DE2514455A1 - Aminotetralolverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

25H455

Köln, den 2. April 1975 AvK/IM

3?akeda Chemical Industries, Ltd. Osaka (Japan)

AminotetralolverMndungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Aminotetralolverbindungen der allgemeinen Formel

OH

— 1 —

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12

worin Z und Z Wasserstoff oder eine Alkylgruppe "bedeuten und R eine substituierte, acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit, wie z.B. starke bronchodilatorische Wirkungen oder blockierende Wirkungen auf die Absonderung von ß-Adrenalin, Sie sind daher wertvolle Medikamente für die Behandlung von Asthma oder Arrythmie.

Bisher wurden vielfach Isoproterenol und Metaproterenol für die medikamentöse Behandlung von Asthma eingesetzt, da beide eine stimulierende Wirkung auf die ß-adrenergischen Rezeptoren ausüben. Obgleich jedoch das Isoproterenol eine bronchodilatorische Wirkung aufweist, welche auf die Verbindung mit den ßp-adrenergischen Rezeptoren zurückgeführt wird, verursacht es starke Nebenwirkungen aufgrund seiner starken herzstimulierenden Wirkung, welche auf die Verbindung mit den ß^adrenergischen Rezeptoren zurückgeführt wird. Das Metaproterenol anderseits weist nur geringe Nebenwirkungen der vorstehend angeführten Art auf, ist jedoch in bezug auf seine bronchodilatorische Wirkung eindeutig unterlegen. Daher wurde bisher keines dieser beiden Medikamente als selektiver Bronchodilator angesehen.

Dieser Umstand gab den Ansporn zu Untersuchungen, welche zur Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen Formel (I) führten, die starke bronchodilatorische Wirkung besitzt, jedoch nur geringe Nebenwirkungen aufgrund von ß₁-adrenergischer Stimulation verursacht oder im wesentlichen frei von diesen ist.

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung der Verbindung der allgemeinen Formel (i) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, welche für die medikamentöse Behandlung von Asthma oder Arrythmie geeignet sind.

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Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen Formel (i) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.

In der allgemeinen Formel (I) bedeutet die mit den

1 2
Symbolen Z und Z bezeichnete Alkylgruppe eine gerade oder'verzweigte Alkylgruppe, vorteilhaft eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, sec.-Butyl, n-Pentyl,- i-Pentyl, t-Pentyl, n-Hexyl",

i-Hexyl od.dgl.

ι
Die mit dem Symbol R bezeichnete, substituierte,

acyclische Kohlenwasserstoffgruppe in der Formel (I) kann gesättigt oder ungesättigt und gerade- oder verzweigtkettig sein. Als Beispiel für die acyclische Kohlenwasserstoffgruppe sei eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, 1-Methylpropyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, sec,-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, oder eine niedere Alkenylgruppe, insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen, wie z.B. Äthenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, eine niedere Alkinylgruppe, insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen wie z.B. Äthinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl od.dgl. genannt. Besonders bevorzugt ist eine Hiederalkylgruppe, welche sich in der öC-Stellung zur Aminogruppe der Verbindung der Formel (I) verzweigt, insbesondere eine solche mit bis zu 4 C-Atomen wie z.B. Isopropyl, 1-Methylpropyl und tert.-Butyl. Als Substituent(en) der vorstehend genannten substituierten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen seien u.a. Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit einem drei- bis siebengliedrigen Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl od.dgl. Cycloalkenylgruppen, vorteilhaft mit einem dreibis siebengliedrigen Ring wie z.B. 2-Cyclopentenyl,

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3-Cyclohexenyl od.dgl,, Cycloalkylidengruppen, vorteilhaft mit einem drei- bis sechsgliedrigen Ring wie z.B. Cyclohexyliden, Cyclopentyliden od.dgl. Arylgruppen wie z.B. Phenyl, Naphthyl od.dgl., heterocyclische Gruppen z.B. solche mit einem Sauerstoffatom wie z.B. Tetrahydrofuryl, . Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Furyl od.dgl., heterocyclische Gruppen mit einem Stickstoffatom , wie z.B. Piperidinyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl, od.dgl,, heterocyclische Gruppen mit einem Schwefelatom, wie z.B. Thienyl, Tetrahydrothienyl od.dgl,, heterocyclische Gruppen mit zwei oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie z.B. Thiazolyl, Pyrimidyl, Oxazolyl od.dgl., Hydroxyl, niedere Alkoxygruppen mit 1 "bis 4 C-Atomen wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, u.dgl., Aryloxygruppen wie z.B. Phenoxy, Naphthoxy od.dgl., Halogenide wie z.B. Chlor, Fluor, Brom und Jod, od.dgl., veresterte Hydroxyle, Alkoxycarbonylgruppen, Amino- oder substituierte Aminogruppen (in welchen der Substituent oder ■ die Substituenten Alkyl, Acyl oder andere Gruppen sein kann (können) , Nitro-, Cyan- und andere Gruppen genannt. Die vorstehend angeführten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen können weiters einen oder mehrere entsprechende Substituenten wie z.B. Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, od.dgl. Hydroxyl, eine niedere Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, oder Halogenide wie z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor enthalten.

Als Beispiele für die vorstehend angeführten, substituierten, acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen seien Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 3-Cyclohexyl-i-methyl-propyl, 4-Methylcyclohexy!methyl, 1-Cyclohexenylmethyl, 1-Cyclopentenylmethyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl, oi-Methylbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, oC-Methylphenäthyl, 4-Methoxy-ct-methylphenäthyl, 4-Hydroxy-oC-methylphenäthyl, 4-Hydroxy-oi-^- dimethylphenäthyl, 4-Methoxy-<K,«^dimethylphenäthyl, 4-Chlorphenäthyl, 3-Phenylpropyl-phenäthyl, 4-Methoxy-

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phenäthyl, 2-Phenylpropyl, oi,4-Dimethylphenäthyl, i-Methyl-2-cyclohexylidenäthyl, Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 2,3-dihydropyran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 2-(furan-2-yl)-1-inethyläthyl, 2-Thienylmethyl, Piperidin-2-ylmethyl, 2-(2-Indolyl)-1-methyläthyl, 2-Pyridylmethyl, 2-(2-Thiazolyl)äthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, 3-Äthoxy-i-methylpropyl, 6-Methoxyhexyl, i-Methyl-2-phenoxyäthyl, 2-iauor-1-methyläthyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, 2-Aminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Morpholino-i-methylpropyl, 2-Piperidino-i-methyläthyl,. Nitromethyl, 2~Cyano-1-methyläthyl, Styryl, 3-Phenyl-2-propenyl genannt.

Beispiele für die in der Formel (I) mit R bezeichnete cyclische Kohlenwasserstoffgruppe sind Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit einem drei- bis siebengliedrigen Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl od.dgl/, Cycloalkenylg^uppen, vorzugsweise mit einem drei- bis siebengliedrigen Ring, wie z.B. Gyclopenteryl, Cyclohexenyl od,dgl., und Arylgruppen wie z.B. Phenyl, Naphthyl u.dgl., und andere. Besonders bevorzugt unter den vorstehend angeführten Gruppen ist eine Cycloalkylgruppe mit einem drei- bis siebengliedrigen Ring. Diese Gruppen können in beliebigen Stellungen einen oder mehrere entsprechende Substituenten wie z.B. die Niederalkyl-, Hydroxyl-, niederen Alkoxygruppen, Halogenide u.a. Gruppen, welche vorstehend als Substituents) für die in Verbindung mit den substituierten, acyclischen Kohlenwasserstoff gruppen genannten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen angeführt wurden, aufweisen. Typische Beispiele für die vorstehend genannten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl,

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2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, a-ChlorcyClopentyl, 2-Cyclohexenyl, 2-Cyclopentenyl, Phenyl,«ί-Naphthyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl od.dgl.

Die erfindungsgemäße neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann hergestellt werden, indem z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

1 2
worin Z und Z die oben angeführte Bedeutung besitzen,

O oder ^CH-OH und Q eine Gruppe der Formel

-UHR bedeuten (worin R die oben angeführte Bedeutung

*" 2 2

aufweist), eine Gruppe der Formel -NHCOR (worin R eine substituierte, acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte cyclische Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe ist), oder eine Gruppe der Formel

τ?⁵

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte, zyklische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppe ist, einschließlich jener Fälle, wo R und R zusammen mit dem benachbarten C-Atom einen Ring bilden, reduziert wird, vorausgesetzt, daß in jenen Fällen, in welchen Q eine Gruppe der Formel -NHR¹ bedeutet, X. nicht für^CH-OH steht,

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In der Formel (II) bedeutet, wenn Q die Gruppe der

2
Formel -NHCOR bedeutet, die substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder die, gegebenenfalls substi-

2 tuierte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, welche mit R bezeichnet ist, die vorstehend für R angegebenen Gruppen;

die ebenfalls mit R bezeichnete, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist eine jener heterocyclischen Gruppen, welche spezifisch im Zusammenhang mit den Substituenten an der mit R bezeichneten, acyclischen Kohlenwasserst off gruppe angeführt wurden. In diesem Fall ent-

spricht eine Gruppe der Formel -MHCHoR , welche durch

Reduktion der Gruppe der Formel -HHCOR gebildet wurde,

dem -UHR¹ in der Formel (I) .

