JP2011528685A - ４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル誘導体 - Google Patents

４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；Ｘは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲ”−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ’、−Ｏ−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ’、−ＣＨＲ’−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ”２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ’−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＣＨＲ”−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＲ”２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＦ２（ＣＨ２）２−、−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＳｉＲ”２−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、（ｍは、０、１、２又は３である）であり；Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；ｎは、１、２又は３である］又は薬学的に適切な酸付加塩に関する。この式（Ｉ）中に開示される化合物は、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置に使用することができ、この疾患は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害である。

Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 2011528685
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｘは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲ”−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ’、−Ｏ−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ’、−ＣＨＲ’−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ”２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ’−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＣＨＲ”−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＲ”２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＦ２（ＣＨ２）２−、−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＳｉＲ”２−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
Figure 2011528685
（ｍは、０、１、２又は３である）であり；
Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である］
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩に関する。
本発明は、全てのラセミ混合物、それらの対応する全ての鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
さらに、式Ｉの化合物の全ての互変異性体も、本発明に包含される。
この式Ｉ中に開示される化合物は、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置に使用することができ、この疾患は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害である。２−アミノオキサゾリンは、アドレナリン作動性受容体に良好な親和性を有する高血圧剤として、又は薬学的活性剤の製造方法における中間体として文献に、例えば、ＥＰ０１６７４５９、ＵＳ４，３１１，８４０、ＤＥ２，２５３，５５５、Tetrahedron (2001), 57(1), 195-200又はBioorganic and Medical Chemistry Letters (2004), 14(2), 313-316に記載されている。
式Ｉの化合物が微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置に使用することができる。
いくつかの生理学的効果（すなわち、心血管系効果、低血圧、鎮静作用の誘発）が、アドレナリン作動性受容体に結合しうる化合物について報告されている（国際公開公報第０２／０７６９５０号、国際公開公報第９７／１２８７４号又はＥＰ０７１７０３７）。これらの生理学的効果は、上記で記載したような中枢神経系の疾患の処置を目的とした医薬の場合には、望ましくない副作用であると考えられている。したがって、アドレナリン作動性受容体に対して、ＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的物は、アドレナリン作動性受容体よりもＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を示し、特にヒト及びラットのα１及びα２アドレナリン作動性受容体に対して選択性を示す。
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵は、放出後のそれらの分解及び再取り込みと同様に、厳重に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病理学的な条件下において、脳機能の変化の要因であることが知られている［２〜５］。微量アミン（ＴＡ）と呼ばれる第二の種類の内在性アミン化合物は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的生体アミンと著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
それらの調節不全は、統合失調症及びうつ病などの様々な精神的な疾患［７］及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害などの他の状態［８，９］に関連づけられてきた。
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳにおける解剖学的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説されていたにすぎなかった［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理作用は、古典的生体アミンの周知の機構により、すなわち古典的生体アミンの放出のトリガー、それらの再取り込み阻害、又はそれらの受容体系との「交差反応」のいずれかによって仲介されると考えられてきた［９，１２，１３］。この見解は、新規ＧＰＣＲファミリーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）のいくつかのメンバーが最近同定されたことに伴い大きく変化した［７，１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを有さず（一つ例外があり、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを有する）、同じ染色体セグメント上に互いに隣り合って局在する。受容体遺伝子の系統的関係性は、ＧＰＣＲファルマコフォアの類似性の徹底的な比較及び薬理データに一致して、これらの受容体が三つの別個のサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスに属する。ＴＡは、Ｇαｓを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような様々な疾患の原因となることが示されたことから、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い潜在的可能性を有する。
したがって、微量アミン関連受容体に関する知識を増進することに広く関心を持たれている。
使用した文献：
Figure 2011528685
本発明の目的は、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の使用、式Ｉの範囲に該当する新規な特定化合物、それらの製造、及びうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害などの疾病の制御又は予防における本発明に係る化合物に基づく医薬である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書で使用される、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてそれが酸素原子を介して結合している、基を示す。
本明細書で使用される、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基であって、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等の、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられているものを示す。
本明細書で使用される、用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、上記と同義のアルキル基であって、例えばＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等の、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられているものを示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含むアルキレン環である。
用語「アリール」は、単環性又は二環性の芳香族環、例えば、フェニル又はナフチルを示す。好ましいものはフェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＣ原子がヘテロ原子で置き換えられている、芳香族の一員環もしくは二員環、例えば、ピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルを示す。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
以下の化合物が、本発明により開示される：
式Ｉ−１：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
式Ｉ−１からの好ましい化合物は、以下のものである：
（Ｓ）−４−（２−フェノキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−メチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（ＲＳ）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾニトリル
（Ｓ）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル
（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−安息香酸ベンジルエステル。
式Ｉ−２：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
式Ｉ−２の好ましい化合物は、
（４Ｓ）−４−（２−フェノキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−（２−ｍ−トリルオキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゾニトリル
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェノキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェノキシ−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノール
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（キノリン−６−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である。
式Ｉ−３：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
式Ｉ−４：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（４Ｓ）−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−（３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−（３−フェニル−ペンチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−メチル−４−（３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（４Ｓ）−４−（３−ｍ−トリル−ペンチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（４Ｓ）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−５：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（４Ｓ）−４−（２−メチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−６：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（４Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロポキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−７：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（Ｓ）−４−（３−メチル−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−８：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛２−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛２−［１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−９：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
式Ｉ−１０：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（４Ｓ）−４−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−１１：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（ＲＳ）−４−（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−１２：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（Ｓ）−４−［２−（ジメチル−フェニル−シラニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン．
（Ｓ）−４−｛２−［（３−クロロ−フェニル）−ジメチル−シラニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチル−シラニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−１３：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
式Ｉ−１４：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（４Ｓ）−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−１５：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
式Ｉ−１６：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（Ｓ）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−１７：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（Ｓ）−４−［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−１８：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−１９：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
式Ｉ−２０：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（Ｓ）−４−（４−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
式Ｉ−２１：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリール、シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
以下の特定の化合物が好ましい：
（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ：
Figure 2011528685
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
Ｘは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲ”−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ”２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ’−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＣＨＲ”−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＳｉＲ”２−（ＣＨ２）２−、
Figure 2011528685
（ｍは、０、１、２又は３である）であり；
Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ”は、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、アリールであり；
ｎは、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩である。
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の手法、例えば以下に記載される方法により調製することができ、該方法は、
ａ）式ＩＩ：
Figure 2011528685
の化合物を、臭化シアンと反応させて、式Ｉ：
Figure 2011528685
（式中、定義は、上記の通りである）の化合物とすること、又は
ｂ）式ＸＸＶＩＩ：
Figure 2011528685
の化合物を、ＡｇＯＣＮ及びＩ２と、次いでアンモニア水と反応させて、式Ｉ−１−２：
Figure 2011528685
（式中、定義は、上記の通りである）の化合物とすること、又は
ｃ）式ＬＶＩＩ：
Figure 2011528685
の化合物を、ＡｇＯＣＮ及びＩ２と、次いでアンモニア水と反応させて、式Ｉ−３：
Figure 2011528685
（式中、定義は、上記の通りである）の化合物とすること、そして
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続的な又は集中的な合成経路で行いうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜１８に示されている。反応を遂行しかつ得られる生成物を精製するために必要な技術は、当業者に公知である。プロセスの以下の記述において使用される置換基及び添字は、異なるように示されていない限り、本明細書で先に示した意味を有する。
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示される方法、実施例中に示される方法、又は類似の方法によって調製することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。反応手順はスキーム１〜１８に示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらの各々の反応性に応じて、反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示される方法と類似の方法、本明細書に引用の文献もしくは実施例に記載の方法、又は当技術分野において公知の方法によって調製できるかのいずれかである。
一般的手順
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりであり、Ｒ３は、メチル又はエチルである。
工程Ａ：Ｎ−保護（Ｓ）−４−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルＩＩＩとフェノール誘導体ＩＶとの光延反応は、ＴＨＦのような溶媒中、室温〜１００℃の温度で１〜１８時間、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート試薬を用いることにより達成することができる。
好ましい条件は、室温で１６時間の、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートである。好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル基であり、好ましいアルキル基Ｒ３は、メチル及びエチルである。
工程Ｂ：アミノ保護基の切断は、当技術分野において公知の種々の方法で達成することができる。tert−ブトキシカルボニル基は、０〜６０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて切断することができる。
好ましい条件は、室温で一晩の、ジクロロメタン中のＣＦ３ＣＯＯＨである。
工程Ｃ：エステル基（Ｒ３＝メチル又はエチル）の還元は、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流以上で、１〜２４時間、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４又はＲｅｄ−Ａｌで処理することにより達成することができる。
好ましい条件は、室温で一晩又は５０℃で２時間の、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４である。
工程Ｄ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：tert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートＶＩＩ（ＣＡＳ１４７９５９−１８−０；Maら、Synthesis 2006, 8, 1181に従って合成）とフェノール誘導体ＩＶとの光延反応は、ＴＨＦのような溶媒中、室温〜１００℃の温度で１〜１８時間、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート試薬を用いることにより達成することができる。
好ましい条件は、マイクロウェーブ中での１００℃で２０分の、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートである。
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜６０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、室温で１８時間の、ＥｔＯＨ中の５．５Ｎ ＨＣｌである。
工程Ｃ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりであり、Ｒ３は、メチル又はエチルであり、Ｚは、トリメチルシリル又はジエチルアルミニウムであり、Ａｕｘ＊は、（Ｓ）−１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル又は（Ｓ）−ｐ−トルエンスルフィニルである。
工程Ａ：適切なアルデヒドＩＸ、シアニド源Ｘ及びキラルアミンＸＩを反応させてアミノニトリルＸＩＩを生成することは、当業者に公知の種々の方法により、ワンポットで又は段階的な手順で達成することができる（この変換は、不斉又はジアステレオ選択的ストレッカー反応として公知であり、Juaristiら、Tetrahedron Asymmetry 1999,10, 2441を参照されたい）。
好ましい条件は、例えばDavisらによりHeterocycles 2002, 58, 251中に記載されているような、第一工程として、室温で一晩の、ジクロロメタン中の（ｓ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィンアミド及びチタンエトキシドを用い、続いて、第二工程として、−７８℃で一晩の、テトラヒドロフラン中のジエチルアルミニウムシアニドを添加する、二工程法である。
工程Ｂ：補助基の切断及びニトリルのケン化は、様々な溶媒中、酸性条件下に達成することができる。適切な酸は、−４０〜１００℃での、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸である。
好ましい条件は、４時間の、ＥｔＯＨ中の５．５Ｎ ＨＣｌとの還流である。
工程Ｃ：エステル基（Ｒ３＝メチル又はエチル）の還元は、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流以上で１〜２４時間、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４又はＲｅｄ−Ａｌで処理することにより達成することができる。
好ましい条件は、室温又は５０℃で数時間の、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４である。
工程Ｄ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：テトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中、低温で、場合によりヘキサメチルホスホルアミドのような添加剤の存在下に、ビス−ラクチムエーテルＸＩＶ（「シェルコフのキラル助剤」とも称される）をｎ−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウムのような適切な塩基で脱プロトン化し、続いて有機ハロゲン化物ＸＶを添加し、数時間反応させると、生成物ＸＶＩが得られる（Vassilious, S.ら、Synlett 2003, 2398-2400；Schoellkopf, U. Topics Curr. Chem. 1983, 109, 65）。
好ましい条件は、−７８℃で、テトラヒドロフラン中のtert−ブチルリチウム及び有機ヨウ化物を使用し、混合物を一晩で室温に到達させることである。
工程Ｂ：０〜６０℃で、アセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いる酸性条件下でのビス−ラクチムエーテル生成物ＸＶＩの切断。
