AT228786B

AT228786B - Verfahren zur Herstellung des neuen (-)-Enantiomeren des 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(α-methyl- γ-phenyl-propylamino)-propanols-(1) und seiner Säureadditionssalze

Info

Publication number: AT228786B
Application number: AT46362A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1961-01-23
Filing date: 1962-01-22
Publication date: 1963-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung des neuen (-)-Enantiomeren des l- (p-Hydroxyphenyl)-2- (x- methyl-y-phenyl-propylamino)-propanols- (l) und seiner Säureadditionssalze
Aus der niederländischen Patentschrift Nr. 72543 ist bekannt, dass Hydroxyphenylaralkylamino-Alkohole der Formel I, in der R eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bezeichnet, eine günstige Einwirkung auf den Blutkreislauf haben. Diese Verbindungen haben eine kräftige blutgefässerweiternde Wirkung bei gleichzeitiger Erhöhung des Schlagvolumens und der Frequenz des Herzens.

Insbesondere die physiologischen Eigenschaften einer Verbindung der Formel II sind ausführlich geprüft. Von den vier Razematen dieser Formel, in der drei asymmetrische Zentren vorkommen, zeigte bei diesen Untersuchungen das bei 111-112 C schmelzendes Razemat die grösste Wirkung auf den Blutkreislauf (Arch. Exptl. Path. Pharmakol. 213, S. 300 [1951]). Es wurde ausserdem eine uterospasmolytische Wirkung dieses Razemats festgestellt (s. die erwähnte Zeitschrift, S. 345 und 351).

Die reinen optischen Antipoden der Razemate der Formel II wurden bisher nicht beschrieben. In "Arch. Exptl. Path. Pharmakol."213, S. 300 (1951) ist zwar angegeben, dass eine Molekularverbindung hergestellt wurde aus dem rechtsdrehenden, optischen Antipoden des die grösste Blutddruckwirkung aufweisenden Razemats in einem Verhältnis von 1 : 2 mit dem rechtsdrehenden Antipoden eines anderen Razemats der Formel II, der nur 13% der Wirkung des zuerst genannten Razemats zeigt. Die optisch aktive Molekularverbindung ergab nur ein Drittel der Wirkung des zuerst genannten Razemats. Auf Grund dieser Daten war anzunehmen, dass es keinen erheblichen Unterschied in der Wirkung der beiden optischen Antipoden des am stärksten wirksamen Razemats und dieses Razemats gebe.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der linksdrehende, optische Antipode dieses Razemats eine besonders interessante spasmolytische Wirkung hat. Es wurde nicht nur festgestellt, dass die uterospasmolytische Wirkung des Razemats in diesem linksdrehenden Antipoden lokalisiert ist, sondern auch, dass die periphere Blutgefässerweiterung und die von ihr begleitete Blutdrucksenkung durch das Razemat der Aktivität des rechtsdrehenden Antipoden zuzuschreiben ist.

Da die Verwendbarkeit des Razemats als Uterospasmolytikum durch seine Einwirkung auf den Blutkreislauf-welcher Einwirkung es seinen bekannten therapeutischen Wert verdankt-beschränkt ist, wurde nunmehr gefunden, dass der noch nicht beschriebene, linksdrehende, optische Antipode als Uterospasmolytikum besonders günstig ist, nicht nur wegen seiner besonders hohen Wirksamkeit in dieser Hinsicht sondern vor allem auch wegen der Abwesenheit des für das Razemat kennzeichnenden Einflusses auf den Blutkreislauf.

Es wurde z. B. gefunden, dass bei Experimenten am isolierten Rattenuterus mit Pituitrin und mit Acetylcholin als Spasmogen die spasmolytische Wirkung des linksdrehenden Antipoden zweimal grösser ist als die des Razemats und annähernd hundertmal grösser als die des rechtsdrehenden Antipoden. Die Einwirkungen auf den peripheren Blutkreislauf wurden in Versuchen am isolierten Kaninchenohr mit d,l-Adrenalin in der Perfusionsflüssigkeit verglichen. Es wurde dabei festgestellt, dass die Wirkung des linksdrehenden Antipoden nur etwa ein Hundertstel der des rechtsdrehenden Antipoden beträgt.

