Verfahren zur Herstellung substituierter Aminosäurehydrazide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydra- ziden der Formel
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in der Ri einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkyl-oder Acylgruppe und R4 die Hydroxyl-oder Aminogruppe bedeuten, wobei R2 und R3 auch zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden können und x eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man ein Säurehydrazid der Formel
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mit einer aromatischen oder araliphatischen Carbonylverbindung oder mit einer bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder mit einer gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das gebildete Hydrazon reduziert.
Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfin dungsgemässe Verfahren sind Säurehydrazide von
Glutaminsäure, Isoglutamin, Asparaginsäure,
Isoasparagin, a-Amino-adipinsäure, a-Amino-adipinsäuremonoamid.
Man kann sowohl von den optisch aktiven wie von den racemischen Säurehydraziden ausgehen. Die optische Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt während der erfindungsgemässen Umsetzung erhalten.
R3 kann, wie gesagt, eine Alkyl-oder Acylgruppe sein. Geeignete Acylreste sind z. B. durch Behandlung in alkalischer Lösung abspaltbare Reste von Monocarbonsäure, wie der Trifluoracetylrest, oder durch Hydrogenolyse abspaltbare Acylreste, wie z. B. der Carbobenzoxyrest. Gewünschtenfalls können die beiden Reste R2 und R3 auch zusammen einen heterocyclischen Ring, z. B. den Pyridin-, Morpholin-oder Pyrrolidinring, bilden.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, in denen Ri den Isopropyl-, sekundären Butyl-, Benzyl-oder Phenäthylrest bedeutet.
Man kann beispielsweise ein Säurehydrazid der Formel II mit Aceton oder Benzaldehyd kondensieren. Das gebildete Hydrazon wird vorzugsweise katalytisch reduziert, insbesondere in Gegenwart von Platinoxyd oder Palladiumkohle als Katalysatoren. Die Reduktion kann jedoch auf chemischem Wege, z. B. mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Kondensation und Reduktion können gleichzeitig oder in getrennten Reaktionsstufen nacheinander verlaufen. Im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandene ungesättigte Gruppen können gleichzeitig mithydriert werden. Enthält das als Ausgangsprodukt eingesetzte Säurehydrazid einen durch Hy drogenolyse abspaltbaren Rest, z. B. die Carbobenzoxygruppe, so kann dieser während der Hydrierung abgespalten werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen substituierten Aminosäurehydrazide der Formel I bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure ; mit anderen Mineralsäuren, wie
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie
Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Mandelsäure usw.
Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des genannten Hydrazinderivats mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen substituierten Säurehydrazide sowie deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.
Beispiel 1
21 g N-Tosyl-L-y-glutaminsäurehydrazid werden in 150 cm3 Methanol und 5 cm3 Aceton suspendiert und in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd hydriert.
Nach etwa 1 Stunde ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Man verdünnt mit weiteren 600 cm3 Methanol, kocht auf, filtriert heiss vom Katalysator ab und lässt kristallisieren. Das so erhaltene 1- (N-Tosyl-Lt glutamyl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 196-197"C ; [6s] D = +15, 5 (c= 1 in n Salzsäure),
Dieses Produkt wird in 500 cm3 flüssigem Ammoniak gelöst und bis zur bleibenden Blaufärbung mit Natrium versetzt, wozu etwa 5,8 g Natrium benötigt werden. Man lässt das Ammoniak verdampfen, verdünnt den Rückstand mit 500 cm3 Wasser und filtriert durch eine Amberlit -Säule (IRC-50, Ammonium-Form).
Das Filtrat wird mit einer kaltgesättig- ten Bariumacetatlösung versetzt, bis keine Fällung mehr entsteht, dann abzentrifugiert und erneut durch eine Amberlit -Säule filtriert. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der feste Rückstand mit absolutem Alkohol angeteigt, genutscht und mit Alkohol, Äther und Petroläther gewaschen. Das dabei erhaltene 1-L-,-Glutamyl-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 181-182 C ; [a] D = +37,8 (c = 1 in n Salzsäure).
Beispiel 2 6 g L--Glutaminsaurehydrazid [welches durch Behandlung von y-Glutaminsäuremethylester mit Hydrazinhydrat in Wasser bei Raumtemperatur erhalten wird ; Schmelzpunkt 171 C ; (u] D = -25, 8 (c=0, 97 in n Salzsäure)] werden unter Erwärmung in einem Gemisch von 50 cm3 Wasser und 20 cm3 Methanol gelöst, dann mit 3,6 g Benzaldehyd versetzt und auf dem Wasserbad erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht. Beim Abkühlen dieser Lösung scheidet sich das Kondensationsprodukt aus (Schmelzpunkt 184 bis 18511 C). Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in 200 cm3 Wasser gelöst und unter Normalbedingungen in Gegenwart von Platin als Katalysator hydriert.
Die klare Hydrierlösung wird durch Filtration gereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert. Das gereinigte 1-L-y-Glutamyl-2-benzyl-hydrazin schmilzt bei 196 C.
Beispiel 3
6,5 g L-y-Glutaminsäurehydrazid werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 50 cm3 Wasser und 20 cm Methanol gelöst, dann mit 6 g Phenylaceton versetzt und auf dem Wasserbad bis zur Bil dung einer klaren Lösung erwärmt. Beim Abkühlen dieser Lösung fällt das Kondensationsprodukt aus (Schmelzpunkt 180-182't C). Dieses Produkt wird abfiltriert, in 200 cm3 Wasser gelöst und in Gegenwart von Platin als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert. Bei der Aufarbeitung der Hydrierlösung gemäss Beispiel 2 gelangt man zu 1-L-y-Glutamyl-2-(a methyl-a-benzyl-äthyl)-hydrazin, welches bei 168 bis 169 C schmilzt.
In analoger Weise können folgende weitere Verbindungen hergestellt werden : 1- (N-Carbobenzoxy-L [ +]-y-isoglutaminyl)-
2-isopropyl-hydrazin ;
Schmelzpunkt : 161-164 C ; la] D-5' (C = 1 in n Salzsäure) und 1- (LL +]-y-Isoglutaminyl)-2-isopropyl-hydrazin ;
Schmelzpunkt : 91-93 C ; [a] n = 0 (c = 1 in Wasser), [a] D = +10, 5O (c= 1 in n Salzsäure).