KR880002310B1

KR880002310B1 - 펜에탄올 아민류의 제조방법

Info

Publication number: KR880002310B1
Application number: KR8200619A
Authority: KR
Inventors: 밀즈 잭; 커트 슈미겔 클라우스; 노만 쇼 월터
Original assignee: 아더 알. 웨일; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1982-02-12
Publication date: 1988-10-22
Also published as: EP0007204B1; GB2028802A; ES482156A1; FR2430411B1; PL117551B1; ZA793297B; IE48586B1; RO77732A; CS209815B2; PL117997B1; SU957761A3; BG31646A3; FR2430410A1; RO83052A; GB2028802B; DD144761A5; AU4848979A; BE877393A; IL57672A; ES490215A0

Abstract

내용 없음.

Description

펜에탄올 아민류의 제조방법

본 발명은 포유류의 체중조절제로서 유효한, 다음 일반식(I)의 신규 펜에탄올 아민 유도체 및 그의 약학적으로 무득한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 수소 또는 불소이고; R₂는 메틸 또는 에틸이며; R₃는 하이드록시, C₁내지 C₄알카노일옥시, 아미노 카보닐, 메틸아미노 카보닐 또는 C₁내지 C₂알콕시 카보닐이고; C^*는 R절대 입체 화학적 배위를 가지는 비대칭 탄소원자이며; C^**는 S절대 입체 화학적 배위를 가지는 비대칭 탄소원자이다.

상기 일반식의 화합물중 바람직한 그룹은 R₂가 메틸인 화합물이다. 상기 일반식의 화합물중 추가로 바람직한 화합물은 R₁이 수소이고 R₂가 메틸이며 R₃가 하이드록시, 메톡시 카보닐, 아미노 카보닐 또는 메틸-아미노카보닐인 화합물이다.

가장 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R₁이 수소이고, R₂가 메틸이며, R₃는 하이드록시 또는 아미노 카보닐인 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염이다.

최근에 카테클 아민과 같은 β-페닐에틸아민 유도체에 대한 매우 광범위한 연구가 수행되었다. 예를 들어 천연의 카테콜 아민인 에피네프린에 대한 방대한 연구가 수행되었다. 에피네프린은 강력한 교감신경 흥분제 및 심장 자극제이다. 그러나, 에피네프린은 공포, 불안, 전율, 긴장, 주기적 두통, 혈압상승, 현휘, 호흡곤란, 및 심계항진등의 원치않는 부작용 및 작용의 짧은 지속성 때문에 그 사용이 제한되어 있다.

하나 이상의 생물학적 효과를 가지는 약물의 사용은 항상 큰 위험성이 있다. 예를 들어, 기관지확장과 심장자극은 β-수용체로 알려진 여러군의 수용체에 의해 개재되므로, β-수용체에 작용하는 약물은 기관지확장 작용을 가질 뿐만 아니라 심장에 대해서도 현저한 작용을 나타낼 수 있다. 실제로, 주장된 바에 따르면 기관지확장제를 사용한 후의 과도한 β-자극에 의한 심실세동으로 사망한 경우가 있다.[참조 Greenburg and Pines, Br. Med.J. 1,563(1967)].

펜에탄올 아민의 심장에 대한 작용은 오래전부터 알려져 왔으며, 예를 들어 미합중국 특허 제3,816,516호와 같은 문헌에 기술되어 있다.

어떤 N-치환된 3-페닐프로필 아민 유도체의 R,S-에난티오머형이 과잉의 지방 조직을 제거하여 비만 포유동물의 체중을 조절하는데 효과적이며, 최소의 심장작용을 가지고 있다는 놀라운 사실이 발견되었다.

일반적으로 펜에탄올 아민으로 명명될 수 있는, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 본 명세서에서는 N-치화된-3-페닐프로필 아민으로 칭한다. 본 발명 화합물의 입체 화학적 배위는 R 및 S명명법에 따라 정의한다. 이러한 명명법에 관한 전반적인 것은 문헌[Cahn et al., Experientia, Vol. XII, pp 81-124(1965)]에 기술되어 있다. "C^*"로 표시된 탄소원자의 입체 화학적 배위는 R이며 본 발명 화합물의 명명시 우선적으로 표시되는 것이다 "C^**"로 표시한 비대칭 탄소원자는 S절대 입체화학적 배위를 가진다. 이러한 명명방식의 예를 들면 R₁이 수소이고 R₂가 메틸이며 R₃가 아미노 카보닐인, 상기 일반식의 화합물은 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시-에틸)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐페닐)-프로필 아민으로 명명한다.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 다음과 같다. 본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 방법으로는 광학적으로 활성인 만델산 유도체를 페닐프로필 아민과 반응시켜 아미드를 생성시킨 후, 아미드 카보닐 그룹을 환원시켜 본 발명의 화합물을 생성시키는 것이다. 이러한 방법은 R₃가 하이드록시 또는 알콕시 카보닐 치환체인 화합물 제조에는 이상적인 방법이지만, R₃가 아미드 그룹인 화합물의 제조시에는 생성물의 혼합물이 형성되므로 부적당하다.

또한 본 발명에 따라, 하기 일반식(III)의 화합물을 환원시키고, 생성된 화합물에서 R₃가 벤질인 경우에는, 벤질을 가수소분해하여 R₃가 하이드록실인 일반식(I)화합물을 제조하며, -CHOH의 탄소원자가 분해되지 않은 경우에는 R-에난티오머로 분해 시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기식에서, R₁및 R₂는 상기에서 정의한 바와 같고; R₃는 상기에서 정의한 바와 같거나 벤질이다.

만델산 유도체와 페닐프로필 아민의 반응에는 펩타이드 합성에 통상적으로 사용되는 커플링제를 사용하는 것이 가장 좋다. 가장 일반적으로 사용되는 커플링제에는 N,N'-디사이클로 헥실 카보디 이미드(DCC) 및 N,N'-디이소프로필 카보디 이미드와 같은 카보디 이미드 및 N-에톡시 카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로 퀴놀린(EEDQ)등이 있다. 일반적으로는 디사이클로 헥실 카보디 이미드가 바람직한 커플링제이다. 경우에 따라, 치환 또는 비치환된 1-하이드록시 벤조트리아졸을 사용하여 반응을 촉진시킨다. 디사이클로 헥실 카보디 이미드 및 1-하이드록시 벤조트리아졸을 사용하여 펩타이드를 제조하는 일반적 방법은 문헌[Konig and Geiger, chem. Ber., 103, 788-798(1970)]에 상세히 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 이러한 바람직한 방법에 따르면 R-2-페닐-2-하이드록시 아세트산 또는 R-2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 아세트산을 거의 동몰량의 디사이클로 헥실 카보디 이미드 및 1-하이드록시 벤조트리아졸 존재하에서 대략 동몰량의 광학적 활성 S-1-알킬-3-페닐프로필 아민과 반응시킨다. 커플링 반응은 디메틸포름 아미드, 헥사 메틸포스포로트리 아미드, 아세토니트릴, 디클로로 메탄등과 같은 유기용매 중에서 가장 잘 진행된다. 이 반응은 통상 약 50℃이하, 일반적으로는 약 0 내지 약 10℃에서와 같이 낮은 온도에서 수행된다. 반응은 보통 약 2 내지 약 20시간 내에 완결되지만, 목적 생성물에 따라 반응시간이 더 길어질 수도 있다.

디사이클로 헥실 카보디 이미드 존재하에서 산과 아민을 커플링시켜 아미드를 형성시킬 때 디사이클로 헥실카보디 이미드는 디사이클로 헥실 우레아로 전환된다. 후자의 화합물은 유기용매에 매우 불용성이므로 반응혼합물로부터 여과함으로써 간단하게 제거할 수 있다. 디사이클로 헥실 우레아를 반응 혼합물로부터 1차 제거하고, 생성물인 아미드는 예를 들면 감압하에서 용매를 증발시킴으로써 반응 용매를 제거하여 분리할 수 있다. 여기에서 형성된 생성물을 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 유기용매에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 잔존하는 1-하이드록시 벤조트리아졸을 제거한다. 경우에 따라, 형성된 아미드를 결정화 방법 및 크로마토 그라피 방법을 포함한 관용 방법으로 더 정제할 수 있다.

