JPS61155375A - 新規２−アミノオキサゾリン類およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−アミノオキサゾリン類およびその製
造方法に関するものである。

欧州特許出願第８３−４０２５４９．６号は、遊離また
は置換アミノ基で置換された同一または異種の２つのへ
テロ原子を有する環状構造の、新規な複素環式化合物を
開示している。これらの複素斑化合物は以下の一般式（
Ｉｏ）で示される： Ｒ，Ｒ３ ここでＺは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
アノ、ニトロ、カルボキサミド、低級アルケニル、（低
級アルキル）チオまたはアルキレンジオキシを表し、Ｘ
は酸素、硫黄、式＝Ｎ−Ｒ１（ただし、Ｒ１は水素原子
または低級アルキルである）で示されるイミノ、メチレ
ンまたは単結合を表わし、Ｙは水素、低級アルキル、置
換または未置換フェニル、ヒドロキシルまたはフェノキ
シを表し、Ｙ゛は水素あるいはＹとＹ′とが一緒にカル
ボニル基の酸素を表すか、あるいはＹは隣接するフェニ
ル基と共に飽和または不飽和の二環式、単環式ま゛たは
複素環式基を表し、ＡはＳまたはＮＨであり、Ｒ３およ
びＲ１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ラルキルまたハ（ヘテロアリール）−低級アルキル、ア
リール、アルキルオキシカルボニル、炭素数１〜ｌＯの
有機カルボン酸のアシル基を表し、あるいはまた、Ｒ５
とＲ１とはこれらが結合している窒素と共に、場合によ
り１または２の他の異原子で分離された窒素含有複素環
式構造を有するアルキレン鎖を形成し、ｍは０または１
であり、ｐは１．２または３である。

この発明は、更に上記一般式（Ｉ”）の化合物と、無機
または有機酸、好ましくは製薬上許容される酸との塩に
も関し、そこで置換基ｚ、ｘＳｙ％Ｙ″、Ａ、ｎおよび
ｐは上記と同様である。

本発明は上記欧州特許出願の化合物と類似の、以下の一
般式（Ｉ）： Ｒ３Ｒ。

ここでＺは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
アノ、ニトロ、カルボキサミド、低級アルケニル、（低
級アルキル）チオ、アルキレンジオキシ、シクロアルケ
ニルまたは低級シクロアルキルを表し、Ｘは酸素、硫黄
、式：ＮＲ，（ただし、Ｒ２は水素、低級アルキルまた
は有機カルボン酸またはスルホン酸から導かれるアシル
である）で示されるイミノ、メチレンまたは単結合を表
し、Ｙは水素、低級アルキル、置換または未置換フェニ
ル、ヒドロキシルまたはフェノキシであり、Ｙ゛は水素
あるいはまたＹとＹ゛とは一緒にカルボニル基の酸素を
表すか、Ｙはｎが０である場合、隣接フェニル基と共に
飽和または不飽和二環式、単環式または複素環式基を形
成し、Ｒ５およびＲ４は同一または異っており、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキルまたは
（ヘテロアリール）低級アルキル、アリール、アルキル
オキシカルボニル、アミノカルボニル、炭素原子数１〜
１０の有機カルボン酸から導かれるアシル基あるいはア
ミノ基を表し、またＲ５とＲ４とはこれらが結合してい
る窒素原子と共に窒素含有複素環構造、これは場合によ
り他の１または２の異原子により分離されていてもよい
、を有するアルキレン鎖を形成し、Ｒは水素、低級アル
キルまたは場合により置換されたフェニル基を表し、ｎ
は０または１であり、ｎｌはｏｌｌまたは２であり、ｐ
は１．２または３である、で示されるオキサゾリン類を
提供することを目的とする。

本発明の上記化合物は、無機酸または有機酸、好ましく
は製薬上許容される酸の添加により塩とすることができ
る。

本発明の化合物は少なくとも１つの不斉炭素原子を含ん
でおり、このためにラセミ体形状あるいは分割後には光
学活性体形状で存在し得る。

生理的に許容される酸としては、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、亜硫酸塩、酢酸塩、酪酸塩
、カプロン酸塩、スペリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、イタコン酸塩、グリタミノ酸塩、アスパ
ラギン酸塩、ベンゾエート、トリメトキシベンゾエート
、サリチル酸塩、ニフルメート、フルツェナメート、メ
フェナメート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、イソエチオネート、パラトルエンスルホネート
、ナフタレンスルホネート、グルコース１−ホスフエー
トマタはグルコース１．６−ジホスフェートなどを挙げ
ることができる。

