DE1795004A1

DE1795004A1 - Penicillansaeuren

Info

Publication number: DE1795004A1
Application number: DE19681795004
Authority: DE
Inventors: Russel Peter Byrom; Alburn Harvey Eugene; Clark Donald Eugene; Grant Norman Howard
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1967-07-28
Filing date: 1968-07-26
Publication date: 1972-05-10
Also published as: NL6810683A; FR1604006A; IT1053688B; RO56334A; IL30331A0; FR7719M; ES356159A1; US3494915A; BG17330A3; CS152299B2; CH530418A; RO56810A; BE718100A; GB1179060A; AT287193B; IE32196L; SU367605A3; IL30331A; IE32196B1

Description

DR. BERQ DIPL.-INQ. STAPF

PA Γ S IiTAM WALTE 8 MÜNCHEN 2, HILBLSSTRASSE aO

26. Juli 1968

17 420

AHERXCAH HOHE PRODUCTS CORPORATION 685, Third Avenue, New York 17. (USA)

Penicillansauren

Pie Erfindung betrifft neue synthetische Penicilline mit starker Aktivität gegen gram-negative und insbesondere gegen gram-positive Mikroorganismen, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Penicilline enthalten.

Die neuen synthetischen Penicilline der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit der nachfolgenden Struktur-

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formel I

C -NH-OH-OH

CH-COOH

1 2
worin B und H gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl, beispielsweise Phenyl, oder Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei der Ausdruck "niedrig" bedeutet, daß der Rest bis zu 6 Kohlenetoffatome anhält, und derten Salze. '

Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel können unter Anwendung von Arbeitsweisen hergestellt werden, die für die Herstellung von Penicillinen an sich bekannt sind. Xm allgemeinen werden die Verbindungen vorzugsweise hergestellt, indem ein geeignetes 4-subst.-2,5~0xazolidindion (auch als H-Carboxyaminosäureanhydrid oder BOA bekannt) mit 6-Aminopenicillansäure (6-APA) umgesetzt wird· Vorzugsweise wird zuerst eine Lösung von 6-APA und XrI-äthylamin hergestellt, die leicht sauer ist, beispielsweise pH 6 hat,dann wird das gewählte H-Carboiyanhydrid zugegeben und die Eeaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Sie neuen Verbindungen der obigen allge-

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meinen Formel« die sich aus der Umsetzung zwischen 6-APA und dem N-Carboxyaminosäureanhydrid ergeben, können dann durch herkömmliche Arbeitsweisen gewonnen werden, beispielsweise filtrieren, Konzentrieren, Wasserextraktion und Fällung aus organischen Löeungsmitteln, wie angezeigt« (Jewünschtenfalls können aus den Penicillinen in üblicher Weise Salze hergestellt werden.

Die für die Herstellung der Penicilline der allgemeinen Formel I verwendeten N-Carboxyanhydride sind Verbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel VI und können gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt

werden: E³

VI

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In den Formeln haben R¹, R² und η jeweils die bei Formel X angegebene Bedeutung und Z bedeutet

oder - CH₂ -

Bs kann somit ein Inden (Z hat in der formel II die Bedeutung -CH=) oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalizi (Z hat In Formel II die Bedeutung -CH₂-OHe), das ale (tetralin bekannt ist, (gemäß der Methode von Böse, Dorf man und Linfield (Journal of Organic Chemistry, ££, 179? (1964)) zu dem

W entsprechenden 2-Indanon oder 2-Tetralon der allgemeinen Formel III oxydiert werden» Das a-Indanon oder -Spetralon kann dann mit Ammoniumcarbonat und einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise Kaliumoyanid, in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Wärme umgesetzt werden. Die !Reaktionsmischung kann gekühlt, in Wasser gegossen und beispielsweise mit konzentrierter Ohlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert werden. Das Rohprodukt kann dann in verdünntem Hatriumhydroxyd gelöst, filtriert und das Piltrat wie-

