AT208349B

AT208349B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden

Info

Publication number: AT208349B
Application number: AT449158A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-07-03
Filing date: 1958-06-26
Publication date: 1960-03-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen susbstituierten Säurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Ver- fahren zur Herstellung von neuen substituierten
Säurehydraziden der allgemeinen Formel R1-CO-NH-NH-R2 (I) worin R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff- rest mit 12-20 Kohlenstoffatomen und R2 einen
Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoff- atome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie von Salzen dieser Säurehydrazide.

Erfindungsgemäss werden die oben definierten neuen Säurehydrazide in der Weise hergestellt, dass eine Carbonsäure der allgemeinen Formel R1-COOH (II) oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin, einer Hydrazin abgebenden Verbindung oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R2 (III), in welchen Formeln Ri und R2, die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird. Nötigenfalls wird in dieses Hydrazid der Rest R2 durch Hydrazonbildung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung eingeführt und gegebenenfalls das erhaltene freie Säurehydrazid in ein Salz übergeführt.

Zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines N. N'-disubstituierten Carbodiimides kondensiert. Zur Umsetzung können die Säuren oder deren Salze, z. B. die Alkalimetallsalze, verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Derivate, wie Ester, Halogenite, Anhydride usw. erübrigt sich in diesem Falle.

Die als Kondensationsmittel verwendeten N, N'- disubstituerten Carbodiimide können z. B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden.

Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide erhält man als Nebenprodukte
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weise N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid verwenden.
Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 500 C, vorzugsweise bei Raum- temperatur oder leicht erhöhter Temperatur, etwa zwischen 15 und 30 C durchgeführt werden.

Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu ver- wenden, zu welchem Zweck sowohl ein organisches
Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloro- form, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl- formamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden kann.

Zur Herstellung der neuen substituierten Säure- hydrazide der Formel (I) können aber auch an
Stelle der freien Carbonsäuren der Formel (II) zum Beispiel reaktionsfähige funktionelle Deri- vate derselben, wie ein Ester, ein Halogenid, Anhydride oder Amide Verwendung finden.

Nach einer weiteren Ausführungsform der
Erfindung können die aus den Säuren der Formel (II) mit den Hydrazinen der Formel (III) gebildeten Salze auf hohe Temperaturen erhitzt werden. Weiters kann das Hydrazid einer Säure der Formel (II) mit einer aromatischen, araliphatischen oder bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das sich bildende Hydrazon, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platin oder Palladiumkohle als Katalysator oder durch Umsetzung mit Lithium-Aluminium-hydrid reduziert werden. Als Carbonylverbindungen können beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Benzaldehyd verwendet werden. Die beiden Reaktionen können gleichzeitig oder nacheinander erfolgen.

Dabei können andere im Molekül vorhandene ungesättigte Gruppen mithydriert werden.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Hydrazid einer Säure der Formel (II) mit einer aromatischen, araliphatischen oder bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert, das gebildete Hydrazon mit einer Grignardverbindung umgesetzt und das entstandene Additionsprodukt hydrolysiert. Als Grignardverbindung verwendet man vorzugsweise Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid.

Nach der vorliegenden Erfindung können beispielsweise die folgenden Säurehydrazide hergestellt werden : 1- Palmitoyl-2-isopropyl-hydrazin, 1- Palmitoyl- 2-benzyl-hydrazin, 1-Palnitoyl-2-phenyläthyl-
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isopropyl-hydrazin und 1 Linolenyl-2-isopropyl- hydrazin.

In pharmakologischer Hinsicht besonders wert- voll sind die von der Palmitinsäure und der
Stearinsäure abgeleiteten Säurehydrazide, in welchen Ru der Isopropyl- oder Benzylrest ist.

Die erfndungsgemäss erhältlichen substituierten
Säurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen als auchmit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser- stoff säure, mit anderen Mineralsäuren, wie
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Sali- cylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die
Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Beispiel 1 : 20 g Linolsäure und 5, 4 g Isopropylhydrazin werden in 100 cm3 trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 14, 7 g Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur während einiger Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs engt man die Methylenchloridlösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und zieht Spuren von noch vorhandener Linolsäure durch Schütteln mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. Das rohe Kondensationsprodukt wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt, wobei bei einer Siedetemperatur von 170 C/0, 005mm Hg als Haupt & aktion l-Linolyl-2-isopropyl-hydrazin als gelbliches Öl gewonnen wird, welches bei etwa 00 C fest wird.