Wenn in der Formel (II) Q die Gruppe der Formel

bedeutet, so entspricht die mit R bezeichnete Alkyl-

gruppe jener Alkylgruppe, welche ausführlich schon im

12 1
Zusammenhang mit Z und Z oder R genannt wurde,

4
Die jeweils mit R bezeichnete, substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder gegebenenfalls substituierte

cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische

1 2

Gruppe entspricht den spezifisch unter R und R angeführten Gruppen. Es ist zu beachten, daß R und R zusammen mit dem angrenzenden C-Atom einen Ring bilden können. Beispiele für derartige Ringgruppen, welche vorzugsweise einen drei- bis siebengliedrigen Ring aufweisen, sind Cycloalkangruppen wie z.B. Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, od.dgl., Cycloalkengruppen, die vorteilhaft einen drei- bis siebengliedrigen Ring besitzen, wie z.B. Cyclopenten, Cyclohexen od.dgl. Von besonderem Vorteil ist eine Cycloalkangruppe mit einem drei- bis siebengliedrigen Ring.

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In diesem Pall entspricht eine Gruppe der Formel

R³ -NHGH ^"

welche durch Reduktion einer Gruppe der Pormel

gebildet wurde, dem -UHR in der allgemeinen Pormel (I) ,

Die Reduktionsreaktion in dem oben angeführten Verfahren kann je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial nach jedem beliebigen Reduktionsverfahren, wie z.B. nach einem der nachstehend angeführten, herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden:

1.) katalytische Reduktion unter Einsatz eines Katalysators wie z.B. Platin, Palladium, Rhodium, Nickel od.dgl.

2.) Reduktion unter Verwendung eines Metallhydrides wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid od.dgl,

3.) Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion unter Einsatz eines Aluminiuinalkoxides, wie z.B. Aluminiuaisopropoxld ,

4.) Reduktion unter Verwendung von metallischem Natrium, metallischem Magnesium od.dgl, mit z.B. Alkohol,

5.) Reduktion mit Zinkstaub mit einer Base wie Ä'tzkali,

6.) Reduktion mit einem Metall wie Eisen oder Zink mit einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure,

7.) elektrolytische Reduktion,

8.) Reduktion mittels reduzierender Enzyme,

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. ■ . j 25H455

Außer den oben angeführten Verfahren kann jedes beliebige Verfahren eingesetzt v/erden, welches dazu geeignet ist, eine Carbonylgruppe zu einem Alkohol zu reduzieren oder die Doppe !"bindung der Gruppe der Formel

zu sättigen. Obgleich die Reaktionstemperatur mit den eingesetzten Ausgangsmaterialien und den verwendeten Reduktionsverfahren variiert, liegt sie im allgemeinen innerhalb eines Bereiches von etwa -20 bis etwa 100⁰C, Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Atmosphärendruck vorgenommen, kann jedoch auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Reduktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck ist jedes beliebige Lösungsmittel geeignet, vorausgesetzt, daß dieses die Ausgangsmaterialien mehr oder weniger löst und keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt,' Beispiele hiefür sind Wasser, Alkohole wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol u.dgl., Äther wie z.B. Dirnethyläther, Diäthyläther, Methyläthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester wie Äthylacetat, Butylacetat u.dgl., Ketone wie z.B. Aceton, Methyl— äthylketon od.dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol od.dgl., organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure od.dgl, oder Mischungen von zwei oder mehreren dieser Stoffe.

In dem erfdndungsgemäßen Verfahren sind den Ausgangsverbindungen der Formel (II) die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) zugeordnet. Die geeigneten Reduktionsmittel und -bedingungen werden je nach den eingesetzten Ausgangsmaterialien und den herzustellenden Verbindungen gewählt.

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Wird z.B. als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (il) gewählt, in welcher X ^C=O und "Q -MIR¹ bedeutet, so z.B.

NHR¹

12 1

worin Z , Z und R die oben angeführte Bedeutung haben,

12 so werden in jenen Fällen, in welchen Z und Z Alkyl-

gruppen sind,, die Reduktionsmittel und -bedingungen unter

den oben angeführten Möglichkeiten gewählt; bedeuten jedoch

1 2

Z und Z Wasserstoff, so ist die katalytisch^ Reduktion

zu bevorzugen.

Wird jedoch eine Verbindung der allgemeinen'Formel (II)

als Ausgangsmaterial gewählt, in,welcher Q -NHCOR bedeutet, wie z.B.

Z²O

Z¹O

12 12
worin Z , Z , X, R und R die oben angeführte Bedeutung

1 2
"besitzen und7R -CH₂R entspricht, so wird am häufigsten Lithiumaluminiumhydridi· nach dem unter 2.) angeführten Verfahren als Reduktionsmittel eingesetzt und auf etwa 40 bis etv/a 100⁰C erwärmt.

Wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II)

2 eingesetzt, in welcher X ^-C=O und Q -MCOR bedeuten,

so kann als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen

/ in diesem Fall

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Formel (il) erhalten werden, in welcher X J^CH-OH und Q -NHCOR² "bedeuten.

Wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (il) eingesetzt, in welcher Q

"bedeutet, wie z.B,

worin Z ,Z , X, R , R und R^ die oben angeführte Bedeutung haben, und in diesem Fall. R

V?

bedeutet, so können die oben unter 1,) und 2.) angeführten Reduktionsverfahren eingesetzt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Q

bedeutet, kann z,B. hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(III)

1 2

Z ,Z- und X die oben angeführte Bedeutung "besitzen,

mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

worin R und R die oben angeführte Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird." Im allgemeinen läuft diese Reaktion ab, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (III) und die Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (IV) in dem vorstehend im Zusammenhang mit der Reduktionsreaktion erwähnten Lösungsmittel vermischt werden, das Gemisch kann aber auch, um den Ablauf der Reaktion zu gewährleisten, erhitzt oder stehen gelassen werden, auch können in der Reaktion verschiedene Dehydratisierungsmittel oder Kondensierungsmittel eingesetzt werden.

Wird also die Reduktionsreaktion in Gegenwart der Verbindung der allgemeinen Formel (III) und der Oarbonylv.erbindung der allgemeinen Formel (IV) durchgeführt, so wird die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (III) erst einer Reaktion mit der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (IV) unterworfen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (II) herzustellen, worin Q

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bedeutet, diese Verbindung wird ihrerseits der Reduktion unterworfen, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I)

R<

;c-o

Z¹ , Z², X, R¹ , R³ und R⁴

zu erhalten, worin

angeführte Bedeutung besitzen, in welchem Falle

die oben 1

-CH-

_t3 ,4

entspricht. Die oben angeführte Reaktion kann auch unter Einsatz eines Überschusses an Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (IV) anstelle des Lösungsmittels durchgeführt werden.

«4 Λ Μ

Wenn die oben angeführten Gruppen R , R oder R^ der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) ungesättigt sind, so wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren häufig die Ungesättigtheit mit Ausnahme von aromatischer Ungesättigtheit ebenfalls reduziert, im Fall von aromatischer Ungesättigtheit kann eine gewünschte Verbindung der Formel (I), welche eine solche ungesättigte Gruppe oder eine Verbindung der Formel (I) welche eine entsprechende gesättigte Gruppe enthält, durch Einstellung der Reduktionsbedingungen selektiv erhalten werden.

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Die erfindungsgemäße neue Verbindung der Formel (I) kann nach an sich "bekannten Verfahren der Trennung und ■Reinigung wie Einengen, Filtration, Umkristallisation, Saulenchromatographie od.dgl. aus den entsprechenden Reaktionsgemischen isoliert werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können in verschiedenen Stereoisomeren wie geometrischen Isomeren und optischen Isomeren auftreten, welche auf die Gegenwart von asymmetrischen Kohlenstoffatomen zurückzuführen sind. Sie wird im allgemeinen als Mischung derartiger Isomerer erhalten.

Nach Bedarf kann ein optisches Isomer (wie z.B. ein trans- oder cis-Isomer) nach entsprechenden Verfahren wie z.B.

1) Reduktion unter Einsatz der Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X ^CH-OH ist, welche Verbindung

die gleiche Konfiguration, hat wie die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) ,

2) durch stereospezifische Reduktion (so z.B. kann das trans-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II), worin XT^C=O bedeutet, unter Einsatz von Natriumborhydrid hergestellt werden) ,

3) Isolation des Isomeren aus einem Gemisch von Isomeren durch Verwendung eines der vorstehend angeführten Trennungs- und Reinigungsverfahren wie z,B„ Umkristallisation, Säulenchromatographie od.dgl, erhalten werden.

Die razemische Mischung kann bei Bedarf nach herkömmlichen Verfahren, z.B, dadurch, daß man sie mit einer optisch aktiven Säure oder Base ein Salz bilden läßt, oder durch phyaikal. Adsorption an einem porösen, adsorbierenden Harz, aufgetrennt werden. Alle einzelnen isomeren Formen und deren Mischungen fallen unter den Schutzumfang der Erfindung.

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Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (i) kann auch isoliert werden, nachdem sie nach herkömmlichen Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze wie z.B. Säureadditionssalze übergeführt wurde. Beispiele für solche Salze sind anorganische Säuresalze wie jene von Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure od.dgl. und Salze organischer Säuren wie Maleat, Fumarat, Tartrat, Toluolsulfonat, Naphthalinsulfonat, Methansulfonat od.dgl.

Die so hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, besitzen pharmakologische Wirkung, wie z.B. die Wirkung einer Stimulierung oder Blockierung der ß-adrenergischen Rezeptoren, vasodilatorische Wirkungen auf die Herzkranzgefäße, analgetische Wirkung u.dgl. Besonders stark ist ihre Wirkung auf die Stimulation der ß2~adrenergischen Rezeptoren, d.h. ihre bronchodilatorische Wirkung, Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze wertvoll für die Theraphie und Prophylaxe bei Krankheiten wie Asthma, Arrythmie, Angina pectoris, Migräne u.dgl.