製薬上使用できない酸であっても、単離、精製もしくは
分割用の手段として使用することができる。このような
酸としては、例えば過塩素酸塩、ヨウ素酸塩、ブロム酸
塩、バナジン酸塩またはクロム酸塩；ストリキニン酸塩
、ｄ−クリサンチミン酸塩、３−インドリル酢酸塩、ジ
クロロフェノキシイソ酪酸塩またはシトラコン酸塩など
を例示することができる。

本発明に関する限り、用語“低級アルキル”とは分岐ま
たは直鎮の炭素原子数１〜６の炭化水素基を表わし、例
えばブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ
キシル、メチルまたはエチルなどである。

低級アルコキシ基は上記の如きアルキル基を有するもの
である。

ハロゲンの中で、特にフッ素または塩素を挙げることが
できる。しかしながら、臭素およびヨウ素誘導体も同様
に重要である。

低級アルケニル基とは炭素原子数２〜６を有し、−個の
二重結合を有する炭化水素基である。例えば、このアル
ケニルとして、アリル、メタアリル、ブテニル−２、イ
ソプロペニルまたは３−メチルブテニルなどを例示でき
る。

アルキレンジオキシ基はアルキレン鎖が１〜４個の炭素
原子を有するものであり、例えばメチレンジオキシまた
はエチレンジオキシを挙げることができる。

Ｙが置換フェニル基を表す場合、置換基としては１〜３
個のハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロメトキシ、１〜３個の低級アルキルもしくは低級ア
ルコキシであり得る。

Ｙが隣接フェニル基と共に二環式基を形成する場合、得
られる化合物は以下の一般式（１，）　：ただし、Ｘは
上記定義通りである、 で表わされるものであり、例えば式： ％式％ で示されるインドール誘導体、あるいは式：／Ｎ＼ Ｒ，Ｒ。

で示されるベンゾフラン誘導体などである。これら二つ
の誘導体において、Ｙｏは水素または隣接炭素原子の有
する水素と共に二重結合を形成する。

またその他の置換基は上記の通りである。

Ｒ３とＲ１とが一緒にアルキレン基を形成する場合、得
られる環式構造は４〜７個の環構成原子を有し、例えば
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはへキサメチ
レンイミンなどである。この鎖が１または２個の異原子
、例えば硫黄、酸素および／またはイミノ基によって分
離されている場合に得られる環は、例えばテトラヒドロ
ピリミジン、テトラヒドロオキサジン、モルホリン、チ
アジン、ピラゾリジンまたはピペラジンなどである。こ
れらの環は、例えば低級アルキル、ヒドロキシル低級ア
ルキル、ピリジル、置換または未置換フェニルまたはピ
ＩＪ　ミジルなどの置換基を有することができる。

Ｒ３またはＲ４がアシル基を表す場合、これらはアセチ
ル、プロピオニルまたはジプロピルアセチルなどの脂肪
族酸あるいはベンゾイル、１−ナフトイル、２．６−ジ
クロロベンゾイル、３．４゜５−トリメトキシベンゾイ
ル、ベラトロイル、シリンボイル、０−カルポエトキシ
シリンゴイル、ニコチノイルまたはフロイルなどの芳香
族酸、あるいはフェノキシ酢酸、ジクロロフェノキシ酢
酸またはｐ−クロ０フエノキシイソ醋酸などのアリール
オキシアルカン酸から誘導できる。

低級アラルキル基は、直鎖または分岐鎖の炭素原子数１
〜６の炭化水素鎖を有するアリール単環式基である。こ
のような基の例としてはベンジル、フェニルエチル、α
−メチルフェニルエチル、２゜６−ジクロロベンジルま
たは２，３．５−）リメトキシベンジル等を挙げること
ができる。（ヘテロアリール）低級アルキル基としては
、炭素原子数１〜６の炭化水素鎖を有する芳香族複素環
式基である。この例としては２−ピリジル　メチルまた
はフリルエチル、ピラニルエチルもしくは２−チェニル
メチルなどを例示できる。