好ましい条件は、４０℃で一晩の、水とアセトニトリル（１：３）の混合物中の１０％トリフルオロ酢酸である。
工程Ｃ：エステルＸＶＩＩの還元は、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流以上で１〜２４時間、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４又はＲｅｄ−Ａｌで処理することにより達成することができる。
酸及びエステルについての好ましい条件は、室温で一晩の、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４である。
工程Ｄ：アミノアルコールＩＩの、対応する２−アミノオキサゾリンＩへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりであり、Ｒ３は、メチル又はエチルである。
工程Ａ：（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルＸＶＩＩＩ（ＣＡＳ１４７９５９−１９−１）とベンジル置換ホスホン酸ジアルキルエステルＸＩＸの間のウィッティヒ・ホルナー反応は、−７８℃〜８０℃で１５分〜８時間、適切な場合にはイリド生成用のクラウンエーテルを場合により添加して、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はこれらの混合物のような溶媒中でＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基を用い、次いで０〜８０℃の間の温度で１〜２４時間、同じ溶媒中でイリドをカルボニル化合物と縮合させることにより達成することができる。あるいは、−７８℃〜８０℃で、イリド生成を行うことなく、塩基、カルボニル化合物及び塩基ならびに場合によりクラウンエーテルを反応混合物に同時に加えることができる。
好ましい条件は、塩基としてヘキサン／ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液及び溶媒としてＴＨＦを用い、−７８℃で３０分、ホスホン酸エステルを反応させる−７８℃でのイリド生成と、次いで、−７８℃でそしてその後一晩で室温まで暖めるカルボニル成分との縮合である。
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜６０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、室温で１８時間の、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌである。
工程Ｃ：アルケンの還元は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはこれらの混合物のような溶媒中で、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルのような触媒で、常圧もしくは加圧下の水素での水素化、又は水素源としてのギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを用いるトランスファー水素化により達成することができる。あるいは、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中のＭｇ又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ４により達成することができる。
Ｒ１≠ヨウ素、臭素又は塩素についての好ましい条件は、溶媒としてのＥｔＯＨと共に触媒としてのＰｄ／Ｃの存在下の水素化である。
Ｒ１＝ヨウ素、臭素又は塩素についての好ましい条件は、溶媒としてのＴＨＦ又はＥｔＯＡｃと共に触媒としてのＰｔＯ２の存在下の水素化である。
工程Ｄ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりであり、Ｒ３は、メチル又はエチルである。
工程Ａ：アジリジンＸＸＩＩとベンジルアルコールＸＸＩＩＩとの反応は、溶媒を加えて又は加えずに、好適な触媒、例えばルイス酸で成分を処理することにより達成することができる。好ましい条件は、ジクロロメタン中、室温で数時間、三フッ化ホウ素エーテル錯体と共に成分を攪拌することである。
工程Ｂ：Ｎ−保護基の切断は、注意深い水素化により達成することができる。好ましい条件は、５％パラジウム炭素を用い、アンモニアを添加する水素化である。
工程Ｃ：エステル基（Ｒ３＝メチル又はエチル）の還元は、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流以上で１〜２４時間、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４又はＲｅｄ−Ａｌで処理することにより達成することができる。
好ましい条件は、室温で２時間の、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４である。
工程Ｄ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：３−メチル−３−ブテン−１−オールＸＸＶＩとフェノール誘導体ＩＶとの光延反応は、ＴＨＦのような溶媒中、室温〜１００℃の温度で１〜１８時間、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート試薬を用いることにより達成することができる。
好ましい条件は、７０℃で１６時間の、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートである。
工程Ｂ：アミノ−オキサゾリン環形成は、０℃〜室温の温度で１〜１８時間、酢酸エチル／アセトニトリルのような溶媒混合物中で、シアン酸銀とヨウ素でアルケンＸＸＶＩＩを処理し、続いて室温でアンモニア水と反応させることを含む二工程法により達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：「ガーナー」のアルコールＸＸＶＩＩＩからのジュリア試薬（ベンゾチアゾール−２−スルホニル誘導体）ＸＸＩＸの合成は、文献（Dandanpani, S. ら、Journal of Organic Chemistry 2005, 70(23), 9447）に記載のようにして達成された。
工程Ｂ：アルデヒドＸＸＸとベンゾチアゾールスルホニル化合物の間のジュリア反応は、アニオン発生用に、−１００℃〜室温の温度で１５分〜８時間、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中でＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＯｔＢｕ、ＤＢＵのような塩基を用い、次いで−１００℃と室温の間の温度で１〜２４時間、同じ溶媒中でイリドとカルボニル化合物とを縮合させることにより達成することができる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中、−７８℃でＬｉＨＭＤＳでのアニオン発生及び同じ条件下でのカルボニル成分との引き続く縮合である。
工程Ｃ：アルケンの還元は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはこれらの混合物のような溶媒中で、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルのような触媒で、常圧もしくは加圧下の水素での水素化、又は水素源としてのギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを用いるトランスファー水素化により達成することができる。
あるいは、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中のＭｇ又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ４により達成することができる。
Ｒ１≠ヨウ素、臭素又は塩素についての好ましい条件は、溶媒としてのＥｔＯＨと共に、触媒としてのＰｄ／Ｃの存在下の水素化である。
Ｒ１＝ヨウ素、臭素又は塩素についての好ましい条件は、溶媒としてのＴＨＦ又はＥｔＯＡｃと共に、触媒としてのＰｔＯ２の存在下の水素化である。
工程Ｄ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜６０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、還流で１〜３時間の、ＥｔＯＨ中の２Ｎ ＨＣｌ又は室温で一晩の、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌである。
工程Ｅ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：ヒダントインＸＸＸＩＶは、室温〜１００℃以上で数時間〜数日、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ及び水の混合物中で、適切なアルデヒドＸＸＸＩＩＩを炭酸アンモニウム及びシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムで処理することにより調製される。
工程Ｂ：ヒダントインＸＸＸＩＶの加水分解は、６０℃〜１２０℃以上で数時間〜数日、１Ｎ〜４Ｎ ＮａＯＨで処理することにより達成される。
工程Ｃ：アミノ酸ＸＸＸＶの対応するアミノアルコールＩＩ−０への還元は、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はトルエンのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流以上で、１〜２４時間、ＬｉＡｌＨ４、Ｒｅｄ−Ａｌ、ＤＩＢＡＨ、ＢＨ３又はＬｉＢＨ４／ＴＭＳ−Ｃｌで処理することにより達成することができる。
好ましい条件は、室温又は０℃〜室温以上で数時間の、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４／ＴＭＳＣｌである。
工程Ｄ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルＸＸＸＶＩ（Takahataら、J. Org. Chem. 2003, 68, 3603を参照されたい）のシランＸＸＸＶＩＩでのヒドロシリル化は、０℃〜１００℃の温度で１〜７２時間、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、ベンゼンのような溶媒中又は無溶媒で、酸化白金（ＶＩ）、種々のレニウムもしくはロジウム錯体又は塩化白金（ＶＩ）酸のような触媒を用いることにより達成することができる。
好ましい条件は、室温で一晩、溶媒なしでの酸化白金（ＶＩ）である。
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜６０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、室温で２時間の、ＥｔＯＨ中の５．５Ｎ ＨＣｌである。
工程Ｃ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
適切な置換基Ｒ１を持つ化合物Ｉ−０は、他の置換基Ｒ１’を持つ新規な化合物Ｉ−０に変換することができる。このような変換は、脱ベンジル化（Ｒ１＝Ｏ−ベンジルをＲ１’＝ＯＨに変換）であることができる。脱ベンジル化は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはこれらの混合物のような溶媒中で、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルのような触媒で、常圧もしくは加圧下の水素での水素化、又は水素源としてのギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを用いるトランスファー水素化により達成することができる。
脱ベンジル化の好ましい条件は、室温で１時間、メタノール中で１気圧の水素及びパラジウム炭素を使用することである。
Figure 2011528685
工程Ａ：アルコールtert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートＶＩＩを、より良好な脱離基を持つ化合物ＸＸＸＩＸに変換する。この基は、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ヨウ化物、臭化物などでありうる。メタンスルホネートへの変換は、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中、メタンスルホニルクロリド又は無水メタンスルホン酸及びトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどのような塩基を用いることにより達成することができる。ヨウ化物への変換は、ヨウ素、イミダゾール及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンを用いることにより達成することができ、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2002, 997中に記載されている。
好ましい条件は、０℃で数時間の、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド及びＮ−エチルジイソプロピルアミンである。
工程Ｂ：化合物ＸＸＸＩＸとチオフェノールＸＬとを反応させてチオエーテルＸＬＩを生成することは、追加の塩基と共に又はそれなしで、適切な溶媒中でこれらの化合物を一緒に攪拌することにより達成することができる。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、又はこれらの混合物である。適切な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、エチル−ジイソプロピルアミン又はモルホリンであるが、同じく、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどのような無機の種類のものであってもよい。
好ましい条件は、室温で１８時間、テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンと共に成分を攪拌することである。
工程Ｃ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜６０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、室温で１８時間の、ＥｔＯＨ中の５．５Ｎ ＨＣｌである。
工程Ｄ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
工程Ｅ：スルホンＸＬＩＩを生成するために、化合物ＸＬＩを、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アルカン又は水のような様々な適切な溶媒中、過酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、オキソン、ヒドロペルオキシドなどのような種々の試薬により酸化することができる。
好ましい条件は、室温で１８時間の、酢酸エチル中のｍ−クロロ過安息香酸である。
化合物ＸＬＩＩは、工程Ｃ及び工程Ｄについて既に記載した反応を用いて、スルホンＩ−１９に変換される。
Figure 2011528685
工程Ａ：オレフィンＸＬＩＩＩの不斉ジヒドロキシル化は、Chem. Reviews 1994, 94, 2483-2547中でSharplessらが記載しているように、tert−ブタノール−水混合物のような適切な溶媒中、四酸化オスミウム又はオスミウム酸カリウムのようなオスミウム（ＩＶ）化合物、フェリシアン化カリウムのような酸化剤及び（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬのようなキラルリガンドとの反応により達成することができる。これらの試薬は、別々に、あるいはＡＤミックスアルファと称するプレミックス混合物として購入することができる。
好ましい条件は、０℃で２日間、tert−ブタノールと水中で、オレフィンをＡＤミックスアルファと攪拌することである。
工程Ｂ：ジオールＸＬＩＶは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又は酢酸エチルのような適切な溶媒中、tert−ブチルジメチルシリルクロリド又はトリイソプロピルシリルクロリドのようなシリル化剤及びイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンのような塩基との反応により、シリル化合物ＸＬＶへ変換することができる。
好ましい条件は、０℃で２時間の、テトラヒドロフラン中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド、イミダゾール及びジメチルアミノピリジン、続いて室温で一晩攪拌することである。
工程Ｃ：アジドＸＬＶＩの生成は、まず、シリル化合物ＸＬＶのＯＨ基をより良好な脱離基に変換し、続いてアジ化ナトリウムのような無機アジドと反応させることにより達成することができる。このより良好な脱離基は、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ヨウ化物、臭化物などでありうる。メタンスルホネートへの変換は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中、メタンスルホニルクロリド又は無水メタンスルホン酸及びトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどのような塩基を用いることにより達成することができる。ヨウ化物への変換は、ヨウ素、イミダゾール及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンを用いることにより達成することができる。無機アジドとの反応は、室温又は加温温度で、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中、メタンスルホネートをアジ化ナトリウムと反応させることにより達成することができる。
好ましい条件は、０℃で２時間の、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンを用いることによる、アルコールのメシレートへの変換と引き続く、１００℃で一晩の、ジメチルホルムアミド中でのアジ化ナトリウムとの反応である。
工程Ｄ：アジドＸＬＶＩのアミノアルコールＩＩ−０への変換は、０℃と使用溶媒の沸点との間の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのようなテトラヒドリドアルミネートを用いることにより達成することができる。水性の後処理の間に、シリル基は、すでに除去されていることができるか、又はそれは、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、酸又はフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物源と共に攪拌することにより、後に除去される。あるいは、メタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中、アジドＸＬＶＩとトリフェニルホスフィンのようなホスフィン及び水との反応（スタウジンガー反応として知られる）とそれに続く、酸又はフッ化物源でのシリル基の除去を使用することができる。他の方法は、パラジウム炭素のような触媒を用いるアジドＸＬＶＩの水素化と引き続く、酸又はフッ化物源でのシリル基の除去であろう。
好ましい条件は、室温で２４時間の、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムである。
工程Ｅ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：アルデヒドＸＶＩＩＩと有機マグネシウム試薬ＸＬＶＩＩとのグリニャール反応は、０℃〜溶媒の還流温度の温度で１〜１８時間、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はジメトキシエタンのような非プロトン性エーテル系溶媒中で達成することができる。反応は、典型的には、ジアステレオマー生成物アルコールＶＩＩａ及びＶＩＩｂの混合物を与え、これらは、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、又はＨＰＬＣを用いることにより分離することができる。
好ましい条件は、室温で一晩のジエチルエーテルである。
工程Ｂ：二級アルコールＶＩＩａ（又はＶＩＩｂ）とフェノール誘導体ＩＶとの光延反応は、ＴＨＦのような溶媒中、室温〜１００℃の温度で１〜１８時間、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート試薬を用いることにより達成することができる。
好ましい条件は、７０℃で一晩の、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートである。
工程Ｃ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、８０℃で４時間の、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣＯＯＨである。
工程Ｄ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：水素化ナトリウム又はカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）存在下のハロゲン置換ヘテロ芳香族ＸＬＶＩＩＩとアルコールＶＩＩａ（又はＶＩＩｂ）と
の芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応は、室温〜溶媒の還流温度の温度で１〜１８時間、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はジメトキシエタンのような非プロトン性エーテル系溶媒中で達成することができる。
好ましい条件は、７０℃で３時間の、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムである。
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、８０℃で９０分間の、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣＯＯＨである。
工程Ｃ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：アルキンＬ（ＣＡＳ１７３０６５−１６−２）とアルデヒドＬＩとの間の付加反応は、アニオン発生用に、−１００℃〜室温の温度で１５分〜８時間の間、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中でＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＯｔＢｕ、ＤＢＵのような塩基でアルキンを処理し、次いで−１００℃と室温の間の温度で１〜２４時間の間、同じ溶媒中でアニオンとカルボニル化合物とを縮合させることにより達成することができる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中、−７８℃でＢｕＬｉでのアニオン発生及び同じ条件下で２時間のアルデヒド成分との引き続く縮合である。
工程Ｂ：アルコールＬＩＩのアルキル化は、−１００℃〜溶媒の還流温度の温度で１〜２４時間、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中でＡｇ２Ｏ、ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＯｔＢｕ、ＤＢＵのような塩基の存在下に、臭化アルキル又はヨウ化アルキルのようなアルキル化剤で処理することにより達成することができる。
好ましい条件は、７０℃で２時間の、追加の溶媒の不存在下での、過剰のヨウ化アルキルと組み合わせたＡｇ２Ｏである。
工程Ｃ：アルキンＬＩＩＩの還元は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦもしくはこれらの混合物のような溶媒中で、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃもしくはラネーニッケルのような触媒で、常圧もしくは加圧下の水素での水素化、又は水素源としてのギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを用いるトランスファー水素化により達成することができる。
Ｒ１≠ヨウ素、臭素又は塩素についての好ましい条件は、溶媒としてのＥｔＯＨと共に、触媒としてのＰｄ／Ｃの存在下の水素化である。
Ｒ１＝ヨウ素、臭素又は塩素についての好ましい条件は、溶媒としてのＴＨＦ又はＥｔＯＡｃと共に、触媒としてのＰｔＯ２の存在下の水素化である。
工程Ｄ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜６０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、８０℃で４時間の、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣＯＯＨである。
工程Ｅ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：２−メチル−ペント−４−エン−２−オールＬＶ（ＣＡＳ６２４−９７−５）からの光延試薬ＬＶＩの調製は、Tetrahedron 2003, 63, 6358-6364中に記載のように、室温で、ＴＨＦのような溶媒中で４−ジメチルアミノピリジンのような触媒及びトリエチルアミンのような塩基の存在下に、クロロジフェニルホスフィンで処理することにより達成することができる。
工程Ｂ：フェノール誘導体ＩＶと新たに調製した試薬ＬＶＩとの光延反応は、J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(23), 7359-7367に記載のように、室温〜１００℃の温度で１〜２４時間、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で２，６−ジメチルベンゾキノンのような活性化剤を用いることにより達成することができる。
好ましい条件は、９５℃で２４時間である。
工程Ｃ：アミノ−オキサゾリン環形成は、０℃〜室温の温度で１〜１８時間、酢酸エチル／アセトニトリルのような溶媒混合物中で、シアン酸銀とヨウ素でアルケンＬＶＩＩを処理し、続いて室温でアンモニア水と反応させることを含む二工程法により達成することができる。
Figure 2011528685
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：アルコールＶＩＩのアルキル化は、−１００℃〜溶媒の還流温度の温度で１〜２４時間の間、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中でＡｇ２Ｏ、ＮａＨ、ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＯｔＢｕ、ＤＢＵのような塩基の存在下に、ハロゲン化ベンジル誘導体ＬＶＩＸで処理することにより達成することができる。ハロゲン化ベンジル誘導体ＬＶＩＸが臭化ベンジル誘導体である場合、ヨウ化テトラブチルアンモニウムのような触媒を場合により使用してもよい。
好ましい条件は、室温で１６時間の、ＴＨＦ中のヨウ化テトラブチルアンモニウムと組み合わせた水素化ナトリウムである。
工程Ｂ：アミノアルコール保護基の同時切断は、０〜８０℃で、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で達成することができる。
好ましい条件は、８０℃で９０分間の、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣＯＯＨである。
