284406100123
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
28.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-16)的结构：
Figure FPA00001284406100131
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
29.权利要求28的式(I-16)化合物，该化合物为
(S)-4-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺。
30.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-17)的结构：
Figure FPA00001284406100133
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
31.权利要求30的式(I-17)化合物，该化合物为
(S)-4-[3，3-二氟-3-(4-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100141
唑-2-基胺。
32.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-18)的结构：
Figure FPA00001284406100142
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
33.权利要求32的式(I-18)化合物，该化合物为
(S)-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-乙基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100143
唑-2-基胺。
34.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-19)的结构：
Figure FPA00001284406100151
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
35.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-20)的结构：
Figure FPA00001284406100152
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
36.权利要求35的式(I-20)化合物，该化合物为
(S)-4-(4-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100153
唑-2-基胺。
37.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-21)的结构：
Figure FPA00001284406100161
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；
R2为氢或低级烷基；
Y为芳基、环烷基或杂芳基；
n为1、2或3。
38.权利要求37的式(I-21)化合物，该化合物为
(S)-4-(2-苄基氧基-乙基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001284406100162
唑-2-基胺。
39.制备式(I)化合物的方法，该方法包括
a)使下式的化合物
Figure FPA00001284406100163
与溴化氰反应
得到下式的化合物
Figure FPA00001284406100164
其中各基团定义如上所述，或
b)使下式的化合物
Figure FPA00001284406100165
与AgOCN和I2反应，然后与氨水反应
得到下式化合物
Figure FPA00001284406100171
其中各基团定义如上所述，或
c)使下式的化合物
与AgOCN和I2反应，然后与氨水反应
得到下式化合物
Figure FPA00001284406100173
其中各基团定义如上所述，并且
如果需要，将化合物转化为可药用的酸加成盐。
40.药物，该药物包含权利要求1中的一种式(I)化合物和可药用的赋形剂。
41.权利要求40的药物，该药物用于治疗抑郁、焦虑症、双向情感障碍、注意力缺陷多动症、应急相关障碍、精神障碍、精神分裂、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管病。
42.权利要求41的药物，该药物含有一种或多种权利要求1的化合物，用于治疗抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑症、糖尿病和注意力缺陷多动症(ADHDA)。
43.权利要求1的式(I)化合物在制备治疗下列疾病的药物中的用途：抑郁、焦虑症、双向情感障碍、注意力缺陷多动症、应急相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。
44.权利要求43的式(I)化合物的用途，用于制备治疗抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑症、糖尿病和注意力缺陷多动症(ADHD)的药物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109071518A (zh) * 2016-05-04 2018-12-21 普渡制药公司 噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5579720B2 (ja) 2008-09-11 2014-08-27 アムジエン・インコーポレーテツド ベータ−セクレターゼ調節物質としてのスピロ四環式化合物および使用法
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
JP5584352B2 (ja) 2010-03-15 2014-09-03 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節剤としてのアミノ−ジヒドロオキサジン系およびアミノ−ジヒドロチアジン系スピロ化合物ならびにそれらの医学的用途
US8883782B2 (en) 2010-03-15 2014-11-11 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
US8673950B2 (en) * 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US9296759B2 (en) 2011-09-21 2016-03-29 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
MA53755A (fr) 2016-03-17 2021-08-04 Hoffmann La Roche Dérivé de 5-éthyl-4-méthyl-pyrazole-3-carboxamide ayant une activité comme agonist de taar
US20190201410A1 (en) * 2016-06-02 2019-07-04 Purdue Pharma L.P. Trace amine associated receptor 1 agonists and partial agonists for pain treatment

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577428A (en) * 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
EP0096297A2 (de) * 1982-06-03 1983-12-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
EP0167459A2 (fr) * 1984-07-05 1986-01-08 Albert ROLLAND S.A. Société dite 2-amino oxazolines et leur procédé d'obtention
WO2007085556A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders
WO2008092785A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) * 1956-01-17 Nxg hi
US2161938A (en) * 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) * 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
US2778836A (en) * 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744909A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2744910A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) * 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
DE1121054B (de) * 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
DE1150180B (de) * 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
US3377247A (en) * 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) * 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
BE754935A (fr) * 1969-08-13 1971-02-17 Hoechst Ag 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalcenes et leur preparation
US3818094A (en) * 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3622579A (en) * 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3660423A (en) * 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) * 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
US4125620A (en) * 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) * 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
US4311840A (en) * 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
US4665095A (en) * 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) * 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
WO1999054309A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Naphthalene derivatives, their production and use
IL147921A0 (en) * 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
CA2581828A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577428A (en) * 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
EP0096297A2 (de) * 1982-06-03 1983-12-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
EP0167459A2 (fr) * 1984-07-05 1986-01-08 Albert ROLLAND S.A. Société dite 2-amino oxazolines et leur procédé d'obtention
WO2007085556A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders
WO2008092785A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEX A. CORDI,等: "Potential Antidepressants Displayed Combined r2-Adrenoceptor Antagonist and Monoamine Uptake Inhibitor Properties", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109071518A (zh) * 2016-05-04 2018-12-21 普渡制药公司 噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途

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