* der angesäuert und filtriert worden, um das entsprechende 2-Indanon- oder 2-Tetralonhydantoin der allgemeinen Formel 17 su ergeben· Die Ringspaltungshydrolyse dieses Hydantoins, beispielsweise indem das Hydantoin der allgemeinen Formel IV am Rückfluß gehalten wird, kann dann in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, beispielsweise Kalium- oder Bariumhydroxyd, in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stiok-

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stoff, durchgeführt werden, der pH wird beispielsweise mit konzentrierter Chlorwasserstoffeäure auf 2 eingestellt und die Mischung wird filtriert. Das Piltrat kann beispielsweise durch Zugabe von konzentriertem Aimnoniumhydroxyd auf pH 6 gestellt werden, wodurch die Kristallisation der Iminocarbonsäure der allgemeinen Formel V aus der Lösung hervorgerufen wird.

Die entsprechenden N-Carboxyanhydride der Pormel YI können durch Umsetzung einer Aminosäure der Formel V mit Phosgen unter wasserfreien Bedingungen hergestellt werden, !fach Zugabe eines niedrigsiedenden Lösungsmittelmediums, beispielsweise eines Äther/Essigsäureäthylester-Systems, führt die Erniedrigung der Temperatur der sich ergebenden JQösung zum langsamen Auskristallisieren des HOA.

Die tf-Carboxyanhydride der Formel VI können auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der USA-Patentschrift 3 194 802 beschrieben oder erwähnt sind.

Mehrere der Ausgangsverbindungen, die bei der oben erwähnten Arbeiteweise für die Herstellung der Hydantoine der Formel I verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen, die im Handel leicht erhältlich sind. Andere, die

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nicht im Handel erhältlich sind, können leicht gemäß organischen Standardverfahren hergestellt werden, vie sie dem Fachmann geläufig sind.

Obgleich das oben beschriebene Verfahren im allgemeinen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt ist, so können doch auch andere geeignete Arbeitsweisen, die auf dem Gebiet der Herstellung von Penicillinderivaten bekannt sind, verwendet werden. Eine derartige Arbeitsweise ist die Verknüpfung von 6-Aminopenicillansäure mit einer Säure der allgemeinen Formel V

oder einem Salz davon, wobei R , R² und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und in der Säure oder dem Salz die Äminogruppe geschützt ist, bei anscnliiaflender Entfernung der Schutzgruppe unter ausreichend milden Bedingungen, um eine Zerstörung des Penicillinkemee zu vermeiden. Zur Durchführung einer derartigen Verknüpfungereaktion wird die Säure der obigen allgemeinen Formel vorzugsweise als gemischtes Anhydrid umgesetzt,das äv ih. umsetzung der Säure der obigen allgemeinen Formel mit einem Ester der Chlorkohlensäure, beispielsweise Ohlorkohlensäureäthylester, erhalten worden ist. Alternativ kann diese Säure in das Säure-

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halogenid umgewandelt und dieses Halogenid für die Verknüpfung verwendet werden.·

Die Schutzgruppe an der Säure oder an deren Derivat kann jede auf diesem Gebiet bekannte Standardschutsgruppe sein. Dazu gehören die Tritylgruppe und Gruppen der allgemeinen Formel IrOCO , worin Ir eine Allyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet. Derartige Gruppen können naoh der Reaktion durch Hydrierung entfernt werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium oder eines anderen geeigneten Edelmetall es auf einem Träger. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einem pH von 5 bis 9 in Lösung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder irgendeinem anderen geeigneten nicht-reduzierbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan oder Mischungen davon mit Wasser, durchgeführt.

Eine andere Arbeitsweise, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kann, ist die Silylmethode. In dieeem Fall wird ein Silylderivat der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel VII

- MH - CH - CH I !

