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Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Derivaten der allgemeinen Formel (I) :
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worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Salzen, welches darin besteht,
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Derivat einer Säure der Formel (II) mit einem Hydrazin der Formel (III) umgesetzt und gegebenenfalls die entstandene Hydrazin-Verbindung in ein Salz übergeführt wird.
Die Umsetzung einer gegebenenfalls im Ring methylsubstituierten Nicotinsäure mit einem substituierten Hydrazin in Gegenwart eines Carbodiimides stellt ein neues Verfahren zur Herstellung der Nicotinsäurehydrazid-Derivate dar. Die Verwendung von Carbodiimiden als wasserent-
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bekannt geworden. Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide usw. erübrigt sich.
Die als Kondensationsmittel verwendeten N, N'- disubstituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandlung disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden.
Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide, z. B. N, N'-Dicyclohexyl-carbo- diimid, erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 500 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.
Die Herstellung von Nicotinsäurehydraziden kann auch aus substituierten Hydrazinen und reaktionsfähigen Nicotinsäurederivaten erfolgen.
Diese Umsetzung geschieht nach an sich bekannten Methoden. Als reaktionsfähige Nicotinsäurederivate können für das vorliegende Verfahren z. B. niedere Alkylester, Halogenide oder Amide dieser Säure eingesetzt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Nicotinsäurehydrazid-
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isopropyl-hydrazin, 1-Nicotinoyl-2-cyclopentylhydrazin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Nicotinsäurehydrazid-Derivate bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, als auch mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des
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Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrensprodukte und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichts- steigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Be-
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zin.
Eine Lösung von 12, 3 g Nicotinsäure und 10, 1 g Triäthylamin in 150 cm3 Acetonitril wird mit 11, 05 g Isopropylhydrazin eine halbe Stunde verrührt, worauf 20, 63 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden. Die Temperatur steigt zu Beginn leicht an und wird durch Kühlen unter zo C gehalten. Nach vierstündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen N, N'-Di- cyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird bei 40 J C mit 500 cm3 Benzol extrahiert, das Benzol abgedampft und der Rückstand mit 100 cm3 Wasser behandelt. Die wässerige Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Behandlung mit Äther zum Kristallisieren gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 104-105 v C.
Beispiel 2 : I-Nicotinoyl-2-[butyl- (2') ]-hydra- zin.
Eine Lösung von 12, 3 g Nicotinsäure und 8, 8 g Butyl- (2)-hydrazin in 150 cm3 Acetonitril wird mit 20, 63 g Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt und während 4 Stunden gerührt. Am Anfang wird das Reaktionsgefäss gekühlt, damit die Temperatur unter 30 C bleibt. Man filtriert von ausgeschiedenem N, N-Dicyclonexylharnstoff ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit 200 cm3 Wasser von 400 C behandelt, die wässerige Lösung eingedampft und der Rückstand destilliert ; Siedepunkt 1160 C ! 0, 03 mm.
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zin.
20 g Nicotinsäuremethylester werden mit 20 g Isopropylhydrazin unter Luftausschluss während 10 Stunden auf 100'C erwärmt. Anschliessend destilliert man das überschüssige Isopropylhydrazin und das gebildete Methanol ab und isoliert das l-Nicotinoyl-2-isoprcpyJ-hydrazin als Sesqui-oxalat in folgender Weise : Die eingeengte Lösung wird in 500 cm3 Äthanol aufgenommen, mit 32 g Oxalsäure versetzt und nach dem Kühlen im Eisschrank durch Filtrieren geklärt. Aus dem Filtrat fallen nach neuerlichem Aufbewahren in der Kälte 17 g rohes Oxalat aus, die mehrmals aus Äthanol unter Zusatz von Tierkoble umkristallisiert werden. Man erhält so 1-Nicotnoyl-2-isopropyl-hydrazin in Form des Sesqui-oxalates vom Schmelzpunkt 139 bis 141 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Derivaten der allgemeinen Formel (I) :
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worin R] Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
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stituierten Hydrazin der allgemeinen Formel (III) : H2N-NH-R !, (IIl) worin R2 die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Carbodiimides, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel (II) mit einem Hydrazin der Formel (III) umgesetzt und gegebenenfalls die entstandene Hydrazin-Verbindung in ein Salz übergeführt wird.