AT326109B

AT326109B - Verfahren zur herstellung von neuen n,n'-bis-(beta-hydroxy-beta-arylathyl)-diaminoalkanen

Info

Publication number: AT326109B
Application number: AT934772A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1971-04-26
Filing date: 1971-04-26
Publication date: 1975-11-25
Also published as: ATA934772A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellungvon neuen N, NI-Bis- (ss-hydroxy-ss-aryläthyl)-diaminoalkanen der allgemeinen Formel
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in Form der Racemate, der Mesoverbindungen, der optisch aktiven Isomeren, jeweils als Basen und als Säureadditionssalze.

In der Formel (1) und in den folgenden Formeln bedeutet Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 8, Ar einen der Reste
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worin R ; Wasserstoff oder eine OH-Gruppe darstellt,
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worin
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eine niedere Hydroxyalkylgruppe- NH-CO-R4 - NH-Sq-Rs - CH -NH-CO-R -CH2-NH-SO2-R5 -CH2-NH-CO-NH-R4 darstellt, wobei R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und Rs eine niedere Alkylgruppe oder eine Di-nieder-alkylamino- gruppe bedeutet,
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worin R :

Wasserstoff, die Amino- oder die Hydroxygruppe bedeutet und X für Chlor oder Brom und Y für Chlor, Brom oder Wasserstoff steht, oder
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worin A ein fünf- oder sechsgliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring ist.

Die Verbindungen der Formel (I) sind therapeutisch wertvoll. Besonders günstigeEigenschaften finden sich bei denjenigen neuen Verbindungen, bei denen m Werte von 2 bis 6 hat, Ri Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Ar für den Rest
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oder einen der Reste (II) bis (IV) steht, wobei R4 Wasserstoff und Rs die Methylgruppe ist. Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen mit m gleich 2 und 4, Ri gleich Methyl und Ar gleich 3,5-Dihydroxyphenyl und
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wobei Rs eine der Gruppen
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NH-SObroncholytisch wirken. Überraschenderweise sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen durch ein besonders günstiges Verhältnis zwischen erwünschter Wirkung und unerwünschter Nebenwirkung ausgezeichnet.

Dies gilt vor allem für das Verhältnis der broncholytischen Wirkung zur Wirkung auf das Herz. Die neuen Verbindungen eignen sich auch als Wirkstoffe für uterusspasmolytische, juckreizstillende und antiallergisch Mittel.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Hydrogenolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
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hergestellt.

In der obigen Formel bedeuten Ar'einen Rest Ar, in dem die phenolischen Hydroxylgruppen frei oder durch hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen geschützt sind, Ri steht für Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, vorzugsweise für einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest, und Ri und m haben die obigen Bedeutungen, mit der Massgabe, dass wenigstens eine der phenolischen Hydroxylgruppen durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist und/oder einer der Reste RI für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest steht.

Die erfindungsgemässe Hydrogenolyse erfolgt zweckmässig in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) kann man dadurch herstellen, dass man Aminoketone der allgemeinen Formel
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worin Art, R', Rt und m die obige Bedeutung haben, zu den entsprechenden Alkoholen reduziert oder indem man Epoxyde der allgemeinen Formel
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mit Diaminen der allgemeinen Formel
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umsetzt.

Sofern die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Racemate sind, werden diese gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufgetrennt. Gewünschtenfalls werden primär erhaltene freie Basen in Säureadditionssalze, primär erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen oder Salze anderer Säuren übergeführt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden in bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosolen, Salben, Tinkturen, Lösungen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne sie hierauf zu beschränken : Be is pie I 1 : N, NI -Bis- (B-3, 5-trihydroxyphenäthyl) -2, 5-dimethyl-2, 5-diaminohexan : 2, 5-Dimethyl-2, 5-diaminohexan wird in Acetonitril in Gegenwart von Natriumcarbonat mit der doppelt
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5-Dibenzyloxy-a-brom-acetophenon (Pp.Natriumborhydrid reduziert.

