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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Moranolinderivaten.
Über die Gewinnung von Moranolin aus dem chinesischen Heilkraut Mori Cortex, in dem es natürlich vorkommt, wurde bereits von M. Yagi et al. in Nippon Nogeikagaku Kaishi, 50,571 [1976], berichtet.
Danach hat sich nach Untersuchungen der pharmakologischen Wirksamkeit des Moranolins herausgestellt, dass es ein sehr nützliches Arzneimittel ist, da es bei zuckerbeladenen Lebewesen blutzuckerspiegelsenkend wirkt (vgl. JP-OS 52-83951/1977).
Davon ausgehend wurde die Forschung auf die Synthese neuer Moranolinderivate gerichtet und es wurde gefunden, dass bestimmte Moranolinderivate in dieser Richtung eine mehr als zehnfach stärkere Wirksamkeit aufweisen als das Moranolin selbst.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Moranolinderivaten der allgemeinen Formel
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und ihrer Säureadditionssalze, wobei R Wasserstoff oder Phenyl und X Alkylen oder Alkenylen mit 4 bis 5 C-Atomen bei R = Wasserstoff bzw. Alkenylen mit 3 bis 5 C-Atomen bei R = Phenyl ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Moranolin der Formel
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worin R und X die obige Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen wieder abspaltet und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Säurefängers und führt anschliessend-falls gewünscht-die erhaltene Base in ihr Säureadditionssalz über.
Von ihrer Struktur her können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als N-Aralkylmoranolin-oder N-Aralkenylmoranolinderivate bezeichnet werden. Ihre Wirksamkeit ist weit besser als die von Moranolin selbst, wie nachstehend noch im einzelnen erläutert werden wird. Ausserdem haben von den N-Aralkylmoranolinen das N-Benzylmoranolin und das N-Phenäthylmoranolin, die strukturell einfacher sind als die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, eine viel schwächere Wirksamkeit als die erfindungsgemäss erhältlichen N-Aralkylmoranoline. Mit andern Worten, die Verbindungen, bei denen die Kette zwischen dem Stickstoffatom des Moranolins und der Phenylgruppe drei oder mehr Kohlenstoffatome aufweist, haben eine sehr grosse Wirksamkeit.
Die N-Aralkenylmoranolinderivate, die eine Dreifachbindung zwischen dem Stickstoffatom und der Phenylgruppe aufweisen, typischerweise 3-Phenyl-2-propinylmoranolin, 3-Phenyl-2-butinylmoranolin,
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4-Phenyl-3-butinylmoranolin, 4-Phenyl-3-pentinylmoranolin usw., haben ebenfalls eine starke Wirk- samkeit, jedoch ist ihr praktischer Wert gering, weil ihre kommerzielle Gewinnung äusserst schwie- rig ist.
Ausserdem gibt es einige Verbindungen, die innerhalb einer Gruppe von Substanzen ähnlich aktiv sind, die an Stelle der Phenylgruppe Reste mit einer Mehrzahl von 5- oder 6gliedrigen sauer- stoff-, stickstoff- und/oder schwefelhaltigen heterocyclischen aromatischen Ringen enthalten, wie
Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und
Pyrazin, oder Reste von kondensierten Ringen, die diese heterocyclischen aromatischen Ringe enthal- ten. Obwohl zwar die Synthese dieser Gruppe von Substanzen durch den vorstehenden Methoden analoge Methoden durchaus möglich ist, ist ganz allgemein die Synthese sehr schwierig und aus wirtschaftlicher Sicht gänzlich unannehmbar.
Wenn die neuen Verbindungen gleichzeitig mit 2 g/kg Saccharose in einer Dosis von
10 mg/kg oral an Ratten verabreicht werden und die Unterdrückung des Blutzuckerspiegel- anstiegs nach 60 min bestimmt wird, zeigen alle Verbindungen eine Unterdrückung von etwa 100% oder mehr. Im Gegensatz dazu beträgt die Unterdrückung von Moranolin unter denselben Ver- suchsbedingungen nur 28%, und N-Benzylmoranolin und N-Phenäthylmoranolin erhöhen sogar den
Blutzuckeranstieg um 35 bzw. 21%.
Die folgende Tabelle zeigt neue, erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen zusammen mit ihrem Unterdrückungsverhältnis des Blutzuckeranstiegs unter den vorstehend genannten Versuchs- bedingungen.
Tabelle
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Unterdrückungterdrückende Wirksamkeit und bedeutet natürlich ein sehr nützliches Arzneimittel für Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Symptomen und verschiedenen Erkrankungen, die bei Menschen und Tieren durch Hyperglykämie hervorgerufen werden, wie Diabetes, Arteriosklerose, Fettsucht, Herzkrankheiten, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre usw.
Die Verbindungen, die sämtlich neu und bisher in der Literatur nicht genannt sind, werden wie folgt, synthetisiert :
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der N-Alkylierung von Moranolin. Dabei wird Moranolin mit der Verbindung der Formel (III) zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, DMSO, DMF, Cellosolve, Glyme oder Dioxan oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, bestehend aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, umgesetzt. Die gewünschten Produkte können auch erhalten werden, wenn als Ausgangsmaterial ein geeignet OH-geschütztes Moranolin eingesetzt und die Schutzgruppe nach der N-Substituierung wieder entfernt wird.
Beispiele für Schutzgruppen sind die Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- und Tetrahydropyranylgruppe.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen und zeigen ihre physikalischen Eigenschaften.
Beispiel 1 : Synthese von Verbindung Nr. I
3,26 g Moranolin werden in einem Gemisch von 25 ml Methanol und 25 ml DMF unter Erhitzen gelöst, 5,0 g Natriumbicarbonat und 8, 5 g 4-Phenylbutylbromid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 4 h lang bei 80 C und dann 2 h lang bei 95 C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, mit Benzol gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird das Butanol abdestilliert.
Die verbleibenden Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert. Fp. 118 bis 119OC, Aus-
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91 g ; [a]D =-19, 0 3, 26 g Moranolin werden in 25 ml DMF unter Erhitzen gelöst, mit 4, 0 g Natriumhydrogencarbonat und 7, 0 g 4-Phenyl-4-butenylbromid versetzt und das Gemisch 6 h lang bei 80 bis 85 C unter Rühren erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 behandelt, und 3, 5 g p-Toluolsulfonsäure werden dem Reaktionsprodukt zugesetzt, um in das entsprechende Salz umzuwandeln, welches aus
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Beispiel 3 : Synthese von Verbindung Nr. V
1, 5 g Moranolin werden in 20 ml DMF unter Erhitzen gelöst, 1, 5 g Kaliumcarbonat und 4, 0 g y-Phenylcinnamylbromid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 1 h unter Erhitzen bei 600C gerührt. Danach wird das Reaktionsprodukt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert
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Ausbeute 0, 93 g.
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