DE2455353C3 - Substituierte a -Aminooxvcarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung vnd Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Substituierte a -Aminooxvcarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung vnd Verfahren zur Herstellung derselben

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DE2455353C3 DE2455353A DE2455353A DE2455353C3 DE 2455353 C3 DE2455353 C3 DE 2455353C3 DE 2455353 A DE2455353 A DE 2455353A DE 2455353 A DE2455353 A DE 2455353A DE 2455353 C3 DE2455353 C3 DE 2455353C3
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte \-Aminooxyca rbonsüUrehydraziddcri vale, ihre Saureaddilionssalze sowie tieren Verwendung als Tubcrkuloslatica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
In der GUI'S 13 23 170 sind zahlreiche tuberkulös I a lisch wirksame \-Aminoox\carbonsäuren\dra-/idderivaie mil freier oiler acylsubslituierler Aminoo\>gruppe beschrieben.
Die Reaktion von \-Aminooxycarbonsäuren mil Carbons !verbindungen wird für analytische Zwecke XNO Cll· CO Nil NH CO-<
N (I)
worin X für einen Isopropylidenresl, einen, gegebenenfalls melhylsubsliluierlcn. Benzalrest oder einen, gegebenenfalls nitrosubslituierten, Furfurylidenresl sieht, sowie ihre Säureaddilionssalze.
Besonders bevor/ugle erlindungsgemälle Verbindungen sind
N-["N"-(lsopropyliden)-aminooxyaeelyl]-
N'-(isonicotinoyl)-hydra/inliydrobromid,
N-|'N"-(Fiirruryliden)-aminooxyacelyl]-
N'-(isonieotinovl(-hydrazin und
N-lN''-Ι I '-(Methyl)-ben/al]-aminooxyacelyl|-
N'-(isonicolinoy I (-hydrazin.
Ferner sind erlindungsgemälle Arzneimittel, welche eine oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff zweck mülügorweise zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen. enthalten, vorgesehen.
Die erlindungsgemällen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen. Insbesondere sind sie wertvolle Tiibeikuloslalica. Neben ihrer starken Wirk mm zeichnen sich die eine 5-Nitro-
furfiirylidcngruppen aufweisenden Verbindungen auch dadurch aus, daß sie auch gegen die rcsistcnlen Arten des Stammes Mycobaclcrium tuberculosis wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die ersten 5-NitrofurfuryIidenderivate, die gegen Tuberkulose verursachende Mikroorganismen wirksam sind. Zu den in vitroerfolglen Untersuchungen wurde ein 2,5% Albumin enthaltendes Nährmedium verwendet. Das Nährmedium, das die zu untersuchende Verbindung cnihielt, wurde mit 0,01 mg frischer Bakterienkultur geimpft und bei 37 C 3 Wochen lang bebrütet. Danach wurden die Hcmmwcrte bestimmt. Es wurden die folgenden Bakterienstämme untersucht: Mycobacterium tuberculosis H37R1., gegen Isonicotinsäurehydrazid resistentes (INH1.,.,) Mycohaelerium tuberculosis, gegen Streptomycin resistentcs (Streptori,v) Mycobacterium tuberculosis und Mycobacicrium kansasii. Das Ergebnis der mikrobiologischen Untersuchung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der V'ergleichssubstanz Isonicotinsäurehydrazid ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Verbind imp
1 leniimvcrle in ; •/cm1 pepen Strepto- M\co bacterium l'iivi/ität als
Mycohactcrium pcpcn Isonicolin- inycin kansasii pcroraler
tuberculosis siiurchydni/id resislentes 1.1)51,-Wert
11.,,R1 rcsistcnlcs iSlrcpliv,,) iin Miiiisen
fJNH„.J Mycohacteriiim in mg/kg
Myciibiiclcrium tuberculosis
tuberculosis
0,1 bis 1,0 10 bis 25
1600
0,01 bis 0,1 25 bis 50
N-[N"-(lsopropylidcn)- 0,1 bis 1,0 50
aminooxyacetyl]-
N'-(isonicotinoyl)-
hydrazinhydrobromid
N-[N"-(Furfurylidcn)- 0,01 bis 0,1 50
aminooxyacetyl]-
N'-(i son icot inoy I )-hyd razi η
N-[N"-(5-Nitrofurfuryliden)- 0,1 bis 1,0 10 bis 25 0,1 bis 1,0 Ibis 5
aminooxyacetyl]-
N'-(isonicotinoyl)-hydrazin wie
vorstehend
N-|N"-[r-(Mcthyl)-bcnzal]- 0,1 bis 1,0 50 0,1 bis 1,0 1 bis 5 1600
aminooxyacetylj-
N'-(isonicotinoyl)-hydrazin
Isonicotinsäurehydrazid 0,1 bis 0,3 keine Wirkung keine Wirkung 205
610
ähnlich gering
Aus dem Obigen geht die ausgezeichnete tuberkulostalisehc Wirkung der erlindiingsgemäßen Verbindungen bei niedrigerer Toxiziläl als die der Vergleichssubstanz hervor.
