AT338793B

AT338793B - Verfahren zur herstellung von neuen benzazocinderivaten

Info

Publication number: AT338793B
Application number: AT896873A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1972-10-24
Filing date: 1973-10-23
Publication date: 1977-09-12
Also published as: BR7308283D0; HU169873B; BE806387A; ZA738051B; GT197330664A; CU33980A; ATA896873A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzazocinderivaten der allgemeinen Formel
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in der R2 niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder Aryl-niederes Alkyl, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 niederes Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Sub-
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die Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "niederes Alkyl", allein oder in Zusammensetzungen, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert. Butyl usw. ; Methyl und Äthyl sind bevorzugt. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" beinhaltet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ungesättigt ist, wie beispielsweise Allyl, Butenyl, Dimethylallyl usw. Der Ausdruck "niederes Alkinyl" bezieht sich auf Gruppen wie Propargyl usw. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl u. dgl. ; Cyclopropyl ist bevorzugt.

Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet ein durch Entfernung eines Wasserstoffatomes von einem aromatischen Kohlenwasserstoff erhaltenes Radikal, wie beispielsweise Phenyl oder durch Halogen, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiertes Phenyl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkoxyradikale mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl.

Die Numerierung des 3-Benzazocin-Ringsystems ist aus der obigen Formel (1) ersichtlich.

Die Benzazocine der Formel (1) bilden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mitpharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren. Geeignete Säuren für diesen Zweck sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Perchlorsäure u. dgl.
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Rvorzugt ; und wenn R Cycloalkyl-niederes Alkyl darstellt, ist Cyclopropylmethyl bevorzugt.

Wenn R und/oder R niederes Alkyl darstellen, ist diese niedere Alkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Äthyl.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind :
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Die Benzazocinderivate der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze wer- den erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

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in der R,R und R die oben gegebene Bedeutung haben und R1 niederes Alkyl darstellt, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur Umwandlung der RtO-Gruppe in die Hydroxygruppe mit einem ätherspaltenden Mittel behandelt, wonach man, in beliebiger Reihenfolge,

erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (11) werden nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt. Die verschiedenen Verfahrensstufen sind in Reaktionsschema I veranschaulicht.
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R, R. und R,Reaktionsschema 1
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Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)
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In Reaktionsstufe (a) wird das entsprechende Aldehyd (Verbindung 1) mit einem Keton (Verbindung 2) unter Verwendung herkömmlicher Reaktionsbedingungen kondensiert. Das erhaltene ungesättigte Keton (Ver- bindung (3) wird zum gesättigten Alkohol (Verbindung 4), beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff und Raney-Nickel, gemäss Stufe (b) reduziert. In Reaktionsstufe (c) wird der erhaltene Alkohol durch Erhit- zen unter sauren Bedingungen zum entsprechenden Tetrahydronaphthalin (Verbindung 5) cyclisiert. Aus die- ser Verbindung wird das entsprechende Keton (Verbindung 6) gemäss Reaktionsstufe (d) unter Verwendung von üblichen Methoden, beispielsweise Behandlung mit Chromsäureanhydrid, hergestellt.

Das Keton (Verbin- dung 6) wird anschliessend in Stufe (e) zum entsprechenden Oxim (Verbindung 7) nitrosiert. Dieses Oxim wird in Stufe (f) unter Verwendung von herkömmlichen Methoden unter Ringöffnung gespalten, beispielsweise durch
Behandlung mit Tosylchlorid und Alkali. Das erhaltene Benzoesäurederivat (Verbindung 8) wird in Stufe (g) zur entsprechenden Aminobenzoesäure (Verbindung 9) und anschliessend zum Aminoalkohol (Verbindung 10) reduziert, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid. Acylierung und Einführung der
Schutzgruppe am Stickstoffatom (Einführung der Gruppen R5 undR) erfolgen in Stufe (i), beispielsweise durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure oder Phthalsäureanhydrid in Essigsäure.

Die er- haltene Verbindung 11 (worin R5 vorzugsweise Acetyl und R vorzugsweise Phthaloyl darstellt) wird an- schliessend mit einem Chlorierungsmittel, z. B. Chlorwasserstoffgas, behandelt, wobei die-OR 5-Funktion durch Chlor ausgetauscht wird (Verbindung 12).

Die Chlormethylverbindung (Verbindung 12) wird anschliessend in Stufe (k) zur entsprechenden Cyanme- thylverbindung (Verbindung 13) übergeführt. Diese Umwandlung erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalleyanid, vorzugsweise Natrium-oder Kaliumeyanid. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylsulfoxyd, N, N-Dimethylformamid u. dgl., vorzugsweise Dimethylsulfoxyd.