工程Ｃ：アミノアルコールの、対応する２−アミノオキサゾリンへの環化は、室温で一晩、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び塩基としてのＫ２ＣＯ３で処理するか、又は０℃〜室温で一晩、溶媒としてのメタノール中の臭化シアン及び塩基としての酢酸ナトリウムで処理することにより達成することができる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、任意の適切な分離又は精製の手法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせによって達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な説明は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然のことながら、用いることができる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換しうる。変換は、少なくとも化学量論量の適した酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと処理することにより成し遂げられる。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどに溶解させ、酸を類似の溶媒中で加える。温度は０〜５０℃の間に保たれる。得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒で溶液から析出させてもよい。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどと処理することによって、対応する遊離塩基に変換しうる。
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用され得る付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を、１．５mＭ Mｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物は製造者の使用説明書に従ってpCR2.1-TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローン化した。ＰＣＲ産物は、pIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化し、発現ベクターの配列を、細胞株に導入する前に検証した。
ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を、基本的にはLindemannら(2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むpIRESneo2発現プラスミドで、Lipofectamine2000(Invitrogen)を用いて、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/mlの G418(Sigma, Buchs, Switzerland)を補充した。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、増殖させ、cAMP Biotrak Enzyme イムノアッセイ(EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、全てのその後の研究において使用した。
膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの状態にある細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、１０mM ＥＤＴＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離してペレットにした。次にペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸漬することで直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次いで、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）２０mlに懸濁し、Polytron（PT3000, Kinematica）により、１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを、４８，０００xgで、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに再懸濁させ、Polytronにより１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次いで、ホモジネートを、４８，０００xgで、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ ２０mlに再懸濁させ、Polytronにより１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。Pierce（Rockford, IL）の方法によりタンパク質濃度を決定した。次にホモジネートを４８，０００xgで１０分間、４℃で遠心分離し、１ml当り１ｇタンパク質で、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、２００においてPolytronにより１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
結合アッセイは、最終容量１mlにて４℃で、３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値である６０nMと同じ濃度で使用し、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）において競合リガンドを試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は二回ずつ行った。全てのインキュベーションは、UniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予備浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃを通しての高速濾過ならびにFiltermate 96 Cell Harvester(Packard Instrument Company)の使用により終了させた。次に、チューブ及びフィルターを、１mlアリコートの冷緩衝液Ｂで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸し、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)で計数した。
好ましい化合物は、下記の表に示されるように、マウスでのＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）が０．０１μMより低い範囲内であることを示す。
Figure 2011528685
Figure 2011528685
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で投与することができる。しかし、投与は、例えば坐剤の剤形で経腸的に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に実施することもできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤の製造に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質もさらに含有することができる。
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤もまた、式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望であれば、その他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含むそれらの製造方法と同様に、本発明の目的である。
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防を含むものである。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならないであろう。経口投与の場合、成人のための用量は、一般式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩の対応する量の１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg／日で変えることができる。１日用量は、１回量として又は分割量として投与してもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合する；適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実施例１
（Ｓ）−４−（２−フェノキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェノキシ−酪酸メチルエステル
ＴＨＦ（４ml）中の（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（１．４３ｇ；ＣＡＳ １２００４２−１１−７）の撹拌した溶液に、フェノール（６９２mg）、トリフェニルホスフィン（１．７７ｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３６ｇ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→９０：１０）により精製して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェノキシ−酪酸メチルエステル（１．１６ｇ、６１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．１（［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋））。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−４−フェノキシ−酪酸メチルエステル
ジクロロメタン（３ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェノキシ−酪酸メチルエステル（１．１５ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（４．２mｉ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、ｐＨが塩基性になるまで重炭酸ナトリウム溶液で処理して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、精製しないで次の工程で、黄色の油状物を使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
ｃ） （Ｓ）−２−アミノ−４−フェノキシ−ブタン−１−オール
テトラヒドロフラン（４ml）中の水素化アルミニウムリチウム（２８２mg）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（３ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−フェノキシ−酪酸メチルエステル（７７８mg）の溶液を加えて、混合物を２時間５０℃で撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）をガス発生が止まるまで加えて、懸濁液をセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製して、無色の油状物、（１８０mg、２７％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：１８２．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を生成した。
ｄ） （Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−フェノキシ−ブタン−１−オール（１７５mg）及びＫ２ＣＯ３（２００mg）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１ml）中の臭化シアン（１２３mg）の溶液を加えた。混合物を１８時間撹拌して、次に水と酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２シリカゲル上で蒸発させた。クロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９５：５）を行って、標記化合物を白色の固体、（６２mg、３１％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を得た。
実施例２
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１と同様にして、フェノールの代わりに４−フルオロフェノールから出発して得た。明褐色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（６ml）中のtert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（４１１mg；ＣＡＳ １４７９５９−１８−０）の撹拌した溶液に、４−クロロフェノール（２８３mg）、トリフェニルホスフィン（６３０mg）及びアゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中４０％、０．９２ml）を加えた。得られた黄色の溶液を、１００℃で２０分間、電子レンジに入れた。水酸化ナトリウム溶液（１m）及び酢酸エチルを加え、分離後、有機層を１m水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→９０：１０）により精製して、（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４０mg、７６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ブタン−１−オール
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５３０mg）に、アルゴン雰囲気下、エタノール（２ml）中の５．５m ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン及びメタノール中の過剰量のアンモニアに溶解して、いくつかのシリカゲルを加えた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ブタン−１−オール（１８５mg、５８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
ｃ） （Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ブタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋））
実施例４
（Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−トリフルオロメチル−フェノールから出発して得た。明褐色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−クロロ−フェノールから出発して得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに２−クロロ−フェノールから出発して得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７
（Ｓ）−４−（３−メチル−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−メチル−ベンゼンスルフィン酸［４−メチル−４−フェニル−ペント−（Ｅ）−イリデン］−アミド
ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（１．８９ｇ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（２５ml）中の４−メチル−４−フェニル−１−ペンタナール（１．６５ｇ；ＣＡＳ １２０３８４−２３−８）及びチタニウム（IV）−エトキシド（１１．６４ｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、それを４℃に冷却して、水（５０ml）を加えた。懸濁液をセライトを通して濾過した。溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→９０：１０）により精製して、（Ｓ）−４−メチル−ベンゼンスルフィン酸（（Ｓ）−１−シアノ−４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−アミド（１．２９ｇ、４４％）を明黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
ｂ） （Ｓ）−４−メチル−ベンゼンスルフィン酸（（Ｓ）−１−シアノ−４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−アミド
（Ｓ）−４−メチル−ベンゼンスルフィン酸［４−メチル−４−フェニル−ペント−（Ｅ）−イリデン］−アミド（１．２９ｇ）を、テトラヒドロフラン（３５ml）に溶解して、−７８℃に冷却した。第二のフラスコ中に、シアノジエチルアルミニウム溶液（トルエン中１Ｎ、９．５ml）をテトラヒドロフラン（３５ml）で希釈した。−７８℃に冷ました後、イソプロパノール（０．３１ml）を加えて、混合物をさらに３０分、室温で撹拌した。この混合物を、−７８℃で第一のフラスコ中のイミン溶液にゆっくり加えて、室温に温めながら、一晩撹拌した。−７８℃に冷ました後、飽和塩化アンモニウム溶液（１８ml）を加えた。懸濁液をセライトを通して濾過した。酢酸エチルを加え、溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、（Ｓ）−４−メチル−ベンゼンスルフィン酸（（Ｓ）−１−シアノ−４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−アミド（０．６ｇ、４３％）を明黄色の油状物として得た。
ｃ） （Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン酸エチルエステル
（Ｓ）−４−メチル−ベンゼンスルフィン酸（（Ｓ）−１−シアノ−４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−アミド（６００mg）に、アルゴン雰囲気下、エタノール（５０ml）中の５．５m ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し、水を加えて、混合物をアンモニア水を加えることにより中性のｐＨにした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン酸エチルエステル（２８０mg、６３％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
ｄ） （Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン−１−オール
テトラヒドロフラン（３ml）中の水素化アルミニウムリチウム（６８mg）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン酸エチルエステル（２８０mg）の溶液を加えて、混合物を３時間、室温で撹拌した。硫酸ナトリウム溶液（１Ｎ）をガス発生が止まるまで加えて、懸濁液をセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製して、明黄色の油状物、（１２２mg、５２％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を生成した。
ｅ） （Ｓ）−４−（３−メチル−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−５−フェニル−ヘキサン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−（３−メチル−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋））
実施例８
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−フェノールから出発して得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。明黄色の固体。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに２−クロロ−４−フルオロ−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１
（Ｓ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２
（４Ｓ）−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） ｒａｃ−（３−ヨード−１−トリフルオロメチル−プロピル）−ベンゼン
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（２０ml）中のトリフェニルホスフィン（３．９３ｇ）及びイミダゾール（１．０２ｇ）の撹拌した溶液に、ヨウ素（３．８１ｇ）及びｒａｃ−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブタン−１−オール（２．０４ｇ、ＣＡＳ ６５９４８−１６−５）をゆっくり加えた。混合物を２時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタン（５０ml）を加えて、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ml）及び塩酸（１Ｎ、２５ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物をエーテル中に懸濁し、濾過して、不溶性トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。エーテルを蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、明黄色の液体、（１．９９ｇ、６３％）を生成した。
ｂ） （２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−５−（４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−ピラジン
テトラヒドロフラン（２５ml）中の（Ｒ）−（−）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（１．１ｇ）の溶液を−７０℃に冷却し、次にtert．ブチルリチウム（ペンタン中１．７m、３．８８ml）を加えて、混合物を１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（７ml）中の（３−ヨード−１−トリフルオロメチル−プロピル）−ベンゼン（１．９８ｇ）の溶液をゆっくり加えて、混合物を一晩、−７０℃で撹拌した。室温で、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、黄色の液体、（１．８６ｇ、８３％）を生成した。
ｃ） （Ｓ）−２−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−５−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル
アセトニトリル（１８ml）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−ピラジン（１．８６ｇ）の溶液に、水（７ml）及びトリフルオロ酢酸（３．８ml）を加えた。混合物を一晩、４０℃で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製して、明黄色の固体、（０．９８ｇ、７１％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２７６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を生成した。
ｄ） （Ｓ）−２−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−５−フェニル−ヘキサン−１−オール
テトラヒドロフラン（３０ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２６７ｇ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（３ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−５−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル（０．９７ｇ）の溶液を加えて、混合物を２時間、５０℃で撹拌した。硫酸ナトリウム溶液（２M、０．３ml）を加えて、混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製して、明黄色の液体、（０．５０ｇ、５７％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を生成した。
ｅ） （４Ｓ）−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−５−フェニル−ヘキサン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（４Ｓ）−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋））
実施例１３
（４Ｓ）−４−（３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｅ）−３−フェニル−ブタ−２−エニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
−７８℃で、テトラヒドロフラン（８ml）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．７４ml）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．７１ml、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液を滴下して、次に反応混合物を１５分間０℃に温めた。−７８℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン（８ml）中のジエチル１−フェニルエチルホスホナート（２．７６ml）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、次にテトラヒドロフラン（８ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．００ｇ、ＣＡＳ １４７９５９−１９−１）の溶液を２０分かけて滴下した。次に、混合物を室温に温めて、撹拌を室温で４８時間続けた。次に、混合物を塩酸水溶液（２Ｎ）を加えることによりクエンチして、次に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加えることにより塩基性にした。混合物を酢酸エチルに取って、相を分離した。有機層を水及び飽和ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、黄色の油状物、（１．１６ｇ、４４％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｂ） （Ｅ）−（２Ｓ）−２−アミノ−５−フェニル−ヘキサ−４−エン−１−オール
室温で、ジオキサン（１０ml）中の（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｅ）−３−フェニル−ブタ−２−エニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１５ｇ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液（１７．４ml溶液）を加えて、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を酢酸エチルに取って、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、水及び飽和ブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ジクロロメタン勾配；１％含水アンモニアを含有する溶離液）により精製して、黄色の油状物、（１８５mg、２８％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｃ） （２Ｓ）−２−アミノ−５−フェニル−ヘキサン−１−オール