그다음 아미드를 환원하여 본 발명에 포함되는 상응하는 광학적 활성 N-페닐프로필 펜에탄올 아민을 생성시킨다. 그러한 아미드의 환원 반응은, 아미드를 금속 하이드라이드 환원제와 반응시키는 것과 같은 통상적인 환원 공정을 사용하여 수행한다. 바람직한 환원방법은 아미드를 디보란과 반응시키는 방법이다. 예를 들어, R, S-N--[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-옥소에틸]-1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)-프로필 아민같은 아미드를 디보란으로 환원시켜 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다. 이 환원 반응에서 특히, 디보란은 아미드에 비해서 약 1 내지 약 4몰 과량으로 사용하는 것이 유용한다. 일반적으로, 환원 반응은 테트라 하이드로 푸란, 디에틸 에테르, 벤젠, 디클로로 메탄, 톨루엔 또는 디옥산 같은 불활성 유기용매 중에서 수행한다. 이와 같은 환원 반응은 보통 약 0°내지 약 100℃의 온도에서 약 2내지 20시간 내에 완결된다. 아미드를 환원시킨 후, 반응 혼합물중에 잔존하는 과량의 디보란과 보란 복합물은, 반응 혼합물에 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜과 염산과 같은 산을 가하여 분해할 수 있다. 이렇게 하여 형성된 환원 생성물은 예를 들어 증발에 의해 반응 용매를 간단히 제거하여 분리할 수 있다. 생성물인, 상기 일반식의 광학적 활성 펜에탄올 아민은 일반적으로 고체 형태이며, 결정화 방법이나, 크로마토 그라피 방법에 의해 더 정제할 수 있다. 또한 이렇게 하여 형성된 아민은 산부가염으로 전환될 수 있으며 다음에 더 상세히 기술한다.

상술한 일반식(I)화합물의 제조 공정은 C^*에서 분해되지 않는 출발 물질을 사용하여 수행할 수 있으며, 그러므로 S, N-페닐프로필렌 에탄올 아민의 부분 입체 이성체의 혼합물이 수득된다. 이렇게 하여 형성된 부분 입체 이성체의 분리는 필요할 때 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 한편, 상기 일반식의 화합물의 펜에탄올 부분의 R-광학 이성체(즉, C^*)는 유용한 생물학적 작용 때문에 필요하며, 이러한 R-이성체가 상응하는 S-이성체(즉, C^*)와 혼합되어 있다는 것은 큰 결점이 아닌데, 왜냐하면 S-이성체는 생물체에 치료량만큼 사용될 때는 실질적으로 작용이 없으며 불필요한 부작용을 일으키지 않기 때문이다. 그러나, 본 발명은 오직 C^**로 표시된 부재탄소가 절대 S-입체 이성체 배위를 가지는 일반식(I)의 화합물만을 포함한다는 것을 이해해야 하는데, 왜냐하면 R-광학 이성체(C^**부재탄소)는 강력한 심수축제이고 심장에 영향을 미치지 않고는 비만증 치료에 사용될 수 없기 때문이다.

만일 본 발명의 화합물이 소, 돼지, 양 같은 가축의 과잉의 지방조직을 제거시키거나 형성을 저지시켜 고기의 질을 개선하는데 사용된다면 비분리 물질을 사용하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 본 발명 화합물은 지방을 목적으로 하는 돼지고기 질을 개선하는데 큰 가치가 있다. 그러한 목적으로 사용되는 경우에는 혼합물을 동물사료에 1일 5내지 250mg/kg의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명 화합물을 제조하는 다른 방법은 펜에탄올 아민을 알데히드나 케톤과 반응시켜 상응하는 쉬프 염기를 생성시킨 후, 쉬프 염기를 환원시키는 방법이다. 이러한 공정은 다음과 같은 반응 도식으로 표시될 수 있다.

일반적으로 광학적 활성 R-펜에탄올 아민이 반응에 사용된다. 예를 들어, R-2-페닐-2-하이드록시 에틸 아민 같은 화합물을 동몰량의 메틸 2-(4-에톡시 카보닐 페닐)에틸 케톤과 같은 케톤과 축합시킨다. 이러한 펜에탄올 아민과 펜에틸 케톤의 축합 반응은 일반적으로, 파라-톨루엔 설폰산과 같은 산성 촉매의 존재하, 톨루엔과 같은 유기용매 중에서 수행한다. 축합반응으로 부터 이민, 즉 쉬프염기가 생성되며, 이를 환원시키면 본 발명의 상응하는 펜에탄올 아민이 제조된다. 이러한 환원 반응은 보통 수소, 또는 나트륨 시아노보로 하이드라이드와 같음 금속 하이드라이드를 사용하여 수행한다. 이민을 환원시키면 C^**위치에서의 광학 이성체의 혼합물이 생성되며, 이는 분별 결정등의 표준 분리 방법으로 분리할 수 있다.

본 발명 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 하이드록시 보호된 2-페닐-2-하이드록시 아세트산 아실화제를 광학적 활성 1-알킬-3-페닐프로필 아민과 반응시켜 아미드를 생성시키고, 아미드 카보닐 그룹을 환원시켜 본 발명 화합물을 제조하는 방법이다. 이러한 공정은 다음과 같은 반응도식으로 표시할 수 있다.

상기 반응 식에서, R₁, R₂, R₃는 상기에서 정의한 바와 같으며, X는 좋은 이탈기이고, M은 쉽게 분리될 수 있는 하이드록시 보호그룹이다. 통상 사용되는 하이드록시 보호그룹은 아세틸, 클로로 아세틸, 디클로로 아세틸과 같은 아실잔기와 트리메실 실릴등과 같은 에테르 형성 그룹이다. 쉽게 분리될 수 있는 하이드록시 보호그룹은 문헌[E. Haslam 저 Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed., Pleum Press, New York, N.Y 1973 Chapter 3]에 더욱 완전히 기술되어 있다.

상기 언급한 바와 같이, X는 좋은 이탈기이며, 아세톡시 및 디클로로 아세톡시와 같은 아실옥시 그룹은 물론 염소, 불소와 같은 할로겐기를 포함한다. 하이드록시 보호된 만델산 아실화제를 이용한 본 발명 화합물의 제조방법의 예로, R-2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 아세트산과 같은 화합물을 디클로로 아세틸 클로라이드와 반응시켜 R-2-(2-플루오로페닐)-2-디클로로 아세톡시 아세트산을 제조한다. 후자의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 상응하는 산클로라이드인 R-2-(2-플루오로페닐)-2-디클로로 아세톡시 아세틸 클로라이드를 생성시킨다. 이러한 산클로라이드를 S-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)-3-프로필 아민과 같은 페닐프로필 아민과 반응시키면 상응하는 아미드, 이 경우에는 R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-디클로로 아세톡시-1-옥소 에틸]-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)-프로필 아민이 수득된다. 이렇게 형성된 아미드를 디 보란 등으로 환원시키고, 가수분해 등의 방법으로 하이드록시 보호그룹을 제거하여 일반식(I)의 광학적 활성 화합물을 생성시킨다.

일반식(I)화합물을 제조하는 다른 방법은 펜아실할라이드를 광학적 활성 S-1-알킬-3-페닐프로필 아민과 반응시키는 것이다. 예를 들어, 2-플루오로 펜아실 브로마이드와 같은 펜아실 할라이드를 대략 동몰량의 S-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필 아민과 같은 아민과 반응시킨다. 이러한 알킬화 반응은 일반적으로 에탄올 같은 유기용매중, 탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 이 반응은 약 50℃에서는 약 6시간 내에 완결되어, S-N[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필 아민과 같은 케톤 중간체가 생성된다. 이렇게 하여 형성된 케톤은 유리아민 염기나 산부가염의 형태로 분리될 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드 등으로 케톤을 환원시키면 일반적으로, C^*위치에서의 광학 이성체의 혼합물로서 일반식(I) 화합물이 수득된다. R, S와 S, S광학 이성체의 혼합물은 표준공정에 의해 분리할 수 있거나, 또는 S, S이성체는 본질적으로 생물학적 활성이 없으므로 경우에 따라 직접 사용할 수도 있다.

R₃가 하이드록실기인 상기 일반식의 화합물 즉, 페놀성 하이드록실 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 쉽게 아실화되어 R₃가 C₁내지 C₄알카노일옥시인 상기 일반식 화합물을 생성한다. 여기에서 사용된 용어 "C₁내지 C₄알카노일옥시"는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피온옥시, 부티르옥시, 이소부티르옥시를 포함한다. 페놀성 하이드록실 그룹을 함유하는 본 발명 화합물의 아실화는 통상, 하이드록실 화합물을 적절한 산무수물 또는 산할라이드(예, 산클로라이드, 산브로마이드)와 같은 아실화제와 반응시켜 수행한다. 통상적으로 사용되는 대표적인 아실화제는 무수아세트산, 프로피오닐 클로라이드, 이소부티릴 부로마이드 및 포름산-아세트산 무수물이다.