Die Cyanmethylverbindung (Verbindung 13) wird anschliessend zum entsprechenden Aminoessigsäurederivat (Verbindung 16) übergeführt. Diese Umwandlung kann - wie im Reaktionsschema I dargelegt-durch Überführung der Cyanmethylverbindung 13 zum entsprechenden Äthylester (Verbindung 14) erfolgen. Letztere Umwandlung erfolgt durch Verwendung von Standardmethoden, wie beispielsweise Alkoholyse der Cyanmethylverbindung 13. Diese Alkoholyse kann durch Erhitzen der Cyanmethylverbindung in absolutem Äthanol und wasserfreier Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoff, beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Man erhält dabei das Imidoestersalz, woraus durch Zugabe von Wasser der Ester erhalten wird. Die Alkoholyse kann ebenfalls durch Auflösen der Cyanmethylverbindung 13 in eine mit Mineralsäure gesättigte Äthanollösung durchgeführt werden.

Geeignete Mineralsäuren zur Herstellung der gesättigten Äthanollösung sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, oder Schwefelsäure.

Das erhaltene Äthylesterderivat (Verbindung 14) wird nun in Stufe (m) zum entsprechenden Essigsäurederivat (Verbindung 15) hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird nach herkömmlichen Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung des Esters in wässeriger Lösung mit sauren oder basischen Katalysatoren.

Geeignete saure Katalysatoren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure ; zweckmässige basische Katalysatoren sind z. B. Alkali und Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd u. dgl.

Die Schutzgruppe am Stickstoffatom des erhaltenen Essigsäurederivats (Verbindung 15) wird in Stufe (n) abgespalten, wobei die entsprechende Aminosäureverbindung (Verbindung 16) erhalten wird. Die Abspaltung dieser Schutzgruppe kann in an sich bekannterweise durchgeführt werden. Falls die Schutzgruppe eine Acylgruppe darstellt, kann die gewünschte Aminosäure durch Deacylierung erhalten werden, d. h. durch Erhitzung der Verbindung 15 in saurer oder alkalischer Lösung. Geeignete Säuren sind in diesem Zusammenhang Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl. ; geeignete Basen sind z. B.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Stellt die Schutzgruppe am Stickstoffatom der Verbindung 15 eine Phthaloylgruppe dar, kann diese durch Behandlung mit Alkali, vorzugsweise mit Natriumhydroxyd, oder durch Hydrazinolyse, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat, abgespalten werden.
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diesem Zweck sind beispielsweise Tetralin, Xylol u. dgl. Falls das Lactam über thermische Kondensation gebildet wird, wird die Verbindung 16 vorzugsweise vorerst zu einem sekundären Amin übergeführt, weil in dieser Weise die Kondensation leichter erfolgt. Das bevorzugte sekundäre Amin ist das Benzylderivat der Formel
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in der R,R und R die oben gegebene Bedeutung haben.

Diese Verbindung kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man das Aminosäurederivat (Verbindung 16) mit Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumborhydrid umsetzt. Bei Verwendung des Benzylderivats (Verbindung 16a) bei der thermischen Kondensation erhält man ein Lactam, das am Stickstoffatom eine Benzylgruppe trägt. Die durch Kondensation der Verbindungen 16 und 16a erhaltenen Laetame können durch die folgende Formel zusammengefasst werden :
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sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung des Lactams mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Diboran u. dgl. Erwünschtenfalls kann die Verbindung 17a, worin R7 Benzyl darstellt, unter Verwendung von üblichen katalytischen Dehydrierungsmethoden debenzyliert werden.

Diese Debenzylierung kann vor oder nach der Reduktion des Lactams durchgeführt werden.

Verbindung 18 kann durch Umsetzung mit die Gruppe R abgebenden Mitteln in die Ausgangsverbindung der Formel (II) übergeführt werden.

Die Ätherspaltung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) bzw. von Säureadditionssalzen hievon wird durch Umsetzung dieser Ausgangsverbindungen mit ätherspaltenden Mitteln durchgeführt. Die Ätherspaltung kann unter Verwendung von wässerigen Säuren durchgeführt werden, wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Lewis-Säuren, wie z. B. Bortribromid, oder Pyridinhydrochlorid.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur bis auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, ausgenommen wenn Bortribromid verwendet wird, wobei niedere Temperaturen, bevorzugt etwa -80 C, angewendet werden.
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bevorzugt in der Weise, dass man zuerst das N-Natriumsalz herstellt, und dieses anschliessend mit einem die Gruppe R abgebenden Mittel behandelt, wie beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat, Alkenylhalogenid, Alkinylhalogenid, Cycloalkylalkylhalogenid, Arylalkylhalogenid od. dgl. Das N-Natriumderivat kann durch Erhitzen der NH-Verbindung mit Natriumhydrid hergestellt werden.

Geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthylbromid ; Cycloalkylalkylhalogenide, wie Cy- clopropylmethylchlorid ; Alkenylhalogenide, wie Allylbromid ; Alkinylhalogenide wie Propargylchlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 1500C durchgeführt. Andere geeignete, die Gruppe R abgebende Mittel sind die entsprechenden Säurehalogenide, insbesondere die Chloride, z. B. Cyclopropylcarbonylchlorid oder Phenacetylchlorid, gefolgt von einem Reduktionsmittel zur Reduktion der gebildeten Säureamide, beispielsweise Diboran.

