PL121297B1 - Process for preparing novel derivatives of phenethanolamine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenetanoloaminy, uzytecz¬ nych do kontrolowania wagi ssaków.Prowadzi sie intensywne badania podstawowe nad zwiazkami typu pochodnych /?-fenyloetyloami- ny, z których liczne sa katecholoaminami. Wiele badan poswiecono np. katecholoaminie o nazwie epinefryna, badacej zwiazkiem pochodzenia natu¬ ralnego. Epinefryna jest silnym lekiem pobudza¬ jacym uklad wspólczulny i silnym czynnikiem po¬ budzajacym prace serca. Stosowanie jej ograni¬ czaja jednak niepozadane efekty uboczne, takie jak stany lekowe, niepokój, drzenia, naprezenia, pul¬ sujacy ból glowy, wzrost cisnienia krwi, zawroty glowy, utrudnione oddychanie i kolatanie serca, jak równiez krótki okres dzialania.Stosowanie leków, które wykazuja wiecej niz jedno dzialanie biologiczne moze byc bardzo nie¬ bezpieczne. Na przyklad zarówno w rozszerzaniu oskrzeli, jak i stymulowaniu pracy serca posredni¬ czy szeroka grupa receptorów, znanych jako ^-re¬ ceptory i lek dzialajacy na takie ^-receptory bedzie powodowal nie tylko rozszerzenie oskrzeli, lecz ponadto bedzie dzialal na prace serca. Stwierdzono istotnie przypadku smierci spowodowanej migota¬ niem komór, wywolanym prawdopodobnie nad¬ mierna ^-stymulacja po podaniu czynników roz¬ szerzajacych oskrzela '(patrz: Greenburg i Pines, Brit. Med. J. 1, 563 (1967). 10 15 20 25 Dzialanie pochodnych fenetanoloaminy na serce znane jest od dawna, np. z opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 816 516, w któ¬ rym przedstawia sie ^-agonistyczne wlasciwosci pewnych pochodnych l-fenylo-2-alkiloaminQalka- noli, podobnych do zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku.Obecnie niespodziewanie stwierdzono, ze pewne podstawione w polozeniu para N-fenylopropylofe- netanoloaminy skutecznie wywoluja zmniejszenie ilosci tkanki tluszczowej u ssaków lub zapobiegaja tworzeniu sie tej tkanki, przy czym dzialanie to, nieoczekiwanie u tego typu zwiazków, zachodzi przy minimalnym oddzialywaniu na serce.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub fluoru, R* oznacza grupe aminokarbonylowa, metyloaminokarbonylowa lub alkoksykarbonylowa o 1—2 atomach wegla w rod¬ niku alkoksylowym lub farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli tych zwiazków.Jakkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku okresla sie ogólnie jako fenetanolo¬ aminy, to ich nazwa systematyczna brzmi N-pod- stawione 3-fenylopropyloaminy. Na przyklad zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, zas R8 oznacza grupe aminokarbonylowa zwany jest N-(2-fenylo-2-hydroksyetylq)-(3-/4-ami- nokarbonylofenylo)-propyloamina. 121 2973 121 297 4 Asymetryczny atom wegla, oznaczony we wzo¬ rze 1 jako „C", korzystnie wystepuje w konfigu¬ racji stereochemicznej R (patrz Cahn i wspólpra¬ cownicy, Experientia, tom XII, strony 81—124 (1956)).Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze tle¬ nek styrenu o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna propyloaminy o wzorze 3, w którym R8 ma wyzej podane.znaczenie, po czym jesli tlenek styrenu nie jest zwiazkiem optycznie czynnym, np. nie jest R-tlenkiem .