O — N CH - COO - Si ~ R'

\_H7

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worin R^ ein Wasserstoff atom oder den Rest-Si—-R⁶ bedeutet und R , R und R^f gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkyl-» Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten} oder eine Lösung, die ein solches Silylderivat enthält, mit einer Säure der oben angegebenen allgemeinen Formel V oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, wobei Br, R und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, jedoch in der Säure oder dem reaktionsfähigen Derivat davon die Aminogruppe geschützt ist, umgesetzt, wonach die Sllylgruppe oder -gruppen duroh Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt werden. Die Aminogruppe in dieser Silylreaktionskomponente wird im allgemeinen duroh ihre Protonierung, durch Umsetzung der Verbindung in Form eines H-Carboxyanhydrids oder duroh Kondensieren der Verbindung alt einem aromatischen Hydroxyaldehyd unter Bildung einer Schiff»sehen Base geschützt. Die Umsetzung des Silylderivats mit der Säure der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Iriäthylamin, durchgeführt. Alternativ können andere !Protonenakzeptoren verwendet werden, beispielsweise ein Übersohuß des Silylderivats. Zu reaktionsfähigen Derivaten der Verbindung der Formel V gehören funktioneile Ester, Carbonsäurehalogenide, wie die Chloride oder Bromide, Säureanhydride oder gemischte Anhydride mit anderen Carbon-, SuIfon- oder anorganischen Säuren, sowie Derivate, die aus der Carbonsäure und einem Carbodiimid oder H",N -Carbonyldiiaiidazol erhalten werden. Für die Silylreaktion sollen Standardreak-

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tionsteaperaturen und -bedingungen verwendet worden und die Anwesenheit von Wasser und Alkoholen soll vermieden werden, bis das gewünschte Bndprodukt erhalten worden ist. Ketone und Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Benzol, werden als Lösungsmittel empfohlen.

Außerdem kann die Umsetzung gewUnechtenfalls unter einer Stickstoffatmosphare durchgeführt werden. Die Hydrolyse oder Alkoholyse der erhaltenen Produkte kann duroh Zugabe von Wasser, einem aliphatischen Alkohol oder einem Phenol zu der Reaktionsmischung bewirkt werden.

Silylderivate der allgemeinen Formel 711 sind bereits bekannt und können durch Umsetzung von 6— säure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

hergestellt werden, worin R , R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, den Rest

Q Q

worin R und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylrθste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder die Gruppe

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-Bl- B*

bedeutet. Zm allgemeinen ist während der Herötellune dieser Silylderivate ein organisches Amin anwesend. Die Sllylderivate werden voreugeweiee in Lösung In einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Jttmethylforaamid, hergestellt und nach eehretttnäigem Rühren wird die gewünschte Löuung erhalten. Biese Lösung kann direkt aur Herstellung der Penicilline verwendet werden oder alternativ kanr. das Lösungsmittel i* Vakuum abgedampft und die Silylverbindung auakristallisiert werden.

Die obigen allgemeinen Arbeitsweisen mm Herstellung von Penicillinen sind bereits bekannt, woau beiepielsveise auf die britischen Patentschriften 373 049» 919 653, 964 und 1 008 468 hingewiesen itircU

neuen Penloillinverbindsagen der allgemeinen Pormel I vüd ihre Salze «eigen ein erwünscht breites Spektrum antibakterieller iUrtivitat und sind als therapeutisohe Kittel für Geflügel und Säugetiere bei der Behandlung von

tionekrankheiten brauchbar, die von gra»-.positiven und gram-negativen Bakterien verursacht sind* V&ä sind von überraschend größerer Aktivität in Hinblick auf erstere und insbesondere gegenüber StSnten von 3treptoooccus und Staphylococcus bei entweder parenteraler oder oraler Verabreichung. Sie sind auch als Äahrungsergänzung in Tierfutter verwendbar.

- IO -

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7Ur den !Fachmann 1st klar, daß die Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel I In Ihrer SÄureform oder In form von therapeutlech alctlven Saison davon» beispielsweise dem Natrium- oder Kaliumsalz oder dem Hydrochlorid, Sulfat oder Pumarat, oder in Form der pharmaseutisoh verträgliohen Säureadditionssalee verwendet werden können, die durch Umsetzung der Penicillinverbindungen mit einer Amin- oder Diaminbase, beispielsweise Procain oder verschiedenen JST₁H¹-dlsubstituierten Alkylendiaminen, wie K|K'-I)ibenayläthylendiamin, hergestellt werden·

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein nicht-toxisches Sale davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Der Träger kann fest, flüssig oder eine Mischung davon sein und es kann jeder auf diesem Gebiet bekannte geeignete Träger verwendet werden. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form einer Lösung, Suspension, Tablette oder Kapsel unter Verwen-

dung von herkömmlichen Lösungsmitteln, Suspensionsmitteln oder Bindemitteln vorliegen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, -jedoch nicht beschränken.

