AT205963B

AT205963B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden

Info

Publication number: AT205963B
Application number: AT437358A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-07-04
Filing date: 1958-06-23
Publication date: 1959-10-26

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden der allgemeinen Formel
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worin Ri einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, Rg Wasserstoff, eine Alkyl-oder Acylgruppe und R4 den Hydroxyloder Aminorest bedeuten, wobei R2 und Rg auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können und x eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, und deren Salzen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin,

einer Hydrazin abgebenden Verbindung oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln R1, R2, Rs, R4 und x die obige Bedeutung besitzen, zum Säurehydrazid umsetzt, nötigenfalls in dieses den Rest Ri durch Hydrazonbildung mit einer geeigneten Carbonylverbindung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung einführt, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren sind die nachstehend angeführten Säuren sowie deren reaktionsfähige Derivate, wie z. B. Ester, Halogenide und Anhydride oder auch deren Hydrazide : Glutaminsäure, Isoglutamin, Asparaginsäure, Isoasparagin, oc-Amino-adipinsäure, ot-Amino-adipinsäure- monoamid. Man kann sowohl von den optisch aktiven wie von den racemischen Säuren bzw. deren Derivaten ausgehen. Die optische Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt während des Verfahrens erhalten. Die in den Ausgangsprodukten vorhandene x-Aminogruppe kann alkyliert oder acyliert sein. Geeignete Acylreste sind z. B. durch Behandlung in alkalischer Lösung abspaltbare Reste von Monocarbonsäure, wie der Trifluoracetylrest, oder durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste, wie z. B. der Carbobenzoxyrest.

Gewünschtenfalls können die beiden Reste R2 und R3 unter Bildung eines heterocyclischen Ringes, z. B. des Piperidin-,
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verbunden sein. Mit Vorteil wird die Reaktion so geleitet, dass Ri in den Endprodukten die Bedeutung eines Isopropyl-, sekundären Butyl-, Benzyl- oder Phenäthylrestes besitzt.
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Aminosäure der allgemeinen Formel (II) mit einem substituierten Hydrazin in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Umsetzungen ausgehend von Säuren, deren 0 (. - Aminogruppe acyliert ist. Es können direkt die Säuren verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten N, N'-disubstituierten Carbodiimide können z.

B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es

kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.

Gemäss einer andern Ausführungsform wird ein reaktionsfähiges Aminosäurederivat, wie ein Ester, Halogenid oder Anhydrid, gegebenenfalls unter Erwärmung mit dem substituierten Hydrazin, kondensiert. Die substituierten Aminosäurehydrazide können auch durch Erhitzen der Hydrazinsalze der Säuren auf hohe Temperaturen erhalten werden.

Eine weitere Ausführungsform besteht darin, dass man das durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel (II) mit Hydrazin oder einer Hydrazin abgebenden Verbindung gebildete Säurehydrazid mit einer Carbonylverbindung umsetzt und anschliessend die Azomethinbindung in eine Einfachbindung umwandelt. Die Umwandlung in die Einfachbindung kann beispielsweise durch Reduktion vorgenommen werden. Die Reduktion erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B.

Platinoxyd und Palladiumkohle. Sie kann jedoch auch chemisch vorgenommen werden, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid. Die Umsetzung mit der Carbonylverbindung und die Reduktion können gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Im Hydrazon gegebenenfalls vorhandene Mehrfachbindungen können dabei gleichzeitig mitreduziert werden. Falls R3 einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, z. B. die Carbobenzoxygruppe, bedeutet, kann er bei der Reduktion abgespalten werden. Zwecks Umwandlung in die Einfachbindung kann man das gebildete Hydrazon mit einer Grignardverbindung umsetzen und das entstandene Additionsprodukt hydrolysieren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Aminosäurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod- wasserstoffsäure ; mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.

Die substituierten Säurehydrazide bzw. deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.
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werden in 300 cm3 Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden 20, 6 g N, N'-Di- cyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt dazugetropft. Nach 3 Stunden wird der aus dem Reaktionsprodukt und aus
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N'-Dicyclohexyl-harnstoffformamid aufgeschwemmt. Man nutscht erneut ab, dampft im Vakuum ein, und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um.

