Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, optycznie czynnych fenetanoloamin, uzytecznych w regulacji wagi ssaków.W ostatnich latach przeprowadzono bardzo sze¬ rokie badania, dotyczace pochodnych |3-feny,loety- loaminy, takich jak katecholaminy. Duza czesc ba¬ dan poswiecona np. zostala katecholaminie wyste¬ pujacej w naturze, a mianowicie adrenalinie.Adrenalina jest skutecznym lekiem sympatyko- mimetycznym i silnym stymulatorem akcji serca.Tym nie mniej, zastosowanie adrenaliny jest ogra¬ niczone z powodu niepozadanych skutków dzialan ubocznych, takich jak lek, niepokój, drzenie, na¬ piecie, pulsujacy ból glowy, podwyzszone cisnienie krwi, zawroty glowy, uposledzenie oddychania i ko¬ latanie serca, jak równiez z powodu krótkiego cza¬ su dzialania adrenaliny.Uzycie leków, wywolujacych wiecej niz jeden skutek biologiczny, jest w kazdym przypadku po¬ tencjalnie niebezpieczne. Na przyklad, poniewaz zarówno w rozszerzeniu oskrzeli, jak i w stymulacji akcji serca posredniczy szeroka grupa receptorów, znanych jako {3-receptory, lek dzialajacy na te re¬ ceptory nie tylko wplywalby na rozszerzenie os¬ krzeli, ale dodatkowo móglby w widoczny sposób wplywac na serce. I tak, mozna domniemywac, ze niektórzy osobnicy zmarli z powodu migotania ko¬ mór spowodowanego ekstensywna fJ-stymulacja po uzyciu czynników rozszerzajacych oskrzela [patrz: Greenburg i Pines, Br. Med., J., 1, 503 (1967)]. 10 15 20 25 30 Dzialanie nasercowe fenetanoloamin jest od daw¬ na znane i dobrze udokumentowane, patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3816516.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne N-podsta- wione pochodne 3-fenylopropyloaminy w enancjo- merycznej postaci R, S, sa skuteczne w regulacji wagi otylych ssaków przez usuniecie nadmiaru tkanki tluszczowej, a takze, ze zwiazki te wykazuja minimalne dzialanie nasercowe.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe fenetanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe hydroksy¬ lowa, alkanoiloksylowa o 1—4 atomach wegla, ami- nokarbonylowa, rnetyloaminokarbonylowa lub alko- ksykarbonylowa o 1—2 atomach wegla w czesci al- koksylowej, C oznacza asymetryczny atccri wegla o absolutnej konfiguracji stereochemicznej R, C oznacza asymetryczny atom wegla o absolutnej kon¬ figuracji stereochemicznej S oraz ich farmaceuty¬ cznie dopuszczalne sole.Korzystna grupe zwiazków stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe metylowa.Innymi korzystnymi zwiazkami o wzorze 1, w 'któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe me¬ tylowa, a R3 oznacza grupe hydroksylowa, metoksy- karbonylowa, aminokarbonylowa lub rnetyloamino¬ karbonylowa.Najbardziej korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa 117 5513 117 551 4 te zwiazki, w których wzorze Ri oznacza atom wo¬ doru, R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub aminokarbonylowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Chociaz rodzajowa nazwa zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest nazwa fe- netanoloaminy zgodnie z systematycznym nazew¬ nictwem beda one nazywane jako N-podstawione 3-fenylopropyloaminy.Stereochemiczna konfiguracja zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku oznaczana jest zgodnie z nomenklatura R i S. Pelne omówienie tego systemu nomenklaturowego przedstawili Cahn i wspólpracownicy w Experoentia, tam XII, strony 81—124 (1956). Stereochemiczna konfiguracja atomu wegla oznakowanego jako „C" odpowiada R i sto¬ sowana bedzie jako pierwsza przy przytaczaniu na¬ zwy zwiazków o wzorze 1.Asymetryczny atom wegla oznakowany „C" ma absolutna konfiguracje S. Fakt ten znajduje wyraz w systematycznym nazewnictwie tych zwiazków, jak to wyjasniono dla zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe me¬ tylowa, a R8 oznacza grupe aminokarbonylowa, któ¬ rego nazwa jest nastepujaca: R, S, N-(2-fenylo-2- -hydroksyetylo)-lmetylo-3H(4-aminokaribonylofeny- lo)-propyloamina.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze tle¬ nek styrenu o wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna propyloaminy o wzorze 3, w którym Ri i R8 maja wyzej podane znaczenie, i nastepnie, w przypadku gdy tlenek styrenu nie jest optycznie czynny, to znaczy gdy nie jest on R-tlenkiem styrenu, prze¬ prowadza sie rozdzielanie.Korzystna metoda polega na reakcji optycznie czynnego tlenku styrenu z optycznie czynna 1-alki- lo-3-fenylopropyloamina.Optycznie czynne aminy o wzorze 3 sa nowe, mo¬ zna je otrzymac z odpowiednich ketonów o wzorze 4, poddajac je reakcji z (—)-a-imetylobenzyloamina w obecnosci takiego kwasu, jak kwas p-toluenosul- fonowy. Otrzymana odpowiednia S-N-/a-metyloben- zylo/-l-/R2/-3-/4-/R5/fenylo/-propyloimine poddaje sie redukcji przy uzyciu niklu Raneya i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5. Amine te przeprowadza sie w sól, np. za pomoca HC1, a otrzymana sól oczy¬ szcza sie przez powtarzana krystalizacje z odpowie¬ dniego rozpuszczalnika organicznego. Tak otrzyma¬ na optycznie czynna sól S,S-N-/aHmetylobenzylo/-l- -/R2/-3-/4-/R»/fenylo/propyloamoniowa mozna naste¬ pnie poddac uwodornieniu przy ufzyciu palladu na