AT208348B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten SäurehydrazidenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ri und R2 einzeln niedere Alkylreste oder zusammen einen niederen Alkylenrest, R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R4 einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie von Salzen dieser Säurehydrazide.
Erfindungsgemäss werden die oben definierten neuen Säurehydrazide in der Weise hergestellt, dass eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
EMI1.2
oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin, einer Hydrazin abgebenden Verbindung oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel HN-NH-R (III), in welchen Formeln Rl, Rz, R3 und R4 die obige Bedeutung zukommt, umgesetzt wird. Nötigenfalls wird in das so erhaltene Hydrazid der Rest R4 durch Hydrazonbildung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinverbindung in die Einfachbindung eingeführt und gegebenenfalls das erhaltene freie Säurehydrazid in ein Salz übergeführt.
Zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel (III)
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
werden. Als Carbonylverbindungen können beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Benzaldehyd verwendet werden. Die beiden Reak- tionen können gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Dabei können andere im Molekül vorhandene ungesättigte Gruppen mithydriert werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Hydrazid einer Säure der Formel (II) mit einer aromatischen araliphatischen oder bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert, das gebildete Hydrazon mit einer Grignardverbindung umgesetzt und das entstandene Additionsprodukt hydrolysiert.
Als Grignardverbindung verwendet man vorzugsweise Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid.
Nach der vorliegenden Erfindung können beispielsweise die folgenden Säurehydrazide hergestellt werden :
EMI2.1
Cyclohexylcarbonyl-2-n-propyl-hydrazin und 1Cyclohexylcarbonyl- 2-benzyl-hydrazin.
In pharmakologischer Hinsicht besonders wertvoll sind diejenigen Säurehydrazide, in welchen R1, R2 und R3 Methylreste sind oder Ri und R2 zusammen mit dem der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom einen Cyclobutanoder Cyclohexan-Ring bilden und R4 der Isopropyl- oder Benzylrest ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen
EMI2.2
wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride.
Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Beispiel 1 : 10, 2 g Trimethylessigsäure, 10, 1 g Triäthylamin und 15, 8 g Benzylhydrazinmonohydrochlorid werden in 300 cm3 Acetonitril während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20, 6 g Dicyclohexyl- carbodiimid rührt man noch zirka 3 Stunden weiter, wobei man dafür sorgt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 300 C nicht übersteigt. Nachdem man von ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert hat, dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird zuerst mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Anschliessend wird die Lösung mehrmals mit 3-n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden durch Zugabe von Natronlauge auf pH 7-8 gebracht.
Durch Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 1-Trimethyl- acetyl-2-benzyl-hydrazin, welches bei 68-69 C schmilzt.
In analoger Weise erhält man ausgehend
EMI2.3
Ausgehend von 12, 8 g Cyclohexancarbonsäure, 10, 1 g Triäthylamin und 11, 05 g Iso- : propylhydrazin-monohydrochlorid in 150 cm3 Acetonitril, erhält man in analoger Weise unter Verwendung von 20, 6 g Dicyclohexylcarbodiimid
EMI2.4
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 8, 6 g Cyclopropancarbonsäure, 8, 8 g sek.-Buthylhydrazin und 20, 6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 cm3 Acetonitril rohes l- :
Cyclopropylcarbonyl-2-sek.-butyl-hydrazin, welches durch Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester gereinigt wird, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 92-93 C anfallen.
Ausgehend von 5, 0 g Cyclobutancarbonsäure, 5, 05 g Triäthylamin, 7, 9 g Benzylhydrazinmonohydrochlorid und 10, 3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 cm3 Acetonitril erhält man
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in analoger Weise l-Cyclobutylcarbonyl-2-benzylhydrazin, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol und Wasser bei 95-970 C schmilzt.
Beispiel 2 : 46, 8 g Trimethylessigsäure- äthylester werden mit 23, 5 g Hydrazinhydrat während 24 Stunden auf 1400 Cerwärmt, worauf das Reaktionsgemisch destilliert wird.
Die Fraktion mit dem Siedepunkt 80-85 C/ 2 mm Hg verfestigt sich beim Abkühlen (Schmelzpunkt 67-68 C) und stellt das Trimethylessigsäurehydrazid dar. 5 g dieses Hydrazids werden mit 25 cm Aceton während einer Stunde unter Rückfluss gekocht, worauf man das überschüssige Aceton abdestilliert und den Rückstand aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man l-Trimethylacetyl-2-isopropyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 71-72 C erhält. Eine Lösung von 0, 1 Mol dieses Hydrazons in 100 cm3 Äthanol wird zu einer Suspension von 0, 2 g Platinoxyd in 30 cm3 Äthanol gegeben und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (total 2, 5 1) bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur hydriert.
Die filtrierte Hydrierlösung wird eingeengt und der erhaltene Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, wobei man l-Trimethylacetyl-2-isopropyl-hydrazin in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 83-84'C erhält.
EMI3.1
160 g Benzaldehyd wird das Gemisch eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Beim Kühlen auf -10 0 C fallen 150 g 1- Trimethylacetyl- 2-benzyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 155 bis 157 C aus. Durch Einengen der Mutterlauge können weitere 135 g dieses Produktes gewonnen werden. Man suspendiert das erhaltene Hydrazon in 5000 cm3 absolutem Äther, gibt der Suspension unter Eiswasserkühlung innerhalb eine halbe Stunde 1150 cm3 4, 2%ige ätherische Lithiumaluminium-hydridlösung zu, rührt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.
