DE2017023A1 - Nitroimidazolyl-nitrone - Google Patents

Nitroimidazolyl-nitrone

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DE2017023A1
DE2017023A1 DE19702017023 DE2017023A DE2017023A1 DE 2017023 A1 DE2017023 A1 DE 2017023A1 DE 19702017023 DE19702017023 DE 19702017023 DE 2017023 A DE2017023 A DE 2017023A DE 2017023 A1 DE2017023 A1 DE 2017023A1
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methyl
nitroimidazol
alkyl
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Ronald Edward Ashland Ohio; Kim Hyun Koo DeWitt N.Y. Bambury (V.St.A.)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DR. INÖ. E. HOFFMANN · DIPL. ING. W. EITLE · DR. HER. NAT. K. HOFFMANN
0-8000 MÜNCHEN 80 - MAR(A-THERESIA-STRASSE 6 - TELEFON (08H) 4410*1
Riehardson-Merreii inc. New York/N. Y. / USA
Niiroimldazolyl-nitrone
Die Erfindung bezieht sich auf neue Nitroimidazolylnitrone der allgemeinen Formel
► —CH ===== N-
worin
R eine gegebenenfalls- durch eine Hydroxyl-Gruppe substituierte (niedrig)Alkyl-Gruppe bedeutet und
R1 für eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring steht, welche durch eine oder zwei Hydroxyl-, (niedrig)Alkoxy- oder (niedrig)Alkanoyloxy-Gruppen substituiert sein können.
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2017013
Die hierin zur Modifikation der Alkyl-Gruppen und iMer -; Derivat^" wie Alkoxy> Alkanoyloxy oder Hydroxyalkyl · ireir- ! wendete Bezeichnung "niedrig" bezieht sich auf Alkyl-' Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Als Beispiele von niedrigen Älkyl-Gruppen können genannt werden: Methyl-'j Äthyl-, Propyl-, Butyl-> Isopropyl-/uha dergleichen. Als Beispiele für Hydroxy(niedrige)Alkyle können genannt ■ werden: 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyi-i 4-Hydroxy-' butyl-, 2-Hydroxypropyl-Gruppen und dergleichen. Als ■ Beispiele für (niedrigejAlkoxy-Gruppen können genannt werden: Methöxy-, Ä'thöxy-> ^-Propoxy-,. 4-Butoxy-Öruppen und dergleichen. Als Beispiele für (niedrige)Alkanoyloxy-. Gruppen können genannt werden: Acetöxy-, Pfopionyioxy- '- ; Gruppen Und dergleichen. Die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppen von R, können mit den genannten Substituenten mono- oder disubstituiert sein.
Als Beispiele für Cycloalkyl-Gruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen können genannt werden: Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctyl-Gruppen. Als Beispiele für Alkyl-Gfuppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen können genannt werden: Niedrige Alkyle sowie Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octyl-Gruppen.
Beispiele für die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind die folgenden Stoffe: cX-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-methyl-nitron; Oi-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-äthyl-nitron; 0\-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-hexylnitron; o(- (l-Ä'thyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-propyl-nitron:i " (λ -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2-hydroxyäthyl)nitron; & -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-0-hydroxypropyl)nitron; ca -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2~acetoxyäthyl)nltronj
0 0 9 8 Λ 2 / 1 9 Λ t
„χ _ (l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N- (4-acetoxybutyl )ni tron; α - (l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylJ-N-cyclohexyl-nitroni-■■"; x -(l-Sthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-cyclohexyl-nitron; .*. -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2-äthoxyäthyl)nitron;' ot -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(-äthoxybutyl)nitron; •X -/I-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-yl7-N-butyl-nitron; Λ -/I-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-yl7-N-hexyl-nitron; α -(l-Sthyl-5-nitroiraidazol-2-yl)-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-nitron; ^-(l-Äthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(3,4-dihydroxyl-butyl)nitron; iX-^l-(3-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol-2-yl7-N-äthyl-nitron; ex -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nitron; (λ T(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2,4-dihydroxycyclohexyl)nitron;.
