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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Moranolinderivaten.
Über die Gewinnung von Moranolin aus dem chinesischen Heilkraut Mori Cortex, in dem es natürlich vorkommt, ist schon von M. Yagi et al. in Nippon Nogeikagaku Kaishi, 50, 571, (1976), berichtet worden.
Danach hat sich nach Untersuchungen der pharmakologischen Wirksamkeit des Moranolins herausgestellt, dass es ein sehr nützliches Arzneimittel ist, da es bei zuckerbeladenen Lebewesen blutzuckerspiegelsenkend wirkt (vgl. JP-OS 52-83951/1977).
Davon ausgehend wurde die Forschung auf die Synthese neuer Moranolinderivate gerichtet und es wurde gefunden, dass bestimmte Moranolinderivate in dieser Richtung eine sehr viel stärkere Wirksamkeit aufweisen als das Moranolin selbst.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Moranolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin A ein Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 C-Atomen, der gegebenenfalls eine Doppelbindung
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methyl, Phenoxy, Dialkylamino, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl oder Carboalkoxy sind, wobei der Fall ausgeschlossen ist, dass sowohl Rs als auch R4 Wasserstoff sind, und ihrer Säureadditionssalze das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Moranolin der Formel
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gegebenenfalls nach Schutz der OH-Gruppe (n), mit einem entsprechend substituierten Aralkylierungsoder Aralkenylierungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Hydrolyse in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel (I) überführt bzw.
gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen wieder abspaltet und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Säurefängers und führt anschliessend, falls gewünscht, die erhaltene Base in ihr Säuresalz über.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie sämtlich N-substituierte Alkyl- oder N-substituierte Aralkenylmoranoline sind. Sie haben also eine Struktur, bei der das Stickstoffatom als Substituenten einen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 C-Atomen aufweist, welcher seinerseits an seiner Kohlenstoffkette eine Phenylgruppe, eine substi-
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Wie vorstehend gezeigt wurde, haben die neuen Verbindungen sämtlich eine den Blut- zuckerspiegelanstieg unterdrückende Wirksamkeit und sind natürlich nützliche Arzneimittel für die
Behandlung und Prophylaxe von hyperglykämischen Symptomen und verschiedenen durch
Hyperglykämie bei Menschen und Tieren hervorgerufenen Erkrankungen, wie Diabetes, Arterios- klerose, Fettsucht, Herzkrankheiten, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre usw.
Alle erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neu und in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie können beispielsweise nach den im folgenden beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem man Moranolin mit einer Vielzahl von aktiven Aralkylierungs- oder Aralkenylierungsmitteln in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers in einem poralen Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, DMSO, DMF, Cellosolve, Glyme oder Dioxan oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, bestehend aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, umsetzt. Beispiele für aktive Reagentien sind Aralkylhalogenide, Aralkenylhalogenide, Aralkylsulfonate und Aralkenylphosphate. Es ist auch möglich, die gewünschten Produkte durch Anwendung eines OH-gruppengeschützten Moranolins als Ausgangsstoff und Entfernung der Schutzgruppe nach der N-Substituierungsreaktion zu gewinnen.
Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- und Tetrahydropyranolgruppen. Ausserdem können sie auch durch reduktive Alkylierung oder Aralkenylierung unter Verwendung eines Carbonylgruppen enthaltenden Reagens, wie einem Aralkyl- oder Aralkenylaldehyd, gewonnen werden. In diesem Fall können als Reduktionsmittel verschiedene Arten von Metallkomplexhydriden ebenso wie die katalytische Hydrierung angewendet werden. Die gewünschten Produkte können auch durch Anwendung dieser reduktiven Alkylierung oder Aralkenylierung zu Nojirimycin oder dessen Derivaten erhalten werden, wobei die Reduktion und die Alkylierung oder Aralkenylierung gleichzeitig ablaufen.
Sie können auch synthetisiert werden, indem zunächst das N-Acylmoranolinderivat bereitet und dieses dann zu dem entsprechenden N-Alkyl- oder N-Aralkenylderivat reduziert wird, oder nach andern Methoden. Ausserdem ist es möglich, solche Verbindungen, die einen Substituenten wie eine Carboxyl-, Carbamoyl- oder Carboalkoxygruppe im aromatischen Ring aufweisen, von den entsprechenden nitrilgruppenhaltigen Verbindungen, z. B. Verbindung 7, durch Hydrolyse abzuleiten. Schliesslich kann eine hydroxylgruppenhaltige Verbindung in die entsprechende alkoxygruppenhaltige Verbindung umgewandelt werden und umgekehrt, wie im Falle der Verbindungen 30 und 33.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Synthese von Verbindung 5
2, 0 g m-Methylcinnamylbromid (erhalten durch Behandlung von l- (m-Methylphenyl)-allylalkohol mit konz. Bromwasserstoffsäure, wobei ersteres seinerseits aus m-Methylbenzaldehyd und Vinylmagnesiumbromid erhalten worden ist), 1, 0 g Moranolin und 3, 0 g Natriumhydrogencarbonat werden in 15 ml Äthylenglykol bei 40 bis 55 C 1 1/2 h lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die neutrale Substanz wird mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Der Extrakt wird mittels einer Silikagelsäure unter Anwendung von Chloroform/Methanol (3 : 1) chromatographisch gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 0, 65 g.