Die crlindungsgcmäßen Verbindungen können in Form von üblichen Arzneimitlelpräparalen. zum Beispiel Tabletten, Dragees, Injeklionslösungen. Inrusionslösungen oder Zäpfchen, angewandt werden.
Die Verabreichung erfolgt bevorzugt peroral und/ oder parenteral. Bei Säugetieren beträgt die zweckmäßige tägliche Dosis 2 bis SO mg/kg, vorzugsweise IO bis 50mg/kg, und wird vorteilhaflerweise über ilen Tag verteilt in kleineren Teildosen oder in Relardform verabreicht.
Gegenstand der KiTindiing ist auch ein Verfahren zur Herstellungdererfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dall man
a) N-(Aminooxyacclyl)-N'-(isonicolmoyl)-liulrazid der Formel Il
II.N O CiI. CO Nil Nil CO
N (II)
worin X wie oben festgelegt ist, umsetzt oder
b) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel
oder ein Säureadditionssal/ davon mit einer O\ovei bindung der allgemeinen Forme-I IV
N O CH2 CO O
(111)
X O
(IV)
worin X wie oben festgelegt ist und R' für ein Wasserstoffalom. einen Alkylrcsl mil I bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ein- oder mehrfach durch Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest sieht, mit Isonicotinoylhydrazin umsetzt
sowie gewünschtenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionsalz überführt beziehungsweise, im Falle daß das Produkt in Form eines Saurcadditionssalz.es erhalten wird, aus diesem die Base freisetzt oder es. falls erwünscht, in ein anderes Salz überführt.
Alkylrestc, für die R' in den im et lindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel III stehen kann, können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pcntylreste sein. Beispiele für substituierte Phenylresie, für die R' in den im crfindungsgcmüßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel III stehen kann.sind p-Nilrophen\l-, Triehlorphein I-, Triiluorphcnyl-. Penlachlorphenyl- und Pentalluorphenylreste.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der Variante a) des erlind imgsgcniäßcn Verfahrens in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Auch ist es bevorzugt, diese Umsetzung in Gegenwart eines Säureacccplors durchzuführen. Ferner ist cn bevorzugt, sie in Gegenwart einer sekundären oder tertiären organischen Base, deren Dissoziationskonstante größer als die der Aminooxygruppc ist, durchzuführen. Weiterhin ist es bevorzugt, diese Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40 C, insbesondere bei Zimmertemperatur, durchzuführen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das N-(Aminoox>acctyI)-N'-(isonicoiinoyl)-hydra/.id der Formel Il beziehungsweise ein Säurcaddilionsalz davon in einem wäßrigen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureaccepiors und/oder einer organischen Base, oder in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer sekundären oder tertiären organischen Base, deren Dissoziaiionskonstantc größer als die der Aminooxygruppc ist, mit der entsprechenden Oxoverbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird I bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, bei einer Temperatur von 0 bis 40 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, stehengelassen. Anschließend wird das Produkt durch Eindampfen oder Fällen isoliert und gegebenenfalls durch Extrahieren oder Kristallisieren gereinigt. Fails es erwünscht ist, kann die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz, zum Beispiel Hydiohalogcnid. Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat. Cilral oder Tarlrat, überführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird von einer in einen aktiven Ester, vorzugsweise Pcnlachlorphenylcster. überführten Schiffsehen Base der allgemeinen Formel 111 oder von einer an der Carboxylgruppe (R' = H) durch N.N'-Dicvclohexylcarbodiimid aktivierten Schiffschen Base der allgemeinen Formel III ausgegangen und diese wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart eine* organischen Lösungsmittels, zweck mäßigerweise von Dimethylformamid, mit Isonicotinsäurchydrazid umgesetzt. Das Rcaklionsgemisch wird I bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden,.stehengelassen. Das gebildete Nebenprodukt (Pentachlorphenol oder N.N'-Dicyelohexylharnstoff) wird durch Extrahieren oder durch Filtrieren entfernt. Das Produkt wird durch Eindampfen isoliert und durch Extrahieren oder Umkristallisieren gereinigt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind zum Teil noch nicht bekannt, können aber in prinzipiell bekannter Weise, zum Beispiel nach der HU-PS 1 ύθ 181 oder nach den in den Beispielen besehriebenen Verfahrensweise, erhalten werden.