Als Pharmakon können die gewünschte Verbindung und ihre Salze an Menschen und Säugetiere wie sie sind oder vermischt mit einen oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägermittel(n) peroral oder auf andere Weise in Dosierungsformen wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen Inhalationen u.dgl. verabreicht werden.

Pharmazeutische Kompositionen, welche eine oder mehrere Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) oder ihre Salze enthalten, können nach herkömmlichen Verfahren für die Herstellung von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Inhalationen u.dgl. hergestellt werden.

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Die Wahl des Trägermittels hängt von der Art der Verabreichung, der Löslichkeit der Verbindung der allgemeinen Formel (i) und ihrer Salze u.dgl. ab.

Obgleich die Dosierungsiaenge von der betreffenden Krankheit und den zu bekämpfenden Symptomen, der Art der Verabreichung und anderen Bedingungen abhängt, liegen vorteilhafte Dosierungsmengen in der Asthmatherapie bei Erwachsenen innerhalb eines Bereichs von etwa 1 bis etwa 100 mg täglich bei peroraler Verabreichung, bei etwa 0,01 bis etwa 1 mg täglich bei intravenöser Verabreichung oder bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg pro Dosis bei anderen Arten der Verabreichung, wie z.B. in Sprühmitteln (Aerosolinhalationen) .

Aus der nachstehenden Tabelle 1 ist die entspannende Wirkung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen an isolierten Tracheenmuskeln von Kälbern oder Meerschweinchen im Vergleich zur entsprechenden Wirkung des bekannten Isoproterenols ersichtlich. Die angegebenen Werte sind im Verhältnis zum Wert 100 für Isoproterenol angeführt.

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Tabelle 1

Verbindung	entspannende Wirkung auf den isolierten Tracheenmuskel *)
2-(3-Phenylpropylamino)-1,5,6- trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-Hydrobromid	etwa 200 (Kalb) *
2-Cyclopentylamino-1,5,6- trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-Hydrobromid	etwa 190 (Kalb) *
2- (4-Hydroxy-ct-me thylphenäthyl- amino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Pumarat	etwa 600 (Meerschweinchen) *

* ermittelt nach dem herkömmlichen Verfahren von

E.J. Ariens, welches in "Oiba Foundation Symposium" , Seiten 253-263 (1960) beschrieben ist.

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Die erfindungagemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist auch als Zwischenprodukt für die Herstellung verschiedener Medikamente nützlich.

So z.B. kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) , worin Z und Z eine Alkylgruppe bedeuten, leicht nach an sich bekannten Verfahren wie z.B. durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt

1 2
werden, worin Z und Z Wasserstoff bedeuten.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II), worin Q

.E³

-U=C ^

bedeutet, kann leicht durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (IV)_n wie vorstehend erwähnt, erhalten werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X I>C=O bedeutet und Z¹ und Z jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, kann z.B. nach dem in /"Journal of Medicinal Chemistry _1j? , 487 (1969J7 beschriebenen oder nach einem auf diesem basierenden Verfahren, wie nachstehend angeführt, hergestellt werden.

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ZO

ZO,

ZO

ZO

CHO

CH.

₂\

COOH

COOH

CH=CHCOOH

^H2
in ftioxan

in Pyridin

CH₂CH₂CUCHN₂

COOAg in Methanol

ZO

CH,

NOH in I^rridin

(Z = Alkylgruppe)

ZO

80'%

N-O.

SO,

CH₂CH₂COOH ZO

,CH₂CH₂COCg

in Äther

H₂NOH .

C₀II₁-UK

ZO

in Ά fchanol-Beii2ol

lit Ms thanol

ZQ

HH.

(V)

- 19 -

cn er»

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Die Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X

.^-C=O ist und Z und Z jeweils Wasserstoff bedeuten, kann leicht z.B. durch Hydrolysieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Bromwasserstoff hergestellt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher X ^>CH-OH ist, kann durch Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X ^C=O bedeutet (z.B. durch Reduktion mit Natriumborhydrid oder durch katalytisch^ Reduktion) hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II),

ρ worin X 1^C=O ist und Q -KHCOR bedeutet, kann durch Acylierung der vorstehend angeführten Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder eines Hydrolysates derselben nach an sich bekannten Verfahren (wie z.B. Umsetzung mit dem entsprechenden Acylchlorid in lyridin) hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II),

2 worin X — CH-OH ist und Q -KHCOR bedeutet, kann durch Reduktion der vorstehend angeführten Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X J^C=O bedeutet und Q

ο
-NHCOR ist, (z.B. durch Reduktion mit Natriumborhydrid

oder durch katalytische Reduktion) hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II), worin X ^C=O bedeutet und Q -NBR ist, kann z.B. durch

a) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X ^C=O bedeutet, oder deren N-acylierter Verbindung, mit einem Halogenid oder einem substituierten Sulfonyloxyderivat der allgemeinen Formel (VI) und, wenn nötig, Hydrolisieren des vorstehend angeführten Reaktionsproduktes,

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b) durch Umsetzung der gleichen Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der Carbonylgruppe der allgemeinen Formel (IV) unter Reduktionsbedingungen gemäß dem nachstehend angeführten Reaktionsschema

(a) R¹Y (VI) ρ

_m (b) R-^

Q 2 ^/C-O; Reduktions^ü bedingungen

hergestellt werden, in welchem Z , Z ,R ,R und R⁴" die oben angeführte Bedeutung besitzen, vorausgesetzt, daß in dem unter b) beschriebenen Verfahren R der Formel

R³ -OH-

E⁴

entspricht und Y Halogen oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe ist.

nachstehend wird eine nähere Erläuterung der Reaktionen a) und b) gegeben.

Die Reaktion a) kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema durchgeführt werden,

(1) Acylierung _Z4_Q.

IiH₂ (2) R¹Y (VI)

- 21 -

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12 1

worin Z , Z , R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R⁵ eine Acylgruppe ist und 7? und Z⁴" Wasserstoff, eine wie für Z und Z angeführte Alkylgruppe, eine wie für R-* angegebene Acylgruppe oder eine Schutzgruppe bedeuten.

Für die in dem oben angeführten Reaktionsschema dargestellte Acylierungsreaktion zur Acylierung der Ausgangsverbindung, d.h. der Verbindung der allgemeinen Formel (III) , worin X ^C=O bedeutet, kann jedes Acylierungsmittel verwendet werden, welches dazu geeignet ist, die mit R^ bezeichnete Acylgruppe in die 2-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X "XC=O bedeutet, einzuverleiben. Als Beispiele ·

für derartige Acylierungsmittel seien Carbonsäuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure od.dgl., Carbonsäurehalogenide, wie z.B. Acetylbromid, Benzoyl, Chlorid, Trichloracetylehlorid, Äthylchlorcarbonat od.dgl,, Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, od.dgl., gemischte Säureanhydride, wie z.B. Äthylcarbonatessigsäureanhydrid od.dgl. und Sulfonsäurehalogenide, wie z.B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid u.dgl. genannt.

Die vorstehend angeführte Acylierungsreaktion wird im allgemeinen in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder deren Gemischen vorgenommen, es kann auch ein Überschuß an Acylierungsmittel als Lösungsmittel eingesetzt werden. Der Ablauf der Reaktion kann durch die gleichzeitige Gegenwart einer Base wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat Pyridin, Triäthylamin od.dgl. beschleunigt werden. Was den Anteil an Acylierungsmittel anbelangt,, so genügt ein solcher von einem Moläquivalent, meist wird jedoch die Acylierung unter Verwendung von etwa 2 bis 10 Moläquivalenten, wenn das Acylierungsmittel jedoch gleichzeitig als .Lösungsmittel dient, unter Einsatz eines noch

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größeren Anteils durchgeführt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Erhitzen oder Kühlen des Reaktionsgemischea geregelt werden, im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur jedoch innerhalb eines Bereiches von etwa -20° "bis etwa 10O⁰C.

Als Ergebnis der vorstehend angeführten Acylierungsreaktion wird die entsprechende Acylgruppe in die 2-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher X ^-C~-0 bedeutet, einverleibt, wodurch eine Iminoverbindung

1 2

entsteht. Wenn Z und/oder Z in der Verbindung der

Formel (III) Wasserstoff bedeuten, kann in diesem Fall ;je nach den Reaktionsbedingungen eine Verbindung erhalten werden, welche die entsprechenden Acylgruppen anstelle des Wasserstoffs aiifweist. Als Alternative können Z und/oder.

ρ
Z vor der Acylierung durch eine Schutzgruppe substituiert werden. Als Schutzgruppe ist jede solche geeignet, welche die Hydroxygruppe vor der Acylierungsreaktion schützt und leicht wieder entfernbar ist. Beispiele für solche Gruppen sind Aralkylgruppen wie z.B. Benzyl, οί-Methylbenzyl od.dgl. und andere.