Die Verbindungen der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man ein 1-substituiertes 2-Pormyl-5-nitröimidazol mit einem Hydroxylamin in folgender Weise umsetzt:
-« —^, + H0O
ψ λ * ■
oy γ
2Η0
In der obigen Gleichung besitzen die Substituenten R und R1 die oben angegebene Bedeutung. Das Hydroxylamin wird in einer Menge von 1/2 bis J5 molaren Äquivalenten mit einem molaren Äquivalent des Formyl-nitroimidazols vermischt und umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten' organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äther und dergleichen durchgeführt.
Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird bei ungefähr -10 bis +1500C, vorzugsweise bei etwa 15 bis 1000C gehalten.
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Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,1 bis 48 Stunden. Der Verlauf der Reaktion kann nach den Standard-Analysen-Verfahren, wie Gas-Flüssigkeits-Chromatographie, Dünn- . sehicht-Chromatographie, ültraviolett-Absorption, Kernresonanz-Spektroskopie und dergleichen verfolgt werden, so daß das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden kann, wenn die Konzentration des gewünschten Nitrons das Maximum erreicht hat.
In manchen Fällen" ist die Verwendung einer Wasserabscheidungsvörrichtung nach Dean-Stark zweckmäßig, um die Reaktion durch Entfernung des Wassers, wie es gebildet wird, zu beschleunigen. Für den gleichen Zweck können auch annrganische Trockenmittel "(Magnesiumsulfat, Natriumsulfat etc.) und Molekularsiebe eingesetzt werden. Wenn als Ausgangsstoff das Säureadditiorissälz des Hydröxylamins verwendet wird, dann kann es zweckmäßig sein, eine milde Base, wie Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Bariumhydroxyd und dergleichen zur Beschleunigung der Reaktion einzusetzen.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird das erhaltene Nitron aus dem Reaktionsgemisch nach den üblichen Methoden (Filtration, Verdampfung des Lösungsmittels, Destillation, Trituration etc.) abgetrennt. Das Produkt kann gewöhnlich durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nitrone als Ausgangsstoffe eingesetzten Hydroxylamine werden nach den üblichen Methoden bereitet, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen, Hydrolyse der Nitrone, Reduktion der Oxime, Oxidation der Amine etc. Diese Methoden
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rinden sieh z.B. in "The Chemistry of Open Chain Organic Mitrogen Compounds, Vol. II, Chapter S, by F.A.S. Smith, W.Ä. Benjamin, Inc., New York (1966). Die Herstellung der 1-substituierten 2-FOrmyl-5-nitroimidazole ist in der Niederl. Patentschrift 6.503.hH2 beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung können als aktive antibakterielle und antifungale Mittel von Desinfektionsmischungen zur Bekämpfung von Mikroorganismen, wie Salmonella typhimuriumj Escherichia coll; Bacillus subtilisj Staphylococcus aureus; Candida albieans und dergleichen verwendet werden. Diese Verbindungen besitzen.auch eine antihistomonische und antitrichomonadische Wirksamkeit. Für Desinfektionszwecke, z.B. für Desinfektion von chirurgischen Instrumenten, Wassertrögen für Tiere, Tierkäfigen etc., können die erfindungsgemäßen Nitrone in einem fein verteilten inerten Feststoff dispergiert und als Staub in Konzentrationen von etwa 0,01 bis 5 %> vorzugsweise von etwa 0,1 bis 3 Gew.-^ der inerten fein verteilten Feststoffe verwendet werden. Man kann die erfindungsgemäßen Nitrone aber auch in Wasser oder öl mit oder ohne Zusatz eines Befeuchtungs-, Dispergierungs» oder Emulgiermittels Dispersionen, und zwar in Konzentrationen, die über einen weiten Bereich schwanken können, z.B. von etwa 0,05 bis 5#, vorzugsweise etwa 0,1 bis 3 Gew.-% der Flüssigkeitsmischung. Auf diese Weise werden keimtötende Suspensionen oder Emulsionen erhalten, die zur Inhibierung des Wachstums von Mikroorganismen, beispielsweise durch Versprühen oder durch Tauchen eingesetzt werden können.