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Beispiel

6-(Indan-2-amino-2,2-carboxamido)-penicillansäure Α· Herstellung von 2-Indanon

325 ml 99$ige Ameisensäure, 43 ml Wasser und 70 ml 30#igee Wasserstoffperoxyd werden gemischt und im Verlauf von 15 Minuten auf 35⁰O erhitzt* Im Verlauf von 2 Stunden werden 58,1 g frisch destilliertes Inden zugegeben,während mit ™ einem Kühlwasserbad eine Temperatur von 34 bis 36⁰O aufrechterhalten wird. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei 34 bis 36⁰C und dann über Nacht bei Baumtemperatur gerührt.

Es werden 10,6 g Eisen-II-sulfatheptahydrat in 53 ml Wasser zugegeben, um die aktiven Sauerstoffverbindungen zu entfernen, und die Lösung wird im Vakuum auf 170 ml konzentriert. Es wird eine Lösung von 140.ml konzentrierter HgSO^ in 860 ml Wasser zugegeben und 200 ml Destillat werden wasserdampf destilliert. Das Destillat wird mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und alt 500 ml gewaschen. Über Na₂SO, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das kristallisiert. P « 57 bis 59⁰C, die Ausbeute beträgt 67#.

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B. Herstellung von 2—

22,5 g (0,17 Hol) 2-Indanon, 48,5 g (0,425 Hol) Ammoniuacarbönatmonohydrat und 16,3 g (0,25 Hol) Kaliumoyanat wer« den in 210 ml Formamid gemischt und in einer Druokbombe Über Nacht auf 100⁰C erhitet. Die gekühlte Reaktionemieohung wird mit 600 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter HOl bei guter Lüftung auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert» mit Waeser gewaschen und getrocknet. P »255 "bis 257⁰C, die Ausbeute beträgt feuoht 46,5 g. Das Material wird ,.durch Auflösen in Seiger wässeriger VaOH, Extraktion mit Äther und Ansäuern gereinigt. P « 260 bis 262⁰C.

C. Herstellung von 2«»Aminolndan-2-carbonBäure

55,75 g (0,273 Mol) 2-Indanonhydantoin, 215 g (0,t35 Mol) Bariumhydroxydootahydrat und 300 ml Wasser werden in einer Bombe 20 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Der Druck erreicht 17 »6 kg/cm² (250 psi). Die Hydrolysemischung wird mit konzentrierter HCl bis pH 2 angesäuert, zum Sieden erhitzt, mit Darco 6-60 behandelt und filtriert. Zu dem Pil trat werden unter Kühren 38 ml konzentrierte H₂SO. gegeben und die Aufschlämmung wird erhitzt und filtriert. Der BaSO₄-Niederschlag wird mit heißem Wasser gewaschen und die vereinigten Pilträte werden zur Trockne eingedampft. Der BUck-

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stand wird in 100 ml lasser gelöst «ad «8 wird sit wttsseriger HaOH auf pH 4,5 gestellt und gekühlt* 3*8 Produkt wird getrocknet, Eine zweite Erektion wird durch Konsen-

trieren der Mutterlauge erhalten.

Ausheutet erste Traktion 12,2 g, * » 309 his 311⁰O, zweite Fraktion 3,8 g, F- 291 his 2DS⁰O₉ Sesamtausbeute 16,0 g, vas 35Ji entsprloht.