Die Reinheit der Produkte kann mittels Diinnschichlchromatographic kontrolliert werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Rctentionswcrtc (Rr-Wcrtc) der in den Beispielen besehriebenen Verbindungen wurden nach Stahl an Kicsclgel G bestimmt, wobei als Flicßmiltel ein Gemisch aus n-Hcxan, Eisessig und Chloroform im Verhältnis von 1:1:8 verwendet wurde. Die Schmelzpunkte wurden mit dem Schmelzpunktsapparal nach Dr. Tottoli gemessen. Zur Strukturbestimmung wurden je nach dem Fall ultrarotspektrographische Messungen, magnetische Kernresonanzmessungen und massenspeklrographische Messungen herangezogen. Der spezifische Drchwinkel der optisch aktiven Verbindungen wurde mit einem j Opton-Pularimclcr gemessen.
Beispiel 1
N-|N"-[ I '-(Melhyl)-bcnzal]-aminooxyacct\l!-
I(| N'-lisonicotinoyll-hvdrazin
Es wurden 2.60 g (O.(K!7 Mo!) N-(Aminooxyacetvl)-N'-(isonicoiinoyl)-hvdrazindihvdrobromid in KU) cm' wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden zuerst 0.96 g (0,(X)8 MoI) -X-MeIh)IbCH/-
i) aldehyd und dann unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Zimmertemperatur 1,95 cm1 (0,014 Moll wasserfreies Triälhylamin zugesetzt. Das Rcakiionsgemisch wurde noch 1 Stunde weitergerührt und dann bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang slehengelassen. DasausgcschiedcneTriäthyiammoniumbromid wurde abfillricrl und das Fillrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 cm' Athylacetat gelöst und 2inal mit je 10 cm1 Wasser extrahiert. Die organische Phase
2"i wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck /ur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkrislallisicrl. So wurden 1.70 g (7K"/„ der "I hcorie) N-!N"-[ l'-(Mcth)l)-benzal] - aminoox \ acetyl J - N' - (isonicotinyl | - h\ drazin
in mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162 C erhalten. R,-Wert = 0.72.
Anal\se für Ci11H111O1N4.:
Berechnet ... C 61.5. H 5.1. N 18.0%:
rj gefunden ... C 61.4. H 5.3. N 18.2%.
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt.
Beispiel 2
4<] N-| N"-(l-'urfuryliden)-aminooxyaccl)l]-
N'-(ison icot in oy I (-hydrazi η
Ausbeute: 73% der Theorie. Schmelzpunkt iii'.ili dem Umkristallisieren aus Wasser: 123 bis 125 C. .,.-, R,-Wcrl = 0.52.
Analyse für C15Hi2O4N4:
Berechnet ... C 54.1. H 4,2, N 19,4%:
gefunden ... C 54.2. H 4.3. N 19,4%.
B e i s ρ i e I 3
N-[N"-(5-Nitrofurfurylidcn)-aminooxyacctyl]-N-(isonieolinoyI)-hydrazin
-,-, Es wurden 1,86 g (0,005 Mol) N-(Aminooxyacelyl)-N'-(isonicotinoyl)-hydrazindihydrobromid bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln in 15.0 cm' Methanol gelöst und der Lösung wurden zunächst 0,73 g (O,M52 Mol) 5-Nitrofurfurol
Wi und dann 0.82 g (0,010 Mol) Natriumacclai in 50 cm1 Wasser zugesetzt. Das Reaklionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, anschließend mit 25 cm1 Wasser verdünnt und dann 3mal mit je 15 cnr Äthylacetal
h", extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt. 2mal mit je IO cnr' Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter v'vnindcrlcm Druck abdestillicrl.
Die freie Base wurde aus Wasser umkrislallisiert. So wurden 1.55 g (93% der Theorie) N-[N"-(5-Nitrnfurfurylidenj - amiiicoxyacclyl] - N' - (isonicotinoyl)-hydrazin mil einem Schmelzpunkt von i68 his 170 C erhall,.-.. RrWert - ϋ,ΟΚ.
Analyse für C13HnO11N5:
Berechnet ... C 46,9, H 3,3. N 2!,()%,
gefunden ... C 46,8. H 3,3, N 21,0%.
Beispiel 4
N-[N"-(lsopropyliden)-aminooxyaceiyi]-N'-(isonicoiinoyi)-hydraziii hydro bromid
Es wurde 0,50 g (0,0024 Mol) N-(Aminooxyacelvl)-N-(isonicctinoyl)-hydrazin in 3.0 cm3 Aceton gelösl und die Lösung wurde 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Die beim Abkühlen abgeschiedenen blaßgelben Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig Aceton gewaschen. So wurde 0.58 g (98% der Theorie)
N-[Ts' -!isoprupyhÜL-ii) - aininooxyacetyl] - N" - iisjnicoiinovl)-hydr;izin nut einem Schmelzpunkt von 135 bis 136 C erhalten. R,-Werl ■= 0.43.