Die Säurehalogenide werden vorzugsweise mit dem Natriumsalz des N-unsubstituierten Benzazocins oder auch mit dem N-unsubstituierten Benzazocin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, umgesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion mit den Säurehalogeniden sind die aprotischen organischen Lösungsmittel,

wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur für die Umsetzung mit den Säurehalogeniden liegt bevorzugt im Bereiche zwischen etwa 0 und IOOOC. Die Reduktion der erhaltenen Säureamide wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen etwa 00C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Zur Einführung einer Methylgruppe R kann die Verbindung der Formel 18 bzw. ein Salz hievon auch einer reduktiven Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd und einem geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel, unterworfen werden.
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als optische Antipoden vorliegen. Falls ein optischer Antipode an Stelle eines Racemates gewünscht wird, können einige der Zwischenprodukte oder das Endprodukt in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden, z. B. durch Bildung von diastereomeren Salzen. Diese Auftrennung kann durch Behandlung des racemischen
Gemisches eines Zwischenproduktes oder des Endproduktes mit einer optisch aktiven Säure erfolgen.

Falls die Auftrennung bei einer Zwischenproduktstufe durchgeführt wird, erfolgt sie vorzugsweise unter Verwendung des Cyanmethylderivats (Verbindung 13) des R-N-Essigsäurederivats (Verbindung 15), des 8-Alkoxy- -NH-benzazocins (Verbindung 18) oder des tertiärenAmins (Verbindung U). Zur Trennung der optischen Isomeren geeignete Säuren sind beispielsweise Weinsäure, Camphersulfonsäure, di-(p-Tolyl)-weinsäure, (-)-di-O-Isopropyliden-Z-keto-L-gulonsäure, [(-)-DAG] u. dgl. Die Umsetzung zwischen dem racemischen Gemisch und der optisch aktiven Säure wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton, Acetonitril, Äthylacetat u. dgl. Die so erhaltenen beiden diastereomeren Salze können zufolge deren verschiedenen physikalischen Merkmalen, d.h.

Löslichkeit, Kristallbildung usw., voneinander getrennt werden. Diese Abtrennung wird unter Verwendung üblicher Methoden, beispielsweise fraktionierter Kristallisation u. dgl., durchgeführt. Nach der Trennung können die erhaltenen diastereomeren Salze durch Behandlung mit Base in die entsprechenden optisch aktiven Basen übergeführt werden. Geeignete Basen hiefür sind z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl., Erdalkalimetallhydroxyde, wie Calciumhydroxyd, und Ammoniumhydroxyd.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I), in Form ihrer Racemate sowie in Form ihrer rechtsdrehenden oder linksdrehenden Antipoden, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hievon sind als Analgetica verwendbar. Ihre pharmazeutisch wertvollen Wirkungen können in Warmblütlern unter Verwendung von Standardmethoden nachgewiesen werden.

Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann mittels des bekannten Phenylchinon-Writhingtestes (Sigmund et al, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 95 [1957], S. 729) nachgewiesen werden. Dieser Test wird verwendet, um den analgetischen Effekt von Verbindungen am Mäusen zu messen, welche einem intraabdominal induzierten chemischen Schmerz ausgesetzt sind. Fünf männliche Mäuse im Gewicht von 20 bis 22 g werden pro Dosis verwendet. Die ED50 ist diejenige Dosis, welche die Gesamtzahl der Krämpfe um 50% herabsetzt.

Bei den folgenden Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen wurden die folgenden ED -Werte festgestellt :
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:ED50 = 27, 0 mg/kg (p. o.) Ex50 = 6,0 mg/kg (s. c.) 1, 2, 3, 4, 5,6-Hexahydro-8-hydroxy-6, 6-dimethyl-3 -phenäthyl-3 -benzazocin-hydrochlorid :
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Dchlorid :

ED50 = 41, 0 mg/kg (p. o.) Ex50 = 2,5 mg/kg (s. c.)
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Prä- parate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
Applikation geeigneten, pharmazeutischen, inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Stärke,
Magnesiumstearat, Vaseline u. dgl., enthalten. Sie können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsfor- men, beispielsweise in fester Form, wie z. B. Kapseln, Tabletten, oder in flüssiger Form, wie in Form von Lösungen oder Emulsionen, verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungsformen können üb- lichen pharmazeutischen Behandlungen unterworfen werden, beispielsweise Sterilisierung ; sie können übli- che pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungsform kann etwa 1 bis etwa 500 mg der erwähnten erfindungs- gemässen Verbindungen enthalten ; vorzugsweise wird für orale Administration ein Dosierungsbereich von etwa 1 bis etwa 100 mg bevorzugt ; für parenterale Administration ist der Dosierungsbereich vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg. Die Dosierungsbereiche können jedoch nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. Die oben erwähnten Dosierungen sind ledig - lich beispielhaft und limitieren die Erfindung in keiner Weise.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel l : Herstellung von rac.-6-Äthyl-l, 2, 3, 4, S, 6-hexahydro-8-hydroxy-3, 6-dimethyl-3-benz- azocin-perchlorat.

Eine Lösung von 4 g rac.-6-Äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-methoxy-3, 6-dimethyl-3 -benzazoein-hy- drochlorid in 40 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt.