weglu drzewnym w celu usuniecia grupy a-metylo- benzylowej i uwolnienia aminy o wzorze 3 w posta¬ ci soli.Na przyklad optycznie czynny tlenek styrenu, ta¬ ki jak R-orto-fluorostyren mozna poddac reakcji z mniej wiecej równowazna iloscia optycznie czynnej fenylopropyloaminy, takiej jak S-l-metylo-3-/4-me- tyloaminokarbonylo-fenylo/propyloamiiia, otrzymu¬ jac zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku odpo¬ wiednia optycznie czynna fenetanoloamine, a mia¬ nowicie R,S-N- [2-/2-fluorofenylo/-2-hydroksyetylo]- -l-metylo-3-/4-metyloaminokarbonylofenylo/própylo- amine. Reakcje kondensacji tego typu mozna prze¬ prowadzic w srodowisku obojetnego polarnego roz¬ puszczalnika organicznego, takiego jak etanol, dio¬ ksan, toluen lub dwumetyloformamid, zazwyczaj w temperaturze 20—120°C, korzystnie 50—110'°C. W 5 tych warunkach, kondensacja na ogól zachodzi cal¬ kowicie w ciagu okolo 6—10 godzin.Otrzymana fenetanoloamine mozna wyizolowac w prosty sposób przez usuniecie rozpuszczalnika, sta¬ nowiacego srodowisko reakcji, np. odparowanie pod 10 zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymany produkt mozna poddac dalszemu oczyszczaniu, jesli jest to pozadane, zwykla metoda, taka jak chromatografia, krystalizacja i tworzenie soli.Nalezy zauwazyc, ze sposób wytwarzania zwiaz- 15 ków o wzorze ogólnym 1 mozna realizowac przy wykorzystaniu zwiazków wyjsciowych nie rozdzie¬ lonych w odniesieniu do wegla C, z otrzymaniem diastereoizomerów S, N-fenylopropylofenetanolo- amin. 20 Rozdzielenie tak utworzonych diastereoizomerów mozna w razie potrzeby, przeprowadzic w zwykly sposób. Chociaz, ze wzgledu na uzyteczna aktyw¬ nosc biologiczna, pozadany jest optyczny izomer R czesci fenetanolowej zwiazków o wzorze 1 w odnie- 25 sieniu do C, nie stanowi zasadniczej wady, jesli jest on w mieszaninie z odpowiednim izomerem S (w odniesieniu do C), poniewaz izomer S zasadniczo po¬ zbawiony jest aktywnosci i nie wywoluje w daw¬ kach terapeutycznych niepozadanych skutków ubo- 30 cznych w ukladach biologicznych.Jednakze nalezy wziac pod uwage, ze wynalazek dotyczy wylacznie sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w których centrum asymetrii oznaczo¬ ne C posiada absolutna stereochemiczna konfigu- 35 racje S, poniewaz optyczne izomery R (przy centrum asymetrii C) sa silnymi czynnikami inotropowymi i nie mozna ich stosowac do leczenia otylosci bez je¬ dnoczesnego wspóludzialu znacznych skutków dzia¬ lania na serce. 40 Uzycie produktu nie rozdzielonego w odniesieniu do C moze okazac sie szczególnie pozadane wtedy, gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja byc wykorzystane do polepszenia jako¬ sci miesa zwierzat domowych, takich jak bydlo, 45 swinie i owce, przez usuniecie, lub zabezpieczenie przed tworzeniem sie, nadmiaru tkanki tluszczo¬ wej.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne w celu polepszenia tuszy 50 swini, a wiec zwierzecia, które przejawia sklonnosc do tycia. W metodzie tej zwierzetom podaje sie mie¬ szanine zwiazków w ilosci od 5 do 200 mg/kg dzien¬ nie, zazwyczaj w paszy.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe 55 hydroksylowa, to znaczy zwiazki zawierajace fe¬ nolowa grupe hydroksylowa, mozna latwo acylowac, z otrzymaniem zwiazków o wzorze i, w którym R$ oznacza grupe alkanoiloksylowa o 1-4 atomach we¬ gla. Okreslenie grupa alkanoiloksylowa o 1—4 ato- 60 mach wegla obejmuje grupy: formyloksylowa, ace- toksylowa, propionoksylowa, butyloksylowa i izo- butyloksylowa.Acylowania zwiazku, wytworzonego sposobem we¬ dlug wynalazku, zawierajacego fenolowa grupe hy- «5 droksylowa normalnie prowadzi sie poddajac pocho-117 551 5 6 dna hydroksylowa reakcji z czynnikiem acyluja- cym, takim jak odpowiedni bezwodnik -kwasowy lub halogenek kwasowy, np. chlorek kwasowy lub bromek kwasowy. Do typowych czynników acyluja- cych, powszechnie uzywanych, naleza: bezwodnik kwasu octowego, chlorek propionyhi, bromek izo- butyrylu i bezwodnik mrówkowo-octowy.Moze okazac sie pozadane zabezpieczenie grup hy¬ droksylowych i aminowych fenetanoloaminowego fragmentu czasteczki zwiazku wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku przed acylowaniem wol¬ nych fenolowych grup hydroksylowych, uniemozli¬ wiajac w ten sposób zajscie jakiejkolwiek niepoza¬ danej reakcji ubocznej.Na przyklad zwiazek wytwarzany sposobem we¬ dlug wynalazku, taki jak R,S-N-[2-/2-fluorofenylo/- [-2-hydrok!syetylo]-l-etylio-3-/4)^hyidroik]syfenylo/pro- pyloamina, mozna poddac reakcji z chlorkiem tio- nylu, w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina, w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak cztero- wodorofuran z utworzeniem cyklicznego oksatiazo- lu, zabezpieczajac w ten sposób skutecznie tak gru¬ pe hydroksylowa, jak i aminowa fenetanoloamino- wego fragmentu czasteczki. W wyniku tej reakcji zachodzi konwersja wyzej wymienionego zwiazku do R.S-N-fl-etylo-iSl-A-hydroksyfenylo/propylo]^- -/2-fluorofenylo/-l-keto-4,5-dwuwodoro-l-2-3-oksa- tiazolu. Ten ostatni zwiazek mozna poddac acylo- waniu w miejscu wystepowania wolnej fenolowej grupy hydroksylowej, bez ryzyka naruszenia innych miejsc czasteczki.Na