유리 페놀성 하이드록실 그룹을 아실화하기 전에 펜에탄올 아민 부분의 하이드록실 그룹과 아미노 그룹을 보호하여 불필요한 부반응을 제거하는 것이 바람직하다. 예를 들어, R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-에틸]-1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필 아민과 같은 본 발명의 화합물을 트리에틸아민 같은 염기 조재하, 테트라 하이드로푸란 같은 용매 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜서 사이클릭 옥사티아졸을 생성시킴으로써 분자중의 펜에탄올 아민 부분의 하이드록실 그룹과 아미노 그룹을 모두 보호한다. 이러한 반응으로 상술한 화합물을 R, S-N-[1-에틸-3-(4-하이드록시-페닐)프로필]-5-(2-플루오로페닐)-1-옥소-4,5-디하이드로-1,2,3-옥사사티아졸로 전환시킨다. 후자의 화합물은 다른 부분에 아무 영향없이 유리 페놀성 하이드록실기를 아실화할 수 있다. 예를 들어, R, S-N[1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)-프로필]5-(2-플루오로-페닐)-1-옥소-4,5-디하이드로-1,2,3-옥사티아졸을 벤젠, 크실렌, 톨루엔과 같은 용매중, 트리에틸아민 같은 염기 존재하에, 일반적으로 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드와 같은 아실화제와 반응시킴으로써 페놀성 하이드록실 그룹을 아실화하여 R, S-N-[1-에틸-3-(4-아세톡시 페닐)프로필]-5-(2-플루오로페닐)-1-옥소-4,5-디하이드로-1,2,3-옥사티아졸을 제조한다. 이렇게 하여 제조된 옥사티아졸을 묽은 무기산과 같은 산으로 처리하여 보호기를 제거하여 목적하는 펜에탄올 아민을 회수한다. 예를 들어, 상술한 옥사-티아졸을 약 30℃의 온도에서 1N 염산으로 처리하여 R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 에틸]-1-에틸-3-(4-아세톡시페닐)-프로필아민을 산부가염으로 수득한 후, 탄산나트륨 같은 염기로 처리하여 일반식(I)의 유리아민을 형성시킨다.

R₃가 아미노 카보닐인 일반식(I)의 화합물은 적절한 페닐프로필 아민을 스티렌 옥사이드와 반응시켜 직접 제조하거나, R₃가 메톡시 카보닐 또는 에톡시 카보닐 같은 C₁내지 C₂알콕시 카보닐인 화합물로부터 유도할 수 있다. 예를 들어, R-만델산을 S-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필 아민과 커플링시키고 아미드 카보닐기를 환원시킨 후에 상응하는 본 발명 아민인 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐-페닐)프로필 아민을 수득한다. 생성된 아민을 약 2 내지 40시간동안 약 50 내지 100℃에서 하이드라진과 반응시켜 알콕시 카보닐 그룹을 하이드라지노 카보닐 그룹으로 전환시킨다. 후자의 화합물은 라니닉켈과 같은 통상의 수소화 촉매를 사용하여 수소화하여 상응하는 아미노 카보닐 유도체로 전환시킨다.

본 발명에서 제조된 화합물은 아민이며, 이는 염기성 물질이다. 따라서, 이들은 유기, 또는 무기산과 반응하여 용이하게 산부가염으로 전환될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 일반식의 N-페닐 프로필 펜에탄올 아민의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 염을 형성하는 산은 특별히 한정되지는 않으며, 이러한 염에는 본 발명의 아민과 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산, 아세트산, 브티르산, 시트르산, 말레산, 석신산, 옥살산, 푸마르산, 락트산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 등의 산을 반응시켜 제조한 염이 포함된다. 본 발명의 아민과 상술한 산중의 하나를 반응시켜서 형성되는 약학적으로 허용되는 산부가염은 보통 고도로 결정성인 고체로 존재하기 때문에 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트와 같은 통상의 용매로 재결정하여 정제할 수 있다. 또한, 이러한 염은 투여에 편리한 형태, 특히 경구용으로 쉽게 제형화되어 비만증 치료에 사용된다. 경우에 따라, 이러한 산부가염은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 트리메틸아민, 중탄산나트륨과 같은 적합한 염기성 화합물과 반응시켜 상응하는 유리아민 염기로 전환시킬 수 있다.

다음에 열거하는 화합물들은 본 발명에 포함되는 화합물의 구체적인 예이다. 이것은 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니고 단순히 바람직한 화합물을 열거하여 밝히려는 것이다 : R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4- 아미노 카보닐 페닐)프로필아민; R, S-N(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-에틸-3-(4- 아미노 카보닐 페닐)프로필아민; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-메틸 아미노 카보닐 페닐)프로필아민; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아세톡시 페닐)프로필아민; R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시- 에틸]-1-메틸-3-(4-에톡시 카보닐 페닐)프로필아민; R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 에틸]-1-에틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아민; R-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-3-(4-메틸-아미노-카보닐 페닐)프로필아민; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-이소부티르옥시 페닐)프로필아민; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-에틸-3-(4-메틸 아미노 카보닐 페닐)프로필아민; R-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 에틸]-3-(4-에톡시 카보닐 페닐)프로필아민; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-에톡시 카보닐 페닐)프로필아민; R-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-3-(4-아미노-카보닐 페닐)프로필아민; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 클로라이드; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-메틸 아미노 카보닐 페닐)프로필아미움 브로마이드; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 아세테이트; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 부티레이트; R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 석시네이트.

비만증은 실제적으로 효과가 있는 치료법이 알려져 있지 않기 때문에 최근들어 심각한 질병중의 하나로 취급된다. 영양성 질병과 비만증에 관한 상세한 설명은 문헌[Albrink 저(著) Textbook of Medicine 12판, 1969, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA 1164-1174 page와 Salans 저(著) Current Theraphy, 1977, W.B. Saunders Company 455-460page]에 기술되어 있다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 특히 성숙한 비만증 동물에 투여되었을 때 실제적으로 체중을 감소시킬 수 있으므로 유용하다. 이러한 체중의 감소방법은 1일 음식 섭취량을 동시에 줄이지 않고 수행한다. 본 발명 화합물을 미성숙 비만동물에 투여하면, 체중증가의 비율이 본 발명 화합물을 투여하지 않은 어린 비만 동물에서의 체증 증가율보다 현저하게 감소된다.

본 발명 화합물의 비만증 치료 작용은 마우스, 쥐, 개를 사용한 여러 생물학적 실험으로 확인된다. 생물학적 실험결과, 본 발명 화합물의 주된 작용은 지방 조직층으로부터 지방산을 이동시키는 것으로 나타났다. 이러한 지방의 이동 현상을 확인하기 위해 각각 체중이 약 180 내지 200g인 찰스 리버(Charles River)종 쥐8마리에 본 발명 화합물을 투여한다. 시험 화합물을 투여하기 직전에 8마리 동물 각각에서 채혈하여 각각에 대한 대조군으로 한다. 그다음 각각의 동물에 시험 화합물을 체중 kg당 10mg의 용량으로 피하 투여한다. 약제 투여후, 30, 60, 90, 120분의 간격으로 혈액 샘플을 채취하고 형청중 유리 지방산의 농도를 측정한다. 표 I은 본 발명의 두가지 화합물을 사용한 결과를 나타낸 것이다. 이 결과로, 본 발명 화합물에 의해 혈청 유리 지방산 농도가 급격히 증가함을 알 수 있다.

[표 I]

본 발명 화합물에 의한 실제적인 체중 감소 효과를 입증하기 위해서 생존 가능한 황색 유전성 비만증 마우스를 모델로 사용한다. 모든 동물은 실험을 시작했을 때 생후 6.5개월 된 것이었다. 동물들은 시험기간 중에 Purina Laboratory Chow와 물을 마음대로 먹게 한다. 무작위적으로 선정된 5마리의 비만증 동물에게 R, S-N(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민 10mg/kg을 1일 2회 피하투여하며, 다른 5마리에 대해서는 위약을 투여한다. 동물들의 무게를 처음 주사하기 하루전에 잰다. 표 II는 이러한 실험의 겨롸를 나타낸 것이다. 데이타는 시험 화합물을 투여한 그룹과 대조군의 평균 체중 증가 수치이다. 이러한 체중 증가 수치는 표에서 각 날자밑의 I난에 g으로 표시되어 있다. II난에는 시험군과 대조군의 1일 평균 음식섭취량을 나타낸다.

표 II의 결과는 본 발명 화합물이 음식섭취량의 감소 없이 실제로 성숙한 비만 동물의 체중을 감소시킬 수 있음을 나타낸다.