Die Bromwasserstoffsäure wird abdestilliert, der Rückstand in 2-Propanol dispergiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Dieses Prozedere wird dreimal unter Zuhilfenahme von 2-Propanol wiederholt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch eine Kolonne von 40 ml Anionenaustauscherharz passiert. Die Kolonne wird mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Eluat wird destilliert, wobei ein nicht kristallisierbares Hydrochlorid erhalten wird, welches durch Zugabe von überschüssiger 70% niger Perchlorsäure in das kristalline Perchlorat übergeführt wird. Nach Umkristallisierung aus Wasser erhält man das oben erwähnte Produkt als einen weissen, kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 174 bis 1750.

Das als Ausgangsverbindung verwendete rac. -6-Äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-methoxy-3, 6-dimethyl- - 3-benzazocin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden :
Herstellung von rac. -1- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-1-hexen-3-on.

Ein Gemisch von 302 g (2, 22 Mol) Anisaldehyd, 222 g (2, 22 Mol) 3-Methyl-2-pentanon, 850 ml Äthanol, 290 ml destilliertem Wasser und 220 ml 10% niger wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 15 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1700 ml kaltes Wasser gegossen. Das oben erwähnte Produkt wird mit drei 800 ml-Portionen Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und das zurückbleibende Öl bei 118 bis 125 /0, 05 mm destilliert. Das gewünschte Keton ist ein schwach gelbes Öl.

Das entsprechende 2, 4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 178 bis 1800.

Herstellung von rac. -1- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-3-hexanol.

Eine Lösung von 343 g rac. -1- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-l-hexen-3-on in 1200 ml Äthanol wird in Gegenwart von 50 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 14 kg/cm2 bei 600 erhalten. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird der gewünsche Alkohol als ein wasserklares Öl vom Siedepunkt 180 bis 1830/13 mm erhalten.

Herstellung von rac. -1-Äthyl-7-methoxy-1-methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin.

Ein Gemisch von 330 g (1, 47 Mol) von rac. -1- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-3-hexanol und 660 ml 85%iger
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Äther gewonnen. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natrium- bicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Äthers erhält man ein goldgelbes Öl, das bei Destillation unter vermindertem Druck (146 bis 1480/14 mm) als wasserklares Öl übergeht.

Herstellung von rao.-4-Äfhyl-6-methoxy-4-methyl-l- (2H)-3, 4-dihydronaphthalinon.

Eine Lösung von 270 g (1, 32 Mol) rac.-l-Äthyl-7-methoxy-l-methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalinin 1700 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 unter Rühren innerhalb 3, 5 h mit einer Lösung von 405 g Chromsäureanhydrid in 220 ml Wasser und 600 ml Essigsäure tropfenweise versetzt. Nach

Zugabe des Oxydationsmittels wird das erhaltene Gemisch zusätzliche 15 h gerührt, wobei die Temperatur bei 0 bis 50 gehalten wird. Das Gemisch wird in 8 1 Eiswasser gegossen und das Ganze dreimal mit je 1 1 Äther extrahiert.

Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 10% niger wässeriger Natriumhydroxydlösung bis zu etwa neutraler Reaktion gewaschen und anschliessend nacheinander mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das zurückbleibende gelbe Öl bei 96
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Herstellung von rac.-4-Äfhyl-6-methoxy-4-methyl-2-oximino-3, 4-dlhydro-l (2H)-naphthalinon.

278 g (1, 4 Mol) rac. -4-Äthyl-6-methoxy-4-methyl-l (2H) -3, 4-dihydronaphthalinon in 1100 ml Methanol werden mit 108 g (1, 43 Mol) Äthylnitrit in 367 ml Äthanol unter Verwendung von 105 mol 1 : 100 methanoli- scher Chlorwasserstoffsäure nitrosiert. Nach 5 Tagen bei 3 bis 5 erhält man das oben erwähnte Produkt vom Schmelzpunkt 162 bis 1640 (Zers.).

Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren zum halben Volumen und anschliessendem 24stündigem Küh- len eine zusätzliche Menge des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 158 bis 1610 (Zers.).

Herstellung von rac.-2- [ (2-Cyano-l-äthyl-l-methyl)-äthyl] -4-methoxy-benzoesäure.

Eine Lösung von 94 g (0, 372 Mol) rac. -4-Methyl-6-methoxy-4-methyl-3-oximino-3, 4-dihydro-l (2H) - -naphthalinon in 595 ml 10% iger wässeriger Natriumhydroxydlösung wird unter Rühren bei 15 bis 180 innerhalb 45 min mit einer Lösung von 142 g (0, 744 Mol) p-Tosylchlorid in 600 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird bei 15 bis 180 während zusätzlicher 4 h gerührt, wonach die wässerige Phase entfernt wird. Die Benzolphase wird mit zwei 30 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit drei 50 ml-Portionen Benzol extrahiert. Der pH-Wert der wässerigen Phase wird auf 3, 0 eingestellt, indem man konzentrierte Salzsäure unter Beibehaltung der Temperatur innerhalb 100 tropfenweise zugibt. Der erhaltene weisse, kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Das Produkt wird bei 60 unter vermindertem Druck 4 h getrocknet. Man erhält das oben erwähnte Produkt vom Schmelzpunkt 105 bis 1080. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Petroläther (60 bis 900) schmilzt das Produkt bei 106 bis 1080.