Unter Rühren und Eiswasserkühlung werden alsdann zuerst 300 cm3 Essigsäureäthylester und schliesslich 140 cm3 Wasser zugetropft. Man kocht das Reaktionsgemisch während einer halben Stunde unter Rückfluss, filtriert ab und extrahiert den Filterkuchen noch zweimal mit siedendem Äther.
Nach dem Eindampfen der vereinigten Ätherlösungen wird der Rückstand aus tiefsiedendem Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene 1Trimethylacetyl-2-benzyl-hydrazin schmilzt bei 68-69 C.
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dem Trimethylessigsäurehydrazid äquivalente Menge Benzaldehyd zu. Nach halbstündigem Erwärmen auf dem Dampfbad wird die erhaltene Lösung mit Platinkatalysator bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur hydriert. Die übliche Aufarbeitung ergibt das 1-Trimethyl- acetyl-2-benzyl-hydrazin, welches nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 68-69 C erhalten wird.
Beispiel 5 : 22, 8 g Cyclobutancarbonsäurehydrazid werden mit 21, 2 g Benzaldehyd in 100 cm3 abs. Äthanol 3 Stunden gekocht, worauf die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert wird.
17 g des so erhaltenen 1-Cyclobutyl-carbonyl- 2-benzyliden-hydrazins vom Schmelzpunkt 126 bis 129 C werden in 300 cm3 Äthanol mit 0, 2 g Platinoxyd bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Hydrierlösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol und aus Wasser umkristallisiert, wobei l-Cyclobutylcarbonyl-2-benzyl-hydrazin
EMI3.3
Cäthylester werden mit 36 g 80% gem Hydrazinhydrat eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht. Durch Eindampfen im Wasserstrahlvakuum bei 70 C erhält man 56 g rohes Cyclobutancarbonsäurehydrazid, das in 500 cm3 Aceton 20 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Das überschüssige Aceton wird im Vakuum abgedampft.
Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man das
EMI3.4
Hydrazids werden in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise mittels Platinoxyd in Alkohol hydriert. Das gebildete 1-Cyclobutylcarbonyl-2isopropyl-hydrazin wird aus Essigsäureäthylester
EMI3.5
Diese werden in 250 cm3 Alkohol mittels Platinkatalysator bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Petroläther um-
EMI3.6
denden Anteile des Reaktionsgemisches entfernt werden. Der kristalline Rückstand schmilzt bei 91-93 C und besteht aus 2-Äthylcapronsäurehydrazid. Dieser Rückstand wird mit der achtfachen Menge Aceton eine Stunde unter Rück- fluss gekocht.
Der durch Eindampfen erhaltene
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sator in alkoholischer Lösung erhält man analog wie in den vorangehenden Beispielen 1- (2- Äthylcaproyl)-2-isopropyl-hydrazin, das aus Petrol- äther in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 89-90 C kristallisiert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden der allgemeinen Formel
EMI4.1
worin Ri und R2 einzeln niedere Alkylreste oder zusammen einen niederen Alkylenrest, R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R4 einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie von Salzen dieser Säurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
EMI4.2
oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin, einer Hydrazin abgebenden Verbindung oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R4 in welchen Formeln R"R"R, und R4 die obige Bedeutung haben, zum Säurehydrazid umsetzt,
nötigenfalls in dieses den Rest R4 durch Hydrazonbildung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung einführt und gegebenenfalls das erhaltene freie Säurehydrazid in ein Salz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI4.3 mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R4, in welchen Formeln R1, R, Rg und R4 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 15 und 30 C, in Gegenwart eines N. N'-disubstituierten Carbodiimides kondensiert.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat einen Ester, ein Halogenid, das Amid oder das Anhydrid einer Säure der Formel EMI4.4 in welcher R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel EMI4.5 worin Ri, R2 und R3 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, oder ein funktionelles Derivat derselben mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das gebildete Säurehydrazid mit einer aromatischen, araliphatischen oder bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das sich bildende Hydrazon gleichzeitig oder nachträglich reduziert.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrazon katalytisch, z. B. in Gegenwart von Platin oder Palladiumkohle, hydriert wird.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel EMI4.6 worin Rl) R2 und R3 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, oder ein funktionelles Derivat derselben mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das gebildete Säurehydrazid mit einer aromatischen, araliphatischen <Desc/Clms Page number 5> oder bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert, das gebildete Hydrazon mit Methyloder Äthylmagnesiumhalogenid umsetzt und das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die Bedeutung eines Benzylrestes oder eines bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder ge- sättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes zukommt. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die Bedeutung der Isopropyl- oder Benzylgruppe zukommt.10. Verfahren nach den Ansprüchen 8 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz Trimethylessigsäure oder ein funktionelles Derivat derselben verwendet.11. Verfahren nach den Ansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz Cyclobutan-oder Cyclohexancarbonsäure oder ein funktionelles Derivat derselben verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT449058A AT208348B (de) | 1957-07-03 | 1958-06-26 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden |
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|---|---|
| AT (1) | AT208348B (de) |
-
1958
- 1958-06-26 AT AT449058A patent/AT208348B/de active
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