本発明は、また一般式（Ｉ）： ／Ｎ＼ Ｒ，Ｒ４ ここでＺは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
アノ、ニトロ、カルボキサミド、低級アルケニル、（低
級アルキル）チオ、アルキレンジオキシ、シクロアルケ
ニルまたは低級シクロアルキルを表し、Ｘは酸素、硫黄
、式：ＮＲ，（ただし、Ｒ３は水素、低級アルキルまた
は有機カルボン酸またはスルホン酸から導かれるアシル
である）で示されるイミノ、メチレンまたは単結合を表
し、Ｙは水素、低級アルキル、置換または未置換フェニ
ル、ヒドロキシルまたはフェノキシであり、Ｙｏは水素
あるいはまたＹとＹｏとは一緒にカルボニル基の酸素を
表すか、Ｙはｎが０である場合、隣接フェニル基と共に
飽和または不飽和二環式、単環式または複素環式基を形
成し、Ｒ１およびＲ１は同一または異っており、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキルまたは
（ヘテロアリール）低級アルキル、アリール、アルキル
オキシカルボニル、アミノカルボニル、炭素原子数１〜
１０の有機カルボン酸から導かれるアシル基あるいはア
ミノ基を表し、またＲ３とＲ１とはこれらが結合してい
る窒素原子と共に窒素含有複素環構造、これは場合によ
り他の１または２の異原子により分離されていてもよい
、を有するアルキレン鎮を形成し、Ｒは水素、低級アル
キルまたは場合により置換されたフェニル基を表し、ｎ
はＯまたは１であり、ｎｌ　は０、ｌまたは２であり、
ｐはｌ、２または３である、で示される化合物の製造方
法にも関し、該方法は一般式（ＩＩ）： ＣＨ ＼Ｃ０ＯＲ。

ただし、Ｚｌｐ、Ｒ，ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’およびｎｌは上
記定義通りであり、Ｒ１は低級アルキルである、 で示されるアミン誘導体を還元するかあるいはアルカリ
金属の複合水素化物により水素化して、−ＣＨ ＼ＣＨ，ＯＨ ただし、ＺＳｐＳＲＳｎＳＸ、、Ｙ、Ｙ’およびｎｌは
上記定義通りである、 で示されるアミノアルコールに変え、次いでアルカリ試
薬の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化シアン
と反応させて、一般式（■）：■） ＮＨ。

で示されるアミノオキサゾリンに転化し、必要ならば水
素化剤の存在下で式：Ｒ，ＣＨＯまたはＲ３＼８、 Ｃ＝０を有するカルボニル誘導体、ハ Ｒ４／ ロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキル、もしく
はアルキルまたはアラルキルトシレートを作用させてア
ルキル化して、式（１）おけるＲ１右よび／またはＲ４
が低級アルキル、低級アラルキル、低級アルケニル、ヘ
テロ−低級アルキルまたはアリール基であるオキサゾリ
ンを得、あるいはまたアルキルハロゲノホルメートを作
用させてＲ３および／またはＲ４がアルキルオキシカル
ボニルである一般式（Ｉ）の化合物を得、もしくは炭素
原子数１〜１０の有機カルボン酸の官能性誘導体を作用
させてアシル化して、Ｒ３またはＲ４がアシル基である
式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。

本発明の方法は、同様に実際上好ましい以下のような操
作によっても定義できる。

■）アルカリ金属の複合水素化物は水素化アルミニウム
ナトリウムまたはリチウムである。

２）前記還元は環状エーテルまたは鎖状エーテルなどの
酸素含有溶媒中で実施される。

３）前記ハロゲン化シアンはブロム化シアンである。

４）前記アルカリ試薬はアルカリ金属アセテート、特に
酢酸す）　ＩＪウムである。

一般式（ＩＩ）のアミノ酸のエステル類は、対応するア
ルデヒドから、ストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）反応
により、即ち形成されたシアノアミンを加水分解してア
ミノ酸とし、次いでエステル化することにより得られる
（アール、ソラ等のテトラヘドロン　レターズ＜Ｒ，５
ｏｌａ　ｅｔ　ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ＞。

１９８３、１４．１５旧参照）。

特にエチル　ベンジルオキシプロパノエートは、ダブリ
ュー、グラスマン（１，Ｇｒａｓｓｍａｎ）　　（ケム
。

ベル、　　（ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、）、　１９５８．９
１．５３８　）に開示された方法に従って、エチル　ジ
ブロモプロピオネートから調製される。