Für die Verwendung in vivo zur Inhibierung von Baktieren oder Protozoen können die Verbindungen der Erfindung Tieren,
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■ - 6 -
z.B. Warmblutlern, wie Hühnchen und Truthähnen, in Mengen von etwa 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Die Verabreichung kann auf dem herkömmlichen Wege erfolgen, z.B. parenteral oder oral , von Tabletten, Kapseln oder im Gemisch mit dem Putter oder dem Wasser für die Tiere. Bei der Zumischung zu dem Futter oder dem Wasser für die Tiere kann die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen von etwa 0,005 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Wasser oder das Tierfutter, variieren. Die oralen Verabreichungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Pulverpackungen, Plüssigkeitssuspensionen etc. Solche Dosierungen können von etwa 50 bis 500 mg oder mehr des neuen Nitrons enthalten, zusammen mit herkömmlichen Trägern, z.B. Lactose, Maisstärke, Gelatine, Erdnußöl und dergleichen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von <X-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-2-Hydroxyäthyl)nitron
Ein Gemisch aus 2,2 g 2-Formyl-l-methyl-5-nitroimidazol, 1,7 g 2-Hydroxyäthylhydroxylamin-oxalat, 1,2 g Natriumbicarbonat und 100 ml Äthanol wurden l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit 90 ml warmem Nitromethan gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingedampft, wobei 1,8 g des rohen Nitrons mit einem Schmelzpunkt von I1Vf bis 154°C erhalten wurde. Das rohe Material wurde aus Nitromethan umkristallisiert, wodurch 1,6 g *-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-2-hydroxyäthyl) nitron mit einem Schmelzpunkt von 159 bis l6l°C erhalten wurden.
0 0 98 42/1941 '
Analyse für C7H10N2^ berechnet: C 59,25; H 4,71; N 26,16
gefunden: C 39,38; H 4,62; N 26,13.
Beispiel 2
Herstellung von a -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-methyl-nitron
Zu einer Lösung von 0,5 g 2-Formyl-l-methyl-5-nitroimidazol in 25 ml Äthanol wurden 0,3 g N-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid und 0,3 S Natriumbicarbonat gegeben. Das Gemisch , wurde bei Rückflußtemperatur 2 Stunden erhitzt und abfiltriert. Das FiItrat wurde auf ein Volumen von ungefähr 5 bis 10 ml eingedampft und hierauf abgekühlt. Die gebildeten gelben Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch eine Ausbeute von 0,8 g iX-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-methyl nitron mit einem Schmelzpunkt von 184 bis.1850C erhalten wurden.
Analyse für C6HgN^O3 berechnet: C 39,13J H 4,38; N 30,43
gefunden: C 39,25; H4,37;N 30,52
Beispiel 3
Herstellung von <*-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2-acetoxyäthyl)nitron
Ein Gemisch aus 1,6 g l-Methyl^-formyl^-nitroimidazol', 1,8 g N-(2-Acetoxyäthyl)hydroxylamin-oxalat, 1 g Natriumbicarbonat und 25 ml Ä'thanol wurden 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dazu wurde eine geringe Menge Holzkohle gegeben und das Gemisch zum Siedepunkt erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit wenigen ml warmem Äthanol gewaschen. Das FiItrat und die
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Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und die Lösung ein-• gedampft. Der Rückstand wurde j5 mal aus Benzol umkristallisiert, wodurch eine Analysenprobe vonOi-(I-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2-acetoxyäthyl)-nitron "mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 123°C erhalten wurde.
Analyse für C9H12N^O5 berechnet: C 42,19; H 4,72; N 21,87
gefunden: C 42,10; H 4,68; N 21,90
Diese Verbindung kann auch ohne weiteres durch Behandlung w von of -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2-hydroxyäthyl)-nitron mit Essigsäureanhydrid in einer typischen Veresterung hergestellt werden.
Beispiel 4
Herstellung von CK - (l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-cyclohexyl nitron
Eine Lösung, die 0,5 g 2-Formyl-l-methyl-5-nitroimidazol und 0,37 g N-Cyclohexyl-hydroxylamin enthielt, wurde 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde sodann eingedampft und der gelbe Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 1,1 g <X-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-cyclohexyl-nitrbn mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 1560C erhalten wurden. Die zweite Umkristallisation des Nitron aus dem Isopropylalkohol ergab eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 155*5 bis 1570C -
Analyse für C11H16N^O, berechnet: C 52,37; H 6,39; N 22,21
gefunden: C 52,33; H 6,4Oj N 22,23
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Beispiel 5 · .