11,9 g (0,068 Mol) 2-Aminoindan-2-.carhoB*«ar· werden in 250 ml wasserfreiem Dioxan gerehrt und *s wird $3u»g§ea eingeführt, während die Temperatur auf $O°Q erhöht wird· Sie Temperatur wird 2 Stunden hei 9O⁶O gehalten, wÄhrend Ehosgen in die Löeung geperlt wird. Das Sfeosgeii wird gestoppt und die Reaktionsmiechung wird h^i über Nacht mit trockenem Stickstoff j^ewt· -Mm

mittel wird im Vakuum entfernt und der iieketond wird »it Hexan verrieben und filtriert· 3Hd iu»i«ute hetrSgt 12,0 g, 89^, 1 - 123 his 125⁰O. Dieses Produkt fltd aue Bssigeäure-

äthyleater/Hexan umkriatallisiert. Sie ittshettte betrügt

• ι ^: ■ ■■■ ■ -^;- ■-

8 g, 59#, Ϊ « 156 his 157⁰O. I

l_mm f ΤτκΊ ύγ»»«9—PTiH Tify— O_-I nHT*hft T^ d4fc i^imw*^ ft Π \tti

5 g H-Carbozyindaja-2-ajidjio-2-oaxbonfläureanhydrid werden unter

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Rühren eu einer Lösung gegeben» die 5,6 g 6-APA in 100 «1 Wasser, mit SriÄthylaain auf pH 6,0 gestellt, enthalt. Die Reaktionsmischung wird Über Kacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf pH 5»0 gestellt und das unlösliohe Produkt wird gesammelt. Vaoh Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur ergeben sich 6,6 g.

Analyse

berechnet gefunden

Beispiel

O	H	H
52,5	6,1	10,2
52,6	6,0	10,1

öemäß den Arbeitsweisen A bis E von Beispiel 1 werden die entsprechenden 2-Indanone oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthanone und die entsprechenden Hydantoine, Carbonsäuren und schließlich die N-0arboxyaminoeäureanhy4ride davon hergestellt und letztere werden, wie in der nachfolgenden Tabelle I angegeben, jeweils mit 6-APA uagesetst, wobei sich die jeweiligen Penicillinprodukte ergeben, die gleichfalls in der Tabelle angegeben sind.

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Tabelle N-CarboiOT-amino-aphydrid von

2-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro--6-meth.oxy-2-naphthoe säure

2- Amino-1,2,3,4-tetraliydro-7~äthoxy-2-naphthoesäure

2-AmInO-I ,2,3,4-tetrahydro-3,6-dimethyl-2~naph.th.oe säure

2-Amino~4-phenyl-2-indancarT3onsäxire

2-Amino-3~plienoxy-2-indancar'bonßäure

2-4miiio--4--"butyl-2-indancarbonsätire gebildetes Penicillansätireprodiifct

6-( 2-Amino-l ,2,3,4-tetranydro-6-meth.oacy-2—naph.thaioi.do )—penici^Llansäuxe

6- ( 2-Amino-l ,2,3,4«tetrahydro-7-ä'äιo2y--2-· naphthamldo)-penicillansäure

6—( 2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-3,6-dlmethyl-2-naphthamido)-penlcillanBäure

6— ( Tnfi ^p-. ?~ηΐη·ϊ·ηη~

6- (Indan-2-amino-3-pheno3cy-2-carboxamido )-psnJLcdLllansäure

6- (Indan-2-amino-4-bntyl-2-carboxamido )-penlclllansäure

Beispiel 3 *

Chlorkohlensäureäthylester wird tropfenweise zu einer eisgekühlten gerührten lösung von 2-Aminoindan-2-carboneäure in wasserfreiem Dioxan, die Triäthylamin enthält, gegeben, wobei das gemischte Anhydrid gebildet wird. Die sich ergebende Reaktionsmischung wird langsam mit einer eiskalten Lösung von 6-Aminopenicillansäure in wässerigem Natriumbicarbonat behandelt. Während der Zugabe der Penicillansäure wird die Mischung bei O⁰C gehalten und danach wird die lemperatur unter Rühren im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur steigen gelassen.

Das in der obigen Weise hergestellte Carbobenzyloxyaminoderivat wird dann mit einer wässerigen Suspension von Palladium auf Bariumcarbonat unter Durchleiten von Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufarbeitung in Üblicher Weise wird eine mit dem Produkt von Beispiel 1 (B) identische Verbindung erhalten.