エチル　４．−（３−ベンゾフラニル）−２−アミノア
セテートは新規生成物であり、これは同様な方法で得ら
れる。

本発明による２−アミノオキサゾリン類はその興味ある
薬理学的性質によって特徴付けられ、特に抗うつ剤、血
圧亢進剤および血管蘇生剤とじて興味あるものである。

これらはα、受容体に作用するが、これは遮蔽現象、あ
るいは作用物質的作用によるものである。これらの分子
は少量の投与（麻酔した犬に静脈内投与した場合１００
〜５００マイクログラム／にｇ）でα２遮蔽活性を示す
という事実により特に興味ある特性を有している。この
α２遮蔽活性はドーパミンの作用下での一次血管収縮を
抑制することで知ることができる。また、２次的な血管
拡張（２段階作用）作用を変えることもない。この効果
はヨヒンビンの作用と類似している。

最近のジェイ、ニー、スコツトおよびエフ、ティー、ク
ルーズ（Ｊ、＾、　５ｃｏｔｔ　ｅｔ　Ｆ、Ｔ、　Ｃｒ
ｅｗｓ）。

（Ｊ、　Ｐｈ、　Ｂｘｐ、　Ｔｈ、、　１９Ｂ２．２２
４．６４０）の論文によれば、抗うつ剤およびα、拮抗
剤との組合せによる治療によりシナプス後部受容体の密
度が急激に減少することが示された（約１日）。この現
象は極めて重要な役割を演じ、特にヒト用医薬としての
抗うつ剤の作用に対し、その有効性の潜伏時間を短縮す
る。結果として、抗うつ剤としての本発明の生成物の作
用を著しく速いものとする。

これらの薬理特性から、本発明の化合物は抗うつ剤ある
いは血圧亢進剤として治療に使用し得ることがわかる。

最後に、これらは薬剤として使用され、これは主有効成
分として少なくとも１種のラセミ体または光学活性体形
状にある上記一般式（１）の化合物を、あるいはその無
機酸または有機酸との塩を、製薬上許容され、不活性か
つ無毒の賦形剤またはビヒクルとの会合体または混合物
として含む。

本発明の化合物は、好ましくは非経口、口内または直腸
投与される。

本発明による薬剤の形状は、例えば裸錠または被覆錠剤
、糖衣錠、ビル、ゲル剤、注入可能な溶液または懸濁液
、点滴薬、シロップ剤、飲用溶液、注射用の凍結乾燥処
方物、坐剤などの各種投与経路に有利なものである。

投薬量は投与経路、治療上の指針、年令および対称とな
る体重、治療すべき疾患の履歴、および場合により一般
式（１）の化合物の性質に応じて大きく変えることがで
きる。

一般には、単位投与量は０．１〜２５０ｍｇであり、１
日当たりの用量は成人で０．１〜５００ｍｇの範囲で変
化する。非経口投与のための単位用量は好ましくは０．
１〜１００ｍｇであり、消化器経由の場合は、０．２〜
２５０ｍｇの範囲であることが好ましい。

以下の実施例は本発明を例示するものであり、何等制限
するものではない。

実施例１ 工程Ａ：３−ベンジルオキシー２−アミノ−１−プロパ
ツール エチル　３−ベンジルオキシ−２−アミノ−プロパノニ
ー）　５　ｇ　（２，２ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテ
ル（１００ｍｌ　）溶液に、１．７　ｇ　（４，４ｍｍ
ｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムをアルゴン雰囲気
下で加えた。

周囲温度下で２時間攪拌した後、少量の水に溶かした１
０ｇの硫酸ナトリウム溶液（沸騰）を少量ずつ添加した
。得られた混合物を濾過し、粉砕し、塩化メチレンで数
回洗浄した。濾液を２度水洗し、乾燥した。溶媒の留去
後、３．６ｇのアミノアルコールを碍た。収率９１％。

工程Ｂ：４−（ベンジルオキシメチル）−２−アミノオ
キサゾリン 無水メタノール５００ｍ　ｌに溶解した３−ベンジルオ
キシ−２−アミノ−１−プロパツール（３，６９ｇ：２
＋１１１１１０１）の溶液に３．３　ｇ　（４ｍｍｏｌ
　＞の無水酢酸ナトリウムを添加した。アルゴン雰囲気
下で、無水メタノール６ｍｌ中に溶解したブロム化シア
ン２．２ｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を滴添した。周囲温度
下で４時間攪拌した後、メタノールを蒸発させ、残渣を
５０ｍ１の酢酸エチルに溶解させ、１０ｍ１の水で洗浄
した。