przyklad R,S-N-[l-etyilo-3-/4-hydroksyfenylo/- -propyilo]-i5-y12i-fluciroifenylo/-l-ikeito-4.;5-dwuwodoro- -1,2,3-oksatiazol mozna poddac reakcji z czynnikiem acylujacym, takim jak bezwodnik kwasu octowego lub chlorek kwasowy w srodowisku rozpuszczalni¬ ka takiego, jak benzen, ksylen lub toluen i w obec¬ nosci zasady, takiej jak trój etyloamina, na ogól w temperaturze okolo 50—100°C, uzyskujac zacylowa- nie fenolowej grupy hydroksylowej z otrzymaniem R,S-N-[l-etylo-3-/4-acetoksyfenylo/propylo]-5-fluo- rofenylc'/-l-keto-4;i5i-idwuwcidoro-l,2,.3-oksatiazclu.Oksatiazol tak otrzymany zadaje sie kwasem takim, jak rozcienczony kwas mineralny, w celu usunie¬ cia grup zabezpieczajacych, odzyskujac w ten spo¬ sób zadana fenetanoloamine.Na przyklad wyzej wspomniany oksatiazol moz¬ na poddac dzialaniu IN kwasu solnego w tempera¬ turze okolo 30°C, otrzymujac R,S-N-[2-/2-fluorofe- nylo/-2-hydroksyetylo]-l-etylo-3-/4-acetoksyfenylo/ propyloamine w postaci kwasnej soli addycyjnej, która dzialaniem zasady takiej jak weglan sodowy przeprowadza sie w wolna amine o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe aminokarboksylowa mozna wytwarzac albo bezpo¬ srednio, poddajac odpowiednia fenylopropyloamine leakcji z tlenkiem styrenu, albo, alternatywnie, uzyskujac je z tych zwiazków, w których R3 ozna¬ cza grupe alkoksykarbonyIowa o 1—2 atomach we¬ gla w czesci alkoksylowej taka, jak grupa metoksy- karbonylowa lub etoksykarbonylowa.Na przyklad, kwas R-migdalowy mozna sprzegac z S-l-metylo-3-/4-metoksykarbonylofenylo/propylo¬ amina, otrzymujac po redukcji grupy amidokarbo- nylowej, odpowiednia amine wytworzona sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie R,S-N-/2-fenylo-2- -hydroksyetylo/-l-imetylo-3-/4-metoksykarbonylo- fenylo/propyloamine.Amine te mozna poddac reakcji z hydrazyna w 5 ciagu okolo 2—40 godzin w temperaturze okolo 50— —100°C w celu przeksztalcenia grupy alkoksykar- bonylowej w grupe hydrazynokarbonylowa. Ten ostatni zwiazek przeksztalca sie za pomoca uwo¬ dornienia w odpowiednia pochodna aminokarbony- lowa, stosujac powszechnie uzywany katalizator uwodornienia, taki jak nikiel Ranney^.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe metyloaiminokarbonylowa, korzystnie wytwarza sie poddajac tlenek styrenu reakcji z 3-/4-metyloamino- karbonylofenylo/-propyloamine. Potrzebny tu zwia¬ zek wyjsciowy w postaci fenylopropyloaminy wy¬ tworzyc mozna po prostu przez 'poddanie metylo- aminy reakcji z odpowiednia pochodna chlorku ben¬ zoilu.Na przyklad, chlorek S-l-etylo-3-/4-chlorokarbo- nylofenylo/propyloamoniowy mozna poddac reakcji z metyloamina otrzymujac S-l-etylo-3-/4-metylo- aminokarbonylofenylo/propyloamine. Zwiazek ten poddaje sie nastepnie reakcji z tlenkiem styrenu, otrzymujac zadany zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa to aminy i jako takie sa one z natury swej zasadowe. Wobec tego, mozna je latwo przeksztal¬ cic w kwasne sole addycyjne za pomoca reakcji z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Zgodnie z tym, wynalazek obejmuje swym zakresem takze sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli N-fenylopropylofenetanoloamin o powyz¬ szym wzorze.Rodzaj poszczególnego kwasu, który mozna wy¬ korzystac do wytworzenia soli w sposób wedlug wy¬ nalazku, nie jest decydujacy i do soli takich nale¬ za te, które wytwarza sie za pomoca reakcji amin, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, z sze¬ regiem zwyklych kwasów, takich jak solny, bro- mowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, nad¬ chlorowy, mrówkowy, octowy, maslowy, cytrynowy, malenowy, bursztynowy, szczawiowy, fumarowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i pokrewne kwasy.Farmaceutycznie dopuszczalne kwasne sole addy¬ cyjne, które tworzy sie w wyniku reakcji aminy wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku z kwa¬ sem, takim jak jeden z wyzej wymienionych kwa¬ sów, zazwyczaj wystepuja w postaci szczególnie do¬ brze krystalizujacych cial stalych i dzieki temu pod¬ daje sie je latwo oczyszczaniu przez rekrystalizacje ze zwyklych rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, octan etylu itp. Poza tym, z soli takich mo¬ zna latwo sporzadzac srodki farmaceutyczne do po¬ dawania w dogodny sposób, zwlaszcza droga doust¬ na, osobnikom, którym potrzebna jest kuracja prze¬ ciw otylosci.Jesli jest to pozadane, tego rodzaju kwasne sole addycyjne latwo przeksztalca sie w odpowiednie aminy w postaci wolnych zasad za pomoca reakcji z odpowiednim zwiazkiem zasadowym, takim jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglan sodowy, trójetyloamina, wodoroweglan sodowy itp. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60117 551 7 8 Otylosc jest bardzo powazna choroba, tak, ze jest obecnie przedmiotem wielkiego zainteresowania, zwlaszcza dlatego, ze nie sa znane rzeczywiscie sku¬ teczne sposoby leczenia. Pelne omówienie chorób zwiazanych z odzywianiem i otylosci przedstawili z ogólnego punktu widzenia: Albrink w Textbook of Medicine, 12-te wydanie, 1959, W.B. Launders Company, Filadelfia, Pensylwania, strony 1164—1174 i Lalans w Current Therapy, 1977, W.B. Launders Company, strony 455—460.