In der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) bedeutet Y ein Halogenid wie z.B. Chlor, Brom, Fluor od.dgl. oder eine substituierte SuIfonyloxygruppe, wie z.B.'Methansulf onyloxy, Benzolsulfonyloxy, p~Toluolsulfonyloxy, p-Brombenzolsulfonyloxy od.dgl. Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird gewöhnlich in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus diesen vorgenommen. Als organisches Lösungsmittel ist jedes geeignet, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Benzol, Ä'thyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan od.dgl, um die Reaktion zu beschleunigen, kann eine Base wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, /Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Pyridin, Picolin, Triäthylamin, Natriumhydrid, Natrium-

- 23 - ·

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251U55

alkoholat, tert,-Butoxykalium od_#dgl. als Säureakzeptor eingesetzt werden. In manchen Fällen empfiehlt es sich, zur Erhöhung der Ausbeute ein Antioxydans wie Ascorbinsäure, Hydrochinon od.dgl. zuzugeben und/die Reaktion in einem inerten, gasförmigen Medium wie z.B. Stickstoff, Helium oder Argon durchzuführen, um mögliche Nebenerscheinungen, 'die durch Oxidation verursacht werden, zu verhindern. Die Reaktion geht bei Raumtemperatur vor sich, kann jedoch zur Regelung der Geschwindigkeit auch unter Erhitzen oder Kühlung vorgenommen werden, Gewöhnlich ist es von Vorteil, sie innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa -2O⁰C bis etwa 100⁰C durchzuführen. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann zuerst aus dem Reaktionsgemisch nach einem herkömmlichen Isolations- und Reinigungsverfahren wie z.B. durch Einengen, Destillation, Filtration, Umkristallisation, Chromatographie und/oder dgl. isoliert und danach der oben angeführten Hydrolyse unterworfen werden.

Die in dem oben angeführten Reaktionsschema dargestellte Hydrolyse wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in Gegenwart von Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel der Einwirkung von Wasser, einer Säure oder einer Base ausgesetzt wird, Beispiele für derartige Säuren sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure od.dgl, , organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure od.dgl, oder lewissäuren wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid, od.dgl. Als Beispiele für Basen sind anorganische Basen, wie z,B, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicartxonat od.dgl, oder organische Basen, wie z.B, Pyridin, Dimethylanilin,

ν - 24 -

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Triäthylamin od.dgl. zu nennen. Als organisches Lösungsmittel ist jedes geeignet, das keinen nachteiligen Einfluß auf den Reaktionsablauf ausübt, wie z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan od.dgl. Obgleich dre~Hydrolyse bei Raumtemperatur abläuft, kann die Geschwindigkeit ihres Ablaufs durch entsprechendes Erhöhen oder .Senken der Temperatur geregelt werden. Im allgemeinen wird sie innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa 0 bis etwa 150⁰O durchgeführt.

Wenn Z und/oder Z die durch die vorstehend angeführte Acylierung einverleibten Acylgruppen oder Schutzgruppen bedeuten^ welche vor der Acylierung einverleibt wurden, so können sie während der Hydrolyse gleichzeitig entfernt werden. Wenn diese Gruppen jedoch unverändert bleiben, so können sie nach herkömmlichen Verfahren entfernt werden.

Die erhaltene Verbindung, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel (II) , worin X ^5-C=O und Q -MR bedeuten, kann leicht nach an sich bekannten Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie z.B. Konzentration, Destillation, Filtration, Umkristallisation, Chromatographie u.dgl. aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.

Die Reaktion b) wird in Gegenwart der Carbonylgruppe der allgemeinen Formel (IV) unter Reduktionsbedingungen durchgeführt.

Die gewünschten Reduktionsbedingungen können in dem erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft z.B. durch Einsatz von Lithiumcyanborhydrid oder durch katalytische Reduktion unter Einsatz von Palladium auf Kohle in alkoholischen Lösungsmitteln hergestellt werden. Die Reduktion kann auch unter Einsatz eines Überschusses an Carbonyl-

- 25 -

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' 25U455

verbindung der allgemeinen Formel (IV) anstelle eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Obgleich die Reaktionstempera-turen vom gewählten Reduktionsverfahren abhängen, ist es vorteilhaft, die^Reaktion innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa -20⁰C bis etwa 100⁰C durchzuführen. Die erfindungsgemäße Reaktion wird gewöhnlich bei •Atmosphären-Druök durchgeführt, sie kann jedoch auch bei erhöhtem oder vermindertem Druck vorgenommen werden.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X ^C=O bedeutet und Q -UHR ist, kann leicht aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Isolationsund Reinigungsverfahren wie Konzentration, Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie od.dgl. isoliert werden.

Die durch die Reaktion a) oder b) hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann auch in Form eines Salzes isoliert werden, z.B. eines Säureadditionssalzes mit einer anorganischen Säure wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure·, Phosphorsäure od.dgl« oder mit einer organischen Säure wie z.B. Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Apfelsäure od.dgl.

Die vorstehend eingehend beschriebene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X ^=O und Q -HHR¹ bedeuten, einschließlich ihrer Säureadditionssalze, besitzt auch stimulierende oder blockierende Wirkung auf das· sympatische Nervensystem und kann daher in der Prophylaxe und Therapie für Asthma oder Arrythmie eingesetzt werden.

Wenn diese Verbindungen als Medikamente eingesetzt werden, können sie peroral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, Sirupen od.dgl., in Form von parenteralen Injektionen, Inhalationen od.dgl. verab-reicht werden. Obgleich die Dosierungsmenge von den zu behandelnden Symptomen, der Art und Weise der Verabreichung od.dgl.

"■-26- '.

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abhängt, wird als Dosierungsmenge bei peroraler Verabreichung in der Asthma-Therapie gewöhnlich 0,1 bis 100 mg täglich pro Erwachsenem empfohlen.

Das trans- oder cis-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X ^CH-OH bedeutet, das zur Herstellung, der entsprechenden trans- oder cis-Isomere der Verbindung der Formel (I) verwendet werden kann, wird z.B. jeweils nach dem nachstehenden Reaktionsschema erhalten:

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25U455

CH₃O

^GH3° ^Sr^ ^{(1) UC£}i ho

HO

S (²) ^H2°

BzO

BzO

BzO BzO . X _

BzO

-H₂O

OH

BzO

BzO

Br

BzO

BzO

Nr,

H"

BzO

BzO

(eis)

OH

HO

H₂/Pd-C

ÖH

JSH₂

(eis) HaBH

XNH₀OH
V ²

BzO^
BzO

N-OH

BzO

BzO

N-OTs

BzO

BzO ψ

BzO

BzO

NH₀

NaBH,

(trans)

HO

HO

ÖH ^ H₂/Pd-C.

(trans)

OH

- 28 -

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25H455

worin Bz -CH₂-^ y , Ts -SO₂-X ^"""^CH3 und NBS ÜT-Bromauccinimid bedeutet.

Das trans- oder cia-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann über die Verbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, worin X JHCH-OH und Q _H3

bedeutet, indem das entsprechende Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X ^CH-OH ist, mit der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt wird.

Die vorstehend genannte Ausgangsverbindung der Formel (II) und die Verbindung der Formel (III) können in dem erfindungsgemäßen Verfahren entweder in freier Form oder als Säureadditionssalze wie z.B. als anorganische Säureaalze wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure und organische Säuresalze, wie z.B. als Maleat, Fumarat, Tartrat, Toluolsulfonat, Naphthalinsulfonat, Methanaulfonat od.dgl. eingesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Bezugs- und Ausführungsbeispiele, welche keineswegs einschränkend sind, näher erläutert.

In den nachstehenden Beispielen bedeutet "Teile" Gew.-Teile, wenn nicht ausdrücklich anders angeführt, das Verhältnis zwischen "Teilen" und "Vol.-Teilen" entspricht jenem von g und ml.

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SO 251U55

Bezugsbeispiel 1

30 Teile 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid wurden in 500 Vol.-Teilen einer 47 ?£igen wässrigen Bromwasserstofflösung 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Äthylacetat versetzt, worauf sich Kristalle abschieden. Durch Filtration wurden 31 Teile 2-Amino-5»6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid erhalten.

Dieses kristalline Produkt weist keinen bestimmten Schmelzpunkt auf, zersetzt sich jedoch allmählich unter schwärzlicher Verfärbung bei Temperaturen von mehr als 25O⁰C,

IR-Spektrum f E? cm"^{1 :}

3500-2800, 1660, 1605, 1580, 1490, 1380, 1310, 1280, 1025, 905, 820

Bezugsbeispiel 2

In 50 Vol.-Teilen Wasser wurden 2 Teile 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid gelöst, dann wurde unter Einsatz von 0,5 Teilen Platinoxid bei Normaldruck und bei Raumtemperatur die katalytische Reduktion vorgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert und dem Filtrat allmählich ein Lösungsmittelgemisch aus Äthyläther und Methanol zugetropft, auf diese Weise wurde 1 Teil 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 190 - 20O⁰C (Zersetzung) erhalten. Ausbeute: 1 Teil

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Si 25H455

Elementaranalyse	für	0	10H1	3O5N.	HBr.	,76
berechnet C 40,84	H	5	,48	N	4	,61
gefunden C 40,49	H	5	,37	N	4
Bezugsbeispiel 3

In einem Gemisch aus 200 Vol.-Teilen trockenem Methanol und 200 Vol.-Teilen Cyclohexanon wurden 10 Teile 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-Naphthalinon-Hydrochlorid gelöst, dann wurden unter Stickstoffzufuhr und Kühlung auf 0° C 9 Teile einer aus 1 Mol Lithiumcyanborhydrid und 2 Mol Dioxan-(LiBH^CN . 20.HgO₂) bestehenden molekularen Verbindung zugegeben. Bei einer konstanten Temperatur von 5° C wurde dann das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt. Danach und nach Zugabe von verdünnter Salzsäure wurde das Methanol abdestilliert, das verbleibende Gemisch mit Benzol gewaschen und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, mit Atkivkohle behandelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 9,65 Teile 2-Cyclohexylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 180 - 190⁰C (Zersetzung.)

