KR20110020936A - 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00277

상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 -O-(CH2)2-, -O-CHR"-CH2-, -O-CH2-CHR', -O-CR"2-CH2-, -(CH2)2-CHR', -CHR'-(CH2)2-, -CR"2-(CH2)2-, -CH2-CHR'-CH2-, -CH2-CR"2-CH2-, -CHR"-O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CR"2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR"2-CH2-, -SiR"2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)2-이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 흔적 아민 연관 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질병의 치료에 이용될 수 있고, 이러한 질병은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 이상 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비와 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 24시간 주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애이다.

Description

4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일 유도체{4,5-DIHYDRO-OXAZOL-2-YL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 -O-(CH2)2-, -O-CHR"-CH2-, -O-CH2-CHR', -O-CR"2-CH2-, -(CH2)2-CHR', -CHR'-(CH2)2-, -CR"2-(CH2)2-, -CH2-CHR'-CH2-, -CH2-CR"2-CH2-, -CHR"-O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CR"2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR"2-CH2-, -SiR"2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)2-,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 흔적 아민 관련된 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있고, 이러한 질환은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 이상 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비와 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 24시간 주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애이다.
2-아미노옥사졸린은 아드레날린성 수용체에 대해 우수한 친화성을 갖는 고혈압 약 또는 약학 활성 물질의 제조 방법에서의 중간체로서 문헌, 예를 들면 유럽 특허 제0 167 459호, 미국 특허 제4,311,840호, 독일 특허 제2,253,555호, [Tetrahedron (2001), 57(1), 195 -200] 또는 [Bioorganic 및 Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(2), 313-316]에 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 흔적 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖고 있는 것으로 발견되었다.
화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 이상 장애, 예를 들면 정신분열증, 신경학적 질환, 예를 들면 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예를 들면 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예를 들면 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비와 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 24시간 주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 이용될 수 있다.
아드레날린성 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고되어온(제WO02/076950호, 제WO97/12874호 또는 독일 특허 제EP 0717 037호) 생리적 효과의 일부(즉, 심혈관 효과, 저혈압, 진정 유도)는 상기 개시된 바와 같은 중추 신경계 질병의 치료를 목적으로하는 약제의 경우 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 따라서, 아드레날린성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대해 선택성, 특히 인간 및 래트 알파1 및 알파 2 아드레날린 수용체에 비해 우수한 선택성을 나타내는 것이다.
전형적인 생물 기원성 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 신경계 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[1]. 이들의 합성 및 저장, 및 또한 방출된 후의 이들의 분해 및 재흡수는 밀접하게 조절되고 있다. 생물 기원성 아민 수준의 불균형이 많은 병리학적 상황 하에서 변화된 뇌 기능의 원인인 것으로 알려져 있다[2 내지 5]. 내인성 아민 화합물의 제 2 부류, 소위 흔적 아민(TA)은 구조, 물질대사 및 세포 이하의 국소화에 대해 전통적인 생물기원 아민과 상당히 겹친다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 전통적인 생물 기원 아민에 비해 일반적으로 더 낮은 수준으로 포유동물 신경계에 존재한다[6].
이들의 조절곤란은 정신분열증 및 우울증[7]과 같은 많은 정신 이상 질병 및 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨 병, 약물 남용 및 섭식 장애[8,9]와 같은 다른 질환과 관련되어 있다.
오랫동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 동물의 CNS에서 해부학적으로 별개의 고-친화성 TA 결합 부위에 근거하여 가정되어왔다[10, 11]. 따라서, TA의 약물학적 효과는 이들의 방출을 야기하고, 이들의 재흡수를 억제하거나, 또는 이들의 다른 수용체 시스템과의 "교차반응성"에 의해 전통적인 생물 기원성 아민의 잘 공지된 기작을 통해 매개되는 것으로 생각되어져 왔다[9, 12, 13]. 이런 견해는 GPCR의 신규한 부류의 여러 일원인 흔적 아민 연관된 수용체(TAAR)의 최근의 확인으로 인해 상당히 변화되었다[7,14]. 인간에는 9개의 TAAR 유전자(3개의 슈도유전자 포함)가 있고, 마우스에는 16개의 유전자가 있다(1개의 슈도유전자 포함). TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(단 하나의 예외인 TAAR2는 1개의 인트론을 함유한다), 동일한 염색체 분절에서 서로에 대해 인접하게 위치한다. 상세한 GPCR 약리작용단 유사성 비교 및 약물학적 자료와 일치하게, 수용체 유전자의 계통발생적 관계는 이들 수용체가 3가지의 명확한 서브패밀리를 형성함을 제안한다[7,14]. TAAR1은 인간과 설치류에서 매우 보존된 4가지 유전자(TAAR1 내지 TAAR4)의 첫번째 서브클래스이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 화렁화시킨다. TA의 조절이상은 우울증, 정신이상, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 물질대사 장애와 같은 다양한 질환의 원인에 기여하는 것으로 보이고, 따라서 TAAR1 리간드는 이들 질병의 치료에 대해 높은 잠재력을 갖고 있다.
따라서, 흔적 아민 연관 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위해 광범위한 관심이 기울여지고 있다.
사용된 참고문헌:
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본 발명의 목적은 흔적 아민 연관 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질병 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 화학식 I의 화합물의 범위에 들어가는 새로운 특정 화합물, 이들의 제조 방법 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 이상 장애, 예를 들면 정신분열증, 신경학적 질환, 예를 들면 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예를 들면 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 예를 들면 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비와 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 24시간 주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애와 같은 질병을 조절 또는 예방하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 이용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안증, 당뇨병 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에서 이용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기이고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 이용되는 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 결합되는 기를 의미한다.
본원에서 이용되는 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이다.
본원에서 이용되는 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미하고, 예를 들면 OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF3, OCH2CH2CF3, OCH2CF2CF3 등이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 알킬렌 고리이다.
용어 "아릴"은 단환상 또는 이환상 방향족 고리를 의미하고, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이다. 페닐이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 C 원자가 헤테로원자로 대체된 방향족 1 또는 2원 고리를 의미하고, 예를 들면 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 퀴놀린-6-일 또는 퀴놀린-7-일이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
하기 화합물이 본 발명에 의해 개시되어 있다:
하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-1]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I-1의 바람직한 화합물은 하기의 것들이다:
(S)-4-(2-페녹시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(2-클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3-메톡시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3-아이소프로필-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(RS)-4-메틸-4-(2-페녹시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-(2-m-톨일옥시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(바이페닐-3-일옥시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3-벤질옥시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(RS)-4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(RS)-4-[2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4-벤질-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일옥시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(3,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조니트릴,
(S)-4-[2-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스터,
(S)-4-[2-(3,5-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는
3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조산 벤질 에스터.
하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-2]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I-2의 바람직한 화합물은 하기의 것들이다:
(4S)-4-(2-페녹시-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-(2-m-톨일옥시-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
((S)-4-[(S)-2-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(3-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-브로모-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(3,4-다이클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
3-[(S)-2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-1-메틸-에톡시]-벤조니트릴,
(S)-4-[(S)-2-(4-페녹시-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-((S)-2-페녹시-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(R)-2-(3-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(R)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(R)-2-(3,4-다이클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-((S)-2-페녹시-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-브로모-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
((S)-4-[(S)-2-(3-클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(3,4-다이클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일메틸)-프로폭시]-페놀,
(S)-4-[(S)-2-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(나프탈렌-2-일옥시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-2-(2,4-다이클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-[(S)-2-(퀴놀린-6-일옥시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-3의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-3]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기 화학식 I-4의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-4]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물들이 바람직하다:
(4S)-4-(4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-(3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-(3-페닐-펜틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-메틸-4-(3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-[3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(4S)-4-(3-m-톨일-펜틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는
(4S)-4-[3-(3,5-다이플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-5의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-5]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물이 바람직하다:
(4S)-4-(2-메틸-3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-6의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-6]
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물들이 바람직하다:
(4S)-4-(1-페닐-에톡시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-((S)-1-페닐-프로폭시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-7]
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물들이 바람직하다:
(S)-4-(3-메틸-3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-메틸-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-8의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-8]
Figure pct00011
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물들이 바람직하다:
(S)-4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[2-(1-페닐-사이클로프로필)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{2-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{2-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{2-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부틸]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{2-[1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-{2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-9의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-9]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기 화학식 I-10의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-10]
Figure pct00013
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물이 바람직하다:
(4S)-4-(2-페닐-사이클로프로필메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-11의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-11]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물들이 바람직하다:
(RS)-4-(2,2-다이메틸-3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-12의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-12]
Figure pct00015
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물들이 바람직하다:
(S)-4-[2-(다이메틸-페닐-실란일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{2-[(3-클로로-페닐)-다이메틸-실란일]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-{2-[(4-클로로-페닐)-다이메틸-실란일]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-13의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-13]
Figure pct00016
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기 화학식 I-14의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-14]
Figure pct00017
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물이 바람직하다:
(4S)-4-(1-메틸-3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-15의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-15]
Figure pct00018
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기 화학식 I-16의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-16]
Figure pct00019
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물이 바람직하다:
(S)-4-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-17의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-17]
Figure pct00020
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물이 바람직하다:
(S)-4-[3,3-다이플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-18의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-18]
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물이 바람직하다:
(S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-19의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-19]
Figure pct00022
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기 화학식 I-20의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-20]
Figure pct00023
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물이 바람직하다:
(S)-4-(4-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
하기 화학식 I-21의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
[화학식 I-21]
Figure pct00024
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기의 구체적인 화합물이 바람직하다:
(S)-4-(2-벤질옥시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00025
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 -O-(CH2)2-, -O-CHR"-CH2-, -O-CR"2-CH2-, -CHR'-(CH2)2-, -CR"2-(CH2)2-, -CH2-CHR'-CH2-, -CH2-CR"2-CH2-, -CHR"-O-CH2-, -CR"2-CH2-, -SiR"2-(CH2)2-,
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하거나,
b) 하기 화학식 XXVII의 화합물을 AgOCN 및 I2와 반응시킨 후 수성 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 I-1-2의 화합물을 생성하거나,
c) 하기 화학식 LVII의 화합물을 AgOCN 및 I2와 반응시킨 후 수성 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 생성하고,
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킨다:
[화학식 II]
Figure pct00028
화학식 I
Figure pct00029
[화학식 XXVII]
Figure pct00030
[화학식 I-1-2]
Figure pct00031
[화학식 LVII]
Figure pct00032
화학식 I-3
Figure pct00033
여기서, 치환체들은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식 1 내지 18에 도시되어 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기의 방법에 대한 상세한 설명에서 사용되는 치환체 및 지수는 달리 언급되지 않는 한 본원에 주어진 정의를 갖는다.
보다 상세하게는, 하기 화학식 I의 화합물을 하기에 제공된 방법에 의해, 실시예에 제시된 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건이 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 내지 18에 도시된 것에 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들의 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변화될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 하기 주어진 방법과 유사한 방법에 의해, 상세한 설명 또는 실시예에 언급된 참고문헌에 개시된 방법에 의해, 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 방법
[반응식 1]
Figure pct00034
치환체들은 상기 개시된 바와 같고,
R3는 메틸 또는 에틸이다.
단계 A: 화학식 III의 N-보호된 (S)-4-하이드록시부티르산 알킬 에스터와 화학식 IV의 페놀 유도체의 미츠노부 반응이 실온 내지 100℃의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 1 내지 18시간동안 트라이페닐포스핀과 같은 포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트와 같은 아조다이카복실레이트 시약을 이용하여 달성될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 16시간동안 THF 중의 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필아조다이카복실레이트이다. 바람직한 보호기는 tert-부톡시카보닐 기이고, 바람직한 알킬 기 R3은 메틸 및 에틸이다.
단계 B: 아미노 보호기의 분해는 당 분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 수행될 수 있다. tert-부톡시카본일 기는 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 와 같은 용매중에서 0 내지 60℃에서 무기 산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기 산, 예를 들면, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 분리될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 하룻밤동안 다이클로로메탄중의 CF3COOH이다.
단계 C: 에스터 기(R3 = 메틸 또는 에틸)의 환원은 1 내지 24시간동안 -78℃내지 환류 온도에서 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸에터, 톨루엔, MeOH 또는 EtOH와 같은 적합한 용매 중에서 LiAlH4, LiBH4, NaBH4 또는 Red-Al로 처리함으로써 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 하룻밤 또는 50 ℃에서 2시간동안 THF 중의 LiAlH4이다.
단계 D: 아미노 알콜을 상응하는 2-아미노옥사졸린으로 환화시키는 것은 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성된다.
[반응식 2]
Figure pct00035
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A:
화학식 VII의 tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(CAS 147959-18-0; [Ma et al, Synthesis 2006, 8, 1181에 따라 합성됨)의 화학식 IV의 페놀 유도체와의 미츠노부 반응은 실온 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 18시간동안 THF와 같은 용매중의 포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀 및 아조다이카복실레이트 시약, 예를 들면 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트, 또는 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트를 이용하여 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 마이크로파에서 20분동안 100 ℃에서 THF 중의 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트이다.
단계 B: 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60 ℃에서 용매, 예를 들면 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중의 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산를 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간동안 EtOH 중의 5.5 N HCl이다.
단계 C: 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3로 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨으로 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성된다.
[반응식 3]
Figure pct00036
치환체는 상기 개시된 바와 같고, R3은 메틸 또는 에틸이고, Z는 트라이메틸실일 또는 다이에틸알루미늄이고, Aux*는 (S)-1-페닐에틸, (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸 또는 (S)-p-톨루엔설핀일이다.
단계 A : 화학식 IX의 적합한 알데하이드, 화학식 X의 시아나이드 공급원 및화학식 XI의 키랄 아민을 반응시켜 화학식 XII의 아미노니트릴을 형성하는 것은 단일 용기 반응 또는 단계별 과정으로서 당 분야의 숙련자들에게 공지된 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. (이 전환은 비대칭 또는 부분입체이성질체선택적 스트레커(Strecker) 반응으로 알려져 있으며, [Juaristi et al, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 2441]를 참고할 수 있다).
바람직한 조건은 [Davis et al in Heterocycles 2002, 58, 251]에 개시된 바와 같이, 제 1 단계로서 실온에서 하룻밤동안 다이클로로메탄 중의 (S)-(+)-p-톨루엔설핀아미드 및 티타늄 에톡사이드를 이용한 후, 제 2 단계로서 -78 ℃에서 하룻밤동안 테트라하이드로푸란 중의 다이에틸알루미늄 시아나이드를 첨가하는 2단계 과정이다.
단계 B : 보조제의 분해 및 니트릴의 비누화는 서로 다른 용매중에서 산성 조건 하에서 수행될 수 있다. 적합한 산은 -40 내지 100 ℃에서 용매, 예를 들면 MeOH 또는 EtOH 중의 무기 산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기 산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산이다.
바람직한 조건은 EtOH 중의 5.5 N HCl를 이용하여 4시간동안 환류하는 것이다.
단계 C : 에스터 기(R3 = 메틸 또는 에틸)의 환원은 적합한 용매, 예를 들면 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸에터, 톨루엔, MeOH 또는 EtOH중의 LiAlH4, LiBH4, NaBH4 또는 Red-Al로 -78 ℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간동안 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온 또는 50 ℃에서 여러 시간동안의 THF 중의 LiAlH4이다.
단계 D : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3으로 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨으로 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00037
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 저온에서, 선택적으로 헥사메틸포스포르마이드와 같은 첨가제의 존재하에서, 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 유기 용매중의 적합한 염기, 예를 들면 n-부틸-리튬 또는 tert-부틸-리튬을 이용하여 화학식 XIV의 비스-락팀에터(이는 또한 소위 "숄콥프(Schollkopf) 키랄 보조제"라 불린다)를 탈양성자화한 후, 화학식 XV의 유기 할라이드를 첨가한 후 여러 시간동안 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 생성한다([Vassiliou, S. et al Synlett 2003, 2398-2400]; [Schollkopf, U. Topics Curr . Chem . 1983, 109, 65]).
바람직한 조건은 tert-부틸리튬 및 테트라하이드로푸란 중의 유기 요오다이드를 -78 ℃에서 이용하고, 반응물이 하룻밤동안 실온에 이르도록 두는 것이다.
단계 B : 0 내지 60 ℃에서 용매, 예를 들면 아세토니트릴, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중의 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 산성 조건 하에서 화학식 XVI의 비스-락팀 에터 생성물을 분해시킨다.
바람직한 조건은 40 ℃에서 하룻밤동안 물과 아세토니트릴 (1:3)의 혼합물 중의 10 % 트라이플루오로아세트산이다.
단계 C : 화학식 XVII의 에스터의 환원은 -78 ℃ 내지 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸에터, 톨루엔, MeOH 또는 EtOH 중의 LiAlH4, LiBH4, NaBH4 또는 Red-Al로 1 내지 24시간동안 처리함으로써 수행될 수 있다.
산 및 에스터에 대한 바람직한 조건은 실온에서 하룻밤동안 THF 중의 LiAlH4이다.
단계 D: 화학식 II의 아미노 알콜의 화학식 I의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3으로 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨으로 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00038
치환체는 상기 개시된 바와 같고, R3은 메틸 또는 에틸이다.
단계 A : 화학식 XVIII의 (S)-2,2-다이메틸-4-(2-옥소-에틸)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 147959-19-1)와 화학식 XIX의 벤질-치환된 포스폰산 다이알킬 에스터 사이의 위티그 호너(Wittig Horner) 반응은 -78 ℃ 내지 80 ℃에서 15 분 내지 8시간동안 용매, 예를 들면 THF, 다이옥산, 아세토니트릴, 1,2-다이메톡시에탄, DMF, 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물 중의 염기, 예를 들면 NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA를 이용하고, 적절하게는 일라이드 생성을 위한 크라운 에터를 첨가한 후, 0 내지 80 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간동안 동일한 용매중의 카본일 화합물을 이용하여 일라이드를 축합함으로써 달성될 수 있다. 다르게는, 염기, 카본일 화합물 및 염기 및 선택적인 크라운 에터를 -78 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 일리드의 수행없이 동시에 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
바람직한 조건은 염기로서 헥산/THF 중의 LDA 용액 및 용매로서 THF를 이용하여 -78 ℃에서 일라이드를 형성하고, -78 ℃에서 포스폰산 에스터를 30분동안 반응시킨 후, -78 ℃에서 카본일 성분과 축합시킨 후 하룻밤동안 실온으로 가온되게 두는 것이다.
