AT272301B

AT272301B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen, tricyclischen Verbindungen und deren Salzen

Info

Publication number: AT272301B
Application number: AT629964A
Authority: AT
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1963-07-24
Filing date: 1964-07-22
Publication date: 1969-07-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen basischen, tricyclischen Verbindungen und deren
Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, basischen, tricyclischen Verbindungen und deren Salzen, nämlich von substituierten Adamantanen und   Tricyclo [4, 3, l, l ]   undecanen, in denen eine gegebenenfalls N-substituierte Aminomethylgruppe an ein tertiäres   Brückenkopf-Ringkohlenstoff-   atom gebunden ist
Es wurde gefunden, dass diese Klasse neuer Verbindungen pharmazeutische Anwendungsmöglichkeiten haben und wirksame Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen darstellen.

   Sie haben die Fähigkeit, Infektionen mit den verschiedensten schädlichen Viren sowie das Wachstum dieser Viren zu hemmen bzw zu verhindern. 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 ander folgende Bedeutungen haben : Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6   C-Atomen,   eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclobutylmethylgruppe, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 CAtomen und folgenden Substituenten : eine OH-Gruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2   C-Atomen,     -NH"-NHR,   oder   NRR,   wobei   Rg   und R4 gleich oder verschieden sein können und jedes eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt. 



   Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen Adamantane sind, entsprechen sie somit der allgemeine Formel 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 wobei   R.   und Ra wie oben definiert sind. 



   Die Verbindungen der Formeln   (II)   und (III) bilden leicht Salze, und die Herstellung dieser Salze, die ein nicht-toxisches Anion enthalten, fällt ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Repräsentativ für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate. Hiervon werden die Hydrochloride, Acetate und Cyclohexylsulfamate bevorzugt, da diese Salze vom lebenden Organismus am besten vertragen werden. Die Cyclohexylsulfamate haben einen angenehmen Geschmack und sind daher besonders vorteilhaft für die Herstellung von Sirupen oder nicht-überzogenen Tabletten für orale Applikation. Als weitere Salze kommen diejenigen mit Caprochloron und mit Penicillin in Frage.

   Im allgemeinen steigern die vorstehend genannten Salze den Nutzen der verhältnismässig unlöslichen Amine bei pharmazeutischen Anwendungen. 



   Das gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, z. B. parenteral, d. h. subcutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Als Alternative oder gleichzeitig kann die Behandlung oral erfolgen Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis der aktiven Verbindung ungefähr 1-50 mg per Kilogramm Körpergewicht, wenn auch kleinere Mengen wie 0, 5 mg/kg oder grössere Mengen verwendet werden können Gewöhnlich werden mit Mengen von 1 bis 20 mg, vorzugsweise 1-10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 worin Z,   R   und R2 wie oben definiert sind, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ein Salz überführt. 



   Die als Ausgangsstoffe des   erfindungsgemässen   Verfahrens dienenden Carbonsäureamide können in folgender Weise hergestellt   werden: l-Adamantancarbonsäure   und   3-Tricyc10[4, 3, I, P, 8]undecan-carbon-   säure können mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride umgewandelt werden. Die N-unsubstituierten Amide und die verschiedensten   N-alkyl-und NN-dialkylsubstituierten Amide   können aus den Säurechloriden durch Umsetzung mit Ammoniak bzw. den entsprechend substituierten Aminen erhalten werden. 



   Beispielsweise ergeben Umsetzungen der Säurechloride mit Allylamin und Diallylamin nach Re- 
 EMI2.5 
 propargylverbindungen erhalten. Umsetzungen mit Cyclopropylamin,   Cyclopropylmethylamin   und Pyrrolidon ergeben nach Reduktion die N-Cyclopropyl, N-Cyclopropylmethyl- und Pyrrolidinoverbindungen. Durch Umsetzung mit Alkoxyalkylaminen werden nach Reduktion die N-Alkoxyalkylverbindungen erhalten. Natürlich werden durch Umsetzung der Säurechloride mit Aminen, die verschiedene N-Substituenten enthalten, Amide, die bei der   erfindungsgemässen   Reduktion entsprechende,   N, N-,   disubstituierte Aminoverbindungen liefern erhalten.

   So führt beispielsweise die Verwendung von N-AllylN-methylamin zur Bildung von   l- (N-AUyl-N-methylaminomethyl) adamanten   oder 3- (N-Allyl-N-methyl-   ammomethyl)-tricyclo [4, 3, l, l ] undecan.    