Bei Messungen des Einflusses auf den Blutdruck beim narkotisierten Hund zeigte die linksdrehende Verbin-
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sowohl eine (x-lytische als auch eine ss-mimetische Wirkung hat, wobei die x-lytische Wirkung dem rechtsdrehenden Antipoden und die ss-mimetische Wirkung dem linksdrehenden Antipoden zuzuschreiben ist.

Beim Zustandekommen der Erfindung konnte festgestellt werden, dass das vorerwähnte Razemat der Formel II, das bei 111-112'Cschmilzt, eine razemische Verbindung dieser beiden optischen Antipoden der Formel II ist, wobei in der linksdrehenden Verbindung die Konfiguration des 1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- aminopropanolrestes der des linksdrehenden Normalephedrins entspricht und die Konfiguration des 1Methyl-3-phenylpropylaminrestes der des linksdrehenden l-Methyl-3-phenylpropylaminhydrochlorids entspricht. Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellung dieser neuen,

linksdrehenden, optisch aktiven Verbindung und Säureadditionssalze derselben durch Verfahren, die für analoge Verbindungen und ähnliche Herstellungen bekannt sind.

Gegenstand der voliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen (-)-Enantiomeren des 1- (p-Hydroxyphenyl)-2- (oc-methyl-y-phenylpropylamino)-propanols- (1) der Formel
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vom Schmelzpunkt 123 bis 124, 50 C, dessen Konfiguration an den Kohlenstoffatomen (1) und (2) derjenigen des linksdrehenden, normalen Ephedrins (erythro-Form) entspricht, dessenKonfi guration am Kohlenstoffatom (3) derjenigen des linksdrehenden 1-Methyl-3-phenyl-propylaminhydrochlorids ent-
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zeitiger oder mit anschliessender Reduktion einer Azomethinbindung, kondensiert wird, mit der Massgabe, dass wenigstens einer der beiden Reaktionspartner ein reines Enantiomer sein muss, ferner Verbindungen der Formel III, welche bereits zwei asymmetrische C-Atome enthalten,

der richtigen sterischen Reihe angehören müssen und Basen auch in Form ihrer Salze verwendet werden können, worauf vor oder nach der Umwandlung einer veresterten oder verätherten OH-Gruppe Ri in eine freie OH-Gruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse bzw. einer Ketogruppe R2 in eine-CH (OH)-Gruppe durch stereospezifische Reduktion-das Reaktionsprodukt nötigenfalls der Diasteteomerentrennung durch selektive Kristallisation, gegebenenfalls nach Reaktion mit einer optisch aktiven Säure, unterworfen und die gewünschte Endverbindung als freie Base oder in Form eines Salzes isoliert wird.
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reduktiv mit Benzylaceton oder mit Benzalaceton alkyliert wird, ohne die Verwendung von Impfkristallen ein untrennbares Gemisch aus Diastereomeren erhalten wird, wobei z.

B. das Salzsäuresalz in Form einer Molekularverbindung bei der Diastereomersalze kristallisiert. Erst durch die Verwendung von Impfkristallen konnte auch in diesem Falle das entstandene Gemisch aus Diastereomerprodukten getrennt werden.

Es wurde gefunden, dass diese besondere Schwierigkeit bei der Herstellung der linksdrehenden Verbindung nach der Erfindung dadurch gelöst werden konnte, dass zunächst eine Verbindung der Formel V, in der R eine freie veresterte oder verätherte Hydroxy-Gruppe ist, oder ein Salz derselben hergestellt wird, wobei die Konfiguration in bezug auf beide asymmetrische Zentren der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung entspricht.

Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, dass dieses optisch aktive Keton aus einer Lösung eines Gemisches aus Diastereomeren oder diastereomeren Salzen ohne Verwendung von Impfkristallen selektiv kristallisiert werden kann.

Da eine weitere Reduktion dieses optisch aktiven Ketons in den entsprechenden Alkohol stereo-selektiv verläuft und somit im wesentlichen die stereochemisch reine Verbindung erhalten wird, wird die in Rede stehende Verbindung vorzugsweise auf diese Weise hergestellt.