단계 B : 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60 ℃에서 용매, 예를 들면 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중의 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간동안 다이옥산 중의 4 N HCl이다.
단계 C : 알켄의 환원은 정상 압력 또는 승압 하에서 수소를 이용한 수호화에 의해, 또는 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이의 혼합물 중의 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 이용하여 수소 공급원으로서 암모늄 포르미에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 이용한 전달 수소화에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 알켄의 환원은 MeOH 중의 Mg에 의해 또는 THF 또는 다이에틸에터 중의 LiAlH4에 의해 수행될 수 있다. R1 요드, 브롬 또는 염소를 위한 바람직한 조건은 용매로서 EtOH를 이용하고 촉매로서 Pd/C의 존재하에서의 수소화이다. R1 요드, 브롬 또는 염소를 위한 바람직한 조건은 용매로서 THF 또는 EtOAc를 이용하고 촉매로서 PtO2의 존재하에서의 수소화이다.
단계 D : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00039
치환체는 상기 정의된 바와 같고, R3은 메틸 또는 에틸이다.
단계 A :
화학식 XXII의 아지리딘의 화학식 XXIII의 벤질 알콜과의 반응은 용매를 첨가하거나 첨가하지 않고, 화합물을 적합한 촉매, 예를 들면 루이스산으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 바람직한 조건은 성분을 실온에서 여러시간동안 다이클로로메탄중의 보론 트라이플루오라이드 에터레이트와 함께 교반하는 것이다.
단계 B : N-보호기의 분해는 조심스러운 수소화에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 차콜 상의 5% 팔라듐을 이용한 수소화 및 암모니아의 첨가이다.
단계 C : 에스터 기(R3 = 메틸 또는 에틸)의 환원은 -78 ℃ 내지 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸에터, 톨루엔, MeOH 또는 EtOH 중의 LiAlH4, LiBH4, NaBH4 또는 Red-Al로 1 내지 24시간동안 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간동안 THF 중의 LiAlH4이다.
단계 D : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 수행될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00040
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 화학식 XXVI의 3-메틸-3-부텐-1-올의 화학식 IV의 페놀 유도체와의 미츠노부 반응은 실온 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 18시간동안 용매, 예를 들면 THF 중의 포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀 및 아조다이카복실레이트 시약, 예를 들면 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트, 또는 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트를 이용함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 70 ℃에서 16시간동안 THF 중의 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트이다.
단계 B : 아미노-옥사지올린 고리 형성은 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지18시간동안 용매 혼합물, 예를 들면 에틸 아세테이트/아세토니트릴 중의 시안화은 및 요드로 화학식 XXVII의 알켄을 처리한 후, 실온에서 수성 암모니아로 처리함을 포함하는 2단계 공정에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00041
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 화학식 XXVIII의 "가드너 알콜(Gardner's alcohol)"로부터 화학식 XXIX의 쥴리아(Julia) 시약(벤조티아졸-2-설폰일 유도체)의 합성을 문헌[Dandanpani, S. et al., Journal of Organic Chemistry 2005, 70(23), 9447]에 개시된 바와 같이 달성하였다.
단계 B : 화학식 XXX의 알데하이드와 벤조티아졸 설폰일 화합물 사이의 쥴리아 반응을 -100 ℃ 내지 실온의 온도에서 15분 내지 8시간동안 음이온 생성을 위해 용매, 예를 들면 THF, 다이에틸 에터, 1,2-다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, DMF 또는 이의 혼합물 중의 염기, 예를 들면 LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU를 이용한 후, -100 ℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지 24시간동안 동일한 용매 중의 카본일 화합물을 이용하여 일라이드를 축합함으로써 달성하였다.
바람직한 조건은 -78 ℃에서 LiHMDS를 이용한 음이온 생성, 및 후속적으로 동일한 조건 하에서 카본일 성분과의 축합이다.
단계 C : 정상압 또는 승압 하에서 수소를 이용한 수소화에 의해, 또는 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이의 혼합물 중의 촉매, 예를 들면 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈을 이용하고, 수소 공급원으로서 암모늄 포미에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 이용한 전달 수소화에 의해 알켄의 환원을 수행할 수 있다. 다르게는, MeOH 중의 Mg 또는 THF 또는 다이에틸에터 중의 LiAlH4에 의해 알켄의 환원을 수행할 수 있다.
R1이 요드, 브롬 또는 염소인 경우에 바람직한 조건은 용매로서 EtOH를 이용한 촉매로서 Pd/C의 존재하에서의 수소화이다.
R1이 요드, 브롬 또는 염소인 경우에 바람직한 조건은 용매로서 THF 또는 EtOAc를 이용한 촉매로서 PtO2의 존재하에서의 수소화이다.
단계 D : 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60 ℃에서 용매, 예를 들면 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중의 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 EtOH 중의 2N HCl에서 1 내지 3시간동안의 환류 또는 실온에서 하룻밤동안 다이옥산 중의 4N HCl이다.
단계 E : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00042
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 화학식 XXXIV의 하이단토인은, 화학식 XXXIII의 적절한 알데하이드를 실온 내지 100 ℃에서 몇시간 내지 며칠동안 EtOH 또는 MeOH와 물의 혼합물 중의 탄산 암모늄 및 나트륨 시아나이드 또는 칼륨 시아나이드로 처리함으로서 수득될 수 있다.
단계 B : 화학식 XXXIV의 하이단토인의 가수 분해는 60 ℃ 내지 120 ℃에서 몇시간 내지 며칠동안 1N 내지 4N NaOH를 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
단계 C : 화학식 XXXV의 아미노산의 화학식 II-O의 상응하는 아미노 알콜로의 환원은, -78 ℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간동안 적합한 용매, 예를 들면 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸에터 또는 톨루엔 중에서 LiAlH4, Red-Al, DIBAH, BH3 또는 LiBH4/TMS-Cl를 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온 또는 0 ℃ 내지 실온에서 여러 시간동안 THF 중의 LiBH4/TMSCl이다.
단계 D : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00043
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 화학식 XXXVI의 (S)-2,2-다이메틸-4-비닐-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터([Takahata et al J. Org. Chem. 2003, 68, 3603] 참고)의 화학식 XXXVII의 실란을 이용한 하이드로실릴화는 0℃ 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 72 시간동안 용매, 예를 들면 다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 톨루엔, 헥산, 벤젠 중의 또는 용매가 없이 촉매, 예를 들면 백금(VI)-산화물, 다양한 레늄 또는 로듐 복합체 또는 염화백금(VI)산을 이용함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 하룻밤동안 용매 없이 백금(VI)-산화물을 이용한 처리이다.
단계 B : 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 용매, 예를 들면 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간동안 EtOH 중의 5.5 N HCl이다.
단계 C : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00044
단계 A : 적합한 치환체 R1을 갖고 있는 화학식 I-O의 화합물은 다른 치환체 R1'을 갖고 있는 새로운 화학식 I-O-1의 화합물로 전환될 수 있다. 이런 전환은 탈벤질화(R1 = O-벤질이 R1' = OH로 전환됨)일 수 있다. 탈벤질화는 정상압 또는 승압 하에서 수소를 이용한 수소화에 의해, 또는 수소 공급원으로서 암모늄 포름에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 이용하고, 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이의 혼합물 중의 촉매, 예를 들면 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈을 이용한 전달 수소화에 의해 수행될 수 있다.
탈벤질화에 바람직한 조건은 1기압의 수소 및 메탄올중의 차콜 상의 팔라듐을 실온에서 1시간동안 이용하는 것이다.
[반응식 12]
Figure pct00045
단계 A : 화학식 VII의 알콜 tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트을 더 좋은 이탈기를 이용하여 화학식 XXXIX의 화합물로 전환시킨다. 이 기는 메탄설폰에이트, 트라이플루오로메탄설폰에이트, 요오다이드, 브로마이드 등일 수 있다. 메탄설폰에이트로의 전환은 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 등 중에서 메탄설폰일클로라이드 또는 메탄설폰산 무수물 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 피리딘, N-에틸다이아이소프로필아민 등을 이용하여 수행될 수 있다. 요오다이드로의 전환은 요드, 이미다졸 및 포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀을 이용하여 수행될 수 있고, 예를 들면 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2002, 997]에 개시되어 있다.
바람직한 조건은 0℃에서 몇시간동안 다이클로로메탄 중의 메탄설폰일클로라이드 및 N-에틸다이아이소프로필아민이다. .
단계 B : 화학식 XXXIX의 화합물이 화학식 XL의 티오페놀과 반응하여 화학식 XLI의 티오에터를 형성하는 것은 추가의 염기가 있거나 없이 적합한 용매 중에서 이들 화합물을 함께 교반함으로써 달성될 수 있다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 다이메틸포름아미드, 다이에틸 에터, 1,2-다이메톡시에탄, 또는 이의 혼합물이다. 적합한 염기는 아민, 예를 들면 트라이에틸아민, 피리딘, 에틸-다이아이소프로필아민 또는 모폴린이지만, 또한 무기 성질의 것들, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등일 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간동안 테트라하이드로푸란중에서 트라이에틸아민과 함께 성분들을 교반하는 것이다.
단계 C : 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 용매, 예를 들면 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간동안 EtOH 중의 5.5 N HCl이다.
단계 D : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
단계 E : 화학식 XLII의 설폰을 형성하기 위해, 화학식 XLI의 화합물을 상이한 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 에틸 아세테이트, 알칸 또는 물 중에서 다양한 시약, 예를 들면, 과산, 과산화수소, 과망간산 칼륨, 옥손, 하이드로퍼옥사이드 등에 의해 산화시킬 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간동안 에틸 아세테이트 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산이다.
화학식 XLII의 화합물은 단계 C 및 D 에 대해 이미 개시된 반응을 이용하여 화학식 I-19의 설폰으로 전환된다.
[반응식 13]
Figure pct00046
단계 A : 화학식 XLIII의 올레핀의 비대칭적 다이하이드록실화는 [Sharpless at al., Chem. Reviews 1994, 94, 2483-2547]에 개시된 바와 같이 적합한 용매, 예를 들면 tert-부탄올-물 혼합물 중에서 오스뮴(IV) 화합물, 예를 들면 오스뮴 사산화물 또는 칼륨 오스메이트, 산화제, 예를 들면 칼륨 페리시아나이드 및 키랄 리간드, 예를 들면 (DHQ)2PHAL과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 이들 시약은 따로 구매되거나 또는 AD-믹스 알파로 불리는 예비형성된 혼합물로서 구입될 수 있다.
바람직한 조건은 0℃에서 이틀동안 tert-부탄올 및 물 중에서 올레핀을 AD-믹스 알파와 함께 교반하는 것이다.
단계 B : 화학식 XLIV의 다이올은 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸포름아미드 또는 에틸 아세테이트 중에서 적합한 실릴화제, 예를 들면 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 또는 트라이아이소프로필실릴 클로라이드 및 염기, 예를 들면 이미다졸, 트라이에틸아민, N-에틸다이아이소프로필아민, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘과의 반응에 의해 화학식 XLV의 실릴 화합물로 전환될 수 있다.
바람직한 조건은 0 ℃에서 2시간동안 테트라하이드로푸란 중의 tert.-부틸다이메틸실릴 클로라이드, 이미다졸 및 다이메틸아미노피리딘, 및 이어서 실온에서 하룻밤동안의 교반이다.
단계 C : 화학식 XLVI의 아자이드의 형성은 먼저 화학식 XLV의 실릴 화합물의 OH 기를 더 좋은 이탈기로 전환시킨 후, 무기 아자이드, 예를 들면 나트륨 아자이드와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이 더 좋은 이탈기는 메탄설폰에이트, 트라이플루오로메탄설폰에이트, 요오다이드, 브로마이드 등일 수 있다. 메탄설폰에이트로의 전환은 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서 메탄설폰일클로라이드 또는 메탄설폰산 무수물 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 피리딘, N-에틸다이아이소프로필아민 등을 이용함으로써 수행될 수 있다. 요오다이드로의 전환은 요드, 이미다졸 및 포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀을 이용함으로써 수행될 수 있다. 무기 아자이드와의 반응은 실온 또는 승온에서 적합한 용매, 예를 들면 다이메틸포름아미드 또는 다이메틸설폭사이드 중에서 메탄설폰에이트를 나트륨 아자이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
바람직한 조건은 0 ℃에서 2시간동안 다이클로로메탄 중의 메탄설폰일클로라이드 및 트라이에틸아민을 이용함으로써 알콜을 메실레이트로 전환시킨 후, 100℃에서 하룻밤동안 다이메틸포름아미드 중의 나트륨 아자이드와 반응시키는 것이다.
단계 D : 화학식 XLVI의 아자이드의 화학식 II-0의 아미노알콜로의 전환은 0℃ 내지 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 다이에틸에터 또는 다이옥산 중에서 테트라하이드리도알루미네이트, 예를 들면 리튬알루미늄하이드라이드를 이용함으로써 달성될 수 있다. 수성 후처리동안, 실릴 기는 이미 제거될 수 있거나, 또는 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중의 산 또는 플루오라이드 공급원, 예를 들면 테트라부틸불화암모늄과 함께 교반됨으로써 나중에 제거될 수 있다. 다르게는, 화학식 XLVI의 아자이드의 용매, 예를 들면 메탄올 또는 테트라하이드로푸란 중의 포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀 및 물과의 반응(스타우딩거(Staudinger) 반응으로 공지되어 있음) 후, 산 또는 플루오라이드 공급원을 이용한 실릴기의 제거를 이용할 수 있다. 다른 방법은 촉매, 예를 들면 차콜 상의 팔라듐을 이용하여 화학식 XLVI의 아자이드를 수소화한 후, 산 또는 플루오라이드 공급원을 이용하여 실릴 기를 제거하는 것이다. 바람직한 조건은 실온에서 24시간동안 THF 중의 리튬알루미늄하이드라이드이다.
단계 E : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00047
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 화학식 XVIII의 알데하이드의 화학식 XLVII의 유기마그네슘 시약과의 그리냐르 반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 1 내지 18시간동안 비 양성자성 에터성 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, THF, 다이옥산 또는 다이메톡시에탄 중에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 화학식 VIIa 및 VIIb의 부분입체이성질체 생성물 알콜의 혼합물을 제공하고, 이는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC를 이용하여 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 하룻밤동안 다이에틸 에터이다.
단계 B : 화학식 VIIa (또는 VIIb)의 2차 알콜의 화학식 IV의 페놀 유도체와의 미츠노부 반응은 실온 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 18 시간동안 용매, 예를 들면 THF 중에서 포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀 및 아조다이카복실레이트 시약, 예를 들면 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트, 또는 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트를 이용함으로써 달성될 수 있다. 바람직한 조건은 70 ℃에서 하룻밤동안 THF 중의 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트이다.
단계 C : 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 80 ℃에서 용매, 예를 들면 CH3CN, CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80 ℃에서 4 시간동안 수성 아세토니트릴 중의 CF3COOH이다.
단계 D : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00048
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 염기, 예를 들면 수소화 나트륨 또는 칼륨 헥사메틸다이실라아자이드 (KHMDS)의 존재하에서 화학식 XLVIII의 할로겐-치환된 헤테로방향족의 화학식 VIIa (또는 VIIb)의 알콜과의 방향족 친핵성 치환 (SNAr) 반응은 비 양성자성 에터성 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, THF, 다이옥산 또는 다이메톡시에탄 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 1 내지 18 시간동안 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 70 ℃에서 3시간동안 THF 중의 수소화 나트륨이다.
단계 B : 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 80 ℃에서 용매, 예를 들면 CH3CN, CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80 ℃에서 90 분동안 수성 아세토니트릴 중의 CF3COOH이다.
단계 C : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00049
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 화학식 L의 알킨 (CAS 173065-16-2)과 화학식 LI의 알데하이드 사이의 부가 반응은 음이온 생성을 위해 -100 ℃ 내지 실온의 온도에서 15분 내지 8시간동안 알킨을 용매, 예를 들면 THF, 다이에틸 에터, 1,2-다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, DMF 또는 이의 혼합물 중에서 염기, 예를 들면 BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU로 처리한 후, 음이온을 -100 ℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지 24시간의 기간동안 동일한 용매중의 알데하이드 화합물과 축합함으로써 수득될 수 있다.
바람직한 조건은 -78 ℃에서 30분동안 THF 중의 BuLi를 이용한 음이온 생성, 및 동일한 조건에서 2시간동안 알데하이드 성분과의 후속적인 축합이다.
단계 B : 화학식 LII의 알콜의 알킬화는 -100 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 1 내지 24시간의 기간동안 용매, 예를 들면 THF, 다이에틸 에터, 1,2-다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, DMF 또는 이의 혼합물 중에서 염기, 예를 들면 Ag2O, BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU의 존재하에서 알킬화제, 예를 들면 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드를 이용한 처리에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 70 ℃에서 2시간동안 추가의 용매의 부재하에서 과량의 알킬 요오다이드와 조합된 Ag2O이다.
단계 C : 화학식 LIII의 알킨의 환원은 정상압 또는 승압 하에서 수소를 이용한 수소화에 의해 또는 수소 공급원으로서 암모늄 포미에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 이용하고, 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이의 혼합물 중의 촉매, 예를 들면 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈을 이용한 전달 수소화에 의해 수행될 수 있다.
R1이 요드, 브롬 또는 염소가 아닌 경우의 바람직한 조건은 용매로서 EtOH를 이용하고 촉매로서 Pd/C의 존재하에서의 수소화이다 .
R1이 요드, 브롬 또는 염소인 경우의 바람직한 조건은 용매로서 THF 또는 EtOAc를 이용하고, 촉매로서 PtO2의 존재하에서의 수소화이다.
단계 D : 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 용매, 예를 들면 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80 ℃에서 4시간동안 수성 아세토니트릴 중의 CF3COOH이다.
단계 E : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 17]
Figure pct00050
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 화학식 LV의 2-메틸-펜트-4-엔-2-올 (CAS 624-97-5)로부터 화학식LVI의 미츠노부 시약의 제조는 [Tetrahedron 2003, 63, 6358-6364]에 개시된 바와 같이 실온에서 용매, 예를 들면 THF 중에서 촉매, 예를 들면 4-다이메틸아미노피리딘 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재하에서 클로로다이페닐포스핀을 이용한 처리에 의해 달성될 수 있다.
단계 B : 화학식 IV의 페놀 유도체의 막 제조한 화학식 LVI의 시약과의 미츠노부 반응은 [J. Am . Chem . Soc . 2004, 126(23), 7359-7367]에 개시된 바와 같이 실온 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간동안 불활성 용매, 예를 들면 다이클로로에탄 중에서 활성화제, 예를 들면 2,6-다이메틸벤조퀸온을 이용함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 95 ℃에서 24 시간동안이다.
단계 C : 아미노-옥사지올린 고리 형성은 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지 18시간동안 용매 혼합물, 예를 들면 에틸 아세테이트/아세토니트릴 중의 시안화은 및 요드로 화학식 LVII의 알켄을 처리한 후, 실온에서 수성 암모니아와의 반응을 포함하는 2단계 공정에 의해 달성될 수 있다.
[반응식 18]
Figure pct00051
치환체는 상기 개시된 바와 같다.
단계 A : 화학식 VII의 알콜의 알킬화는 -100 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 1 내지 24시간의 기간동안 용매, 예를 들면 THF, 다이에틸 에터, 1,2-다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, DMF 또는 이의 혼합물 중에서 염기, 예를 들면 Ag2O, NaH, BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU의 존재 하에서 화학식 LVIX의 벤질 할라이드 유도체로 처리함으로써 달성될 수 있다. 화학식 LVIX의 벤질 할라이드 유도체가 벤질 브로마이드 유도체인 경우, 촉매, 예를 들면 테트라부틸암모늄 요오다이드를 선택적으로 이용할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16 시간동안 THF 중의 테트라부틸암모늄 요오다이드와 조합된 수소화 나트륨이다.
단계 B : 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 80 ℃에서 용매, 예를 들면 CH3CN, CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 무기산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80 ℃에서 90 분동안 수성 아세토니트릴 중의 CF3COOH이다.
단계 C : 아미노 알콜의 상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 환화는 용매로서 THF 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 실온에서 하룻밤동안 처리하거나, 또는 용매로서 메탄올 중의 시아노겐 브로마이드 및 염기로서 아세트산 나트륨을 이용하여 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤동안 처리함으로써 달성될 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 개시된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 방법, 예를 들면 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 방법의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 방법의 구체적인 예는 하기 본원에 개시된 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 방법을 물론 사용할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 이용함으로써 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 전환은 적어도 화학양론적 양의 적절한 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실 산 등을 이용한 처리에 의해 달성된다. 전형적으로, 유리 염기를 불활성 유기 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해시키고, 산을 유사한 용매중에서 첨가한다. 온도를 0 ℃ 내지 50 ℃로 유지시킨다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성 용매를 이용하여 용액으로부터 침전될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학양론적 등가량의 적합한 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등을 이용한 처리에 의해 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 부가 염은 귀중한 약리학적 성질을 갖고 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 흔적 아민 연관된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖고 있는 것으로 발견되었다.
화합물을 하기에 주어진 시험에 따라 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정적으로 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 문헌[Lindemann et al. [14]]에 개시된 바와 본질적으로 동일하게 게놈 DNA로부터 증폭시켰다. 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템(로슈 다이그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 이용하고, 정제된 PCR 생성물을 제조자의 지시에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐)로 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(BD 클론텍(Clontech), 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 서브클로닝하고, 세포주에 도입하기 전에 발현 벡터의 서열을 확인하였다.
HEK293 세포 (ATCC # CRL-1573)를 문헌[Lindemann et al. (2005)]에 개시된 바와 같이 배양하였다. 안정적으로 형질감염된 세포주의 생성을 위해 HEK293 세포를 제조자의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 이용하여 TAAR 코딩 서열(상기 개시되어 있음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염시킨지 24시간 후, 배양 배지에 1 mg/ml의 G418 (시그마(Sigma), 스위스 부흐 소재)을 보충하였다. 약 10일의 배양 기간 후에, 클론을 단리하고, 확장시키고, 제조자에 의해 제공된 비-아세틸화 EIA 방법에 따라 cAMP 바이오트랙 엔자임 이뮤노어세이(cAMP Biotrak Enzyme immunoassay) (EIA) 시스템(아머샴: Amersham)을 이용하여 흔적 아민(모든 화합물은 시그마로부터 구입하였다)에 대한 반응성에 대해 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간동안 안정한 EC50을 나타내는 모노클론 세포주를 모든 후속적인 연구에 이용하였다.
막 제조 및 방사성리간드 결합
10mM EDTA를 함유하고 Ca2 + 및 Mg2 + 가 없는 빙냉 인산염 완충된 염수를 이용하여 컨플루언스 상태의 세포를 세정하고, 4 ℃에서 1000 rpm에서 5분동안 원심분리함으로써 펠렛을 형성하였다. 그런 다음, 펠렛을 빙냉 인산염 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소에 담그어서 즉각 냉동시키고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다. 그런 다음, 세포 펠렛을 10 mM EDTA를 함유하는 20 ml HEPES-NaOH (20 mM), pH 7.4에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron) (PT 3000, 키네마티카(Kinematica))으로 10,000rpm에서 10초동안 균질화시켰다. 균질화물을 4 ℃에서 30분동안 48,000 x g에서 원심분리시키고, 펠렛을 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 ml HEPES-NaOH (20 mM), pH 7.4(완충액 A)에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000 rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 그런 다음, 균질화물을 4℃에서 48,000 x g에서 30분동안 원심분리하고, 펠렛을 20 ml의 완충액 A에 재현탁시키고, 10,000 rpm에서 10초동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 피어스(Pierce)(일리노이주 록포드 소재)의 방법에 따라 단백질 농도를 측정하였다. 그런 다음, 균질화물을 4 ℃에서 10분동안48,000xg에서 원심분리하고, MgCl2 (10 mM) 및 CaCl2 ml 당 단백질 g 및 (2 mM) (완충액 B)를 포함하는 HEPES-NaOH (20 mM), pH 7.0에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000 rpm에서 10초 동안 균질화시켰다.
1 ml의 최종 부피에서 결합 분석을 4 ℃에서 수행하고, 30분의 항온처리 시간을 이용하였다. 방사성리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60 nM의 계산된 K d 값과 동일한 농도에서 이용하여 총 첨가된 방사성리간드 농도의 약 0.1%에서의 결합값, 및 총 결합의 약 70 내지 80%를 나타내는 특이적 결합을 생성한다. 비-특이적 결합은 적절한 비표지된 리간드 (10μM)의 존재 하에서 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의되었다. 경쟁성 리간드를 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 30 μM)에서 시험하였다. 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드의 농도는 2%였고, 이는 방사성리간드 결합에 영향을 미치지 않았다. 각각의 실험을 이중으로 수행하였다. 0.3% 폴리에틸렌이민에 2시간 이상 미리 침지시켜 둔 유니필터-96 플레이트(팩카드 인스트루먼츠 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통한 신속한 여과에 의해 모든 항온처리를 종결하고, 필터메이트(Filtermate) 96 세포 수확기(팩카드 인스트루먼츠 캄파니)를 이용하였다. 그런 다음, 관 및 필터를 1ml 분획의 찬 완충액 B로 세척하였다. 필터를 건조시키지 않고, 울티마 골드(45 ㎕/웰, 팩카드 인스트루먼츠 캄파니)에 담그고, 결합된 방사활성을 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기(팩카드 인스트루먼츠 캄파니)에 의해 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에 도시된 바와 같이 0.01 μM 미만의 범위인 TAAR1 상에서 마우스의 Ki 값(μM)을 나타낸다.
Figure pct00052
Figure pct00053
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약제로서, 예를 들면 약학 제제의 형태로서 사용할 수 있다. 약학 제제는 경구, 예를 들면 정제, 피복된 정제, 드라제(dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예를 들면 좌약으로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사 용액으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 생성을 위한 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들면 정제, 피복된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 이용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액과 시럽의 생성에 적합한 담체는 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태가 되도록 합치는 단계를 포함하는 이의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증후는 중추 신경계 질환, 예를 들면 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방을 포함한다.
투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우의 개별적인 요구사항에 따라 조절되어야만 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인용 투여량은 하루에 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로서 투여될 수 있고, 또한 처방되어야하는 경우, 상한이 초과될 수 있다.
Figure pct00054