[표 II]

유전적 비만증을 가진 주커(Zucker) 쥐를 사용하여 유사한 실험을 수행한다. 본 발명 화합물을 생후 6개월 이상 된 성숙한 비만증 쥐에 투여하면 1일 음식섭취량을 감소시키지 않고 현저하게 체중을 감소시킨다. 생후 2 내지 5개월 된 미성숙한 비만증 쥐에 투여했을 때 본 발명 화합물은, 본 발명 화합물을 투여하지 않은 어린 비만증 쥐에게서 관찰된 것과 같은 과도한 체중의 증가를 방지하는 데 효과적이었다. 표 III은 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민을 시험 동물에게 10mg/kg씩 1일 2회 투여하여 수행한 실험의 결과를 나타낸 것이다. 모든 동물들은 모든 음식과 물을 마음대로 먹도록 허용한다.

본 발명 화합물을 투여한 동물의 음식물 섭취량은 위약 투여한 동물과 현저한 차이를 나타내지 않았다. 표에 기록된 체중은 각각 실험군 5마리에 대한 평균 체중이다.

[표 Ⅲ]

본 발명 화합물의 항비만증 효과는 비만증 개에 있어서의 체중감소로 입증된다. 시험 동물로는 체중 15.4 내지 29.0kg인 4 내지 9살된 핀오크계(係)의 비만증인 브리더비글을 선택한다. 개는 시험 시작전, 6달동안 지방을 16%함유한 유카누바(Eucanuba)식을 마음대로 먹게하여 비만증을 유지시킨다. 각 실험에서는 개에게 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 클로라이드를 하루에 두번 3.2mg/kg씩, 1일 2회 피하 주사한다. 체중에 대한 약제의 효과는 체중을 kg으로 측정하여 평가한다. 음식물 섭취량의 감소는 나타나지 않았다. 5주일간의 처리 결과는 표 IV에 요약하였다.

[표 IV]

유사한 방법으로 성숙한 비만증 비글하운드를 사용하여 표준 개먹이를 마음대로 먹게 하고 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드를 15mg/kg씩, 1일 2회 27일간 경구 투여한다. 체중에 대한 약제의 효과는 체중(kg)과 몸통크기(inch)를 측정하여 평가한다. 대조군으로 선택된 두마리의 개에 대해서는 음식과 물은 마음대로 먹게 하지만 약제는 투여하지 않는다. 표 V는 시험결과를 나타낸 것이다. 표에서 볼 수 있는 바와 같이 대조군은 체중이나 몸통 크기에 있어서 커다란 변화를 나타내지 않았다. 반면에, 본 발명 화합물을 투여한 비만증 개는 27일의 처리기간 동안에 1.8 내지 2.9kg의 체중이 감소했고 어떤 비만증 개는 몸통 크기도 동기간동안에 2inch나 감소하였다.

[표 V]

전술한 바와 같이, 본 발명 화합물의 독특한 생리학적 효과는, 생리적으로 허용될 수 있는 정도의 심장 혈관계에 대한 작용을 나타내면서 강력한 비만증 치료 작용을 나타내는 것으로부터 유래된다. 이러한 독특한 특이작용은 일반식(I)화합물의 2개의 비대칭 탄소원자에서 R,S-입체화학을 올바로 선택함으로써 얻을 수 있다.

본 발명의 R,S-이성체의 독특한 생리적 작용을 개를 사용하여 상응하는 R,R-이성체(강력한 변력제)와 비교하였다. 심수축력의 지표인 좌심실압을 측정하기 위해, 심장혈관 트랜스듀서를 장치한 개에게서 시험 화합물을 정맥내로 주사하였다. 화합물의 양은 심수축력을 25%증가시키기 위해 충분한 양으로 한다. 이러한 정도의 수축력 증가에 필요한 양을 ED₂₅mc g/kg으로 하여 표 VI에 기록하였다. 이 실험의 결과로 심수축 작용이 있는 R,R-이성체는 수축력을 25%증가시키는데 매우 적은량이 필요한 반면에, 상응하는 R,S-이성체는 같은 효과를 나타내는데 상당히 많은 양이 필요함을 알게 되었다.

[표 VI]

본 발명 화합물은 심수축 효과가 매우 낮기 때문에 심장의 박동을 거의 증가시키지 않으면서 지방 조직으로 부터 지방산을 유리시키기에 충분한 양으로 투여할 수 있다. 이러한 독특한 생물학적 작용에 의해, 본 발명 화합물은 비만동물의 체중 조절에 특히 유용하다. 여기서 "비만동물의 체중 조절"이라는 용어는 본 발명 화합물이 성숙한 비만동물에 사용되었을 때는 체중을 감소시키는 효과를 의미하고, 미성숙한 동물에 투여되었을때는 과도한 체중의 증가를 방지하는 것을 의미한다. 여기서 사용되는 "성숙"과 "미성숙"은 일반적으로 사용되는 나이와 성장양식에 따른 구분이다. "비만증"은 보통 이해되는 데로 여기서도 사용된다.

본 발명의 추가적 관점은 비만동물의 체중 조절 방법이다. 비만증 치료에 사용되는 본 발명 화합물의 유효량은 사용되는 약과 치료 대상의 상태에 따라 다르며, 보통 체중 kg당 약 1.0 내지 약 25mg을 사용한다. 본 발명 화합물은 바람직하게는 1일 내지 4회, 1 내지 5mg/kg씩 경구로 투여한다. 필요하면 정제나 캅셀제 또는 서방성제제의 형태로 경구 투여할 수 있다. 상기 일반식으로 정의된 본 발명 화합물은 본 발명의 방법에 따라 성숙한 비만동물에게 투여함으로써 매일의 음식섭취량을 줄이지 않고도 체중을 감소시킬 수 있다. 본 발명 화합물은 경우에 따라 목적하는 체중 감소를 얻을 때까지 증가용량으로 투여할 수 있다. 본 발명 화합물을 미성숙 비만동물에게 투여하면 매일의 음식 섭취량을 감소시키지 않고도 체중 증가를 감소시킬 수 있다. 일단 미성숙 비만동물이 성숙하게 되면 거의 정상 체중이 될때까지 체중을 감소시킬 수 있다.

본 발명 화합물은 통상적인 공정에 의해 여러가지 투여 경로에 의해 투여하기 편리한 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명 화합물은 경구 투여용으로 제조하는 것이 바람직하다. 비만동물의 체중 조절에 유용한 약학적 제형도 본 발명에 포함된다.

이러한 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 활성성분으로서 본 발명 화합물 하나 또는 그 이상, 경우에 따라 전술한 바와 같은 불활성 이성체와의 조합물을 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 담체 및 희석제에는 젤라틴, 전분, 덱스트로즈, 슈크로즈, 락토즈, 셀룰로즈 유도체, 스테아레이트, 폴리비닐피롤리딘, 글리세린, 에틸락테이트, 솔비톨, 만니톨, 등이 포함된다. 적합한 약학적 조성물은 또한 추가로 통상 사용되는 보존제, 안정화제, 산화방지제, 교미제 등을 함유할 수 있다. 이와 같은 첨가제의 예에는 아스코르브산, 소르브산, p-하이드록시 벤조산의 여러가지 에스테르 등이 포함된다.

비만증 치료에 유용한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로, 활성성분으로써 본 발명 화합물 약 1내지 약 50중량%를 함유한다. 약학적 조성물 중의 나머지 부분은 적합한 담체와 희석제, 필요한 경우의 불활성 광학 이성체로 이루어진다.

하나 이상의 본 발명 화합물을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 정제로 타정하거나, 젤라틴 캅셀에 충진하거나, 또는 용액이나 현탄액으로 제조될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 경구 및 비경구를 포함한 여러가지 투여 경로를 통해 비만증 치료를 위해 투여할 수 있다. 바람직한 제형은 예를 들어, R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드 약 250mg과 적당한 담체로 이루어지며, 경구 투여용 정제로 타정하여 비만증인 사람의 체중을 효과적으로 조절하기 위해서 하루에 1 내지 약 4정을 투여한다.

본 발명의 각 관점을 더욱 자세하게 설명하기 위해, 다음의 제조 실시예는 본 발명에서 사용되는 출발 물질의 제조방법을 설명하였으며, 실시예에서는 일반식(I)의 최종 생성물의 제조방법을 구체적으로 설명하였다. 본 실시예는 단지 설명하기 위해 제시된 것이며, 본 발명의 어떤 관점을 제한하는 것은 아니다.

[제조실시예 1]

S-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아민의 제조

광유중의 나트륨 하이드라이드 50% 분산액 280g으로부터 오일을 헥산으로 수회 세척하여 제거한다. 헥산을 디메틸포름 아미드 1.5ℓ로 대치시키고, 혼합물을 빙욕상에서 냉각 교반하면서 에틸아세토 아세테이트 950g을 서서히 가한다. 나트륨 하이드라이드가 반응한 후, 디메틸포름 아미드 500㎖중의 α-브로모-p-톨루산 314g의 용액을 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 교반하고 물에 부어 3N-염산을 가해 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 물과 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매와 과잉의 에틸아세토 아세테이트를 감압하에서 제거하여 오일 500g을 얻는다.