室温で、メタノール（２５ml）中の（Ｅ）−（２Ｓ）−２−アミノ−５−フェニル−ヘキサ−４−エン−１−オール（１８０mg）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０mg）を加えた。混合物を、水素雰囲気下（１atm）、室温で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物、（１６０mg、８８％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｄ） （４Ｓ）−４−（３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
室温で、メタノール（１１ml）中の（２Ｓ）−２−アミノ−５−フェニル−ヘキサン−１−オール（１６０mg）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（１３６mg）を加えた。混合物を０℃に冷却して、メタノール（２ml）中の臭化シアン（９６mg）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン／酢酸エチル（１／２）中に再懸濁して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール勾配；１％含水アンモニアを含有する溶離液）により精製して、無色の油状物、（１２８mg、７１％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
実施例１４
（４Ｓ）−４−（３−フェニル−ペンチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３と同様にして、（１−フェニル−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５
（４Ｓ）−４−（２−メチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに２−メチル−３−フェニル−プロパン−１−オールから出発して得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６
（４Ｓ）−４−（２−フェノキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに２−フェノキシ−プロパン−１−オールから出発して得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７
（４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） Ｒａｃ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
０℃で、テトラヒドロフラン（１５ml）中のジエチル（４−フルオロ−ベンジル）ホスホナート（５．３ｇ）の撹拌した溶液に、メチルマグネシウムクロリド（１１．５ml、テトラヒドロフラン中３Ｍ）の溶液を滴下して、次に反応混合物を、０℃で３０分間、次に室温でさらに３０分間撹拌した。０℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン（５ml）中の硫酸ジメチル（２．２５ml）の溶液を滴下した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に混合物を塩酸水溶液（２Ｎ）を滴下によりクエンチし、続いて塩酸（５Ｎ）を加えた。混合物を酢酸エチルに取って、相を分離した。有機層を水及び飽和ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、無色の油状物、（２．００ｇ、３６％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
（ｂ） （４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１３の手順と同様にして、ｒａｃ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１８
（４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） Ｒａｃ［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジエチルエステル
標記化合物を、実施例１７（ａ）の手順と同様にして、ジエチル（４−フルオロ−ベンジル）ホスホナート及び硫酸ジエチルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（ｂ） （４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１３の手順と同様にして、ｒａｃ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１９
（Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−トリフルオロメトキシ−フェノールから出発して得た。無色の油状物。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２０
（Ｓ）−４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−メトキシ−フェノールから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２１
（Ｓ）−４−［２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−イソプロピル−フェノールから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２
（４Ｓ）−４−メチル−４−（３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、工程ａ）において４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに３−フェニル−ブタン−１−オール、そして工程ｂ）において（Ｒ）−（−）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−メチルピラジンから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２３
（４Ｓ）−４−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、工程ａ）において４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに２−フェニル−シクロプロパンメタノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２４
（４Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−フェニル−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル
ジクロロメタン（３０ml）中の１−ベンジル２−メチル（Ｓ）−（−）−１，２−アジリジンジカルボキシラート（１．８８ｇ）の撹拌した溶液に、０℃で、１−フェニル−エタノール（９．７７ｇ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（２．０ml）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、冷却浴を除去して、撹拌を一晩続けた。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液へ注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→９０：１０）により精製して、Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−フェニル−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル（１．３４ｇ、４７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（５ml）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−フェニル−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ）の溶液に、メタノール中のアンモニア（７Ｎ溶液、０．２２ml）及びパラジウム炭素（５％、１１０mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で３０分間激しく撹拌した。触媒を濾別して、濾液を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エトキシ）−プロパン−１−オール（２８０mg、８６％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
ｃ） （Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エトキシ）−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（５ml）中の水素化アルミニウムリチウム（２１２mg）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル（２８０mg）の溶液を加えて、混合物を２時間、室温で撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）を、ガス発生が止まるまで加え、エーテルを加えて、懸濁液をセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製して、明黄色の液体、（１３０mg、２４％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を生成した。
ｄ） （４Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エトキシ）−プロパン−１−オールを、臭化シアンと反応させて、（４Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
実施例２５
（Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） ２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアルデヒド
−６０℃で、ジクロロメタン（３０ml）中の塩化オキサル（２．８１ml）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（２０ml）中の乾燥ジメチルスルホキシド（４．８４ml）の溶液を滴下した。混合物を１５分間−６０℃で撹拌して、次にジクロロメタン（２０ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（４．５９ｇ；ＣＡＳ ７０３−１０−６）の溶液を滴下した。混合物を−６０℃で２時間撹拌して、次にトリエチルアミン（１８．９ml）を滴下した。反応混合物を室温に温めて、水及びジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、無色の油状物、（３．４７ｇ、７７％）を生成した。
ｂ） （Ｅ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペント−２−エノイック酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（３０ml）中ホスホノ酢酸トリエチル（４．５８ml）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（１．００ｇ、油中６０％分散体）を少しずつ加えた。混合物を１時間室温で撹拌して、次にテトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアルデヒド（３．４６ｇ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温に温めて、１日撹拌した。次に、混合物を１Ｍ塩酸水溶液を加えることにより酸性化して、酢酸エチルに取った。混合物を、水及び飽和ブラインで連続して洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、無色の油状物、（４．１４ｇ、８４％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｃ） ４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
室温で、メタノール（１５０ml）中の（Ｅ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペント−２−エノイック酸エチルエステル（４．１０ｇ）の溶液に、酸化白金（IV）（７８８mg）を加えた。混合物を、水素雰囲気下（１atm）、室温で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物、（３．９７ｇ、９６％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｄ） ４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸メトキシ−メチル−アミド
−１８℃で、テトラヒドロフラン（４０ml）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（３．９７ｇ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４４ｇ）の撹拌した溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２５．０ml、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）の溶液を滴下した。混合物を３０分間、−１５℃で撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによりクエンチした。次に、混合物を１Ｍ塩酸水溶液を加えることによりｐＨ１に酸性化して、酢酸エチルに取った。混合物を、水及び飽和ブラインで連続して洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、無色の油状物、（３．９１ｇ、９３％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｅ） ４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタナール
−３０℃で、テトラヒドロフラン（７０ml）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸メトキシ−メチル−アミド（３．９０ｇ）の溶液に、１０分かけて、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液（１５．４ml、１Ｍ懸濁液）を滴下した。混合物をさらに３０分間、−３０℃で撹拌して、次に−７８℃に冷却した。混合物をアセトン（２５ml）を滴下することによりクエンチして、次に混合物を室温に温めた。次に、混合物を水で希釈して、酢酸エチルに取った。混合物を１Ｎ塩酸水溶液及び飽和ブラインで連続して洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、無色の油状物、（１．６２ｇ、５４％）を生成した。
ｆ） （Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例７の手順と同様にして、４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタナールから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２６
（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２５の手順と同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（ＣＡＳ ８０８５４−１４−４）から出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２７
（４Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） Ｒａｃ−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジエチルエステル
標記化合物を、実施例１７（ａ）と同様にして、ジエチル（４−クロロ−ベンジル）ホスホナート及び硫酸ジエチルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
（ｂ） （４Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、酸化白金（IV）を水素化工程でパラジウム炭素の代わりに使用したことを除いては、実施例１３の手順と同様にして、ｒａｃ−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジエチルエステルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２８
（４Ｓ）−４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） Ｒａｃ−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジエチルエステル
標記化合物を、実施例１７（ａ）と同様にして、ジエチル３−（トリフルオロメチル）−ベンジルホスホナート及び硫酸ジエチルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（ｂ） （４Ｓ）−４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１３の手順と同様にして、ｒａｃ−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジエチルエステルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２９
（ＲＳ）−４−メチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （３−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−ベンゼン
テトラヒドロフラン（３０ml）中の３−メチル−３−ブテン−１−オール（１．１７ml）の撹拌した溶液に、フェノール（１．３２ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．８５ｇ）及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（３．２７ｇ）を連続して加えた。混合物を７０℃で一晩加熱して、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→７０：３０）により精製して、（３−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−ベンゼン（２．０６ｇ、定量的）を無色の半固体として得て、それを放置すると結晶化した。
（ｂ） （ＲＳ）−４−メチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
酢酸エチル（１８．５ml）及びアセトニトリル（１２．３ml）中の（３−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−ベンゼン（０．５０ｇ）の撹拌した溶液に、シアン酸銀（０．５２ｇ）を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却して、次に酢酸エチル（１２．３ml）中のヨウ素（０．９４ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を一晩、室温に温め、次にｄｅｃａｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。濾液をアンモニア水溶液（１５ml、２５％溶液）で処理して、得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液勾配：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）により精製し、続いてエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体、（５２mg、８％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を得た。
実施例３０
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル−メチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（８０ml）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３６ｇ）、２−メルカプトベンゾチアゾール（１．４８ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．３２ｇ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（４．１ml；トルエン中４０％溶液）を加えた。混合物（直ぐに黄色の懸濁液に変わる、室温にゆっくり温める）を１８時間、一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５）により精製して、（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル−メチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．１ｇ）を明黄色の粘性油状物として得た。
ｂ） （Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−スルホニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
０℃、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（８０ml）中の（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル−メチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ）の撹拌した溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．２９ｇ）を一度に加えた。混合物（室温にゆっくり温めた）を一晩撹拌した。混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（８０ml）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により単離して、（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−スルホニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋））
ｃ） （Ｓ）−４−｛（Ｚ）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１５ml）中の１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（０．３６ｇ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−スルホニルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ）、続いてＴＨＦ（４．８ml）中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液を加えた。０℃で１時間後、冷却浴を除去して、撹拌を一晩続けた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ml）及びＨ２Ｏ（１５ml）を加えることによりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、（Ｓ）−４−｛（Ｚ）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチル エステル（０．７２ｇ）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋））
ｄ） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
室温で、アルゴン雰囲気下、メタノール（２ml）中の（Ｓ）−４−｛（Ｚ）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５５ｇ）の撹拌した溶液に、酸化白金（３１mg）を加えた。混合物を室温で、水素雰囲気下、１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ）白色の固体としてを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋））
ｅ） （Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ブタン−１−オール
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ）に、アルゴン雰囲気下、エタノール（２ml）中の５．５Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して、メタノール中の過剰アンモニア及びいくつかのシリカゲルを加えた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ブタン−１−オール（０．２７ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
ｆ） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ブタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋））
実施例３１
（Ｓ）−４−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３０と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに１−フェニル−シクロプロパンカルバルデヒドから出発して得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）
実施例３２
（Ｓ）−４−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−メチルフェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３３
（Ｓ）−４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりにビフェニル−３−オールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３４
（Ｓ）−４−［２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−ベンジルオキシ−フェノールから出発して得た。白色の固体。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３５
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−ブロモフェノールから出発して得た。無色の油状物。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２８４．９；２８７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３６
（Ｓ）−４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４−フェノキシ−フェノールから出発して得た。白色の固体。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３７
（４Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール（ＣＡＳ ６３６５０−２４−８）から出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３８