제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 순수한 물을 이용하여 과립화시킨다.
2. 50 ℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분동안 혼합하고; 적합한 프레스 상에서 압축한다.
Figure pct00055

제조 방법
1. 적합한 혼합기에서 항목 1, 2 및 3을 30분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진시킨다.
실시예 1
(S)-4-(2-페녹시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00056
a) (S)-2- tert - 부톡시카본일아미노 -4-페녹시-부티르산 메틸 에스터
THF (4 ml) 중의 (S)-(tert-부톡시카본일아미노)-4-하이드록시부티르산 메틸 에스터 (1.43 g; CAS 120042-11-7)의 교반되는 용액에 페놀 (692 mg), 트라이페닐포스핀 (1.77 g) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (1.36 g)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 90:10)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카본일아미노-4-페녹시-부티르산 메틸 에스터 (1.16 g, 61 %)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 210.1 ([M+H-BOC]+)).
b) (S)-2-아미노-4- 페녹시 -부티르산 메틸 에스터
아르곤 대기 하에서 다이클로로메탄 (3 ml) 중의 (S)-2-tert-부톡시카본일아미노-4-페녹시-부티르산 메틸 에스터 (1.15 g)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (4.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 pH가 염기성이 될 때까지 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 생성물인 황색 오일을 다음 단계를 위해 정제하지 않고 사용하였다. MS (ISP): 210.3 ([M+H]+)).
c) (S)-2-아미노-4- 페녹시 -부탄-1- 올
테트라하이드로푸란 (4 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (282 mg)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 (3 ml) 중의 (S)-2-아미노-4-페녹시-부티르산 메틸 에스터 (778 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 수산화나트륨 용액 (4N)을 기체 발생이 중단될 때까지 첨가하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬(Isolute(등록상표)Flash)-NH2, 세파티스(Separtis) 제품; 용출액: 에틸 아세테이트/ MeOH = 98:2)로 정제하여 무색 오일을 생성하였다. (180 mg, 27 %); MS (ISP): 182.3 ((M+H)+.).
d) (S)-4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
아르곤 대기 하에서 THF (5 ml) 중의 (S)-2-아미노-4-페녹시-부탄-1-올 (175 mg) 및 K2CO3 (200 mg)의 교반되는 혼합물에 THF (1 ml) 중의 시아노겐 브로마이드 (123 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 아이솔루트 플래쉬-NH2 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬-NH2, 세파티스 제품; 용출액: 에틸 아세테이트/ MeOH = 95:5)하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. (62 mg, 31 %); MS (ISP): 207.1 ((M+H)+.).
실시예 2
(S)-4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00057
페놀 대신 4-플루오로페놀로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 오일. MS (ISP): 225.1 ([M+H]+)
실시예 3
(S)-4-[2-(4- 클로로 -페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00058
a) (S)-4-[2-(4- 클로로 -페녹시)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터
THF (6 ml) 중의 tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (411 mg; CAS 147959-18-0)의 교반되는 용액에 4-클로로페놀 (283 mg), 트라이페닐포스핀 (630 mg) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트 (40 % 톨루엔 중, 0.92 ml)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 100 ℃에서 20분간 마이브로웨이브 오븐에 두었다. 수산화나트륨 용액 (1M) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리시킨 후, 1M 수산화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 90:10)로 정제하여 (S)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (540 mg, 76 %)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 356.1 ([M+H]+)).
b) (S)-2-아미노-4-(4- 클로로 - 페녹시 )-부탄-1- 올
아르곤 대기 하에서 (S)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (530 mg)에 에탄올 (2 ml) 중의 5.5 M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 메탄올 중의 과량의 암모니아 및 약간의 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬-NH2 , 세파티스 제품; 용출액: 다이클로로메탄/메탄올= 90:10)로 정제하여 (S)-2-아미노-4-(4-클로로-페녹시)-부탄-1-올 (185 mg, 58 %)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP): 216.3 ([M+H]+)).
c) (S)-4-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-4-(4-클로로-페녹시)-부탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 240.9 ([M+H]+))
실시예 4
(S)-4-[2-(3-트라이플루오로 메틸 -페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00059
4-클로로페놀 대신 3-트라이플루오로메틸-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 오일.
MS (ISP): 275.3 ([M+H]+)
실시예 5
(S)-4-[2-(3- 클로로 -페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00060
4-클로로페놀 대신 3-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 241.4 ([M+H]+)
실시예 6
(S)-4-[2-(2- 클로로 -페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00061
4-클로로페놀 대신 2-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 241.4 ([M+H]+)
실시예 7
(S)-4-(3-메틸-3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00062
a) (S)-4-메틸-벤젠설핀산 [4-메틸-4-페닐- 펜트 -(E)-일리덴]-아미드
다이클로로메탄 (10 ml) 중의 (S)-(+)-p-톨루엔설핀아미드 (1.89 g)의 교반된 용액에 다이클로로메탄 (25 ml) 중의 4-메틸-4-페닐-1-펜탄알 (1.65 g; CAS 120384-23-8) 용액 및 티타늄(IV)-에톡사이드 (11.64 g)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반한 후, 4 ℃까지 냉각시키고, 물 (50 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 90:10)로 정제하여 (S)-4-메틸-벤젠설핀산 ((S)-1-시아노-4-메틸-4-페닐-펜틸)-아미드 (1.29 g, 44 %)를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
b) (S)-4- 메틸 - 벤젠설핀산 ((S)-1- 시아노 -4- 메틸 -4- 페닐 - 펜틸 )-아미드
(S)-4-메틸-벤젠설핀산 [4-메틸-4-페닐-펜트-(E)-일리덴]-아미드 (1.29 g)를 테트라하이드로푸란 (35 ml)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 제 2 플라스크에서, 다이에틸알루미늄 시아나이드 용액 (톨루엔 중의 1N, 9.5 ml)을 테트라하이드로푸란 (35 ml)으로 희석시켰다. -78 ℃로 냉각시킨 후, 아이소프로판올 (0.31 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30분동안 교반하였다. 제 1 플라스크에서 -78 ℃에서 이 혼합물을 이민 용액에 서서히 첨가하고, 하룻밤동안 실온으로 가온하면서 교반하였다. -78 ℃로 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 용액 (18 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1)로 정제하여 (S)-4-메틸-벤젠설핀산 ((S)-1-시아노-4-메틸-4-페닐-펜틸)-아미드 (0.6 g, 43 %)를 담황색 오일로서 수득하였다.
c) (S)-2-아미노-5- 메틸 -5- 페닐 - 헥산산 에틸 에스터
아르곤 대기 하에서 (S)-4-메틸-벤젠설핀산 ((S)-1-시아노-4-메틸-4-페닐-펜틸)-아미드 (600 mg)에 에탄올 (50 ml) 중의 5.5 M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류하였다 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하고, 수성 암모니아를 첨가하여 혼합물이 중성 pH가 되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 (S)-2-아미노-5-메틸-5-페닐-헥산산 에틸 에스터 (280 mg, 63 %)를 담황색 액체로서 수득하였다. MS (ISP): 250.2 ([M+H]+)).
d) (S)-2-아미노-5- 메틸 -5- 페닐 -헥산-1- 올
테트라하이드로푸란 (3 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (68 mg)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 (1 ml) 중의 (S)-2-아미노-5-메틸-5-페닐-헥산산 에틸 에스터 (280 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 황산 나트륨 용액 (1N)을 기체 발생이 중단될 때까지 첨가하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬-NH2, 세파티스 제품; 용출액: 다이클로로메탄/ MeOH = 90:10)로 정제하여 담황색 오일을 수득하였다. (122 mg, 52 %); MS (ISP): 208.2 ((M+H)+.).
e) (S)-4-(3- 메틸 -3- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-5-메틸-5-페닐-헥산-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-(3-메틸-3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 233.1 ([M+H]+))
실시예 8
(S)-4-[2-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00063
4-클로로페놀 대신 3-클로로-4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 고형물. MS (ISP): 258.8 ([M+H]+)
실시예 9
(S)-4-[2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00064
4-클로로페놀 대신 3,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 고형물.
MS (ISP): 243.1 ([M+H]+)
실시예 10
(S)-4-[2-(2- 클로로 -4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00065
4-클로로페놀 대신 2-클로로-4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 259.1 ([M+H]+)
실시예 11
(S)-4-[2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00066
4-클로로페놀 대신 2,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 243.3 ([M+H]+)
실시예 12
(4S)-4-(4,4,4- 트라이플루오로 -3- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00067
a) rac -(3- 요도 -1-트라이플루오로 메틸 - 프로필 )-벤젠
아르곤 대기 하에서 다이클로로메탄 (20 ml) 중의 트라이페닐포스핀 (3.93 g) 및 이미다졸 (1.02 g)의 교반되는 용액에 요드 (3.81 g) 및 rac-4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 (2.04 g, CAS 65948-16-5)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 다이클로로메탄 (50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액 (50 ml) 및 염산 (1N, 25 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에터에 현탁시키고, 불용성 트라이페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위해 여과하였다. 에터를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc= 9:1)로 정제하여 담황색 액체를 수득하였다(1.99 g, 63 %).
b) (2R,5S)-2- 아이소프로필 -3,6- 다이메톡시 -5-(4,4,4- 트라이플루오로 -3- 페닐 -부틸)-2,5-다이하이드로-피라진
테트라하이드로푸란 (25 ml) 중의 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-아이소프로필피라진 (1.1 g)의 용액을 -70 ℃로 냉각시킨 후, tert.부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 M, 3.88 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (7 ml) 중의 (3-요도-1-트라이플루오로메틸-프로필)-벤젠 (1.98 g)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 실온에서 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에터로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc= 9:1)에 의해 정제하여 황색 액체를 수득하였다(1.86 g, 83 %).
c) (S)-2-아미노-6,6,6-트라이플루오로-5-페닐-헥산산 메틸 에스터
아세토니트릴 (18 ml) 중의 (2R,5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-(4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부틸)-2,5-다이하이드로-피라진 (1.86 g)의 용액에 물 (7 ml) 및 트라이플루오로아세트산 (3.8 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/MeOH= 98:2)에 의해 정제하여 담황색 고형물을 수득하였다(0.98 g, 71 %); MS (ISP): 276.1 ((M+H)+.).
d) (S)-2-아미노-6,6,6- 트라이플루오로 -5- 페닐 - 헥산 -1-올
테트라하이드로푸란 (30 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.267 g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 (3 ml) 중의 (S)-2-아미노-6,6,6-트라이플루오로-5-페닐-헥산산 메틸 에스터 (0.97 g)의 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 황산 나트륨 용액 (2M, 0.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬-NH2 , 세파티스 제품; 용출액: 에틸 아세테이트/ MeOH = 98:2)에 의해 정제하여 담황색 액체를 수득하였다, (0.50 g, 57 %); MS (ISP): 248.1 ((M+H)+.).
e) (4S)-4-(4,4,4- 트라이플루오로 -3- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-6,6,6-트라이플루오로-5-페닐-헥산-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (4S)-4-(4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 273.1 ([M+H]+))
실시예 13
(4S)-4-(3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00068
a) (4S)-2,2- 다이메틸 -4-((E)-3- 페닐 - 부트 -2-엔일)- 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
-78 ℃에서 테트라하이드로푸란 (8 ml) 중의 N,N-다이아이소프로필아민 (1.74 ml)의 교반되는 용액에 n-부틸리튬 (7.71 ml, 헥산 중의 1.6 M)의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 15분동안 0 ℃로 가온시켰다. -78℃로 재냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란 (8 ml) 중의 다이에틸 1-페닐에틸 포스폰에이트 (2.76 ml)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (8 ml) 중의 (S)-2,2-다이메틸-4-(2-옥소-에틸)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (2.00 g, CAS 147959-19-1)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 48 시간동안 계속해서 교반하였다. 그런 다음, 수성 염산 (2N)을 첨가하여 혼합물을 급냉시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 N)을 첨가하여 용액이 염기성이 되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 취하고, 상을 분리시켰다. 유기 층을 후속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc 농도 구배)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다, (1.16 g, 44 %); MS (ISP): 332.1 ([M+H]+).
b) (E)-(2S)-2-아미노-5- 페닐 -헥스-4-엔-1- 올
실온에서 다이옥산 (10 ml) 중의 (4S)-2,2-다이메틸-4-((E)-3-페닐-부트-2-엔일)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.15 g)의 교반되는 용액에 다이옥산 (17.4 ml 용액) 중의 4 M 염산 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 취하고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 N), 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/다이클로로메탄 농도 구배; 1% 수성 암모니아를 함유하는 용출액)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다, (185 mg, 28 %); MS (ISP): 192.1 ([M+H]+).
c) (2S)-2-아미노-5- 페닐 - 헥산 -1- 올
실온에서 메탄올 (25 ml) 중의 (E)-(2S)-2-아미노-5-페닐-헥스-4-엔-1-올 (180 mg)의 용액에 차콜 상의 10% 팔라듐 (50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 수소 (1 atm) 대기 하에서 교반하였다. 여과함으로써 촉매를 제거하고, 여과액을 진공 하에서 농축하여 무색 오일을 생성하였다, (160 mg, 88 %); MS (ISP): 194.3 ([M+H]+).
d) (4S)-4-(3- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실온에서 메탄올 (11 ml) 중의 (2S)-2-아미노-5-페닐-헥산-1-올 (160 mg)의 교반되는 용액에 아세트산 나트륨 (136 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (2 ml) 중의 시아노겐 브로마이드 (96 mg)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤동안 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트 (1/2)에 재현탁시키고, 순차적으로 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/다이클로로메탄/메탄올 농도 구배; 1% 수성 암모니아를 함유하는 용출액)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하였다, (128 mg, 71 %); MS (ISP): 219.2 ([M+H]+).
실시예 14
(4S)-4-(3-페닐-펜틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00069
(1-페닐-프로필)-포스폰산 다이에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 233.1 ([M+H]+).
실시예 15
(4S)-4-(2-메틸-3-페닐- 프로필 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00070
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 2-메틸-3-페닐-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 고형물. MS (ISP): 219.2 ([M+H]+).
실시예 16
(4S)-4-(2-페녹시- 프로필 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00071
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 2-페녹시-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 221.3 ([M+H]+).
실시예 17
(4S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00072
a) Rac -[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-포스폰산 다이에틸 에스터
0 ℃에서 테트라하이드로푸란 (15 ml) 중의 다이에틸 (4-플루오로-벤질)포스폰에이트 (5.3 g)의 교반되는 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 (11.5 ml, 테트라하이드로푸란 중의 3 M)의 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분동안 교반한 후, 실온에서 추가 30분동안 교반하였다. 0 ℃로 다시 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 다이메틸 설페이트 (2.25 ml)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반한 후, 수성 염산 (2N) 및 이어서 수성 염산 (5N)을 첨가함으로써 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 취하고, 상을 분리시켰다. 유기 층을 순차적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc 농도 구배)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하였다. (2.00 g, 36 %); MS (ISP): 261.1 ([M+H]+).
(b) (4S)-4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
rac-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-포스폰산 다이에틸 에스터로부터 출발하여실시예 13의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 237.3 ([M+H]+).
실시예 18
(4S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00073
a) Rac [1-(4-플루오로-페닐)- 프로필 ]-포스폰산 다이에틸 에스터
다이에틸 (4-플루오로-벤질)포스폰에이트 및 다이에틸 설페이트로부터 출발하여 실시예 17(a)의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 275.2 ([M+H]+).
(b) (4S)-4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 펜틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
rac-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-포스폰산 다이에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 13의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 251.2 ([M+H]+).
실시예 19
(S)-4-[2-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일 아민
Figure pct00074
4-클로로페놀 대신 3-트라이플루오로메톡시-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일.
MS (ISP): 291.2 ([M+H]+).
실시예 20
(S)-4-[2-(3- 메톡시 - 페녹시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00075
4-클로로페놀 대신 3-메톡시-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 237.1 ([M+H]+).
실시예 21
(S)-4-[2-(3-아이소프로필-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00076
4-클로로페놀 대신 3-아이소프로필-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 249.3 ([M+H]+)
실시예 22
(4S)-4-메틸-4-(3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00077
단계 a)에서 4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 3-페닐-부탄-1-올로부터 출발하고, 단계 b)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-아이소프로필피라진 대신 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-아이소프로필-5-메틸피라진으로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 232.9 ([M+H]+).
실시예 23
(4S)-4-(2-페닐-사이클로프로필 메틸 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00078
단계 a)에서 4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 2-페닐-사이클로프로판메탄올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 217.3 ([M+H]+).
실시예 24
(4S)-4-(1-페닐- 에톡시메틸 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00079
a) (S)-2- 벤질옥시카본일아미노 -3-(1- 페닐 - 에톡시 )-프로피온산 메틸 에스터
0 ℃에서 다이클로로메탄 (30 ml) 중의 1-벤질 2-메틸 (S)-(-)-1,2-아지리딘다이카복실레이트 (1.88 g)의 교반되는 용액에 1-페닐-에탄올 (9.77 g) 및 보론 트라이플루오라이드 에터레이트 (2.0 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 90:10)로 정제하여 S)-2-벤질옥시카본일아미노-3-(1-페닐-에톡시)-프로피온산 메틸 에스터 (1.34 g, 47 %)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 358.2 ([M+H]+)).
b) (S)-2-아미노-3-(1- 페닐 - 에톡시) -프로피온산 메틸 에스터
메탄올 (5 ml) 중의 (S)-2-벤질옥시카본일아미노-3-(1-페닐-에톡시)-프로피온산 메틸 에스터 (1.1 g)의 용액에 메탄올 중의 암모니아 (7 N 용액, 0.22 ml) 및 차콜 상의 팔라듐 (5 %, 110 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 30 분동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 다이클로로메탄/ MeOH = 98:2)로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(1-페닐-에톡시)-프로판-1-올 (280 mg, 86 %)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS (ISP): 224.2 ([M+H]+)).
c) (R)-2-아미노-3-(1- 페닐 - 에톡시) - 프로판 -1- 올
테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (212 mg)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 (S)-2-아미노-3-(1-페닐-에톡시)-프로피온산 메틸 에스터 (280 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 수산화나트륨 용액 (4N)을 첨가하고, 에터를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬-NH2 , 세파티스 제품; 용출액: 다이클로로메탄/ MeOH = 90:10)에 의해 정제하여 담황색 액체를 수득하였다, (130 mg, 24 %); MS (ISP): 196.1 ((M+H)+.).
d) (4S)-4-(1- 페닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (R)-2-아미노-3-(1-페닐-에톡시)-프로판-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (4S)-4-(1-페닐-에톡시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 221.3 ([M+H]+)).
실시예 25
(S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00080
a) 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피온알데하이드
-60 ℃에서 다이클로로메탄 (30 ml) 중의 옥살릴 클로라이드 (2.81 ml)의 교반되는 용액에 다이클로로메탄 (20 ml) 중의 무수 다이메틸 설폭사이드 (4.84 ml) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -60 ℃에서 15분간 교반한 후, 다이클로로메탄 (20 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-1-올 (4.59 g; CAS 703-10-6)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -60 ℃에서 2시간동안 교반한 후, 트라이에틸아민 (18.9 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물 및 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 상을 분리시키고, 유기 상을 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc 농도 구배)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하였다. (3.47 g, 77 %).
b) (E)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 - 펜트 -2- 엔산 에틸 에스터
테트라하이드로푸란 (30 ml) 중의 트라이에틸 포스포노아세테이트 (4.58 ml)의 교반되는 용액에 수소화 나트륨 (1.00 g, 오일 중의 60 % 분산액)을 부분으로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 0 ℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온알데하이드 (3.46 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하루동안 교반하였다. 그런 다음, 1 M 수성 염산을 첨가함으로써 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트에 취하였다. 혼합물을 순차적으로 물 및 포화 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc 농도 구배)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하였다. (4.14 g, 84 %); MS (ISP): 237.3 ([M+H]+).