   In den folgenden Beispielen beziehen sich die Mengenangaben, auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 6 Teilen l-Adamantancarboxamid wird langsam unter gutem Rühren zu einer Suspension von 6, 15 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 200 Teilen trockenem Diäthyläther gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1 h am Rückflusskühler erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird der Wasserdampfdestillation unterworfen. Das wachsartige 1-Amino- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 methyladamantan wird mit Äther aus dem Dampfdestillat extrahiert und die Ätherlösung mit festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Dann wird trockener Chlorwasserstoff in die Ätherlösung geleitet, um das Aminhydrochlorid auszufällen. Die Ausbeute beträgt 5, 25 Teile   l- (Aminomethyl)-adamantanhydro-   chlorid, das nach Umkristallisation aus einem Chloroform-Benzol-Gemisch einen Fp. 337-340 C hat. 



   Analyse von   CILmNCI :   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 93% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 06% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 94% <SEP> 
<tb> 
 
Das freie l-Aminomethyladamantan schmilzt bei   128,     50   C und kann durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in ein Acetylderivat umgewandelt werden, das nach Umkristallisation aus n-Hexan bei 12-124  C schmilzt. 



   Analyse von   CHON :   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C75,31% <SEP> H <SEP> 10,20% <SEP> N <SEP> 6,76%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 45% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 97% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 08% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 2 : Eine Lösung von 17 Teilen l-Adamantoylchlorid in 150 Teilen Aceton wird mit 15 Teilen einer 40% igen wässerigen Lösung von Methylamin bei 0  C behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch leicht erwärmt und mit Wasser verdünnt. Das kristalline 1-N-Methyladamantancarboxamid wird durch Filtration isoliert, wobei 11, 27 Teile Material vom Fp. 137-138  C erhalten werden. 



   Nach einer andern Methode zur Synthese dieser Verbindung werden zwei Äquivalante trockenes Methylamin in einer Ätherlösung von ein Äquivalent Adamantoylchlorid destilliert. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, um das gebildete Methylammoniumchlorid zu entfernen, und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei   1-N-Methyl-   adamantancarboxamid in einer Ausbeute von 96% erhalten wird. Eine Lösung von 11 Teilen des rohen Amids in 100 Teilen Tetrahydrofuran wird langsam zu einer Suspension von 2, 4 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 100 Teilen Äther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 h am Rückflusskühler erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand der Wasserdampfdestillation unterworfen.

   Das Dampfdestillat wird mit Cyclohexan extrahiert, die Cyclohexanlösung mit festem Natriumhydroxyd getrocknet und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet. Das feste l- (N-Methylaminomethyl)-adamantanhydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten werden, die einen Fp.   324, 5-325     C in verschlossener Kapillare haben. 



   Analyse von C12H22NCl: 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 6,51%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 11% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 3 : Eine Lösung von 19, 85 Teilen 1-Adamantoylchlorid in 100 Teilen trockenem Diäthyl- äther wird bei 0   C gerührt und langsam mit einer Lösung von 9 Teilen Dimethylamin in Äther versetzt. Das Gemisch wird dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Auf diese Weise werden 19, 5 Teile   (94, 2%)   l-N, N-Dimethyladamantancarboxamid vom Fp 76-78  C erhalten.

   Die 19, 5 Teile des Amids werden in 100 Teilen Äther gelöst und langsam unter gutem Rühren zu einer Suspension von 4, 5 Teilen   LiAIH4   in 300 Teilen Äther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 1 h am   Rückflusskühler   erhitzt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird der Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei   l- (N, N-Dimethylaminomethyl)-adamantan   im Destillat erhalten wird. Das Dampfdestillat wird mit Cyclohexan extrahiert, der Extrakt mit Natriumhydroxyd getrocknet und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet. Die Ausbeute an 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-adamantanhydrochlorid betägt 17 Teile oder 84%. Nach Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat schmelzen die Kristalle in verschlossener Kapillare bei 254 C. 



   Analyse von   CHNCI :   
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 10,51% <SEP> N <SEP> 6,10%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 94% <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 94% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.5 
 10 min am Rückflusskühler erhitzt, um die Filtration zu erleichtern, und filtriert. Sowohl das Filtrat als auch der Feststoff werden sorgfältig mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumhydroxyd getrocknet, worauf Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet wird.