（ＲＳ）−４−（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
室温で、アルゴン雰囲気下、エタノール（２５ml）中の３，３−ジメチル−４−フェニル−ブチルアルデヒド（２．４６ｇ；ＣＡＳ １５６７４−３６−９）の撹拌した懸濁液に、Ｈ２Ｏ（２５ml）、炭酸アンモニウム（６．７１ｇ）及びＮａＣＮ（０．８２ｇ）を加えた。混合物を６０℃に加熱して（内部温度）、撹拌を１７時間続けた。混合物を０℃に冷却した。反応器は、発生するＨＣＮを捕捉するために４Ｎ ＮａＯＨトラップが装備された。３Ｎ ＨＣｌ（２５ml）を１０分間滴下した（添加の間、反応混合物の温度は９℃を超えない）。添加が完了した時、反応混合物にＨＣＮの完全除去を確保するために気流を３０分間通した（氷浴中でさらに続けた）。生成物を濾過により回収し、多量のＨ２Ｏ及びシクロヘキサンで洗浄し、乾燥して、（ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．０５ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２４５．２（［Ｍ−Ｈ］−））
ｂ） （ＲＳ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−５−フェニル−ペンタン酸
４Ｎ ＮａＯＨ中の（ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．０４ｇ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃（油浴温度）に加熱した。３０分後、強力な発泡を観察した。さらに４Ｎ ＮａＯＨ（２０ml）を加えた。懸濁液を２日間１２０℃に加熱して、清浄な溶液に変わった。混合物を室温に冷却して、不溶性物質を濾別した。濾液を氷浴中で冷却して、濃ＨＣｌをｐＨ６に達するまで注意深く加えた。沈殿した固体を濾過により回収し、多量のＨ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、（ＲＳ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−５−フェニル−ペンタン酸（５．３９ｇ、大量の塩を含有する生成物）を白色の固体として得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ｃ） （ＲＳ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−５−フェニル−ペンタン−１−オール
室温で、ＴＨＦ（１２．２ml）中のＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２０ml）で希釈した。これに塩化トリメチルシリル（４．１１ml）を迅速に加えた。白色の沈殿を添加の終点で形成した。次に、混合物を氷浴中で冷却して、（ＲＳ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−５−フェニル−ペンタン酸（実施例３８．ｂからの塩含有生成物）を５分にわたって少しずつ加えた（バブリング！）。０℃で撹拌を１時間続け、次に氷浴を除去して、凝集した明黄色の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、メタノール（１２ml）を滴下して、強力なバブリング及びガス発生を引き起こした。氷浴を除去して、室温で撹拌を３０分間続けた。混合物を濾過し、濃縮して、オフホワイトのペーストにした。これをＨ２Ｏ（３０ml）に取り、激しい撹拌をしながら３Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ〜１に酸性化した。３０分、室温で撹拌した後、ほとんど清浄な溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を４Ｎ ＮａＯＨを加えることによりｐＨ１２にして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（ＲＳ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−５−フェニル−ペンタン−１−オール（９７４mg）を明黄色の粘性油状物として得て、それは、数時間、室温で放置した後、オフホワイトの固体に変化した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋））
ｄ） （ＲＳ）−４−（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
室温で、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−５−フェニル−ペンタン−１−オール（０．９７ｇ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７８ｇ）及びＴＨＦ（１０ml）中のＢｒＣＮ（０．５９ｇ）の溶液を加えた。混合物を１７時間撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン→ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、（ＲＳ）−４−（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（０．５９ｇ）をオフホワイトの粘着性状固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））
実施例３９
（ＲＳ）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２９と同様にして、３−メチル−３−ブテン−１−オール及び４−フルオロ−フェノールから出発して得た。明褐色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
実施例４０
（ＲＳ）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２９と同様にして、３−メチル−３−ブテン−１−オール及び３，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。明褐色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
実施例４１
（４Ｓ）−４−（２m−トリルオキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに２−ｍ−トリルオキシ−プロパン−１−オール（ＣＡＳ ６７７３−９５−１）から出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）。
実施例４２
（４Ｓ）−４−（３−ｍ−トリル−ペンチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２８の手順と同様にして、ジエチル３−（メチル）−ベンジルホスホナート及び硫酸ジエチルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４３
（Ｓ）−４−［２−（ジメチル−フェニル−シラニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−［２−（ジメチル−フェニル−シラニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５０mg；ＣＡＳ １３３６２５−８７−３）をジメチルフェニルシラン（２５ml）に溶解し、酸化白金（IV）（１８７mg）を加えて、混合物を一晩、室温で撹拌した。触媒を濾別して、濾液を減圧内で蒸発した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）により精製して、（Ｓ）−４−［２−（ジメチル−フェニル−シラニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１４ｇ、９５％）を無色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ジメチル−フェニル−シラニル）−ブタン−１−オール
（Ｓ）−４−［２−（ジメチル−フェニル−シラニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１４ｇ）に、アルゴン雰囲気下、エタノール（５ml）中の５．５Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（１ｇ）を粉末として加えた。水（５ml）を加えて、懸濁液をジクロロメタン（３回、２０ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ジメチル−フェニル−シラニル）−ブタン−１−オール（５４０mg、７７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
ｃ） （Ｓ）−４−［２−（ジメチル−フェニル−シラニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ジメチル−フェニル−シラニル）−ブタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［２−（ジメチル−フェニル−シラニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
実施例４４
（ＲＳ）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２９と同様にして、３−メチル−３−ブテン−１−オール及び３−クロロ−４−フルオロ−フェノールから出発して得た。明褐色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ジエチルエーテル（２００ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．０ｇ；ＣＡＳ １４７９５９−１９−１）の撹拌した溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（４９．３ml、３Ｍ溶液）を滴下して、撹拌を一晩続けた。次に、反応混合物を水を注意深く加えることによりクエンチして、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→５０：５０）により精製して、最初に溶離する画分から（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．８９ｇ）を、そして後に溶離する画分から（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．０７ｇ）を、明黄色の油状物として両方の化合物を得た。（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル：1H NMRδ(CDCl3, 300 MHz): 4.60 (1H, br. D, J = 3.3 Hz), 4.23 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.7 & 5.4 Hz), 3.71 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 1.76 (1H, td, J = 11.4 & 2.1 Hz), 1.61-1.46 (16H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz)。（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル：. 1H NMRδ(CDCl3, 300 MHz): 4.13 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.85-3.60 (2H, m), 2.50 (1H, br. s), 1.80 (1H, m), 1.60-1.49 (16H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz)。
ｂ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
ＴＨＦ（２５ml）中の（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．７４ｇ）の撹拌した溶液に、４−クロロフェノール（１．６５ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．５０ｇ）及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（３．００ｇ）を加えた。得られた黄色の溶液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、次に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→７０：３０）により精製して、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３５ｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ペンタン−１−オール
Figure 2011528685
水（１８ml）中のトリフルオロ酢酸の溶液（０．８５ml）に、アセトニトリル（３ml）中の（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３４ｇ）の溶液を滴下した。混合物を４時間、８０℃で、機械的振とうしながら加熱した。次に、混合物を室温に冷却して、酢酸エチルで希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ペンタン−１−オール（０．７６ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ペンタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４６
（４Ｓ）−４−（３−メトキシ−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに３−メトキシ−３−フェニル−プロパン−１−オールから出発して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４７
（Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４−ベンジル−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４８
（Ｓ）−４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４９
（ＲＳ）−４−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２９と同様にして、３−メチル−３−ブテン−１−オール及び３−トリフルオロメチル−フェノールから出発して得た。明褐色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５０
（ＲＳ）−４−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２９と同様にして、３−メチル−３−ブテン−１−オール及び４−トリフルオロメチル−フェノールから出発して得た。明褐色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５１
４−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２９と同様にして、３−メチル−３−ブテン−１−オール及び２−クロロ−フェノールから出発して得た。明褐色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５２
（ＲＳ）−４−メチル−４−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２９と同様にして、３−メチル−３−ブテン−１−オール及び３−メチル−フェノールから出発して得た。明褐色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５３
（Ｓ）−４−（２−シクロヘキシルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３ａと同様にして、４−クロロフェノールの代わりにフェノールから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） （Ｓ）−４−（２−シクロヘキシルオキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
室温で、エタノール（３ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg）の溶液に、ロジウム担持活性アルミナ（１５mg）を加えた。混合物を、水素雰囲気下（１atm）、室温で、１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−４−（２−シクロヘキシルオキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黒色の油状物（１４５mg、９５％）として；ＭＳ（ＩＳＰ）：３２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｃ） （Ｓ）−４−（２−シクロヘキシルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例３ｂ−ｃと同様にして、（Ｓ）−４−（２−シクロヘキシルオキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５４
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−フェノールから出発して得た。白色の結晶性固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５５
（Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−フェノールから出発して得た。白色の結晶性固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８５．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５６
４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−ｙｌ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４−シアノ−フェノールから出発して得た。白色の結晶性固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５７
（Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３，４−ジクロロ−フェノールから出発して得た。白色の結晶性固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７７．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５８
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−フェノールから出発して得た。白色の結晶性固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５９
（Ｓ）−４−［２−（４メトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４メトキシ−フェノールから出発して得た。明黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６０
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３０と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６１
（Ｓ）−４−｛２−［（３−クロロ−フェニル）−ジメチル−シラニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４３と同様にして、ジメチルフェニルシランの代わりに（３−クロロ−フェニル）−ジメチル−シランから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６２
（ＲＳ）−４−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例２９と同様にして、３−メチル−３−ブテン−１−オール及び２−フルオロ−フェノールから出発して得た。黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６３
３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−ｙｌ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−シアノ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６４
（（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−フルオロ−フェノールから出発して得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６５
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （２−メチル−ペンタ−４−エン−２−オキシ）ジフェニルホスフィン
Figure 2011528685
ＴＨＦ（５０ml）中の２−メチル−ペンタ−４−エン−２−オール（５．０ｇ；ＣＡＳ ６２４−９７−５）の撹拌した溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ）、トリエチルアミン（８．３２ml）及びクロロジフェニルホスフィン（１０．２ml）を連続して加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２−メチル−ペンタ−４−エン−２−オキシ）ジフェニルホスフィン（８．０ｇ、５６％）を無色の油状物として得て、それを次の工程で直ちに使用した。
ｂ） １−クロロ−４−（１，１−ジメチル−ブタ−３−エニルオキシ）−ベンゼン
Figure 2011528685
４−クロロ−フェノール（４．３４ｇ）及び２，６−ジメチルベンゾキノン（４．６０ｇ）の冷却し（０℃）、撹拌した混合物に、ジクロロエタン（２０ml）中の（２−メチル−ペンタ−４−エン−２−オキシ）ジフェニルホスフィン（８．０ｇ）の溶液を滴下した。次に、混合物を２４時間、９５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−クロロ−４−（１，１−ジメチル−ブタ−３−エニルオキシ）−ベンゼン（０．１４ｇ、２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ３Ｈ５ ．］＋）、１６９１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ３Ｈ５ ．］＋）。
ｃ） ４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例２９ｂと同様にして、（３−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−ベンゼンの代わりに１−クロロ−４−（１，１−ジメチル−ブタ−３−エニルオキシ）−ベンゼンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６６
（Ｓ）−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−ジメチル−シラニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４３と同様にして、ジメチルフェニルシランの代わりに（４−フルオロ−フェニル）−ジメチル−シランから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６７
（Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチル−シラニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４３と同様にして、ジメチルフェニルシランの代わりに（４−クロロ−フェニル）−ジメチル−シランから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６８
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−クロロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−３−フルオロ−フェノールから出発して得た。明黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７１
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−ブロモ−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９９．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−クロロ−４−フルオロ−フェノールから出発して得た。明黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−２−フルオロ−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。明黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３，４−ジクロロフェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９０．９（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７６
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−シアノ−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７７
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−シアノ−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７８
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−トリフルオロメチル−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−フェノキシ−フェノールから出発して得た。明黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８０
（Ｓ）−４−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに２−ヒドロキシ−ピリジンから出発して得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８１
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及びフェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８２
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−フルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８３
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８４
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−クロロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８５
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−クロロ−４−フルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７３．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８６