Herstellung von o( -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2- ' äthoxyäthyl)nitron . . ·
Ein Gemisch aus I/O g 2-Forinyi-l-methyl-5-nitroimidazol, 1,0 g N-(2-äthoxyäthyl)hydroxylamin-oxalat, 1,0 g Natriumbicarbonat und 50 ml Äthanol wurde 2 Stunden am Rückfluß, erhitzt. Das Gemisch wurde noch Im heißen Zustand' abfIi'-^ triert und das Volumen des Filtrats auf etwa 20 ml verringert. Beim Abkühlen des Piltrats wurden 1,1 g gelbe Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 102 bis 105°C. Die Umkristallisation des Produkts aus Äthanol ergab eine Analysenprobe von ck -(l-Methyl-5-nItroImidäzol-2-yl)-N-(2-äthoxyäthyl)nitron mit einem Schmelzpunkt von 103 bis lo4°C.
Analyse für CqH14N11P^ berechnet: C 44,62; H 5,83; N 23,13
gefunden! C 44,56; H 5,83; N 23,l4
Beispiel 6 .
Herstellung von^-/I-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-yl7-N-butyl-nitron
Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, indem 2-Formyl-l-(2-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol mit N-Butyl- hydroxylamiri-hydrochlorid in Äthanol in Gegenwart von Natriumacetat umgesetzt wurde.
Beispiel 7
Herstellung νοη<* - (l-Äthyl-5-nitroimlda'zol-2-yl)-N- (1,3-dihydroxy-2-propyl)nItron
Die Behandlung von S-Pormyl-l-äthyl-S-nitroimidazol mit N-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)hydroxylamin-hydrochlorid und
0 0 98Λ2/19Λ1
Natrium-bicarbonat gemäß der Arbeitsweise des Beispiels JL. ergab 0 -(l-Äthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(l,>dihydroxy-2-propyl)nitron. ,
Beispiel 8
Herstellung von .:X-(l-Butyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(4-Propoxybutyl)nitron ·
Diese Verbindung wurde dadurch hergestellt, daß N-(4-Propoxybutyl)hydroxylamin-oxalat mit l-Butyl-2-formyl-5-nitroimidazol in Alkohol in.Gegenwart von Natrium-bicarbonat gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 umgesetzt wurde.
Beispiel 9
Herstellung von ^-/I-(>-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol-2-yl7-N-cyclooctyl-nitron
Beim Kochen am Rückfluß einer benzolischen Lösung von N-Cyclooctyl-hydroxylamin und 2-Pormyl-l-(^-hydroxypropyl)-5-nitrdmidazol in einem mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider versehenen Kolben bis die theoretische Wassermenge gesammelt worden war, ergab nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das rohe Nitron.
Beispiel 10
Die biologische Aktivität in vitro von mehreren der Verbindungen der Erfindung wird in diesem Beispiel gezeigt. Die Aktivität wurde dadurch bestimmt, daß die Mikroorganismen in Tripticase-Säuerbrühe in Gegenwert des Nitrons bei einer Konzentration von 1 Zehntausendstel g pro ml gezüchtet wurden. Die Zahlen auf der linken Seite der
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Tabelle geben die Nummer des Beispiels an, das die Herstellung der Jeweils untersuchten Verbindung beschreibt.
Nitronf ST SA BS EC CA
4 .- - ■+■■ ■ . 4
Das Minus (-)Zeichen zeigt die vollständige Inhibierung des Wachstums des Mikroorganismus an. Das Plus(+)Zeichen gibt an, daß die Gegenwart der Verbindung das Wachstum des Organismus' nicht inhibierte. Die Bedeutung der anderen Abkürzungen ist:
ST für Salmonella typhimurium; SA für Staphylococcus aureusj BS für Bacillus subtilis; EC für Escherichia collj CA für Candida albicans.
Beispiel 11
Dieses Beispiel zeigt die Aktivität in vivo von cC-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-(2-hydroxyäthyl)nitron, nachstehend als Testpräparat bezeichnet.