Diese Umwandlung des Ketons der Formel V in den entsprechenden Alkohol kann durch jedes der für diese Art von Reduktionen bekannte Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch katalytische Hydrierung der freien Base oder eines Salzes derselben mit Raney-Nickel oder einem Edelmetallkatalysator oder durch
Reduktion mittels eines Metallhydrids oder eines Alkylmetallhydrids, z. B. LiAlH4, NaBH4 oder Diiso- butylaluminiumhydrid. Wenn R1 eine z. B. mit Benzylalkohol verätherte OH-Gruppe ist, so kann diese
Benzyl-Gruppe sowohl vor als auch während der katalytischen Reduktion in eine freie OH-Gruppe umgewandelt werden. Ist R1 eine z. B. mit Toluolsulfonsäure veresterte OH-Gruppe, so kann diese Ester-Gruppe vor oder nach der Reduktion durch Hydrolyse in eine freie OH-Gruppe umgewandelt werden.

Das optisch aktive Keton der Formel V kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. Man lässt z. B. die entsprechende razemische Keto-Verbindung mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Mandelsäure,
Weinsteinsäure oder Kampfersulfonsäure reagieren, wonach die erhaltenen diastereomeren Salze durch selektive Kristallisierung getrennt werden.

Ein sehr gute Ergebnisse lieferndes Verfahren, bei dem direkt ein diastereomeres Gemisch erhalten
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weise in Anwesenheit eines Säurebinders z. B. in Anwesenheit von Dimethylanilin oder Triäthylamin, reagieren. Aus dem erhaltenen diastanereomeren Gemisch kann das Enantiomer mit der richtigen Konfiguration durch selektive Kristallisierung z. B. eines Salzes desselben, z. B. des Salzsäuresalzes, aus einem Gemisch eines niedrigeren aliphatischen Alkohols und Wasser abgeschieden werden.

Auf diese Weise konnten beide diastereomere Verbindungen gesondert erhalten werden, die nach Reduktion der Keto-Verbindungen in die Hydroxy-Verbindungen je eine stereochemisch reine Verbindung der Formel II lieferten.

Von den beiden Verbindungen der Formel II, die auf diese Weise erhalten werden, ist diejenige Verbindung, deren freie Base bei 123-124, 5 C schmilzt, die angestrebte Verbindung.

Die Konfiguration dieser Verbindung konnte mittels derjenigen optisch aktiven Verbindung festgestellt werden (Formel III), in der R1 eine OH-Gruppe, R2 eine-CH (OH)-Gruppe und X eine Gruppe -CH (CH,) NH, ist und in der die Konfiguration gegenüber beiden asymmetrischen Zentren der des linksdrehenden, normalen Ephedrins entspricht, welche Verbindung mit Benzalaceton unter reduzierenden Umständen zur Reaktion gebracht wird. Aus dem so erhaltenen, an sich schwierig auszuscheidenden diastereomeren Gemisch der freien Basen konnte durch Zusatz der auf die vorstehend beschriebene Weise
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die angestrebte Verbindung erfindungsgemäss selektiv kristallisiert werden.

Wird auf entsprechende Weise der optische Antipode dieser Verbindung hergestellt, so ergibt sich, dass dieser gemeinsam mit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung das vorstehend beschriebene Razemat der Formel II bildet, dessen Schmelzpunkt 111-112 C beträgt.

Die Alkylierung des optisch aktiven Amins der Formel IV kann nicht nur mit dem Ketohalogenid der For-
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kundäramin ungewandelt wird. Soll die Amino-Ketoverbindung isoliert werden, so muss die Reduktion der Schiff'schen Base vorsichtig und mit einer berechneten Wasserstoffmenge durchgeführt werden. Es ist im übrigen auch möglich, gleichzeitig mit der Reduktion der Schiff'schen Base die Keto-Gruppe zu einer-CH (OH)-Gruppe zu reduzieren und mittels Impfkristalle aus dem erhaltenen diastereomeren Gemisch den optisch aktiven Aminoalkohol mit der richtigen Konfiguration zu isolieren.

Die nach der Erfindung dargestellte Verbindung kann entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz z. B. als Salzsäure-, Phosphorsäure-, Sulfaminsäure- oder Essig- säuresalz auf übliche Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise durch Mischen mit oder durch Lösen in festen oder flüssigen Trägern. Infolge der besonderen uterospasmoly-

tischen Wirkung können diese Präparate zur Behandlung von Störungen der Kontraktilität des Uterus verwendet werden.