Beispiel 2 : 10 g Palmitinsäurehydrazid (welches aus Palmitinsäuremethylester durch Erwärmen mit etwas mehr als der äquivalenten Menge Hydrazinhydrat in alkoholischer Lösung erhalten wird ; Schmelzpunkt 110 C) werden in 100 cm3 Alkohol suspendiert und nach Zusatz von Aceton und Platinkatalysator bei Raum- temperatur und bei atmosphärischem Druck hydriert. NachAufnahme der berechneten Wasser- stoffmenge wird das Reaktionsgemisch vom
Katalysator befreit und zur Trockne eingeengt.
Das auf diese Weise isolierte l-Palmitoyl-2-iso- propyl-hydrazin schmilzt nach dem Umkristal- lisieren aus Alkohol bei 82-83 C.

Wird die Hydrierung des Palmitinsäurehydra- zides in Gegenwart von Benzaldehyd an Stelle des Acetons durchgeführt, so erhält man in analoger Weise 1-Palmitoyl-2-benzyl-hydrazin vom
Schmelzpunkt 74-75 C.

Beispiel 3 : 60 g Stearinsäure werden mit
100 cm3 Methanol und 2 cm3 Schwefelsäure während 5 Stunden gekocht. Dabei erhält man 63 g Stearinsäuremethylester vom Siedepunkt
115-118 C/0, 05mm Hg. 57, 2 g dieses Esters werden mit 11, 5 g Hydrazinhydrat in 100 cm3 Alkohol gekocht. Das entstandene Stearinsäurehydrazid wird aus Alkohol umkristallisiert, Schmelzpunkt 112 C. Durch Kochen mit Aceton erhält man das 1-Stearoyl-2-isopropyliden-hydrazin (Schmelzpunkt 57-58 C), welches in alkoholischer Lösung mit Platinkatalysator bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert wird. Nach Abfiltrieren des Katalysators erhält man durch Einengen des Filtrates und Umkristallisieren des Rückstandes aus Alkohol das 1-Stearoyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 85-86 C.

Beispiel 4 : 6, 6 g Palmitinsäuremethylester werden mit 9, 5 g Isopropylhydrazin während 62 Stunden auf 120 0 C erhitzt. Anschliessend wird der noch warmen Schmelze Methanol zugesetzt und das Gemisch gekühlt. Der beim Kühlen ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, wobei reines 1-Palmitoyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 82-83 C gewonnen wird.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden der allgemeinen Formel R1-CO-NH-NH-R2 worin R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen und R2 einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie von Salzen dieser Säurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel R1-COOH oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin,

einer Hydrazin abgebenden Verbindung <Desc/Clms Page number 3> oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R2 in welchen Formeln R undR2 die obige Bedeutung haben, zum Säurehydrazid umsetzt, nötigenfalls in dieses den Rest R2 durch Hydrazonbildung und nachfolgende Umwandlung der Azomethin- bindung in die Einfachbindung einführt und ge- gebenenfalls das erhaltene freie Säurehydrazid in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel R1-COOH mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R2 worin Ri und R2 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 15 und 30 C, in Gegenwart eines N, N'-di- substituierten Carbodiimides kondensiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat einen Ester, ein Halogenid, das Amid oder das Anhydrid einer Säure der Formel R1-COOH worin R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel R1-COOH worin Ri die in Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, oder ein funktionelles Derivat derselben mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das gebildete Säurehydrazid mit einer aromatischen, araliphatischen oder bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, gerad- kettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonyl- verbindung kondensiert und das sich bildende Hydrazon gleichzeitig oder nachträglich reduziert.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn- zeichnet, dass das Hydrazon katalytisch, z. B. in Gegenwart von Platin oder Palladiumkohle, hydriert wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel R1-COOH worin Ri die in Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, oder ein funktionelles Derivat derselben mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das gebildete Säurehydrazidmit einer aromatischen, araliphatischen oder bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert, das gebildete Hydrazon mit Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid umsetzt und das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz Palmitin- oder Stearinsäure oder ein funktionelles Derivat derselben verwendet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 die Bedeutung eines Isopropyl- oder Benzylrestes zukommt.