Herstellung von rac.-2- (3-Amino-l-äthyl-l-methylpropyl)-4-methoxybenzyl-alkohol.

Eine Suspension von 53, 3 g (1, 40 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren innerhalb 4 h mit einer Lösung von 138 g (0, 56 Mol) rac. -2- [ (2-Cyano-l-äthyl-l-methyl) - - äthyl] -4-methoxy-benzoesäure in 1600 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 26 h unter Rückflussbedingungen gerührt, anschliessend in einem Eisbad abgekühlt, mit 200 ml Eiswasser zersetzt und anschliessend mit 600 mu 30% niger wässeriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Nach Trennung der Phasen wird die Ätherschicht abdekantiert und die zurückbleibende Aufschlämmung mit neun 1: 1-Portionen Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das oben erwähnte Produkt als ein goldgelbes Öl.

Herstellung von rac. -N-[3- (2-Acetoxymethyl-5-methoxyphenyl) -3-äthyl-3-methylpropyl] -phthalimid.

62 g (0, 262 Mol) roher rac. -2-(3-Amino-1-äthyl-1-methylpropyl)-4-methoxybenzyl-alkohol werden mit einer Lösung von 42, 6 g (0, 288 Mol) Phthalsäureanhydrid in 1200 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 1500 ml Wasser gegossen und dreimal mit 500 ml-Portionen Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Das zurückbleibende, dtmkelbraune Öl wird in 300 ml Äthanol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die oben erwähnte Phthalimidoverbindung wird als weisse Kristalle erhalten, welche nach Filtration und Trocknen einen Schmelzpunkt von 67 bis 71 zeigen.
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[3- (2-Chlormethyl-5-mefhoxyphenyl)-3-äthyl-3-methylpropyl]-phthalimid.- phthalimid, 810 ml Benzol und 77 ml konzentrierter Salzsäure wird 3 h unter Rühren Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die untere Schicht wird entfernt und die obere Schicht mit drei 50 ml-Portionen Eiswasser extrahiert. Die Benzolphase wird anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das oben erwähnte Produkt als ein goldgelbes Öl.

Herstellung von rac. -N-[3-(2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3-äthyl-3-methylpropyl]-phthalimid.

Eine Lösung von 76 g (0, 197 Mol) rac. [3- (2-Chlormefhyl-5-mefhoxyphenyl)-3-äthyl-3-methylpro- pyl] -phthalimid in 760 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren mit 15 g (0, 307 Mol) wasserfreiem Natriumcyanid versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in 3 1 Eiswasser gegossen. Die erhaltene Emulsion wird viermal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden fünfmal mit je 200 ml wässeriger Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert

und eingedampft. Das zurückbleibende, goldgelbe Öl wird in Äthanol gelöst ; nach dem Abkühlen erhält man das oben erwähnte Produkt als weisse Kristalle.

Diese werden durch Filtration isoliert und schmelzen nach dem Trocknen bei 94 bis 960.

Herstellung von rac. (2-Cyanmemyl-5-methoxyphenyl)-3-äthyl-3-methylpropylamin.

3000 ml heisses Äthanol werden mit 61 g (0, 162 Mol) rac. -N- (3- (2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl) -3- - äthyl-3-methylpropyl] -phthalimid und 29, 2 g (0, 490 Mol) 85%item Hydrazinhydrat versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 h unter Rückflussbedingungen gerührt (ein Niederschlag kann in dieser Zeit gebildet werden) und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird zu einem klebrigen Feststoff eingedampft und mit 250 ml Wasser zur Auflösung des Feststoffes versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf dem Dampfbad erhitzt und mit 10%iger wässeriger Salzsäure auf PH 5 gebracht. Das ausgefällte Phthalhydrazid wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und verworfen.

Das gekühlte Filtrat wird mit 10% iger wässeriger Natriumhydroxydlösung auf PH 10 eingestellt und dreimal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wonach man das oben erwähnte Produkt als ein goldgelbes Öl erhält. Eine Probe hievon wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Benzol umkristallisiert, Schmelzpunkt 123 bis 125 .
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ratur stehengelassen, anschliessend 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und abgekühlt. Das ausgefällte Ammoniumchlorid wird durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft. Der so gebildete rohe Ester der oben erwähnten Säure wird 6 h unter Rückflussbedingungen mit 450 ml 10% iger wässeriger Salzsäure erhitzt.

Die überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte Destillation mit Wasser vom Reaktionsgemisch entfernt. Das rohe Produkt wird in einer kleinen Menge Wasser aufgelöst und über 0, 5 Äquivalente Dowex 50-X4 (Korngrösse 0, 15 bis 0, 30 mm ; Wasserstoff-Form) passiert. Die Kolonne wird mit 2500 ml entionisiertem Wasser bis zu einem pH-Wert des durchlaufenen Wassers von etwa 6 gewaschen. Anschliessend wird die Aminosäure mit 2 110% igem wässerigem Pyridin eluiert. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft, wobei man das oben erwähnte Produkt als eine feste Substanz erhält, die nach dem Umkristallisieren aus Was- ser bei 210 bis 210, 50 schmilzt.