Beispiel 4

N-Srimethylsilyldiäthylamin wird gemäß ilor Arbeitsweise der britischen Patentschrift 959 853 mit 6-Aminopenicillansäure umgesetzt, wobei sich der 6-lT-Trimethylsilylaminopenicillaiisäure-trimethylsilylester ergibt. Dieses Silyl-

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derivat wird mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten B-Carboxyanhydrid der 2-Aainoindan-2-oarbonsäure umgesetat. Se wird eine mit dem Produkt von Beispiel X (S) identische

Verbindung erhalten.

Beispiel 5

Unter Verwendung des gemäß Beispiel 1 (S) hergestellten Produkts werden die nachfolgend beschriebenen Dosierungsiormen gemäß der üblichen Arbeitsweise erhalten·

!Formulierung A

Produkt von Beispiel 1 (S) 275 ag Kaliumcarbonat USP 225 mg

Leichtbenzin flüeeig V.f. 20 mg Formulierung B Verbindung von Beispiel 1 (2) 265 mg Lactose USP 15 ag Stearinsäure USP IO mg Jfethylcellulose USP - 400 OPS 15 mg

Die obigen Mengen der Bestandteile werden in jedem Tall in einzelne Kapseln eingekapselt· Jede der obigen SOrmulierun-

H.P. bedeutet National formulary und UBP bedeutet United StGtθs Pharmacopoeia.

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gen kann in der Humantherapie bei der Bekämpfung von infektiösen Krankheiten verwendet werden, wenn sie oral unter Torwendung von 4 bis 6 Kapseln pro Tag, was von Art und Schwere der Infektion abhängt, verabreicht werden.

Beispiel 6

Das Produkt von Beispiel 1 (E) wird in Hinblick auf die Wirksamkeit mit der als Haf c ill in bekannten Verbindung ähnlicher Struktur (das ist die Verbindung 6-(2-Äthoxy-lnaphthylcarboxamido) -penicillansäure) verglichen, wobei im einzelnen folgendermaßen verfahren wird:

Muse werden intraperltoneal mit 0,5 ml einer standardisierten Suspension eines der nachfolgend angegebenen infektiösen Mittel in MagenschleimfliiUisigkeit injiziert und zufällig verteilt. 6 Stunden naoh der Infektion wird eine einzige Dosis der zu untersuchenden Verbindung oral verab-

i reicht. Die Tiere werden 14 Tage beobachtet und die Todesfälle werden täglich festgehalten. Die CD^₀ wird nach der Methode von Reed und Kuench bestimmt.

Es werden folgende Ergebnisse erhalten :

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Organismus

Piplocoocus pneumociae (Type I, 37) Streptococcus pyogenes (C203)

Staphylococcus

aureuB (Smith)

Staphylococcus

aureus (OHP)

mg/Haus + S.S.

Jktivitäte-

Produkt von

Beispiel 1 (E) Hafcillin,

0,017 £ 0,005 0,U3 t 0,008

0,055 ± 0,008 0,335 ± 0,008

9,033 £ 0,006 1,06 ± 0,03

2,52 ± 0,29 2,65 + 0,20

von 3Produkt τοπ Bei-

Α⁰

8,4

9,6

32,2

1,1

B θ i B P i e 1 7

Das breite antibakterielle Spektrum der Verbindung von Beispiel 1 (E) wird durch die nachfolgenden Ergebnisse für die minimale in~ hibierende Konzentration der Verbindung gegen Standardmikroorganismen veranschaulicht. Her Versuch wird folgendermaßen durchgeführt:

Es werden Vorratslösungen mit 10 000 mg/ml hergestellt. Hit sterilem Wasser werden zweifache Verdünnungen hergestellt* 1 ml-Hengen

**S.D. bedeutet Standardabweichung

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von jeder Verdünnung werden in 9 al Keimagar in sterilen Petri-Schalen eingebracht. Die erhärtete Oberfläche wird mit dem Testorganismus inoculiert. und es wird 1Θ Stunden bei 35⁰O infcubiert. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