Elementaranalyse für C₁₈H₂c0₅N. HCi

berechnet C 63,61 gefunden C 63,50

Bezugsbeispiel 4

In einem Gemisch von 50 Vol.-Teilen 48 folgern. Bromwasserstoff und 15 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid wurden 5 Teile 2-Cyclohexylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid gelöst und die Lösung wurde etwa 3 Stunden lang auf 140 - 160⁰C erhitzt. Nach Kühlung

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H	7	,71	N	4,	12
H	7	,46	N	4,	22

wurde das Lösungsmittel "bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Aktivkohle in Äthanol behandelt, Fach Zugabe von Athylaoetat wurde das Piltrat stehen gelassen, die-erzielte Ausbeute betrug 4₉1 Teile 2-Cyclohe:xylamino-5,6-dihydroxy«-3_#4-diliydro-"1 (2H)-naphthalinon Hydrobromid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 225 - 237⁰O (Zersetzung).

WIR'. S(DMSO-d₆)s 6,91(1H,d,J«8,4), 7,43(1H,d,J*8,4)

Bezugsbeispiel 5

Nach einem dem in Besugsbelspiel 5 ähnlichen Verfahren wurden 10 Teile 2-Amino-5,6-dimethoxy-3»4-dihydro-1(2H)-" naphthalinon-Hydrochlorid mit 300 YoI₉-Teilen Cyclopentanon umgesetzt. Die ersielte Ausbeute betrug 10,2 Teile 2-Gyclopentylamino"-5,6-dimethoxy-3,4-dihydrö-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158 - 167⁰C "(Zersetzung),

Elementaranalyse für C₁₇H₂₅O₅H, HCt

berechnet C 62,67 H 7,42 N 4₉3O gefunden C 62,91 H 7,15 Έ 4,35

Bezugsbeispiel 6

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 10,5 Teile 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid mit 10 Vol.-Teilen Cyclobutanon umgesetzt. Die erzielte Ausbeute betrug 8,2 Teile 2-Cyclobutylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von H6 - 164⁰C. (Zersetzung) .

Elementaranalyse für C₁₆H₂₁O₅N. HCi₄, 1/4 H₂O

berechnet C 60,76 H 7,17 N 4,43 gefunden C 60,78 H 7,26 N 4,29

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Bezugsbeispiel ¹J

Nach einem dem in Bezugsbeispiel 4 "beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 5,16 Teile 2-Cyclobutylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid in einem Gemisch aus 75 Vol.-Teilen 48 $igem Bromwasserstoff und 15 VoI,-Teilen Essigsäureanhydrid hydrolisiert. Die erzielte Ausbeute "betrug 4 Teile 2-Cyclobutylamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 229 - 240⁰G (Zersetzung) .

Elementaranalyse für C^H^O^N. HBr. JjH₂O

berechnet C 49,86 H 5,68 N 4,15 gefunden C 50,10 H 5,58 N 4,12

Bezugsbeispiel 8

In 300 Vol.-Teilen Äthanol wurden 5 Teile 2-Amino-5»6-dihydroxy-3,4-dihydroi-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid gelöst, dann wurde nach.Zugabe von 50 Teilen ß-Phenylpropionaldehyd die katalytische Reduktion unter Einsatz von Palladium auf Kohle als Katalysator bei normalen Druck und Normaltemperatur durchgeführt. Nach Absorption einer stöchiometrischen Menge Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat bei vermindertem Druck eingeengt. Die erzielte Ausbeute betrug 3,5 Teile 2-(3-Phenylpropyl)amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 215 - 217⁰O.

Elementar'analyse für 0^H₂-J0^N. HBr

berechnet C 58,17 H 5,65 N 3,57 gefunden 0 58,39 H 5,69 N 3,18

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5G98U/1071

_iet 25U45S

Bezugsbeispiel 9

In 1000 YoI.-Teilen Äthanol wurden 10 Teile 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon-Hydrobromid gelöst, darauf wurden 100 Teile 4-Methoxyphenylacetaldehyd zugegeben.. Unter Einsatz von Palladium auf Kohle als Katalysator wurde sodann die katalytische Reduktion bei Raumtemperatur" und Normaldruck vorgenommen« Nach Absorption einer, stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat "bei vermindertem Druck eingeengt. Die erzielte Ausbeute betrug 8 Teile 2-(4-Methoxyphenäthyl)amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 198 - 203°C,

Elementaranalyse für CjqH₂-j0,l!r# HBr

berechnet C 55,89 H 5,43 N 3,43 gefunden C 56,30 H 5,38 N 3,05

Bezugsbeispiel 10

500 Teile Trifluoressigsäureanhydrid wurden mit 20 Teilen 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid versetzt. Das G-emisch,wurde 30 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden eine kleine Menge Äthyläther und 1000 Vol.-Teile η-Hexan zugegeben. Die entstandenen Kristalle wurdenabfiltriert; die erzielte Ausbeute betrug 24 Teile 2-Trifluor-acetamido-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon mit einem Schmelzpunkt von 166 - 167 C.

Elementaranalyse für O^H^O^^

berechnet C 52,98 H 4,45 N 4,42 gefunden C 52,54 H 4,38 N 4,H

15 Teile des oben angeführten Produktes wurden in 1500 Vol.-Teilen Aceton, welches vorher mit Stickstoff gesättigt worden war, gelöst und dann mit 50 Teilen

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Kaliumcarbonat und 30 Teilen 4-Methoxyphenäthylbromid versetzt. Dieses Gemisch wurde unter Stickstoffzufuhr 2 Tage lang gerührt. Das entstandene Produkt wurde 3 Stunden lang in 200 Vol.-Teilen einer 47 folgen wässrigen Bromwasserstoff lösung am Rückfluß gekocht.

Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Wasserschicht unter Zugabe einer kleinen Menge Aktivkohle äbfiltriert. Das Piltrat wurde bei vermindertem Druck und einer Temperatur von nicht mehr als 50°C eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gewaschen und der Lösung wurde bis zum Eintreten einer weißlichen Trübung Äthyläther zugetropft. Die Mischung wurde eine Woche lang kühl gelagert und die entstandenen Kristalle wurden nach Ablauf dieses Zeitraums abfiltriert. Die erzielte Ausbeute betrug 3 Teile 5,6-Dihydroxy-2-(4-methoxyphenäthylamino)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 198 - 203⁰C (Zersetzung).

Elementaranalyse	für	H	1	G1	9H21°	4N*	HBr	43
berechnet G 55,89	H	5	,43	N	3,	17
gefunden C 56,51	5	,30	N	3,
Bezugsbeispiel 1

500 Teile Trifluoressigsäureanhydrid wurden mit 20 Teilen 2-Amino-5,6-methylendioxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid und nach 30 Minuten langem Stehen bei Raumtemperatur mit 1000 Teilen η-Hexan versetzt. Dann wurde die überstehende Schicht verworfen und der Niederschlag, 2-Trifluoracetamido-5,6-me thylen-dioxy-3,4-dihydro-1 (2H)-napthalinon, in

2500 Vol.-Teilen mit Stickstoffgas gesättigtem Aceton gelöst. Nach Zugabe von 80 Teilen Kaliumcarbonat und 60 Teilen Cyclohexanol-p-toluolsulfonsäureester wurde die Lösung unter Zufuhr von Stickstoff 7 Tage lang gerührt. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Piltrat bei vermindertem Druck destilliert, um rohes

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SS 251U5S

2-(N>Cyclohex7l-N-trifluoraoet£uaido)->5₉6-methylendioxy-3»4-dihydro-1(2H)-naphthalinön zu erhalten. Dieses Produkt wurde in 800 Vol.-Teile einer 47 folgen Bromwasserstofflösung eingebracht und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Uach Kühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert» Der· Wasserschicht-wurden eine kleine Menge Aktivkohle und 500 VoI*-Teile mit Stickstoff gesättigtes Methanol zugegeben, dann wurde die Lösung filtriert. Das Filtrat i^urde bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Methanol gelöst. Die durch Zutropfen von Äthyläther hervorgerufene,' weißlich getrübte Lösung wurde 2 Wochen lang kühl gelagert und die entstandenen Kristalle wurden nach Ablauf dieses Zeitraums ab- filtriert. Die erzielte Ausbeute betrug 2 Teile 2-Cyclohexylamino-5,6-dihydroxy-3,4-äihydro-1 (2H)-naphthalinon-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 225 -231⁰O (Zersetzung),

Elementaranalyse für C₁₆H₂₁O₃N* HBr

berechnet 0 53,94 H β,ΟΟ Έ 3,93 gefunden C 53,67 H. 6,22 I 3,79

Massenspektrum (m/e); 275(M⁺) Bezugsbeispiel 12

20 Teile 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid wurden einem dem im Bezugsbeispiel 11 beschriebenen ähnlichen Verfahren unterworfen, das entstandene 5, ö-Dibenzyloxy^-trifluoracetamido-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon wurde mit 60 Teilen 3-Phenylpropanol-p-toluolsulfonsäureester unter den in Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Umsetzung sprodukt wurde dann in einer 47 folgen wässrigen Bromwasserstofflösung hydrolisiert; die erzielte Ausbeute

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J? 251U55

betrug 3 Teile 5,6-Dihydroxy-2-(3-phenylpropylamino)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid mit einem Schmelz- · punkt von 215 - 217⁰C (Zersetzung),

Elementaranalyse	für	G19	H2-	,O3N.	HBr	57
berechnet C 58,17	H	5,	65	N	3,	25
gefunden O 58,00	H	5,	17	N	3,
Beispiel 1

In 200 Teilen Äthanol wurden 2 Teile 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid gelöst und mit 20 Teilen ß-Phenylpropionaldehyd versezt, um 2-(3-Phenylpropylidenamino)-1,5>6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin . zu erhalten. Bann wurde in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator das Reaktionsgemisch "bei Raumtemperatur und Normaldruck der katalytischen Reduktion unterworfen. Nach Absorption einer stöchiometrischen Menge Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen und das Piltrat mit 5000 VoI,-Teilen Äthyläther versetzt. Die erzielte Ausbeute betrug 2 Teile 2-(3-Phenylpropylamine)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 136 - 139°0 (Zersetzung).