有機層を乾燥させ、次いで蒸発させた。１．９５　ｇの
２−アミノ−４−（ベンジルオキシメチル）−オキサシ
リンを得た。収率＝４６％。

塩酸塩は碍られた塩基を塩化水素のエーテル溶液で処理
することにより得られる。ＮＭＲおよびＩＲスペクトル
は上記構造と一致し、５位でなく４位で置換されている
ことを示した。

４−（ベンジルオキシメチル）−２−アミノオキサゾリ
ン 塩基の分子量：　２０６．２４７ 塩酸塩のｍ、ｐ、　：　　１２８℃ 元素分析 ＣＨＮ（％） 理論値　　５４．４４　　６，２３　　１１．５４実測
値　　５４．５６　　６，１２　　１１．４２以下の化
合物を同様な方法で調製した。

実施例２：４−フェノキシメチル−２−アミノオキサゾ
リン 塩基の分子量：　１９２．２２ 臭化水素酸塩のｍ、ｐ、　：　　１６０℃元素分析 ＣＨＮ（％） 理論値　　４３，９７　　４．７９　　１０．２５実測
値　　４３，７８　　４，８０　　１０．２６実施例３
　：　４−　（２〜クロ０フエノキシメチル）−２−ア
ミノオキサゾリン 塩基の分子量：　２２６．６６ フマール酸塩のｍ、ｐ、：　　１７２℃元素分析 ＣＨＮ（％） 理論値　　４９．０６　　４．４１　　８．１７実測値
　　４９．２３　　４．５０　　８．２７実施゛例４：
４−（４−メトキシフェノキシメチル）−２−アミノオ
キサゾリン 塩基の分子量：　２２２．２４６ フマール酸塩のｍ、ｐ、　：　　１３４℃元素分析 ＣＨＮ（％） 理論値　　５１．０？　　　５，８４　　１０．８２実
測値　　５０．９６　　５．７７　　１０．７２＊　ベ
ンゼン核に結合したピロール核を有するアルキレン基 本章　ベンゼン核に結合したピラン核を有するアルキレ
ン基 １−フマール酸塩 ２−臭化水素酸塩 以下の実施例は本発明の化合物のエナンショマーの製造
例を示すものである。

工程Ａ：３−（ｏ−クロロフェニル）−２−アミノ−１
−プロパツールの光学活性体 ａ）　　Ｎ−アシル化 自 １！のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に６０ｇ（０，
３０モル）の０−クロロフェニルアラニンヲ分散させた
懸濁液を一夜周囲温度下で攪拌した。次いで７５ｃ＋＋
ｆの水を加え、真空下でＴＨＦを蒸発させた。濾過して
６３．３　ｇの白色沈澱を得た。このものは１６２℃で
溶融し、後の工程で使用するのに十分な純度であった。

収率：８５％。

ｂ）エステル化 ５０ｃｉの濃硫酸中に５．４　ｇ　（０，０２２モル）
の酸アミドを溶解し、得られる溶液を４時間還流に付し
た。

混合物を、次いで水で希釈した。真空下で濃縮し、エー
テルで抽出した。苛性ソーダ水溶液および水で洗浄し、
エーテル相を蒸発させて、４．７５　ｇの油状物を碍た
。そのＩＲおよびＮＭＲスペクトルは目的とする生成物
に対応していた。収率８３．３％。

Ｃ）酵素による加水分解 白 （Ｒ−３） （Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｓ・）４９
ｇのアミドエステルをｐｆ１７．５の水ｌｌ中に懸濁さ
せた。十分に攪拌しつつ“５００ｍｇのサブチリジンを
加えた。ＰＨを０．２Ｎソーダで７．５に調整した。

２時間後、ｐＨは安定した。塩化メチレンでエステルを
抽出した。水性層をＨ，ＳＯ，でｐＨ１の酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。２０ｇの酸と２０ｇのエステルを
抽出した。収率：８７％。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは上記構造と一致した。エ
ステル＝　＋　１４．６℃　酸ニー１１．５℃ｄ）加水
分解 （Ｒ）または（Ｓ） 「１ 酸アミドおよびアミドエステルは５ＮＨＣ１中で１時間
還流することにより行った。冷却後、沈澱を最小量の水
で洗浄し、再度アンモニアに溶解し、塩基を遊離させた
。得られた白色沈澱を水洗した。

