AT371441B

AT371441B - Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten moranolinderivaten und deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT371441B
Application number: AT278781A
Authority: AT
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1979-01-20
Filing date: 1981-06-23
Publication date: 1983-06-27
Also published as: ATA278781A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Moranolinderivaten.

Über die Gewinnung von Moranolin aus dem chemischen Heilkraut Mori Cortex, in dem es natürlich vorkommt, ist schon von M. Yagi et al. in Nippon Nogeikagaku Kaishi, 50, 571 (1976), berichtet worden.

Danach hat sich nach Untersuchungen der pharmakologischen Wirksamkeit des Moranolins herausgestellt, dass es ein sehr nützliches Arzneimittel ist, da es bei zuckerbeladenen Lebenwesen blutzuckerspiegelsenkend wirkt (vgl. JP-OS 52-83951/1977).

Davon ausgehend wurde die Forschung auf die Synthese neuer Moranolinderivate gerichtet und es wurde gefunden, dass bestimmte Moranolinderivate in dieser Richtung eine sehr viel stärkere Wirksamkeit aufweisen als das Moranolin selbst.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Cinnamylmoranolinderivaten der allgemeinen Formel
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wobei R, Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Hydroxymethyl und R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Methoxyäthyl ist, und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Moranolin der Formel
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Schutzgruppen entfernt, oder dass man p- (ss-Methoxyäthoxymethoxy) -cinnamylmoranolin hydrolysiert und das hiebei erhaltene p-Hydroxycinnamylmoranolin mit einer Epoxyverbindung umsetzt und gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Säurefängers und führt anschliessend, falls gewünscht, die erhaltene Base in ihr Säuresalz über.

Alle erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neu und können strukturell als N-Cinnamylmoranolinderivate betrachtet werden. Die den Blutzuckerspiegelanstieg unterdrückende

Wirkung einer Vielzahl von N-Aralkyl-oder N-Aralkenylderivaten des Moranolins ist stark abhängig von der Anzahl der C-Atome, die in der Kohlenstoffkette zwischen dem aromatischen Ring und dem Stickstoffatom. des Moranolins vorhanden sind. Wenn die Kette aus 1 oder 2 C-Atomen besteht, kann keine Aktivität festgestellt werden, aber es zeigt sich Aktivität bei einer Kette von 3 oder mehr C-Atomen, insbesondere bei einer Kette von 3 bis 4 C-Atomen, wo die Aktivität maximal ist.

Insbesondere N-Cinnamylmoranolin hat eine sehr starke Wirksamkeit.

Ausserdem sind auch Derivate, die einen Substituenten in y-Stellung der Cinnamylgruppe aufweisen, wie Y-Methylcinnamyl-und y-Äthylcinnamylderivate, aktive Cinnamylderivate. Ganz allgemein sind die Derivate hochgradig wirksam, die als Substituenten eine Vielzahl von Alkoxygruppen an dem aromatischen Kern aufweisen. Unter anderem sind erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen mit einem Glykoläthersubstituenten höchst aktiv und haben eine niedrige Toxizität, so'dass sie besonders nützliche Arzneimittel darstellen.

Alle erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Cinnamylmoranolinderivate sind nicht nur viel wirksamer als Moranolin selbst, sondern sind auch wirksamer als N-Alkylmoranoline und nichtsubstituierte Cinnamylmoranoline.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit typischer Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Vergleich mit N-Benzylmoranolin, N-Phenäthylmoranolin-, N-Cinnamylmoranolin sowie Moranolin und N-Methylmoranolin. Die Wirksamkeit ist in % Unterdrückung ausgedrückt, erhalten durch Vergleichen des Blutzuckerspiegelanstiegs 120 min nach oraler Gabe von 1 mg/kg der Testsubstanz zusammen mit 2 g/kg Saccharose an Ratten, gegenüber einer Vergleichsgruppe.