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Beispiel 2 : Synthese der Verbindungen 8 und 9
0, 5 g der Verbindung 7, die auf die für Verbindung 5 in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt war, werden in 30 ml konz. Salzsäure bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 5 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0, 29 g.
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jj = 3, 701, 8 g der Verbindung 7 werden in 70 ml konz. Salzsäure bei 93 bis 100 C 3 h lang erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird auf etwa 20 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 1, 42 g.
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Beispiel 3 : Synthese der Verbindung 12
Das rohe Reaktionsprodukt, das durch Rühren von 5, 0 g der Carbinolverbindung (erhalten aus p-Chloracetophenon und Vinylmagnesiumbromid) mit 30 ml konz. Bromwasserstoffsäure während 1 h erhalten wird, wird mit 1, 5 g Moranolin und 4, 0 g Natriumhydrogencarbonat in 15 ml Äthylenglykol bei 60 bis 70 C 2 h lang gerührt.
Nach der Behandlung, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, und Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Isopropanol erhält man eine Ausbeute von 1, 1 g.
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Durch Rühren von 4, 0 g 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-1,3-butandiol (erhältlich aus o-Chloranisol und Bernsteinsäureanhydrid durch Friedel-Craft-Reaktion und anschliessende Veresterung sowie Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid) mit 4, 0 g Phosphortribromid in 40 ml Benzol bei 0 bis 5 C für 5 h und Rühren bei Raumtemperatur für 12 h wird 4- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3- - butenylbromid erhalten. 2, 7 g dieses Bromids, 1, 3 g Moranolin und 4, 5 g Kaliumcarbonat werden 14 h lang bei 70 bis 80 C in 50 ml DMF gerührt. Das gemäss der Methode des Beispiels 1 erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 0, 6 g.
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Die durch Grignardreaktion von Cyclopropylmethylketon und p-Methoxyphenylmagnesiumbromid erhaltene Carbinolverbindung (14 g) wird 1 h lang mit 40 ml konz. Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt, und das Reaktionsprodukt wird 5 h lang zusammen mit 3, 0 g Moranolin und 15 g Kaliumcarbonat in 80 ml DMF bei 60 bis 700C gerührt. Das gemäss der Methode des Beispiels l erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1, 9 g.
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8 0, 7 g der Verbindung 30 werden 30 min lang mit 10 g Pyridin-Hydrochlorid bei 200 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss der Methode des Beispiels 1 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 0, 35 g.
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Beispiel 6 : Synthese der Verbindung 38
5, 0 g der Carbinolverbindung, erhalten aus 4-Fluorbenzophenon und Vinylmagnesiumbromid durch Grignardreaktion, werden 1 h mit 25 ml konz. Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird zusammen mit 1, 5 g Moranolin und 5, 0 g Natriumhydrogencarbonat 6 h lang in 15 ml Äthylenglykol bei 60 bis 70 C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss der Methode des Beispiels 1 gewonnen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1, 75 g.
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Beispiel 7 : Synthese der Verbindung 41
13 g der Carbinolverbindung, erhalten aus Äthylcyclopropancarboxylat und 0-Methoxyphenylmagnesiumbromid, werden 2 h lang mit 50 ml konz. Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt.
Das erhaltene Reaktionsprodukt (10 g) wird 14 h lang mit 2, 5 g Moranolin und 6, 0 g Kaliumcarbonat in 60 ml DMF bei 650C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss der Methode des Beispiels l gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 4, 1 g.
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phin und Tetrabromkohlenstoff in Acetonitril umgesetzt. Das erhaltene Bromderivat (6, 0 g) wird 5 h lang mit 1, 0 g Moranolin und 5, 0 g Kaliumcarbonat in 30 ml Äthylenglykol bei 60 bis 700C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 gewonnen und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 0, 5 g.
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Beispiel 9 : Synthese der Verbindung 47
5, 0 g der Carbinolverbindung, die aus S-Valerolacton und p-Chlorphenylmagnesiumbromid erhalten wird, werden mit 30 ml konz. Bromwasserstoffsäure 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird mit 1, 0 g Moranolin und 5, 0 g Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch aus 10 ml Äthylenglykol und 10 ml DMF bei 850C 4 1/2 h lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0, 26 g.
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Beispiel 10 : Synthese der Verbindung 48
Die aus p-Chlorbenzalaceton und Vinylmagnesiumbromid erhaltene Carbinolverbindung (5, 0 g) wird mit 25 ml konz.
Bromwasserstoffsäure bei 3 bis 50C 45 min lang gerührt, und das Reaktionsprodukt wird mit 1, 0 g Moranolin und 5, 0 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Äthylenglykol bei 60 bis 70 C 2 h lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0, 35 g.
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Beispiel 11 : Synthese der Verbindung 54
Die aus Thiophen-2-aldehyd und Vinylmagnesiumbromid erhaltene Carbinolverbindung (5, 0 g) wird in 50 ml Chloroform gelöst, mit 4, 1 g Moranolin versetzt, und 3, 6 g Methansulfonylchlorid werden während 10 min unter Eiskühlung zugetropft. Nachdem 1/2 h bei 0 bis 10 C gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die verbleibende Reaktionsmischung wird mit 1, 0 g Moranolin und 5, 0 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Äthylenglykol bei 55 bis 65 C 2 h lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0, 15 g.
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