Herstellung von rac. -6-Äthyl-l, 4,5, 6-tetrahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-2 (3H)-on.

Eine Suspension von 29 g (0, 109 Mol) raz. [2- (3-Amino-1-äthyl-1-methylpropyl)-4-methoxyphenyl]- -essigsäure in 2900 ml Xylol wird unter Rühren umd Rückflussbedingungen unter einem Wasserabscheider erhitzt. Nach 36st ! indigem Erhitzen bei Rückflusstemperatur bleibt eine einzige Phase zurück. Das darin enthaltene Xylol wird abdestilliert und der zurückbleibende rohe Feststoff in Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach dem Verdampfen des Äthylacetats bleibt ein weisser Rückstand zurück, welcher nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther (Siedebereich 60 bis 900) das oben erwähnte Produkt vom Schmelzpunkt 154 bis 1570 liefert.
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Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 300 ml 3% iger wässeriger Salzsäure zersetzt. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert und der Rückstand mit 10%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung auf PH 10 gebracht. Das Ganze wird dreimal mit je 75 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.

Man erhält ein goldgelbes Öl, das in das oben erwähnte Hydrochlorid übergeführt wird. Letzteres schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/Äthylacetat bei 210 bis 212 .

Herstellung von rac. -6-Äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-methoxy-3, 6-dimethyl-3-benzazocin-hydro- chlorid.

Eine Losung von 8, 2g (0, 033 Mol) rac.-6-Äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benz- azocin-hydrochlorid, 13,4 ml 10%iger wässerigen Natriumhydroxydlösung und 5,3 ml 37%igem formaldehyd in 200 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel mit Wasserstoffgas behandelt. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoffgas wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Methanol wird abdestilliert. Es bleibt ein grüner Sirup zurück, welcher in das oben erwähnte Hydrochlorid umgewandelt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/2-Propanol schmilzt die Ver-
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Das oben verwendete rac. -6-Äthyl-1, 2,3, 4,5, 6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-hydro- chlorid kann ebenfalls wie folgt hergestellt werden :

Herstellung von rao.-2- [2- (3-Benzylamino-l-äthyl-l-methylpropyl)-4-methoxyphenyl]-essigsaure.

26, 5 g (0, 1 Mol) rac.-2- [2- (3-Amino-l-äthyl-l-methylpropyl)-4-methoxyphenyl]-essigsaure werden in einer Lösung von 4, 4 g (0, 11 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 12, 2 g (0, 11 Mol) frisch destilliertem Benzaldehyd versetzt ; beim Schütteln verschwindet der Benzaldehyd.

Das Wasser wird abdestilliert. Der zurückbleibende dicke, goldgelbe Sirup wird mit 300 ml 2-Propanol versetzt und anschliessend eingedampft. Der so erhaltene Sirup wird in 500 ml Methanol aufgelöst und unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb 200 mit 3, 8 g (0, 1 Mol) Natriumborhydrid portionenweise versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach das Methanol abdestilliert wird. Die zurückbleibende harzige Substanz wird in 300 ml Wasser aufgelöst und unter Rühren und Erhitzen mit 10%iger wässeriger Salzsäure tropfenweise bis zum Erreichen von PH 7 versetzt. Bei diesem pH-Wert fällt die oben erwähnte Aminosäure als ein Öl aus, welches durch dreimalige Extraktion mit je 100 ml Benzol gewonnen wird.

Das Benzol wird abgedampft ; es bleiben 30 g eines Schaumes zurück (84, 5%).

Eine Portion dieses Schaumes wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis 900) umkristallisiert. Man erhält die oben erwähnte Aminosäure in kristalliner Form, Schmelzpunkt 163 bis 1650.
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1810.Herstellung von rac. -3-Benzyl-6-äthyl-l, 4, 5, 6-tetrahydro-8-methoxy-6-methyl-3 -benzazocin -2 (3H) - - on.
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flussbedingungen 8 h unter einem Wasserabscheider erhitzt. Eine Probe der Lösung zeigt nach dieser Zeit im Dünnschichtchromatogramm, dass die Aminosäure nicht mehr anwesend und dass eine neue Verbindung gebildet worden ist. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das oben erwähnte Produkt als einen goldgelben Sirup (30 g), der nicht kristallisiert.

Das Produkt zeigt im Infrarot-Spektrum bei 1600 cm-1 eine starke Bande, die von der Gegenwart einer tertiären Amidgruppe zeugt.

Herstellung von rac.-3-Benzyl-6-äthyl-l, 3, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-hy- drochlorid.