定量的な収率を示した。

工程Ｂ： （Ｒ）または（Ｓ） （Ｒ）または（Ｓ） 無水ＴＨＦ５００ｃ＋ｊ中に６．４５　ｇ　（０，１６
９モル：２当量）のＬｉＡｌＨ４（ＬＡＨ）を懸濁した
液に冷却しつつ１６．９　ｇ　（０，０８４モル）の酸
アミドを加えた。次いで４時間加熱還流した。冷却後、
混合物をＮａ２Ｓ　Ｏｓの沸騰液で処理し、固体を濾別
し、メタノールで複数回洗浄した。蒸発し、酸−塩基処
理した後、アミノアルコールは十分に純粋で以下で使用
できた。

〔α］ｏ＝＋１８°　；　　〔α〕。＝−１５，１５゜
工程Ｃ： （Ｒ）または（Ｓ） Ｉ （Ｒ）または（Ｓ）　　ＮＨ。

ラセミ体につき既に記載したように結晶化を行った。得
られたエナンショマーは以下のような旋光度を示した。

ｄ−異性体：　〔α〕。＝＋０．８５゜！−異性体：　
〔α〕。＝−１０゜ 本発明の化合物の薬理的研究 本発明の化合物の薬理活性の調査は、一連の興味ある特
性の発見に帰せられる。

１）中枢並びに末梢神経のアドレナリン作動性受容体； ２）心臓血管器官； ３）中枢神経系； ｉ）　アドレナリン作動性受容体に対する活性トカゲ〔
γノリスカロリネンシス（ａ口ｏｌｉｓｃａｒｏｌｉｎ
ｅｎｓｉｓ）　）においては、α２受容体とホルモンＭ
ＳＨとの間に強い相関々係があり、該ホルモンは皮膚の
メラノサイトに対して作用する。

ＭＳＨで処理した結果としての黒ずみはα２作動物質（
クロニジン）によって抑制され、その結果α２作動物質
はそれ自体が該現象を誘導する〔力）Ｌｔｆ　　）Ｉｉ
ｌｋ　シュＸター（Ｃａｒｔｅｒ　ａｎｄ　５ｈｕｓｔ
ｅｒ）　、ピーアール、ジェイ、ファルマコル、。

＜Ｏｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｌ、）　　、　１
９８２．７５．１６９−１７６３゜本出願人の研究室で
行った実験は同じ結果となり、グツピーはメクロフエノ
キザート〔（ルシドリル（Ｌｕｃｉｄｒｉｌ）　）の作
用下に付される。この物質は視床下部の下垂体軸に作用
するものとして知られている。こうして生ずる魚類の黒
ずみは、クロニジンと同様にα２作動物質により抑制さ
れる。

本発明による化合物に対して実施された試験では２つの
種類の活性が示された。

ａ）いくつかの分子（実施例ＩＬ　２２．２３．２４の
化合物）はその活性においてクロニジン（α３作動物質
）の活性と匹敵した。すなわち、これらはメクロフェノ
キザートにより生ずる黒ずみを抑制する。

ｂ）他の分子（実施例６および１９の化合物）は、ヨヒ
ンビンと同様に作動物質α、の活性と匹敵し、一時的に
黒ずみを生ずる。

ｉｉ）　　麻酔した犬に対する心臓血管活性麻酔した犬
に、本発明の生成物を注射すると、比較的わずかな０．
０５〜１ｍｇ／にｇ（ｉ、ｖ、）程度の投与量で長期に
亘る血圧亢進性を示した。この活性は、場合により、短
期間の一次血管拡張を伴い、次いで多かれ少なかれある
期間に亘り血管収縮状態になり、もしくは長期に亘る一
次血管収縮を伴う。−吹型（−次血管拡張）の活性を有
する化合物の中で、実施例２の化合物は更にドーパミン
による腸間膜動脈の血管収縮に対する拮抗作用をも有し
ている。このことはこれらの物質によりメラノサイト程
度の黒ずみの発生を示す。

急激な血管収縮（大腿骨動脈の流量低下）活性を誘起す
る物質の中で、実施例の化合物およびクロニジンを挙げ
ることができる。

ｉｉｉ　）　　二十日ネズミにおける中枢神経系での活
性生成物の活性は種々の薬理試験で調べた。

■）二十日ネズミの中枢温度に対する活性；２）二十日
ネズミにおける抗うつ活性：ａ）　レゼルビンによる体
温異常低下；ｂ）　アポモルフインによる体温異常低下
；Ｃ）　ヨヒンビンによる毒性； ３）二十日ネズミにあける運動活性。