Analyse für ('11H14OiNV
Berechnet
Befunden
C 52.8. H 5.6 N 22,4%:
C 52.7. H 5.7. N 22.4%.
1 J«iim wurde i).3i) u N-[N -(isopropyiiden)-aminoo\ < ;:cetYl]-N'-lisonieoünoyI)-hydrazin in 2.0 cm' einer 16%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst Das so gebildete Salz wurde mit 10,0cm3 was«'-1 !"freiem Diäthyläther gefällt. So wurde 0,63 g IW'n der Theorie) N-[N"-(Isopropyliden)-aminooxyacet\l]-N'-(isonicutinoyl)-hydrazinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 152 C erhalten. Rf-Werl = 0,07.
Analyse für C11H15O3N4Br:
Berechnet ... C 39,9, H 4.5, Br 24.8%:
gefunden ... C 39.8. H 4.6. Br 24,9%.

Claims (3)

Palentansprüche:
1. Substituierte \ - Aminooxycarbonsäurchydraziddcrivatc der allgemeinen Formel I
X=N-(KU-CO-NH-NH-CO-
N (I)
worin X für einen Isopropylidenrest, einen, gcgcbenenfalls meihylsubstituicrten, Bcnzalresl oder einen, gegebenenfalls nitrosubstituierten, Furfurylidenrest steht, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dall π man
a) N - (Aminooxyacctyl) - N' - (isonicotinoyhhydrazid der Formel
J(I
HjN-O-CH2-CO NHNH CO -*{ N
(II)
oder ein Säiireadditionssalz davon mit einer Oxo- r> verbindung der allgemeinen Formel IV
X O
(IV)
worin X wie im Anspruch 1 festgelegt ist. umsetzt to oder
b) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel III
X NO C!l,-C() O -R' (III) jr>
worin X wie im Anspruch I festgelegt ist und R' für ein Wasscrsloffatom, einen Alkylrcst mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ein- oder mehrfach durch Halogen oder Nitrogruppen suhstiUiicrtcn -in Phenylrcsl steht, mit Isonicotinoylhydrazid umsetzt
sowie gewünschtenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionsssalz überfuhrt beziehungsweise, im 4-> !•alle dall das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhallen wird, aus diesem die Base freisetzt oder es, falls erwünscht, in ein anderes Salz überfuhrt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen ν ι (jehalt an einer beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch I als Wirkstoff, zweckmälligcrsseise zusammen mil üblichen Trägerimd/oder Hilfssloffcn.
schon seit langem genutzt (vgl. M. Anchcl, R. Sehoenheimer, J. Biol. Chem., 114 [193d], S. 539). Bei der Untersuchung der durch diese Reaktion gebildeten Schiffsche)! Basen auf biologische Wirkungen wurde festgestellt, daß einige der Verbindungen das Pflanzenwachstum beeinflussen (vgl. M. S. Newman η und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 69 [1947], S. 718), während andere eine der Wirkung des Vitamins K ähnliche Wirkung zeigen, vgl. GB-PS 6 21 934.
Ohne nähere Angabe der biologischen Wirkung sind von A. Richardson (vgl. J. Med. Chem., 7 [1964], S. 824) einige Aldoximc und Kctoximc der Aminooxyessigsäurc sowie von deren Äthylester und von K. U η d h e i m (vgl. AcIa Chem. Scand., 19 [1965], S. 317) im Zusammenhang mil der Untersuchung von halbsynthetischen Penicillinen die Schiffschcn Basen einiger \-Aminoo.\ycarbonsäuren beschrieben.
Bei der Untersuchung der bakteriostatischen Wirkung verschiedener Schiffschen Basen von Aminooxycarbonsäuredcrivaten wurde von E. Testa und Mitarbeitern (vgl. HcIv. Chim. Acta, 46 [1963], S. 766) festgestellt, dall für die auf die verschiedenen Mikroorganismen ausgeübte Wirkung das Vorhandensein der freien Aminooxygruppc notwendig ist.
Bei G. P. Ellis und "(J. B. West (vgl. Progress in Medicinal Chemistry, London, Bullcrworlhs Vol. 5 [1967], S. 348), von denen die baktcrioslalische Wirkung von verschiedenen eine Nitrofiirfurylidengriippe aufweisenden Verbindungen untersucht wurde, ist keine Rede davon, dall die diese (iruppc aufweisenden Verbindungen gegen Tuberkulose verursachende Mikroorganismen wirksam seien.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dall bestimmte Verbindungen, welche die A minooxygmppe in Form ihrer mit Aldehyden oder Ketonen gebildeten Oxime enthalten, wertvolle therapeutische Wirkungen haben.
Gegenstand der F.rlindung sind daher substituierte x-Aminooxycarbonsäurehydraziddcrivatc der allgemeinen Formel I
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