c) 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -펜탄산 에틸 에스터
실온에서 메탄올 (150 ml) 중의 (E)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스터 (4.10 g)의 용액에 백금(IV) 옥사이드 (788 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (1 atm) 대기 하에서 실온에서 2시간동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다, (3.97 g, 96 %); MS (ISP): 239.2 ([M+H]+).
d) 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 - 펜탄산 메톡시 - 메틸 -아미드
-18 ℃에서 테트라하이드로푸란 (40 ml) 중의 4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스터 (3.97 g) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.44 g)의 교반되는 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드 (25.0 ml, THF 중의 2 M 용액)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -15 ℃에서 30분간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 그런 다음, 1 M 수성 염산을 첨가함으로써 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트에 취하였다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc 농도 구배)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하였다. (3.91 g, 93 %); MS (ISP): 254.2 ([M+H]+).
e) 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 - 펜탄알
-30 ℃에서 테트라하이드로푸란 (70 ml) 중의 4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄산 메톡시-메틸-아미드 (3.90 g)의 용액에 테트라하이드로푸란 (15.4 ml, 1 M 현탁액) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액을 10분동안 적가하였다. 혼합물을 -30 ℃에서 추가 30분동안 교반한 후, -78 ℃로 냉각시켰다. 아세톤 (25 ml)을 적가함으로써 혼합물을 급냉시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 그런 다음, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트에 취하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산 및 포화 염수로 순차적으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc 농도 구배)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하였다. (1.62 g, 54 %).
f) (S)-4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄알로부터 출발하여 실시예 7의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 251.2 ([M+H]+)
실시예 26
(S)-4-[3-(4- 클로로 -페닐)-3-메틸-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00081
2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로판-1-올 (CAS 80854-14-4)로부터 출발하여 실시예 25의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 269.2 ([{37Cl}M+H]+), 267.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 27
(4S)-4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 펜틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00082
a) Rac -[1-(4- 클로로 -페닐)- 프로필 ]-포스폰산 다이에틸 에스터
다이에틸 (4-클로로-벤질)포스폰에이트 및 다이에틸 설페이트로부터 출발하여 실시예 17(a)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
(b) (4S)-4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 펜틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
수소화 단계동안 차콜 상의 팔라듐 대신 백금(IV) 옥사이드를 사용한 점을 제외하고는, rac-[1-(4-클로로-페닐)-프로필]-포스폰산 다이에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 13의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 269.2 ([{37Cl}M+H]+), 267.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 28
(4S)-4-[3-(3-트라이플루오로 메틸 -페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00083
a) Rac -[1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]-포스폰산 다이에틸 에스터
다이에틸 3-(트라이플루오로메틸)-벤질포스폰에이트 및 다이에틸 설페이트로부터 출발하여 실시예 17(a)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 325.4 ([M+H]+)
(b) (4S)-4-[3-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 펜틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
rac-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-포스폰산 다이에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 13의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 301.4 ([M+H]+)
실시예 29
( RS )-4-메틸-4-(2-페녹시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00084
a) (3- 메틸 - 부트 -3- 엔일옥시 )-벤젠
테트라하이드로푸란 (30 ml) 중의 3-메틸-3-부텐-1-올 (1.17 ml)의 교반되는 용액에 페놀 (1.32 g), 트라이페닐포스핀 (3.85 g) 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트 (3.27 g)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 하룻밤동안 가열한 후, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 70:30)로 정제하여 (3-메틸-부트-3-엔일옥시)-벤젠 (2.06 g, quant.)을 무색 반-고형물로서 수득하고, 이는 정치시 결정화되었다.
(b) ( RS )-4-메틸-4-(2-페녹시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
에틸 아세테이트 (18.5 ml) 및 아세토니트릴 (12.3 ml) 중의 (3-메틸-부트-3-엔일옥시)-벤젠 (0.50 g)의 교반되는 용액에 시안화은 (0.52 g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (12.3 ml) 중의 요드 (0.94 g) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 가온시킨 후, 데칼라이트를 통해 여과하고, 필터를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 수성 암모니아 용액 (15 ml, 25 % 용액)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬-NH2, 세파티스 제품; 용출액 농도 구배: 다이클로로메탄/MeOH 100:0 -> 90:10)에 의해 정제한 후, 에터 중에서 저작하여 회-백색 고형물을 수득하였다, (52 mg, 8 %); MS (ISP): 221.2 ([M+H]+.).
실시예 30
(S)-4-{2-[1-(4- 클로로 -페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00085
a) (R)-4-( 벤조티아졸 -2- 일설판일 - 메틸 )-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
아르곤 대기 하에서 THF (80 ml) 중의 (S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.36 g), 2-머캅토벤조티아졸 (1.48 g) 및 트라이페닐포스핀 (2.32 g)의 교반되는 냉각된(0℃) 용액에 다이에틸 아조다이카복실레이트 (4.1 ml; 톨루엔 중의 40 % 용액)를 첨가하였다. 혼합물 (금방 황색 현탁액으로 변화되고, 실온으로 서서히 가온됨)을 18시간동안 하룻밤동안 교반한 후, EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 Na2CO3로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 85:15)로 정제하여 (R)-4-(벤조티아졸-2-일설판일-메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (2.1 g)를 담황색 점성 오일로서 수득하였다.
b) (R)-4-( 벤조티아졸 -2- 설폰일메틸 )-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
0 ℃에서 아르곤 대기 하에서 다이클로로메탄 (80 ml) 중의 (R)-4-(벤조티아졸-2-일설판일-메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (2.0 g)의 교반되는 용액에 3-클로로퍼벤조산 (2.29 g)을 한부분으로 첨가하였다. 혼합물 (실온으로 서서히 가온됨)을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 10 % 수성 나트륨 바이설파이트 (80 ml), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 3:2)에 의해 단리하여 (R)-4-(벤조티아졸-2-설폰일메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.6 g)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP): 413.3 ([M+H]+))
c) (S)-4-{(Z)-2-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-비닐}-2,2- 다이메틸 -옥사졸리딘-3- 카복실산 tert -부틸 에스터
아르곤 대기 하에서 테트라하이드로푸란 (15 ml) 중의 1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 (0.36 g)의 교반되는 냉각 (0 ℃)된 용액에 (R)-4-(벤조티아졸-2-설폰일메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.0 g) 및 이어서 THF (4.8 ml) 중의 LiHMDS 1 M 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후, 냉각 욕을 제거하고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (15 ml) 및 H2O (15 ml)를 첨가함으로써 혼합물을 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄 -> 헵탄/EtOAc 2:1)로 정제하여 (S)-4-{(Z)-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-비닐}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.72 g)를 담황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 378.3 ([M+H]+))
d) (S)-4-{2-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-에틸}-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
실온에서 아르곤 대기 하에서 메탄올 (2 ml) 중의 (S)-4-{(Z)-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-비닐}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.55 g)의 교반되는 용액에 백금 옥사이드 (31 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 1시간동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.5 g)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP): 380.4 ([M+H]+))
e) (S)-2-아미노-4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-부탄-1- 올
아르곤 대기 하에서 (S)-4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.5 g)에 에탄올 (2 ml) 중의 5.5 M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 메탄올 중의 과량의 암모니아 및 약간의 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬-NH2, 세파티스 제품; 용출액: 다이클로로메탄/메탄올= 90:10)로 정제하여 (S)-2-아미노-4-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-부탄-1-올 (0.27g)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP): 240.2 ([M+H]+)).
f) (S)-4-{2-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-에틸}-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-4-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-부탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 265.1([M+H]+))
실시예 31
(S)-4-[2-(1-페닐-사이클로프로필)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00086
1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 대신 1-페닐-사이클로프로판카브알데하이드로부터 출발하여 실시예 30과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 고형물. MS (ISP): 206.2 ([M+H]+.).
실시예 32
(S)-4-(2-m- 톨일옥시 -에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00087
4-클로로페놀 대신 3-메틸페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 221.2 ([M+H]+).
실시예 33
(S)-4-[2-(바이페닐-3- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00088
4-클로로페놀 대신 바이페닐-3-올로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 283.1 ([M+H]+)
실시예 34
(S)-4-[2-(3-벤질옥시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00089
4-클로로페놀 대신 3-벤질옥시-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물.
MS (ISP): 313.2 ([M+H]+)
실시예 35
(S)-4-[2-(3- 브로모 - 페녹시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00090
4-클로로페놀 대신 3-브로모페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일.
MS (ISP): 284.9; 287.0 ([M+H]+)
실시예 36
(S)-4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00091
4-클로로페놀 대신 4-페녹시-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물.
MS (ISP): 299.2 ([M+H]+)
실시예 37
(4S)-4-[2-(4- 클로로 -페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00092
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 2-(4-클로로-페녹시)-프로판-1-올 (CAS 63650-24-8)로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검(gum). MS (ISP): 257.3 ([{37Cl}M+H]+), 255.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 38
( RS )-4-(2,2-다이메틸-3-페닐- 프로필 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00093
a) ( RS )-5-(2,2- 다이메틸 -3- 페닐 -프로필)- 이미다졸리딘 -2,4-다이온
실온에서 아르곤 대기 하에서 에탄올 (25 ml) 중의 3,3-다이메틸-4-페닐-부티르알데하이드 (2.46 g; CAS 15674-36-9)의 교반되는 현탁액에 H2O (25 ml), 탄산 암모늄 (6.71 g) 및 NaCN (0.82 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ (내부 온도)로 가열하고, 17 시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 발생하는 HCN을 포획하기 위해 반응기에 4 N NaOH 트랩을 장착하였다. 3 N HCl (25 ml)을 10분동안 적가하였다 (첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도는 9 ℃를 넘지 않는다). 첨가가 완료되면, HCN의 완전한 제거를 보장하도록 30분동안 공기 스트림이 반응 혼합물 (여전히 빙욕에서 유지됨)을 통과하도록 하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 풍부한 H2O 및 사이클로헥산으로 세척하고, 건조시켜 (RS)-5-(2,2-다이메틸-3-페닐-프로필)-이미다졸리딘-2,4-다이온 (2.05 g)을 회백색-분말로서 수득하였다. MS (ISN): 245.2 ([M-H]-))
b) ( RS )-2-아미노-4,4- 다이메틸 -5- 페닐 - 펜탄산
아르곤 대기 하에서 4 N NaOH 중의 (RS)-5-(2,2-다이메틸-3-페닐-프로필)-이미다졸리딘-2,4-다이온 (2.04 g)의 현탁액을 120 ℃ (오일 욕 온도)까지 가열하였다. 30분 후, 강한 발포가 관찰되었다. 더 많은 4 N NaOH (20 ml)를 첨가하였다. 현탁액을 이틀동안 120 ℃로 가열시키고, 투명한 용액이 되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 빙욕에서 냉각시키고, pH ~ 6에 도달할 때까지 농축 HCl을 조심스럽게 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 풍부한 H2O 및 Et2O로 세척하고, 건조시켜 (RS)-2-아미노-4,4-다이메틸-5-페닐-펜탄산 (5.39 g, 생성물은 다량의 염을 함유한다)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) ( RS )-2-아미노-4,4- 다이메틸 -5- 페닐 -펜탄-1- 올
실온에서 아르곤 대기 하에서 THF (12.2 ml) 중의 LiBH4의 2M 용액을 THF (20 ml)로 희석시켰다. 여기에 트라이메틸실일 클로라이드 (4.11 ml)를 신속하게 첨가하였다. 첨가 끝에 백색 침전물이 형성되었다. 그런 다음, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, (RS)-2-아미노-4,4-다이메틸-5-페닐-펜탄산 (실시예 38.b의 염-함유 생성물)을 5분동안 부분으로 첨가하였다(발포!). 0℃에서 1시간동안 계속 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 조밀한 담황색 현탁액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (12 ml)을 적가하여 강한 거품 및 기체 발생이 야기되도록 하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 30분동안 계속 교반되게 하였다. 혼합물을 여과하고, 회백색 페이스트가 남도록 농축하였다. 이를 H2O (30 ml)에 취하고, 격렬하게 교반하면서 3 N HCl를 첨가하여 pH ~ 1으로 산성화시켰다. 실온에서 30분동안 교반한 후, 거의 투명한 용액을 EtOAc로 세척하였다. 4 N NaOH를 첨가함으로써 수성 상이 pH 12가 되게 하였고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (RS)-2-아미노-4,4-다이메틸-5-페닐-펜탄-1-올 (974 mg)을 담황색 점성 오일로서 수득하고, 이는 실온에서 몇시간동안 정치시킨 후 회-백색 고형물로서 변화되었다. 조질 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 이용하였다. MS (ISP): 208.3 ([M+H]+))
d) ( RS )-4-(2,2- 다이메틸 -3- 페닐 -프로필)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실온에서 아르곤 대기 하에서 THF (15 ml) 중의 (RS)-2-아미노-4,4-다이메틸-5-페닐-펜탄-1-올 (0.97 g)의 교반되는 용액에 K2CO3 (0.78 g) 및 THF (10 ml) 중의 BrCN (0.59 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간동안 교반하였다. 현탁액을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 아이솔루트 플래쉬-NH2 실리카 겔(세파티스 제품)(농도 구배: 사이클로헥산 -> CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (RS)-4-(2,2-다이메틸-3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.59 g)을 회백색의 끈적이는 고형물로서 수득하였다. MS (ISP): 233.2 ([M+H]+))
실시예 39
( RS )- 4-[2-(4- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure pct00094
3-메틸-3-부텐-1-올 및 4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 239.1 ([M+H]+.).
실시예 40
( RS )- 4-[2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00095
3-메틸-3-부텐-1-올 및 3,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 257.1 ([M+H]+.).
실시예 41
(4S)-4-(2-m- 톨일옥시 - 프로필 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00096
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 2-m-톨일옥시-프로판-1-올 (CAS 6773-95-1)로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 235.2 ([M+H]+.).
실시예 42
(4S)-4-(3-m-톨일-펜틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00097
다이에틸 3-(메틸)-벤질포스폰에이트 및 다이에틸 설페이트로부터 출발하여 실시예 28의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 247.4 ([M+H]+)
실시예 43
(S)-4-[2-(다이메틸-페닐-실란일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00098
a) (S)-4-[2-(다이메틸-페닐-실란일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터
(S)-2,2-다이메틸-4-비닐-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (750 mg; CAS 133625-87-3)를 다이메틸페닐실란 (25 ml)에 용해시키고, 백금(IV)-산화물 (187 mg)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/ 에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 (S)-4-[2-(다이메틸-페닐-실란일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.14 g, 95%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
b) (S)-2-아미노-4-(4- 다이메틸 - 페닐 - 실란일 )-부탄-1- 올
아르곤 대기 하에서 (S)-4-[2-(다이메틸-페닐-실란일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.14 g)에 에탄올 중의 5.5 M HCl 용액 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 중탄산나트륨 (1 g)을 분말로서 첨가하였다. 물 (5 ml)을 첨가하고, 현탁액을 다이클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트 플래쉬-NH2 , 세파티스 제품; 용출액: 다이클로로메탄/메탄올= 95:5)로 정제하여 (S)-2-아미노-4-(4-다이메틸-페닐-실란일)-부탄-1-올 (540 mg, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 224.2 ([M+H]+)).
c) (S)-4-[2-( 다이메틸 - 페닐 - 실란일 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-4-(4-다이메틸-페닐-실란일)-부탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[2-(다이메틸-페닐-실란일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 249.1 ([M+H]+)).
실시예 44
( RS )-4-[2-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00099
3-메틸-3-부텐-1-올 및 3-클로로-4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 275.2 ([{37Cl}M+H]+), 273.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 45
(S)-4-[(S)-2-(4- 클로로 -페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00100
a) (S)-4-((R)-2-하이드록시- 프로필 )-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터 및 (S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00101
및
Figure pct00102
아르곤 대기 하에서 실온에서 무수 다이에틸 에터 (200 ml) 중의 (S)-2,2-다이메틸-4-(2-옥소-에틸)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (12.0 g; CAS 147959-19-1)의 교반되는 용액에 다이에틸 에터 중의 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (49.3 ml, 3 M 용액)을 적가하고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 물을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 내지 50:50)로 정제하여 (S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (5.89 g)를 먼저 용출되는 분획으로부터, 그리고, (S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (4.07 g)를 나중에 용출되는 분획으로부터 수득하고, 두 화합물 모두 담황색 오일로서 수득하였다. (S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터: 1H NMR d (CDCl3, 300 MHz): 4.60 (1H, br. D, J = 3.3 Hz), 4.23 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.7 & 5.4 Hz), 3.71 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 1.76 (1H, td, J = 11.4 & 2.1 Hz), 1.61-1.46 (16H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz). (S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터: 1H NMR d (CDCl3, 300 MHz): 4.13 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.85-3.60 (2H, m), 2.50 (1H, br. s), 1.80 (1H, m), 1.60-1.49 (16H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz).
b) (S)-4-[(S)-2-(4- 클로로 - 페녹시 )-프로필]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00103
THF (25 ml) 중의 (S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (2.74 g)의 교반되는 용액에 4-클로로페놀 (1.65 g), 트라이페닐포스핀 (3.50 g) 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트 (3.00 g)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 70 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 1 M 수성 수산화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 70:30)로 정제하여 (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-페녹시)-프로필]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.35 g, 34 %)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP): 372.2 ([{37Cl}M+H]+), 370.2 ([{35Cl}M+H]+).
c) (2S,4S)-2-아미노-4-(4- 클로로 - 페녹시 )-펜탄-1- 올
Figure pct00104
물 (18 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (0.85 ml)의 용액에 아세토니트릴 (3 ml) 중의 (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-페녹시)-프로필]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.34 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 기계적으로 교반하면서 80 ℃에서 4시간동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 유기 상을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 (2S,4S)-2-아미노-4-(4-클로로-페녹시)-펜탄-1-올 (0.76 g, 92 %)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP): 232.1 ([{37Cl}M+H]+), 230.2 ([{35Cl}M+H]+).
d) (S)-4-[(S)-2-(4- 클로로 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (2S,4S)-2-아미노-4-(4-클로로-페녹시)-펜탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 담황색 고형물. MS (ISP): 257.2 ([{37Cl}M+H]+), 255.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 46
(4S)-4-(3-메톡시-3-페닐- 프로필 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00105
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 3-메톡시-3-페닐-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고형물. MS (ISP): 235.2 ([M+H]+).
실시예 47
(S)-4-[2-(4-벤질-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00106
4-클로로페놀 대신 4-벤질-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 297.2 ([M+H]+).