조오일을 빙초산 1.2ℓ, 농염산 140㎖ 및 물 750㎖와 합하여 3.5시간 동안 환류 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 에테르와 크실렌의 혼합물에 용해시켜 물로 세척한다. 용매를 제거하여 얻은 고체를 에탄올과 물의 혼합물로 2회 재결정하여 융점 120.5 내지 123℃의 4-(4-카복시-페닐)-2-부타논 111g을 수득한다.

원소분석 C₁₁H₁₂O₃

이론치 : C 68.74 H 6.29

실측치 : C 68.99 H 6.10

4-(4-카복시페닐)-2-부타논 9.50g, 벤젠 100㎖, 옥살릴 클로라이드 15.7g 및 디메틸포름 아미드 1적의 혼합물을 교반하고 2시간 동안 50℃로 가온한다. 그후 반은 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하고 감압하에서 농축한다. 잔사를 디옥산 50㎖에 용해시키고 교반하면서 진한 냉(0℃) 수산화 암모늄 300㎖에 서서히 가한다.

혼합물을 75분간 교반하고 물을 가해 1ℓ가 되도록 희석한다. 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 메탄올과 에테르의 혼합물로 재결정하여 융점 144 내지 146℃의 4-(4-아미노 카보닐-페닐)-2-부타논 4.1g을 수득한다. 메탄올과 에테르의 혼합물로 2회 재결정하여 융점 149 내지 150℃의 분석용 샘플을 수득한다.

원소분석 C₁₁H₁₃NO₂

이론치 : C 69.09; H 6.85; N 7.32

실측치 : C 68.98; H 7.16; N 6.99

(-)-α-메틸벤질아민 29.0g과 p-톨루엔 설폰산 1.0g을 함유하는 톨루엔 400㎖중의 4-(4-아미노 카보닐 페닐)-2-부타논 45.7g의 용액을 딘 스타크트랩을 통해 물을 제거하면서 4시간 동안 환류 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증발 제거하여, S-N(α-메틸벤질)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필이민을 수득한다. 이민을, 촉매로서 라니-닉켈 15g을 사용하여 메탄올 625㎖중에서 수소화하여 N-(α-메틸벤질)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아민의 광학 이성체의 혼합물을 수득한다. 아민을 염화수소와 반응시켜 고체로써 상응하는 산부가염을 얻는다. 혼합물을, 메탄올과 아세토니트릴로부터 염을 반복해서 결정화시켜 정제하여 광학적으로 활성인 S, S-N-(α-메틸벤질)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드 23.6g을 수득한다 : 융점 256 내지 255℃,

α

_D-80.1(MeOH).

탄소상 팔라듐 5% 현탁액 3.0g을 함유하는 에탄올 480㎖중의 염 16.3g의 용액을 60 Psi의 압력하, 50℃에서 22시간 동안 수소화한다. 그후 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 여액으로부터 용매를 증발 제거하여 고체의 생성물을 얻는다. 생성된 고체를 에탄올과 에틸 아세테이트로 3회 재결정하여 S-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드 9.4g을 수득한다 : 융점 237 내지 240℃, [α]_D-8.2(MeOH).

원소분석 C₁₁H₁₇CℓN₂O

이론치 : C 57.76; H 7.49; N 12.25

실측치 : C 57.65; H 7.57; N 12.10

[제조실시예 2]

S-1-메틸-3-(4-메틸 아미노 카보닐 페닐)프로필아민의 제조

광학적으로 활성인 S, S-N-(α-메틸벤질)-1-메틸-3-(4-메톡시카보닐 페닐)프로필아민을 10% 수성염산과 반응시켜 가수분해하여 광학적으로 활성인 S, S-N-(α-메틸벤질)-1-메틸-3-(4-하이드록시 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드(융점 234 내지 237℃)를 수득한다. 이렇게 하여 생성된 산을 벤젠 중의 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 광학적 활성 산 클로라이드를 생성시킨다. 산 클로라이드를 디옥산에 용해시키고 디옥산 50mg중의 메틸아민의 교반 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 물 100㎖로 희석한다. 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리한 후, 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고 실리카겔상에서 크로마토 그라피한 후에, 광학적으로 활성인 S, S-N-(α메틸벤질)-1-메틸-3-(4-메틸 아미노 카보닐 페닐)프로필아민을 수득한다. 이렇게 하여 형성된 생성물을 제조 실시예1의 공정에 따라서 수소화하여 S-1-메틸-3-(4-메틸 아미노-카보닐 페닐)-프로필아미니움 클로라이드를 수득한다 : [α]_D-6°, [α]₃₆₅-42.3°(MeOH).

[제조실시예 3]

S-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아민

벤젠 1ℓ중의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 213g에 4-(4-하이드록시 페닐)-2-부타논 290g과 p-톨루엔 설폰산 0.5g을 가한다. 반응 혼합물을 교반하고 환류 가열한다. 반응중에 생성된 물은 공비적으로 제거한다. 이론적 양의 물이 모두 제거된 후, 감압하에서 벤젠을 제거하고 잔사를 메탄올에 용해시켜 라니-닉켈 존재하, 주위 온도에서 16시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 메탄올과 미반응 α-메틸벤질아민을 감압하에서 제거한다. 잔사를 에탄올 500㎖에 용해시키고, 에테르 중의 과량의 염화수소를 가한다. 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여, 에탄올과 아세톤의 혼합물로 재결정한다. 메탄올과 아세토 니트릴의 혼합물로 수회 더 재결정하여, S, S-N-(α-메틸벤질)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아민 염산염 263g을 수득한다 : 융점 180 내지 182℃, [α]_D-72.2, [α]₃₆₅-257.5°(MeOH)

상기 염산중 258g, 5%팔라듐/탄소 26g 및 에탄올 1700㎖의 혼합물을 60℃에서 8.5시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 열에탄올에 용해시켜 에테르를 가하고 여과하여 결정성 표제 생성물 149g을 수득한다 : 융점 198 내지 202℃, [α]_D-8.5, [α]₃₆₅-23.5°(MeOH)

[실시예 1]

R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민

N,N-디메틸포름 아미드 (DMF)50㎖ 중의 (S)-1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민 7.16g의 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 질소 가스 대기하에서 교반하면서 DMF 15㎖중의 1-하이드록시 벤조트리아졸 5.41g과 R-만델산 6.08g의 용액을 한꺼번에 가한다. DMF 10㎖중의 디사이클로 헥실 카보디 이미드 8.24g의 용액을 교반 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃에서 12시간 동안 방치한다. 디사이클로 헥실 우레아가 용액으로부터 침전으로 석출되면 여과하여 반응 혼합물로부터 분리한다. 여액으로부터 감압하에 증발시켜 용매를 제거하여 고체 잔사를 수득한다. 생성된 고체를 탄산나트륨으로 세척하여 정제하고 아세토 니트릴로 결정화하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시-1-옥소에틸)-1-에틸-2-(4-하이드록시 페닐)프로필아민 7.31g을 수득한다 : 융점 116 내지 118.5℃, [α]_D-61°(MeOH).

원소분석 C₁₉H₂₃NO₃

이론치 : C 72.82; H 7.40; N 4.47

실측치 : C 72.73; H 7.22; N 4.77

테트라 하이드로푸란(THF) 70㎖ 중의, 생성된 아미드 6.17g의 용액을 THF 중의 1몰 농도의 디보란 60㎖의 교반 용액에 1시간에 걸쳐 적가한다. 첨가후에, 반응 혼합물을 질소 가스하, 24℃에서 48시간 동안 교반한다. 미반응 디보란을 분해하기 위해 반응 혼합물에 과량의 메탄올을 가한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하여 오일상의 생성물을 수득한다. 이렇게 하여 형성된 오일을 에틸알콜과 디메틸 에테르에 용해시키고, 반응 혼합물에 과량의 염화수소 가스를 통과시켜 염산부가염을 생성시킨다. 염이 용액으로부터 침전으로 석출되면, 이것을 여과하여 분리한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 수회 재결정하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)-프로필아미니움 클로라이드 171㎖을 수득한다 : 융점 184 내지 151℃, [α]_D-25°(MeOH).