Elementaranalyse	56,58	für	G1	9H23°	3N,	HBr	. |h2o
berechnet C	56,60	H	6	,25	N	3,	47
gefunden C	2-7	H	5	,89	N	3,	25
Beispiele

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die in Tabelle 2 angeführten Produkte über die entsprechenden Zwischenprodukte durch Umsetzung von 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtahlin-Hydrobromid mit einer der in Tabelle 2 angegebenen, entsprechenden Carbonylverbindungen hergestellt.

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Tabelle

Produkt

HO

NHR«HBr

Bei spiel	Carbonyl Verbindung	R	Lösungs mittel für die Um- kristalli- sation	Schmelz punkt (Zer setzung) (0C)	Elementaranalyse · Molekularformel berechnet (gefunden)
2	pheny!acetal dehyd ■·	-(CH2)2-<f3	Äthanol äther	146-149	C18H21O3N-HBr-H3O C 54.26,H 6.07,N 3.52 (C 54.64,H 6.04,N 3-16)
3	4-Methoxyphenyl- acetaldehyd	-(0Η2)2-^Λ-00Η?	Äthanol äther	.138-140	C19H23O4N-HBr-H2O C 53.28,11 6.12,N 3.27 (C 53.60,H 5.75,N 3.241I
4	a-Phenylpropio- naldehyd	-CH2CH-Q CH3	Äthanol äther	149-151	C19H23O3N-HBr-H2O C 55.33,H. 6.35,N 3.40 (C 55.77,H 5.80,N 3.51)
VJl	Tetrahydropyran ~2-carbaldehyd		Äthanol äther	155-158	C16H23O4N-HBr^H2O C 49.98,H 6.68,N 3.57 (C 49.20,H 6.49,N 3.54)
6	Cyclohexan-- carbaOdehyd	-CH2-Q	Ä thanol- ' äther	161-164.	C17H35O3N-HBr-H2O C 52.31,H 7,23,N 3.59 ;c 52.74,H 7.07,N 3.32)
7	Methoxyacetal- dehyd	-CH2CH2OCH3	Äthanol äther	156-159	C13H19O4N-HBr C 46.72,H 6.03,N 4.19 !ο 46,46,H 5.99,N 4.29)

Beispiel 8

In 200 Vol.-Teilen Äthanol wurden 2 Teile 2~Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid gelöst und darauf mit 20 Teilen Phenylaceton und 0,7 Teilen Triäthylamin versetzt. Dann wurde in Gegenwart von Palladium auf Kohle die katalytische Reduktion "bei Raumtemperatur und Normaldruck vorgenommen. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator au entfernen und das Filtrat bei vermindertem Druck "bei Raumtemperatur eingeengt. Dem Rückstand wurde eine Lösung von 1 Teil Fumarsäure in Alkohol zugegeben. Dann wurden nacheinander 50 Vol.-Teile Wasser und 2000 Vol.-Teile Äther zugegeben und es wurde gekühlt. Die erzielte Ausbeute betrug 6 Teile trans-2-(cC-Methylphenäthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-fumarat in Form eines farblosen Granulates mit einem Schmelzpunkt von 145 - 148°C (Zersetzung) .

Elementaranalyse für G₁QH₂JO^N, 0.ΕΛ),

berechnet C 64,32 . H 6,34 N 3,26 gefunden 0 63,94 H 6,69 N 3,51

Kernmagnetisches Resonanzspektrum i(DMSO-dg): 4,54 (iH,d,J=9Hz)

Beispiel 9

In 300 Vol.-Teilen Äthanol wurden 3 Teile 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid gelöst, dann wurden 20 Teile 4-Methoxyphenylaceton und 1,5 Teile Triäthylamin zugegeben. Darauf wurde unter Einsatz von Palladium auf Kohle als Katalysator die katalytische Reduktion im Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur und Normaldruck 3 Tage lang durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, dann wurden 1,5 Teile Fumarsäure zugegeben und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser

- 39 -

509844/1071

251U55

versetzt und die entstandene Lösung mit Äthyläther extrahiert, um die löslichen Stoffe zu entfernen.

Die Wasserschicht wurde mit einer wässrigen Hatriumbiearbonatlösung neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die so hergestellte OhI oroformlö" sung von 2-(4-Methoxy-cC-methylphenäthylamino-)1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurde über Natriumsulfat getrocloiet und nach Zugabe von 1,5 Teilen Puraarsäure bei vermindertem Druck eingeengt, Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol ergab eine Ausbeute von 1 Tail trans~2-(4»Methoxy-βέ-methylphenäthylamino)-1_?5 ₉ 6-trihydroxy-1<,2,3 ₉ 4-tetrahydronaphthalin-Fumarat in Form von farbloBen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150 - 153⁰G (Zersetzung).

Elementaranalyse für

berechnet C 62,73 H 6₉3β 1 3₉O5 gefunden ö 63₉17 H 6_S59 1 3₅1O

Kernmagnetisches Resonansispektnim i(DMSO-dg)s 4,60(1H,d.,J=9Hz)

Beispiel 10

Unter Verwendung von 1,91 Teilen 5 $igen Palladium auf Kohle wurden 1,89 Teile 2-Gyclohexylamino-»5₉6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid in 50-Vol.-Teilen Wasser der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur.und Normaldruck unterworfen. Nach Absorption (Aufnahme) einer stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator su entfernen, das Piltrat wurde der Gefriertrocknung unterworfen. Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat ergab eine Ausbeute von 1,38 Teilen 2-Cyclohexylamino-i,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 230 - 236⁰C (Zersetzung) .

509844/1071

Kernmagnetisehes Resonanzspektrum & (DMSO-dg+DpO): 4,56-4,80(1H,m) , 6,40-6,70(2H,m) Beispiel 11

In Gegenwart von 2 Teilen 5 $igem Palladitun auf Kohle als Katalysator wurden 2 Teile 2-Cyclopentylamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid* in 50 Vol.-Teilen Wasser der katalytischen Reduktion "bei normaler Temperatur undTiormaldruck unterworfen, Wach Aufnahme einer stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde die Reaktion beendet und der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wurde der Gefriertrocknung unterworfen und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Die erzielte Ausbeute "betrug 1,54 Teile 2-Cyclopentylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Porm von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 210 - 218⁰G (Zersetzung).

Massenspektrum: m/e: 263(M )

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: £(DMS0-dg+D20): 4,62(1H,d,J=8Hz) , 6,6O-6,9O(2H,m) Beispiele 12 bis 21

Nach in den Beispielen 10 oder 11 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle angeführten Produkte durch katalytische Reduktion der entsprechenden 3,4-Dihydro-2-subst_#-amino-5,6-dihydroxy-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromide erhalten.

/- 41 -

509844/1071

251U55

Beispiel

Produkt

HO

HO

NHR

OH

Salz

(Zersetzung)

12

•(CH₂)₃-Hydrobromid

136-139

13

■(CH₂)₂-Hydrobromid

146-149

14 Hydrobromid

138-140

15

-CH₉CH-

*- ι Hydrobromid

149-151

16

-CH₂-Q Hydrobromid

155-158

17

CH₂-( H Hydrobromid

161-164

18

-CH₂CH₂OCH, Hydrobromid-

156-159

19

-CH-CH₀-C.

Fumarat

145-148

20

t CH₃

H, j

Fumarat 150-153

21

-CH-CH₂-ZA-OH

Fumarat 137-141

5098U/1071

Beispiel 22

In einem Gemisch von 50 Vol.-Teilen Cyclohexanon und 200 VoI,-Teilen Äthanol wurden 0,15t Teile 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4—dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid gelöst, um 2-Cyclohexylidenamino-5,6~dihydroxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon zu erhalten.

Das entstandene Gemisch wurde der katalytischen Reduktion in Gegenwart von 0,16 Teilen Platiuoxid und 0,57 Teilen wasserfreiem Natriumacetat "bei normaler Temperatur und Normaldruck unterworfen. Nach Aufnahme einer stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde 1 Vol.-Teil 48 faiger Bromwasserstoff zugegeben und der Katalysator abfiltriert. Das Äthanol wurde aus dem Piltrat abdestilliert und der Rückstand mit Waaser verdünnt und mit Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde der Gefriertrocknung unterworfen und nach Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat wurde 2-Cyclohexylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 230 - 234⁰C (Zersetzung) erhalten. Dieses Produkt wurde als der in Beispiel 10 angeführten Verbindung entsprechend identifiziert.

Beispiel 23 .

In einem Gemisch aus 20 VoI,-Teilen Cyclopentanon und 100 Vol.-Teilen Äthanol wurde 1 Teil 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid gelöst, um 2-Cyclopentylidenamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon zu erhalten. Das entstandene Gemisch wurde der katalytischen Reduktion mit 0,1 Teil Platinoxid und 0,39 Teilen wasserfreiem Natriumacetat bei normaler Temperatur und normalem Druck unterworfen.