실시예 48
(S)-4-[2-(4'- 플루오로 - 바이페닐 -4- 일옥시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일 아 민
Figure pct00107
4-클로로페놀 대신 4'-플루오로-바이페닐-4-올로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 301.3 ([M+H]+).
실시예 49
( RS )-4-메틸-4-[2-(3-트라이플루오로 메틸 -페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00108
3-메틸-3-부텐-1-올 및 3-트라이플루오로메틸-페놀로부터 출발하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 289.2 ([M+H]+).
실시예 50
( RS )-4-메틸-4-[2-(4-트라이플루오로 메틸 -페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00109
3-메틸-3-부텐-1-올 및 4-트라이플루오로메틸-페놀로부터 출발하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 289.1 ([M+H]+).
실시예 51
4-[2-(2- 클로로 -페녹시)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00110
3-메틸-3-부텐-1-올 및 2-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 257.3 ([{37Cl}M+H]+), 255.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 52
( RS )-4-메틸-4-(2- m - 톨일옥시 -에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00111
3-메틸-3-부텐-1-올 및 3-메틸-페놀로부터 출발하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 235.3 ([M+H]+).
실시예 53
(S)-4-(2- 사이클로헥실옥시 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00112
a) (S)-2,2- 다이메틸 -4-(2- 페녹시 -에틸)- 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00113
4-클로로페놀 대신 페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 322.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-(2- 사이클로헥실옥시 -에틸)-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00114
실온에서 에탄올 (3 ml) 중의 (S)-2,2-다이메틸-4-(2-페녹시-에틸)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (150 mg)의 용액에 활성 알루미나 상의 로듐 (15 mg)을 첨가하였다. 실온에서 수소 (1 atm) 대기 하에서 혼합물을 16 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 (S)-4-(2-사이클로헥실옥시-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 흑색 오일로서 수득하였다(145 mg, 95%); MS (ISP): 328.4 ([M+H]+).
c) (S)-4-(2- 사이클로헥실옥시 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(S)-4-(2-사이클로헥실옥시-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여 실시예 3b-c과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 213.3 ([M+H]+).
실시예 54
(S)-4-[2-(4- 클로로 -3-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00115
4-클로로페놀 대신 4-클로로-3-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 고형물. MS (ISP): 261.1 ([{37Cl}M+H]+), 259.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 55
(S)-4-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00116
4-클로로페놀 대신 4-클로로-3-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 고형물. MS (ISP): 287.0 ([{81Br}M+H]+), 285.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 56
4-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4- 일 )- 에톡시 ]-벤조니트릴
Figure pct00117
4-클로로페놀 대신 4-시아노-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 고형물. MS (ISP): 232.3 ([M+H]+).
실시예 57
(S)-4-[2-(3,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00118
4-클로로페놀 대신 3,4-다이클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 고형물. MS (ISP): 279.0 ([{37Cl}M+H]+), 277.1 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 275.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 58
(S)-4-[2-(4- 클로로 -2-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00119
4-클로로페놀 대신 4-클로로-2-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 고형물. MS (ISP): 261.2 ([{37Cl}M+H]+), 259.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 59
(S)-4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00120
4-클로로페놀 대신 4-메톡시-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 237.3 ([M+H]+).
실시예 60
(S)-4-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00121
1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 대신 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드로부터 출발하여 실시예 30과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 249.1 ([M+H]+).
실시예 61
(S)-4-{2-[(3- 클로로 - 페닐 )- 다이메틸 - 실란일 ]-에틸}-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00122
다이메틸페닐실란 대신 (3-클로로-페닐)-다이메틸-실란으로부터 출발하여 실시예 43과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 283.1 ([M+H]+).
실시예 62
( RS )-4-[2-(2-플루오로-페녹시)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00123
3-메틸-3-부텐-1-올 및 2-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 점성 오일. MS (ISP): 239.1 ([M+H]+).
실시예 63
3-[2-((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]- 벤조니트릴
Figure pct00124
4-클로로페놀 대신 3-시아노-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 232.3 ([M+H]+).
실시예 64
((S)-4-[(S)-2-(4- 플루오로 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00125
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 고형물. MS (ISP): 239.1 ([M+H]+).
실시예 65
4-[2-(4- 클로로 -페녹시)-2-메틸- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00126
a) (2- 메틸 - 펜트 -4-엔-2- 옥시 ) 다이페닐포스핀
Figure pct00127
THF (50 ml) 중의 2-메틸-펜트-4-엔-2-올 (5.0 g; CAS 624-97-5)의 교반되는 용액에 4-다이메틸아미노피리딘 (1.22 g), 트라이에틸아민(8.32 ml) 및 클로로다이페닐포스핀 (10.2 ml)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나; 농도 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (2-메틸-펜트-4-엔-2-옥시)다이페닐포스핀 (8.0 g, 56 %)을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 즉각 이용하였다.
b) 1- 클로로 -4-(1,1- 다이메틸 - 부트 -3- 엔일옥시) -벤젠
Figure pct00128
4-클로로-페놀 (4.34 g) 및 2,6-다이메틸벤조퀸온 (4.60 g)의 냉각된 (0 ℃) 교반되는 혼합물에 다이클로로에탄 (20 ml) 중의 (2-메틸-펜트-4-엔-2-옥시)다이페닐포스핀 (8.0 g)의 용액을 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 95 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고,잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 1-클로로-4-(1,1-다이메틸-부트-3-엔일옥시)-벤젠 (0.14 g, 2%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI): 171.1 ([{37Cl}M-C3H5 .]+), 1691 ([{35Cl}M-C3H5 .]+).
c) 4-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )-2- 메틸 -프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(3-메틸-부트-3-엔일옥시)-벤젠 대신 1-클로로-4-(1,1-다이메틸-부트-3-엔일옥시)-벤젠으로부터 출발하여 실시예 29b와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 271.3 ([{37Cl}M+H]+), 269.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 66
(S)-4-{2-[(4-플루오로-페닐)-다이메틸-실란일]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
다이메틸페닐실란 대신 (4-플루오로-페닐)-다이메틸-실란으로부터 출발하여 실시예 43과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 267.3 ([M+H]+).
실시예 67
(S)-4-{2-[(4- 클로로 -페닐)-다이메틸-실란일]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00130
다이메틸페닐실란 대신 (4-클로로-페닐)-다이메틸-실란으로부터 출발하여 실시예 43과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 283.1 ([M+H]+).
실시예 68
(S)-4-[(S)-2-(3- 클로로 -페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00131
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 257.1 ([{37Cl}M+H]+), 255.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 69
(S)-4-[(S)-2-(3,4-다이플루오로-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일 아민
Figure pct00132
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
실시예 70
(S)-4-[(S)-2-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00133
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-클로로-3-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 275.1 ([{37Cl}M+H]+), 273.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 71
(S)-4-[(S)-2-(4-브로모-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00134
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-브로모-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 301.0 ([{81Br}M+H]+), 299.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 72
(S)-4-[(S)-2-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00135
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-클로로-4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 275.1 ([{37Cl}M+H]+), 273.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 73
(S)-4-[(S)-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00136
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-클로로-2-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 275.1 ([{37Cl}M+H]+), 273.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 74
(S)-4-[(S)-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일 아민
Figure pct00137
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
실시예 75
(S)-4-[(S)-2-(3,4-다이클로로-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일 아민
Figure pct00138
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3,4-다이클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 292.9 ([{37Cl}M+H]+), 290.9 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 289.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 76
4-[(S)-2-((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일)-1- 메틸 - 에톡시 ]- 벤조니트릴
Figure pct00139
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-시아노-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 246.2 ([M+H]+).
실시예 77
4-[(S)-2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4- 일 )-1-메틸- 에톡시 ]-벤조니트릴
Figure pct00140
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-시아노-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 246.2 ([M+H]+).
실시예 78
(S)-4-[(S)-2-(4-트라이플루오로 메틸 -페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00141
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-트라이플루오로메틸-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 289.1 ([M+H]+).
실시예 79
(S)-4-[(S)-2-(4-페녹시-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00142
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-페녹시-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 313.1 ([M+H]+).
실시예 80
(S)-4-[2-(피리딘-2- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00143
4-클로로페놀 대신 2-하이드록시-피리딘으로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 299.2 ([M+H]+)
실시예 81
(S)-4-[(S)-2-(4-페녹시-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00144
(S)-4-((R)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 221.2 ([M+H]+).
실시예 82
(S)-4-[(R)-2-(4- 플루오로 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00145
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 239.1 ([M+H]+).
실시예 83
(S)-4-[(R)-2-(3,4-다이플루오로-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일 아민
Figure pct00146
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
실시예 84
(S)-4-[(R)-2-(3- 클로로 -페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00147
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 257.2 ([{37Cl}M+H]+), 255.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 85
(S)-4-[(R)-2-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00148
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-클로로-4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 275.1 ([{37Cl}M+H]+), 273.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 86
(S)-4-[(R)-2-(4- 브로모 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00149
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-브로모-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 301.0 ([{81Br}M+H]+), 299.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 87
(S)-4-[(R)-2-(4- 클로로 -3-플루오로-페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00150
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-클로로-3-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 275.0 ([{37Cl}M+H]+), 273.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 88
(S)-4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure pct00151
4-클로로페놀 대신 4-트라이플루오로메틸-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 고형물. MS (ISP): 275.1 ([M+H]+).
실시예 89
(S)-4-{2-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00152
1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 대신 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드로부터 출발하여 실시예 30과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 267.2 ([M+H]+).
실시예 90
(4S)-4-(1-메틸-3-페닐- 프로필 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00153
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 4-페닐-부탄-2-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 219.3 ([M+H]+).
실시예 91
(S)-4-{2-[1-(3- 클로로 -4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00154
a) 1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로판카보니트릴
실온에서 3-클로로-4-플루오로-페닐아세토니트릴 (8.48 g), 1,2-다이브로모에탄 (13 ml) 및 벤질트라이에틸염화암모늄 (0.46 g)의 혼합물에 수산화나트륨 용액 (물 중의 50%, 20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 격렬하게 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보니트릴을 담황색 액체로서 수득하였다 (3.91 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, d): 1.35-1.40 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 7.10-7.21 (m , 2H), 7.26-7.34 (m, 1H).
b) 1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로판카브알데하이드
아르곤 대기 하에서 톨루엔 (140 ml) 중의 교반되는, 냉각된 (-78℃) 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 (3.91 g)의 용액에 톨루엔 (20 ml; 톨루엔 중의 1.2M) 중의 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 세이그네트(Seignette) 염의 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 10분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 진공 하에서 증류(쿠겔로흐(Kugelrohr) 160℃, 1 mbar)하여 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드를 담갈색 액체로서 수득하였다 (1.28 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, d): 1.36-1.40 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 9.03 (s, 1H).
c) (S)-4-{2-[1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-에틸}-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 대신 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드로부터 출발하여 실시예 30과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 283.1 ([M+H]+).
실시예 92
(S)-4-[3-(4- 클로로 -페닐)-3-메톡시- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일 아민
Figure pct00155
a) (S)-4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00156
-78 ℃에서 아르곤 대기 하에서 무수 THF (20 ml) 중의 (S)-4-에틴일-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (3.16 g; CAS 173065-16-2)의 교반되는 용액에 헥산 (10.5 ml, 1.6 M 용액) 중의 n-부틸리튬의 용액을 적가하고, 30분동안 계속 교반하였다. THF (10 ml) 중의 4-클로로벤즈알데하이드 (2.17 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 추가 2시간동안 교반하였다. 그런 다음, 물 (12 ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로프-1-인일]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (에피머의 혼합물)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 426.1 ([{37Cl}M+OAc]-), 424.1 ([{35Cl}M+OAc]-).
b) (S)-4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메톡시 - 프로프 -1-인일]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00157
(S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로프-1-인일]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (3.10 g)에 요도메탄 (5.27 ml)을 적가하였다. 생성된 황색 용액에 산화은 (5.89 g)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2시간동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로프-1-인일]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (2.44 g, 76 %)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 399.2 ([{37Cl}M+NH4]+), 397.2 ([{35Cl}M+NH4]+).
c) (S)-4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메톡시 -프로필]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3-카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00158
실온에서 에틸 아세테이트 (100 ml) 중의 (S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로프-1-인일]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (2.50 g)의 용액에 백금(IV) 산화물 일수화물 (484 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 (1 atm) 대기 하에서 실온에서 1시간동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 (S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로필]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하였다 (1.57 g, 62%); MS (ISP): 386.2 ([{37Cl}M+H]+), 384.2 ([{35Cl}M+H]+).
d) (S)-2-아미노-5-(4- 클로로 - 페닐 )-5- 메톡시 -펜탄-1- 올
Figure pct00159
실시예 45c와 유사하게 (S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로필]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 (S)-2-아미노-5-(4-클로로-페닐)-5-메톡시-펜탄-1-올을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 246.1 ([{37Cl}M+H]+), 244.1 ([{35Cl}M+H]+).
e) (S)-4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메톡시 -프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-5-(4-클로로-페닐)-5-메톡시-펜탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 (에피머의 혼합물)을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 271.2 ([{37Cl}M+H]+), 269.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 93
(S)-4-[(R)-2-(2,4- 다이플루오로 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일 아 민
Figure pct00160
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
실시예 94
(S)-4-[(R)-2-(4- 클로로 -페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00161
a) (S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터 및 (S)-4-((S)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00162
및
Figure pct00163
실온에서 아르곤 대기 하에서 무수 다이에틸 에터 (100 ml) 중의 (S)-2,2-다이메틸-4-(2-옥소-에틸)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (15.5 g; CAS 147959-19-1)의 교반되는 용액에 다이에틸 에터 중의 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (42.6 ml, 3 M 용액)을 적가하고, 1시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 물 (10 ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시킨 후, 혼합물을 데칼라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척한 후, 유기 상을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 50:50)로 정제하여 처음 용출되는 분획으로부터 (S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (7.30 g)를, 그리고, 나중에 용출되는 분획으로부터 (S)-4-((S)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (6.44 g)를 수득하였고, 양 화합물 모두를 무색 오일로서 수득하였다. (S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터: 1H NMR d (CDCl3, 300 MHz): 4.52 (1H, br. D, J = 3.3 Hz), 4.23 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.7 & 5.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.40 (1H, m), 1.79 (1H, td, J = 11.4 & 2.1 Hz), 1.60-1.44 (16H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz). (S)-4-((S)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터: 1H NMR d (CDCl3, 300 MHz): 4.12 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.0 & 5.7 Hz), 3.82 (1H, m), 3.55 (1H, m), 2.88 (1H, br. s), 1.79 (1H, m), 1.70-1.40 (16H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz).
b) (S)-4-[(R)-2-(4- 클로로 - 페녹시 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 45b-d와 유사하게 (S)-4-((S)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 4-클로로페닐, 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트, 그런 다음 트라이플루오로아세트산과 순차적으로 반응시키고, 최종적으로 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[(R)-2-(4-클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 271.2 ([{37Cl}M+H]+), 269.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 95
(S)-4-[(R)-2-(3- 클로로 -페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00164