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−ブロモ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９９．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８７
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−３−フルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８８
（Ｓ）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに４−トリフルオロメチル−フェノールから出発して得た。白色の結晶性固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８９
（Ｓ）−４−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３０と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９０
（４Ｓ）−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに４−フェニル−ブタン−２−オールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９１
（Ｓ）−４−｛２−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） １−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアセトニトリル（８．４８ｇ）、１，２−ジブロモエタン（１３ml）及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．４６ｇ）の混合物に、室温で、水酸化ナトリウム溶液（水中５０％、２０ml）を加えた。混合物を一晩激しく撹拌した。水を加えて、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルを明黄色の液体として得た（３．９１ｇ）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.35-1.40 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 7.10-7.21 (m , 2H), 7.26-7.34 (m, 1H)。
ｂ） １−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、トルエン（１４０ml）中の１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（３．９１ｇ）の撹拌し、冷却した（−７８℃）溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（２０ml；トルエン中１．２Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を１時間撹拌し、次に冷却浴を除去して、反応混合物をセニエット塩の水溶液を加えることによりクエンチした。１０分間撹拌した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を減圧（クーゲルロール１６０℃、１mbar）で蒸留して、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドを明褐色の液体として得た（１．２８ｇ）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.36-1.40 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 9.03 (s, 1H)。
ｃ） （Ｓ）−４−｛２−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例３０と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９２
（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ml）中の（Ｓ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１６ｇ；ＣＡＳ １７３０６５−１６−２）の撹拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１０．５ml、１．６Ｍ溶液）を滴下して、撹拌を３０分間続けた。ＴＨＦ（１０ml）中の４−クロロベンズアルデヒド（２．１７ｇ）の溶液を滴下して、混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１２ml）を注意深く加えることによりクエンチして、室温に温めた。混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和ブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（エピマーの混合物）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋ＯＡｃ］−）、４２４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋ＯＡｃ］−）。
ｂ） （Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロパ−１−イニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１０ｇ）に、ヨードメタン（５．２７ml）を滴下した。得られた黄色の溶液に酸化銀（５．８９ｇ）を加えて、混合物を７０℃で２時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロパ−１−イニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４４ｇ、７６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋ＮＨ４］＋）、３９７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
ｃ） （Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
室温で、酢酸エチル（１００ml）中の（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロパ−１−イニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．５０ｇ）の溶液に、酸化白金（IV）一水和物（４８４mg）を加えた。混合物を、水素雰囲気下（１atm）、室温で、１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として（１．５７ｇ、６２％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｄ） （Ｓ）−２−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−５メトキシ−ペンタン−１−オール
Figure 2011528685
実施例４５ｃと同様にして、（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸と反応させて、（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−５メトキシ−ペンタン−１−オールを得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ） （Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−５メトキシ−ペンタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（エピマーの混合物）を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９３
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９４
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ジエチルエーテル（１００ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５．５ｇ；ＣＡＳ １４７９５９−１９−１）の撹拌した溶液に、ジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（４２．６ml、３Ｍ溶液）を滴下して、撹拌を１時間続けた。次に、反応混合物を水（１０ml）を注意深く加えることによりクエンチして、次に混合物をｄｅｃａｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を水及び飽和ブラインで連続して洗浄し、次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→５０：５０）により精製して、最初に溶離する画分から（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．３０ｇ）、及び後に溶離する画分から（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．４４ｇ）を、両化合物を無色の油状物として得た。（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル：1H NMRδ(CDCl3, 300 MHz): 4.52 (1H, br. D, J = 3.3 Hz), 4.23 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.7 & 5.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.40 (1H, m), 1.79 (1H, td, J = 11.4 & 2.1 Hz), 1.60-1.44 (16H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz)。（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル：1H NMRδ(CDCl3, 300 MHz): 4.12 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.0 & 5.7 Hz), 3.82 (1H, m), 3.55 (1H, m), 2.88 (1H, br. s), 1.79 (1H, m), 1.70-1.40 (16H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
ｂ） （Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例４５ｂ−ｄと同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロフェニル、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートで、次にトリフルオロ酢酸、そして最後に臭化シアンで連続して反応させて、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９５
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−クロロ−フェノールから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９６
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３，４−ジクロロフェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９１．０（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９７
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−フェノキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及びフェノールから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９８
（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−エトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９２と同様にして、（Ｓ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル、４−クロロ−ベンズアルデヒド及びヨードエタンを使用することによりエピマー混合物として得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９９
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９２と同様にして、（Ｓ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベンズアルデヒド及びヨードエタンを使用することによりエピマー混合物として得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１００及び１０１
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン及び（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
（Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（エピマーの混合物、実施例９２）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、溶離液：ヘプタン中７％エタノール（０．０１Ｍ塩化アンモニウムを含有する）、流量：３５ml／分）を使用して分離し、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン及び（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの立体化学的に純粋な試料を得た。保持時間：（−）−エナンチオマー１１２分（実施例１００）及び（＋）−エナンチオマー１２２分（実施例１０１）。両方、白色の結晶性固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０２及び１０３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン及び（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−（フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１４１と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの代わりに、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン及び（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して得た。両方、白色の結晶性固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０４
４−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ−プロパン−２−オールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０５
４−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェノキシ−プロパン−２−オールから出発して得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０６
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−２−フルオロ−フェノールから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０７
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０８
（Ｓ）−４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９１と同様にして、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアセトニトリルの代わりに３，４−ジフルオロ−フェニルアセトニトリルから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０９
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェノキシ−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及びフェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１０
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３０と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルバルデヒドから出発して得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１１
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−ブロモ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．９（［｛８１Ｂｒｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１３．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１２
（（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−クロロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−３−フルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（J. Org. Chem. 2005, 70, 4133に記載された手順にしたがって合成された）から出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１６
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（J. Org. Chem. 2005, 70, 4133に記載された手順にしたがって合成された）から出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１７
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−フルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１８
（４Ｓ）−４−（２−ベンジル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに２−ベンジル−ブタン−１−オールから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３，４−ジフルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−クロロ−４−フルオロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２１
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−トリフルオロメチル−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３，４−ジクロロフェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０５．０（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０３．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−２−フルオロ−フェノールから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２４
（４Ｓ）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−｛（Ｚ）−２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例３０ｃと同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（実施例９１ｂに記載のとおり得られた、実施例１４２も参照のこと）から出発して得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） （Ｓ）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ペンチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
室温で、アルゴン雰囲気下、メタノール（１０ml）中の（Ｓ）−４−｛（Ｚ）−２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ）の撹拌した溶液に、パラジウム炭素（１０％、３０mg）及びギ酸アンモニウム（１．３３ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、酢酸エチルを加えて、混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ペンチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） （Ｓ）−２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヘプタン−１−オール
（Ｓ）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ペンチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ）に、アルゴン雰囲気下、エタノール中の５．５Ｍ ＨＣｌ溶液（２ml）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して、メタノール中の過剰アンモニア及びいくつかのシリカゲルを加えた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヘプタン−１−オール（０．２７ｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ） （４Ｓ）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヘプタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（４Ｓ）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。明黄色の液体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２５
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−トリフルオロメチル−フェノールから出発して得た。明黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２６
３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノール
Figure 2011528685
室温で、アルゴン雰囲気下、メタノール（２ml）中の（Ｓ）−４−［２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（０．０４ｇ）の撹拌した溶液に、パラジウム炭素（１０％、１５mg）を加えた。混合物を室温、水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェノール（０．０１８ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２７
３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりにメチル３−ヒドロキシベンゾアートから出発して得た。橙色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２８
（Ｓ）−４−［２−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−テトラゾール−１−イル−フェノールから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２９
（Ｓ）−４−［２−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−メタンスルホニル−フェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３０
（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３，５−ジフルオロフェノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３１
（Ｓ）−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（４ml）中のtert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（３００mg；ＣＡＳ １４７９５９−１８−０）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（５９mg、油中６０％分散体）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で２０分間加熱して、次に０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（２ml）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２２２mg）の溶液を滴下して、得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和ブラインで洗浄し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３９３mg、８２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ブタン−１−オール
Figure 2011528685
水（９ml）中のトリフルオロ酢酸（０．２３ml）の溶液に、アセトニトリル（１．５ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３９０mg）の溶液を滴下した。混合物を９０分間、８０℃で撹拌しながら加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより塩基性にし、次に酢酸エチルで希釈して、水及び飽和ブラインで連続して洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ブタン−１−オール（２８４mg、定量的）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） （Ｓ）−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ブタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３３
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３５