5 g des so erhaltenen N, N'-Bis- (3, 5-dibenzyloxy-ss-hydroxyphenäthyl)-2, 5-dimethyl-2, 5-diaminohexan- -dihydrochlorids (Fp. 180 bis 1850C) werden in 125 ml Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Befreien vom Katalysator und vom Lösungsmittel wird in wenig Äthanol mit ätherischer Salzsäure und Zugabe von Acetonitril das N, Nt -Bis (B, 3, 5-trihydroxy - phenäthyl) - - 2, 5-dimethyl-2, 5-diaminohexandihydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus In-Salzsäure bei 275 bis 27 90C schmilzt.

Beispiel2 :N,N'-Bis-(ss,4-dihydroxy-3-hydroxymethyl-phenäthyl)- - 2, 5-dimethyl-2, 5-diaminohexan :
Durch Umsetzung von 4-Benzyloxy-3-carbomethoxy-bromacetophenon mit 2, 5-Dimethyl-2, 5-diaminohexan in Acetonitril erhält man das N, N'-Bis-(4-benzyloxy-3-carbomethoxy-ss-oxo-phenäthyl)-2,5-dimethyl- - 2, 5-diamino-hexandihydrochlorid (Fp. 133 bis 138 C), aus dem mit Natriumborhydrid in Äthanol das N, Ni- -Bis-(4-benzyloxy-3-carbomethoxy-ss-hydroxy-phenäthyl)-2,5-dimethyl-2,5-diaminohexan (Fp. 119 bis 1220C) entsteht.

11 g dieser Verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu 500 ml Tetrahydrofuran und 7 g Lithi- umalanat bei 200C unter Eiskühlung getropft und 3h am Rückfluss gekocht. Nach Zersetzen mit Wasser und Absaugen wird eingedampft. Das N, N'-Bis-(4-benzyloxy-3-hydroxymethyl-ss-hydroxy-phenäthyl)-2,5-dimethyl- - 2, 5-diaminohexan kristallisiert aus (Fp. 129 bis 132oC, Methanol).

Es wird in Isopropanol mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt (Fp. 205 bis 2080C).
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hydriBeispiel3 :N,N'-Bis-(ss,4-dihydroxy-3-hydroxymethyl-phenäthyl)-1,6-diaminohexan; 4-Benzyloxy-3-carbomethoxy-&alpha;-bromacetophenon wird mit N, N'-Dibenzyl-1, 6-diaminohexan zum N, NI- -Bis-(4-benzyloxy-3-carbomethoxy-ss-oxophenäthyl)-N,N'-dibenzyl-1, 6-diaminohexan (Dihydrochlorid, Fp.

108 C, aus Acetonitril) umgesetzt und danach wie in Beispiel 2 mit Lithiumalanat zum N, NI -Bis- (4-benzyl- oxy-3-hydroxymethyl-ss-hydroxyphenäthyl)-N,N'-dibenzyl-1,6-diaminohexan reduziert.

37 g dieser Base werden in 600 ml Methanol bei 500C und 5 at mit Palladium/Kohle als Katalysator hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die methanolische Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit konz.

Schwefelsäure auf PH 5, 5 gebracht. Das N, N'-Bis-(ss,4-dihydroxy-3-hydroxymethyl-phenäthyl)-1, 6-diaminohexansulfat kristallisiert aus. Es wird aus Wasser umkristallisiert ; Fp. > 3500C.
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nohexan (Kp. 167 bis 168 C), 15 g Natriumcarbonat und 125 ml Acetonitril wird 4 h am Rückfluss 0,05 Torr

erhitzt. Nach Absaugen und Eindampfen erhält man das N,N'-Bis-(3-benzyloxy-ss-oxo-phenäthyl)-N,N'-dibenzyl-2, 5-dimethyl-2, 5-diaminohexan, das in 250 ml mit ätherischer Salzsäure angesäuertem Methanol mit Palladium/Kohle als Katalysator bei 600C und 5 at hydriert wird.