(S)-4-((S)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 271.3 ([{37Cl}M+H]+), 269.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 96
(S)-4-[(R)-2-(3,4- 다이클로로 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure pct00165
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3,4-다이클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 293.0 ([{37Cl}M+H]+), 291.0 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 289.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 97
(S)-4-((R)-2-페녹시- 프로필 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00166
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 221.2 ([M+H]+).
실시예 98
(S)-4-[3-(4- 클로로 -페닐)-3- 에톡시 - 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00167
(S)-4-에틴일-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터, 4-클로로-벤즈알데하이드 및 요도에탄을 이용함으로써 실시예 92와 유사하게 표제 화합물을 에피머 혼합물로서 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 285.0 ([{37Cl}M+H]+), 283.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 99
(S)-4-(3- 에톡시 -3-페닐- 프로필 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00168
(S)-4-에틴일-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터, 벤즈알데하이드 및 요도에탄을 이용함으로써 실시예 92와 유사하게 표제 화합물을 에피머 혼합물로서 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 249.1 ([M+H]+).
실시예 100 및 101
(S)-4-[(S)-3-(4- 클로로 -페닐)-3-메톡시- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일 아 민 및 (S)-4-[(R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메톡시 -프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00169
(S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 (에피머의 혼합물, 실시예 92)을 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD, 용출제: 헵탄 중의 7% 에탄올 (0.01 M 염화암모늄 함유), 유속: 35 ml/min)를 이용하여 분리하여 (S)-4-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 및 (S)-4-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 입체화학적으로 순수한 시료를 수득하였다. 잔류 시간: (-)-에난티오머 112 분 (실시예 100) 및 (+)-에난티오머 122 분 (실시예 101). 둘 모두 백색 결정성 고형물이다. MS (ISP): 271.1 ([{37Cl}M+H]+), 269.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 102 및 103
(S)-4-[(S)-3-( 페닐 )-3- 메톡시 -프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (S)-4-[(R)-3-( 페닐 )-3- 메톡시 -프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00170
(S)-4-[(R)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 대신 (S)-4-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 및 (S)-4-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 출발하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 둘모두 백색 결정성 고형물이다. MS (ISP): 235.1 ([M+H]+).
실시예 104
4-[(R)-2-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00171
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 (S)-1-(4-플루오로-페녹시-프로판-2-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 239.1 ([M+H]+).
실시예 105
4-[(S)-2-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00172
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 (R)-1-(4-플루오로-페녹시-프로판-2-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고형물. MS (ISP): 239.1 ([M+H]+).
실시예 106
(S)-4-[(R)-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페녹시 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00173
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-클로로-2-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 275.0 ([{37Cl}M+H]+), 273.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 107
(S)-4-[(S)-2-(4- 클로로 - 페녹시 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00174
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 271.3 ([{37Cl}M+H]+), 269.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 108
(S)-4-{2-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00175
3-클로로-4-플루오로-페닐아세토니트릴 대신 3,4-다이플루오로-페닐아세토니트릴로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 267.2 ([M+H]+).
실시예 109
(S)-4-((S)-2-페녹시-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00176
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 235.2 ([M+H]+).
실시예 110
(S)-4-{2-[1-(4- 클로로 -페닐)-사이클로 부틸 ]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00177
1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 대신 1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카브알데하이드로부터 출발하여 실시예 30과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 고형물. MS (ISP): 279.1 ([M+H]+).
실시예 111
(S)-4-[(S)-2-(4-브로모-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00178
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-브로모-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 314.9 ([{81Brl}M+H]+), 313.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예 112
((S)-4-[(S)-2-(3- 클로로 -페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00179
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 271.3 ([{37Cl}M+H]+), 269.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 113
(S)-4-[(S)-2-(4- 클로로 -3-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00180
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-클로로-3-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 288.9 ([{37Cl}M+H]+), 287.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 114
(S)-4-[(S)-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00181
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 271.2 ([M+H]+).
실시예 115
(S)-4-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00182
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 (S)-3-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-올 ([J. Org. Chem. 2005, 70, 4133]에 개시된 방법에 따라 합성됨)로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 237.1 ([M+H]+).
실시예 116
(S)-4-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00183
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-올 ([J. Org. Chem. 2005, 70, 4133]에 개시된 방법에 따라 합성됨)로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 237.1 ([M+H]+).
실시예 117
(S)-4-[(S)-2-(4-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00184
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 253.1 ([M+H]+).
실시예 118
(4S)-4-(2-벤질-부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00185
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 2-벤질-부탄-1-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 233.1 ([M+H]+).
실시예 119
(S)-4-[(S)-2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00186
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3,4-다이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 271.2 ([M+H]+).
실시예 120
(S)-4-[(S)-2-(3- 클로로 -4-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00187
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-클로로-4-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 288.9 ([{37Cl}M+H]+), 287.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 121
(S)-4-[(S)-2-(4-트라이플루오로 메틸 -페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00188
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-트라이플루오로메틸-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 303.1 ([M+H]+).
실시예 122
(S)-4-[(S)-2-(3,4-다이클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00189
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3,4-다이클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 307.1 ([{37Cl}M+H]+), 305.0 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 303.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 123
(S)-4-[(S)-2-(4- 클로로 -2-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00190
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-클로로-2-플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 288.9 ([{37Cl}M+H]+), 287.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 124
(4S)-4-[3-(3,5-다이플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00191
a) 1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 대신 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 (실시예 91b에 개시된 바와 같이 수득됨, 또한 실시예 142 참조)로부터 출발하여 실시예 30 c와 유사하게 (S)-4-{(Z)-2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-비닐}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 380.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-[3-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 펜틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
실온에서 아르곤 대기 하에서 메탄올 (10 ml) 중의 (S)-4-{(Z)-2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-비닐}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.5 g)의 교반되는 용액에 차콜 상의 팔라듐 (10%, 30 mg) 및 암모늄 포름에이트 (1.33g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 (S)-4-[3-(3,5-다이플루오로-페닐)-펜틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.5 g)를 담황색 액체로서 수득하였다. MS (ISP): 384.3 ([M+H]+).
c) (S)-2-아미노-5-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-헵탄-1- 올
아르곤 대기 하에서 (S)-4-[3-(3,5-다이플루오로-페닐)-펜틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.5 g)에 에탄올 중의 5.5 M HCl 용액 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 메탄올 중의 과량의 암모니아 및 약간의 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2, 세파티스 제품; 용출액: 다이클로로메탄/메탄올= 90:10)로 정제하여 (S)-2-아미노-5-(3,5-다이플루오로-페닐)-헵탄-1-올 (0.27g)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ISP): 244.3 ([M+H]+).
d) (4S)-4-[3-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 펜틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-5-(3,5-다이플루오로-페닐)-헵탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (4S)-4-[3-(3,5-다이플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 담황색 액체. MS (ISP): 269.3([M+H]+).
실시예 125
(S)-4-[(R)-2-(4-트라이플루오로 메틸 -페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00192
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-트라이플루오로메틸-페놀로부터 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 289.1 ([M+H]+).
실시예 126
3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4- 일 )- 에톡시 ]-페놀
Figure pct00193
실온에서 아르곤 대기 하에서 메탄올 (2 ml) 중의 (S)-4-[2-(3-벤질옥시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.04 g)의 교반되는 용액에 차콜 상의 팔라듐 (10%, 15 mg)을 첨가하였다. 실온에서 수소 대기 하에서 1시간동안 혼합물을 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-에톡시]-페놀 (0.018 g)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 223.3 ([M+H]+).
실시예 127
3-[2-((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00194
4-클로로페놀 대신 메틸 3-하이드록시벤조에이트로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 점성 오일. MS (ISP): 265.1 ([M+H]+).
실시예 128
(S)-4-[2-(3- 테트라졸 -1- 일 -페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00195
4-클로로페놀 대신 3-테트라졸-1-일-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 275.1 ([M+H]+).
실시예 129
(S)-4-[2-(3-메탄설폰일-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00196
4-클로로페놀 대신 3-메탄설폰일-페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 285.1 ([M+H]+).
실시예 130
(S)-4-[2-(3,5- 다이플루오로 - 페녹시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00197
4-클로로페놀 대신 3,5-다이플루오로페놀로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 243.3 ([M+H]+).
실시예 131
(S)-4-[2-(5-트라이플루오로 메틸 -피리딘-2- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00198
a) (S)-2,2-다이메틸-4-[2-(5-트라이플루오로 메틸 -피리딘-2- 일옥시) -에틸]-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00199
아르곤 대기 하에서 THF (4 ml) 중의 tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (300 mg; CAS 147959-18-0)의 교반되는 용액에 수소화 나트륨 (59 mg, 오일 중의 60% 분산액)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50 ℃에서 20 분간 가열한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. THF (2 ml) 중의 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘 (222 mg)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 70 ℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 상을 분리시키고, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (S)-2,2-다이메틸-4-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (393 mg, 82 %)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 391.3 ([M+H]+).
b) (S)-2-아미노-4-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일옥시) -부탄-1- 올
Figure pct00200
물 (9 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (0.23 ml)의 용액에 아세토니트릴 (1.5 ml) 중의 (S)-2,2-다이메틸-4-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (390 mg)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 80 ℃에서 90분간 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M 수성 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 염기성이 되게 한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 (S)-2-아미노-4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-부탄-1-올 (284 mg, 정량)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 251.2 ([M+H]+).
c) (S)-4-[2-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-부탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 276.2 ([M+H]+).
실시예 132
(S)-4-[(S)-2-(5-트라이플루오로 메틸 -피리딘-2- 일옥시) - 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00201
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 290.1 ([M+H]+).
실시예 133
(S)-4-[(R)-2-(5-트라이플루오로 메틸 -피리딘-2- 일옥시) -부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00202
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 304.1 ([M+H]+).
실시예 134
(S)-4-[(S)-2-(5-트라이플루오로 메틸 -피리딘-2- 일옥시) -부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00203
(S)-4-((S)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 304.1 ([M+H]+).
실시예 135
(S)-4-[2-(6-트라이플루오로 메틸 -피리딘-3- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00204
4-클로로페놀 대신 3-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 276.2 ([M+H]+).
실시예 136
3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4- 일 )- 에톡시 ]-벤조산 벤질 에스터
Figure pct00205
4-클로로페놀 대신 벤질 3-하이드록시벤조에이트로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+).
실시예 137
(S)-4-[2-(5- 플루오로 -피리미딘-2- 일옥시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일 아 민
Figure pct00206
tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 227.2 ([M+H]+).
실시예 138
(S)-4-[2-(4-메틸-피리미딘-2- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00207
tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 및 2-클로로-4-메틸-피리미딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 223.2 ([M+H]+).
실시예 139
(S)-4-[2-(4-트라이플루오로 메틸 -피리미딘-2- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00208
tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 및 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 277.1 ([M+H]+).
실시예 140
(S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00209
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-벤질옥시-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 검. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+).
실시예 141
3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4- 일메틸 )-프로폭시]-페놀
Figure pct00210
실온에서 메탄올 (3 ml) 중의 (S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 (60 mg)의 용액에 차콜 상의 10% 팔라듐 (19 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 (1 atm) 대기 하에서 1 시간동안 교반하였다. 데칼라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 메탄올 및 다이클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일메틸)-프로폭시]-페놀을 백색 고형물 (44 mg, 정량)로서 수득하였다; MS (ISP): 251.2 ([M+H]+).
실시예 142
(S)-4-{2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00211
a) 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카보니트릴
실온에서 3,5-다이플루오로-페닐아세토니트릴 (11.48 g), 1,2-다이브로모에탄 (42.2 ml) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드 (0.68 g)의 혼합물에 수산화나트륨 용액 (물 중의 50%, 30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 격렬하게 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카보니트릴을 연한 분홍색 고형물로서 수득하였다 (8.23 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, d): 1.40-1.44, (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 3H).
b) 1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로판카브알데하이드
아르곤 대기 하에서 톨루엔 (300 ml) 중의 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 (8.0 g)의 교반되는, 냉각된 (-78℃) 용액에 톨루엔 (44.6 ml; 톨루엔 중의 1.2M) 중의 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 세이그네트(Seignette) 염의 수성 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 10분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조키고, 농축하였다. 잔사를 진공(쿠겔로흐, 160℃, 1.2 mbar) 중에서 증류하여 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드를 담갈색 액체로서 수득하였다 (7.0 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, d): 1.40-1.44 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 6.72-6.85 (m, 3H), 9.14 (s, 1H).
c) [1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]- 아세트알데하이드
아르곤 대기 하에서 테트라하이드로푸란 (190 ml) 중의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 (24.9 g)의 교반되는, 냉각된 (0℃) 용액에 테트라하이드로푸란 (30 ml) 중의 칼륨 tert-부톡사이드의 용액을 서서히 첨가한 후, (30분동안 교반한 후) 테트라하이드로푸란 (40 ml) 중의 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 (6.3 g)의 용액을 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반한 후 수성 염화나트륨 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조질 엔올 에터를 아세톤 (20 ml)에 용해시키고, 실온에서 6시간동안 6 M 수성 염산 (40 ml)과 함께 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc = 4:1)로 정제하여 [1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아세트알데하이드를 황색 액체로서 수득하였다(2.55 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, d): 0.92-0.98 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 2.65 (d, J=2 Hz, 2H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 9.74 (t, J=2 Hz, 1H).
d) 2-[1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-에탄 올
아르곤 대기 하에서 메탄올 (20 ml) 중의 나트륨보로하이드라이드 (1.0 g)의 교반되는, 냉각된 (0℃) 용액에 메탄올 (10 ml) 중의 [1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-아세트알데하이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반한 후, 물을 서서히 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 메탄올을 증발시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에탄올을 황색 액체로서 수득하였다 (2.37 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, d): 0.76-0.86 (m, 4H), 1.85 (t, J=7 Hz, 2H), 3.61-3.62 (m, 2H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H).
e) (S)-4-{2-[1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-에틸}-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에탄올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 267.2 ([M+H]+).
실시예 143
(S)-4-{2-[1-(3- 클로로 -5-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00212
3-클로로-4-플루오로-페닐아세토니트릴 대신 3-클로로-5-플루오로-페닐아세토니트릴로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 283.1 ([M+H]+).
실시예 144
(S)-4-{2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00213
3-클로로-4-플루오로-페닐아세토니트릴 대신 4-브로모-페닐아세토니트릴로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 309.1, 311.0 ([M+H]+).
실시예 145
(S)-4-[2-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00214