^tyjenu^ zas zadany produkt ma byc optycznie czynna przeprowadza sie rozdzielanie izomerów przy uzyciii znanych sposobów.Przykladowo, tlenek styrenu, taki jak R-tlenek o^fluorostyrenu moznk poddawac reakcji z w przy- bfizenitf równomolowa iloscia fenylopropyloaminy, takiej jak 3-(4-metyloaminokarbonylofenylo)propy- loamina, w celu uzyskania odpowiedniej fenetano- loaminy, np. R-N-[2-(fluorofenylo)-2-hydroksyety- lo]-3 -(4-metyloaminokarbonylofenylo) -propyloami¬ ny. Takie reakcje kondensacji zwykle prowadzi sie w obojetnym organicznym rozpuszczalniku polar¬ nym, takim jak etanol, dioksan, toluen lub dwu- metyloformamid, najczesciej w temperaturze okolo 20-tt1$8?C,.., korzystnie w temperaturze 50—110°C.W takich warunkach kondensacja zachodzi calko¬ wicie na ogól w ciagu 6—10 godzin. Uzyskany pro¬ dukt bedacy pochodna fenetanoloaminy mozna izo¬ lowac za pomoca prostego usuwania rozpuszczal¬ nika, np. poprzez oddestylowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Jesli jest to pozadane, uzyskany produkt mozna dalej oczyszczac przy uzyciu zwykle stosowanych sposobów, takich, jak chromatografia, krystalizacja i wytwarzanie soli.Zadana fenylopropyloamine bedaca substancja wyjsciowa wytwarza sie droga prostej reakcji me- tyloaminy z odpowiednia pochodna chlorku benzo¬ ilu. Na przyklad, chlorowodorek 3-(4-chlorokarbo- nylofenylo)7propyloaminy poddaje sie reakcji z me* tyloamina w celu uzyskania 3-(4-metyloaminokar- bonylofenylo) propyloaminy. Ten zwiazek poddaje sie reakcji z tlenkiem styrenu, uzyskujac zwiazek o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 sa aminami i jako takie wy¬ kazuja charakter zasadowy. W zwiazku z tym, mozna je latwo przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami, droga reakcji z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Tak wiec sposób wedlug wy¬ nalazku obejmuje wytwarzanie soli N-fenylopro- pylofenetanoloamin p wzorze 1, dopuszczonych do stosowania w farmacji. Rodzaj stosowanych kwa¬ sów nie stanowi cechy majacej decydujace znacze¬ nie dla wynalazku. Sole takie obejmuja pochodne uzyskane w wyniku reakcji aminy o wzorze 1 z którymkolwiek ze znanych kwasów, takich jak kwas solny, brómowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy, mrówkowy, octowy, maslo¬ wy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, szcza¬ wiowy, fumarowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy itp. Sole addycyjne z kwasami dopuszczalnymi do stosowania w farmacji, wytwar rzane droga reakcji aminy o wzorze 1 z jednym z kwasów wymienionych powyzej, zwykle wyste¬ puja w postaci krystalicznych cial stalych; tym samym mozna je latwo oczyszczac za pomoca krys¬ talizacji z ogólnie stosowanych rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, octan etylu itp. Solom s mozna latwo nadawac postac preparatów do poda¬ wania róznymi drogami, zwlaszcza doustnie, osob¬ nikom, u których leczy sie otylosc. Jesli jest to pozadane, sole addycyjne z kwasami przeprowadza sie latwo w odpowiednie wolne zasady droga re- 10 akcji z odpowiednim zwiazkiem zasadowym, np. wodorotlenkiem sodowym lub potasowym, wegla¬ nem sodowym, trójetyloamina, wodoroweglanem sodowym itp.Stosujac zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposo- 15 bem wedlug wynalazku poprawiac mozna jakosc miesa zwierzat hodowlanych, takich jak swinie, owce i bydlo, droga podawania tych zwiazków zwierzetom. Takie poprawianie jakosci miesa uzys¬ kuje sie dwoma drogami, a mianowicie poprzez 20 usuwanie obecnej w organizmie zwierzecia tkankf tluszczowej albo poprzez zapobieganie formowaniu sie tkanki tluszczowej. Zwiazek o wzorze 1 mozna zwykle podawac zwierzetom w paszy.Otylosc jest bardzo powazna choroba, stwarza- 25 jaca ostatnio wiele problemów, zwlaszcza, ze nie jest znane prawdziwie skuteczne jej zwalczanie.Pelna dyskusje o chorobach ukladu pokarmowego i otylosci przedstawia Albrink w Textbook of Me- dicine wydanie 12, przez W.B. Saunders Company, u Filadelfia, Pa., strony 1164^1174 oraz Salans w Current Therapy, 1977, wydanej przez W.B. Saun¬ ders Company strony 455—460. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne ze wzgledu na ich zdolnosc do rzeczy- n wistego zmniejszania wagi po podaniu dojrzalym otylym zwierzetom. Takie zmniejszenie wagi osiaga sie bez zmniejszenia dziennej dawki konsumpcyj¬ nej. Gdy zwiazki o wzorze 1 podaje sie niedojrza¬ lym otylym zwierzetom, to obserwuje sie znaczny spadek stopnia wzrostu wagi, w porównaniu z oty¬ lymi mlodymi zwierzetami, którym nie podawano tych zwiazków.Zdolnosc dzialania przeciwko otylosci wykazy¬ wana przez zwiazki o wzorze 1 bada sie w licz- nych testach biologicznych przeprowadzanych na myszach, szczurach i psach. Jedno z wazniejszych dzialan tych zwiazków na uklad biologiczny polega na mobilizacji kwasów tluszczowych zmagazyno¬ wanych w tkance tluszczowej.Ponadto zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku powoduja rzeczywiste zmniejszenie wagi ciala u dojrzalych otylych zwierzat bez po¬ wodowania zwiekszenia konsumpcji paszy, to zna¬ czy bez zwiekszania apetytu.Jak stwierdzono powyzej, zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie fizjologiczne przeciw oty¬ losci przy fizjologicznie tolerowanym stopniu ak¬ tywnosci wobec ukladu sercowo-naczyniowego. To unikalne i niespodziewane rozdzielenie aktywnosci biologicznej uzyskuje sie poprzez wlasciwy dobór chemicznych podstawników pochodnej fenetano- liny o wzorze 1.Poniewaz zwiazki o wzorze 1 wykazuja niespo¬ dziewanie niska aktywnosc inotropowa, mozna je n podawac zwierzetom w duzych dawkach, zdolnych121 297 4q usuniecia WjOinych ..kwasów, tluszczowych z; tka¬ nek tluszczowych baz powaznego, przyspieszenia PKacy.serca. /Haki unikalny zakres .dzialania .biolo¬ gicznego omawianych zwiazków czyni je szczegól¬ nie uzytecznymi do stosowania w celu kontrolowa¬ nia wagi otylych zwierzat Okreslenie „kontrolo¬ wanie wagi otylych zwierzat" ..oznacza zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do wywolania rzeczywistego zmniejszenia wagi ciala po podaniu dojrzalym oty¬ lym zwierzetom, podczas gdy jednoczesnie zwiali takie skutecznie zapobiegaja ¦ nadmiernemu wzros¬ towi wagi, po podaniu niedojrzalym otylym zwie¬ rzetom. Okreslenie „dojrzaly" i „nietdojrzajy" sto¬ suje sie w celu okreslerija wieku i wzrostu osob¬ nika. Okreslenie „otylosc" jest okreslaniem uzna¬ nym w tej dziedzinie i jako takie stosuje sie je w niniejszym opisie.Skuteczna przeciwko otylosci dawka zwiazku o wzorze 1 stosowana w celu kontrolowania oty¬ losci, zmienia sie w zaleznosci od stosowanego zwiazku oraz warunków leczonego zwierzecia, przy czym zwykle zwiazki wedlug niniejszego wyna¬ lazku stosuje sie w ilosci okolo 1,0—25 mg/kg wagi ciala zwierzecia. Zwiazki o wzorze 1 korzystnie podaje sie doustnie w dawce okolo 1—t5 mg/kg, na ogól w podzielonych dawkach 1^4 razy dziennie.Jesli to pozadane, zwiajaki o wzorze 1 podaje sie doustnie w postaci tabletek lub kapsjulek, lub alternatywnie w postaci uwolnionej. Zwiazek o wzorze 1 podaje sie dojrzalym otylym zwierzetom w celu wywolania u nich rzeczywistego zmniej¬ szenia wagi bez zmniejszenia, dziennej dawki kon¬ sumpcyjnej. Lek podaje sie codziennie, stosujac wzrastajace dawki dotad az uzyska sie pozadane zmniejszenie wagi. Zwiazki o wzorce 1 podaje sie niedojrzalym otylym zwierzetom, w celu zmniej¬ szenia wzrostu wagi, bez zmniejszania dziennej dawki konsumpcyjnej. Gdy riiedoirzale otyle zwie¬ rzeta osiagna dojrzalosc zmniejszania wagi zacho¬ dzic bedzie do momentu uzyskania normalnej wagi.Zwiazkom o wzorze 1 mocna nadawac znanyrni sposobami postac róznych preparatów. ICorzystaie zwiazkom tym nadaje sie postac preparatów do podawaniu doustnego.Srodki farmakologiczne do kontrolowania wagi otylych zwierzat zawieraja jeden lub wieksza ilosc zwiazków o wzorze 1 jako substancje czynna oraz jesli jest to korzystne, jakikolwiek nieaktywny izomer okreslony powyzej, a takze jakikolwiek z licznych nosników lub rozcienczalników dopusz¬ czonych do stosowania w farmacji. Jako typowe nosniki i rozcienczalniki zwykle stosuje sie