Nach Entfernen des Katalysators und des Lö-
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(3, 3-dihydroxyphenäthyl)-2, 5-dimethyl-2,3, 5-Dibenzyloxy-&alpha;-brom-acetophenon in Acetonitril in Gegenwart von Natriumcarbonat entsteht das N,N'-Bis- - (3, 5-dibenzyloxy-ss-oxo-phenäthyl)-N,N'-dibenzyl-2,7-dimethyl-2,7-diaminooctan (Dihydrochlorid, Fp.

170 bis 1720C), das mit Natriumborhydrid zum N, N'-Bis-(3,5-benzyloxy-ss-hydroxyphenäthyl)-N,N'-dibenzyl-2,7-dimethyl-2, 7-diaminooctan (Fp. 108 bis IIOOC) reduziert wird.

Die erhalteneBase wird inEisessig mit Palladium/Kohle bei 500C und 5 at hydriert und die nach Absaugen und Eindampfen aus Äthanol erhaltenen Kristalle werden in Wasser heiss gelöst und mit einer heissen. gesättigten Natriumsulfat-Lösung versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das N, N'-Bis-(ss,3,5-trihydroxy-phenäthyl)-2,7- - dimethyl-2, 7-diaminooctansulfat (Fp. 245oC ; aus Wasser) aus.

Entsprechend den vorstehenden Beispielen werden ferner erhalten :
N, N'-Bis-(2-chlor-ss-hydroxy-phenäthyl)-2,5-dimethyl-2,5-diaminohexan-dihydrochlorid,
Fp. 247 bis 2490C ;
N, N'-Bis-(ss,4-dihydroxy-3-methansulfonamido-phenäthyl)-1, 4-diaminobutan-dihydrochlorid,
Fp. 226 bis 2270C ;
N, N'-Bis-(ss,3,5-trihydroxyphenäthyl)-1, 6-diaminohexan-sulfat,
Fp. 283 C (Zers.) ;
N, N'-Bis-(3,5-dichlor-ss,4-dihydroxyphenäthyl)-1,6-diaminohexan-dihydrochlorid,
Fp. 208 bis 2090C (Zers.) ;
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Fp. 2500C (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N, N'-Bis- (ss-hydroxy-ss-aryläthyl)-diaminoalkanen der allgemeinen Formel EMI4.3 in der Rl für Wasserstoff oder die Methylgruppe, m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 8 und Ar für einen der Reste EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 oder EMI5.2 steht und worin Rz Wasserstoff oder eine OH-Gruppe, R3 eine niedere Hydroxyalkylgruppe oder eine der Gruppen - NH-CO-R - NH-SO -Rs -CH2-NH-CO-R4 - CHz-NH-80z-Rs -CH2-NH-CO-NHR4 darstellt, wobei R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rg eine niedere Alkylgruppe oder eine Di-niederalkylaminogruppe bedeutet, R, Wasserstoff, die Amino- oder die Hydroxygruppe, X Chlor oder Brom, Y Chlor,

Brom oder Wasserstoff und A einen fünf-oder sechsgliedrigen. gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten, in Form der Racemate, der Mesoverbindungen, der optisch aktiven Isomeren, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 in der Arl einen Rest Ar bedeutet, in dem die phenolischen Hydroxylgruppen frei oder durch hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen geschützt sind, R' für Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, vorzugsweise für einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest steht und Rl und m die obige Bedeutung haben, mit der Massgabe,

dass wenigstens eine der phenolischen Hydroxylgruppen durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist und/oder einer der Reste RI für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest steht, vorzugsweise in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren hydrogenolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in die optischen oder sterischen Antipoden aufspaltet, eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem solchen die Base freisetzt.