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne z powodu ich zdolnosci do istotnego zmniejszenia wagi po podaniu doroslym otylym zwierzetom. To zmniejszenie wagi zachodzi bez zmniejszenia dziennego spozycia pokarmów.W przypadku, gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie niedoroslym otylym zwierzetom, stopien przyrostu wagi zmniejsza sie znaczaco w porównaniu ze stopniem przyrostu ob¬ serwowanym u mlodych otylych zwierzat nie otrzy¬ mujacych zwiazku.Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku przeciw otylosci wykazano w wie¬ lu testach biologicznych z uzyciem myszy, szczu¬ rów i psów.Jednym z glównych dzialan zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku na uklad biolo¬ giczny jest uruchomienie z tkanki tluszczowej zma¬ gazynowanych tam kwasów tluszczowych. W tescie przeznaczonym do wykazania tego uruchomienia, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku poddawano wszystkim z osmiu normalnie odzywia¬ nych szczurów szczepu Charles River, przy czym kazdy z nich wazyl okolo 180—200 g.Tabela 1 Nazwa zwiazku R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksy/- -1-metylo-3-/4-hydroksyfeny- lo/propyloamina R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksy- etylo/-l-metylo-3-/4-aminokar bonylofenylo/propyloamina Sredni procen¬ towy wzrost wolnych kwasów tluszczowych w surowicy po podaniu zwiazku 425% 350% 15 20 25 30 Próbki krwi od kazdego zwierzecia pobierano bezposrednio przed podaniem badanego zwiazku.Próbki te sluzyly jako kontrola dla kazdego z osmiu zwierzat. Zwiazek podawano kazdemu zwierzeciu podskórnie w dawce 10 mg/kg wagi ciala. Próbki krwi pobierano w odstepach czasu wynoszacych 30, 60, 90 i 120 minut po podaniu i okreslano w kazdej próbce krwi poziom wolnych kwasów tluszczowych w surowicy.Tabela 1 przedstawia wyniki tego testu z uzyciem dwóch zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Wyniki przedstawiaja znaczny wzrost poziomu wolnych kwasów tluszczowych w surowicy, spowodowany przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Do testu,v przeznaczonego do wykazania wplywu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku na istotne zmniejszenie wagi, wybrano jako model zdolne do zycia, genetycznie obciazone oty¬ loscia, zólte myszy. Wiek wszystkich zwierzat wy¬ nosil 6 1/2 miesiaca w czasie rozpoczecia badan.Podczas tych badan zwierzetom podawano karme Purina Laboratory Chow i wode w dowolnej ilosci.Piec otylych zwierzat, losowo wybranych, otrzymy¬ walo R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3- -/4-hydroksyfenylo/propyloamine w ilosci 10 mg/kg, podskórnie, dwa razy dziennie, a piec zwierzat otrzymywalo placebo. Poczatkowa wage ciala kaz¬ dego zwierzecia okreslono pierwszego dnia badan przed pierwszym wstrzyknieciem.Tabela 2 ukazuje wyniki tych badan. *Dane przed¬ stawiaja srednia wage ciala w gramach dla grupy kontrolnej i dla grupy otrzymujacej badany zwia¬ zek. Te srednia wage ciala w gramach przedstawio¬ no w kolumnie I pod kazdym ze wskazanych dni.Natomiast w kolumnie II pod kazdym ze wskaza¬ nych dni podano srednie spozycie pokarmów w gra¬ mach, dla grupy kontrolnej i dla grupy badanej.Wyniki przedstawione w tabeli 2 wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku powoduja istotne zmniejszenie wagi ciala doroslych otylych zwierzat, nie powodujac zmniejszenia spo¬ zycia pokarmu.Podobne badania przeprowadzono uzywajac gene¬ tycznie obciazonych otyloscia szczurów Zucker. Po podaniu doroslym (6-miesiecznym lub starszym) otylym szczurom, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku powoduja znaczne zmniejszenie wagi, nie powodujac zmniejszenia dziennego spo¬ zycia pokarmu. Po podaniu niedoroslym (w wieku od 2 do 5 miesiecy) otylym szczurom, zwiazki wy- Tabela 2 Grupa kontrol¬ na otrzymujaca placebo Grupa badana otrzymujaca lek Dzien 1 I 50 48 II 3,2 3,0 Dzien 10 I 50 43 II 4,8 4,8 Dzien 20 I 51 40 II 5,1 5,0 Dzien 30 I 50 37 II 5,0 5,0 Dzien 40 I 50 36,5 II 4,0 4,4 Dzien 50 I 51 37 II 4,0 v4'5117 531 9 lo tWarzdne sposobem wedlug wynalazku byly sku¬ teczne w zapobieganiu nadmiernemu przyrostowi wagi, który zaobserwowano u mlodych, otylych szczurów nie otrzymujacych aktywnego zwiazku.Tabela 3 przedstawia wyniki otrzymane po poda¬ waniu zwierzetom badanym R,S-N-/2-fenylo-2-hy- d.rGksyetyio/-l-mfetylo--3i-/4^hydroksyferiyio/prcipy- loamifty w ilosci 10 mg/kg dwa razy dziennie. Wszy¬ stkim zwierzetom pozwalono na spozywanie dowol¬ nej ilosci kafrny i picia dowolnej ilosci wody.Spozycie pokarmu przez zwierzeta otrzymujace zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku nie róznilo sie znaczacd od spozycia przez zwierze¬ ta kontrolne otrzymujace placebo. Kazda z poda¬ nych w tabeli wartosci odnoszacych sie do ciezaru ciala jest srednia dla pieciu zwierzat w kazdej z grup testu.Kontrolne nie¬ dorosle szczury Zucker Niedorosle szczury Zucker otrzymujace lek Kontrolne doro¬ sle szczury Zucker Dorosle szczury Zucker otrzy¬ mujace lek Tabela 3 Ciezar ciala w Dzien JDzien 1 490 475 629 632 | 20 500 480 631 625 t)zien 40 525 482 630 595 gramach Dzien 60 550 478 625 575 Dzien 