4-클로로페놀 대신 3-하이드록시-6-클로로-피리딘으로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 244.2 ([{37Cl}M+H]+), 242.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 146
(S)-4-[2-(6- 브로모 -피리딘-3- 일옥시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00215
4-클로로페놀 대신 3-하이드록시-6-브로모-피리딘으로부터 출발하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 288.0 ([{81Br}M+H]+), 286.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예 147
(S)-4-[2-(5-브로모-피리딘-2- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00216
tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 및 5-브로모-2-플루오로-피리딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 287.9 ([{81Br}M+H]+), 286.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예 148
(S)-4-[2-(1-피리딘-3-일- 사이클로프로필 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00217
1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 대신 1-(6-클로로-피리드-3-일)-사이클로프로판카브알데하이드로부터 출발하여 실시예 30과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다 (단계 d에서 완전 가수소분해성 탈염소화가 일어난다). 담황색 오일. MS (ISP): 232.1 ([M+H]+).
실시예 149
(S)-4-[2-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시) -에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00218
tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 및 5-클로로-2-플루오로-피리딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 244.3 ([{37Cl}M+H]+), 242.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 150
(S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00219
a) (S)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐설판일 )-에틸]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
0℃ (빙냉)에서 아르곤 대기 하에서 다이클로로메탄 (25 ml) 중의 tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.0 g)의 교반되는 용액에 N-에틸다이아이소프로필아민 (3.5 ml) 및 메탄설폰일 클로라이드 (0.56 g)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5 시간동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 조질 (S)-4-(2-메탄설폰일옥시-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 실온에서 아르곤 대기 하에서 테트라하이드로푸란 (15 ml) 중의 이 화합물 (1.4 g)의 교반되는 용액에 4-플루오로티오페놀 (1.11g) 및 트라이에틸아민 (0.88 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc = 4:1)로 정제하여 (S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (1.0 g)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 이용하였다.
b) (S)-2-아미노-4-(4- 플루오로 - 페닐설판일 )-부탄-1- 올
아르곤 대기 하에서 (S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.5 g)에 에탄올 중의 5.5 M HCl 용액 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 메탄올 중의 과량의 암모니아 및 약간의 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2, 세파티스 제품; 용출액: 다이클로로메탄/메탄올= 90:10)로 정제하여 (S)-2-아미노-4-(4-플루오로-페닐설판일)-부탄-1-올 (0.25g)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ISP): 216.3 ([M+H]+).
c) (S)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐설판일 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-4-(4-플루오로-페닐설판일)-부탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 241.2([M+H]+).
실시예 151
(S)-4-[2-(4-플루오로-벤젠설폰일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00220
a) (S)-4-[2-(4-플루오로-벤젠설폰일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 에틸 아세테이트 (2 ml) 중의 (S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.25 g)의 교반되는 용액에 에틸 아세테이트 (2.5 ml) 중의 m-클로로퍼벤조산 (0.24 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 아황산나트륨 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc = 4:1)로 정제하여 (S)-4-[2-(4-플루오로-벤젠설폰일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.21 g)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 이용하였다.
b) (S)-2-아미노-4-(4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-부탄-1- 올
아르곤 대기 하에서 (S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설폰일)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (0.21 g)에 에탄올 중의 5.5 M HCl 용액 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 메탄올 중의 과량의 암모니아 및 약간의 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (컬럼: 아이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2 , 세파티스 제품; 용출액: 다이클로로메탄/메탄올= 90:10)로 정제하여 (S)-2-아미노-4-(4-플루오로-페닐설폰일)-부탄-1-올 (0.10 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 248.1 ([M+H]+).
c) (S)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐설폰일 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게 (S)-2-아미노-4-(4-플루오로-페닐설폰일)-부탄-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설폰일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 273.1([M+H]+).
실시예 152
(S)-4-[(S)-2-(2,4,5- 트라이플루오로 - 페녹시 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00221
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2,4,5-트라이플루오로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 289.3 ([M+H]+).
실시예 153
(S)-4-[(S)-2-(나프탈렌-2- 일옥시) -부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00222
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2-나프톨로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 285.4 ([M+H]+).
실시예 154
(S)-4-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸- 에톡시메틸 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00223
a) (1-(1-알릴 옥시 -1- 메틸 -에틸)-4- 플루오로 -벤젠
아르곤 대기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (60 ml) 중의 수소화 나트륨 (1.47 g)의 교반되는 용액에 무수 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 2-(4-플루오로페닐)-2-프로판올 (4.35 g)의 용액을 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (10 ml)에 희석된 알릴 브로마이드 (3.1 ml)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반하고, 물을 첨가하여 급냉시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 90:10)로 정제하여 1-(1-알릴옥시-1-메틸-에틸)-4-플루오로-벤젠 (3.30 g, 60 %)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS (EI): 179.0 ([M-CH3 .]).
b) (S)-3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 에톡시 ]-프로판-1,2- 다이올
AD-MIX-베타(beta) (3.25 g)를 t-BuOH/H2O 1:1 (24 ml) 중에서 15 분간 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1-(1-알릴옥시-1-메틸-에틸)-4-플루오로-벤젠 (0.50 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아황산나트륨으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc 2:1)로 정제하여 (S)-3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-프로판-1,2-다이올 (0.47 g, 80 %)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS (EI): 213.0 ([M-CH3 .]), 137.0 (F-C6H4-C(CH3)2 +)
c) (R)-1-( tert -부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 -에톡시]-프로판-2-올
테트라하이드로푸란 (6 ml) 중의 (S)-3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-프로판-1,2-다이올 (0.46g)의 용액에 이미다졸 (0.32g ) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (촉매양)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (2 ml) 중의 tert-부틸(클로로)다이메틸실란 (0.32 g) 용액을 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반되게 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸에터로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 90:10 -> 75:25)로 정제하여 (R)-1-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-프로판-2-올 (0.57 g, 83 %)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, d): 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H),1.48 (s, 6H), 2.49 (bs, 1H), 3.15 (d, J= 4Hz, 2H), 3.56 (t, J= 4 Hz, 2H), 3.68 (m, 1H)
d) {(S)-2- 아지도 -3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 에톡시 ]- 프로폭시 }- tert -부틸- 다이메틸 - 실란
0 ℃에서 다이클로로메탄 (5 ml) 중의 (R)-1-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-프로판-2-올 (560 mg) 및 트라이에틸아민 (0.3 ml)의 교반되는 혼합물에 메탄 설폰일 클로라이드 (225 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 및 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 메실레이트 (324 mg)를 1 ml의 DMF에 용해시키고, 나트륨 아자이드 (100 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 물을 이용하여 반응을 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 90:10)로 정제하여 {(S)-2-아지도-3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-프로폭시}-tert-부틸-다이메틸-실란 (140 mg)을 담황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, d):1.56 (s, 6H), 1.97 (bs, 1H), 3.33 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.72-3.74 ( m, 1H), 7.03 (t, J= 7.5 Hz), 7.36-7.41 (dd, J=7.5 Hz, J=4.2 Hz).
e) (R)-2-아미노-3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 에톡시 ]- 프로판 -1- 올
아르곤 대기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (2 ml) 중의 리튬알루미늄하이드라이드 (41 mg)의 교반되는 용액에 무수 테트라하이드로푸란 (0.5 ml) 중의 {(S)-2-아지도-3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-프로폭시}-tert-부틸-다이메틸-실란 (200 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하고, 물 (0.04 ml), NaOH 4 N (0.04 ml) 및 H2O (0.12 ml)을 첨가하여 급냉시켰다. 현탁액을 30 분동안 교반하고, 셀라이트 및 MgSO4를 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켜 조질 (R)-2-아미노-3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-프로판-1-올 (128 mg)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS (ISP): 228.3 ([M+H]+)
f) (S)-4-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 에톡시메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1d와 유사하게, (R)-2-아미노-3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-프로판-1-올을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 253.3 ([M+H]+).
실시예 155
(S)-4-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)- 에톡시메틸 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00224
2-(4-플루오로페닐)-2-프로판올 대신 (S)-1-(4-플루오로페닐)-에탄올로부터 출발하여 실시예 154와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 액체. MS (ISP): 239.0 ([M+H]+).
실시예 156
(S)-4-((S)-1- 페닐 - 프로폭시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00225
2-(4-플루오로페닐)-2-프로판올 대신 (S)-1-페닐-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 154와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 액체. MS (ISP): 235.2 ([M+H]+).
실시예 157
(S)-4-[(S)-2-(퀴놀린-7- 일옥시 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00226
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 7-하이드록시퀴놀린으로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 286.3 ([M+H]+).
실시예 158
(S)-4-[(S)-2-(2,4-다이클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00227
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2,4-다이클로로피리딘으로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 307.3 ([{37Cl}M+H]+), 305.2 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 303.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 159
(S)-4-[(S)-2-(퀴놀린-6- 일옥시) -부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00228
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 6-하이드록시퀴놀린으로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 286.3 ([M+H]+).
실시예 160
(S)-4-[(S)-2-(3,5- 비스 - 벤질옥시 - 페녹시 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일 아 민
Figure pct00229
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3,5-비스-벤질옥시-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 검. MS (ISP): 447.3 ([M+H]+).
실시예 161
5-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4- 일메틸 )-프로폭시]-벤젠-1,3-다이올
Figure pct00230
(S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 대신 (S)-4-[(S)-2-(3,5-비스-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 출발하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담갈색 고형물. MS (ISP): 267.3 ([M+H]+).
실시예 162
(S)-4-[3,3-다이플루오로-3-(4-플루오로-페닐)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00231
a) 1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 펜트 -4-엔-1-올
아르곤 대기 하에서 마그네슘 부스러기 (1.28 g)를 4-목 플라스크에 넣었다. 요드 결정을 첨가하고, 요드가 소비될 때까지 혼합물을 가열하였다. 마그네슘이 테트라하이드로푸란 (20 ml)으로 덮히고, 무수 테트라하이드로푸란 (20 ml)에 용해된 4-브로모-1-부텐 (6.75 g)을 반응 혼합물에 적가하였다. 그런 다음, 비등 용액을 70 ℃에서 1 시간동안 가열한 후, 온도를 50 ℃로 감소시키고, 무수 테트라하이드로푸란 (90 ml)에 용해된 4-플루오로벤즈알데하이드 (6.21g)를 반응 혼합물에 적가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화암모늄 용액으로 급냉시켰다. 용액을 다이에틸에터로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1 -> 75:25)로 정제하여 1-(4-플루오로-페닐)-펜트-4-엔-1-올 (4.94 g, 55%)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS (EI): 180.0 ([M+H]+.)), 125.0 (F-C6H4CH+OH)
b) 1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 펜트 -4-엔-1-온
다이클로로메탄 (5 ml) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-펜트-4-엔-1-올 (4.9 g)의 교반되는 용액에 피리디뮴 클로로크로메이트 (7.033g)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1)하여 1-(4-플루오로-페닐)-펜트-4-엔-1-온 (4.67 g, 96%)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS (EI): 178.0 ([M+H]+.)), 123.0 (F-C6H4CO+)
c) 1-(1,1- 다이플루오로 - 펜트 -4-엔일)-4- 플루오로 -벤젠
톨루엔 (3ml) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-펜트-4-엔-1-온 (3.0g)의 교반되는 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 삼불화물 (4.90 ml)을 첨가하고, 용액을 70 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 더 많은 비스(2-메톡시에틸)아미노황 삼불화물 (3.2 ml)을 첨가하고, 70 ℃에서 48 시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1 M 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄)로 정제하여 1-(1,1-다이플루오로-펜트-4-엔일)-4-플루오로-벤젠 (1.77 g, 53%)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS (EI): 200 ([M+H]+.)), 145.0 (F-C6H4F2+)
d) (S)-4-[3,3- 다이플루오로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 -옥 사졸 -2- 일아민
단계 b)에서 (1-(1-알릴옥시-1-메틸-에틸)-4-플루오로-벤젠 대신 1-(1,1-다이플루오로-펜트-4-엔일)-4-플루오로-벤젠으로부터 출발하여 실시예 154의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 259.1 ([M+H]+).
실시예 163
(S)-4-[2-(5- 플루오로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure pct00232
tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 및 2,5-다이플루오로-피리딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 226.2 ([M+H]+).
실시예 164
(S)-4-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00233
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 (S)-3-(4-플루오로-페닐)-펜탄-1-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 251.4 ([M+H]+).
실시예 165
(S)-4-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00234
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-펜탄-1-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 251.4 ([M+H]+).
실시예 166
(S)-4-[(S)-2-(5-플루오로-피리딘-2- 일옥시) -부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00235
(S)-4-((S)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 2,5-다이플루오로-피리딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 254.2 ([M+H]+).
실시예 167
(S)-4-[(S)-2-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일 아 민
Figure pct00236
(S)-4-((S)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 5-클로로-2-플루오로-피리딘으로부터 출발하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 272.1 ([{37Cl}M+H]+), 270.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 168
(S)-4-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)- 에톡시메틸 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00237
2-(4-플루오로페닐)-2-프로판올 대신 (R)-1-(4-플루오로페닐)-에탄올로부터 출발하여 실시예 154와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 239.1 ([M+H]+).
실시예 169
(S)-4-((R)-1-페닐-프로폭시 메틸 )-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00238
2-(4-플루오로페닐)-2-프로판올 대신 (R)-1-페닐-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 154와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 235.2 ([M+H]+).
실시예 170
(S)-4-[(S)-1-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )- 에톡시메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure pct00239
a) (S)-1-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-에탄 올
아르곤 대기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 (R)-MeCBS 옥소아자보롤리딘 (2.9 ml, 톨루엔 중의 1M 용액)의 교반되는 용액에 보란-THF 복합체 (17.4 ml, 테트라하이드로푸란 중의 1M 용액)를 적가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란 (5 ml)에 용해된 3'-클로로-5'-플루오로아세토페논 (5.0 g)을 반응 혼합물에 40분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 메탄올 (5ml) 및 이어서 에탄올 중의 HCl 4M (1 ml)을 첨가함으로써 서서히 급냉시켰다. 0 ℃에서 5분동안 혼합물을 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 백색 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 정제를 위해 여과액을 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc)하여 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에탄올 (4.50 g, 89%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, d): 1.48 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.92 (bs, 1H), 4.87 (q, J=6.6 Hz), 6.98 (m, 2H), 7.16 (s, 1H).
b) (S)-4-[(S)-1-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )- 에톡시메틸 ]-4,5- 다이하이드로 -옥 사졸 -2- 일아민
2-(4-플루오로페닐)-2-프로판올 대신 1(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에탄올로부터 출발하여 실시예 154의 순서와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물. MS (ISP): 273.2 ([M+H]+).
실시예 171
(S)-4-(2-벤질옥시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00240
a) (S)-4-(2-벤질옥시-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert -부틸 에스터
Figure pct00241
실온에서 THF (5 ml) 중의 (S)-4-(2-하이드록시-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 (200 mg)의 용액에 테트라부틸암모늄 요오다이드 (15 mg) 및 수소화 나트륨 (35 mg, 광유 중의 60% 분산액)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 5 분동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (0.10 ml)를 적가하고, 추가 16 시간동안 계속 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 ml)을 첨가하여 혼합물을 급냉시키고, 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-4-(2-벤질옥시-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다 (199 mg, 73%); MS (ISP): 336.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-(2- 벤질옥시 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(S)-4-(2-벤질옥시-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여 실시예 3b-c와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 221.3 ([M+H]+).
실시예 172
(S)-4-(4-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00242
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 4-페닐-부탄-1-올로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 219.3 ([M+H]+).
실시예 173
(S)-4-[(S)-3-(4- 클로로 -페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00243
4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부탄-1-올 대신 (R)-3-(4-클로로-페닐)-부탄-1-올 ([J. Org. Chem. 2005, 70, 4133]에 개시된 방법에 따라 합성됨)로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일. MS (ISP): 253.2 ([M+H]+).
실시예 174
(S)-4-[(R)-2-(4- 클로로 -페녹시)- 프로필 ]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00244
(S)-4-((S)-2-하이드록시-프로필)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-클로로-페놀로부터 출발하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 257.2 ([{37Cl}M+H]+), 255.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 175
(S)-4-[(S)-2-(4-니트로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00245
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-니트로-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일, 이는 다이클로로메탄/헵탄 (1:1) 중에서 하룻밤동안 정치시 결정화되었다. MS (ISP): 280.3 ([M+H]+).
실시예 176
(S)-4-[(S)-2-(4-메탄설폰일-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2- 일아민
Figure pct00246
(S)-4-((R)-2-하이드록시-부틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-메탄설폰일-페놀로부터 출발하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 313.1 ([M+H]+).

