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Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Deri-
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worin R. Wasserstoff oder Methyl und R2 einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren Salze und besteht darin, dass man ein im Pyridinkern gegebenenfalls methyliertes Nicotinsäurehydrazid mit einer 2-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonylverbindung kondensiert und das gebildete Hydrazon in die Hydrazinverbindung und diese gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Die Herstellung der neuen Hydrazin-Derivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Die Umwandlung des Nicotinoylhydrazons der Carbonylverbindung kann durch gleichzeitige oder nachfolgende Hydrierung, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, Palladiumkohle usw., und vorzugsweise in. einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Gemäss einer Variante. der letztgenannten Reaktion kann man auch das Nicotinoylhydrazon mit einer Grignardverbindung umsetzen und das Additionsprodukt hydrolysieren.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Nicotinsäurehydra-
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gewonnen'werden : 1-Nicotinoyl-hydrazin, I-Nicotinoyl-2-[4'-methyl-pentyl- (2') ]- hydrazin, l-Nicotinoyl-2-cyclopropyl-hydrazin,
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1-Nicotin-nicotinÅayl) -2-isopropyl-hydrazin, 1- Nicotinoyl- 2-cyclopentyl-hydrazin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Nicotinsäurehydrazid-Derivate bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organi-
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stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mine- ralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Ma- leinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die
Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemässen Verfahrensprodukte und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase, einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre aus- geprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des
Arzneimittelschatzes dar.
Beispiel 1: 1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydra- zin.
40 g Nicotinsäurehydrazid werden in 650 cm3
Aceton bis zur klaren Lösung gekocht, worauf zur Trockne eingedampft, der Rückstand auf
Ton getrocknet und einmal aus Benzol/Aceton
5 : 1 umkristallisiert wird. 40 g des so erhaltenen 1-Nicotinoyl-2-isopropyliden-hydrazins werden in
1000 cm Methanol unter Zusatz von Platinoxyd unter Normalbedingungen bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert (1 Mol pro Mol eingesetzter Substanz). Das eingeengte Filtrat wird in 500 cm3 Äthanol aufgenommen, mit 32 g Oxalsäure versetzt und nach dem Kühlen im Eisschrank durch Filtrieren geklärt.
Aus dem Filtrat fallen nach neuerlichem Aufbewahren in der Kälte 17 g rohes Oxalat aus, die mehrmals aus Äthanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert werden. Man erhält so
1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin in Form des Sesqui-oxalates vom Schmelzpunkt 139-141 C.
Beispiel 2 : 1- (6'-Methy1-nicotinoyl) -2-iso- propyl-hydrazin.
15 g 6-Methyl-nicotinsäurehydrazid, erhalten durch Umsetzung von 6-Methyl-nicotinsäure- äthylester mit Hydrazinhydrat in äthanolischer Lösung, werden mit 250 cm 3 Aceton 3 Stunden gekocht, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Die erhaltenen 15 g 1- (6'-Methyl-nicotinoyl) -2-iso-
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propyliden-hydrazin werden in 300 cm3 Äthanol unter Zusatz von Platinoxyd unter Normalbedin-
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Filirat wirdso 1-(6'-Methyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 117-118, 5 C.
Beispiel 3 : l-Nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydra- zin.
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g Cyc1o-von Platinoxyd bei Normalbedingungen bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff hydriert. Das vom Katalysator abgenutschte Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene l-Nicotinoyl-2-cyclohexyl- hydrazin schmilzt bei 119-121 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Derivaten der allgemeinen Formel :
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worin R, Wasserstoff oder Methyl und R2 einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein im Pyridinkern gegebenenfalls methyliertes Nicotinsäurehydrazid mit einer 2-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonylverbindung kondensiert und das gebildete Hydrazon in die Hydrazinverbindung und diese gewünschtenfalls in ein Salz überführt.