원소분석 C₁₉H₂₆CℓNO₂

이론치 : C 67.94; H 7.70; N 4.17

실측치 : C 67.97; H 7.72; N 4.45

[실시예 2]

R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민

DMF 50㎖중의 S-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)프로필아민 15.05g의 용액을 빙수욕 중에서 냉각시켜 질소가스 하에서 교반하면서 DMF 50㎖중의 R-2-(2-플루오로페닐-2-하이드록시)아세트산 10g과 1-하이드록시 벤조트리아졸 7.97g의 용액을 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 교반하면서 DMF 20㎖중의 디사이클로 헥실 카보디 이미드 12.15g의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 9℃에서 12시간 방치한다. 용액으로부터 디사이클로 헥실 우레아가 침전되면, 이것을 반응 혼합물로부터 여과하여 분리한다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하여 탄산나트륨으로 세척한 후, 감압하에서 용매를 증발시켜 농축하여 오일상의 R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-옥소에틸]-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)-프로필아민 23.0g을 수득한다.

디에틸 에테르 800㎖중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 15.2g의 교반 용액에 THF 100㎖중의 상기에서 형성된 아미드 23.0g의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 24℃에서 추가로 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 중에 잔유하는 미반응의 리튬 알루미늄 하이드라이드는 물 16㎖를 적가하고 계속해서 12%수산화나트륨 수용액 12㎖와 물 56㎖를 가해 분해한다. 여과하고, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하여 R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 에틸]-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)프로필아민을 수득한다. 이렇게 하여 생성된 잔사를 에틸알콜과 디에틸 에테르에 용해시키고, 용액중에 과량의 염화수소 가스를 통과시킨다. 형성된 침전을 여과하여 모으고, 에틸알콜과 디에틸 에테르로 2회 재결정하여 융점 162 내지 163℃의, R, S-N-[2-(플루오로페닐)-2-하이드록시 에틸]-1-메틸-3-(4-벤질-옥시 페닐)프로필아미니움 클로라이드 10.0g을 수득한다.

원소분석 C₂₅H₂₉CℓFNO₂

이론치 : C 69.84; H 6.80; N 3.26

실측치 : C 70.04; H 6.95; N 3.41

팔라듐/탄소5% 현탁액 2.0g을 함유하는 에틸알콜 190㎖중의 상기에서 형성된 염 10.0g의 용액을 50p.s.i의 수소가스 하에서 2시간 동안 교반하면서 50℃로 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한다.

감압하에서 용매를 증발시켜 여액을 농축하고, 에탄올과 에테르로 2회 결정화하여 R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 에틸]-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 클로라이드 6.9g을 수득한다 : 융점 180 내지 183℃, [α]_D-40.6°(MeOH).

원소분석 C₁₈H₂₃CℓFNO₂

이론치 : C 63.62; H 6.82; cℓ10.43; F 5.54; N 4.12

실측치 : C 63.44; H 6.81; c ℓ10.63; F 5.38; N 4.27

[실시예 3]

R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 에틸]-1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민

DMF 50㎖내의 S-1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민 11.62g의 용액을 빙수욕 중에서 냉각시키고 질소가스 하에서 교반하면서 1-하이드록시 벤조트리아졸 8.78g을 함유하는 DMF 20㎖중의 R-2-(2-플루오로페닐-2-하이드록시)아세트산 11.0g의 용액을 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 교반하면서 DMF 15㎖중의 디사이클로 헥실 카보디 이미드 13.3g의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 디사이클로 헥실 카보디 이미드 용액의 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하고 추가로 0℃에서 72시간 동안 방치한다. 용액으로부터 침전으로 석출된 디사이클로 헥실 우레아를 여과하여 반응 혼합물로부터 분리한다. 감압하에서 용매를 증발시켜 여액을 농축하여 오일을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트 200㎖에서 용해시키고 묽은 염산수용액, 탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한다. 용액을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하여 융점 114 내지 118℃의 고체로 R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-옥소에틸]-1-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민을 수득한다.

테트라 하이드로푸란(THF) 100㎖중의 상기에서의 아미드 유도체 13.0g의 용액을 THF중의 1몰 디보란 105㎖의 교반 용액에 1시간에 걸쳐 적가한다. 아미드 유도체의 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 24℃에서 6시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하여 12시간 동안 방치한다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반하면서 과량의 메탄올을 가해 반응 혼합물에 잔유하는 미반응의 디보란을 분해한다. 반응 용매를 감압하에서 증발시켜 오일상의 R, S-N-[2-(2-플루오로페닐-2-하이드록시 에틸]-1-에틸-3-(4-하이드록시-페닐)-프로필아민을 수득한다. 생성된 오일을 에탄올에 용해시키고 과량의 염화수소 가스를 함유하는 디에틸 에테르를 가한다. 용액으로부터 상기한 아민의 염산염이 침전되면 여과하여 회수한다. 생성된 고체를 에탄올과 디에틸 에테르로 재결정하여 R, S-N-[2-(2-플루오로-페닐)-2-하이드록시 에틸]-2-에틸-3-(4-하이드록시 페닐)-프로필아미니움 클로라이드를 수득한다 : 융점 121 내지 124℃, [α]_D-27.3°(MeOH).

원소분석 C₁₉H₂₅CℓFNO₂

이론치 : C 64.49; H 7.12; cℓ 10.02; F 5.37; N 3.96

실측치 : C 64.58; H 6.91; cℓ 10.16; F 5.47; N 4.11

[실시예 4]

R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민

DMF 300㎖중의 S-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민 122.0g의 용액을 빙수욕 중에서 5℃로 냉각하고 교반하면서, DMF 300㎖중의 R-만델산 112.6g과 1-하이드록시 벤조트리아졸 100.0g의 용액을 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 교반하면서, DMF 500㎖중의 디사이클로 헥실 카보디 이미드 156.0g의 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 디사이클로 헥실 카보디 이미드의 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 추가로 15분간 0℃에서 12시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 여과하여, 침전된 디사이클로 헥실 우레아를 제거한다. 그후, 감압하에서 증발시켜 반응 혼합물로부터 용매를 제거하여 오일상의 잔사를 얻는다. 형성된 오일을 에틸아세테이트 100㎖에 용해시키고 수성 탄산나트륨과 물로 세척한다. 용액을 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증발시켜 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시-1-옥소에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민 205.8g을 수득한다. 형성된 아미드를 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정한다 : 융점 219 내지 223℃, [α]_D-54.1°(MeOH).

원소분석 C₁₈H₂₁NO₃

이론치 : C 72.22; H 7.07; N 4.68

실측치 : C 71.98; H 6.79; N 4.89

벤젠 300㎖ THF 700㎖중의 아미드 168.2g과 트리에틸아민 170㎖의 용액을 24℃에서 교반하면서 트리메틸클로로실란 143㎖를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 여과하여, 침전된 트리에틸아민 염산염을 제거한다. 감압하에서 용매를 증발시켜 여액을 농축하고 오일상의 잔사를 얻는다. 오일을 THF 1000㎖에 용해시키고 질소가스하, 24℃에서 교반하면서 THF중의 1몰 디보란 1300㎖를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 용액에 과량의 메탄올을 가해 미반응의 디보란을 분해하고 트리메틸실릴 에스테르를 가수분해한다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 오일을 수득한다. 생성된 오일을 염화수소를 함유하는 디에틸 에테르에 용해시켜 형성된 염을 여과하여 모으고 에탄올과 디에틸 에테르로 재결정하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미나움 클로라이드 131.0g을 수득한다 : 융점 149 내지 150.5℃, [α]_D-51.7°(MeOH).

[실시예 5]

DMF 150㎖중의 S-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)프로필아민 10.4g의 용액을 질소가스하, 실온에서 교반하면서 R-만델산 6.35g과 1-하이드록시 벤조트리아졸 5.63g를 가한다. 반응 혼합물을 얼음과 메탄올 욕중에서 -5℃로 냉각하고 교반하면서 DMF 70㎖중의 디사이클로 헥실 카보디 이미드 9.03g의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 12시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 디사이클로 헥실 우레아를 제거한다. 여액으로부터 감압하에서 용매를 증발시켜 농축하여 오일상의 잔사를 수득한다. 형성된 오일을 벤젠 400㎖에 용해시키고 탄산나트륨 수용액, 1N-염산용액, 및 물로 세척한다. 반응 혼합물을 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하여 결정성 고체인 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시-1-옥소에틸)-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)프로필아민 13.6g을 수득한다 : 융점 102 내지 104.5℃, [α]_D-48.98°(MeOH).

원소분석 C₂₅H₂₇NO₃

이론치 : C 77.09; H 6.99; N 3.60

실측치 : C 76.87; H 7.03; N 3.65

THF중의 1몰 농도의 디보란 110㎖의 용액을 추가로 THF 100㎖로 희석한다. 용액을 질소가스 하에서 얼음-아세톤 욕으로 냉각시키고 교반하면서 THF75㎖중의 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시-1-옥소에틸)-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)프로필아민 12.3g의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각한 후, 추가로 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 과량의 메탄올을 가해 미반응의 디보란을 분해한다. 감압하에서 용매를 증발시켜 반응 혼합물을 농축하여 오일상의 잔사를 얻는다. 생성된 오일을 메탄올 100㎖와 디에틸 에테르 100㎖에 용해시킨다. 용액을 교반하고 용액 중에 염화수소를 통과시키면 침전이 생성된다. 침전을 여과하여 모으고 아세토니트릴로 재결정한다. 이렇게 하여 형성된 결정성 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고 탄산나트륨과 물고 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증발 제거하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)프로필아민을 수득한다 : 융점 113 내지 115.5℃, [α]_D-17.5°(MeOH).