■）二十日ネズミの中枢温度に対する活性本発明の生成
物の投与はクロニジンにおけるように、０．７５〜２０
ｍｇ　／にｇの投与により動物の体温を低下させる。こ
れらの物質は魚および麻酔した犬に対するヨヒンとンの
性質と匹敵する特性を有する。これはα２受容体におけ
る本発明の化合物とクロニジンとの間の作用の同一性に
より確認される。

■）二十日ネズミにおける抗うつ活性 本発明の化合物のうちのいくつかは、行ったテストの殆
どにつき抗うつ特性を示した。

化合物　　　レゼルピン　　　　　１ｉモルフイン１こ
よる　　　ヨヒンビンＮα　　低体温症　　体温異常低
下　　毒性２　　０　　　　　　＋　　　　　＋ ９　　　＋　　　　　　＋　　　　　＋１２　　　０　
　　　　　　＋　　　　　　＋１４　　　　＋　　　　
　　　＋　　　　　　＋１６　　　　＋　　　　　　　
＋　　　　　　０１８　　　　＋　　　　　　　＋　　
　　　　−■）二十日ネズミにおける運動活性 実施例１８の化合物を除き、すべての物質が中枢活性ま
たは抗うつ活性を有しおよび／またはα２受容体に拮抗
性または活発化する作用を有し、クロニジンにみられる
ように、二十日ネズミにおける探索性を低下する。

■）付随活性 ａ）二十日ネズミに対する利尿作用 いくかつの分子は利尿作用を有し、この作用は緩慢なも
のである。クロニジン自体は利尿作用を示し得ないが、
この例では作動物質α、特性と利尿性との間に何の関係
もみられなかった。