80 | 570 485 629 560 Dodatkowo wykazano zdolnosc leków dzialaja¬ cych przeciw otylosci, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, do wywolywania zmniejszenia wagi otylych psów. Do testu wybrano otyle psy gon¬ cze z hodowli Pin Oak w wieku od 4 do 9 mie- 20 25 siedy, wazace od 15,4 do 29,0 kg. Zwierzeta spozy¬ waly w dowolnej ilosci karme Eucanuba, zawiera¬ jaca 16% tluszczu* przez 6 miesiecy przed zaczeciem badan, co stabilizowalo stan otylosci psów. iW jednym z badan zwierzeta otrzymywaly chlo¬ rek R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metyio-3-/4- -hydroksyfenylo/propyloamoniowy* podskórnie, w dawce 3*2 mg/kg* dwukrotnie kazdego dnia. Wplyw leku na wage ciala okreslano przez pomiar wagi ciala w kilogramach. Nie stwierdzono zmniejszenia spozycia pokarmu. Wyniki 5^tygodniowego leczenia podano w tabeli 4.Tabela 4 I Pies 1 Pies 2 1 Pies 3 Pies 4 Waga w kg Dzien 1 17,2 29,2 18,7 16,2 Dzien 35 15,8 25,5 16,5 15,0 Ubytek wagi w kg 1,4 3,7 2,2 1,2 Procento¬ wy ubytek wagi 8% 12,5% 12% 7,5% W podanym tekscie uzyto doroslych, otylych oga¬ rów, spozywajacych w dowolnej ilosci standardowa karme dla psów. Podawano im chlorek R,S-N-/2- -fenylo-2-hydroksyetylo/-1-metylo-3-/4-aminokarbo- 30 nylo/-propyloamoniowy doustnie, w dawce 15 mg/kg, dwa razy dziennie, przez 27 dni. Wplyw leku na wage ciala okreslano przez pomiar wagi ciala w kilogramach i obwodu w centymetrach. Wybrano dwa psy jako zwierzeta kontrolne, otrzymujace po- 35 karm i wode w dowolnej ilosci, lecz nie otrzymuja¬ ce leku.Tabela 5 przedstawia wyniki testu. Jak wykazuja dane, u psów kontrolnych nie bylo duzych fluktu¬ acji dotyczacych wagi i obwodu. W przeciwienstwie 40 do tego, otyle psy leczone zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku wykazaly ubytek wa¬ gi od 1,8 do 2,9 kg w czasie 27-dniowego okresu leczenia, a obwód otylych psów zmniejszyl sie o wielkosc 5 cm w tym samym okresie czasu.Zwierze kontrolne Zwierze kontrolne Zwierze 1 badane ZWierze badane Zwifcrz^ badane Dzien 1 waga kg 16,7 16,3 20,4 17,7 20*7 1 obwód cm 61 63,5 69,8 66 66 Tabela 5 Dzien 7 waga kg 16,2 16,4 20,5 16,9 20,0 .... 1 obwód cm 62,2 63,5 68,6 66 66 Dzien 14 waga kg 16,9 16,5 19,5 - 16,7 19,7 obwód cm 62,2 61 65,6 64,8 64,8 Dzien 21 waga kg 16,2 16,5 18,1 15,9 19,8 obwód em 63,5 61 68,6 66 63,5 Dzien 27 waga kg 16,4 16,5 . 17,5 15,9 18,6 obwód cm 63,5 63,5 64,8 63,5 63,5117 551 11 12 Jak to juz uprzednio zaznaczono, unikalny wplyw fizjologiczny wywierany przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wywodzi sie z ich sku¬ tecznego dzialania przeciw otylosci, w polaczeniu z fizjologicznie tolerowanym stopniem aktywnosci wy¬ kazywanej w stosunku do serca i naczyn. Te uni¬ kalna specyficzna aktywnosc osiaga sie przez do¬ branie prawidlowej struktury stereochemicznej, to jest R,S-, w odniesieniu do obydwu asymetrycznych atomów wegla zwiazku o wzorze 1.Unikalna aktywnosc fizjologiczna izomerów R,S otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykaza¬ no na psach, w porównaniu z odpowiednimi izome¬ rami R,R, które sa silnymi czynnikami inotropowy- mi. Oceniane zwiazki podawano dozylnie psom, któ¬ rym implantowano przetworniki sercowonaczynio- we w celu mierzenia pochodnej cisnienia lewokoimo- rowego, co jest wskaznikiem sily skurczowej serca.Podaje sie dawke zwiazku wystarczajaca do spo¬ wodowania 25%-wego wzrostu sily skurczowej serca.Dawke wymagana do wywolania takiego wzrostu sily skurczowej zarejstrowano w tabeli 6 jako ED25, w |jig. Wyniki wskazuja, ze ilosc inotropowo akty¬ wnego izomeru R,R, wymagana do wywolania 25%- -wego wzrostu sily skurczowej, jest bardzo mala, podczas gdy dawki odpowiedniego izomeru R,S, wy¬ magane do wywolania tego samego efektu, sa zna¬ czaco wyzsze.Tabela 6 Podawany zwiazek R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksy- etylo/-l-metylo-3-/4-hydro^ ksyfenylo/propylenoamina R,R-N-/2-fenylo-2-hydroksy- etylo/-l-metylo-3-/4-hydro- ksyfenylo/propyloamina RrS-N-/2-fenylo-2-hydroksy- etylo/-l-metylo-3-/4-amino- karbonylofenylo/propyloami- na | R,R-N-/2-fenylo-2-hydroksy- etylo/-l-metylo-3-/4-amino- karbonylofenylo/propyloami- Hia 1 Sila skurczowa EDss ^g/kg 1 100,0 2,5 100,0 3,0 Z powodu niespodziewanie niskiej inotropowej aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, mozna je podawac zwierzeciu w dawkach wystarczajaco wysokich do spowodowania uwolnienia z tkanki tluszczowej magazynowanych tam kwasów tluszczowych jako wolnych kwasów, bez zasadniczego wzrostu sily skurczowej serca. To unikalne widmo aktywnosci biologicznej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku czyni je szczególnie uzytecznymi w regulacji wagi oty¬ lych zwierzat.Uzyty w niniejszym opisie termin: „regulacja wa¬ gi otylych zwierzat" odnosi sie do zdolnosci zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do wywolywania istotnego zmniejszenia wagi, po po¬ daniu tych zwiazków doroslemu otylemu zwierze¬ ciu, podczas gdy po podaniu niedorostemu otylemu zwierzeciu, zwiazki te skutecznie zapobiegaja nad- 5 miernemu przyrostowi wagi.Uzyte w niniejszym opisie terminy: „dorosly" i „niedorosly" odnosza sie do ogólnie przyjetych definicji odnoszacych sie do wieku i faz rozwoju.