Beispiel 1: (-)-1-(4'Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-3"-phenylpropylamino)-propanol-1 mit dem
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a) (-)-l-Methyl-3-phenylpropylamin (Salze : linksdrehend, freie Base : schwach rechtsdrehend) :
In 60 ml Äthanol wurden 29, 8 g (0, 2 Mole) razemisches 1-Methyl-3-phenylpropylamin und 30, 4 g (0, 2 Mole) (-)-Mandelsäure gelöst. Nach Verdünnung mit 21 Aceton wurde die Lösung im Kühlschrank 'aufbewahrt. Nach 2 h wurde das abgeschiedene Salz abgesaugt. Der Stoff hatte ein Gewicht von 36 g.

Aus der Mutterlauge kristallisierte über Nacht im Kühlschrank eine zweite Fraktion (3, 5 g). Das Filtrat wurde darauf auf etwa 30 g eingedampft, wonach 100 ml Aceton zugesetzt wurden. Bei Zimmertemperatur kristallisierten nach 1 h weitere 10, 8 g.

Eine vierte Fraktion kristallisierte aus dem Filtrat über Nacht beim Stehen im Kühlschrank. Diese ! hatte ein Gewicht von 3, 75 g. Durch abermaliges Umkristallisieren dieser Kristallisate aus Wasser wurden die diastereoisomeren Salze voneinander getrennt. Es wurden 8, 00 g rohes (-)-Phenyl-sek. butylamin (-)-mandelat gesammelt. Dieses Salz wurde viermal aus Wasser kristallisiert ; darauf waren der Schmelz-
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45MD =-13, 3 . b) (+)-4'-Benzyloxy-2-(1"-methyl-3"-phenylpropylamino)-propiophenon (Formel V).

Einer Lösung von 2, 37 g (0, 0159 Mole) (-)-l-Methyl-3-phenyl-propylamin in 150 ml absolutem Äthanol wurden 5, 10 g (0, 016 Mole) 4'-Benzyloxy-2-brom-propiophenon und 2, 6 ml (1, 9 g, 0, 019 Mole) Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h gekocht und darauf eingedampft. Es verblieb ein teilweise kristalliner Rückstand. Dieser wurde mit 40 ml Wasser und 80 ml Äther ausgeschüttet. Das Hydro-
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schicht wurde das Hydrochlorid des Aminoketons (Formel V) als Diastereoisomeren-Gemisch ausgefällt.

Nach zweimaligem Waschen mit 10 ml Wasser, viermaligem Waschen mit 20 ml Äther und nach Trocknen im Vakuum hatte das Salz ein Gewicht von 4, 26 g (0, 0101 Mole = 62%). Schmelzstrecke : bei 2000 C Braunfärbung, 2070 C Sintern, 222-2250 C Schmelzen unter Zersetzung. Der Cl-Gehalt betrug 8, 22%, berechnet : 8, 38%.

Durch Erwärmen wurden 4, 00 g (0, 0094 Mole) des so erhaltenen Diastereomeren-Gemisches in 100 ml verdünntem Alkohol (l : l) gelöst. Nach 3 h wurde das auskristallisierte Hydrochlorid von (-)-4'-Benzyl- oxy-2-(1"-methyl-3"-phenylpropylamino)-propiophenon abgesaugt und mit Wasser gewaschen (1, 66 g).

Nach einmaligem Kristallisieren aus 63 ml verdünntem Alkohol (l : l) hatte der Stoff ein Gewicht von 1, 42 g (= 35%). Schmelzstrecke : bei 190 C Braunfärbung, 218 C Sintern, 225-226, 50 C Schmelzen
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Durch Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser konnte das diastereoisomere Produkt isoliert werden. c) (-)-1- (4'-Hydroxyphenyl)-2- (1"-methyl-3"-phenylpropylamino)-propanol- (1) (Formel II) :
Einer warmen Lösung von 1, 27 g (0, 003 Mole) des Hydrochlorids des (+)-Aminoketons (Formel V) in 75 ml Äthanol und 15 ml Wasser wurden 1, 3 ml einer l% igen PdCI -Lösung in Wasser und 0, 13 g Norit (Aktivkohle) zugesetzt.