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spiegels senkende Wirksamkeit und stellt ein nützliches Arzneimittel für Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Symptomen und verschiedenen durch Hyperglykämie bei Menschen und Tieren hervorgerufenen Erkrankungen dar, wie Diabetes, Arteriosklerose, Fettsucht, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre usw.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen sind sämtlich N-substituierte Cinnamylderivate.

Als Ausgangsstoff bei der erfindungsgemässen Reaktion kann natürlich das Moranolin selbst eingesetzt werden, jedoch können die gewünschten Verbindungen auch erhalten werden, indem als.

Zwischenprodukt ein in geeigneter Weise OH-gruppengeschütztes Moranolin verwendet und die Schutzgruppe nach der N-Substituierungsreaktion wieder entfernt wird, wobei die Schutzgruppe beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranolgruppe sein kann. Die Verbindungen, deren Substituent am aromatischen Ring eine oder mehrere Hydroxylgruppen aufweist, typischerweise die Verbindungen 5 und 7, können synthetisiert werden, indem zunächst ein Zwischenprodukt mit einer phenolischen Hydroxylgruppe hergestellt und dieses dann mit einem Epoxyreagens, wie Äthylenoxyd oder Glycid, unter alkalischen Bedingungen umgesetzt wird.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 : Synthese der Verbindung 1
Eine Lösung von 12,7 g m-ss-Methoxyäthoxybenzaldehyd (erhalten durch Umsetzung von

m-Hydroxybenzaldehyd mit Methoxyäthylbromid in DMF in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlen einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung zugetropft, die etwa 22 g Vinylmagnesiumbromid enthält. Nach dem Zutropfen wird bei Raumtemperatur noch weitere 30 min gerührt, und danach wird das Gemisch auf übliche Weise weiterbehandelt, wobei 12, 6 g der Carbinolverbindung als farbloses Öl erhalten werden.

12 g dieses Carbinols werden in 50 ml Äther gelöst, wonach 8, 1 g Phosphortribromid unter Eiskühlung zugesetzt werden und 5 min gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen, die ätherische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wird bei weniger als 30 C unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 14 g des Cinnamylbromidderivats als blassgelbes Öl erhalten.

Daneben werden 3, 0 g Moranolin in 50 ml Äthylenglykol gelöst, mit 5, 0 g Natriumbicarbonat und ausserdem mit dem obigen Cinnamylbromidderivat unter Rühren bei Raumtemperatur während etwa 20 min versetzt. Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Das Butanol wird abdestilliert, und die verbleibenden Kristalle werden aus einem Isopropanol/Methanol-Gemisch umkristallisiert.

Ausbeute 4, 1 g.
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Beispiel 2 : Synthese der Verbindung 2. m-ss-Methoxyäthoxyacetophenon, hergestellt aus m-Hydroxyacetophenon und Methoxyäthylbromid, wird wie in Beispiel 1 beschrieben, der Grignardreaktion unterworfen, und die erhaltene Carbinolverbindung (14, 3 g) wird in 50 ml Äther mit 9, 2 g Phosphortribromid unter Eiskühlung 5 min lang behandelt, wobei 16, 4 g der Cinnamylbromidverbindung erhalten werden. 3, 1 g Moranolin werden in 50 ml DMSO gelöst, mit 5, 0 g Natriumbicarbonat versetzt, und 16 g des vorstehenden Bromids werden unter Rühren bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 1 1/2 h zugetropft. Danach wird noch weitere 30 min gerührt. Es schliesst sich die Behandlung gemäss Beispiel 1 an. Der Butanolextrakt wird mit Isopropanol behandelt.

Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3, 13 g.
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Beispiel 3 : Synthese der Verbindung 3
Unter Verwendung von p-Hydroxybenzaldehyd als Ausgangsstoff und gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 werden 7, 1 g des Bromids erhalten, welches mit 3, 2 g Moranolin und 3, 3 g Natriumbicarbonat in 30 ml DMSO unter Rühren bei Raumtemperatur 1 h lang umgesetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 behandelt, und der erhaltene Butanolextrakt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1, 68 g.
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Beispiel 4 : Synthese der Verbindungen 5 und 7
20 g p-Hydroxybenzaldehyd werden in 200 ml DMF gelöst, 44 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 45 g ss-Methoxyäthoxymethylchlorid werden zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt.