원소분석 C₂₅H₂₉NO₂

이론치 : C 79.96; H 7.82; N 3.73

실측치 : C 79.74; H 7.82; N 3.43

메탄올 50㎖중의 상기에서 형성된 아민 5.9g의 용액을 24℃에서 교반하면서 디에틸 에테르 중의 과량의 염화수소가스 용액을 한꺼번에 가한다. 즉시 형성되어 침전된 고체를 여과하여 모으고 아세토니트릴과 디에틸 에테르로 재결정하여 아민의 염산염 6.39g을 수득한다 : 융점 158.0 내지 160.5℃, [α]_D-36.1°(MeOH).

원소분석 C₂₅H₃₀CℓNO₂

이론치 : C 72.89; H 7.34; N 3.40

실측치 : C 72.91; H 7.34; N 3.27

메탄올 140㎖중의 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)-프로필아미니움 클로라이드 10.6g의 용액을 교반하면서 팔라듐/탄소5% 현탁액 1.0g을 조금씩 가한다. 그후, 반응 혼합물을 50p.s.i의 수소가스하, 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액은 감압하에서 용매를 증발시켜서 농축하여 분홍색포움상 물질 10.6g을 수득한다. 포음상 물질을 물 600㎖에 용해시키고 교반하면서, 물 300㎖중의 탄산나트륨 35g의 용액을 10분에 걸쳐 조금씩 가한다. 알칼리성 수용액으로부터 침전으로 석출된 생성물을 여과하여 모은다. 형성된 고체 생성물을 열 에틸 아세테이트 450㎖로 2회 재결정하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시-페닐)프로필아민 6.63g을 수득한다 : 융점 169.5° 내지 173℃, [α]_D-24.5°(MeOH).

원소분석 C₁₈H₂₃NO₂

이론치 : C 76.76; H 8.12; N 4.91

실측치 : C 75.99; H 8.11; N 4.68

[실시예 6]

R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 클로라이드

메탄올 200㎖중의, 실시예 5에서 생성된 유리아민 6.63g의 용액에 교반하면서 디에틸 에테르 중의 염산용액을 한꺼번에 가한다. 감압하에서 용매를 증발 제거하여 백색 고체의 생성물을 수득한다. 고체를 여과하여 모으고 아세톤과 디에틸 에테르로 재결정하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 클로라이드를 수득한다 : 융점 150 내지 159℃, [α]_D-47.0°(MeOH).

원소분석 C₁₈H₂₄CℓNO₂

이론치 : C 67.17; H 7.52; N 4.35; Cℓ11.02

실측치 : C 66.97; H 7.29; N 4.50; Cℓ 11.32

[실시예 7]

R-만델산 100g과 디클로로 아세틸 클로라이드 244㎖의 혼합물을 60℃에서 가열하고 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에서 일정량으로 농축하여 황색 오일을 수득한다. 오일을 티오닐 클로라이드 200㎖에 용해시키고 반응 혼합물을 환류 가열하여 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에서 증발시켜 과잉의 티오닐 클로라이드를 제거한다. 생성물을 증류 제거하여 R-(2-페닐-2-디클로로 아세톡시)아세틸 클로라이드 180.9g을 수득한다 : 비점 112.5℃(0.08토르), [α]_D-191°(톨루엔).

디클로로메탄 70㎖중의 S-1-메틸-3-(4-벤질옥시 페닐)프로필아민 4.3g의 용액을 디클로로메탄 100㎖중의 중탄산나트륨 5.5g과 R-(2-페닐-2-디클로로 아세톡시)아세틸 클로라이드 5.02g의 교반 현탁액에 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 여과한다. 감압하에서 용매를 증발시켜 여액을 농축하여 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 디에틸 에테르 75㎖로 결정화하여 R, S-N-(2-페닐-2-디클로로 아세톡시-1-옥소에틸)-1-메틸-3-(4-벤질-옥시 페닐)프로필아민 6.70g을 수득하다 : 융점 110 내지 111.5℃ [α]_D-41.7°(MeOH).

원소분석 C₂₇H₂₇CℓNO₄

이론치 : C 64.80; H 5.44; N 2.80; Cℓ 14.17

실측치 : C 64.66; H 5.61; N 2.94; Cℓ 14.42

테트라 하이드로푸란 중의 1N 디보린 50㎖를 함유하는 테트라 하이드로푸란 130㎖중의 상기에서 형성된 아미드 6.70g의 용액을 환류 가열하고 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고 물 2㎖와 3N 염산 35㎖를 적가하여 분해한다. 산성 수성 혼합물을 2시간 환류 가열하고 약 40℃로 다시 냉각하여 5N 수산화 나트륨 100㎖를 가해 알카리성으로 만든다. 알카리성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 유기층을 분리하고 알카리성 수층은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합해서 염수로 세척하여 건조시키고 용매를 증발시켜 고체 잔사 5.1g을 수득한다. 고체를 열 에탄올 100㎖에 용해시키고 염화수소의 디에틸 에테르 용액을 가해 산성화한다. 형성된 결정성 침전을 여과하여 모으고 건조시켜 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-벤질옥시-페닐)프로필아미니움 클로라이드 4.40g을 수득한다 : 융점 160 내지 162.5℃, [α]_D-37.8°(MeOH).

원소분석 C₂₅H₃₀CℓNO₂

이론치 : C 72.89; H 7.34; N 3.40; Cℓ 8.61

실측치 : C 73.02; H 7.58; N 3.64; Cℓ 8.96

이렇게 하여 형성된 아민염 4.28g을 메탄올 중의 5% 팔라듐/탄소 500㎖ 존재하, 40℃에서 3시간 동안 가수소분해하여 벤질 보호그룹을 제거하고 아세톤과 디에틸 에테르로 결정화하여 정제한 후에 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 클로라이드 2.79g을 수득한다 : 융점 153 내지 154℃, [α]_D-49.9°(MeOH).

원소분석 C₁₈H₂₄CℓNO₂

이론치 : C 67.17; H 7.52; N 4.35; Cℓ 11.02

실측치 : C 67.08; H 7.33; N 4.51; Cℓ 11.37

[참고실시예 1]

R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아세톡시 페닐)프로필아민

테트라 하이드로푸란 350㎖와 벤젠 200㎖에 용해된 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아민 6.03g의 용액을 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 9.05g을 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 벤젠 100㎖중의 티오닐 클로라이드 4.97g의 용액을 8분에 걸쳐 적가한다. 추가로, 벤젠 50㎖에 용해된 트리에틸아민 3.62g을 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 수회 세척한다. 감압하에서 증발시켜 반응 혼합물로부터 용매를 제거하여 오렌지색 오일상의 R, S-N-[1-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-프로필]-5-페닐-1-옥소-4,5-디하이드로-1,2,3-옥사티아졸 8.1g을 수득한다.

벤젠 20㎖중의 상기 오일 3.6g의 용액을 실온에서 교반하면서, 피리딘 1.5㎖를 가하고 계속해서 반응 혼합물에 무수 아세트산 1.15㎖를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 12시간 동안 방치한다. 그후 반응 혼합물을 크실렌 50㎖에 붓고, 감압하에서 용매를 증발 제거하여 오일을 얻는다. 오일을, 벤젠 및 에틸 아세테이트 중의 80%벤젠을 용출제로 하여 알루미나 25g상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 모아 용매를 증발시켜 오일 2.41g을 수득한다. 3N염산 4.5㎖를 함유하는 에틸알콜 50㎖중의 오일 2.41g의 용액을 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 크실렌 50㎖에 붓고, 감압하에서 용매를 증발 제거하여 고체 잔사 2.17g을 수득한다. 이렇게 하여 형성된 고체 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아세톡시 페닐)프로필아미 니움 클로라이드 1.77g을 수득한다 : 융점 160 내지 161℃, [α]_D-44°(MeOH).