Die noch warme Lösung wurde bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 1, 1 at hydriert bis die Keto-Gruppe zur Hydroxylgruppe reduziert und die Benzyl-Gruppe abgeschieden war. Der Katalysator wurde darauf abgesaugt und das Filtrat wurde auf zirka 4 g eingedampft, wonach 3 ml Wasser zugesetzt wurden. Es kristallisierten 0, 85 g (0, 0025 Mole = 85%) des Salzsäuresalzes des Amino-Alkohols aus ; Fp. 198-199 C (unter Zersetzung) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum smax bei X 2760 A = 1550.

Die Base wurde aus dem Salz isoliert. Zu diesem Zweck wurden 201 mg (0, 0006 Mole) in 0, 30 ml Alkohol gelöst und 0, 30 ml 3n-Amoniaklösung zugesetzt. Es wurden noch 0, 30 ml Wasser zugesetzt und die Base auskristallisieren gelassen. Das Gewicht des Stoffes betrug 162 mg (0, 00054 Mole = 90%).
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Wasser).

Beispiel 2 : a) (-)-erythro-2-Amino-1-(4'-hydroxyphenyl)-propanol-(l): 13, 4 g (0, 080 Mole) razemisches erythro-2-Amino0-1-(4'-hydroxyphenyl)-propanol-1 wurden zusammen mit 12, 6 g (0, 084 Mole) (+)-Weinsäure in 10 ml Wasser durch Erwärmen gelöst. Nachdem die Lösung

etwa 20 h bei 0 C aufbewahrt worden war, wurde die entstandene Kristallmasse abgesaugt, mit Isopro- panol und Äther gewaschen und getrocknet. Das Salz wurde dreimal umkristallisiert, indem die Substanz in Wasser gelöst und die Lösung mit Isopropanol verdünnt wurde. Alle erhaltenen Filtrate wurden ge- meinsam im Vakuum eingedampft und der Rückstand (zirka 15 g) wurde in 10 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde mit 20 ml Isopropanol verdünnt.

Nach etwa einer Woche wurde das auskristallisierte, un- reine (-)-Amin (+)-Tartrat (10, 0 g) abgesaugt und auf die vorstehend beschriebene Weise umkristalli- siert. Es wurden nach viermaligem Kristallisieren 4, 0 g (0, 013 Mole) erhalten mit einem Fp. 184-185 C (unter Zersetzung), mit einer Molekulardrehung von-23 . Aus dem Weinsäuresalz wurde mittels der äquivalenten Menge Natronlauge die Base mit einem Fp. 165-1660 und einer Molekulardrehung I von -680 (3, 5% in verdünnter Salzsäure) erhalten. b) (-)-1- (4'-Hydroxyphenyl)-2- (1"-methyl-3"-phenylpropylamino)-propanol- (1) (Formel II) : 0, 10 g Platinoxyd wurden in 10 ml Äthanol reduziert.

Einer Lösung von 2, 68 g (0, 0160 Mole) des unter a) beschriebenen Aminoalkohols und 1, 00 ml (0, 016 Mole) Essigsäure in 10 m1 Äthanol wurde einer Lö- sung von 4, 68 g (0, 0220 Mole) Benzalaceton in 10 ml Äthanol zugesetzt. Dieses Gemisch wurde mit der vorerwähnten Pt-Suspension als Katalysator, bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 1, 1 at hydriert.

Es wurden 1290 ml (0, 057 Mole) Wasserstoff aufgenommen. Nach Absaugen und Eindampfen des Fil- trats wurden 20 g Rückstand erhalten, zu dem 8, 0 ml 2, 26n-Salzsäure und 25 ml Äther zugesetzt wurden.
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einmaligem Kristallisieren aus Wasser hatte diese Substanz ein Gewicht von 1, 80 g (0, 0054 Mole = 34%) mit einem Fp. 186, 5-187, 50 C.