（Ｓ）−４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３６
３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−安息香酸ベンジルエステル
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりにベンジル３−ヒドロキシベンゾアートから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３７
（Ｓ）−４−［２−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、tert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート及び２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３８
（Ｓ）−４−［２−（４−メチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、tert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート及び２−クロロ−４−メチル−ピリミジンから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３９
（Ｓ）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、tert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジンから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−ベンジルオキシ−フェノールから出発して得た。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４１
３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノール
Figure 2011528685
室温で、メタノール（３ml）中の（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（６０mg）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１９mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１atm）、室温で１時間撹拌した。触媒をｄｅｃａｌｉｔｅを通して濾過により除去し、メタノール及びジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノールを白色の固体（４４mg、定量的）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）として生成した。
実施例１４２
（Ｓ）−４−｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） １−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
３，５−ジフルオロ−フェニルアセトニトリル（１１．４８ｇ）、１，２−ジブロモエタン（４２．２ml）及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．６８ｇ）の混合物に、室温で、水酸化ナトリウム溶液（水中５０％、３０ml）を加えた。混合物を一晩激しく撹拌した。水を加え、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルを明桃色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.40-1.44, (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 3H)。
ｂ） １−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、トルエン（３００ml）中の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（８．０ｇ）の撹拌し、冷却した（−７８℃）溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（４４．６ml；トルエン中１．２Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を１時間撹拌し、次に冷却浴を除去し、反応混合物をセニエット塩の水溶液を添加することによりクエンチした。１０分間撹拌した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を減圧（クーゲルロール１６０℃、１．２mbar）で蒸留して、１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドを明褐色の液体として得た（７．０ｇ）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.40-1.44 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 6.72-6.85 (m, 3H), 9.14 (s, 1H)。
ｃ） ［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセトアルデヒド
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１９０ml）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２４．９ｇ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、テトラヒドロフラン（３０ml）中のカリウムtert．ブトキシドの溶液、続けて（３０分撹拌した後）テトラヒドロフラン（４０ml）中の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（６．３ｇ）の溶液をゆっくり加えた。撹拌を一晩続け、次に反応混合物を塩化ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗エノールエーテルをアセトン（２０ml）に溶解して、６時間、室温で、６Ｍ塩酸水溶液（４０ml）で撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセトアルデヒドを黄色の液体として得た（２．５５ｇ）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.92-0.98 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 2.65 (d, J=2 Hz, 2H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 9.74 (t, J=2 Hz, 1H)。
ｄ） ２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エタノール
アルゴン雰囲気下、メタノール（２０ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、メタノール（１０ml）中の［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセトアルデヒドの溶液をゆっくり加えた。撹拌を室温で一晩続け、次に反応混合物を水をゆっくり加えることによりクエンチした。メタノールを蒸発させて、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エタノールを黄色の液体として得た（２．３７ｇ）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.76-0.86 (m, 4H), 1.85 (t, J=7 Hz, 2H), 3.61-3.62 (m, 2H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H)。
ｅ） （Ｓ）−４−｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エタノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４３
（Ｓ）−４−｛２−［１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９１と同様にして、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアセトニトリルの代わりに３−クロロ−５−フルオロ−フェニルアセトニトリルから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４４
（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９１と同様にして、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアセトニトリルの代わりに４−ブロモ−フェニルアセトニトリルから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．１、３１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４５
（Ｓ）−４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−ヒドロキシ−６−クロロ−ピリジンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４６
（Ｓ）−４−［２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−クロロフェノールの代わりに３−ヒドロキシ−６−ブロモ−ピリジンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８６．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４７
（Ｓ）−４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、tert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート及び５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８６．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４８
（Ｓ）−４−［２−（１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例３０と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに１−（６−クロロ−ピリジ−３−イル）−シクロプロパンカルバルデヒドから出発して得た（完全な水素化分解的脱ニトロ化は工程ｄで生じた）。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４９
（Ｓ）−４−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、tert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート及び５−クロロ−２−フルオロ−ピリジンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５０
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
０℃で、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（２５ml）中のtert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ）（氷冷）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．５ml）及び塩化メタンスルホニル（０．５６ｇ）を加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌した。水を加えて、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗（Ｓ）−４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成した。室温で、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１５ml）中のこの化合物（１．４ｇ）の撹拌した溶液に、４−フルオロチオフェノール（１．１１ｇ）及びトリエチルアミン（０．８８ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ）を無色の油状物として得て、それを次の工程で使用した。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブタン−１−オール
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ）に、アルゴン雰囲気下、エタノール中の５．５Ｍ ＨＣｌ溶液（２ml）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して、メタノール中の過剰アンモニア及びいくつかのシリカゲルを加えた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブタン−１−オール（０．２５ｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｃ） （Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ブタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５１
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
０℃で、酢酸エチル（２ml）中の（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２５ｇ）の撹拌した溶液に、酢酸エチル（２．５ml）中のｍ−クロロ過安息香酸（０．２４ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、飽和亜硫酸ナトリウム溶液及び飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２１ｇ）を無色の油状物として得て、それを次の工程で使用した。
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ブタン−１−オール
（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルホニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２１ｇ）に、アルゴン雰囲気下、エタノール中の５．５Ｍ ＨＣｌ溶液（２ml）を加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して、メタノール中の過剰アンモニア及びいくつかのシリカゲルを加えた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａｒｔｉｓからＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニルスルホニル）−ブタン−１−オール（０．１０ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） （Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルホニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニルスルホニル）−ブタン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルホニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，４，５−トリフルオロフェノールから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２−ナフトールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５４
（Ｓ）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （１−（１−アリルオキシ−１−メチル−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン
乾燥テトラヒドロフラン（６０ml）中の水素化ナトリウム（１．４７ｇ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノール（４．３５ｇ）の溶液を滴下した。得られた黄色の懸濁液を室温で１０分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中で希釈した臭化アリルの溶液（３．１ml）をゆっくり加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、水を加えることによりクエンチした。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→９０：１０）により精製して、１−（１−アリルオキシ−１−メチル−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン（３．３０ｇ、６０％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７９．０（［Ｍ−ＣＨ３ ．］）。
ｂ） （Ｓ）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−１，２−ジオール
ＡＤ−ＭＩＸ−ベータ（３．２５ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ １：１（２４ml）中で１５分間撹拌して、０℃に冷却した。この溶液に１−（１−アリルオキシ−１−メチル−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン（０．５０ｇ）を加えた。混合物を１６時間、０℃で撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムで処理して、３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、（Ｓ）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−１，２−ジオール（０．４７ｇ、８０％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１３．０（［Ｍ−ＣＨ３ ．］）、１３７．０（Ｆ−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）２ ＋）
ｃ） （Ｒ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（６ml）中の（Ｓ）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−１，２−ジオール（０．４６ｇ）の溶液に、イミダゾール（０．３２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。混合物を０℃に冷却して、テトラヒドロフラン（２ml）中のtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（０．３２ｇ）の溶液を滴下した。０℃で２時間後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加えて、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０→７５：２５）により精製して、（Ｒ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−２−オール（０．５７ｇ、８３％）を無色の液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H),1.48 (s, 6H), 2.49 (bs, 1H), 3.15 (d, J= 4Hz, 2H), 3.56 (t, J= 4 Hz, 2H), 3.68 (m, 1H)
ｄ） ｛（Ｓ）−２−アジド−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロポキシ｝−tert−ブチル−ジメチル−シラン
０℃で、ジクロロメタン（５ml）中の（Ｒ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−２−オール（５６０mg）及びトリエチルアミン（０．３ml）の撹拌した混合物に、メタンスルホニルクロリド（２２５mg）を加えた。混合物を３０分間、０℃で、そして２時間、室温で撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム溶液及びジクロロメタンを加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、生成物を高真空下で乾燥させた。メシラート（３２４mg）をＤＭＦ １mlに溶解して、アジ化ナトリウム（１００mg）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチして、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→９０：１０）により精製して、｛（Ｓ）−２−アジド−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロポキシ｝−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１４０mg）を明黄色の液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):1.56 (s, 6H), 1.97 (bs, 1H), 3.33 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.72-3.74 ( m, 1H), 7.03 (t, J= 7.5 Hz), 7.36-7.41 (dd, J=7.5 Hz, J=4.2 Hz)。
ｅ） （Ｒ）−２−アミノ−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−１−オール
乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中の水素化アルミニウムリチウム（４１mg）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（０．５ml）中の｛（Ｓ）−２−アジド−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロポキシ｝−tert−ブチル−ジメチル−シラン（２００mg）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で４８時間撹拌して、水（０．０４ml）、４Ｎ ＮａＯＨ（０．０４ml）及びＨ２Ｏ（０．１２ml）を加えることによりクエンチした。懸濁液を３０分間撹拌して、セライト及びＭｇＳＯ４を通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗（Ｒ）−２−アミノ−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−１−オール（１２８mg）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｆ） （Ｓ）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
実施例１ｄと同様にして、（Ｒ）−２−アミノ−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１５４と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノールの代わりに（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノールから出発して得た。明黄色の液体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５６
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロポキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１５４と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノールの代わりに（Ｓ）−１−フェニル−プロパン−１−オールから出発して得た。明黄色の液体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５７
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（キノリン−７−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び７−ヒドロキシキノリンから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５８
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，４−ジクロロピリジンから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０５．２（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０３．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（キノリン−６−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び６−ヒドロキシキノリンから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェノールから出発して得た。橙色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）： ４４７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６１
５−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−ベンゼン−１，３−ジオール
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１４１と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの代わりに（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンから出発して得た。明褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６２
（Ｓ）−４−［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） １−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタ−４−エン−１−オール
マグネシウム施削（１．２８ｇ）を、アルゴン雰囲気下、４首フラスコに入れた。ヨウ素結晶を加えて、混合物をヨウ素が消費されるまで加熱した。マグネシウムをテトラヒドロフラン（２０ml）で覆って、乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）に溶解した４−ブロモ−１−ブテン（６．７５ｇ）を反応混合物に滴下した。次に、沸騰した溶液を１時間、７０℃で加熱し、次に温度を５０℃に下げて、乾燥テトラヒドロフラン（９０ml）に溶解した４−フルオロベンズアルデヒド（６．２１ｇ）を反応混合物に滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物を冷却して、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。溶液をジエチルエーテルで２回抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１→７５：２５）により精製して、１−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタ−４−エン−１−オール（４．９４ｇ、５５％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．））、１２５．０（Ｆ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ＋ＯＨ）