Das so erhaltene 1 [N-Carbobenzoxy-L (+)-y-isoglutaminyl]- 2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 161-164 C ; [o ==-5 (c = l in n Salzsäure).

23 g des so erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch von 20 cm konzentrierter Salzsäure und 200 cm3 Wasser gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgenutscht, das Filtrat mit Wasser auf 3000 cm3 verdünnt und durch eine Amberlitsäule (IRA-400) filtriert. Die Säule wird mit Wasser nachgewaschen bis das PH auf etwa 7 gestiegen ist. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus
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[L (+)-y-91-93C, MD=0 (c=l in Wasser) ; +10, 5 (c = l in n Salzsäure).

Beispiel 2 : 21 g N-Tosyl-L-y-glutaminsäurehydrazid werden in 150 cm3 Methanol und 5 cm3 Aceton suspendiert und in Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd hydriert. Nach etwa 1 Stunde ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen.

Man verdünnt mit weiteren 600 cm3 Methanol,
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säure).

Dieses Produkt wird in 500 cm3 flüssigem Ammoniak gelöst und bis zur bleibenden Blaufärbung mit Natrium versetzt, wozu etwa 5, 8 g Natrium benötigt werden. Man lässt das Ammoniak verdampfen, verdünnt den Rückstand mit 500 cm3 Wasser und filtriert durch eine Amberlitsäule (IRC-50, Ammonium-Form). Das Filtrat
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scheidet sich das Kondensationsprodukt aus (Schmelzpunkt 184-185 C). Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in 200 cm3 Wasser gelöst und unter Normalbedingungen in Gegenwart von Platin als Katalysator hydriert. Die klare Hydrierlösung wird durch Filtration gereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert. Das gereinigte l-L-y-Glutamyl- 2-benzyl-hydrazin schmilzt bei 196 C.

Beispiel 4 : 6, 5 g L-y-Glutaminsäurehydrazid werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 50 cm3 Wasser und 20 cm3 Methanol gelöst, dann mit 6 g Phenylaceton versetzt und auf dem Wasserbad bis zur Bildung einer klaren Lösung erwärmt. Beim Abkühlen dieser Lösung fällt das Kondensationsprodukt aus (Schmelzpunkt 180-182 C). Dieses Produkt wird abfiltriert, in 200 cm3 Wasser gelöst und in
Gegenwart von Platin als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert. Bei der Auf-
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schmilzt.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden der allgemeinen Formel
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worin R. einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, Rg Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe und R4, den Hydroxyloder Aminorest bedeuten, wobei R2 und Rg auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können und x eine Zahl von l bis 3 darstellt, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin,

einer Hydrazin abgebenden Verbindung oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel
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Carbonylverbindung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung einführt, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI3.6 mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel EMI3.7 worin R"R"R, und x die in Anspruch l gegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen 15 und 300 C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart von N, N'-Dicyclohexylcarbodi- imid erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Säurederivat einen Ester, ein Halogenid oder ein Anhydrid verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel EMI3.8 worin R Rg, R und x die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das gebildete Säurehydrazid mit einer aromatischen, araliphatischen oder einer bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert, die Azomethinbindung in die Einfachbindung überführt, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Überführung der Azomethinbindung in die Einfachbindung durch Reduktion erfolgt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Überführung der Azo- methinbindung in die Einfachbindung durch Umsetzung mit Methyl- bzw. Äthylmagnesium- <Desc/Clms Page number 4> halogenid und Hydrolyse des gebildeten Additionsproduktes erfolgt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R4 den Hydroxyl- oder Aminorest und x eine Zahl von 1 bis 3 darstellen, verwendet und im gebildeten Säurehydrazid R2 den Benzylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

10. Verfahren nach den Ansprü hen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Glutamin- säure oder ein Derivat derselben als Ausgangsmaterial verwendet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Isoglutamin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

12. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Asparaginsäure oder ein Derivat derselben als Ausgangsmaterial verwendet.

13. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Isoasparagin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R. den Isopropylrest bedeutet.

15. Verfah en nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R. den sec. Butylrest bedeutet.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Ri den Benzylrest bedeutet.