30 g des oben hergestellten, nicht kristallisierbaren Sirups [rac. -3-Benzyl-6-äthyl-l, 4, 5, 6-tetrahy- dro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-2 (3H) -on] wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 250 mit 180 ml (0, 8 Mol) ln Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 h unter Rückflussbe- dingungen erhitzt und anschliessend in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird mit 200 ml 10% iger wässeriger Salzsäure versetzt (die ersten ml verursachen heftiges Schäumen). Die Lösung wird anschliessend 1 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Tetrahydrofuran wird, unter Ersetzen des Destillats durch Wasser, abdestilliert, bis l l Destillat übergegangen ist.

Bei diesem Zeitpunkt zeigt eine Probe im Dünnschichtchromatogramm im wesentlichen nur eine vom Ausgangs lactam verschiedene Komponente. Der nach der Destillation erhaltene Rückstand wird abgekühlt, die Lösung mit wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die freigesetzte Base durch dreimalige Extraktion mit Benzol (200 + 150 + 150 ml) gewonnen. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels bleiben 20 g eines schwach gefärbten Öls zurück, welches in 200 ml Benzol gelöst und durch eine 150 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I) enthaltende Kolonne passiert wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es bleiben 22 g eines farblosen Öls zurück.

Eine Probe dieses basischen Öls wird mit der äquivalenten Menge Salzsäure in 2-Propanol neutralisiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert ; es bleibt ein Sirup zurück, der in heissem Benzol und Petrol- äther (Siedebereich 60 bis 90 ) gelöst wird. Nach dem Erkalten fallen Kristalle der oben erwähnten Verbin-
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; SchmelzpunktHerstellung von rac. -6-Äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorid.
16 g (0, 44 Mol) des oben hergestellten rac.-3-Benzyl-6-äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorids werden in 200 ml Essigsäure gelöst und zusammen mit 1, 5 g 10%igem Palladium/Kohle-Katalysator unter Wasserstoffdruck bei 45 bis 500 geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird eingedampft ; es bleibt ein Rückstand zurück, der aus einem Gemisch von 2-Propanol und Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 6, 5g (54%) des oben erwähnten Produktes in kristalliner Form ; Schmelzpunkt 210 bis 2120.

Beispiel 2 : In zu Beispiel 1 analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt : rac. -1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 202 bis 2050 schmilzt. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/2-Propanol bei 234 bis 2360 ; rac.-3-Allyl-6-äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazooin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 161 bis 163, 50 schmilzt ;

rac. -3-Allyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus 2-Propanol-Äthylacetat bei 183 bis 1840 schmilzt ;

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3, 4, 5, 6-hexahydro-8-hydroxy-6, 6-dimethyl-3-benzazocin-perchlorat, welchesnach Umkristallisieren aus 2-Propanol-Äthylacetat bei 217 bis 2180 schmilzt ; -1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-6,6-dimethyl-3-phenäthyl-3-benzazocin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 136, 5 bis 1390 schmilzt.

Beispiel 3 : 0, 75 g (-)-6-Äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin-hydrobromid werden in 100 ml Methanol dispergiert und mit 1 ml 10%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 0, 4 ml 37%igem Formaldehyd, gefolgt von 0, 5 g in Methanol gewaschenem Raney-Nickel, versetzt. Das Gemisch wird 4 h unter einem Wasserstoffdruck von 3, 5 kg/cm geschüttelt und anschliessend zur Entfernung des Katalysators filtriert.

Das Methanol und Wasser wird abgedampft ; die freie Base bleibt als eine harte,
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2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-hydroxy-3, 6-di-- 8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrobromid kann wie folgt hergestellt werden : 7, 0 g Diisopropyliden-2-oxo-L-gulonsäure (DAG; 0,024 Mol) in 400 ml Aceton werden mit 12, 5 g (0, 0536 Mol) rac. -6-Äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin versetzt. Nach meh- reren Stunden erhält man 11, 43 g eines kristallinen Salzes, dessen freie Base eine optische Drehung von
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40 (c- 68, 8 (c=4, 81%).

Die oben erhaltenen Kristalle (2, 11 g) werden in das entsprechende Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 211 bis 212, 50 übergeführt.

Dies erfolgt durch Freisetzung der freien Base, Extrahieren mit Benzol und Neutralisieren dieser freien Base mit wässeriger Salzsäure. Man erhält 1, 0 g des entsprechenden Hydrochlorids. Dieses Salz wird 2 h mit 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückflussbedingungen erhitzt ; anschliessend wird die überschüssige Bromwasserstoffsäure verdampft. Wiederholtes Eindampfen mit 2-Propanol liefert 0, 75 g kristallines (-)-6-Äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hyrobromid vom Schmelz-
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Die nach demKristallisieren desDAG-Salzes von (-)-6-Äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin zurückbleibende Mutterlauge wird konzentriert. Nach wiederholtem fraktioniertem Kristallisieren erhält man weitere Mengen des DAG-Salzes des entsprechenden (-)-Isomeren.

Das DAG-Salz wird zum (-)-Isomeren der freien Base zersetzt, das in dem oben beschriebenen N-Methylierungsverfahren verwendet werden kann.