Verdünnen mit Wasser, Ätherextraktion und Destillation des Extraktes unter vermindertem Druck ergeben 25 g einer Fraktion mit dem Kp. 150 bis 153 C/665 Pa. Diese wird der Grignardreaktion mit Vinylmagnesiumbromid, wie in Beispiel 1, 2 oder 3, unterzogen, das so erhaltene Carbinol wird in Äther mit einem äquimolaren Anteil Thionylchlorid bei -100C 1 min lang behandelt, und die erhaltene Cinnamylchloridverbindung wird mit Moranolin in DMSO in Gegenwart von Natriumbicarbonat wie in Beispiel 2 oder 3 umgesetzt, wobei p-ss-Methoxyäthoxymethoxycinnamyl- moranolin erhalten wird.

Fp. 111 bis 114 C.

2, 5 g der so erhaltenen Kristalle werden in 50 ml Methanol gelöst, 2 ml konz. Salzsäure und

5 ml Wasser werden zugesetzt, und das Gemisch wird 2 1/2 h lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther gewaschen und die unlöslichen Bestandteile mit einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat behandelt, um Kristallisation hervorzurufen. Ausbeute 3, 1 g (p-Hydroxycinnamylmoranolin-Hydrochlorid).

Synthese der Verbindung 5 :
Die erhaltenen Rohkristalle werden in 30 ml Methanol gelöst, das 1, 0 g Kaliumhydroxyd enthält, mit 2 ml Äthylenoxyd versetzt und das Gemisch in einem verschlossenen Rohr 3 h lang bei 800C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und durch eine Ionenaustauschersäule (Dowex 50 W x 4, H-Form) geschickt. Die. Säule wird mit Wasser gewaschen, das Adsorbat mit 50%igem wässerigen Methanol eluiert, das Eluat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, 0, 5 g p-Toluolsulfonsäure werden zu dem verbleibenden blassgelben, viskos-öligen Produkt zugegeben und das Gemisch mit Isopropanol behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 0, 82 g.
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Synthese von Verbindung 7 :
Das vorstehend erhaltene rohe p-Hydroxycinnamylmoranolin (1, 0 g) wird in 30 ml Methanol gelöst, 1, 0 g Kaliumhydroxyd und sodann 2 ml Glycid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 4 h lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsprodukt wird wie Verbindung 5 gewonnen und in das
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löst. 3, 0 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugesetzt, dann werden 3, 0 g des p-Methoxyäthoxycinnamylbromids gemäss Beispiel 3 unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wird 6 h lang bei 60 bis 70 C erhitzt und gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit n-Hexan gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert.

Das Benzol wird abdestilliert, und die verbleibende kristalline Substanz, wie sie ist, mit 50 ml 24%iger Bromwasserstoffsäure bei 90 bis 95 C 3 h lang behandelt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Der Extrakt wird mittels einer Silikagelsäule mit Chloroform/Methanol (3 : 1) chromatographisch gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1, 83 g.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

6 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Cinnamylmoranolinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.4 wobei R, Wasserstoff oder Methyl, Ra Wasserstoff oder Hydroxymethyl und Ra Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Methoxyäthyl ist, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Moranolin der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 mit einer Epoxyverbindung umsetzt, und gegebenenfalls von dem Reaktionsprodukt vorhandene Schutzgruppen entfernt, oder dass man p- (ss-Methoxyäthoxymethoxy)-cinnamylmoranolin hydrolysiert und das hiebei erhaltene p-Hydroxycinnamylmoranolin mit einer Epoxyverbindung umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Moranolin zunächst durch Acetyl-, Benzoyl-, oder Tetrahydropyranylgruppe (n), vorzugsweise Benzylgruppe (n) geschützt wird.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem nichtprotonischen, polaren Lösungsmittel bei 0 bis 1000C in Gegenwart eines säureentfernenden Mittels (Säurefängers) durchgeführt wird.