   Auf diese Weise werden 19, 68 Teile 1-(N-Äthylaminomethyl)-adamantanhydrochlorid erhalten (Gesamtausbeute   86%).   Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisation aus Methanol 356 C
Analyse von   C13H24NC1 :   
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 51% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 10% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 43% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Beispiel 5 :

   Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wird eine Lösung von 19, 85 Teilen   1-Ada-     mantoy1chIorid   in Äther mit einer Lösung von 12 Teilen Propylamin in Äther umgesetzt, wobei 21, 38 Teile 1-(N-Propyl)-adamantancarboxamid vom Fp 140-141 C erhalten werden. 21 Teile dieses Amids werden auf die im vorstehenden Beispiel beschriebene Weise mit   LiAlH4   reduziert, wobei 19, 4 Teile 1-(N-Propylaminomethyl)-admantanhydrochlorid erhalten werden.

   Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das Produkt bei 342  C
Analyse von   CHNCI :   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 78% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 76% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 86% <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 93% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 80% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 6 : Durch Umsetzung von 19, 85 Teilen   l-Adamantoylchlorid   und 14, 67 Teilen Diäthylamin auf die im vorstehenden Beispiel beschriebene Weise werden 22, 8 Teile 1-N,N-Diäthyladamantancarboxamid vom Fp. 62-63 C erhalten. Durch Reduktion dieses Amids mit   LiAlH4   werden 22, 7 Teile
1-(N,N-Diäthylaminomethyl)-adamantanhydrochlorid erhalten.

   Nach Umkristallisation aus ÄthylacetatMethanol schmilzt dieses bei 240-241 C,
Beispiel 7 : Eine Lösung von 5, 8 Teilen   3-Carboxytricyc1o[4, 3, I, P, 8]-undecan   in 10 Teilen Thionylchlorid wird am Rückflusskühler erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhört. Das auf diese Weise hergestellte rohe Säurehalogenid wird isoliert, indem das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, eine geringe Benzolmenge zugesetzt und diese unter vermindertem Druck entfernt wird. Das Säurechlorid wird dann in 200 Teilen Äther gelöst, worauf trockenes Methylamin im Überschuss in die gerührte Lösung bei 0  C geleitet wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 min gerührt und mit Wasser verdünnt. Die Schichten werden getrennt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.

   Nach Entfernung des Lösungsmittels werden 3, 7 Teile N-Methyltricyclo[4,3,1,13,8]undecyl-3-carboxamid vom Fp. 133  C in Form von weissen Blättchen erhalten. 



   Eine Lösung dieses Amids in 150 Teilen Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 2 Teilen   LiAlH4   in 100 Teilen Diäthyläther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 h am Rückflusskühler erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach langsamer Zugabe von Wasser zum trockenen Rückstand wird das Gemisch 10 min am Rückflusskühler erhitzt und filtriert. Sowohl das gekühlte Filtrat als auch der feste Filterkuchen werden sorgfältig mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Natriumhydroxyd getrocknet und trockener Chlorwasserstoff im Überschuss in die Lösung geleitet. Das sich niederschlagende Aminhydrochlorid wird durch Filtration isoliert und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. 3-(N-Methylaminomethyl)-tricyclo[4,3,1,1,3,8]undecan-HCl von Fp. 338 C wird in einer Ausbeute von 2, 1 Teilen erhalten. 



   Beispiel 8 : Eine Probe von   3-Carboxamidotricyc1o[4, 3, I, p, 8]undecan   wird hergestellt, indem das 3-Carboxytricyclo[4,3,1,1,3,8]undecan nach Stetter (Ber. 92, 1629-1635 [1959]) durch Behandlung mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung des rohen Säurechlorids mit Ammoniak in das Säureamid umgewandelt wird. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt das Amid bei 180-181 C Das Amid (9, 75 Teile) wird als Lösung in Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 100 Teilen Äther gegeben. Das Gemisch wird 1 h am   Rücknusskühler   erhitzt und das erhaltene Amin auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise isoliert. Als Produkt werden 6, 5 Teile 3- (Aminomethyl)-   tricyclo [4, 3, l, l ] undecanhydrochlorid   vom Fp.   352-352, 5' C erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 folgende Bedeutungen haben : Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclobutylmethylgruppe, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen <Desc/Clms Page number 5> und folgenden Substituenten : eine OH-Gruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 C-Atomen,-NHg, - NHRg oder NRgR, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jedes eine Alkylgruppe EMI5.1 EMI5.2 worin Z, Ri und R2 wie oben definiert sind, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ein Salz überführt.