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure pct00247

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    X는 -O-(CH2)2-, -O-CHR"-CH2-, -O-CH2-CHR', -O-CR"2-CH2-, -(CH2)2-CHR', -CHR'-(CH2)2-, -CR"2-(CH2)2-, -CH2-CHR'-CH2-, -CH2-CR"2-CH2-, -CHR"-O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CR"2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR"2-CH2-, -SiR"2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)2-,
    Figure pct00248
    또는
    Figure pct00249
    이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-1
    Figure pct00250

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (S)-4-(2-페녹시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3-클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(2-클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3-메톡시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3-아이소프로필-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (RS)-4-메틸-4-(2-페녹시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-(2-m-톨일옥시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(바이페닐-3-일옥시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3-벤질옥시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (RS)-4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (RS)-4-[2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4-벤질-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일옥시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(3,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조니트릴,
    (S)-4-[2-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스터,
    (S)-4-[2-(3,5-다이플루오로-페녹시)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 및
    3-[2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조산 벤질 에스터
    로 구성된 군에서 선택된 화학식 I-1의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-2
    Figure pct00251

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (4S)-4-(2-페녹시-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-(2-m-톨일옥시-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    ((S)-4-[(S)-2-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(3-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-브로모-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(3,4-다이클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    3-[(S)-2-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)-1-메틸-에톡시]-벤조니트릴,
    (S)-4-[(S)-2-(4-페녹시-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-((S)-2-페녹시-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(R)-2-(3-클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(R)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(R)-2-(3,4-다이클로로-페녹시)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-((S)-2-페녹시-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-브로모-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    ((S)-4-[(S)-2-(3-클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(2,4-다이플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(3,4-다이플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(3,4-다이클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일메틸)-프로폭시]-페놀,
    (S)-4-[(S)-2-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(나프탈렌-2-일옥시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-2-(2,4-다이클로로-페녹시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 및
    (S)-4-[(S)-2-(퀴놀린-6-일옥시)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-2의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-3
    Figure pct00252

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-4
    Figure pct00253

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (4S)-4-(4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-(3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-(3-페닐-펜틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-메틸-4-(3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-[3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (4S)-4-(3-m-톨일-펜틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 및
    (4S)-4-[3-(3,5-다이플루오로-페닐)-펜틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-4의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-5의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-5
    Figure pct00254

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (4S)-4-(2-메틸-3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-5의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-6의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-6
    Figure pct00255

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (4S)-4-(1-페닐-에톡시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 및
    (S)-4-((S)-1-페닐-프로폭시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-6의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-7
    Figure pct00256

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    (S)-4-(3-메틸-3-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 및
    (S)-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-메틸-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-7의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-8의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-8
    Figure pct00257

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    (S)-4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[2-(1-페닐-사이클로프로필)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{2-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{2-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{2-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부틸]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{2-[1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 및
    (S)-4-{2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-8의 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-9의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-9
    Figure pct00258

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-10의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-10
    Figure pct00259

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    (4S)-4-(2-페닐-사이클로프로필메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-10의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-11의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-11
    Figure pct00260

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    (RS)-4-(2,2-다이메틸-3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-11의 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-12의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-12
    Figure pct00261

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    (S)-4-[2-(다이메틸-페닐-실란일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{2-[(3-클로로-페닐)-다이메틸-실란일]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 및
    (S)-4-{2-[(4-클로로-페닐)-다이메틸-실란일]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-12의 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-13의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-13
    Figure pct00262

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  25. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-14의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-14
    Figure pct00263

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    (4S)-4-(1-메틸-3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-14의 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-15의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-15
    Figure pct00264

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  28. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-16의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-16
    Figure pct00265

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R"은 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    (S)-4-[1-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-16의 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-17의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-17
    Figure pct00266

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    (S)-4-[3,3-다이플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-17의 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-18의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-18
    Figure pct00267

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  33. 제 32 항에 있어서,
    (S)-4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-18의 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-19의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-19
    Figure pct00268

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  35. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-20의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-20
    Figure pct00269

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  36. 제 35 항에 있어서,
    (S)-4-(4-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-20의 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-21의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 I-21
    Figure pct00270

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)OCH2-페닐, OCH2-페닐, 테트라졸-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질옥시이고, 여기서 n이 1보다 큰 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    (S)-4-(2-벤질옥시-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I-21의 화합물.
  39. a) 하기 화학식 II의 화합물을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하거나,
    b) 하기 화학식 XXVII의 화합물을 AgOCN 및 I2와 반응시킨 후 수성 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 I-1-2의 화합물을 생성하거나,
    c) 하기 화학식 LVII의 화합물을 AgOCN 및 I2와 반응시킨 후 수성 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 생성하고,
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00271

    화학식 I
    Figure pct00272

    화학식 XXVII
    Figure pct00273

    화학식 I-1-2
    Figure pct00274

    화학식 LVII
    Figure pct00275

    화학식 I-3
    Figure pct00276

    상기 식에서,
    R1, R2, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
  40. 제 1 항의 화학식 I의 화합물 중 하나 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  41. 제 40 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 이상 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비와 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 24시간 주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애를 치료하기 위한 약제.
  42. 제 41 항에 있어서,
    우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안증, 당뇨병 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 제 1 항의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제.
  43. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 이상 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비와 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 24시간 주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  44. 제 43 항에 있어서,
    우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안증, 당뇨병 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
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