Beinspielo 4: Das in Beispiel 3 nach der Herstellung des DAG-Salzes von (-)-6-Äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-he- xahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin zurückbleibende Filtrat ist an dem (+)-Isomeren angereichert und kann wie folgt verarbeitet werden :
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Gemisch wird mehrere Stunden gerührt, wobei ein kristallines, an dem (+)-Isomeren angereichertes Salz auskristallisiert. Dieses Salz wird in der im nachstehenden Beispiel 5 angegebenen Weise umkristallisiert, bis die optische Drehung der durch Zersetzung des Salzes erhaltenen freien Base etwa +230 ist. Die weitere Aufarbeitung der Base wird in der in Beispiel 5 angegebenen Weise durchgeführt.

Beispiel 5 : Das in der nachstehend angegebenen Weise als farbloser Sirup erhaltene (+)-6-Äthyl- -1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin wird in 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die überschüssige Bromwasserstoffsäure wird verdampft, der zurückbleibende Sirup in Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak basisch gestellt und die frei-

gesetzte Base durch Extrahieren mit Benzol isoliert. Die vereinigten Benzolextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es bleiben 2,91 g eines farblosen Sirups zurück. Dieser Sirup wird mit überschüssiger, wässeriger Perchlorsäure behandelt und das ausgefällte Salz durch Filtration isoliert.

Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser erhält man (+)-6-Äthyl-l, 2,3, 4,5, 6-hexahydor-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin-perchlorat als ein weisses, kristallines Salz vom Schmelzpunkt
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; optische- 3-benzazocin kann wie folgt hergestellt werden : 19, 45 g (0, 0787 Mol) rac.-6-Äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin in 200 ml Äthylacetat werden mit 30 g (0, 0775 Mol) (+) di-p-Tolyl-weinsäure in 100 ml Äthylacetat versetzt. Das Ganze wird mehrere Stunden stehengelassen und das ausgefällte kristalline Salz abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 45, 25 g des entsprechenden Salzes vom Schmelzpunkt 129 bis 1320. Dieses Salz wird aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt (Produkt A) wiegt 27, 33 g und schmilzt bei 136 bis 1370.

Das Acetonitril wird vom Filtrat entfernt und das zurückbleibende Salz zu 7,65 g der entsprechenden freien Base (Produkt B) übergeführt. Aufeinanderfolgende Umkristallisationen des Produktes A liefern Produkte C, E und G ; die aus den Mutterlaugen erhaltenen freien Basen werden als Produkte D, F und H bezeichnet. Jede Umkristallisation wird mit 300 ml Acetonitril durchgeführt.
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versetzt. Die freigesetzte Base wird durch Abtrennung der Benzolphase isoliert ; die wässerige Phase wird noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält (+)-6-Äthyl- -1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin als einen farblosen Sirup.

Beispiel 6 : 2, 75 g (-)-6-Äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-methyl-3-benzazocin-(-)-di- - p-tolyltartrat werden in die entsprechende freie Base übergeführt und mit 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die freie Base wird in der in Beispiel 5 angegebenen Weise isoliert. Diese Base wird in das entsprechende Perchloratsalz übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser wie in Beispiel 5 beschrieben, (-)-6-Äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-methyl-3-benzazocin- - perchlorat vom Schmelzpunkt 166 bis 1680 (Zers.) liefert.

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Claims

Das oben als Ausgangsverbindung verwendete (-)-6-Äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin-(-)-di-p-tolyltartrat kann wie folgt hergestellt werden : Die in Beispiel 5 hergestellten Produkte B und D werden in 300 ml Acetonitril gelöst und mit 11, 5 g (-)-di-p-Tolylweinsäure versetzt. Man erhält eine klare Lösung, aus der nach 15stündigem Rühren bei 22 EMI13.3 ;PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzazocinderivaten der allgemeinen Formel EMI13.4 EMI13.5 <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 EMI14.2 <Desc/Clms Page number 15> wendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 12 zur Herstellung von 3-Allyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahy- dro-8-hydroxy-6, 6-dimethyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (II) oder ein Säureadditionssalz hievon, worin R Allyl und RundR beide Methyl darstellen, verwendet.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 12 zur Herstellung von rac. -3-Allyl-6-äthyl- - 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säure- EMI15.1 stellt, verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (t) und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, worin R Cycloalkyl-niederes Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (II) oder ein Säureadditionssalz hievon, worin R Cyoloalkyl-niederes Alkyl darstellt, verwendet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 16 zur Herstellung von rac. -3-Cyclopropylmethyl- -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazoein und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (II) oder ein Säureadditionssalz hievon, worin R2 Cyclopropylmethyl, R3 Methyl und R4 Wasserstoff darstellt, verwendet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 16 zur Herstellung von 3-Cyclopropylmethyl- -1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6,6-dimethyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (H) oder ein Säureadditionssalz hievon, worin R2 Cyclopropylmethyl und R3 und R beide Methyl darstellen, verwendet.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4 und 16 zur Herstellung von rac. -3-Cyclopropylmethyl- -6-äthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (II) oder ein Säureadditionssalz hievon, worin R2 Cyclopropylmethyl, R3 Methyl und R Äthyl darstellt, verwendet.