ｂ） １−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタ−４−エン−１−オン
ジクロロメタン（５ml）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタ−４−エン−１−オール（４．９ｇ）の撹拌した溶液に、ピリジニウムクロロクロマート（７．０３３ｇ）を加えた。反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。シリカゲルを加えて、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）を行って、１−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタ−４−エン−１−オン（４．６７ｇ、９６％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．））、１２３．０（Ｆ−Ｃ６Ｈ４ＣＯ＋）
ｃ） １−（１，１−ジフルオロ−ペンタ−４−エニル）−４−フルオロ−ベンゼン
トルエン（３ml）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタ−４−エン−１−オン（３．０ｇ）の撹拌した溶液に、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（４．９０ml）を加えて、溶液を７０℃で１６時間加熱した。さらに三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（３．２ml）を加えて、撹拌を７０℃で４８時間続けた。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン）により精製して、１−（１、１−ジフルオロ−ペンタ−４−エニル）−４−フルオロ−ベンゼン（１．７７ｇ、５３％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２００（［Ｍ＋Ｈ］＋．））、１４５．０（Ｆ−Ｃ６Ｈ４Ｆ２＋）
ｄ） （Ｓ）−４−［３、３−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１５４の手順と同様にして、工程ｂ）において、（１−（１−アリルオキシ−１−メチル−エチル）−４−フルオロ−ベンゼンの代わりに１−（１、１−ジフルオロ−ペンタ−４−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６３
（Ｓ）−４−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、tert−ブチル（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート及び２，５−ジフルオロ−ピリジンから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタン−１−オールから出発して得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６５
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタン−１−オールから出発して得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６６
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，５−ジフルオロ−ピリジンから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６７
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１３１と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び５−クロロ−２−フルオロ−ピリジンから出発して得た。明黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６８
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１５４と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノールの代わりに（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノールから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６９
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロポキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１５４と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノールの代わりに（Ｒ）−１−フェニル−プロパン−１−オールから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７０
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール
乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳオキサザボロリジン（２．９ml、トルエン中１Ｍ溶液）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、ボラン−ＴＨＦ錯体（１７．４ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を滴下した。溶液を０℃に冷却して、乾燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶解した３’−クロロ−５’−フルオロアセトフェノン（５．０ｇ）を反応混合物に４０分にわたって滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、メタノール（５ml）でゆっくりクエンチし、続いてエタノール中の４Ｍ ＨＣｌ（１ml）を加えた。５分間、０℃で混合物を撹拌した後、冷却浴を除去して、白色の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過して、濾液を精製のためにシリカゲル上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）を行って、（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール（４．５０ｇ、８９％）を無色の液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.92 (bs, 1H), 4.87 (q, J=6.6 Hz), 6.98 (m, 2H), 7.16 (s, 1H)。
ｂ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例１５４の手順と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノールの代わりに１（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノールから出発して得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７１
（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
ａ） （Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011528685
室温で、ＴＨＦ（５ml）中の（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg）の溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド（１５mg）及び水素化ナトリウム（３５mg、鉱油中６０％分散体）を連続して加えた。５分間、室温で混合物を撹拌した後、臭化ベンジル（０．１０ml）を滴下して、撹拌をさらに１６時間続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ml）を加えることによりクエンチし、水で希釈して、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として（１９９mg、７３％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を生成した。
ｂ） （Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
標記化合物を、実施例３ｂ−ｃと同様にして、（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７２
（Ｓ）−４−（４−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに４−フェニル−ブタン−１−オールから出発して得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例１２と同様にして、４，４，４−トリフルオロ３−フェニル−ブタン−１−オールの代わりに（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−１−オール（J. Org. Chem. 2005, 70, 4133に記載された手順にしたがって合成した）から出発して得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７４
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例４５と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−フェノールから出発して得た。無色の粘性油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−ニトロ−フェノールから出発して得た。ジクロロメタン／ヘプタン（１：１）中で一晩放置して結晶化させた明黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７６
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Figure 2011528685
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４メタンスルホニル−フェノールから出発して得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。

Claims (42)

  1. 不安障害、双極性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害の処置用の医薬を調製するための、式Ｉ：
    Figure 2011528685
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｘは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＲ”−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ’、−Ｏ−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ’、−ＣＨＲ’−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ”２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ’−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＣＨＲ”−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＲ”２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＦ２（ＣＨ２）２−、−ＣＲ”２−ＣＨ２−、−ＳｉＲ”２−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
    Figure 2011528685
    （ｍは、０、１、２又は３である）であり；
    Ｒ’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である］
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩の使用。
  2. 精神病、パーキンソン病又は不安の処置用の医薬を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  3. 不安障害、双極性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害の処置用の、請求項１記載の式Ｉの化合物の一種及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
  4. 精神病、パーキンソン病又は不安の処置用の、請求項１記載の化合物の一種を含有する、請求項３記載の医薬。
  5. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩（ただし、Ｒ１がＣ１−７−アルコキシであるときには、それは、Ｙに対して２位で結合していない）。
  6. 化合物が、
    （Ｓ）−４−（２−フェノキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （ＲＳ）−４−メチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （ＲＳ）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （ＲＳ）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    ３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾニトリル
    （Ｓ）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    ３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル
    （Ｓ）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
    ３−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−安息香酸ベンジルエステル
    である、請求項５記載の式Ｉ−１の化合物。
  7. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−２：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  8. 化合物が、
    （４Ｓ）−４−（２−フェノキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−（２−ｍ−トリルオキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    ３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−エトキシ］−ベンゾニトリル
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェノキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェノキシ−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    ３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノール
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（キノリン−６−イルオキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    である、請求項７記載の式Ｉ−２の化合物。
  9. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−３：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  10. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−４：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  11. 化合物が、
    （４Ｓ）−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−（３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−（３−フェニル−ペンチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−メチル−４−（３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （４Ｓ）−４−（３−ｍ−トリル−ペンチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
    （４Ｓ）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ペンチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    である、請求項１０記載の式Ｉ−４の化合物。
  12. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−５：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  13. 化合物が、（４Ｓ）−４−（２−メチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項１２記載の式Ｉ−５の化合物。
  14. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−６：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  15. 化合物が、
    （４Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
    （Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロポキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    である、請求項１４記載の式Ｉ−６の化合物。
  16. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−７：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  17. 化合物が、
    （Ｓ）−４−（３−メチル−３−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
    （Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    である、請求項１６記載の式Ｉ−７の化合物。
  18. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−８：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    ｍは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  19. 化合物が、
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
    （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    である、請求項１８記載の式Ｉ−８の化合物。
  20. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−９：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  21. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１０：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  22. 化合物が、（４Ｓ）−４−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項２１記載の式Ｉ−１０の化合物。
  23. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１１：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  24. 化合物が、（ＲＳ）−４−（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項２３記載の式Ｉ−１１の化合物。
  25. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１２：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  26. 化合物が、
    （Ｓ）−４−［２−（ジメチル−フェニル−シラニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン．
    （Ｓ）−４−｛２−［（３−クロロ−フェニル）−ジメチル−シラニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
    （Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチル−シラニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
    である、請求項２５記載の式Ｉ−１２の化合物。
  27. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１３：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  28. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１４：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  29. 化合物が、（４Ｓ）−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項２８記載の式Ｉ−１４の化合物。
  30. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１５：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  31. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１６：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ”は、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  32. 化合物が、（Ｓ）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項３１記載の式Ｉ−１６の化合物。
  33. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１７：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  34. 化合物が、（Ｓ）−４−［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項３３記載の式Ｉ−１７の化合物。
  35. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１８：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  36. 化合物が、（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項３５記載の式Ｉ−１８の化合物。
  37. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−１９：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  38. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−２０：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  39. 化合物が、（Ｓ）−４−（４−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項３８記載の式Ｉ−２０の化合物。
  40. 請求項１の式Ｉに包含される式Ｉ−２１：
    Figure 2011528685
    （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、テトラゾール−１−イル、ハロゲンで置換されてもよいフェニルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいフェニルオキシであるか、又はハロゲンで置換されてもよいベンジルであるかもしくはハロゲンで置換されてもよいベンジルオキシであり、ここで、ｎが１より大きいときの置換基は、同一又は異なってもよく；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｙは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−６−シクロアルキルあるいはピリジン−２−もしくは３−イル、ピリミジン−２−イル又はキノリン−６−もしくは７−イルであり；
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物又は薬学的に適切な酸付加塩。
  41. 化合物が、（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである、請求項４０記載の式Ｉ−２１の化合物。
  42. 式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩ：
    Figure 2011528685
    の化合物を、臭化シアンと反応させて、式Ｉ：
    Figure 2011528685
    （式中、定義は、請求項１に記載の通りである）の化合物とすること、又は
    ｂ）式ＸＸＶＩＩ：
    Figure 2011528685
    の化合物を、ＡｇＯＣＮ及びＩ２と、次いでアンモニア水と反応させて、式Ｉ−１−２：
    Figure 2011528685
    （式中、定義は、請求項１に記載の通りである）の化合物とすること、又は
    ｃ）式ＬＶＩＩ：
    Figure 2011528685
    の化合物を、ＡｇＯＣＮ及びＩ２と、次いでアンモニア水と反応させて、式Ｉ−３：
    Figure 2011528685
    （式中、定義は、請求項１に記載の通りである）の化合物とすること、そして
    所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
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