Nach Aufnahem einer stöchiometrischen Wasserstoffgasmenge wurde 1 Vol.-Teil 48 $iger Bromwasserstoff zugegeben

- 43 -

5098U/1071

25U455

und der Katalysator abfiltriert. Das Äthanol wurde aus dem Filtrat abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Benzol gewaschen.

Die wässrige Schicht wurde der Gefriertrocknung unterworfen und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Die nach diesem Verfahren erzielte Ausbeute betrug 0,5 Teile 2-Cyclopentylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 208 - 218⁰C (Zersetzung), Dieses Produkt wurde als der in Beispiel 11 beschriebenen Verbindung entsprechend identifiziert.

Beispiel 24

In.100 Vol.-Teilen Methanol wurden 1 Teil 2-Benzylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid gelöst, dann wurden unter Rühren 2 Teile Natriumborhydrid in kleinen Teilmengen zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 500-Vol.-Teile Wasser zugegeben. Dann wurde das Gemisch mit-Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. ·

Durch U.mk£±stallisation des Rückstandes aus Äthyläther wurden 0,4 Teile trans-2-Benzylamino-5,6-dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthali.n in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133 - 135°C er-

halten (Zersetzung).	für	C19	H23O	3N	N	4	,47
Elementaranalyse	H	7,	40	N	4	,45
berechnet C 72,82	H	7,	32
gefunden C 72,42

- 44 -

509844/10 71

25U455

Beispiel 25

50 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran wurden 1 Teil 2-Benzoylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und 0,2 Teile Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 W Salzsäure ausreichend angesäuert und mit Chloroform extrahiert, um die nichtbasischen Ingredienzien zu entfernen.

Die wässrige Schicht wurde mit 1N wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die so erhaltene Chloroformlösung wurde dehydratisiert und zur Trockene eingeengt. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthyläther wurden 0,4 Teile trans-2-Benzylamino-5,6-dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtahlin in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133 - 135⁰C erhalten (Zersetzung) .

Das Produkt wurde durch Bestimmung des Mischschmelzpunktes als der in Beispiel 24 beschriebenen Verbindung entsprechend identifiziert.

Beispiel 26

In 200 Vol.-Teilen Äthanol wurden 2 Teile 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid gelöst, dann wurden 20 Teile Zimtaldehyd zugegeben.

Mit 5 ^igem Palladium auf Kohle wurde dann die katalytische Reduktion bei normaler Temperatur und normalem Druck so lange fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat mit 5000 Vol.-Teilen Äthyläther versetzt. Das Gemisch wurde stehen gelassen und die entstandenen farblosen Kristalle wurden abfiltriert. Die nach diesem Verfahren erzielte Aus-

- 45 -

5098A4/1071

beute betrug 1,5 Teile 2-(3-Phenylpropylamino)~1,5,6-trihydroxy~1,2,3,4-tetrahydronaphtahlin-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 136 - 139⁰C, (Zers.)

Elementaranalyse für C₁₉H₂₃O₅N. HBr. Jh₂O

berechnet O 56,58 ' H 6,25 N 3,47 gefunden , C .56,18 H 6,18 N 3,19

Beispiele 27 - 31

Nach dem in Beispiel 26 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle 4 angeführten Produkte aus 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid und ungesättigten Carbony!verbindungen hergestellt.

Tabelle 4

Produkt

OH

KO

NHR-HBr

- Beispiel

30 31

Ungesättigte Carbonylverbindung

O-

CHO

>-CH₂CH₂CHO

>-CH₂CHO

-(H

-CH

,-O

- (CH₂ y (E

Katäly- *
sator

Schmelzpunkt (Zer- setzung)

-(⁰C)

23Ο-236

210-218

155-158

160-162

168-171

* Katalysator A : 5$iges Palladium auf Kohle Katalysator B : Platindioxid

/- 46 -

509844/1071

_n 251U55

Beispiel 32

In Gegenwart τοη 2 Teilen 5 ^igem Palladium auf Kohle wurden 2 Teile 2-(3,4-Dihydro-2H-pyran-2-yl)methylamino-5,.6 dihydroxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon-Hydrobromid in 50 VoI,-Teilen Wasser "bei normaler Temperatur und normalem Druck der katalytischen Reduktion unterworfen, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Piltrat der Gefriertrocknung unterworfen. Die erzielte Ausbeute betrug 2 Teile 2-(Tetrahydropyran-2-yl)methylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 155 - 158⁰C (Zersetzung), Das Produkt wurde durch Mischschmelzpunktbestimmung als dem in Beispiel 5 beschriebenen Produkt entsprechend identifiziert,

Beispiele 33 - 34

Nach dem in Beispiel 32 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt.

- 47 -

509844/1071

ft

251U5S

I U

iH β Ο <D -f³ Pf

a μ t) ο ρ» ω

CO ftCQ

Pi ■"ti O

W)

(D ί> CQ

Pi

f-l •Η <D

CQ

cn

H I

to

OJ O

O I

OJ

te;

OJ

509844/ 1 07 1

₉f 251445b

Beispiel 35

In Gegenwart von 1,53 Teilen 5 $igem Palladium auf Kohle wurden 1,5 Teile 2-Cyclobutylamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid in 200 Vol.-Teilen V/asser der katalytischen Reduktion bei normaler Temperatur und Normaldruck unterworfen. Nach Aufnahme einer stöchiometrischen.Wasserstoffmenge wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und der Gefriertrocknung unterworfen. Durch TJmkristallisation dea Rückstandes aus einem Gemisch von Wasser, Äthanol und Äthyläther wurden 0,65 Teile 2-Cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 190 - 200⁰C erzielt (Zersetzung) .

Elementaranalyse für C^H^gO^N. HBr

berechnet 0 50,92 H 6,10 ¥ 4,24 gefunden 0 50,68 H 5,85 N 4,05

Kernmagnetisches Resonanzspektrum ^(dg 4,58(1H,d,J=8Hz), 6,70(1H,d,J=8Hz), 6,84(1H,d,J=8Hz) IR-Spektrum: J^ (cm""¹):

3370, 3120, 2930, 2780, 1620, 1595, 1500, 1295, 1010, 890, 815

Beispiel 36

Nach einem dem in Beispiel 23 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde 1 Teil 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid mit 20 Vol.-Teilen Cyclobutanon umgesetzt. Über 2-Cyclobutylidenamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon als Zwischenprodukt wurden 0,5 Teile 2-0yclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von färb-' losen Kristallen mit e:
erhalten (Zersetzung).

losen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von I9O - 200°C

- 49 -

509844/1071

so ^251U55

Dieses Produkt wurde durch Mischschmelzpunktbestimmung als der in Beispiel 35. beschriebenen Verbindung entsprechend identifiziert.-

Beispiel 37

Nach einem dem in Beispiel 9 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 3 Teile cis-2-Amino-i,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid mit 10 Teilen Gyclobutanon umgesetzt. Über cis-Cyclobutylidenamino-1,5,6-trihydroxy-1»2,3,4-tetrahydronaphthalin als Zwischenprodukt wurde 1,0 Teil cis-2-Cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Fumarat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 171 - 172⁰C erhalten. (Zersetzung).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum S (DMSO-dg+DpO): 4,66(1H,d,J=3Hz) Beispiel 38

Nach einem dem in Beispiel 9 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 3 Teile trans-2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid mit 10 Teilen Cyclobutanon umgesetzt. Über trans-2-Cyclobutylidenamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als Zwischenprodukt wurde 1,5 Teile trans-2-Cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Pumarat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 211 - 214 G erhalten (Zersetzung).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum i"(DM80-dg+D₂0): 4,56(1H,d,J=9Hz)

- 50 -

509844/1071

Si 251U55

Beispiel 39

Nach einem dem im Beispiel 9 "beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 4 Teile 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobroinid mit 20 Teilen Indolylaceton umgesetzt und das Reaktionsprodukt wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther umgefällt. Die erzielte Ausbeute betrug 1,2 Teile trans-2-/?-(lndol-3-yl)-1-methyl7äthylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Fumarat in Form von farblosen Kristallen«

Diese Verbindung weist keinen bestimmten Schmelzpunkt auf und zersetzt sich beim Erwärmen allmählich.

Elementaranalyse für C₂ ^ H₂^O-Z N₂ ♦ ^ga^a.^a

berechnet C 64,09 H 6,02 N 5,98 gefunden C 64,30 H 5,98 N 5,70

Kernmagnetisches Resonanzspektrum $(DMSO-dg+DpO) 4,74(1H,d,J=8Hz) Beispiel 40

Nach einem dem in Beispiel 9 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 4 Teile 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobronid mit 20 Teilen 4-Hydroxyphenylaceton umgesetzt, Das Reaktionsprodukt wurde in Äthanol gelöst und dann wurde der Lösung Äthylacetat zugegeben. Die erzielte Ausbeute betrug 2 Teile 2-(4-Hydroxy-<^- methylphenäthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Fumarat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137-141°C.

Dieses Produkt zeigte bei MischschmelzpunktbeStimmung mit der Verbindung nach Beispiel 21 keine Senkung des Schmelzpunkte s.

- 51 -

509844/1071

25U455

Beispiel 41

Nach einem dem in Beispiel 35 "beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 3,16 Teile 2-Cyclopropylamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Hydrobromid der katalytischen Reduktion unterworfen. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen, nach Zugabe von' 0,72 Teilen Triäthylamin wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 500 Vol.-Teile Wasser zugegeben und die entstandene Lösung wurde dreimal mit je 300 Vol.-Teilen n-Butanol extrahiert, dann wurden 2 Teile Fumarsäure zugegeben und der Extrakt wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1000 Vol.-Teilen Äthyläther versetzt und die nach Umkrxstallisation des abfiltrierten STiederschlages erzielte Ausbeute betrug 0,3 Teile 2-Cyclopropylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Fumarat in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 155 - 160⁰C. (Zersetzung) .