원소분석 C₂₀H₂₆CℓNO₂

이론치 : C 66.02; H 7.02; N 3.85; Cℓ 9.74

실측치 : C 65.92; H 7.31; N 3.86; Cℓ 9.78

[참고실시예 2]

R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-이소부티르옥시 페닐)프로필아민

벤젠 40㎖중의 R, S-N-[1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필]-5-페닐-1-옥소-4,5-디하이드로-1,2,3-옥사티아졸 4.5g의 용액을 실온에서 교반하면서 피리딘 4.0㎖의 이소부티르산 무수물 2.85g을 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하여 크실렌으로 희석하고 감압하에서 용매를 증발 제거하여 오일상 물질 4.36g을 수득한다. 형성된 오일을 3N 염산 8㎖에 용해시키고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 크실렌 50㎖에 붓고, 감압하에서 농축 건고시켜, 고체 잔사 4.34g을 수득한다. 이렇게 하여 형성된 고체를 아세토니트릴로 결정화하여, R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-이소부티르옥시 페닐)프로필아미니움 클로라이드 3.75g을 수득한다 : 융점 158.5 내지 160℃, [α]_D-41.6°(MeOH).

원소분석 C₂₂H₃₀CℓNO₃

이론치 : C 67.42; H 7.72; N 3.57; cℓ 9.05

실측치 : C 67.61; H 8.01; N 8.74; cℓ 9.16

[참고실시예 3]

R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아민

메틸-2-(4-하이드록시 카보닐 페닐)에틸 케톤을 메틸알콜 및 염산과 반응시켜 에스테르화하여 메틸-2-(4-메톡시 카보닐 페닐)에틸케톤을 수득한다. 케톤을 광학적으로 활성인 S-α-메틸벤질아민과 축합시키고 형성된 이민을 환원하여 N-(α-메틸벤질)-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아민을 생성시킨다. 아민을 염산염으로 전환시키고 형성된 염을 분별 결정화하여 광학적으로 활성인 S, S-N(α-메틸벤질)-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드를 수득한다 : 융점 198 내지 205℃, [α]_D-81.2°(MeOH).

분리된 α-메틸벤질 보호된 아미니움 클로라이드를 라니닉켈 존재하에서 수소화하여 α-메틸벤질 보호기를 제거하여 광학적으로 활성인 S-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드를 수득한다 : 융점 165 내지 172℃, [α]_D-6.7°(MeOH).

에틸 아세테이트 중의 S-1-메틸-3-(4-메톡시-카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드의 용액을 수성탄산나트륨과 반응시켜 S-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아민 4.8g을 얻는다. 광학적으로 활성인 유리아민을 R-만델산 3.52g과 1-하이드록시 벤조트리아졸 3.4g을 함유한 N,N-디메틸포름 아미드 150㎖의 용액에 용해시킨다. 반응 혼합물을 교반하면서 DMF 50㎖중의 N,N'-디사이클로 헥실 카보디 이미드 4.78g의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 디사이클로 헥실 카보디 이미드의 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각하고 이 온도에서 12시간 동안 저장한다. 반응 용액으로부터 침전된 디사이클로 헥실 우레아를 여과하여 제거하고, 여액은 감압하에서 용매를 증발시킴으로써 농축 건고시켜 오일을 수득한다. 이렇게 하여 형성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 탄산나트륨 및 물로 세척하여 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발시켜 생성된 오일을 디에틸 에테르와 헥산으로 결정화하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시-1-옥시에틸)-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)-프로필아민 6.27g을 수득한다 : 융점 99 내지 101℃, [α]_D-59.2°(MeOH).

원소분석 C₂₀H₂₃NO₄

이론치 : C 70.36; H 6.79; N 4.10

실측치 : C 70.57; H 6.85; N 4.21

상기 반응을 수회 반복하여 아미드를 더 수득한다. 테트라 하이드로푸란 300㎖중의 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시-1-옥소에틸)-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아민 26.2g의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1.02N-디보란 용액 400㎖를 1시간에 걸쳐 조금씩 가한다. 첨가후에 반응 혼합물을 25℃에서 26시간 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물은 메탄올 250㎖를 가해서 희석한다. 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하여 조 오일상 생성물을 수득한다. 오일을 새로운 메탄올 50㎖에 용해시키고 염화수소로 포화시킨 디에틸에테르 100㎖로 희석하여 백색 고체의 염산염을 수득한다. 고체를 아세토니트릴 100㎖로 재결정하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드 15.60g을 수득한다(융점 141 내지 155℃). 염을 유리아민 염기로 전환시켜 에틸 아세테이트로 결정화시킨다(융점 125 내지 125℃). 유리 염기를 염산염으로 전환시키고 아세토니트릴과 디에틸 에테르로 결정화하여 목적 생성물을 수득한다 : 융점 149 내지 154℃, [α]_D-48.8°(MeOH).

원소분석 C₂₀H₂₆CℓNO₃

이론치 : C 66.02; H 7.20; N 3.85

실측치 : C 65.91; H 6.96; N 3.78

[참고실시예 4]

R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아민

무수 하이드라진 20㎖를 함유한 에틸알콜 60㎖중의 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-메톡시 카보닐 페닐)프로필아민 1.21g의 용액을 교반하고 28시간 동안 환류 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 감압하에서 용매를 증발 제거하고 이소프로판을 결정화하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아이드라지노-카보닐 페닐)프로필아민 940mg을 수득한다 : 융점 134 내지 142℃, [α]_D-27.9°(MeOH).

원소분석 C₁₉H₂₅N₃O₂

이론치 : C 69.70; H 7.70; N 12.83

실측치 : C 69.72; H 7.44; N 12.97

라니닉켈 8g을 함유하는 에탄올 100㎖중의 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드라지노 카보닐 페닐)프로필아민 720㎖의 용액을 수소 공급원으로 나트륨 보로하이드라이드 4g을 사용하여 브라운(Brown)수소화 장치중에서 수소화한다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고 하이 플로슈퍼셀(hyflo super cell)을 통해 여과한다. 여액을 감압하에서 증발 건고시켜 고체를 수득한다. 이렇게 하여 생성된 고체 잔사를 3N염산25㎖를 함유하는 물 50㎖에 용해시킨다. 산성 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 수산화 암모늄을 서서히 가하여 염기성으로 만든다, 알카리성 수용액을 새로운 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발시켜 제거하여 백색 고체인 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아민을 수득한다. 이렇게 하여 생성된 고체를 메탄올에 용해시키고 용액을 염화수소로 포화된 디에틸 에테르 30㎖로 희석한다. 고체 침전물을 여과하여 R, S-N-(2-페닐-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-아미노 카보닐 페닐)프로필아미니움 클로라이드 72 . 6g을 수득한다 : 융점 229 내지 230℃, [α]_D-51.6°(MeOH).

원소분석 C₁₉H₂₅CℓN₂O₂

이론치 : C 65.41; H 7.22; N 8.03; cℓ 10.16

실측치 : C 65.29; H 7.14; N 8.24; cℓ 10.04

[참고실시예 5]

250mg 정제의 제조

활성 약제, 옥수수 전분, 락토즈 및 디칼슘 포스페이트를 균일하게 혼합한다. 10%수성 페이스트로 제조된 옥수수 전분 페이스트를 혼합물에 가해서 균일하게 혼합한다. 혼합물을 칼슘 스테아레이트와 혼합하고 정제로 타정한다. 이렇게 제조된 정제는 비만증 치료를 위해 1일 1내지 약 4정, 또는 필요한 만큼 투여할 수 있다.

[참고실시예 6]

좌제의 제조

상기 성분들을 약 60℃에서 균일하게 혼합하고 냉각시키면서 끝이 가늘어진 주형내에서 냉각시킨다. 각 좌제는 중량이 약 2g이며, 성숙한 비만증 환자의 체중을 감소시키기 위해서 1일 1 내지 2회 투여하거나 또는, 미성숙 비만증 환자의 체중 증가를 억제하기 위해 투여할 수 있다.

[참고실시예 7]

경구용 현탁제의 제조

증류수 40㎖에 솔비톨 용액을 가하고 여기에 R, S-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 에틸)-1-메틸-3-(4-하이드록시 페닐)프로필아미니움 아세테이트를 용해시킨다. 락토즈, 나트륨 벤조 에이트 및 향료를 가하고, 용해시킨다. 용액의 전량을 증류수를 가해 100㎖로 조정한다. 시럽 1㎖는 활성약제 50㎖을 함유한다. 성숙한 비만증 포유동물의 체중을 효과적으로 감소시키기 위해 매일 시럽 약 5 내지 약 20㎖를 투여한다.

Claims

다음 일반식(III)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 광학적으로 활성인 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 수소 또는 불소이고, R₂는 메틸 또는 에틸이며, R₃는 하이드록시, C₁내지 C₄알카노일옥시, 아미노 카보닐, 메틸 아미노 카보닐, 또는 C₁내지 C₂-알콕시 카보닐이고;
는 R 절대 입체 화학적 배위를 가지는 비대칭 탄소원자이며;
는 S 절대 입체 화학적 배위를 가지는 비대칭 탄소원자이다.