ｂ）糖尿病誘発性 クロニジンに匹敵する中枢活性を有する物質のみが実験
的に糖尿病誘発作用を有していた。

結論および議論 本発明による化合物の薬理活性のスペクトルは以下のよ
うに総めることができる。

ｌ）抗うつ活性は薬理試験の殆どにつき観測できた。

２）クロニジン型のα２作動活性は血圧亢進作用の可能
性を示唆している。

３）　α２拮抗活性は抗うつ活性と密接であり、治療に
際しうつ状態の極めて急速な改善の達成を可能とする。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
   コキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
   シアノ、ニトロ、カルボキサミド、低級アルケニル、低
   級アルキルチオ、アルキレンジオキシ、シクロアルケニ
   ルまたは低級シクロアルキル基を表し、Ｘは酸素、硫黄
   、式：Ｎ−Ｒ＿１を有するイミノ基（ただしＲ＿１は水
   素、低級アルキルまたは有機カルボン酸もしくはスルホ
   ン酸から導かれるアシル基を表す）、またはメチレンま
   たは単結合を表し、Ｙは水素、低級アルキル、置換また
   は未置換フェニル、ヒドロキシルまたはフェノキシを表
   し、Ｙ′は水素、またはＹとＹ′とが一緒にカルボニル
   のＯを表し、またＹは、ｎが０の場合、隣接フェニル基
   と一緒に、飽和または不飽和の二環式、単環式もしくは
   複数環式基を表し、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異
   っており、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
   アラルキルまたはヘテロアリール低級アルキル基、アリ
   ール、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、
   炭素原子数１〜１０の有機カルボン酸からのアシル基、
   アミノ、あるいはＲ＿３とＲ＿４とはこれらが結合して
   いる窒素原子と共に窒素含有複素環構造を有するアルキ
   レン鎖を表し、該複素環構造は場合により１または２の
   他の異原子で分離されていてもよい、Ｒは水素、低級ア
   ルキル、場合により置換されたフェニル基を表し、ｎは
   １または０であり、ｎ＿１は０、１または２であり、ｐ
   は１、２または３でありる、 で表され、ラセミ体または光学活性形状にある新規２−
   アミノオキサゾリン類。
2. （２）無機酸または有機酸との塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
3. （３）光学活性異性体である特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の化合物。
4. （４）４−フェノキシチメル−２−アミノオキサゾリン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）４−ベンジルオキシメチル−２−アミノオキサゾ
   リンおよびその塩酸塩である特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の化合物。
6. （６）４−（２−クロロフェニル）メチルオキシメチル
   −２−アミノオキサゾリンまたはその塩酸塩である特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
7. （７）４−（２，６−ジクロロフェニル）メチルオキシ
   メチル−２−アミノオキサゾリンまたはその塩酸塩であ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。
8. （８）４−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル
   ）メチル−２−アミノオキサゾリンまたはその塩酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
9. （９）ラセミ体または光学活性形状にある以下の一般式
   （II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ただし、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
   コキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
   シアノ、ニトロ、カルボキサミド、低級アルケニル、低
   級アルキルチオ、アルキレンジオキシ、シクロアルケニ
   ルまたは低級シクロアルキル基を表し、ｐは１、２また
   は３であり、Ｒは水素、低級アルキル、場合により置換
   されたフェニル基を表し、ｎは１または０であり、Ｘは
   酸素、硫黄、式：Ｎ−Ｒ＿１を有するイミノ基（ただし
   、Ｒ＿１は水素、低級アルキルまたは有機カルボン酸も
   しくはスルホン酸から導かれるアシル基を表す）、また
   はメチレンまたは単結合を表し、Ｙは水素、低級アルキ
   ル、置換または未置換フェニル、ヒドロキシルまたはフ
   ェノキシを表し、Ｙ′は水素、またはＹとＹ′とが一緒
   にカルボニルの酸素を表し、またＹはｎが０の場合隣接
   フェニル基と一緒に、飽和または不飽和の二環式、単環
   式もしくは複素環式基を表し、ｎ＿１は０、１または２
   であり、Ｒ＿１は低級アルキルを表す、 で示されるアミン誘導体を還元するか、もしくはアルカ
   リ金属の複合水素化合物で水素化して、以下の一般式（
   III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ただし、Ｚ、ｐ、Ｒ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｙ′およびｎ＿１は
   上記定義通りである、 で示されるラセミ体または光学活性形状を有するアミノ
   アルコールを得、次いで該一般式（III）の化合物を、
   アルカリ試薬の存在下で、ハロゲン化シアンにより一般
   式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるラセミ体または光学活性形状のアミノオキサ
   ゾリンに転化し、必要ならば、水素化剤の存在下で式：
   Ｒ＿３ＣＨＯまたは▲数式、化学式、表等があります▼
   の カルボニル誘導体によって、あるいはハロゲン化剤また
   はアルキルもしくはアラルキルトシレートによってアル
   キル化して、一般式（ I ）においてＲ＿３および／ま
   たはＲ＿４が低級アルキル、低級アラルキル、低級アル
   ケニル、低級（ヘテロ−アルキル）またはアリール基で
   あるオキサゾリンを得、もしくはまたハロゲノアルキル
   ホルメートにより、一般式（ I ）においてＲ＿３およ
   び／またはＲ＿４がアルキルオキシカルボニルである化
   合物を得、または炭素原子数１〜１０の有機カルボン酸
   の官能性誘導体により、一般式（ I ）のＲ＿３または
   Ｒ＿４がアルキル基を表す化合物を得ることを特徴とす
   る一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＺ、ｐ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｙ′、ｎ＿１、Ｒ＿３およ
   びＲ＿４は上記の通りである、 で表される新規２−アミノオキサゾリン類の製造方法。
10. （１０）前記アルカリ金属の複合水素化物が水素化アル
    ミニウムナトリウムまたはリチウムである特許請求の範
    囲第９項記載の方法。
11. （１１）上記還元が酸素含有溶媒中で実施されることを
    特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。
12. （１２）上記ハロゲン化シアンが臭化シアンであること
    を特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。
13. （１３）上記アルカリ試薬がアルカリ金属アセテートで
    ある特許請求の範囲第９項記載の方法。
14. （１４）一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ここでＡｃは炭素原子数１〜１０の有機カルボン酸のア
    シル基を表し、Ｚ、ｐ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｙ′、ｎ＿１およ
    びＲ＿１は上記の通りである、 で示される化合物を酵素により加水分解し、生成される
    光学活性酸を分離することにより得られる一般式（II）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される光学活性化合物から、上記一般式（ I ）の
    化合物を合成することを特徴とする特許請求の範囲第９
    項記載の方法。
15. （１５）有効成分として少なくとも１種の特許請求の範
    囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物を含み、製
    薬上許容され、無毒性かつ不活性な賦形剤またはビヒク
    ルを含むことを特徴とする薬剤。
16. （１６）上記賦形剤およびビヒクルが、非経口、口内ま
    たは直腸投与用として知られているものであることを特
    徴とする特許請求の範囲第１５項記載の薬剤。
17. （１７）上記有効成分の含有量が、単位投与当たり０．
    １〜２５０ｍｇの範囲内にある特許請求の範囲第１５項
    記載の薬剤。