zela¬ tyne, skrobie, glikoze, sacharoze, laktoze, pochodne celulozy, stearyniany, poliwinylopirolidon, glice¬ ryne, mleczan etylu, sorbitol, mannitol, itp. Odpo¬ wiedni srodek farmakologiczny moze ponadto za¬ wierac jeden ze zwykle stosowanych srodków kon¬ serwujacych, stabilizujacych, przeciwutleniaczy, srodków smakowych, itp., np. kwas askorbinowy, kwas sorbinowy, rózne estry kwasu p-hydroksy- benzoesowego, itp.Typowe srodki farmakologiczne uzyteczne w zwalczaniu otylosci zwykle zawieraja okolo 1—50°/o wagowych zwiazku o wzorze 1. Pozostala czesc srodka stanowia odpowiednie nosniki i rozcien- 10 15 20 *° 45 50 czalniki. Srodki takie, zawierajace co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, mozna przygotowywac w postaci tabletek, zamykac w puste kapsulki zela¬ tynowe lub przygotowywac w ppstaci roztwqrów lub zawiesin. Takie preparaty mozna podawac oty- l^m zwierzetom w zaleznosci od potrzeby jedna z licznych dróg, np. dodatnie lub pozajelitowo. Ko¬ rzystny preparat zawiera np. okolo 5Q0. mg chloro¬ wodorku Nr(2rfenylo-2rkydEQksyatylo)^3.-(4-amino- karj^onylofenyloOpropyloarainy ,w, mieszaninie z ja¬ kimkolwiek odpowiednim nocnikiem i ma postac tabletki do podawania doustnego. Leczanyrp oty¬ lym zwierzejtom podaje sie 1—4 takich tabletek dziennie.Dziajanie biologiczne zwiazków o wzorze 1 po¬ twierdzaja wyniki nastepujacego testu, 12 szczurów z wrodzona otyloscia (w wieku 4—5 mie&iecy) podzielono na <^wie grupy po & osobni¬ ków, zawierajace po 4 otyle samce i 2 otyle samice.W jednej z; grup sluzacych jako gDJpa kontrolna, podawano szczuronapodskórnie dwukrotnie w ciagu dnia po; 0,1 ml roztworu soli/100,g wagi ciala. W dru¬ giej, grupie .podawano szczurom podskórnie dwu¬ krotnie,w.ciagu,dnia po 10. mg/kg. wagi ciala chlor¬ ku 41-N-(2,-fenylo-2-hyd^oksyetyk»)^3-(4-nietQksy- karbonylofenylo)pro^ylpaminiowego. Podawanie prowadzono w ciagu 25 dni sprawdzajac codziennie wage ciala szczurów. Uzyskano wyniki przedsta¬ wione w tabeli.Dzien • zabiegu 1 25 T E^wka, 10 10 a b e 1 a Zrr^iana . w ^riiftLe .koAtcolne^ :507 ^5+lJa+W [ ^rniaoa wagi f cj^ w grupie! i vB^4nawanej ; ^tóegfcwi 445 448+3^8 » W czasie tr^riia .el^spe^yine^^ i^sc .polowie¬ nia przyarnow&nego P^zez szc^igy nie. u^ggala zmniejszaniu, a wiec p^y^aze dane staóawja.<|o- w,ó^ o skutecznosci lja^aaego z,wiazl£u jako, irodka przeciw otylosci.Sposób wedlug wynalazku ilustruje ponizszy przyklad.Przyklad. Wytwarzanie dl-N-(2-fenylo-2-hyd- roksyetylo)-3-(4 - metoksykarbonylofenylo)- propylo- aminy.A. Wytwarzanie 3-(4-metoksykarbonylofenylo)pro- pyloaminy.Z 55 g 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym usuwa sie olej droga kilkakrotnego przemywania toluenem w atmosferze azotu. Wo¬ dorek sodowy umieszcza sie w mieszaninie 500 ml dwumetyloformamidu i 500 ml toluenu. Calosc miesza sie i oziebia w lazni lodowej. Do miesza¬ niny powoli dodaje sie 339 g cyjanooctanu etylu jednoczesnie utrzymujac temperature 25°C. Po za¬ konczeniu dodawania poprzedniego reagentu powoli dodaje sie roztwór a-bromometylobenzoesanu me¬ tylu w 500 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica7 121 297 8 zwrotna w ciagu 4 godzin, wlewa do mieszaniny lodu i kwasu solnego, po czym ekstrahuje eterem.Eterowe ekstrakty przemywa- sie woda i oddestylo- wuje z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Jednoczesnie oddestylowuje sie nadmiar cyjanooctanu etylu. Uzyskuje sie 218 g 3-(4-me- toksykarbonylofenylo)-2-cyjanopropionianu etylu.Mieszanine 26,1 g wymienionego powyzej dwu- estru pochodnej cyjanowej, 75 ml dwumetylosul- fotlenku, 6,4 g chlorku sodowego i 5,4 g wody ogrzewa sie w temperaturze 150°C dotad, az za¬ konczy sie wydzielanie dwutlenku wegla. Z mie¬ szaniny calkowicie oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik, a pozostalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje octanem etylu* Organiczne ekstrakty przemywa sie woda, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozos¬ talosc destyluje sie pod cisnieniem 6,65 Pa w tem¬ peraturze .100^120°C uzyskujac 6,4 g oleju, który pozostawiony zestala sie.'Analiza elementarna w % dla CnHnN02 obliczono: C=69,83; H=5,86; N=7,40 znaleziono: C=69,57; H=5,69; N=7,62.Zestalony produkt destylacji poddaje sie uwo¬ dornieniu w 90 ml metanolu zawierajacego 3,5 ml stezonego kwasu solnego i Ig tlenku platyny.Katalizator odsacza sie i z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymane cialo stale krystalizuje sie z metanolu, uzyskujac 7,4 g chlorowodorku 3-(4-metoksykarbonylofenylo)propyloaminy o tem¬ peraturze 163—168°C.Chlorowodorek poddaje sie dzialaniu wodorotlen¬ ku sodowego, uzyskujac podany w tytule zwiazek w postaci wolnej zasady, która stosuje sie bezpos¬ rednio w procesie opisanym; w punkcie B.B. Wytwarzanie dl-N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-3- -(4^metoksykarbonylofenylo)propyloaminy.Roztwór 7r0 g 3-(4-metoksykarbonylofenylo)pro- pyloaminy w 75 ml etanolu zawierajacego 4,8 g dl-tlenku styrenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przy jednoczesnym mieszaniu, w ciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i oddestylo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik uzyskujac stala pozostalosc. Pozostalosc te krysta¬ lizuje sie z eteru etylowego otrzymujac 1,7 g dl-N- -(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-3-(4-metoksykarbonylo- fenylo)propyloaminy o temperaturze topnienia 109— —112°C. Uzyskana amine przeksztalca sie w chlo¬ rowodorek droga reakcji z chlorowodorem w me- s tanolu i otrzymuje sie 1,3 g chlorowodorku dl-N- -(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-3-(4-metoksykarbonylo- fenylo)propyloaminy o temperaturze topnienia 179—181°C.Analiza elementarna w % dla C19H24NO3CI: 19 obliczono: C = 65,23; H=6,91; N=4,00 znaleziono: C=65,49; H=6,79; N=3,97.Uzyskana mieszanine izomerów optycznych sto¬ suje sie w postaci nierozdzielonej* poniewaz izo¬ mer S zasadniczo nie wykazuje aktywnosci biolo- 11 gicznej. Jednak, jesli jest to pozadane, racemiczna mieszanine mozna rozdzielac zwykle stosowanymi sposobami.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fene- 30 tanoloaminy o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub fluoru, a R3 oznacza grupe aminokar- bonylowa, metyloaminokarbonyIowa lub alkoksy- karbonylowa, zawierajaca rodnik alkoksylowy o 1—2 atomach wegla, a takze farmakologicznie dopusz- M czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ?e tle¬ nek styrenu o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna pro- pyloaminy o wzorze 3, w którym R3, ma wy¬ zej podane znaczenie i otrzymana mieszanine n racemiczna zwiazku o wzorze 1 ewentualnie roz¬ dziela sie te mieszanine na izomery. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fene- tanoloaminy o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub fluoru, a R3 oznacza grupe ami- n nokarbonylowa, metyloaminokarbonylowa lub al- koksykarbonylowa, zawierajaca rodnik alkoksylo¬ wy o 1—2 atomach wegla, a C oznacza atom wegla, na którym wystepuje uklad podstawników w abso¬ lutnej konfiguracji stereochemicznej R, a takze 40 farmakologicznie dopuszczalnych* soli tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze optycznie czynny tlenek styrenu o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna propylo- aminy o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane 4§ znaczenie.121 297 /r tHCHjNHCH|-CHpH2-Q-R3 R." •1 Nzórl \ '/ Ri O CH CH Wzór2 H^-CH2"CHi"CHa"^J^R3 Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.