Elementaranalyse	für	C	13H17	O5N.	Ic ρ	4H4°4 ·
berechnet C 57,86	H	6	,80	N	4,	50
gefunden C 57,48	H	6	,38	N	4,	71
Beispiel 42

Nachstehend werden Beispiele für Formulierungen angeführt, in welche die erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen z.B. für die Verwendung als Bronchodilatoren übergeführt werden können:

- 52 -

509844/1071

251U55

A. Tabletten

(1) 2-Cyclopentylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-

Hydrobromid 1,5 mg

(2) Lactose 90,0 mg

(3) Maisstärke 38,0 mg

(4) Magneslumstearat " 0,5 mg

130,0 mg pro Tablette

Nach gründlichem Mischen von (1), (2) und 26 mg Maisstärke wird die Mischung mit einer aus 7 mg Maisstärke hergestellten Paste in ein Granulat übergeführt. Dann werden (4) und die verbleibenden 5 mg Maisstärke dem Granulat zugegeben und das Gemisch wird durch Pressen in Tabletten von 7 mm Durchmesser übergeführt»

B. Kapseln

(1) 2-Cyclopentylamino-1,5,6-trihydroxy-1»2,3,4-tetrahydronaphthalin-

Hydrobromid 1,5 mg

(2) Lactose 144,0 mg

(3) microkristalline Cellulose 70,0 mg

(4) Magnesiumstearat 4,5 mg

220,0 mg pro Kapsel

Alle Ingredienzien werden gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln Nr. 3 (wie in der Pharmacopoeia of Japan, 8. Auflage, beschrieben) eingebracht.

' - 53 -

509844/1071

25U45S

C. Injektion

(1) 2-Cyclopentylaniino-1, 5, 6~trihydroxy-1,2,3♦4-tetrahydronaphthalin-

Hydrobromid 0,05 mg

(2) Natriumchlorid 9 mg

(3) Chlorbutanol 5 mg

(4) Natrium-isulfit 1 mg

Alle Bestandteile wurden in destilliertem Wasser gelöst, um 1,0 ml einer Lösung mit einem pH-Wert von 5,0 herzustellen. Die Lösung wurde in eine Bernsteinanipulle eingebracht und die Atmosphäre in der Ampulle mit Stickstoff gas ersetzt. Alle Vorgänge wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt,

D. Inhalation

(1) 2-Cyclopentylamino-1,5 i 6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-

Hydrobromid 0,25 g

(2) Glucose 5 g

(1) und (2) wurden in sterilisiertem, destilliertem Wasser gelöst, um 100 ml einer Lösung herzustellen, welche dann durch einen Membranfilter mit einer Porosität von 0,22/U filtriert wurde.

509844/1071

25H455

E, Aerosol für Inhalation

(1) 2-Cyclopentylamino-i,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-

Hydrobromid 0,25 g

(2) Maisöl 1 g

(3) Sorbitantrioleat 0,5 g

(4) Freon12-Preon 11

(50 Gew.-<?o : 50 Gew.-^)

auf eine Gesamtmenge von 100 g

In einer Mischung aus (2) und (3) wird (1) homogen dispergiert, um ein Konzentrat zu erhalten. Das Konzentrat und das Treibmittel (4) werden dann unter erhöhtem Druck in einen Metallbehälter eingebracht.

·- 55 -

509844/1071

Claims (12)

1. Patentansprüche :

   li,, Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel

   1 2 bzw, von deren Salzen, worin Z und Z Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und R eine substituierte azyklische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine zyklische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   1 2 reduziert wird, in welcher Formel II, Z und Z die oben angeführte Bedeutung haben, X >"C=0 oder ^XJE-OH und

   1 1

   Q eine Gruppe der Formel -EHR , worin R die oben ange-

   führte Bedeutung besitzt, eine Gruppe der Formel -IHGGR ,

   worin R eine substituierte azyklische Kohlenwasserstoffgruppe, eine zyklische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterozyklische Gruppe bedeutet, eine Gruppe der allgemeinen Formel

   5098 4 4/1071

   25U455

   worin R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und R eine substituierte azyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe "bedeutet, einschließlich jener Fälle, in welchen R und R zusammen mit dem angrenzenden C-Atom eine Ringgruppe "bilden, mit der Maßgabe, daß, wenn Q eine Gruppe der"Formel -UHR bedeutet, X nicht ^CH-OH bedeutet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes erhalten wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, worin X ^-C=O und Q eine Gruppe der Formel -MR ist.
4. 4« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt

   2 wird, worin Q eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHGOR

   bedeutet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, worin Q eine Gruppe der allgemeinen Formel

   bedeutet.

   - 57 -

   509844/1071
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, worin Q eine Gruppe der Formel

   bedeutet, worin R Wasserstoff oder eine Allcylgruppe, R eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine cyclische Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruope,

   3 4

   die gegebenenfalls substituiert ist, oder R und R

   zusammen mit dem angrenzenden C-Atom eine Ringgruppe "bilden, hergestellt wird, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   1 ' 2

   worin Z und Z Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und X

   ^C=O oder ^CH-OR bedeutet, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

   (IV)

   worin R und R die obengenannte Bedeutung haben umgesetzt wird.
7. 7. Verbindung der im Anspruch 1 genannten allgemeinen

   Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbares Salz, worin

   1 2

   Z und Z Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und R eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.

   509844/1071

   S3 251U55
8. 8. Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere ihrer Säureadditionssalze,

   1 2
9. 9. Verbindung nach Anspruch 7» worin Z und Z beide

   Wasserstoff bedeuten,

   1 2
10. 10. Verbindung nach Anspruch 7» worin Z und Z beide

    eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
11. 11, Verbindung nach Anspruch 10, worin die niedere Alkylgruppe Methylbedeutet,

    12, Verbindung nach Anspruch?» worin R eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.

    1 2

    13. Verbindung nach Anspruch?» worin Z und Z beide

    Wasserstoff und R eine substituierte, acyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten,

    14« Verbindung nach Anspruch 12, worin der Substituant der substituierten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe Cycloalkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder Halogen substituiert ist, bedeutet,

    15. Verbindung nach Anspruch 14» worin der Substituent der Cycloalkyl-, Aryl- ode.r heterocyclischen Gruppe eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyl, eine niedere Alkoxygruppe oder Halogen ist,

    16. Verbindung nach Anspruch 12, worin die acyclische Kohlenwasserstoffgruppe der substituierten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe eine Alkylgruppe ist.

    17. Verbindung nach Anspruch 16, worin die Alkylgruppe eine niedere Alkylgruppe ist.

    - 59 -

    5'098AA/107 1

    25U455

    18. Verbindung nach Anspruch 17, v/orin die niedere Alkylgruppe in ihrer of-Position eine Verzweigung aufweist.

    19. Verbindung nach Anspruch 12, worin die substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe eine Alkylgruppe, die durch eine Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische G-ruppe substituiert ist, die ihrerseits substituiert sein kann oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.

    20. Verbindung nach Anspruch 19» worin der Substituent der Alkylgruppe Phenyl bedeutet, das durch Hydroxyl oder die niedere Alkoxygruppe substituiert ist.

    21. Verbindung nach Anspruch 19» v/orin die heterocyclische G-ruppe eine heterocyclische G-ruppe, die ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält, bedeutet.

    22. Verbindung nach Anspruch 21, worin die heterocyclische G-ruppe, die ein Stickstoffatom enthält, Indolyl

    23. Verbindung nach Anspruch 7, worin R eine

    cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.

    1 2

    24_# Verbindung nach Anspruch 7, worin Z und Z beide

    Wasserstoff und R eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten,

    25, Verbindung nach Anspruch 23, worin die cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeutet.

    26, Verbindung nach Anspruch 23, worin die cyclische Kohlenwasserstoffgruppe eine Cycloalkylgruppe mit einem 3-bis 7-gliedrigen Ring ist.

    27, Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Gemisches von Trans- und Cis-Isomaren vorliegt.

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    $4 251U55

    28, Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen in Form des Trans-Isomers vorliegt,

    29· 2- (4-Hydroxy-oC-methylphenäthylamino) -1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

    30, Trans-2-(4-methoxy--^- methylphenäthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

    31, 2-Cyclopentylamino-1,5,6-trihydroxy*-1,2,3,4-te trahydronaphthalin,

    32, 2-CycloTDutylamino-i ,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-te trahydronaphthalin,

    33, Trans-2-cyclolDutylamino-i, 5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

    34, Cis-2-cyclobutylamino-i,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

    35, Trans-2-_J/?-(indol-3-yl)-1-methyl7äthylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

    36, Trans-2-(^-methylphenäthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

    37, 2-Cyclohexylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthaiin.

    38, 2-(2-Cyclohexyläthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

    39, 2-(3-Cyclohexylpropylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

    40, 2-(2-Phenäthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

    41, 2-(3-Phenylpropylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

    61-

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    251U55

    42. 2-(2-Phenylpropylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

    43. 2-(4-Methoxyphenäthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

    44« Trans-2-benzylamino-5,6-dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

    45. Pharmazeutische Komposition, dadurch gekennzeichnet,

    daß sie als Wirkstoff mindestens eine neue Verbindung der
12. 12 allgemeinen Formel I, worin Z , Z und R die in einem der vorliegenden Ansprüche genannten Bedeutungen haben und/oder deren pharmazeutisch annehmbare(s) Salz(e) neben pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthält.

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