!Eest-Organismus

Bacillus subtilis 6633 Staphylococcus aureus 6538P Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus aureus OHP Staphylococcus aureus 53-180

Heisseria catarrhalis 8193 Salmonella paratyphi 11 737 Enterobacter aerogenes 884 Proteus vulgaris 6896 Herellea sp. 9955 Eseherichia coli 6880 minimale inhibierende Kon-·

ssentration der Verbindung von Beispiel 1 (E) in «/ml	95
If	976
O,	976
0,	81
7,	3
31,	81
7,	3
31,	7,81
250
125
250

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Claims

Patentansprüche

1« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel

P¹ P²

-HH—CH-

OO_j —OH—COOH

oder eines Salzes davon, wobei IT und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasβθratoff, Hiedrlgalkyl, HIedrigalkoxy» Aryl oder Aryloxy bedeuten, η 'idle Bedeutung 1 oder 2 hat und der Ausdruck "niedrig" bedeutet, daß der Best bis sat 6 Kohlenstoff atome enthält» dadurch gekennzeichnet, dal nan 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz oder Silylderivate davon Bit einer Store der allgemeinen Formel BT

.000H

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, wobei in der Säure oder dem reaktionsfähigen Derivat die Amlnogruppe geschützt ist und in obiger Tormel ΈΓ, H und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls das erhaltene Produkt der Alkoholyse oder Hydrolyse unterwirft oder die Schutzgruppe entfernt und gegebenenfalls

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anschließend ein Sale bildet.

2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dad man 6-AminopenioillanBäure oder ein Salz davon mit einem H-Carboxyanhydrid der allgemeinen Formel

umeetzt, worin R₁R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indanon oder Tetralon der allgemeinen formel

mit Ammoniumcarbonat und einem Alkalimetallcyanid umsetzt, wobei sich ein Hydantoin der allgemeinen Formel

€0

(CH₂)_n

23 -

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ergibt_? dieses Hydantoin mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallliydroxyd.umsetzt, wobei sich eine Amino-· säure der allgemeinen Formel

1 2

ergibt« wobei in den Formeln R , R und η die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, anschließend die Aminosäure mit Phosgen umsetzt, wobei sich das N-Carboxyanhydrid der in Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel ergibt, und diese Verbindung mit 6-Aminopenicillansäure umsetzt«

4* Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Carboxyanhydrid, das mit der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt wird, N-Carboxyindan-2-amino-2-carbonsäureanhydrid ieifc,

5« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz davon mit einer Säure der allgemeinen Formel
B¹ E²

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oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt) wobei

1 2

R , R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und die Aminogruppe geschützt ist, und anschließend die Schutzgruppe entfernt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet» daß die Schutzgruppe eine Tritylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R^-OCO ist, worin R*^ eine Alkyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl-, Phenyl- oder substituierte Ehenylgruppe bedeutet, und die Schutzgruppe durch Hydrierung entfernt wird.

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Silylderivat der 6-Aminopenicillansäure mit der allgemeinen Formel

R*—UH — CH—CH vJ^«_w c

OO — N CH COO — Si— R⁶

Η?

worin B7 Wasserstoff oder den Rest

H⁵

E⁶

eg η

bedeutet, R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, oder eine ein derartiges Silylderivat enthaltende

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Lösung mit einer Säure der allgemeinen Formel

2
COOH

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt_y worin iry R und η die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzen und die Aminogruppe geschützt ist, und anschlieäend die Silylgruppe(n) durch Hydrolyse oder ALkoholyse entfernt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsfähige Derivat das H-Carboxyanhydrid 1st.

9' Verfahren nach Anspruch 5 "bis 8, dadurch gekennseichnet,

1 2

daß H iind R beide Wasserstoff sind und η die Bedeutung

hat.

10. Verbindungen der allgemeinen formel

und derexf Salze, worin R¹ und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hiedrigalkoxy, Phenyl oder Phenoxy bedeuten, η die Bedeutung 1 oder

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hat und der Aasdruck "niedrig" bedeutet, daß der Best · bis zu 6 Kohlenstoff atome enthalt.

11. 6- (Indan-2-amino-2-carboxamido) -penicillansäure.

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