Aus diesem Kristallisat von diastereoisomeren Salzen wurde das Basengemisch mittels eines ammoniakalischen Wasser-Alkoholgemisches in Freiheit gesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Kristallen der nach Beispiel l erhaltenen, optisch aktiven Base geimpft. Nach 24 h wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, woraus nach einmaligem Kristallisieren aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch 1 : 1 ein Produkt mit Fp. 120, 5-121, 5 C erhalten wurde, das identisch mit der nach Beispiel l erhaltenen Base war.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen (-)-Enantiomeren des 1- (p-Hydroxyphenyl) -2- (ex. -methyl- y-phenylpropylamino)-propanols- (l) der Formel EMI5.2 vom Schmelzpunkt 123-124, 5 C, dessen Konfiguration an den Kohlenstoffatomen (1) und (2) derjenigen des linksdrehenden, normalen Ephedrins (erythro-Form) entspricht, dessen Konfiguration am Kohlenstoffatom (3) derjenigen des linksdrehenden 1-Methyl-3-phenyl-propylaminhydrochlorids entspricht und EMI5.3 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI5.4 mit einer Verbindung der Formel EMI5.5 in welchen Formeln Ri eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe und R2 eine Gruppe-CO- oder-CH (OH)- bedeuten,

während einer der beiden Reste X und Y für die Gruppe -CH (CHs) NH2 und der andere für die Gruppe-CH (CHg) HIg oder die Gruppe-COCHg steht, nötigenfalls unter gleichzeitiger oder mit anschliessender Reduktion einer Azomethinbindung, kondensiert wird, mit der Massgabe, dass wenigstens einer der beiden Reaktionspartner ein reines Enantiomer sein muss, ferner Verbindungen der Formel III, welche bereits zwei asymmetrische C-Atome enthalten, der richtigen sterischen Reihe angehören müssen und Basen auch in Form ihrer Salze verwendet werden können, worauf-vor oder nach der Umwandlung einer veresterten oder verätherten OH-Gruppe Ri in eine freie OH-Gruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse bzw.

einer Ketogruppe R2 in eine-CH (OH)-Gruppe durch stereospezifische Reduktion-das Reaktionsprodukt nötigenfalls der Diastereomerentrennung durch selektive Kristallisation, gegebenenfalls nach Reaktion mit einer optisch aktiven Säure, unterworfen und die gewünschte Endverbindung als freie Base oder in Form eines Salzes isoliert wird. <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem auf Grund der Konfiguration an den Kohlenstoffatomen (2) und (3) der richtigen sterischen Reihe angehörenden Aminoketon der Formel EMI6.6 wobei Ri eine freie, verätherte oder veresterte OH-Gruppe ist, oder einem Salz desselben die Ketogruppe stereospezifisch reduziert und nötigenfalls anschliessend eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe Ri in eine freie Hydroxygruppe umwandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Keton katalytisch hydriert oder mittels eines Metallhydrids oder eines Alkylmetallhydris reduziert.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Enantiomer derjenigen EMI6.7 zwischen etwa +30 und etwa +40 hat und unter Zersetzung bei 225-226, 5 C schmilzt, reduziert wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der KetoGruppe und die Hydrogenolyse der Benzyloxy-Gruppe gleichzeitig vorgenommen wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das rechtsdrehende Enantiomer des 1-Methyl-3-phenylpropylamins, dessen Salzsäuresalz linksdrehend ist, einsetzt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das rechtsdrehende Enantiomer des l-Methyl-3-phenylpropylamins mit einer razemischen Verbindung der Formel EMI6.8 worin Ri eine freie, veresterte oder verätherte OH-Gruppe und Hlg ein Halogenatom ist, kondensiert, aus dem erhaltenen Diastereomeren-Gemisch das Keton mit der erforderlichen Konfiguration an den Kohlenstoffatomen (2) und (3) durch selektive Kristallisation isoliert und in diesem Aminoketon die Ketogruppe reduziert bzw. erforderlichenfalls eine verschlossene Hydroxylgruppe Ri freimacht.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass rechtsdrehendes 1-Methyl-3-phenylpropylamin mit 4-Benzyloxy-2-brompropiophenon zur Reaktion gebracht wird und aus dem erhaltenen Diastereomeren-Gemisch durch selektive Kristallisation dasjenige optisch aktive 4-Benzyloxy-2- (l'- EMI6.9 etwa +30 und etwa +40 hat und bei 225-226, 50 C unter Zersetzung schmilzt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Kristallisation mittels eines Gemisches aus einem aliphatischen Alkohol mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Wasser durchgeführt wird.