„Otylosc" jest terminem przyjetym w sztuce le- io karskiej i jako taki uzywany w niniejszym opisie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do regulowania wagi otylych zwierzat.Podczas, gdy dawka zwiazku skuteczna przeciw oty¬ losci i uzywana w regulowaniu otylosci, bedzie sie 15 róznic w zaleznosci od zastosowanego okreslonego leku i od stanu, w którym znajduje sie leczony, zwykle dawkowanie zwiazku bedzie wynosic okolo 1,0—25 mg/kg wagi ciala zwierzecia.Korzystnie, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug 20 wynalazku bedzie sie podawac doustnie w dawkach okolo 1—5 mg/kg, zazwyczaj w pojedynczych daw¬ kach od jednego do czterech razy dziennie.Jesli jest to pozadane, lek mozna podawac doust¬ nie w postaci tabletki lub kapsulki, lub alternatyw- 25 nie w postaci o przedluzonym dzialaniu.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, zwia¬ zek okreslony powyzszym wzorem ogólnym 1 po¬ daje sie doroslym otylym zwierzetom w celu osia¬ gniecia istotnego zmniejszenia wagi bez zmniejsze- 30 nia dziennego spozycia pokarmów. Lek bedzie sie podawac codziennie, przy wzrastajacym poziomie dawkowania, jesli to bedzie pozadane, az do osia¬ gniecia pozadanego zmniejszenia wagi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 35 ku mozna podawac niedoroslym otylym zwierzetom w celu osiagniecia zmniejszenia przyrostu wagi bez zmniejszenia dziennego spozycia pokarmów.Gdy niedorosle, otyle zwierzeta stana sie doro¬ sle, bedzie sie dazyc do zmniejszenia wagi az do 40 osiagniecia wagi zasadniczo normalnej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna formulowac zwyklymi metodami w ceuu dogodnego podawania jakakolwiek z dróg.Korzystne jest formulowanie zwiazków do poda- 45 wania doustnego.Srodki farmaceutyczne moga zawierac jako sklad¬ nik czynny jeden lub wiecej zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, lacznie, jesli jest to pozadane, z jakimkolwiek nieaktywnym izome- 50 rem wskazanym w poprzedniej czesci opisu, z do¬ datkiem jakiegokolwiek z szeregu farmaceutycznie dopuszczalnych nosników lub rozcienczalników.Do typowych nosników lub rozcienczalników po¬ wszechnie uzywanych, naleza takie jak zelatyna, 55 skrobia, glukoza, sacharoza, laktoza, pochodne celu¬ lozy, stearyniany, poliwinylopirolidon, gliceryna, mleczan etylu, sorbit, mannit i temu podobne.Odpowiednie srodki farmaceutyczne moga dodat¬ kowo zawierac jakikolwiek z szeregu zwyklych 60 czynników konserwujacych, stabilizatorów, anty- oksydantów, czynników korygujacych smak i temu podobne. Przykladami takich dodatków sa: kwas askorbinowy, kwas sorbowy, rózne estry kwasu p- -hydroksybenzoesowego i temu podobne. 65 Typowe srodki farmaceutyczne uzyteczne w lecze-117 551 13 14 niu otylosci sposobem wedlug wynalazku beda ogól¬ nie zawierac okolo 1—50% (wagowych) zwiazku wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku jako skla¬ dnika czynnego. Pozostala czesc tych srodków far¬ maceutycznych bedzie sie skladac z odpowiednich nosników i rozcienczalników, oraz, jesli jest to po¬ zadane, ze wskazanych nieaktywnych izomerów optycznych.Srodek farmaceutyczny, zawierajacy jako sklad¬ nik czynny co najmniej jeden ze zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku, mozna wy¬ tlaczac w tabletki, napelniac nim puste kapsulki zelatynowe, lub przeprowadzac w roztwór, badz w zawiesine. Takie srodki farmaceutyczne mozna po¬ dawac otylym osobnikom wymagajacym leczenia, jakakolwiek z szeregu dróg podawania, wlacznie z droga doustna i pozajelitowa.Korzystny srodek zawiera np. okolo 250 mg chlor¬ ku R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4- -aminokarbonylofenylo/propyloamoniowego z do¬ mieszka jakiegokolwiek z szeregu odpowiednich no¬ sników i wytlacza sie go w talbletki do doustnego podawania otylym osobom, w ilosci okolo 1—4 ta¬ bletek dziennie, w celu skutecznej regulacji wagi.W celu pelniejszego objasnienia sposobu wedlug wynalazku podano nastepujace przyklady. , Przyklad I. Otrzymywanie tlenku R-styrenu.Do zimnego roztworu 300 g kwasu R-migdalowe- go w 2000 ml czterowodorofuranu wkrapla sie przy mieszaniu w ciagu 2 godzin 3000 ml 1 molowego roztworu dwuboranu w czterowodorofuranie. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 25°C, po czym oziebia sie do temperatury 0°C na lazni z wo¬ da z lodem.Do zimnego roztworu wkrapla sie w ciagu 30 mi¬ nut 600 ml metanolu i otrzymana mieszanine reak¬ cyjna miesza sie jeszcze przez 3 godziny. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 260 g pro¬ duktu w postaci ciala stalego, który poddaje sie krystalizacji z eteru etylowego, otrzymujac R-2-fe- nylo-2-hydroksyetanol.Do roztworu 256,7 g R-2-fenylo-l2-hydroksyetano- lu w 1000 ml toluenu, zawierajacego 50 ml pirydy¬ ny wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin roztwór 372,1 g chlorku p-tolu- enosulfonylu w 400 ml toluenu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 48 go¬ dzin, po czym saczy sie w celu usuniecia wytraco¬ nego chlorowodorku pirydyny. Przesacz zateza sie do sucha przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, która roz¬ puszcza sie w swiezym toluenie, przemywa roz¬ cienczonym kwasem solnym i woda, a nastepnie suszy.Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika i krystalizacji produktu z eteru ety¬ lowego i heksanu otrzymuje sie 435 g R-'«2.-fe- nylo-2-hyidroksy-1-p-toluenosuilfonylloksyetanu. Tak otrzymany produkt rozpuszcza sie w 1000 ml dwu- metylosailfotlenku, zawierajacego 418 ml 5N wodo¬ rotlenku sodowego. Alkaliczny roztwór miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 12 godzin, po czym wlewa sie do wody z lodem.Nastepnie otrzymany produkt poddaje sie eks¬ trakcji 50% mieszanina eteru etylowego z penta¬ nem, po czym warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca odparowania i po przedestylowaniu otrzymuje sie 165 g tlenku R-styrenu. Temperatura wrzenia: 55—5'5°C (79,8 Pa). [a]D-23,7° (chloroform).Otrzymywanie S-l-metylo-3-/4-metyloaminokar- bonylofenylo/propyloaminy.Optycznie czynna S,S-N-/a-metylobenzylo/-l^me- tylo-3-/4-metoksykarb3nylofenylo/propyloamine pod¬ daje sie hydrolizie w reakcji z 10% kwasem solnym, otrzymujac optycznie czynny chlorek S,S-N-/a-me- tylobenzylo/-l-metylo-3-/4-hydroksykarbonylofeny- lo/propyloamonicwy. Temperatura topnienia 234— —237°C. Tak utworzony kwas poddaje sie reakcji z chlorkiem oksalitu w benzenie otrzymujac odpo¬ wiedni optycznie czynny chlorek kwasowy, który rozpuszcza sie w dioksanie i wkrapla przy miesza¬ niu do roztworu metyloaminy w 50 ml dioksanu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 12 godzin, nastepnie rozciencza 100 ml wody. Wodna mieszanine reakcyjna ekstra¬ huje sie octanem etylu, oddziela warstwe organicz¬ na, przemywa ja woda i suszy. Rozpuszczalnik usu¬ wa sie za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac, po chromatografii na zelu krzemionkowym optycznie czynna S,S-N-/a-metylo- ibenzylo/-l-metylo^3-/4-metyloaminokarbonylofeny- lo/ipropyloamine.Uwodornienie tak utworzonego produktu powo¬ duje odbenzylowanie z uzyskaniem chlorku S-l-me- tylo-3-/4-m€tyloam.inokarbonylofenylo/propyloamo- niowego. [a]D-6°, [a]365-42,30 (metanol).Otrzymywanie R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l - -metylo-3-/4-metyloaminokarbonylofenylo/propylo- aminy.Do ogrzewanego pod zwrotnica zwrotna roztworu 3,6 g S-l-metylo-3-/4-metyloaminokarbonylofenylo/ propyloaminy w 50 ml etanolu wkrapla sie w cia¬ gu 10 minut roztwór 2,1 g tlenku R-styrenu w 20 ml etanolu. Po zakonczeniu dodawania tlenku sty¬ renu, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciaigu 4 godzin, a nastepnie, po ochlodzeniu do temperatury 2'5°C, miesza sie w tej temperaturze w ciagu 12 godzin.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, która poddaje sie krystalizacji z eteru etylowego z otrzymaniem 3,5 g stalego produktu. Po krystaliza¬ cji tego ostatniego z octanu etylu i eteru etylowe¬ go otrzymuje sie 1,7 g R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksy- etylo/-1-metylo-3-/4-metyloaminokarbonylofenylo/ propyloaminy.Tak utworzona amine przeprowadza sie w chlo¬ rowodorek za pomoca reakcji z chlorowodorem w roztworze eterowym, otrzymujac, po krystalizacji z metanolu i octanu etylu, 1,2 g chlorku R,S-N-/2- -fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4-metlyoami- nokarbonylofenylo/propyloamoniowego. Temperatu¬ ra topnienia 179^182°C.Analiza elementarna dla C20H27CIN2P2: Obliczono: C — 66,19 H — 7,50 N — 7,72 Znaleziono: C — 66,40 H — 7,82 N — 7,49 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 117 551 16 Przyklad II. Otrzymywanie S-l-metylo-3-/4- -aminokarbonylofenylo/propyloaminy.Olej pochodzacy z 280 g 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym usuwa sie za "pomo¬ ca kilkakrotnego przemycia heksanem. Heksan za- 5 stepuje sie dwumetyloformamidem, w ilosci 1,5 li¬ tra, po czym otrzymana mieszanine umieszcza sie i oziebia na lazni z lodem, dodajac powoli, przy mieszaniu 950 g acetooctanu etylu. Po przereago- waniu wodorku sodowego dodaje sie roztwór 314 g io kwasu a-bromo-p-toluilowego w 500 ml dwumety- lófarmamidu.Nastepnie usuwa sie laznie z lodem i mieszanine miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 18 godzin, po czym wlewa sie do wody zakwaszonej 3N kwa- 15 sem solnym i poddaje ekstrakcji octanem etylu.Warstwy organiczne laczy sie, przemywa woda i wo¬ dnym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy bezwodnym siarczanem sodowym.Nastepnie usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem 20 rozpuszczalnik i nadmiar acetooctanu etylu, otrzy¬ mujac 500 g oleistej pozostalosci.Do oleistego surowego produktu dodaje sie 1,2 li¬ tra kwasu octowego lodowatego, 140 ml stezonego kwasu solnego i 750 ml wody. Calosc ogrzewa sie 25 pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 1/2 godziny.Nastepnie usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w miesza¬ ninie eteru i ksylenu, po czym przemywa sie wo¬ da. Stala pozostalosc uzyskana po usunieciu roz- 30 puszczalników poddaje sie dwukrotnie krystalizacji z mieszaniny etanolu i wody, otrzymujac 111 g 4- -/4-karbonylofenylo/-2-butanonu. Temperatura top¬ nienia 120,5—123°C.Analiza elementarna dla CnH^Og: obliczono: C — 68,74 H — 6,29 znaleziono: C — 68,99 H — 6,10 Mieszanine 9,50 g 4-/4-karboksyfenylo/2-butanonu, 100 ml benzenu, 15,7 g chlorku oksalilu i 1 kropli dwumetylofoTmamidu miesza sie i ogrzewa do tem¬ peratury 50°C w ciagu 2 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 18 godzin, po czym za- teza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 50 ml dioksanu i przy mieszaniu, powoli dodaje sie 300 ml zimnego (0°C) stezonego wodorotlenku amonowego.Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 75 mi¬ nut, po czym rozciencza woda do objetosci 1 litra.Osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i podda¬ je krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac 4,1 g 4-/4-aminokarbonylofenylo/-2-bu- tanonu. Temperatura topnienia 144—146°C. Próbke analityczna o temperaturze topnienia 149—150°C otrzymuje sie za pomoca dwukrotnej rekrystaliza¬ cji z mieszaniny etanolu i eteru.Analiza elementarna dla CiiHisN02: obliczono: C — 69,09 H — 6,85 N — 7,32 znaleziono: C — 68,98 H — 7,10 N — 6,99 Roztwór 45,7 g 4-/4-aminokarbonylofenylo/-2-bu- tanonu w 400 ml toluenu zawierajacego 29,0 g /-/-a-metylobenzyloaminy i 1,0 g kwasu p-tolueno- sulfonowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin z jednoczesnym usuwaniem wody przy uzyciu nasadki Deana Starka. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej .rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac S-N-/ metylobenzyloPl-metylo-.3-/4-aminokarbonylofeny- lo/propyloamine, która poddaje sie uwodornieniu w srodowisku 635 ml metanolu przy uzyciu 15 g ni¬ klu Ranney'a jako katalizatora, otrzymujac miesza¬ nine izomerów optycznych N-/a-metylobenzylo/-l- -mety:c'-3-/4^aminokarbonylofenylo/propyloaminy.Amine te poddaje sie reakcji z chlorowodorem otrzymujac odpowiednia kwasna sól addycyjna w postaci ciala stalego.Nastepnie mieszanine te poddaje sie dwukrotnie oczyszczeniu za pomoca krystalizacji z metanolu i acetonitrylu, otrzymujac 23,6 g optycznie czynnego chlorku S,S-N-/a-metylobenzylo/-l-metylo-3-/4-ami- nokarbonylofenylo/^propyloamoniowego. Temperatu¬ ra topnienia 256^258°C. [a]D-80,l° (metanol).Roztwór 16,3 g otrzymanej soli w 480 ml etanolu zawierajacego 3,0 g 5% zawiesiny palladu na weglu poddaje sie uwodornieniu w ciagu 22 godzin w tem¬ peraturze 50°C pod cisnieniem 4,13 -102 kPa.Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i roz¬ puszczalnik usuwa z przesaczu za pomoca odparo¬ wania pod zimniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci ciala stalego, który trzykrotnie krystalizuje sie z etanolu i octanu etylu, otrzymu¬ jac 9,4 g chlorku S-lHmetylo-3-/4-aminokarbonylo- fenylo/propyloamoniowego. Temperatura topnienia 237—240°C [a]D-8,2 (metanol).Otrzymywanie chlorku R,S-N-/2-fenylo-2-hydro- ks"3tyIc/-l-metylo-3i-/4-aminokarbonyiiofenylo/pro- pyloamoniowego.Do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 35 109,6 g S-l-metylo-3-/4-aminokarbonyilofenylo/pro- pyloaminy w 600 ml etanolu i 200 ml metanolu wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 68,4 g tlen¬ ku R-styrenu w 100 ml etanolu. Mieszanine reak¬ cyjna, po zakonczeniu dodawania tlenku styrenu, 40 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin, a nastepnie oziebia do temperatury pokojo¬ wej i zateza za pomoca odparowania pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnika.Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie za 45 pomoca dodania 200 ml eteru etylowego i saczy, po czym osad rozciera sie z woda, suszy i poddaje krystalizacji z acetonitrylu, otrzymujac 72,6 g wol¬ nej aminy w postaci stalej. Tak utworzona amine przeksztalca sie w chlorowodorek poddajac ja re- 50 akcji z chlorowodorem w eterze etylowym, otrzy¬ mujac 64,0 g chlorku R^-N-/2-fenylo-2-hydroksy- etylo/-l-metylo-3-/4-aminokarbonylofenylo/propylo- amoniowego. Temperatura topnienia 229—231°C, [ 55 Analiza elementarna dla C19H25CIN2O2: obliczono: C — 65,41 H — 7,22 N — 8,03 znaleziono: C — 65,17 H — 7,10 N — 8,03.Zastrzezenie patentowe 60 1. Sposób wytwarzania nowych, optycznie czyn¬ nych fenetanoloamiai o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 ozna¬ cza grupe metylowa lub etylowa, R* oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkanoiloksylowa o 1^4 atp- - 65 mach wegla, grupe aminokarbonylowa* gruipe me-117 551 17 18 tyloaminokarbonylowa lub grupe alkoksykarbony- lowa o 1 lub 2 atoimach wegla w czesci alkoksylo- wej, C oznacza asymetryczny atom wegla, posia¬ dajacy absolutna konfiguracje stereochemiczna R, C oznacza asymetryczny atom wegla iposiadajacy absolutna konfiguracje stereochemiczna S, i ich do¬ puszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze tlenek styrenu o wzorze 2, w którym Rt ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pocho¬ dna propyloaminy o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i w przypadku, gdy stosowany zwiazek o wzorze 2 nie jest optycznie czynny, rozdziela sie otrzymana mieszanine enan- cjomerów R,S i S,S.OH R5 \ /hCHCH2NHCH-CH2CH2-^/-R3 MR, Wzórl oN ^VCH-CH.R INzórz H2N- CH- CHr CH2^_^K3 X- * R, R* Wzór 3 0=C-CH2-CH2^Q^R3 Wzór 4 CH3 H R2 <^CH- N-C-CH2-CH2-\^R3 Wzór 5 PL PL PL PL PL PL PL PL PL