Versuchsmäuse mit einem Körpergewicht von 19 bis 21 g wurden zur Durchführung dieses Tests herangezogen. Gruppen von 10 Mäusen pro Gruppe wurde der freie Zugang zu einem Putter"gestattet, das verschiedene Mengen des Testpräparats von 0,0063 bi.s 0,025 Gew.-% enthielt. Den Mäusen wurde, intraperitonal 0,2 ml einer 1,100.000-fache Verdünnung von Salmonella choleraesuls, Stamm Kunzendorf (ATCCNr. 12011)
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in einer Hirn-Herz-Infusionsbrühenkultur injiziert. Bei den Mäusen, die während dieses Zeitraumes das Testpräparat empfingen, wurde für 14· Tage'nach der Infektion die Sterblichkeit notiert. Bei der Beendigung des Tests wurden die prozentuale Überlebung und die Jedem Wert entsprechender Dosis in mg/kg oder die Wirkstoffmenge in dem Putter errechnet.,* Das Putter hatte,abgesehen von dem Testpräparat, folgende Zusammensetzung: 24 # minimum rohes Eiweiß, 4 % minimum rohes Fettiund 4^.5; # maximum rohe Faseranteile. Das Futter enthielt: Tierisches,Lebermehl, Fischmehl, getrocknete Molke, Mais- und Kornflocken, gemahlenen Gelbmais, gemahlene Hafergrütze, enthülltes Sojabohnenmehl, Weizenkeimmehl, Weizenmittelmehl, Rohrzuckermolasse, dehydriertes rAlfajLfajinfhJ.^r^o^bohnenöl, getrocknete, Brauhefe, Vitamin A Palmitat, bestrahlte, getrocknete Hefe (Vitamin Dg-Quelle), Riboflavin, Niacin, Kalzium-pantothenat, Cholin-chlorid, D-aktiviertes, tierisches Sterol, tf-Toeopherol, Thiamin-hydrochlorid, Menadion-Natriumbisulfit (Vitamin K-Quelle), Dicalciumphosphat, Salz und äpur,en von Manganoxid, Kupfer sulfat, Eisencarbonat, Kaliumjodad, Kobaltsulfat und Zinkoxid. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Versuche zusammengestellt. Für Jeden Konzentrationswert wurden 10 Mäuse verwendet.
Prozentualer Gehalt Durchschnitt!. % Überlebung
des Testpräparats Dosis mg/kg
im Futter
0,025 58,3 50 %
0,0125 31*0 20 %
0,00 0 0
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Claims (1)

  1. 201702a
    P a t e η t ä η s ρ r ti cn
    vli VerMMuhgen dör äil^in<§lnen Föröiel
    ö ■ worin
    R eine
    Üfe i feiä I iiäjpöiiieii^
    diö Älicyl^ üM Üyeiöiifey^
    giegebönörifälls iiiii i <5der 2 Hyäröxyi-i (niedrig) Alkoxy- öäei? fhiöd>ig)Äikähöyib^-ö^üppert Mbilittiii§2?t
    2. Verbiridüidgeii nach Ansprüöh ij dadüröü ge -
    lc e nh ζ e i e hti et , daß R ©ine (niedrig )ftikyl-Qrüppe und R^ eine Alkyl-Gruppe ist.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichne t , daß R eine (niedrig)Alkyl-Gruppe und R^ eine Hydroxyalkyl-Gruppe ist.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn ζ e lehnet ,, daß R eine (niedr ig) Alkyl-Gruppe und R1 eine (niedrlg)Alkanoylöxyälkyl-Gruppe ist.
    009842/1941
    5. Verbindungen nach Anspruch il dädtoöh g § -
    kennzeichnet^ daß R sine (niedrii)Aikyi^ Gruppe und R| eine (niedrig)Alkyloxyalkyl- oder Cycloalkyl -Gruppe ist»
    6* . Verbindungen häch Anspruch I^ dadurch g e kennzeichhiet -t daß R eine iiydr^xy (niedrig} Alkyl- und R^ eine Alkyl- ödär i^dröicyäikyi^Gruppe ist*
    ti Verfahren zur ftörstellung vöh Verbindlinien nach
    Anäprücö i| iatföreii gikäiinzeich-net , üaß fiian ein i^iiriyl-^lsiiitir-oimidazbi de? äligemeihen Pbrmel II
    mit iiti<M Hydröicyiaimin der förmel ItI
    öder deren Säüreadditiönssälzen üiiisetzt.
    8. Pharmazeutisches Mittel, dadurch g e k e η η
    zeichnet, daß es neben einem pharmazeutisch Üblichen Träger wenigstens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6 enthält.
    009842/19-41
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